CN101146760A - [2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物的制备中间体 - Google Patents

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Abstract

下述通式表示的化合物或其盐是[2－(3，3，5，5－四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物的有用的制备中间体，所述[2－(3，3，5，5－四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物作为炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合征、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂有用，具有优良的细胞粘连抑制作用及细胞浸润抑制作用。式中，R1及R2分别独立地表示氢原子或氨基的保护基团，或者，R1与R2可以一起形成可以具有取代基的吡咯环。

Description

[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物的制备中间体
技术领域
[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物中存在具有细胞粘连抑制作用或细胞浸润抑制作用的化合物，本发明涉及一种用于制备该[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物或其药理学上允许的盐的有用的制备中间体。
背景技术
炎症反应中，在炎症部位可见以嗜中性粒细胞、淋巴细胞等为代表的白细胞的浸润像。
白细胞的浸润是指嗜中性粒细胞或淋巴细胞等白细胞被细胞因子、趋化因子(chemokine)、脂质及补体等激活，与被IL-1、TNFα等细胞因子活化的血管内皮细胞发生被称为滚动(rolling)或圈合(tethering)的相互作用，从而与血管内皮细胞粘连(adhesion)后，游走到血管外及周边组织中。
如下所述，已经报道了多种炎症性疾病及自身免疫疾病和白细胞的粘连或浸润的关联性。基于上述事实，人们期待具有细胞粘连抑制或细胞浸润抑制作用的化合物能够成为上述疾病的治疗或预防剂。
(1)炎症性肠疾病(溃疡性大肠炎、克罗恩病等)的治疗或预防剂(参见非专利文献1，2，3)
(2)肠易激综合征的治疗或预防剂(参见非专利文献4)
非专利文献1：Inflammatory Bowel Disease(N.Engl.J.Med.，347：417-429(2002))
非专利文献2：Natalizumab for active Crohn’s disease(N.Engl.J.Med.，348：24-32(2003))
非专利文献3：溃疡性大肠炎在活动期中的粒细胞吸附疗法(日本Apheresis学会杂志18：117-131(1999))
非专利文献4：A role for inflammation in irritable bowel syndrome(Gut.，51：i41-i44(2002))
发明内容
[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物是一种新型化合物，作为炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合征、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂有用，且具有优良的细胞粘连抑制作用及细胞浸润抑制作用，本发明提供适合工业上大量合成的用于制备[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物的制备中间体。
鉴于需要一种作为医药有用的化合物的工业制备方法，本发明人等进行了深入的研究，结果发现了适合工业上大量合成[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物的制备方法及其制备中间体，该制备方法具有以下优点：(1)不采用柱色谱法进行精制；(2)不使用具有爆炸性的制备中间体；(3)不使用卤素类溶剂；(4)使用比较廉价的原料等，基于以上发现，完成了本发明。
即，本发明包括下述内容。
[1]通式(A)表示的化合物或其盐。
{式中，R1及R2分别独立地表示氢原子或氨基的保护基团，或者，R1与R2可以一起形成可以具有取代基的吡咯环、可以具有取代基的哌啶环或可以具有取代基的哌嗪环，
用下式表示的键(B)表示单键或双键，
Figure A20068000900100061
在键(B)为单键时C表示羟基或氢原子，在键(B)为双键时C不存在。}
[2]如[1]所述的化合物或其盐，用通式(A-1)表示。
Figure A20068000900100062
{式中，R11及R12分别独立地表示氢原子或氨基的保护基团，或者，R11与R12可以一起形成可以具有取代基的吡咯环或可以具有取代基的哌啶环。}
[3]如[1]所述的化合物或其盐，用通式(A-2)表示。
{式中，R11及R12分别独立地表示氢原子或氨基的保护基团，或者，R11与R12可以一起形成可以具有取代基的吡咯环或可以具有取代基的哌啶环。}
[4]如[1]所述的化合物或其盐，用下述式(A-3)表示。
[5]如[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述氨基的保护基团为甲酰基、三甲基乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、乙酰基、苯基乙酰基、苯甲酰基、N，N-二甲基氨基羰基、N-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或苄基。
[6]如[1]或[5]所述的化合物或其盐，其中，R2为氢原子。
[7]如[1]所述的化合物或其盐，其中，R2为氢原子，并且R1为氢原子、甲酰基或三甲基乙酰基。
[8]如[2]、[3]及[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R12为氢原子。
[9]如[2]或[3]所述的化合物或其盐，其中，R12为氢原子，并且R11为氢原子、甲酰基或三甲基乙酰基。
[10]由上述[1]～[4]中任一项所述的化合物与选自乙二酸、富马酸、对甲苯磺酸或甲磺酸中的任一种酸形成的盐。
[11]由上述[1]～[4]中任一项所述的化合物与甲磺酸形成的盐。
根据本发明，可以提供具有细胞粘连抑制作用或细胞浸润抑制作用的[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物的有用的制备方法及作为制备中间体有用的化合物或其盐。
具体实施方式
以下，详细说明本发明的内容。
本说明书中，为方便起见，化合物的结构式也表示一定的异构体，本发明包括化合物的结构上产生的所有几何异构体、光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体及异构体混合物，并不限于出于方便而采用的结构式中的记载，可以为任一种异构体，也可以为混合物。因此，本发明的化合物中可存在旋光体和消旋体，但本发明中并未限定，可以包括任一种旋光体和消旋体。另外，有时也存在结晶多型，但同样并未限定，可以为任一种结晶型的单一物质，也可以为混合物，本发明的化合物还包含无水物和水合物。
以下说明本说明书中记载的用语、符号等的含义，详细地说明本发明。
“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“C1-6烷基”表示碳原子数为1～6个的直链状或支链状的烷基，作为具体例，例如可以举出甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)等。
“环丙基C1-6烷基”表示键合有环丙基的上述“C1-6烷基”，作为具体例，例如可以举出环丙基甲基、2-环丙基乙基、3-环丙基丙基等。
“C3-8环烷基”表示碳原子数为3～8个的单环饱和脂肪族烃基，作为具体例，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“氨基的保护基团”只要是能用作氨基的保护基团的基团即可，没有特别限定(Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley &Sons，Inc.)，作为具体例，例如氨基的保护基团可以举出甲酰基、三甲基乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、乙酰基、苯基乙酰基、苯甲酰基、N，N-二甲基氨基羰基、N-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或苄基等。
[R1及R2的含义]
R1及R2分别独立地表示氢原子或氨基的保护基团，或者R1与R2可以一起形成可以具有取代基的吡咯环、可以具有取代基的哌啶环或可以具有取代基的哌嗪环。
作为R1的优选例，例如可以举出氢原子、甲酰基、三甲基乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、乙酰基或N，N-二甲基氨基羰基，较优选例可以举出氢原子、甲酰基或三甲基乙酰基，更优选例可以举出甲酰基或三甲基乙酰基，最优选例可以举出甲酰基。
作为R2的优选例，例如可以举出氢原子、甲酰基、三甲基乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、乙酰基或N，N-二甲基氨基羰基，较优选例可以举出氢原子、甲酰基或三甲基乙酰基，更优选例可以举出氢原子。
“可以具有取代基的吡咯环”中的“取代基”只要是用作氨基的保护基团的“具有取代基的吡咯环”即可，没有特别限定。作为“可以具有取代基的吡咯环”的优选例，例如为具有1～4个C1-6烷基的吡咯环，可以较优选地举出2，5-二甲基吡咯环或吡咯环。
“可以具有取代基的哌啶环”中的“取代基”只要是用作氨基的保护基团的“可以具有取代基的哌啶环”即可，没有特别限定。“可以具有取代基的哌啶环”的优选例为无取代的哌啶环。
“可以具有取代基的哌嗪环”中的“取代基”只要是用作氨基的保护基团的“可以具有取代基的哌嗪环”即可，没有特别限定。“可以具有取代基的哌嗪环”的优选例为无取代的哌嗪环。
[R11及R12的含义]
R11及R12分别独立地表示氢原子或氨基的保护基团，或者，R1与R2可以一起形成可以具有取代基的吡咯环或可以具有取代基的哌啶环。
作为R11的优选例，例如可以举出氢原子、甲酰基、三甲基乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、乙酰基或N，N-二甲基氨基羰基，较优选例可以举出氢原子、甲酰基或三甲基乙酰基，更优选例可以举出甲酰基或三甲基乙酰基，最优选例可以举出甲酰基。
