KR20080009068A - [2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물의제조 중간체 - Google Patents

[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물의제조 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR20080009068A
KR20080009068A KR1020077022541A KR20077022541A KR20080009068A KR 20080009068 A KR20080009068 A KR 20080009068A KR 1020077022541 A KR1020077022541 A KR 1020077022541A KR 20077022541 A KR20077022541 A KR 20077022541A KR 20080009068 A KR20080009068 A KR 20080009068A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
salt
reaction
hydrogen atom
Prior art date
Application number
KR1020077022541A
Other languages
English (en)
Inventor
미츠오 나가이
가즈마사 나라
가즈노리 와카스기
도시히코 나이토
Original Assignee
에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP2005/023166 external-priority patent/WO2006068058A1/ja
Application filed by 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 filed Critical 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Publication of KR20080009068A publication Critical patent/KR20080009068A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

하기 화학식으로 표시되는 화합물 혹은 그의 염은 염증성장질환(특히 궤양성대장염 또는 크론병), 과민성장증후군, 류머티즘성관절염, 건선, 다발성경화증, 천식, 아토피성피부염 등의 백혈구의 접착 및 침윤에 기인하는 여러 가지 염증성질환 및 자기면역질환의 치료 또는 예방제로서 유용한 우수한 세포 접착 억제 작용 및 세포 침윤 억제 작용을 갖는 [2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물의 유용한 제조 중간체이다.
Figure 112007071043073-PCT00049
상기 식에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 의미하고, 또는 R1과 R2가 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리를 형성하여도 좋다.

Description

[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물의 제조 중간체{INTERMEDIATE IN PRODUCTION OF [2-(3,3,5,5-TETRAMETHYLCYCLOHEXYL)PHENYL]PIPERAZINE COMPOUND}
[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물에는 세포 접착 억제 작용 또는 세포 침윤 억제 작용을 갖는 것이 존재하지만, 본 발명은 이[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 유용한 제조 중간체에 관한 것이다.
염증 반응에 있어서는 호중구나 림프구 등으로 대표되는 백혈구의 침윤상이 염증 부위에 확인된다.
백혈구의 침윤이란 호중구나 림프구 등의 백혈구가 사이토카인, 케모카인, 리피드 및 보체 등에 의해 야기되어 활성화함으로써, IL-1이나 TNFα 등의 사이토카인에 의해 활성화한 혈관내피세포와 롤링(rolling) 또는 테터링(tethering)이라 불리는 상호 작용에 의해 혈관내피세포와 접착(adhesion)한 후, 혈관외 및 주변조직에 유주(遊走)하는 것이다.
이하에 기재하는 바와 같이, 여러 가지 염증성질환 및 자기면역질환과 백혈구의 접착 또는 침윤과의 관련성이 보고되어 있다. 이들의 것으로부터도 세포 접착 억제 또는 세포 침윤 억제 작용을 갖는 화합물이 이들의 치료 또는 예방제가 될 수 있는 것을 기대할 수 있다.
(1) 염증성장질환(궤양성대장염, 크론병 등)의 치료 또는 예방제(비특허 문헌 1, 2, 3 참조)
(2) 과민성장증후군의 치료 또는 예방제(비특허 문헌 4 참조)
비특허 문헌 1: Inflammatory Bowel Disease(N. Engl. J. Med., 347: 417-429(2002))
비특허 문헌 2: Natalizumab for active Crohn's disease(N. Engl. J. Med., 348: 24-32(2003))
비특허 문헌 3: 궤양성대장염의 활동기에 있어서의 과립구 흡착 요법(일본 아페레시스 학회 잡지 18: 117-131(1999))
비특허 문헌 4: A role for in림mmation in irritable bowel syndrome(Gut.,51: i41-i44(2002))
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물은 염증성장질환(특히 궤양성대장염 또는 크론병), 과민성장증후군, 류머티즘성관절염, 건선, 다발성경화증, 천식, 아토피성피부염 등의 백혈구의 접착 및 침윤에 기인하는 여러 가지 염증성질환 및 자기면역질환의 치료 또는 예방제로서 유용한 우수한 세포 접착 억제 작용 및 세포 침윤 억제 작용을 갖는 신규 화합물이지만, 본 발명은 공업적인 대량 합성에 알맞은 [2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물의 제조를 위한 제조 중간체를 제공하는 데에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
의약으로서 유용한 화합물의 공업적인 제조법이 요구되지만, 본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, (1) 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 사용하지 않고, (2) 폭발성을 갖는 제조 중간체를 사용하지 않으며, (3) 할로겐계의 용매를 사용하지 않고, (4) 비교적 저렴한 원료를 사용하고 있는 등, 공업적인 대량 합성에 알맞은 [2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물의 제조 방법 및 그 제조 중간체를 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은 이하를 함유한다.
[1] 하기 화학식(A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
Figure 112007071043073-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 의미하거나 혹은 R1과 R2는 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라진 고리를 형성하여도 좋고,
하기 화학식으로 표시되는 결합 (B)은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,
Figure 112007071043073-PCT00002
C는 결합(B)이 단일 결합을 나타내는 경우에는 수산기 또는 수소 원자를 나타내고, 결합(B)이 이중 결합을 나타내는 경우에는 존재하지 않는다.
[2] 하기 화학식(A-1)으로 표시되는 [1]에 기재한 화합물 또는 그의 염.
Figure 112007071043073-PCT00003
상기 식에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 의미하거나 혹은 R11과 R12는 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리를 형성하여도 좋다.
[3] 하기 화학식(A-2)으로 표시되는 [1]에 기재한 화합물 또는 그의 염.
Figure 112007071043073-PCT00004
상기 식에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 의미하거 나 혹은 R11과 R12는 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리를 형성하여도 좋다.
[4] 하기 화학식(A-3)으로 표시되는 [1]에 기재한 화합물 또는 그의 염.
Figure 112007071043073-PCT00005
[5] 아미노기의 보호기는 포르밀기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 아세틸기, 페닐아세틸기, 벤조일기, N,N-디메틸아미노카르보닐기, N-[2-트리메틸실릴에톡시]메틸기, t-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴옥시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 또는 벤질기인 화합물 혹은 그의 염.
[6] R2는 수소 원자인 [1] 또는 [5]에 기재한 화합물 혹은 그의 염.
[7] R2는 수소 원자이고, 또한 R1은 수소 원자, 포르밀기 또는 피발로일기인 [1]에 기재한 화합물 혹은 그의 염.
[8] R12는 수소 원자인 [2], [3] 및 [5] 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염.
[9] R12는 수소 원자이고, 또한 R11은 수소 원자, 포르밀기 또는 피발로일기 인 [2] 또는 [3]에 기재한 화합물 혹은 그의 염.
[10] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재한 화합물과, 옥살산, 푸마르산, 파라톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산으로부터 선택되는 어느 하나의 산과의 염.
[11] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재한 화합물과, 메탄술폰산과의 염.
발명의 효과
본 발명에 의해 세포 접착 억제 작용 또는 세포 침윤 억제 작용을 갖는 [2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물의 유용한 제조 방법 및 제조 중간체로서 유용한 화합물 혹은 그의 염을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 내용에 대해서 상세히 설명한다.
본 명세서 안에서 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명은 화합물의 구조상 생기는 모든 기하이성체, 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 함유하며, 편의상 식의 기재에 한정되지 않고, 어느 한쪽의 이성체라도 혼합물이라도 좋다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 광학활성체 및 라세미체가 존재하는 경우가 있을 수 있지만, 본 발명에 있어서는 한정되지 않고, 모두가 함유된다. 또한, 결정 다형이 존재하는 경우도 있지만 마찬가지로 한정되지 않고, 어느 하나의 결정형의 단일물이어도 혼합물이어도 좋으며, 그리고, 본 발명에 따른 화합물에는 무수물과 수화물이 포함된다.
이하에, 본 명세서에 있어서 기재하는 용어, 기호 등의 의의를 설명하고, 본 발명을 상세히 설명한다.
「할로겐 원자」란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미한다.
「C1-6 알킬기」란 탄소수 1∼6개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기를 의미하며, 구체예로서는 예컨대 메틸기, 에틸기, 1-프로필기(n-프로필기), 2-프로필기(i-프로필기), 2-메틸-1-프로필기(i-부틸기), 2-메틸-2-프로필기(t-부틸기), 1-부틸기(n-부틸기), 2-부틸기(s-부틸기) 등을 들 수 있다.
「시클로프로필 C1-6 알킬기」란 시클로프로필기가 결합한 상기 「C1-6 알킬기」를 의미하며, 구체예로서는 예컨대 시클로프로필메틸기, 2-시클로프로필에틸기, 3-시클로프로필프로필기 등을 들 수 있다.
「C3-8 시클로알킬기」란 탄소수가 3∼8개인 단환의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하며, 구체예로서는 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
「아미노기의 보호기」란 아미노기의 보호기로서 이용되는 기라면 특별히 한정되지 않지만(Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, Inc.), 구체예로서는 예컨대 아미노기의 보호기가 포르밀기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 아세틸기, 페닐아세틸기, 벤조일기, N,N-디메틸아미노카르보닐기, N-[2-트리메틸실릴에톡시]메틸기, t-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴옥시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 또는 벤질기 등을 들 수 있다.