作为R12的优选例，例如可以举出氢原子、甲酰基、三甲基乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、乙酰基或N，N-二甲基氨基羰基，较优选例可以举出氢原子、甲酰基或三甲基乙酰基，更优选例可以举出氢原子。
“可以具有取代基的吡咯环”中的“取代基”只要是用作氨基的保护基团的“可以具有取代基的吡咯环”即可，没有特别限定。作为“可以具有取代基的吡咯环”的优选例，例如为具有1～4个C1-6烷基的吡咯环，较优选例可以举出2，5-二甲基吡咯环或吡咯环。
“可以具有取代基的哌啶环”中的“取代基”只要是用作氨基的保护基团的“可以具有取代基的哌啶环”即可，没有特别限定。“可以具有取代基的哌啶环”的优选例为无取代的哌啶环。
[R3的含义]
下述R3表示氢原子、C1-6烷基、环丙基C1-6烷基或氨基的保护基团，作为R3的优选例，例如可以举出氢原子、C1-6烷基、环丙基C1-6烷基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、甲酰基、三甲基乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、乙酰基、苯基乙酰基、苯甲酰基、对甲氧基苄基或苄基，较优选可以举出氢原子、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基等，更优选可以举出氢原子或叔丁氧基羰基等，最优选可以举出氢原子。
[R6的含义]
下述R6表示C1-6烷基或C3-6环烷基，作为R6的优选例，例如可以举出正丙基或环丙基等，较优选可以举出环丙基。
[X1及X2的含义]
下述X1及X2分别独立地表示离去基团，作为X1及X2的优选例，例如可以举出卤原子、甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基等，较优选可以举出氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基等，更优选可以举出氯原子或溴原子等，可以最优选举出氯原子。
本说明书中的“盐”只要是与本发明的化合物形成的盐即可，没有特别限定，例如可以举出无机酸盐、有机酸盐、酸性氨基酸盐等。
作为无机酸盐的优选例，例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，作为有机酸盐的优选例，例如可以举出乙二酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐等。
作为酸性氨基酸盐的优选例，例如可以举出天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
酸相对于1分子该化合物以0.1～5分子的适当比例形成盐，优选相对于1分子该化合物，以约1分子的适当比例形成盐。
下面，详细地说明本发明的制备方法。
下述各式中，R1、R2、R6、X1及X2分别表示与上述R1、R2、R6、X1及X2相同的含义，T1表示离去基团(可以举出卤原子、甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基等，可以优选举出卤原子)。
Figure A20068000900100111
[步骤1A]
本步骤是通过在溶剂中使化合物(1a)与导入保护基团的试剂反应制备化合物(2a)的步骤。本步骤可以在碱或酸酐的存在下反应。
本步骤可以根据Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，Inc.及Tetrahedron1983，39，3767-3776等中记载的通常使用的方法进行。本步骤可以在氮、氩等惰性气体的气流中或气氛中进行。
作为化合物(1a)，可以使用公知的化合物、能购得的化合物、或根据本领域技术人员常用的方法由能购得的化合物容易地制备的化合物。
作为本步骤中所用的溶剂，只要是一定程度溶解起始原料、且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可以举出四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂或上述溶剂的混合溶剂等，优选为四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷。
作为在氨基中导入保护基团的试剂，只要是能将保护基团导入氮原子的试剂即可，没有特别限定，例如可以举出用于导入下述基团的试剂，所述基团为甲酰基、三甲基乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、乙酰基、苯基乙酰基、苯甲酰基、N，N-二甲基氨基羰基、N-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或苄基等，优选举出酰化剂(acylating agent)或甲酰化剂(formylation agent)。
上述酰化剂是指三甲基乙酰氯、三氟乙酰氯、乙酰氯、三氯乙酰氯等，优选为三甲基乙酰氯。
上述甲酰化剂是指乙酸酐等酸酐与甲酸的组合或甲酸苯酯等，优选为乙酸酐与甲酸的组合。
上述碱是指三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾等，优选为三乙基胺。
上述酸酐是指乙酸酐、丙酸酐等，优选为乙酸酐。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂的不同而不同，优选为0℃～100℃(反应容器中的内温)，较优选为20℃～50℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度的不同而不同，优选加入试剂后在上述反应温度下搅拌1～5小时，较优选搅拌约3小时。
酰化剂相对于化合物(1a)可以使用1～2倍摩尔的量，优选使用1.05～1.25倍摩尔的量。
甲酰化剂相对于化合物(1a)可以使用1～10倍摩尔的量，优选使用1.1～4倍摩尔的量。
上述碱相对于化合物(1a)可以使用1～10倍摩尔的量，优选使用1～3倍摩尔的量。
上述酸酐相对于化合物(1a)可以使用1～10倍摩尔的量，优选使用2～4倍摩尔的量。
[步骤2A]
本步骤是通过使在溶剂中使化合物(2a)与碱反应能得到的阴离子化的化合物(2a)与化合物(3a)反应制备本发明的化合物(4a)的步骤。作为化合物(3a)，可以使用市售品。
本步骤可以根据J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I1986，349-359、J.Org.Chem.1984，49，2063-2065，Tetrahedron1992，48，167-176及Tetrahedron1983，39，3767-3776等中记载的常用方法进行。
本步骤可以在氮、氩等惰性气体的气流中或气氛中进行。
作为本步骤中使用的溶剂，只要是一定程度溶解起始原料、且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂或上述溶剂的混合溶剂等，优选为四氢呋喃、或1，2-二甲氧基乙烷。
上述碱表示单独的丁基锂试剂(正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等)或选自由氢化钠、甲基锂、苯基锂、氢化钾、甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠及叔丁醇钾组成的碱B组的碱与上述丁基锂试剂的组合。作为丁基锂试剂，优选举出正丁基锂或叔丁基锂。
作为碱B组，优选为氢化钠、甲基锂及苯基锂，较优选为氢化钠及甲基锂。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应中的试剂的不同而不同，优选为-100℃～50℃(反应容器中的内温)，较优选为-80℃～0℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度的不同而不同。优选将化合物(2a)与碱在上述反应温度下搅拌1～3小时，可以得到阴离子化的化合物(2a)。之后，向该反应液中加入化合物(3a)，在上述反应温度下搅拌1～20小时，可以得到化合物(4a)。此时，可以在含有化合物(3a)的溶液中加入阴离子化的化合物(2a)。
较优选将化合物(2a)与碱在上述反应温度下搅拌0.5～1小时，然后，在该反应液中加入化合物(3a)，在上述反应温度下搅拌1～3小时，由此可以得到化合物(4a)。
上述碱相对于化合物(2a)可以使用1～3倍摩尔的量，优选使用1～2.2倍摩尔的量。
化合物(3a)相对于化合物(2a)，可以使用0.3～3倍摩尔的量。优选使用0.4～1倍摩尔的量，较优选使用0.6～0.8倍摩尔的量。
[步骤3A]
本步骤是通过在溶剂中于酸存在下使本发明的化合物(4a)反应制备本发明的化合物(5a)的步骤。本步骤可以根据常用于醇化合物的脱水反应的方法进行。
本步骤也可以在氮、氩等惰性气体的气流中或气氛中进行。
作为本步骤中使用的溶剂，只要是一定程度溶解起始原料且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可以举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂或上述溶剂的混合溶剂等，优选为甲醇、甲苯或庚烷。
上述酸表示对甲苯磺酸吡啶鎓盐、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸等，优选对甲苯磺酸吡啶鎓盐。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂的不同而不同，优选为30℃～150℃(反应容器中的内温)，较优选为70℃～120℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度的不同而不同，优选加入试剂后，在上述反应温度下搅拌0.5～5小时，较优选搅拌约1小时。
酸相对于化合物(4a)可以使用0.01～10倍摩尔的量，优选使用0.05～1倍摩尔的量，较优选使用0.08～0.2倍摩尔的量。
[步骤3A(2)]
步骤3A中，有时可以得到下式表示的化合物(5a-2)与化合物(5a)的混合物。此时，在碱存在下，使化合物(5a-2)与化合物(5a)的混合物进一步反应可以得到化合物(5a)。
(式中，R1具有与上述R1相同的含义。)
本步骤可以根据Tetrahedron Letters2004，45，9405-9407及J.Am.Chem.Soc.1991，113，5085-5086等中记载的通常使用的方法进行。
本步骤也可以在氮、氩等惰性气体的气流中或气氛中进行。