[R1 및 R2의 의의]
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 의미하거나 혹은 R1과 R2는 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라진 고리를 형성하여도 좋다.
R1의 적합예로서는 예컨대 수소 원자, 포르밀기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 아세틸기 또는 N,N-디메틸아미노카르보닐기를 들 수 있고, 보다 적합하게는, 수소 원자, 포르밀기 또는 피발로일기를 들 수 있으며, 더욱 적합하게는, 포르밀기 또는 피발로일기를 들 수 있고, 가장 적합하게는, 포르밀기를 들 수 있다.
R2의 적합예로서는 예컨대 수소 원자, 포르밀기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 아세틸기 또는 N,N-디메틸아미노카르보닐기를 들 수 있고, 보다 적합하게는, 수소 원자, 포르밀기 또는 피발로일기를 들 수 있으며, 더욱 적합하게는, 수소 원자를 들 수 있다.
「치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리」에 있어서의 「치환기」는 아미노기의 보호기로서 이용되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리」라면 특별히 한정되지 않는다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리」의 적합예로서는 예컨대 C1-6 알킬기를 1∼4개 갖는 피롤 고리이며, 보다 적합하게는, 2,5-디메틸피롤 고리 또는 피롤 고리를 들 수 있다.
「치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리」에 있어서의 「치환기」는 아미노기의 보호기로서 이용되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리」라면 특별히 한정되지 않는다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리」의 적합예로서는 무치환의 피페리딘 고리이다.
「치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라진 고리」에 있어서의 「치환기」는 아미노기의 보호기로서 이용되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라진 고리」라면 특별히 한정되지 않는다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라진 고리」의 적합예로서는 무치환의 피페라진 고리이다.
[R11 및 R12의 의의]
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 의미하거나 혹은 R1과 R2는 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리를 형성하여도 좋다.
R11의 적합예로서는 예컨대 수소 원자, 포르밀기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 아세틸기 또는 N,N-디메틸아미노카르보닐기를 들 수 있고, 보다 적합하게는, 수소 원자, 포르밀기 또는 피발로일기를 들 수 있으며, 더욱 적합하게는, 포르밀기 또는 피발로일기를 들 수 있고, 가장 적합하게는, 포르밀기를 들 수 있다.
R12의 적합예로서는 예컨대 수소 원자, 포르밀기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 아세틸기 또는 N,N-디메틸아미노카르보닐기를 들 수 있고, 보다 적합하게는, 수소 원자, 포르밀기 또는 피발로일기를 들 수 있으며, 더욱 적합하게는, 수소 원자를 들 숭 lT다.
「치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리」에 있어서의 「치환기」는 아미노기의 보호기로서 이용되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리」라면 특별히 한정되지 않는다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리」의 적합예로서는 예컨대 C1-6 알킬기를 1∼4개 갖는 피롤 고리이며, 보다 적합하게는, 2,5-디메틸피롤 고리 또는 피롤 고리를 들 수 있다.
「치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리」에 있어서의 「치환기」는 아미노기의 보호기로서 이용되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리」라면 특별히 한정되지 않는다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리」의 적합예로서는 무치환의 피페리딘 고리이다.
[R3의 의의]
후술하는 R3은 수소 원자, C1-6 알킬기, 시클로프로필 C1-6 알킬기 또는 아미노기의 보호기를 의미하지만, R3의 적합예로서는 예컨대 수소 원자, C1-6 알킬기, 시클로프로필 C1-6 알킬기, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 포르밀기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 아세틸기, 페닐아세틸기, 벤조일기, 파라메톡시벤질기 또는 벤질기를 들 수 있고, 보다 적합하게는, 수소 원자, t-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 더욱 적합하게는, 수소 원자 또는 t-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 가장 적합하게는, 수소 원자를 들 수 있다.
[R6의 의의]
후술하는 R6은 C1-6 알킬기 또는 C3-6 시클로알킬기를 의미하지만, R6의 적합예로서는, 예컨대 n-프로필기 또는 시클로프로필기 등을 들 수 있고, 보다 적합하게는, 시클로프로필기를 들 수 있다.
[X1 및 X2의 의의]
후술하는 X1 및 X2는 각각 독립적으로 이탈기를 의미하지만, X1 및 X2의 적합예로서는, 예컨대 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기 또는 파라톨루엔술포닐옥시기 등을 들 수 있고, 보다 적합하게는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시기 또는 파라톨루엔술포닐옥시기 등을 들 수 있으며, 더욱 적합하게는, 염소 원자 또는 브롬 원자 등을 들 수 있고, 가장 적합하게는, 염소 원자를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「염」이란 본 발명에 따른 화합물과 염을 형성하는 것이라면 특별히 한정되지 않고, 예컨대, 무기산염, 유기산염, 산성 아미노산염 등을 들 수 있다.
무기산염의 바람직한 예로서는 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 들 수 있고, 유기산염의 바람직한 예로서는 예컨대 옥살산염, 아세트산염, 호박산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 유산염, 스테아린산염, 안식향산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염 등을 들 수 있다.
산성 아미노산염의 바람직한 예로서는 예컨대 아스파라긴산염, 글루타민산염 등을 들 수 있다.
산은 이 화합물 1분자에 대하여 0.1∼5분자의 적절한 비로 염을 형성하고, 적합하게는 이 화합물 1분자에 대하여 약 1분자의 적절한 비로 염을 형성한다.
다음에 본 발명에 따른 제조 방법에 대해서 상세히 설명한다.
하기 각 식 중, R1, R2, R6, X1 및 X2는 상기 R1, R2, R6, X1 및 X2와 각각 동일하며, T1은 이탈기(할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기 또는 파라톨루엔술포닐옥시기 등을 들 수 있고, 적합하게는 할로겐 원자를 들 수 있음)를 의미한다.
Figure 112007071043073-PCT00006
[공정 1A]
본 공정은 용제 중, 화합물(1a)과 보호기를 도입하는 시약을 반응시킴으로써 화합물(2a)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 염기나 산무수물 존재 하에 반응시킬 수도 있다.
본 공정은 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 및 Tetrahedron 1983, 39, 3767-3776 등에 기재된 일반적으로 이용되고 있는 방법에 의해 행할 수 있다. 본 공정은 질소, 아르곤 등의 불활성 기체의 기류 하 또는 분위기 하에서도 행할 수 있다.
화합물(1a)로서는 공지의 화합물, 구입 가능한 화합물 또는 구입 가능한 화합물로부터 당업자가 통상 행하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물을 이용할 수 있다.
본 공정에 이용하는 용제로서는 출발 원료를 어느 정도 용해시키는 것이면서 반응을 저해하지 않는 것이라면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, t-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르 등의 에테르계 용제, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용제, 헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소계 용제 또는 이들의 혼합 용제 등을 이용할 수 있고, 적합하게는, 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄이다.
아미노기에 보호기를 도입하는 시약으로서는 질소 원자에 보호기를 도입할 수 있는 시약이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 포르밀기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 아세틸기, 페닐아세틸기, 벤조일기, N,N-디메틸아미노카르보닐기, N-[2-트리메틸실릴에톡시]메틸기, t-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴옥시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 또는 벤질기 등을 도입하기 위한 시약을 들 수 있고, 적합하게는 아실화 시약 또는 포르밀화 시약을 들 수 있다.
상기 아실화 시약이란 피발로일클로라이드, 트리플루오로아세틸클로라이드, 아세틸클로라이드, 트리클로로아세틸클로라이드 등을 의미하지만, 적합하게는, 피발로일클로라이드이다.
상기 포르밀화 시약이란 무수 아세트산 등의 산무수물 및 포름산의 조합 또는 페닐포르메이트 등을 의미하지만, 적합하게는, 무수 아세트산 및 포름산의 조합이다.
상기 염기란 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨 등을 의미하지만, 적합하게는, 트리에틸아민이다.
상기 산무수물이란 무수 아세트산, 무수 프로피온산 등을 의미하지만, 적합하게는, 무수 아세트산이다.
반응 온도는 통상 출발 원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 다르며, 적합하게는, 0℃∼100℃(반응 용기 안의 내부 온도)이고, 보다 적합하게는, 20℃∼50℃(반응 용기 안의 내부 온도)이다.
반응 시간은 통상 출발원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 다르며, 적합하게는, 시약을 첨가한 후, 상기 반응 온도에서 1∼5시간 교반하는 것이 적합하며, 약 3시간 교반하는 것이 보다 적합하다.
아실화 시약은 화합물(1a)에 대하여 1∼2배몰의 양을 이용할 수 있지만, 적합하게는, 1.05∼1.25배몰의 양을 이용한다.
포르밀화 시약은 화합물(1a)에 대하여 1∼1O배몰의 양을 이용할 수 있지만, 적합하게는, 1.1∼4배몰의 양을 이용한다.
상기 염기는 화합물(1a)에 대하여 1∼1O배몰의 양을 이용할 수 있지만, 적합하게는, 1∼3배몰의 양을 이용한다.
상기 산무수물은 화합물(1a)에 대하여 1∼10배몰의 양을 이용할 수 있지만, 적합하게는, 2∼4배몰의 양을 이용한다.
[공정 2A]
본 공정은 용제 중, 화합물(2a)과 염기를 반응시킴으로써 얻을 수 있는 음이온화한 화합물(2a)과, 화합물(3a)을 반응시킴으로써, 본 발명인 화합물(4a)을 제조하는 공정이다. 화합물(3a)로서는 시판품을 이용할 수 있다.
본 공정은 J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 1986, 349-359, J. Org. Chem. 1984, 49, 2063-2065, Tetrahedron 1992, 48, 167-176 및 Tetrahedron 1983, 39, 3767-3776 등에 기재된 일반적으로 이용되고 있는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 공정은 질소, 아르곤 등의 불활성 기체의 기류 하 또는 분위기 하에서도 행할 수 있다.
본 공정에 이용하는 용제로서는 출발원료를 어느 정도 용해시키는 것이면서 반응을 저해하지 않는 것이라면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, t-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르등의 에테르계 용제, 벤젠, 톨루엔등의 방향족 탄화수소계 용제, 헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소계 용제 또는 이들의 혼합 용제 등을 이용할 수 있고, 적합하게는, 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄이다.
상기 염기란 부틸리튬 시약(n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등) 단독이거나 혹은 수소화나트륨, 메틸리튬, 페닐리튬, 수소화칼륨, 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드로 이루어진 염기 B군으로부터 선택되는 염기와 상기 부틸리튬 시약과의 조합을 의미한다. 부틸리튬 시약으로서 적합하게는 n-부틸리튬 또는 t-부틸리튬을 들 수 있다.
염기 B군으로서 적합하게는, 수소화나트륨, 메틸리튬 및 페닐리튬이며, 보다 적합하게는 수소화나트륨 및 메틸리튬이다.
반응 온도는 통상 출발원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 다르며, 적합하게는, -100℃∼50℃(반응 용기 안의 내부 온도)이고, 보다 적합하게는, -80℃∼0℃(반응 용기 안의 내부 온도)이다.
반응 시간은 통상 출발원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 다르다. 적합하게는, 화합물(2a)과 염기를 상기 반응 온도에서 1∼3시간 교반하여 음이온화한 화합물(2a)을 얻을 수 있다. 그 후, 이 반응액 속에 화합물(3a)을 첨가하여 상기 반응 온도에서 1∼20시간 교반함으로써, 화합물(4a)을 얻을 수 있다. 이 경우, 화합물(3a)을 함유하는 용액 속에 음이온화한 화합물(2a)을 첨가할 수도 있다.
보다 적합하게는, 화합물(2a)과 염기를, 상기 반응 온도에서 0.5∼1시간 교반하고, 그 후, 이 반응액 속에 화합물(3a)을 첨가하여 상기 반응 온도에서 1∼3시간 교반함으로써, 화합물(4a)을 얻을 수 있다.
상기 염기는 화합물(2a)에 대하여 1∼3배몰의 양을 이용할 수 있지만, 적합하게는, 1∼2.2배몰의 량을 이용한다.
화합물(3a)은 화합물(2a)에 대하여 0.3∼3배몰의 양을 이용할 수 있지만,
적합하게는, 0.4∼1배몰의 양을 이용하고, 보다 적합하게는, 0.6∼0.8배몰의 양을 이용한다.
[공정 3A]
본 공정은 용제 중, 본 발명의 화합물(4a)을 산 존재 하에 반응시킴으로써, 본 발명인 화합물(5a)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 알코올 화합물의 탈수 반응에 일반적으로 이용되고 있는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 공정은 질소, 아르곤 등의 불활성 기체의 기류 하 또는 분위기 하에서도 행할 수 있다.
본 공정에 이용하는 용제로서는 출발원료를 어느 정도 용해시키는 것이면서 반응을 저해하지 않는 것이라면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올계 용제, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, t-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르 등의 에테르계 용제, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용제, 헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소계 용제 또는 이들 혼합 용제 등을 이용할 수 있고, 적합하게는, 메탄올, 톨루엔 또는 헵탄이다.
상기 산이란 피리디늄파라톨루엔술포네이트, 파라톨루엔술폰산, 염산, 황산 등을 의미하지만, 적합하게는, 피리디늄파라톨루엔술포네이트이다.
반응 온도는 통상 출발원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 다르며, 적합하게는, 30℃∼150℃(반응 용기 안의 내부 온도)이고, 보다 적합하게는, 70℃∼120℃(반응 용기 안의 내부 온도)이다.
반응 시간은 통상 출발원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 다르며, 적합하게는, 시약을 첨가한 후, 상기 반응 온도에서 0.5∼5시간 교반하는 것이 적합하고, 약 1시간 교반하는 것이 보다 적합하다.
산은 화합물(4a)에 대하여 0.01∼10배몰의 양을 이용할 수 있지만, 적합하게는, 0.05∼1배몰의 양을 이용하고, 보다 적합하게는, 0.08∼0.2배몰의 양을 이용한다.
[공정 3A(2)]
공정 3A에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물(5a-2)과 화합물(5a)의 혼합물을 얻을 수 있는 경우가 있다. 그 경우에는, 화합물(5a-2)과 화합물(5a)의 혼합물을 염기 존재 하에 더 반응시킴으로써, 화합물(5a)을 얻을 수 있다.
Figure 112007071043073-PCT00007
상기 식에서,
R1은 상기 R1과 동일하다.
본 공정은 Tetrahedron Letters 2004, 45, 9405-9407 및 J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5085-5086 등에 기재된 일반적으로 이용되고 있는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 공정은 질소, 아르곤 등의 불활성 기체의 기류 하 또는 분위기 하에서도 행할 수 있다.
상기 염기란 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드, 메틸아민, 에틸아민, 암모니아 등을 의미하지만, 적합하게는, 수산화나트륨, 수산화칼륨이다.
본 공정에 이용하는 용제로서는 출발원료를 어느 정도 용해시키는 것이면서 반응을 저해하지 않는 것이라면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올계 용제, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, t-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르 등의 에테르계 용제, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용제, 헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소계 용제 또는 이들 혼합 용제 등을 이용할 수 있고, 적합하게는, 메탄올 또는 에탄올이다.
반응 온도는 통상 출발원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 다르며, 적합하게는, 20℃∼240℃(반응 용기 안의 내부 온도)이고, 보다 적합하게는, 60℃∼180℃(반응 용기 안의 내부 온도)이다.
반응 시간은 통상 출발원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 다르며, 적합하게는, 시약을 첨가한 후, 상기 반응 온도에서 1∼30시간 교반하는 것이 적합하고, 약 15시간 교반하는 것이 보다 적합하다.
염기는 화합물(5a-2)과 화합물(5a)의 합계에 대하여 0.1∼100배몰의 양을 이용할 수 있지만, 적합하게는, 0.5∼2배몰의 양을 이용한다.
[공정 4A]
본 공정은 용제 중, 화합물(5a)을 환원 촉매 존재 하, 수소 분위기 하에 반응시킴으로써 화합물(6a)을 제조하는 공정이다.
본 공정은 실험 화학 강좌 26, 제4판, 일본화학회 지음, 마루젠, 251페이지∼266페이지 등에 기재된 일반적으로 이용되고 있는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 공정에 이용하는 용제로서는 출발원료를 어느 정도 용해시키는 것이면서 반응을 저해하지 않는 것이라면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올계 용제, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, t-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르 등의 에테르계 용제, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용제, 헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소계 용제 또는 이들의 혼합 용제 등을 이용할 수 있고, 적합하게는, 메탄올 또는 에탄올이다.
상기 환원 촉매란 팔라듐탄소, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등을 의미하지만, 적합하게는, 팔라듐탄소이다.
본 공정은 상압∼가압하(1∼100 kgf/㎠)의 수소 분위기 하에서 반응할 수 있지만, 적합하게는, 5∼15 kgf/㎠의 수소 분위기 하에서 반응할 수 있다.
반응 온도는 통상 출발원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 다르며, 적합하게는, 0℃∼60℃(반응 용기 안의 내부 온도)이며, 보다 적합하게는, 15℃∼30℃(반응 용기 안의 내부 온도)이다.
반응 시간은 통상 출발원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 다르며, 적합하게는, 시약을 첨가한 후, 상기 반응 온도에서 5∼100시간 교반하는 것이 적합하고, 약 15시간 교반하는 것이 보다 적합하다.
상기 환원 촉매 시약은 화합물(5a)에 대하여 0.001∼1배몰의 양을 이용할 수 있지만, 적합하게는, 0.01∼0.06배몰의 양을 이용하고, 보다 적합하게는, 0.03배몰의 양을 이용한다.
[공정 5A]
본 공정은 용제 중, 화합물(6a)과 화합물(7a)을 반응시킴으로써 화합물(8a)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 반응 중, 염기 존재 하에서도 반응할 수도 있다.
본 공정은 Chem. Lett. 1998, 8, 2675-2680 등에 기재된 일반적으로 이용되고 있는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 공정은 질소, 아르곤 등의 불활성 기체의 기류 하 또는 분위기 하에서도 행할 수 있다. 또한 본 공정은 마이크로파를 병용하여 가속할 수도 있다.
화합물(7a)로서는 공지의 화합물, 구입 가능한 화합물 또는 구입 가능한 화합물로부터 당업자가 통상 행하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물을 이용할 수 있다.