上述碱表示氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、甲醇钠、甲醇钾、甲胺、乙胺、氨等，优选为氢氧化钠、氢氧化钾。
作为本步骤中所用的溶剂，只要是能一定程度溶解起始原料且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如，可以使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂或上述溶剂的混合溶剂等，优选为甲醇或乙醇。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂的不同而不同，优选为20℃～240℃(反应容器中的内温)，较优选为60℃～180℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度的不同而不同，优选加入试剂后，在上述反应温度下搅拌1～30小时，较优选搅拌约15小时。
碱相对于化合物(5a-2)与化合物(5a)的总量可以使用0.1～100倍摩尔的量，优选使用0.5～2倍摩尔的量。
[步骤4A]
本步骤是在溶剂中、于还原催化剂存在下使化合物(5a)在氢气氛下反应制备化合物(6a)的步骤。
本步骤可以根据试验化学讲座26、第4版、日本化学会编、丸善、251页～266页等记载的通常使用的方法进行。
作为本步骤中所用的溶剂，只要是一定程度溶解起始原料且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可以使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂或上述溶剂的混合溶剂等，优选为甲醇或乙醇。
上述还原催化剂表示钯碳、氢氧化钯、氧化铂、阮来镍等，优选为钯碳。
本步骤可以在从常压至加压下(1～100kgf/cm2)的氢气氛中反应，可以优选在5～15kgf/cm2的氢气氛中反应。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂的不同而不同，优选为0℃～60℃(反应容器中的内温)，较优选为15℃～30℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度的不同而不同，优选加入试剂后，在上述反应温度下搅拌5～100小时，较优选搅拌约15小时。
上述还原催化剂试剂相对于化合物(5a)可以使用0.001～1倍摩尔的量，优选使用0.01～0.06倍摩尔的量，较优选使用0.03倍摩尔的量。
[步骤5A]
本步骤是通过在溶剂中使化合物(6a)与化合物(7a)反应制备化合物(8a)的步骤。本步骤可以在反应中、于碱存在下进行反应。
本步骤可以根据Chem.Lett.1998，8，2675-2680等中记载的通常使用的方法进行。
本步骤也可以在氮、氩等惰性气体的气流中或气氛中进行。本步骤还可以并用微波进行加速。
作为化合物(7a)，可以使用公知的化合物、能购得的化合物、或能根据本领域技术人员常用方法由能购得的化合物容易地制备的化合物。
作为本步骤中所用的溶剂，只要是能一定程度溶解起始原料、且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可以使用对甲基异丙基苯、邻二氯苯、二苯基醚、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂、丁醇、乙二醇等醇类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂或上述溶剂的混合溶剂等，优选为对甲基异丙基苯或二苯基醚。
上述碱表示碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺等，优选为碳酸钾、碳酸钠，较优选为碳酸钾。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂的不同而不同，优选为50℃～250℃(反应容器中的内温)，较优选为90℃～190℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度的不同而不同，优选加入试剂后，在上述反应温度下搅拌2～15小时，较优选搅拌约8小时。
化合物(7a)相对于化合物(6a)可以使用1～3倍摩尔的量，优选使用1～2倍摩尔的量，较优选使用1.2～2倍摩尔的量。
上述碱相对于化合物(6a)可以使用1～10倍摩尔的量，优选使用2～5倍摩尔的量，较优选使用3倍摩尔的量。
在该步骤5A中，可以使用下述合成的化合物(7a)代替化合物(7a)，使用二乙醇胺，在反应容器中使二乙醇胺与卤化剂或离去基团导入试剂反应、或通过照射微波就地(in situ)合成的化合物(7a)。(Synthetic communication1998，28，1175-1178)
作为卤化剂，例如表示亚硫酰氯、盐酸、氧氯化磷、溴化氢、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺等，优选为亚硫酰氯或盐酸。
作为离去基团导入试剂，例如表示甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等。
二乙醇胺与该卤化试剂或离去基团导入试剂的反应也可以在三乙基胺等碱的存在下进行。另外，该反应可以并用微波进行加速。
[步骤6A]
本步骤是通过在溶剂中、于还原剂存在下使化合物(8a)与化合物(9a)反应制备化合物(10a)的步骤。
本步骤可以根据实验化学讲座20、第4版、日本化学会编、丸善、282页～284页等中记载的通常使用的方法进行。
本步骤可以在氮、氩等惰性气体的气流中或气氛中进行。
作为化合物(9a)，可以使用公知的化合物、能购得的化合物、或能根据本领域技术人员常用的方法由能购得的化合物制备的化合物。
作为本步骤中所用的溶剂，只要是能一定程度溶解起始原料且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂或上述溶剂的混合溶剂等，优选为四氢呋喃、或甲苯。
上述还原剂表示三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等，较优选为三乙酰氧基硼氢化钠。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂的不同而不同，优选为0℃～50℃(反应容器中的内温)，较优选为10℃～30℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度的不同而不同，优选加入试剂后，在上述反应温度下搅拌1～5小时，较优选搅拌约1小时。
化合物(9a)相对于化合物(8a)可以使用1～2倍摩尔的量，优选使用1～1.5倍摩尔的量，较优选使用1～1.2倍摩尔的量。
上述还原剂相对于化合物(8a)可以使用0.3～2倍摩尔的量，优选使用1.0～2.0倍摩尔的量，较优选使用1.3～1.5倍摩尔的量。
[步骤7A]
本步骤是通过在溶剂中使化合物(6a)与化合物(11a)反应制备化合物(12a)的步骤。
Figure A20068000900100191
(式中，R3、X1及X2分别表示与上述R3、X1及X2相同的含义。)
本步骤可以与上述步骤5A中记载的方法、条件相同地进行。
作为化合物(11a)，可以使用公知的化合物、能购得的化合物、或能根据本领域技术人员常用的方法由能购得的化合物容易地制备的化合物。
在该步骤7A中，使用下述得到的化合物(11a)代替化合物(11a)，即，使下式表示的化合物(11a-2)在反应容器中与卤化剂或离去基团导入试剂反应，得到的化合物(11a)。需要说明的是，本步骤可以与上述步骤5A中记载的方法、条件相同地进行。
Figure A20068000900100201
(式中，R3表示与上述R3相同的含义。)
由化合物(4a)到化合物(6a)的转化可以根据以下所示的[步骤3B]～[步骤5B]的步骤进行。
Figure A20068000900100202
(式中，R1及R2分别表示与上述R1及R2相同的含义。)
[步骤3B]
本步骤是通过在溶剂中、于酸存在下使化合物(4a)反应制备本发明的化合物(5b)的步骤。
本步骤可以与上述步骤3A中记载的方法、条件相同地进行。
[步骤4B]
本步骤是通过在溶剂中、在还原催化剂存在下使化合物(5b)在氢气氛中反应制备化合物(6b)的步骤。
本步骤可以与上述步骤4A中记载的方法、条件相同地进行。
[步骤5B]
本步骤是通过在溶剂中或无溶剂存在下、在碱存在下使化合物(6b)反应制备化合物(6a)的步骤。
本步骤可以与上述步骤3A(2)中记载的方法、条件相同地进行。
上述各方法、各步骤的反应结束后，各步骤的目的化合物可以根据常法从反应混合物中收集。
例如，反应混合物整体为液体时，将反应混合物根据需要恢复至室温或冰冷却，适当地用酸、碱、氧化剂或还原剂中和，加入水与乙酸乙酯之类不混合且不与目的化合物反应的有机溶剂，分离含有目的化合物的层。然后，加入与所得的层不混合、且不与目的化合物反应的溶剂，洗涤含有目的化合物的层，分离该层。除此之外，如果该层为有机层，则可以使用无水硫酸镁或无水硫酸钠等干燥剂干燥，蒸馏除去溶剂，由此收集目的化合物。另外，如果该层为水层，则可以电性脱盐后，冷冻干燥，由此收集目的化合物。
反应混合物整体为液体且有可能的情况下，可以在常压或减压下仅通过蒸馏除去目的化合物以外的物质(例如溶剂、试剂等)，收集目的化合物。
并且，仅目的化合物作为固体析出的情况或上述反应混合物整体为液体的情况下，收集的过程中仅目的化合物作为固体析出时，可以首先通过过滤法过滤得到目的化合物，用适当的有机或无机溶剂洗涤过滤得到的目的化合物，干燥，通过与上述反应混合物整体为液体的情况相同地处理母液，进一步收集目的化合物。
另外，仅试剂或催化剂作为固体存在或上述反应混合物整体为液体的情况下，收集过程中仅试剂或催化剂作为固体析出的情况且目的化合物溶解在溶液中时，首先，通过过滤法过滤除去试剂或催化剂，用适当的有机或无机溶剂洗涤过滤得到的试剂或催化剂，合并得到的洗涤液与母液，通过与上述反应混合物整体为液体的情况相同地处理所得的混合液，可以收集目的化合物。
特别指出的是，反应混合物中所含的目的化合物以外的物质不抑制下一步骤的反应时，可以不特别分离目的化合物，以反应混合物的形式直接用于下一步骤。
为了提高上述方法收集的目的化合物的纯度，可以适当实施重结晶法、各种色谱法、蒸馏法。
收集的目的化合物为固体时，通常可以通过重结晶法提高目的化合物的纯度。重结晶法可以使用与目的化合物不反应的单种溶剂或多种溶剂的混合溶剂。具体而言，首先在室温或加热下将目的化合物溶解于与目的化合物不反应的单种或多种溶剂中。通过将所得的混合液用冰水冷却或在室温下放置，可以使目的化合物从该混合液中结晶析出。