본 공정에 이용하는 용제로서는 출발원료를 어느 정도 용해시키는 것이면서 반응을 저해하지 않는 것이라면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 파라시멘, 오르토디클로로벤젠, 디페닐에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용제, 부탄올, 에틸렌 글리콜 등의 알코올계 용제, 헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소계 용제, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, t-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르 등의 에테르계 용제 또는 이들 혼합 용제 등을 이용할 수 있고, 적합하게는, 파라시멘 또는 디페닐에테르이다.
상기 염기란 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 등을 의미하지만, 적합하게는, 탄산칼륨, 탄산나트륨이며, 보다 적합하게는, 탄산칼륨이다.
반응 온도는 통상 출발원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 다르며, 적합하게는, 50℃∼250℃(반응 용기 안의 내부 온도)이고, 보다 적합하게는, 90℃∼190℃(반응 용기 중의 내부 온도)이다.
반응 시간은 통상 출발원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 다르며, 적합하게는, 시약을 첨가한 후, 상기 반응 온도에서 2∼15시간 교반하는 것이 적합하고, 약 8시간 교반하는 것이 보다 적합하다.
화합물(7a)은 화합물(6a)에 대하여 1∼3배몰의 양을 이용할 수 있지만, 적합하게는, 1∼2배몰의 양을 이용하고, 보다 적합하게는, 1.2∼2배몰의 양을 이용한다.
상기 염기는 화합물(6a)에 대하여 1∼10배몰의 양을 이용할 수 있지만, 적합하게는, 2∼5배몰의 양을 이용하고, 보다 적합하게는, 3배몰의 양을 이용한다.
이 5A 공정에 있어서, 화합물(7a) 대신에 디에탄올아민을 이용하여 반응 용기 안에서 디에탄올아민과 할로겐화 시약 또는 이탈기 도입 시약을 반응시키거나 혹은 마이크로파를 조사함으로써 in situ에서 합성한 화합물(7a)을 이용할 수 있다(Synthetic communication 1998, 28, 1175-1178).
할로겐화제로서는, 예컨대 티오닐클로라이드, 염산, 옥시염화인, 브롬화수소, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등을 의미하지만, 적합하게는 티오닐클로라이드 또는 염산이다.
이탈기 도입 시약으로서는 예컨대 메실클로라이드, 토실클로라이드 등을 의미한다.
디에탄올아민과 이 할로겐화 시약 또는 이탈기 도입 시약과의 반응은 트리에틸아민 등 염기의 존재 하에서 행할 수도 있다. 또한, 해당 반응은 마이크로파를 병용하여 가속할 수도 있다.
[공정 6A]
본 공정은 용제 중, 환원제 존재 하에 화합물(8a)과 화합물(9a)을 반응시킴으로써 화합물(10a)을 제조하는 공정이다.
본 공정은 실험 화학 강좌 20, 제4판, 일본화학회 지음, 마루젠, 282페이지∼284페이지 등에 기재된 일반적으로 이용되고 있는 방법에 의해 행할 수 있다.
본 공정은 질소, 아르곤 등의 불활성 기체의 기류 하 또는 분위기 하에서도 행할 수 있다.
화합물(9a)로서는 공지의 화합물, 구입 가능한 화합물 또는 구입 가능한 화합물로부터 당업자가 통상 행하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물을 이용할 수 있다.
본 공정에 이용하는 용제로서는 출발원료를 어느 정도 용해시키는 것이면서 반응을 저해하지 않는 것이라면, 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, t-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르 등의 에테르계 용제, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용제, 헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소계 용제 또는 이들의 혼합 용제 등을 이용할 수 있고, 적합하게는, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔이다.
상기 환원제란 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 의미하지만, 보다 적합하게는 트리아세톡시수소화붕소나트륨이다.
반응 온도는 통상 출발 원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약에 따라 다르며, 적합하게는, 0℃∼50℃(반응 용기 안의 내부 온도)이고, 보다 적합하게는, 10℃∼30℃(반응 용기 안의 내부 온도)이다.
반응 시간은 통상 출발원료, 용제, 기타 반응에 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 다르며, 적합하게는, 시약을 첨가한 후, 상기 반응 온도에서 1∼5시간 교반하는 것이 적합하고, 약 1시간 교반하는 것이 보다 적합하다.
화합물(9a)은 화합물(8a)에 대하여 1∼2배몰의 양을 이용할 수 있지만, 적합하게는, 1∼1.5배몰의 양을 이용하고, 보다 적합하게는, 1∼1.2배몰의 양을 이용한다.
상기 환원제는 화합물(8a)에 대하여 0.3∼2배몰의 양을 이용할 수 있지만, 적합하게는, 1.0∼2.0배몰의 양을 이용하고, 보다 적합하게는, 1.3∼1.5배몰의 양을 이용한다.
[공정 7A]
본 공정은 용제 중, 화합물(6a)과 화합물(11a)을 반응시킴으로써 화합물(12a)을 제조하는 공정이다.
Figure 112007071043073-PCT00008
상기 식에서,
R3, X1 및 X2는 상기 R3, X1 및 X2와 각각 동일하다.
본 공정은 상기 공정 5A에 기재한 방법, 조건과 마찬가지로 행할 수 있다.
화합물(11a)로서는 공지의 화합물, 구입 가능한 화합물 또는 구입 가능한 화합물로부터 당업자가 통상 행하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물을 이용할 수 있다.
상기 7A 공정에 있어서, 화합물(11a) 대신에 하기 화학식으로 표시되는 화합물(11a-2)과, 반응 용기 안에서 할로겐화 시약 또는 이탈기 도입 시약을 반응시키고, 얻어지는 화합물[화합물(11a)]을 이용할 수 있다. 또한, 본 공정은 상기 공정 5A에 기재한 방법, 조건과 마찬가지로 행할 수 있다.
Figure 112007071043073-PCT00009
상기 식에서,
R3은 상기 R3과 동일하다.
화합물(4a)에서 화합물(6a)로의 변환은 이하에 나타내는 [공정 3B]∼[공정 5B]의 공정에 따라 행할 수도 있다.
Figure 112007071043073-PCT00010
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 R1 및 R2와 각각 동일하다.
[공정 3B]
본 공정은 용제 중, 화합물(4a)을 산 존재 하에 반응시킴으로써, 본 발명인 화합물(5b)을 제조하는 공정이다.
본 공정은 상기 공정 3A에 기재한 방법, 조건과 마찬가지로 행할 수 있다.
[공정 4B]
본 공정은 용제 중, 화합물(5b)을 환원 촉매 존재 하, 수소 분위기 하에서 반응함으로써 화합물(6b)을 제조하는 공정이다.
본 공정은 상기 공정 4A에 기재한 방법, 조건과 마찬가지로 행할 수 있다.
[공정 5B]
본 공정은 용제 중 혹은 용제 비존재 하, 화합물(6b)을 염기 존재 하에서 반응시킴으로써 화합물(6a)을 제조하는 공정이다.
본 공정은 상기 공정 3A(2)에 기재한 방법, 조건과 마찬가지로 행할 수 있다.
상기 각 방법, 각 공정의 반응 종료 후, 각 공정의 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취할 수 있다.
예컨대, 반응 혼합물 전체가 액체인 경우, 반응 혼합물을 소망에 따라 실온으로 되돌리거나 빙냉하고, 적절하게, 산, 알칼리, 산화제 또는 환원제를 중화하여 물과 아세트산에틸과 같은 혼화하지 않으면서 목적 화합물과 반응하지 않는 유기 용제를 첨가하여 목적 화합물을 함유하는 층을 분리한다. 다음에, 얻어진 층과 혼화할 목적 화합물과 반응하지 않는 용제를 첨가하여 목적 화합물을 함유하는 층을 세정하고, 그 층을 분리한다. 부가하여, 그 층이 유기층이라면, 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨 등의 건조제를 이용하여 건조시키고, 용제를 증류 제거함으로써, 목적 화합물을 채취할 수 있다. 또한, 그 층이 수층이라면, 전기적으로 탈염한 후, 동결 건조시킴으로써, 목적 화합물을 채취할 수 있다.
또한, 반응 혼합물 전체가 액체로서, 또한, 가능한 경우에는, 상압 또는 감압하, 목적 화합물 이외의 것(예컨대, 용제, 시약 등)을 증류 제거하는 것에 의해서만 목적 화합물을 채취할 수 있다.
또한, 목적 화합물만이 고체로서 석출되고 있는 경우, 또는, 상기 반응 혼합물 전체가 액체인 경우로서, 채취의 과정에서 목적 화합물만이 고체로서 석출된 경우, 우선, 여과법에 의해 목적 화합물을 여과하여 취하고, 여과하여 취한 목적 화합물을 적당한 유기 또는 무기 용제로 세정하며, 건조시킴으로써 모액을 상기 반응 혼합물 전체가 액체인 경우와 마찬가지로 처리함으로써, 목적 화합물을 더 채취할 수 있다.
게다가, 시약 또는 촉매만이 고체로서 존재하거나 또는 상기 반응 혼합물 전체가 액체인 경우로서, 채취 과정에서 시약 또는 촉매만이 고체로서 석출된 경우이면서 목적 화합물이 용액에 용해되어 있는 경우, 우선, 여과법에 의해 시약 또는 촉매르 여과 제거하고, 여과 제거한 시약 또는 촉매를 적당한 유기 또는 무기 용제로 세정하며, 얻어지는 세정액을 모액과 합하여, 얻어지는 혼합액을 상기 반응 혼합물 전체가 액체인 경우와 마찬가지로 처리함으로써, 목적 화합물을 채취할 수 있다.
특히, 반응 혼합물에 함유되는 목적 화합물 이외의 것이 다음 공정의 반응을 저해하지 않는 경우, 특히 목적 화합물을 단리하지 않고, 반응 혼합물의 상태로 다음 공정에 사용할 수도 있다.
상기 방법으로 채취한 목적 화합물의 순도를 향상시키기 위해서, 적절하게, 재결정법, 각종 크로마토그래피법, 증류법을 실시할 수 있다.
채취한 목적 화합물이 고체인 경우, 통상, 재결정법에 의해 목적 화합물의 순도를 향상시킬 수 있다. 재결정법에 있어서는, 목적 화합물과 반응하지 않는 단일 용제 또는 복수의 혼합 용제를 이용할 수 있다. 구체적으로는, 우선 목적 화합물을 목적 화합물과 반응하지 않는 단일 또는 복수의 용제에 실온 또는 가열 하에 용해한다. 얻어지는 혼합액을 얼음물 등으로 냉각시키거나 또는 실온에서 방치함으로써, 그 혼합액으로부터 목적 화합물을 정출(晶出)시킬 수 있다.
목적 화합물이 프리체인 경우, 산 또는 염기와의 염을 형성하고, 목적 화합물의 염으로서, 상기와 마찬가지로, 재결정법에 의해 목적 화합물의 염을 정제할 수 있다. 정제한 후, 목적물의 염을 프리화하여 순도가 높을 목적물을 얻을 수 있다.
채취한 목적 화합물이 액체인 경우, 각종 크로마토그래피법에 의해 목적 화합물의 순도를 향상시킬 수 있다. 일반적으로는, 멜크사 제조 실리카겔 60(70-230 mesh 또는 340-400 mesh) 또는 후지실리시아카가꾸 가부시키가이샤 제조 BW-300(300 mesh)과 같은 약산성의 실리카겔류를 이용할 수 있다. 목적 화합물이 염기성을 가지며, 전술한 실리카겔류에서는 흡착이 지나치게 강한 경우 등은 후지실리시아카가꾸 가부시키가이샤 제조의 프로필아민 코팅이 행해진 후지실리시아카가꾸사 제조의 Chromatorex-NH 실리카겔(200-350 mesh)(NH 실리카겔) 등을 이용할 수도 있다.
또한, 목적 화합물이 쌍극성을 갖는 경우 또는 메탄올 등의 고극성 용제에 의한 용출이 필요한 경우 등은 남연구소 제조 NAM-200H 또는 NAM-300H를 이용할 수도 있다. 이들 실리카겔을 이용하여 목적 화합물과 반응하지 않는 단일 또는 복수의 용제로 목적 화합물을 용출시켜 용제를 증류 제거함으로써, 순도가 향상된 목적 화합물을 얻을 수 있다.
채취한 목적 화합물이 액체인 경우, 증류법에 의해서도 목적 화합물의 순도를 향상시킬 수 있다. 증류법에 있어서는, 목적 화합물을 실온 또는 가열 하에 감압함으로써, 목적 화합물을 유출시킬 수 있다.
이상이 본 발명에 관한 제조 방법의 대표예이지만, 본 발명 제조 방법에 있어서의 원료 화합물·각종 시약은 염이나 수화물 혹은 용매화물을 형성하고 있어도 좋고, 모두 출발원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르며, 또한 반응을 저해하지 않는 한에 특별히 한정되지 않는다. 이용하는 용매에 대해서도 출발원료, 시약 등에 따라 다르며, 또한 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 한정되지 않는 것은 물론이다.
본 발명에 따른 제조 중간체가 프리체로서 얻어지는 경우, 통상적인 방법에 따라 그 제조 중간체의 염 또는 이들의 용매화물로 변환할 수 있다.
본 발명에 따른 제조 중간체가 염 또는 수화물로서 얻어지는 경우, 통상적인 방법에 따라 프리체로 변환할 수 있다.
본 발명에 따른 제조법 및 제조 중간체는 예컨대 이하의 실시예에 기재한 방법에 의해 실시하여 제조할 수 있다. 단, 이들은 예시적인 것으로서, 본 발명은 어떠한 경우도 이하의 구체예에 제한되지 않으며, 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 좋다.
문헌명 등이 기재되어 있는 화합물은 그 문헌 등에 따라 제조한 것을 나타낸다.
이하의 참고예, 실시예 중의 「실온」은 통상 약 10℃에서 35℃를 나타낸다. %는 특기하지 않는 한 중량 퍼센트를 나타낸다. 그 밖의 본문 중에서 이용되고 있는 약호는 하기의 의미를 나타낸다.
s: 싱글렛(singlet)
d: 더블렛(doublet)
t: 트리플렛(triplet)
q: 쿼텟(quartet)
m: 멀티플렛(multiplet)
br: 브로드(broad)
J: 결합 상수(coupling constant)
Hz: 헤르츠(Hertz)
CDCl3: 중클로로포름
NMR: 프로톤 핵자기공명
Piv: 피발로일기(t-부틸카르보닐기)
이하의 실시예에 있어서 기재되는 실리카겔은 특기가 없는 경우에는 멜크사 제조의 실리카겔 60 또는 후지실리시아카가꾸사 제조의 BW300을 나타내고, NH 실리카겔이라 기재되어 있는 경우는, 프로필아민 코팅이 행해진 후지실리시아카가꾸사 제조의 Chromatorex-NH 실리카겔을 나타낸다.
[실시예 1]
1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ] 피페라진메탄술폰산염
Figure 112007071043073-PCT00011
실시예 1-A: N-(2- 브로모페닐 ) 포름아미드
Figure 112007071043073-PCT00012
질소 분위기 하, 무수 아세트산(74.2 g, 727 mmol)에 포름산(32.9 ㎖, 872 mmol)을 실온 교반 하에서 첨가하여 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(50 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액에 2-브로모아닐린(50.0 g, 291 mmol)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액을 실온 하에서 첨가하여 같은 온도에서 1시간 교반한 후, 농축하였다. 얻어진 조결정(粗結晶)에 에탄올(200 ㎖)을 첨가하여 60℃로 가열 교반하였다. 결정이 용해된 후, 이 혼합액을 실온으로 냉각시키고, 계속해서 물(400 ㎖)을 첨가하여 3시간 더 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하여 건조시키고, 표제 화합물 48.8 g을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.01(1H, m), 7.22-37(1.7H, m), 7.50-7.60(0.6H, m), 7.60(0.3H, d, J=8Hz, NH), 7.64(0.7H, brs, NH), 8.39(0.7H, dd, J=1Hz, 8Hz), 8.49(0.7H, s), 8.70(0.3H, d, J=11Hz).
실시예 1-B: N-[2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ] 포름아미드
Figure 112007071043073-PCT00013
질소 분위기 하, 수소화나트륨(함량 60%, 360 ㎎, 9.00 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 신온 교반 하에서 N-(2-브로모페닐)포름아미드(1.50 g, 7.50 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액을 적하하여 같은 온도에서 30분 교반하였다. 반응액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(2.67M-헥산 용액, 3.37 ㎖, 9.00 mmol)을 적하하여 같은 온도에서 30분 교반하였다. 반응액 속에 같은 온도에서 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논(771 ㎎, 5.00 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액을 더 적하하여 같은 온도에서 1시간 교반한 후, 실온으로 승온하여 1시간 교반하였다. 반응액에 물(10 ㎖)을 첨가하고, 그 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 5% 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 더 건조시키며, 여과하여 농축하였다. 얻어진 조결정에 에탄올(7.7 ㎖)을 첨가하여 60℃로 가열 교반하고, 결정이 용해된 후, 실온으로 냉각시켰다. 결정의 석출을 확인한 후, 이 혼합 용액 속에 물(6 ㎖)을 첨가하여 2시간 더 교반하였다. 결정을 여과하여 취하여 건조시키고, 표제 화합물 974 ㎎을 황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.95(6H, s), 1.17(1H, m), 1.26(1H, s), 1.32(6H, s), 1.50(1H, m), 1.60(2H, m), 2.00(2H, m), 7.00-7.33(3.4H, m), 8.30(0.6H, d, J=8Hz), 8.44(0.6H, s), 8.63(0.4H, d, J=12Hz), 9.72(0.4H, brd, J=9Hz, NH), 10.10(0.6H, brs, NH).
실시예 1-C: 2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥사 -1- 에닐 ) 페닐아민
Figure 112007071043073-PCT00014
N-[2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]포름아미드(4.00 g, 14.5 mmol)의 톨루엔(40 ㎖) 용액에 실온에서 피리디늄파라톨루엔술포네이트(365 ㎎, 1.45 mmol)를 첨가하여 110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 50℃에 냉각시키고, 메탄올(40 ㎖)과 5N 수산화나트륨 수용액(14.5 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 수층을 제거하였다. 유기층을 수세한 후, 5% 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 더 건조시키며, 여과하여 농축시켜 표제 화합물 3.33 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ : 1.05(6H, s), 1.09(6H, s), 1.42(2H, s), 2.01(2H, s), 3.74(2H, brs, NH), 5.51(1H, s), 6.68(1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 6.73(1H, dt, J=1Hz, 8Hz), 6.95(1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 7.03(1H, dt, J=1Hz, 8Hz).