目的化合物为游离体(free body)时，可以形成与酸或碱形成的盐，作为目的化合物的盐，与上述相同地通过重结晶法精制目的化合物的盐。精制后，将目的物的盐游离化，可以得到高纯度的目的物。
收集的目的化合物为液体时，可以通过各种色谱法提高目的化合物的纯度。通常可以使用默克公司制的硅胶60(70-230目或340-400目)或富士硅化工有限公司制BW-300(300目)之类弱酸性的硅胶类。目的化合物具有碱性，上述硅胶类吸附过强等时，可以使用富士硅化工有限公司制的实施了丙胺涂布的富士硅化工有限公司制的Chromatorex-NH硅胶(200-350目)(NH硅胶)等。
另外，目的化合物具有双极性时或需要用甲醇等高极性溶剂洗脱等时，也可以使用NAM研究所制NAM-200H或NAM-300H。使用上述硅胶，用与目的化合物不反应的单个或多个溶剂使目的化合物洗脱，蒸馏除去溶剂，由此可以得到纯度提高了的目的化合物。
收集的目的化合物为液体时，可以通过蒸馏法提高目的化合物的纯度。蒸馏法中，通过在室温或加热下对目的化合物进行减压，由此可以蒸馏出目的化合物。
以上是本发明的制备方法的代表例，但本发明制备方法中的原料化合物·各种试剂可以形成盐或水合物或溶剂合物，其均因起始原料、所用溶剂等的不同而不同，只要不抑制反应即可，没有特别限定。不言而喻，所用的溶剂因起始原料、试剂等的不同而不同，并且只要不抑制反应且能一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定。
本发明的制备中间体作为自由体得到时，可以根据常用方法，转化为该制备中间体的盐或它们的溶剂合物。
本发明的制备中间体作为盐或水合物得到时，可以根据通常方法转化为自由体。
本发明的制备方法及制备中间体例如可以根据以下实施例中记载的方法进行实施、制备。但是，这些实施例只是举出的例子，本发明在任何情况下都不限定于以下具体例，另外，在不脱离本发明范围的范围内可以进行变换。
记载有文献名等的化合物表示其是根据该文献等制备的。
以下的参考例、实施例中的“室温”通常表示约10℃～35℃。只要没有特殊记载，％均表示重量百分比。本文中使用的其他简略符号表示下述含义。
s：单峰(singlet)
d：双峰(doublet)
t：三峰(triplet)
q：四峰(quartet)
m：多重峰(multiplet)
br：宽峰(broad)
J：耦合常数(coupling constant)
Hz：赫兹(Hertz)
CDCl3：氘代氯仿
NMR：质子核磁共振
Piv：三甲基乙酰基(叔丁基羰基)
实施例
以下的实施例中记载的硅胶在没有特别说明时是指默克公司制的硅胶60或富士硅化工有限公司制的BW300，记载为NH硅胶时，是指实施了丙胺涂布的富士硅化工有限公司制的Chromatorex-NH硅胶。
[实施例1]
1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪 甲磺酸盐
Figure A20068000900100241
实施例1-A：N-(2-溴苯基)甲酰胺
Figure A20068000900100242
在氮气氛中，室温搅拌下向乙酸酐(74.2g，727mmol)中加入甲酸(32.9mL，872mmol)，在70℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加入四氢呋喃(50mL)。于室温下，向该溶液中加入2-溴苯胺(50.0g，291mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，在相同温度下搅拌1小时后，浓缩。在所得的粗结晶中加入乙醇(200mL)，加热搅拌至60℃。结晶溶解后，将该混合液冷却至室温，然后加入水(400mL)，进一步搅拌3小时。过滤收集析出的结晶并干燥，得到48.8g为白色结晶的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.01(1H，m)，7.22-37(1.7H，m)，7.50-7.60(0.6H，m)，7.60(0.3H，d，J＝8Hz，NH)，7.64(0.7H，brs，NH)，8.39(0.7H，dd，J＝1Hz，8Hz)，8.49(0.7H，s)，8.70(0.3H，d，J＝11Hz).
实施例1-B：N-[2-(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]甲酰胺
Figure A20068000900100243
在氮气氛中，于室温搅拌下在氢化钠(含量60％，360mg，9.00mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴入N-(2-溴苯基)甲酰胺(1.50g，7.50mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液冷却至-78℃，滴入正丁基锂(2.67M-己烷溶液、3.37mL，9.00mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。进一步在相同温度下向反应液中滴入3，3，5，5-四甲基环己酮(771mg，5.00mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，在相同温度下搅拌1小时后，升温至室温，搅拌1小时。在反应液中加入水(10mL)，然后，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层后，用5％食盐水洗涤，进而用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩。在所得的粗结晶中加入乙醇(7.7mL)，加热搅拌至60℃，结晶溶解后，冷却至室温。确认析出结晶后，在该混合溶液中加入水(6mL)，进一步搅拌2小时。过滤得到结晶并干燥，得到974mg为黄色结晶的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95(6H，s)，1.17(1H，m)，1.26(1H，s)，1.32(6H，s)，1.50(1H，m)，1.60(2H，m)，2.00(2H，m)，7.00-7.33(3.4H，m)，8.30(0.6H，d，J＝8Hz)，8.44(0.6H，s)，8.63(0.4H，d，J＝12Hz)，9.72(0.4H，brd，J＝9Hz，NH)，10.10(0.6H，brs，NH).
实施例1-C：2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯胺
Figure A20068000900100251
室温下，在N-[2-(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]甲酰胺(4.00g，14.5mmol)的甲苯(40mL)溶液中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓盐(365mg，1.45mmol)，在110℃下搅拌1小时。将反应液冷却至50℃，加入甲醇(40mL)与5N氢氧化钠水溶液(14.5mL)，在80℃下搅拌14小时。将反应液冷却至室温，除去水层。水洗有机层后，用5％食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，过滤浓缩，得到3.33g为褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05(6H，s)，1.09(6H，s)，1.42(2H，s)，2.01(2H，s)，3.74(2H，brs，NH2)，5.51(1H，s)，6.68(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，6.73(1H，dt，J＝1Hz，8Hz)，6.95(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.03(1H，dt，J＝1Hz，8Hz).
实施例1-D：2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺
Figure A20068000900100261
在100mL高压釜中，于2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯胺(4.00g，17.4mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入10％钯碳(含水量50％，1.2g)，在室温搅拌下施加5.5小时5kgf/cm2的氢压。然后，在室温搅拌下施加3小时10kgf/cm2的氢压后，停止导入氢气，在室温下将反应液搅拌15小时。再次在室温搅拌下施加9.5小时的10kgf/cm2的氢压后，停止导入氢气，在室温下将反应液搅拌13小时。再次施加7.5小时10kgf/cm2的氢压，在室温下搅拌反应液。压力恢复至常压，用硅藻土过滤反应液后，浓缩，得到3.90g为褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95(6H，s)，1.13(6H，s)，1.14-1.38(4H，m)，1.60(2H，m)，2.86(1H，m)，3.62(2H，brs，NH2)，6.68(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，6.78(1H，dt，J＝1Hz，8Hz)，7.02(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.12(1H，dt，J＝1Hz，8Hz).
实施例1-E：2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺乙二酸盐
Figure A20068000900100262
在室温搅拌下向2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺(3.90g，16.9mmol)的庚烷(19.5mL)溶液中加入乙二酸(1.82g，20.2mmol)的乙酸乙酯(39mL)溶液，在相同温度下搅拌66小时。用玻璃过滤器过滤收集析出的结晶并干燥，得到4.13g为白色结晶的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.89(6H，s)，1.10(6H，s)，1.11(3H，m)，1.26(1H，m)，1.46(2H，m)，2.87(1H，m)，3.30(2H，brs，NH2)，6.55(1H，t，J＝8Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，t，J＝8Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz).