실시예 1-D: 2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐아민
Figure 112007071043073-PCT00015
100 ㎖ 오토클레이브에 있어서, 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐)페닐아민(4.00 g, 17.4 mmol)의 에탄올(40 ㎖) 용액에 10%-팔라듐카본(함수량 50%, 1.2 g)을 첨가하여 실온 교반 하에서 5 kgf/㎠의 수소압을 5.5시간 걸었다. 그 후, 10 kgf/㎠의 수소압을 실온 교반 하에서 3시간 건 후, 수소의 도입을 멈추고, 반응액을 15시간 실온에서 교반하였다. 다시 10 kgf/㎠의 수소압을 실온 교반 하에서 9.5시간 건 후, 수소의 도입을 멈추고, 반응액을 13시간 실온에서 교반하였다. 다시 10 kgf/㎠의 수소압을 7.5시간 걸어 반응액을 실온 교반하였다. 압력을 상압으로 되돌려 반응액을 셀라이트 여과한 후, 농축시켜 표제 화합물 3.90 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.95(6H, s), 1.13(6H, s), 1.14-1.38(4H, m), 1.60(2H, m), 2.86(1H, m), 3.62(2H, brs, NH), 6.68(1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 6.78(1H, dt, J=1Hz, 8Hz), 7.02(1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 7.12(1H, dt, J=1Hz, 8Hz).
실시예 1-E: 2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐아민 옥살산염
Figure 112007071043073-PCT00016
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민(3.90 g, 16.9 mmol)의 헵탄(19.5 ㎖) 용액에 실온 교반 하에서 옥살산(1.82 g, 20.2 mmol)의 아세트산에틸(39 ㎖) 용액을 첨가하여 같은 온도에서 66시간 교반하였다. 석출한 결정을 유리 필터로 여과하여 취하여 건조시켜 표제 화합물 4.13 g을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89(6H, s), 1.10(6H, s), 1.11(3H, m), 1.26(1H, m), 1.46(2H, m), 2.87(1H, m), 3.30(2H, brs, NH), 6.55(1H, t, J=8Hz), 6.65(1H, d, J=8Hz), 6.87(1H, t, J=8Hz), 6.96(1H, d, J=8Hz).
실시예 1-F: 1-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 메탄술폰산염
Figure 112007071043073-PCT00017
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민 옥살산염(4.52 g, 14.1 mmol)을 t-부틸메틸에테르(45 ㎖)에 현탁시키고, 1N 수산화칼륨 수용액(16.9 ㎖)을 첨가하여 실온에서 50분간 교반하였다. 반응 혼합물에 t-부틸메틸에테르(15 ㎖)와 물(25 ㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물(23 ㎖)로 4회 세정하여, 용매를 감압 증류 제거하고, 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민3.18 g을 적색 유상물로서 얻었다.
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민(2.35 g, 10.2 mmol)의 파라시멘(24 ㎖) 용액에 비스(2-클로로에틸)아민염산염(2.19 g, 12.3 mmol)을 첨가하여 외부 온도 180℃에서 8.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 파라시멘(4 ㎖)을 첨가하여 희석하여 3등분하였다. 분할한 반응 혼합물의 하나에 1N 수산화나트륨 수용액(7.8 ㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물(8 ㎖), 5% 식염수(4 ㎖)로 순차 세정하고, 아세트산에틸(9 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 이 혼합액에 메탄술폰산(0.19 ㎖, 2.93 mmol)을 첨가하여 실 온에서 1시간 교반하였다. 생성한 석출물을 감압 하에 여과하여 취하고, 아세트산에틸(8 ㎖)로 세정하며, 40℃에서 1시간 더 감압 건조시켜 표제 화합물의 조결정 974 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
표제 화합물의 조결정(500 ㎎, 함량 90.2%, 1.14 mmol)을 톨루엔(4.5 ㎖)에 현탁시키고, 외부 온도 100℃에서 가열 교반하여 완전히 용해하였다. 이 용액 속에 헵탄(2.3 ㎖)을 첨가하여 가열을 정지하고 교반하였다. 결정이 석출된 후, 이 혼합액을 실온에서 5.5시간 더 교반하였다. 생성된 석출물을 감압 하에 여과하여 취하고, 톨루엔(2.25 ㎖)-헵탄(2.25 ㎖)의 혼합 용매로 세정하여 40℃에서 1시간 감압 건조시켜 표제 화합물 413 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.93(s, 6H), 1.11(s, 6H), 1.14-1.42(m, 6H), 2.85(s, 3H), 3.17(brs, 4H), 3.39(brs, 4H), 3.47(tt, J=13,3Hz, 1H), 7.12-7.18(m, 3H), 7.25-7.26(m, 1H).
실시예 1-G: 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄술폰산염
Figure 112007071043073-PCT00018
1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진메탄술폰산염(820 ㎎, 2.07 mmol)을 t-부틸메틸에테르(8.2 ㎖)에 현탁시키고, 1N 수산화나트륨 수용 액(2.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 유기층을 분취하고, 물(8 ㎖)로 2회 세정하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란(6.1 ㎖), 아세트산(0.116 ㎖), 시클로프로판카르발데히드(0.182 ㎖)를 순차적으로 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 이 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(606 ㎎, 2.86 mmol)을 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액(8.1 ㎖)과 t-부틸메틸에테르(6.1 ㎖)를 첨가하여 실온에서 교반하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물(6 ㎖)로 2회 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 4-메틸-2-펜타논(6 ㎖)을 첨가하여 외부 온도 100℃에서 가열 교반하였다. 여기에 메탄술폰산(0.121 ㎖, 1.86 mmol)을 첨가하여 용해하였다. 이 혼합 용액을 외부 온도 100℃에서 2분간 더 교반한 후, 헵탄(3 ㎖)을 첨가하여 가열을 정지하고 교반하였다. 이 혼합 용액을 실온에서 14시간 교반하고, 생성된 석출물을 감압 하에 여과하여 취하였다. 이 석출물을 4-메틸-2-펜타논(3 ㎖)-헵탄(3 ㎖)의 혼합 용매로 세정하고, 40℃에서 2시간 감압 건조시켜 표제 화합물 670 ㎎을 백색 결정으로서 얻었다.
생성물의 프로톤 NMR은 실시예 3-G에서 얻어진 화합물의 NMR과 일치하였다.
실시예 1-B 별법 : N-[2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ] 포름아미드
Figure 112007071043073-PCT00019
(1) 질소 분위기 하, 50 ㎖의 3구 플라스크로 수소화나트륨(함량 60%, 360 ㎎, 9.00 mmol)의 테트라히드로푸란(7.5 ㎖) 용액에 0℃ 교반 하에서 N-(2-브로모페닐)포름아미드(1.50 g, 7.50 mmol)의 테트라히드로푸란(7.5 ㎖) 용액을 적하하여 실온에서 30분 교반하였다.
(2) 질소 분위기 하 100 ㎖의 3구 플라스크에 테트라히드로푸란(3.5 ㎖) 및 n-부틸리튬(2.67M-헥산 용액, 3.37 ㎖, 9.00 mmol)을 투입하여 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다.
(3) (2)에서 조제한 용액에 (1)에서 조제한 테트라히드로푸란 용액(실온)을 적하 로트로 2시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 중 반응액은 -78℃에서 교반하였다. 반응액 속에 -78℃에서 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논(771 ㎎, 5.00 mmol)의 테트라히드로푸란(3 ㎖) 용액을 적하하여 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물(1.5 ㎖) 및 테트라히드로푸란(3 ㎖)을 30분 동안에 첨가하고, 그 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 5% 식염수로 세정하며, 무수 황산마그네슘으로 더 건조, 여과하여 표기 화합물을 함유한 31.8 g의 용액을 얻었다(HPLC 분석으로부터 881 ㎎(64%)의 표기 목적물을 함유하는 것이 확인됨).
실시예 1-C 별법: 2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥사 -1- 에닐 ) 페닐아민
Figure 112007071043073-PCT00020
N-[2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]포름아미드(350 g, 1.27 mol)의 메탄올(1750 ㎖) 용액에 35% 염산(265 g)을 첨가하여 40℃에서 4시간 교반하였다. 계속해서 50℃로 승온하여 1.5시간 교반한 후), 약 25℃까지 냉각시켰다.
반응액에 톨루엔 1750 ㎖, 5N 수산화나트륨 수용액 908 g을 첨가하였다. 수층을 폐기한 후, 유기층을 5% 식염수 1750 ㎖, 물 1750 ㎖의 순으로 세정하였다. 유기층을 여과하여 불용물을 제거하고, 감압 농축하여 표제 화합물(320 g, 100%)을 담갈색 유상물로서 얻었다.
생성물이 실시예 1-C의 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
실시예 1-D 별법: 2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐아민
Figure 112007071043073-PCT00021
500 ㎖ 오토클레이브에 5%-팔라듐카본(함수량 52.7%, 4.51 g), 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐)페닐아민(15.0 g, 65 mmol), 에탄올(226 ㎖)을 첨가한 후, 계 내를 질소 치환하였다. 45℃가 될 때까지 승온한 후, 계 내를 수소로 치환하고, 내압을 0.34 Mpa로 유지하였다.