实施例1-F：1-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基)哌 嗪甲磺酸盐
Figure A20068000900100271
将2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺乙二酸盐(4.52g，14.1mmol)混悬在叔丁基甲基醚(45mL)中，加入1N氢氧化钾水溶液(16.9mL)，在室温下搅拌50分钟。在反应混合物中加入叔丁基甲基醚(15mL)与水(25mL)，在室温下搅拌，分取有机层。将有机层用水(23mL)洗涤4次，加压蒸馏除去溶剂，得到3.18g为红色油状物的2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺。
在2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺(2.35g，10.2mmol)的对甲基异丙基苯(24mL)溶液中加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(2.19g，12.3mmol)，在外温180℃下搅拌8.5小时。将反应混合物冷却至室温，加入对甲基异丙基苯(4mL)稀释，分为3等分。在均分的反应混合物之一中加入1N氢氧化钠水溶液(7.8mL)，在室温下搅拌，分取有机层。依次用水(8mL)、5％食盐水(4mL)洗涤有机层，加入乙酸乙酯(9mL)稀释。在该混合液中加入甲磺酸(0.19mL，2.93mmol)，在室温下搅拌1小时。在减压下过滤生成的析出物，用乙酸乙酯(8mL)洗涤，进一步在40℃下减压干燥1小时，得到974mg为淡褐色固体的标题化合物的粗结晶。
将标题化合物的粗结晶(500mg，含量90.2％，1.14mmol)混悬在甲苯(4.5mL)中，在外温100℃下加热搅拌，使其完全溶解。在该溶液中加入庚烷(2.3mL)，停止加热，搅拌。析出结晶后，进一步将该混合液在室温下搅拌5.5小时。在减压下过滤生成的析出物，用甲苯(2.25mL)-庚烷(2.25mL)的混合溶剂洗涤，在40℃下减压干燥1小时，得到413mg为淡褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.93(s，6H)，1.11(s，6H)，1.14-1.42(m，6H)，2.85(s，3H)，3.17(brs，4H)，3.39(brs，4H)，3.47(tt，J＝13，3Hz，1H)，7.12-7.18(m，3H)，7.25-7.26(m，1H).
实施例1-G：1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基 环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐
Figure A20068000900100281
将1-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐(820mg，2.07mmol)混悬在叔丁基甲基醚(8.2mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(2.5mL)，在室温下搅拌40分钟。分取有机层，用水(8mL)洗涤2次，减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中依次加入四氢呋喃(6.1mL)、乙酸(0.116mL)、环丙甲醛(cyclopropanecarbaldehyde)(0.182mL)，在室温下搅拌20分钟。在该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(606mg，2.86mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(8.1mL)与叔丁基甲基醚(6.1mL)，在室温下搅拌，分取有机层。将有机层用水(6mL)洗涤2次，减压蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入4-甲基-2-戊酮(6mL)，在外温100℃下加热搅拌。在该溶液中加入甲磺酸(0.121mL，1.86mmol)，溶解。将该混合溶液在外温100℃下进一步搅拌2分钟后，加入庚烷(3mL)，停止加热，搅拌。将该混合溶液在室温下搅拌14小时，在减压下过滤生成的析出物。用4-甲基-2-戊酮(3mL)-庚烷(3mL)的混合溶剂洗涤该析出物，在40℃下减压干燥2小时，得到670mg为白色结晶的标题化合物。
生成物的质子NMR与实施例3-G中得到的化合物的NMR一致。
实施例1-B其他方法：N-[2-(1-羟基-3，3，5，5-四甲 基环己基)苯基]甲酰胺
(1)在氮气氛中，在0℃搅拌下向50mL的三颈烧瓶中的氢化钠(含量60％，360mg，9.00mmol)的四氢呋喃(7.5mL)溶液中滴入N-(2-溴苯基)甲酰胺(1.50g，7.50mmol)的四氢呋喃(7.5mL)溶液，在室温下搅拌30分钟。
(2)在氮气氛中，在100mL的三颈烧瓶中加入四氢呋喃(3.5mL)及正丁基锂(2.67M-己烷溶液、3.37mL，9.00mmol)，将该溶液冷却至-78℃。
(3)在(2)中配制的溶液中用滴液漏斗经2小时滴下(1)中配制的四氢呋喃溶液(室温)。滴加过程中，在-78℃下搅拌反应液。再于-78℃向反应液中滴入3，3，5，5-四甲基环己酮(771mg，5.00mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，在相同温度下搅拌3小时。在反应液中用30分钟加入水(1.5mL)及四氢呋喃(3mL)，然后，用乙酸乙酯萃取。水洗有机层后，用5％食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，过滤，得到31.8g含有标题化合物的溶液。(通过HPLC分析确认含有881mg(64％)的标题目的物。)
实施例1-C其他方法：2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯 基)苯胺
Figure A20068000900100301
在N-[2-(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]甲酰胺(350g，1.27mol)的甲醇(1750mL)溶液中加入35％盐酸(265g)，在40℃下搅拌4小时。然后，升温至50℃，搅拌1.5小时后，冷却至约25℃。
在反应液中加入甲苯1750mL、5N氢氧化钠水溶液908g。废弃水层后，依次用5％食盐水1750mL、水1750mL洗涤有机层。过滤有机层，除去不溶物，减压浓缩，得到为淡褐色油状物的标题化合物(320g、100％)。
根据HPLC分析确认生成物与实施例1-C的标题化合物一致。
实施例1-D其他方法：2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺
Figure A20068000900100302
在500mL高压釜中加入5％钯碳(含水量52.7％，4.51g)、2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯胺(15.0g，65mmol)、乙醇(226mL)后，用氮置换体系内气体。升温至45℃后，用氢置换体系内气体，将内压保持在0.34Mpa。
边维持氢压力为0.34Mpa边搅拌4小时后，再次用氮置换体系内气体，冷却至室温。
使用加压过滤器除去固态物质，将残渣用75mL乙醇洗涤后，减压浓缩。在所得的油中加入75mL乙酸乙酯，再次减压浓缩，得到为淡褐色油状物的标题化合物(14.9g、97％)。
根据HPLC分析确认生成物与实施例1-D的标题化合物一致。
实施例1-E其他方法：2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺 乙二酸盐
Figure A20068000900100311
在9L可分离式烧瓶中加入乙二酸121g、乙酸乙酯3000mL，升温至约45℃，使乙二酸溶解。
边维持50℃左右的温度，边用3.5小时在乙二酸溶液中滴入2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺274.6g(1.09mol)与乙酸乙酯1190mL的混合液。
将装有2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺溶液的容器用乙酸乙酯300mL洗涤后，冷却至约20℃，保持约3小时。
过滤结晶，用乙酸乙酯600mL洗涤后，在约50℃下减压干燥，得到为白色结晶的标题化合物(348.6g、99％)。
根据HPLC分析确认生成物与实施例1-E的标题化合物一致。
实施例1-F其他方法：1-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]哌嗪甲磺酸盐
Figure A20068000900100312
在3L可分离式烧瓶中加入2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺乙二酸盐338.6g(1.05mol)、甲苯1700mL，再加入1N KOH水溶液2415g，搅拌30分钟。静置后，废弃水层，将有机层依次用水1700mL、5％食盐水洗涤。
过滤有机层，用85mL甲苯洗涤不溶物后，减压浓缩，得到为淡褐色油状物的2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺(244g、98.8％)。
在5L4口圆底烧瓶中加入2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺264.4g(1.098mol)、双(2-氯乙基)胺盐酸盐333g、N-甲基-2-吡咯烷酮1270mL、及碳酸钾426g。
迅速升温至170～180℃，保持7小时后，冷却至70℃。
加入乙酸乙酯1270mL，将反应液转移至9L可分离式烧瓶后开始边使温度维持在50℃以上边添加水1270mL后，升温至约80℃。
使用预先用硅藻土喷涂后的过滤器过滤溶液，将残渣用乙酸乙酯1270mL洗涤后合并滤液，分液。
用水1270mL洗涤有机层2次后，减压浓缩有机层。
将浓缩液放入5L可分离式烧瓶，添加乙酸乙酯4320mL后，在约30℃下添加甲磺酸79.1g。
保持约2小时后，进行减压过滤，在约80℃下减压干燥，得到为淡褐色固体的标题化合物(233g、53.4％)的粗结晶。
在5L可分离式烧瓶中加入标题化合物的粗结晶236g、2-丙醇1180mL，升温至约80℃后，用约1小时滴下乙酸乙酯2360mL。
在同温度下保持约0.5小时后，慢慢冷却至约25℃，保持1小时。
过滤结晶，用2-丙醇157mL与乙酸乙酯315mL的混合液洗涤后，在约80℃下减压干燥，得到为白色结晶的标题化合物(214g、90.7％)。
根据HPLC分析确认生成物与实施例1-F的标题化合物一致
[实施例2]2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺
Figure A20068000900100321
实施例2-A：N-(2-溴苯基)-2，2-二甲基丙酰胺
Figure A20068000900100331
于室温下，在2-溴苯胺(30g，174mmol)的甲苯(300mL)溶液中加入三乙基胺(35.4g，348mmol)及三甲基乙酰氯(21.4g，178mmol)，在同温度下搅拌2.5小时。将反应混合物用1N盐酸水溶液洗涤1次，再用5％食盐水洗涤2次，用硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。在得到的粗结晶中加入甲醇(200mL)及水(400mL)，在100℃下加热，确认结晶溶解后，冷却至室温。在该混合液中加入种晶(100mg)，进一步在室温下搅拌3小时40分钟。过滤得到结晶，干燥，得到44.6g为白色结晶的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35(9H，s)，6.96(1H，dt，J＝2，8Hz)，7.31(1H，dt，J＝2，8Hz)，7.53(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.01(1H，brs，NH)，8.39(1H，dd，J＝2，8Hz).
实施例2-B：N-[2-(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]-2，2-二甲基丙酰胺
氮气氛中，将N-(2-溴苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(3.9g，15.2mmol)的四氢呋喃(39mL)溶液冷却至-78℃，在-78℃下向该反应液中滴下正丁基锂(2.71M己烷溶液，14mL，38mmol)。在同温度下搅拌反应液25分钟后，滴下3，3，5，5-四甲基环己酮(5.34mL，30.4mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液，在同温度下搅拌1小时30分钟。在-78℃下向反应液中加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用5％食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，过滤浓缩。
使用N-(2-溴苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(1g，3.73mmol)，进一步进行与上述相同的操作，合并得到的粗产物。
在合并的粗结晶中加入甲醇(100mL)，加热搅拌，在加热下加入水(25mL)。混合溶液溶解后，冷却至室温，在同温度下搅拌2小时。过滤得到结晶，干燥，得到4.1g为白色结晶的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.96(4.5H，s)，1.16-1.22(1H，m)，1.33(6H，s)，1.35(4.5H，s)，1.46-1.52(1H，m)，1.57(6H，s)，1.60-1.71(2H，m)，1.98-2.45(2H，m)，7.02(1H，dt，J＝2，8Hz)，7.18-7.36(3H，m)，8.34(1H，J＝8Hz)，10.16(1H，brs).
实施例2-C：N-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基) 苯基]-2，2-二甲基丙酰胺
Figure A20068000900100341
室温下，在N-[2-(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺(6.3g，19mmol)的甲苯(63mL)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓盐(477mg，1.9mmol)，在90℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，水洗有机层后，用5％食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得到5.96g为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.06(6H，s)，1.12(6H，s)，1.28(9H，s)，1.46(2H，s)，2.00(2H，s)，5.52(1H，s)，7.01-7.06(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.94(1H，brs)，8.37(1H，d，J＝8Hz).
实施例2-D：N-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基-2， 2-二甲基丙酰胺
Figure A20068000900100342
在N-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺(5.7g，18.2mmol)的乙醇(102mL)溶液中加入10％钯碳(含水量50％，1.19g)，在常压、氢气氛中，于室温下搅拌3小时。用硅藻土过滤反应混合物后，浓缩，得到5.74g为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95(6H，s)，1.12(6H，s)，1.12-1.40(4H，m)，1.35(9H，s)，1.48-1.57(2H，m)，2.99(1H，tt，J＝3，12Hz)，7.12-7.23(3H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝2，8Hz)
实施例2-E：2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺
Figure A20068000900100351
室温下，在N-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺(330mg，1.05mmol)的乙二醇(6mL)溶液中加入甲醇钠(28％，6.04mL，31.4mmol)，在160℃下加热搅拌8小时，在室温下搅拌15小时30分钟。将反应液再次在160℃下搅拌5小时。将反应液冷却至室温，用甲基-叔丁基醚稀释后，水洗，用5％食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得到243mg为褐色油状物的标题化合物。生成物的质子NMR与采用实施例1-D的方法合成的标题化合物的NMR一致。
[实施例3]1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基) 苯基]哌嗪甲磺酸盐
Figure A20068000900100352
实施例3-A：三氟甲磺酸3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基酯
Figure A20068000900100361
在氮气氛中，将3，3，5，5-四甲基环己酮(100.0g，648.3mmol)溶解在无水四氢呋喃(750mL)中，搅拌冷却至外温-70℃以下。在相同条件下，用30分钟向该混合物中滴入锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺(1M四氢呋喃溶液、778mL，778mmol)，再于相同条件下搅拌70分钟。然后，在该反应混合物中，用35分钟滴入溶解在无水四氢呋喃(1L)中的N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(254.8g，713mmol)。将该混合物在相同条件下搅拌20分钟后，边将外温慢慢上升至室温，边进一步搅拌15小时。按照同样的反应条件与顺序将与上述相同流程的反应再进行2次。合并3次的反应混合物进行下述的后处理。
在合并的反应混合物中加入乙酸乙酯(1.5L)，并在搅拌下，加入浓盐酸(450mL)的冷水(5L)溶液。稍稍搅拌后，分取有机层，然后将该有机层用饱和食盐水(1.5L)、饱和碳酸氢钠水(1.5L)、饱和食盐水(1.5L)洗涤。将所得的有机层用无水硫酸镁(1.5kg)在搅拌下干燥30分钟。过滤除去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(己烷)精制，然后减压干燥，得到520.94g为淡黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05(s，6H)，1.10(s，6H)，1.35(s，2H)，2.09(d，J＝1.2Hz，2H)，5.51(t，J＝1.2Hz，1H).
实施例3-B：1-硝基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯 基)苯
在室温搅拌下于三氟甲磺酸3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基酯(160.0g，558.8mmol)、2-硝基苯基硼酸(97.9g，586.8mmol)及1，2-二甲氧基乙烷(920mL)的混合物中加入碳酸钠(118.5g，1.12mol)及纯水(230mL)。然后，在室温(室温油浴中)下，向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(29.1g，25.1mmol)，然后用氮气置换烧瓶内气体。将该混合物在外温室温(室温油浴中)下搅拌4小时30分钟。
将为起始原料的三氟甲磺酸3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基酯的量改变为170.0g(593.7mmol)、其他试剂也改变为与上述相同的试剂当量，将与上述相同的反应按照与上述相同的反应条件和顺序再进行2次。合并3次的反应混合物，进行下述后处理。
在合并的反应混合物中加入乙酸乙酯(1.5L)与水(4L)，搅拌5分钟。使用硅藻土从该混合物中过滤除去不溶物。稍稍搅拌所得的滤液后，分取有机层，再用乙酸乙酯(1L)萃取水层。在搅拌下用无水硫酸镁(1kg)干燥合并后的有机层20分钟。过滤除去干燥剂，在减压下浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)精制，然后减压干燥，得到407.30g为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.046(s，6H)，1.053(s，6H)，1.41(s，2H)，2.02(d，J＝1.6Hz，2H)，5.37(t，J＝1.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.33(ddd，J＝8.0，7.6，1.6Hz，1H)，7.49(ddd，J＝7.6，7.6，1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H).
实施例3-C：2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺
Figure A20068000900100381
在烧瓶内装入1-硝基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯(130.0g，501.3mmol)、10％钯碳(13.0g，含水)及乙醇(1820mL)的混合物，用氢气置换烧瓶内气体，在常压氢气氛中，于室温下搅拌78小时。按照相同的反应条件、顺序将与上述相同流程的反应再进行2次。合并3次的反应混合物，进行下述后处理。
过滤合并的反应混合物，在减压下浓缩滤液。用乙酸乙酯(700mL)与己烷(200mL)稀释所得的残渣，在搅拌下用无水硫酸钠(200g)干燥20分钟。使用玻璃微纤维过滤器除去干燥剂，在减压下浓缩滤液并干燥，得到345.76g为淡褐色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95(s，6H)，1.13(s，6H)，1.08-1.36(m，4H)，1.59-1.62(m，2H)，2.86(tt，J＝12.4，2.8Hz，1H)，3.63(brs，2H)，6.70(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.78(ddd，J＝7.6，7.6，1.2Hz，1H)，7.02(ddd，J＝7.6，7.6，1.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H).