수소 압력을 0.34 Mpa로 유지하면서 4시간 교반한 후, 계 내를 다시 질소 치환하여 실온까지 냉각시켰다.
가압 여과기를 이용하여 고형물을 제거하고, 잔류물을 에탄올 75 ㎖로 세정 한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 오일에 아세트산에틸 75 ㎖를 첨가하고, 재차 감압 농축하여 표제 화합물(14.9 g, 97%)을 담갈색 유상물로서 얻었다.
생성물이 실시예 1-D의 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
실시예 1-E 별법: 2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐아민 옥살산염
Figure 112007071043073-PCT00022
9 ℓ 분리되는 플라스크에 옥살산 121 g, 아세트산에틸 3000 ㎖를 첨가하여 약 45℃로 승온하여 옥살산을 용해시켰다.
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민 274.6 g(1.09 mol)과 아세트산에틸 1190 ㎖와의 혼합액을 50℃ 부근의 온도를 유지하면서 약 3.5시간에 걸쳐 옥살산 용액 속에 적하하였다.
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민용액을 넣은 용기를 아세트산에틸300 ㎖로 세정한 후, 약 20℃로 냉각시켜 약 3시간 유지하였다.
결정을 여과하고, 아세트산에틸 600 ㎖로 세정한 후, 약 50℃에서 감압 건조시켜 표제 화합물(348.6 g, 99%)을 백색 결정으로서 얻었다.
생성물이 실시예 1-E의 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
실시예 1-F 별법: 1-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 메탄 술폰산염
Figure 112007071043073-PCT00023
3 ℓ 분리되는 플라스크에 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민옥살산염 338.6 g(1.05 mol), 톨루엔 1700 ㎖을 첨가하고, 1N KOH 수용액 2415 g을 더 첨가하여 30분 교반하였다. 정치 후, 수층을 폐기하고, 유기층을 물 1700 ㎖, 5% 식염수의 순으로 세정하였다.
유기층을 여과하고, 불용물을 톨루엔 85 ㎖로 세정한 후, 감압 농축하여 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민(244 g, 98.8%)을 담갈색 유상물로서 얻었다.
5 ℓ-4구 둥근 바닥 플라스크에 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민 264.4 g(1.098 mol), 비스(2-클로로에틸)아민염산염 333 g, N-메틸-2-피롤리돈 1270 ㎖ 및 탄산칼륨 426 g을 첨가하였다.
신속하게 170∼180℃로 승온하여 7시간 유지한 후, 70℃까지 냉각시켰다.
아세트산에틸 12700 ㎖를 첨가하여 반응액을 9 ℓ 분리되는 플라스크로 옮기고 나서 50℃ 이상을 유지하면서 물 1270 ㎖를 첨가한 후, 약 80℃까지 승온하였다.
미리 셀라이트를 프리코팅한 여과기를 이용하여 용액을 여과하고, 잔류물을 아세트산에틸 1270 ㎖로 세정하여 여과액과 합하여 분액하였다.
유기층을 물 1270 ㎖로 2회 세정한 후, 유기층을 감압 농축하였다.
농축액을 5 ℓ 분리되는 플라스크에 넣고, 아세트산에틸 4320 ㎖를 첨가한 후, 약 30℃에서 메탄술폰산 79.1 g을 첨가하였다.
약 2시간 유지한 후, 감압 여과를 행하고, 약 80℃에서 감압 건조시켜 표제 화합물(233 g, 53.4%)을 담갈색 고체의 조결정으로서 얻었다.
5 ℓ 분리되는 플라스크에 표제 화합물의 조결정 236 g, 2-프로판올 1180 ㎖를 첨가하여 약 80℃로 승온한 후, 약 1시간에 걸쳐 아세트산에틸 2360 ㎖를 적하하였다.
같은 온도에서 약 0.5시간 유지한 후, 약 25℃까지 서냉하여 1시간 유지하였다.
결정을 여과하고, 2-프로판올 157 ㎖와 아세트산에틸 315 ㎖와의 혼합액으로 세정한 후, 약 80℃에서 감압 건조시켜 표제 화합물(214 g, 90.7%)을 백색 결정으로서 얻었다.
생성물이 실시예 1-F의 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
[실시예 2] 2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐아민
Figure 112007071043073-PCT00024
실시예 2-A: N-(2- 브로모페닐 )-2,2- 디메틸프로피온아미드
Figure 112007071043073-PCT00025
2-브로모아닐린(30 g, 174 mmol)의 톨루엔(30 O㎖) 용액에 트리에틸아민(35.4 g, 348 mmol) 및 피발로일클로라이드(21.4 g, 178 mmol)를 실온에서 첨가하여 같은 온도에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액으로 1회, 5% 식염수로 2회 더 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하여 감압 농축하였다. 얻어진 조결정에 메탄올(200 ㎖) 및 물(400 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 가열하고, 결정의 용해를 확인한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합액에 종결정(100 ㎎)을 첨가하고, 3시간 40분 실온에서 더 교반하였다. 결정을 여과하여 취하여 건조시켜 표제 화합물 44.6 g을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.35(9H, s), 6.96(1H, dt, J=2,8Hz), 7.31(1H, dt, J=2,8Hz), 7.53(1H, dd, J=2,8Hz), 8.01(1H, brs, NH), 8.39(1H, dd, J=2,8Hz).
실시예 2-B: N-[2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]-2,2- 디메틸프로피온아미드
Figure 112007071043073-PCT00026
질소 분위기 하, N-(2-브로모페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드(3.9 g, 15.2 mmol)의 테트라히드로푸란(39 ㎖) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이 반응액에 n-부틸리튬(2.71M 헥산 용액, 14 ㎖, 38 mmol)을 -78℃에서 적하하였다. 반응액을 같은 온도에서 25분 교반한 후, 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논(5.34 ㎖, 30.4 mmol)의 테트라히드로푸란(8 ㎖) 용액을 적하하고, 같은 온도에서 1시간 30분 교반하였다. 반응액에 -78℃에서 물(10 ㎖)을 첨가하고, 그 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5% 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 더 건조시켜 여과하여 농축하였다.
N-(2-브로모페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드(1 g, 3.73 mmol)를 이용하여 상기와 같은 조작을 더 행하여 얻어진 조체(粗體)를 합하였다.
합합 조결정에 메탄올(100 ㎖)을 첨가하여 가열 교반하고, 물(25 ㎖)을 가열 하에 첨가하였다. 혼합 용액이 용해된 후, 실온으로 냉각시켜 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 결정을 여과하여 취하여 건조시켜 표제 화합물 4.1 g을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.96(4.5H, s), 1.16-1.22(1H, m), 1.33(6H, s), 1.35(4.5H, s), 1.46-1.52(1H, m), 1.57(6H, s), 1.60-1.71(2H, m), 1.98-2.45(2H, m), 7.02(1H, dt, J=2,8Hz), 7.18-7.36(3H, m), 8.34(1H, J=8Hz), 10.16(1H, brs).
실시예 2-C: N-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥사 -1- 에닐 ) 페닐 ]-2,2- 디메틸프로피온아미드
Figure 112007071043073-PCT00027
N-[2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-2,2-디메틸프로피온아미드(6.3 g, 19 mmol)의 톨루엔(63 ㎖) 용액에 실온에서 피리디늄파라톨루엔술포네이트(477 ㎎, 1.9 mmol)를 첨가하여 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 유기층을 수세한 후, 5% 식염수로 세정하며, 무수 황산마그네슘으로 더 건조시키고, 여과하여 농축시켜 표제 화합물 5.96 g을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.06(6H, s), 1.12(6H, s), 1.28(9H, s), 1.46(2H, s), 2.00(2H, s), 5.52(1H, s), 7.01-7.06(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.94(1H, brs), 8.37(1H, d, J=8Hz).
실시예 2-D: N-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]-2,2- 디메틸프로피온아미드
Figure 112007071043073-PCT00028
N-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐)페닐]-2,2-디메틸프로피온아미드(5.7 g, 18.2 mmol)의 에탄올(102 ㎖) 용액에 10%-팔라듐카본(함수량 50%, 1.19 g)을 첨가하여 상압, 수소 분위기 하, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 농축하여 표제 화합물 5.74 g을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.95(6H, s), 1.12(6H, s), 1.12-1.40(4H, m), 1.35(9H, s), 1.48-1.57(2H, m), 2.99(1H, tt, J=3,12Hz), 7.12-7.23(3H, m), 7.24-7.30(1H, m), 7.70(1H, dd, J=2,8Hz)
실시예 2-E: 2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐아민
Figure 112007071043073-PCT00029
N-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-2,2-디메틸프로피온아미드(330 ㎎, 1.05 mmol)의 에틸렌 글리콜(6 ㎖) 용액에 나트륨메톡시드(28%, 6.04 ㎖, 31.4 mmol)를 실온에서 첨가하여 160℃에서 8시간 가열 교반하고, 실온에서 15시간 30분 교반하였다. 반응액을 다시 160℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시켜 메틸-t-부틸에테르로 희석한 후, 수세하여 5% 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 더 건조시키며, 여과하여 농축하여 표제 화합물 243 ㎎을 갈색 유상물로서 얻었다. 생성물의 프로톤 NMR는 실시예 1-D의 방법으로 합성한 표제 화합물의 NMR과 일치하였다.