实施例3-D：1-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪
Figure A20068000900100382
在2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺(168.0g，726.1mmol)与1，2-二氯苯(1200mL)的混合物中加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(155.5g，871.3mmol)。将该混合物在氮气氛中，在外温190℃下搅拌7小时。反应过程中，使氮气流流经反应容器内数次，除去产生的氯化氢气体。按照相同的反应条件、顺序将与上述相同流程的反应再进行1次。合并2次的反应混合物，进行下述后处理。
将冷却至室温合并得到的反应混合物用乙酸乙酯(6L)和水(1L)稀释。将该混合物在搅拌下加入至碳酸钾(1.3kg)与水(5L)的混合物中。稍稍搅拌并静置后，分取有机层。再次用乙酸乙酯(2L)萃取水层。用饱和食盐水(3L)洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠(3.5kg)干燥。过滤除去干燥剂，减压下浓缩滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行精制，然后减压干燥，得到241.67g为淡粉色固体的标题化合物。
进一步，与上述不同地在上述NH硅胶柱色谱精制中，作为混入了杂质的目的物得到126.2g油状物。在该油状物中加入己烷(150mL)，在0℃下搅拌2小时。在抽吸下过滤得到生成的析出物，然后，减压干燥，得到42.74g为淡粉色固体的标题化合物。总计得到284.41g为淡粉色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.93(s，6H)，1.13(s，6H)，1.17-1.35(m，4H)，1.42-1.46(m，2H)，2.84-2.87(m，4H)，3.02-3.04(m，4H)，3.60(tt，J＝12.8，2.8Hz，1H)，7.06-7.18(m，3H)，7.23(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H).NH的1H未能鉴定。
实施例3-F：1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环 己基)苯基]哌嗪
在外温室温下边搅拌边向1-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(241.67g，804.3mmol)、乙酸(46.0mL，804.3mmol)及四氢呋喃(3300mL)的混合物中加入环丙甲醛(64.8g，924.9mmol)与四氢呋喃(200mL)的混合溶液。搅拌10分钟后，用8分钟慢慢地向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(238.6g，1126mmol)。将该混合物在外温室温下搅拌3小时。
用己烷(2L)和水(1L)稀释反应混合物。在搅拌下将该混合物加入至碳酸钾(667g)和水(3.5L)的混合物中。稍稍搅拌静置后，分取有机层，连续用水(2L)及饱和食盐水(1.5L)洗涤该有机层。用无水硫酸钠(1.5kg)干燥该有机层后，过滤除去干燥剂，在减压下浓缩所得的滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)精制，然后，减压浓缩，得到油状物。将该油状物再次溶解在乙酸乙酯(1L)中，通过玻璃微纤维过滤器过滤除去不溶物。减压浓缩所得的滤液，进一步用真空泵在外温50℃下减压干燥2小时，得到280.7g为结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.12-0.16(m，2H)，0.52-0.56(m，2H)，0.88-0.96(m，1H)，0.92(s，6H)，1.12(s，6H)，1.13-1.34(m，4H)，1.41-1.47(m，2H)，2.32(d，J＝6.4Hz，2H)，2.40-2.98(br，4H)，2.94-2.96(m，4H)，3.58(tt，J＝12.6，2.8Hz，1H)，7.05-7.18(m，3H)，7.22-7.24(m，1H).
实施例3-G：1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基 环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐
Figure A20068000900100401
在加热至外温81℃的条件下搅拌1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(277.0g，781.2mmol)与2-丁酮(2493mL)的混合物。用3分钟向其中滴入甲磺酸(76.58g，796.8mmol)，使其溶解。在外温81℃下再加热搅拌7分钟后，慢慢地降低外温，搅拌直至内温为37℃。将含有生成的析出物的反应悬浊液用2-丁酮(100mL)转移至其他烧瓶中。然后，将该悬浊液在外温21℃下减压浓缩1小时20分钟。并在外温40℃下减压干燥30分钟，使烧瓶内容物干固，得到标题化合物的粗生成物固体。在该粗生成物固体中加入乙酸乙酯(1662mL)-庚烷(1108mL)的混合溶剂，将得到的悬浊液在外温65℃下搅拌1小时。然后，边慢慢降低外温边搅拌该悬浊液，当外温达到45℃后，进一步在外温室温下搅拌14小时。将得到的悬浊液过滤，过滤得到析出的固体。用乙酸乙酯(330mL)-庚烷(220mL)的混合溶剂洗涤该固体，在室温下抽吸4小时并通气干燥。进一步使用暖风干燥机在70℃下将该结晶干燥6小时，得到335.9g为无色(白色)粉末结晶(α晶)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.47-0.51(m，2H)，0.81-0.85(m，2H)，0.94(s，6H)，1.10(s，6H)，1.15-1.43(m，7H)，2.85(s，3H)，2.95-3.11(m，6H)，3.43(tt，J＝12.6，3.0Hz，1H)，3.52-3.61(m，2H)，3.80(brd，J＝11.2Hz，2H)，7.13-7.26(m，4H)，11.11(brs，1H).
[实施例4]：3-[2-(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)苯 基]1，1-二甲脲
Figure A20068000900100411
使用3-(2-溴苯基)-1，1-二甲脲代替N-(2-溴苯基)-2，2-二甲基丙酰胺，按照与实施例2-B相同的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(6H，s)，1.12-1.48(4H，m)，1.28(6H，s)，1.92-1.98(2H，m)，2.94(6H，s)，5.91(1H，s)，6.89(1H，t，J＝8Hz)，7.15(1H，t，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，10.01(1H，s).
[实施例5]
4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
Figure A20068000900100421
[实施例5-A]1-溴-2-(3，3，5，5-四甲基-1-环己-1 -烯基)苯
Figure A20068000900100422
在氮气氛中，在室温下向2-溴苯基硼酸(689mg，3.43mmol)与3，3，5，5-四甲基-1-环己烯基三氟甲磺酸酯(655mg，2.29mmol)的甲苯(14mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(79mg，0.0686mmol)与2N碳酸钠水溶液(2.5mL)，在回流下搅拌4小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水进行水洗，再用硫酸钠使其干燥，过滤浓缩。将所得的粗体用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝100/1)进行精制，得到为无色油状物的1-溴-2-(3，3，5，5-四甲基-1-环己-1-烯基)苯(390mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(6H，s)，1.07(6H，s)，1.41(2H，s)，2.04(2H，s)，5.39(1H，s)，7.03-7.33(3H，m)，7.53(1H，m).
[实施例5-B]4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯 基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20068000900100423
在氮气氛中，将1-溴-2-(3，3，5，5-四甲基-1-环己-1-烯基)苯(20mg，0.0682mmol)、N-叔丁氧基羰基哌嗪(19mg，0.102mmol)、乙酸钯(2mg，0.0068mmol)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(17mg，0.0273mmol)、叔丁醇钠(10mg，0.102mmol)的甲苯(0.25mL)溶液加热至100℃，搅拌4小时。将全部量的反应液用薄层色谱(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)进行精制，由此得到为无色油状物的4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14mg，52％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(6H，s)，1.07(6H，s)，1.39(2H，s)，1.49(9H，s)，2.16(2H，s)，2.91(4H，m)，3.51(4H，m)，5.50(1H，s)，6.97(1H，m)，7.00(1H，m)，7.08(1H，m)，7.19(1H，m).
[实施例6]
4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
Figure A20068000900100431
实施例6-A：2-[(4-叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基硼酸
Figure A20068000900100432
在氮气氛中，在-70℃下向4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.93mmol)的脱水四氢呋喃(10mL)溶液中滴入正丁基锂1.6M己烷溶液(2.11mL，3.37mmol)，在相同条件下搅拌1小时。在该反应液中于-70℃下加入硼酸三异丙酯(0.88mL，3.81mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。进一步升温至室温，搅拌1小时后，在该反应液中加入异丙醇(8mL)与饱和氯化铵水溶液(8mL)，剧烈搅拌30分钟。减压浓缩该混合物，在所得的残渣中加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将该有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩滤液。在所得的淡黄色油状物中加入正己烷(30mL)，进行超声波处理，使结晶析出。过滤该结晶，减压干燥，得到715mg为白色结晶的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.90-2.96(4H，m)，3.60-3.67(4H，m)，7.23-7.27(2H，m)，7.43-7.48(1H，m)，7.63(2H，brs)，7.89-7.92(1H，m).
实施例6-B：4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯 基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20068000900100441
在氮气氛中，将2-[(4-叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基硼酸(47.9mg，0.157mmol)与3，3，5，5-四甲基-1-环己烯基三氟甲磺酸酯(50mg，0.174mmol)、乙酸钯(1.96mg，0.0087mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二乙氧基联苯(21.4mg，0.0522mmol)、氟化铯(79.3mg，0.522mmol)的二甲氧基乙烷(1mL)及水(100μL)溶液加热至50℃，搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释反应液，将其水洗2次后，用硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，蒸馏除去溶剂，将所得的黑色残留物用硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯＝9/1)进行精制，由此得到为无色油的4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23mg，37％)。生成物的NMR与实施例5中得到的化合物的NMR一致。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(6H，s)，1.07(6H，s)，1.39(2H，s)，1.49(9H，s)，2.16(2H，s)，2.91(4H，m)，3.51(4H，m)，5.50(1H，s)，6.97(1H，m)，7.00(1H，m)，7.08(1H，m)，7.19(1H，m).
(化合物的评价)
根据以下的试验例1～4评价1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐(化合物(B))，分别显示了良好的活性。
[试验例1]Jurkat细胞粘连系统中的化合物评价
<人纤连蛋白在96孔板中的固相化>
用磷酸盐缓冲液(下面简称为PBS，Sigma社制)稀释人纤连蛋白(Becton Dickinson Biosciences社制)至0.1～0.01μg/mL，将其以50μL/孔添加至96孔板(Becton Dickinson社制)中，在4℃下静置1夜。第二天，从板上除去上清液，以100μL/孔向其中添加含有1％牛血清白蛋白(下面简称为BSA，Sigma社制)的PBS，将其置于CO2培养器(HIRASAWA社制)中于37℃下保温2小时。
<粘连试验>
从上述板中除去上清液，以80μL/孔添加混悬在含有1mg/mLBSA的RPMI-1640(Sigma社制)中的Jurkat细胞，达到2.5×105个/孔。然后立即以10μL/孔添加用含有1mg/mL BSA的RPMI-1640稀释成各浓度的化合物(B)，然后以10μL/孔添加用含有1mg/mL BSA的RPMI-1640配制得到的100nM乙酸肉豆蔻佛波酯(下面简称为PMA，Sigma社制)后，将板在37℃下于CO2培养器中保温45～60分钟。从板中除去上清液，用100μL/孔的RPMI-1640洗涤数次，然后以60μL/孔向其中添加含有3.75mM对硝基苯酚-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷(Sigma社制)及0.25％Triton X-100(Sigma社制)的50mM pH5.0的柠檬酸盐缓冲液，将其放入CO2培养器中在37℃下保温45分钟。保温后，以90μL/孔向其中添加含有5mMEDTA的50mM pH10.4的甘氨酸缓冲液，用EL340全自动酶标仪(Automated Microplate Reader)(BIO-TEK社制)测定405nm处的吸光度，求出粘连细胞数。化合物(B)的IC50(将因PMA刺激而增多的粘连细胞数抑制50％的浓度)为4.7μM。
[试验例2]人末梢血嗜中性粒细胞粘连体系中的化合物评价
<调制人末梢血嗜中性粒细胞>
在加入了100单位肝素钠(清水制药社制)的塑料离心管中添加25mL从健康人中采集的新鲜血。向其中添加8mL含有6％右旋糖苷(Nacalai社制)的生理盐水(大塚制药社制)并混合后，在室温下静置45分钟，使红细胞沉降。收集得到的上清液放入其他塑料离心管中，加入与得到的上清液等容量的PBS，以1600rpm的转速在室温下离心7分钟。将得到的红细胞成分混悬在4mL PBS中，将其重叠在4mL Ficoll-PaqueTM PLUS(安发玛西亚生物技术公司(AmershamBiosciences)制)上。将得到的2层液体以2000rpm在室温下离心30分钟后，除去上清液，将沉降物混悬在10mL PBS中，以1200rpm离心7分钟，除去上清液。将得到的沉降物再次混悬在0.5mL PBS中后，向其中添加10mL蒸馏水(大塚制药社制)，立即加入0.5mL含有3MNaCl的水溶液，恢复等渗状态，将其以1200rpm离心7分钟，将得到的沉降物再次混悬在含有1mg/mL BSA的PBS中，用于试验前保存在冰中。
<人末梢血嗜中性粒细胞的荧光标识>
将得到的嗜中性粒细胞混悬在含有1mg/mL BSA的PBS中使其为2×107个/mL。向其中添加BCECF-AM(Dojin社制)至终浓度为5μM，在37℃下保温45分钟。然后通过离心法用含有1mg/mLBSA的PBS洗涤2次，使其再次混悬在含有1mg/mL BSA的PBS中达到5×107个/mL，使用前于冰温保存。
<HUVEC固相化板的制作>
将人脐带静脉内皮细胞(下面简称为HUVEC)混悬在含有10％胎牛血清及30μg/mL内皮细胞生长因子(Becton DickinsonBioscience社制)的MCDB131培养基(Chlorella工业社制)中。将该悬浊液以7.5×103个/孔添加在用I型胶原蛋白固相处理后的96孔板(Iwaki社制)中，在CO2培养器(HIRASAWA社制)中培养3天。确认细胞变密(汇合)，丢弃上清液，用PBS洗涤板2次后，以100μL/孔添加含有0.1％戊二醛(关东化学社制)的PBS，固定HUVEC5分钟。丢弃上清液，用PBS洗涤板2次后，按100μL/孔向其中添加PBS，使用前于4℃下保存。
<粘连试验>
在6.5mL含有1mg/mL BSA的RPMI-1640培养基中，添加0.5mL保存在冰中的被BCECF-AM标识的5×107个/mL嗜中性粒细胞悬浊液，混合后，将其以80μL/孔添加在固定有HUVEC的板中。立即以10μL/孔向其中添加用含有1mg/mL BSA的RPMI-1640稀释至各浓度的化合物溶液，并以10μL/孔添加用含有1mg/mL BSA的RPMI-1640配制得到的100nM PMA，在CO2培养器中、在37℃下保温45分钟。从板中除去上清，用100μL/孔的RPMI-1640洗涤数次，以100μL/孔向其中添加含有0.1％NP-40(Calbiochem社)的PBS，用ARVOTMSX1420多标记检测仪(Wallac社制)测定荧光强度，求出粘连细胞数。化合物(B)的IC50(将因PMA刺激而增多的粘连细胞数抑制50％的浓度)为7.1μM。
产业上的可利用性
[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物具有优异的细胞粘连抑制作用或细胞浸润抑制作用，本发明的化合物为能得到该[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物的有用的制备中间体。

Claims (11)

1.通式(A)表示的化合物或其盐，
Figure A2006800090010002C1
式中，R1及R2分别独立地表示氢原子或氨基的保护基团，或者，R1与R2可以一起形成可以具有取代基的吡咯环、可以具有取代基的哌啶环或可以具有取代基的哌嗪环，
用下式表示的键(B)表示单键或双键，
Figure A2006800090010002C2
在键(B)为单键时C表示羟基或氢原子，在键(B)为双键时C不存在。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，由通式(A-1)表示，
Figure A2006800090010002C3
式中，R11及R12分别独立地表示氢原子或氨基的保护基团，或者，R11与R12可以一起形成可以具有取代基的吡咯环或可以具有取代基的哌啶环。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，由通式(A-2)表示，
Figure A2006800090010002C4
式中，R11及R12分别独立地表示氢原子或氨基的保护基团，或者，R11与R12可以一起形成可以具有取代基的吡咯环或可以具有取代基的哌啶环。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，由下述式(A-3)表示
Figure A2006800090010003C1
5.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述氨基的保护基团为甲酰基、三甲基乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、乙酰基、苯基乙酰基、苯甲酰基、N，N-二甲基氨基羰基、N-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或苄基。
6.如权利要求1或5所述的化合物或其盐，其中，R2为氢原子。
7.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R2为氢原子，并且R1为氢原子、甲酰基或三甲基乙酰基。
8.如权利要求2、3及5中任一项所述的化合物或其盐，其中，R12为氢原子。
9.如权利要求2或3所述的化合物或其盐，其中，R12为氢原子，并且R11为氢原子、甲酰基或三甲基乙酰基。
10.由权利要求1～4中任一项所述的化合物与选自乙二酸、富马酸、对甲苯磺酸或甲磺酸中的任一种酸形成的盐。
11.由权利要求1～4中任一项所述的化合物与甲磺酸形成的盐。
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