[실시예 3] 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 메탄술폰산염
Figure 112007071043073-PCT00030
실시예 3-A: 트리플루오로메탄술폰산 3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥사 -1- 에닐에스테르
Figure 112007071043073-PCT00031
질소 분위기 하에서 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논(100.0 g, 648.3 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(750 ㎖)에 용해하고, 외부 온도 170℃ 이하로 냉각시켜 교반하였다. 같은 조건 하, 이 혼합물 속에 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1M 테트라히드로푸란 용액, 778 ㎖, 778 mmol)를 30분간에 걸쳐 적하하고, 같은 조건 하에서 70분간 더 교반하였다. 계속해서, 그 반응 혼합물에 무수 테트라히드로푸란(1 ℓ)에 용해한 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(254.8 g, 713 mmol)를 35분간에 걸쳐 적하하였다. 이 혼합물을 같은 조건 하에서 20분간 교반한 후, 외부 온도를 실온까지 서서히 상승시키면서, 15시간 더 교반하였다. 상기와 동일 스케일의 반응을 같은 반응 조건 및 절차로 2회 더 행하였다. 3회분의 반응 혼합물을 합하여 하기의 후처리를 행하였다.
합한 반응 혼합물에 아세트산에틸(1.5 ℓ)을 첨가하고, 교반 하, 진한 염산(450 ㎖)의 냉수(5 ℓ) 용액을 더 첨가하였다. 잠시동안 교반한 후, 유기층을 분 취하고, 계속해서 그 유기층을 포화 식염수(1.5 ℓ), 포화 탄산수소나트륨수(1.5 ℓ), 포화 식염수(1.5 ℓ)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘(1.5 ㎏)으로 교반 하에 30분간 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하고, 계속해서 감압 건조시켜 표제 화합물 520.94 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.05(s, 6H), 1.10(s, 6H), 1.35(s, 2H), 2.09(d, J=1.2Hz, 2H), 5.51(t, J=1.2Hz, 1H).
실시예 3-B: 1-니트로-2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥사 -1- 에닐 )벤젠
Figure 112007071043073-PCT00032
트리플루오로메탄술폰산 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐에스테르(160.0 g, 558.8 mmol), 2-니트로페닐붕소산(97.9 g, 586.8 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(920 ㎖)의 혼합물에 실온 교반 하에서 탄산나트륨(118.5 g, 1.12 mo1) 및 순수(230 ㎖)를 첨가하였다. 계속해서 이 혼합물 속에 실온 하(실온 오일 배스 안),테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(29.1 g, 251 mmol)을 첨가하고, 계속해서 플라스크 내를 질소 가스로 치환하였다. 이 혼합물을 외부 온도 실온(실온 오일 배스 안)에서 4시간 30분간 교반하였다.
상기와 동일한 반응을 출발원료인 트리플루오로메탄술폰산 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐에스테르의 양을 170.0 g(593.7 mmol)으로 변경하고, 그 밖의 시약도 상기와 같은 시약 당량으로 변경한 후에, 상기와 같은 반응 조건 및 절차로 2회 더 반응을 행하였다. 3회분의 반응 혼합물을 합하여 하기의 후처리를 행하였다.
합한 반응 혼합물에 아세트산에틸(1.5 ℓ)과 물(4 ℓ)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 그 혼합물로부터 셀라이트를 이용하여 불용물을 여과 제거하였다. 얻어진 여과액을 잠시동안 교반한 후, 유기층을 분취하고, 수층은 아세트산에틸(1 ℓ)로 더 추출하였다. 이들을 합한 유기층을 무수 황산마그네슘(1 ㎏)으로 교반 하에 20분간 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)로 정제하고, 계속해서 감압 건조시켜 표제 화합물 407.30 g을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.046(s, 6H), 1.053(s, 6H), 1.41(s, 2H), 2.02(d, J=1.6Hz, 2H), 5.37(t, J=1.6Hz, 1H), 7.26(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.33(ddd, J=8.0, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.49(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H).
실시예 3-C: 2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐아민
Figure 112007071043073-PCT00033
1-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐)벤젠(130.0 g, 501.3 mmol), 10% 팔라듐카본(13.0 g, 함수) 및 에틸알코올(1820 ㎖)의 혼합물이 들어있 는 플라스크 내를 수소 가스로 치환하고, 상압 수소 분위기 하, 실온에서 78시간 교반하였다. 상기와 동일 스케일의 반응을, 같은 반응 조건, 절차로 2회 더 행하였다. 3회분의 반응 혼합물을 합하여 하기의 후처리를 행하였다.
합한 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸(700 ㎖)과 헥산(200 ㎖)으로 희석하고, 무수 황산나트륨(200 Og)으로 교반 하에 0분간 건조시켰다. 건조제를 glass microfibre filter를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축 및 건조시켜 표제 화합물 345.76 g을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.95(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.08-1.36(m, 4H), 1.59-1.62(m, 2H), 2.86(tt, J=12.4,2.8Hz, 1H), 3.63(brs, 2H), 6.70(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 6.78(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.02(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.12(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H).
실시예 3-D: 1-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진
Figure 112007071043073-PCT00034
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민(168.0 g, 726.1 mmol)과 1,2-디클로로벤젠(1200 ㎖)의 혼합물에 비스(2-클로로에틸)아민염산염(155.5 g, 871.3 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 질소 분위기 하, 외부 온도 190℃에서 7시간 교 반하였다. 반응 도중, 반응 용기 안에 질소 기류를 수회 흐르게 하여 발생한 염화수소 가스를 제거하였다. 상기와 동일 스케일의 반응을 같은 반응 조건 및 절차로 1회 더 행하였다. 2회분의 반응 혼합물을 합하여 하기의 후처리를 행하였다.
실온까지 냉각시켜 합한 반응 혼합물을 아세트산에틸(6 ℓ)과 물(1 ℓ)로 희석하였다. 그 혼합물을 탄산칼륨(1.3 ㎏)과 물(5 ℓ)의 혼합물 속에 교반 하에 첨가하였다. 잠시동안 교반하여 정치한 후에, 유기층을 분취하였다. 수층을 재차 아세트산에틸(2 ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수(3 ℓ)로 세정한 후, 무수 황산나트륨(3.5 ㎏)으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하여 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)로 정제하고, 계속해서 감압 건조시켜 표제 화합물 241.67 g을 엷은 분홍색(淡桃色) 고체로서 얻었다.
또한, 이것과는 별도로 상기 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제에 있어서, 불순물이 혼입된 목적물로서 126.2 g의 유상물을 얻을 수 있었다. 그 유상물에 헥산(150 ㎖)을 첨가하여 0℃에서 2시간 교반하였다. 생성된 석출물을 흡인 하에 여과하여 취하고, 계속해서 감압 건조시켜 표제 화합물 42.74 g을 엷은 분홍색 고체로서 얻었다. 합계, 표제 화합물 284.41 g을 엷은 분홍색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.93(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.17-1.35(m, 4H), 1.42-1.46(m, 2H), 2.84-2.87(m, 4H), 3.02-3.04(m, 4H), 3.60(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.06-7.18(m, 3H), 7.23(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H). NH의 1H는 특정할 수 없었 다.
실시예 3-F: 1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진
Figure 112007071043073-PCT00035
1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(241.67 g, 804.3 mmol),아세트산(46.0 ㎖, 804.3 mmol) 및 테트라히드로푸란(3300 ㎖)의 혼합물에 외부 온도 실온 하에 교반하면서 시클로프로판카르발데히드(64.8 g, 924.9 mmol)와 테트라히드로푸란(200 ㎖)의 혼합 용액을 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 그 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(238.6 g, 1126 mmol)을 8분간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 그 혼합물을 외부 온도 실온 하에 3시간 교반하였다.
반응 혼합물을 헥산(2 ℓ)과 물(1 ℓ)로써 희석하였다. 그 혼합물을 탄산칼륨(667 g)과 물(3.5 ℓ)의 혼합물 속에 교반 하에 첨가하였다. 잠시동안 교반하여 정치한 후에 유기층을 분취하고, 그 유기층을 물(2 ℓ) 및 포화 식염수(1.5 ℓ)로 연속적으로 세정하였다. 그 유기층을 무수 황산나트륨(1.5 ㎏)으로 건조시킨 후, 건조제를 여과하여 제거하고, 얻어진 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)로 정제하고, 계속해서 감압 농축하여 유상물을 얻었다. 이 유상물을 아세트산에틸(1 ℓ)에 다시 용해하 고, glass microfibre filter를 통해 불용물을 여과 제거하였다. 얻어진 여과액을 감압 농축하고, 진공 펌프를 이용하여 외부 온도 50℃에서 2시간 더 감압 건조시켜 표제 화합물 280.7 g을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.12-0.16(m, 2H), 0.52-0.56(m, 2H), 0.88-0.96(m, 1H), 0.92(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.13-1.34(m, 4H), 1.41-1.47(m, 2H), 2.32(d, J=6.4Hz, 2H), 2.40-2.98(br, 4H), 2.94-2.96(m, 4H), 3.58(tt, J=12.6, 2.8Hz, 1H), 7.05-7.18(m, 3H), 7.22-7.24(m, 1H).
실시예 3-G: 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄술폰산염
Figure 112007071043073-PCT00036
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(277.0 g, 781.2 mmol)과 2-부타논(2493 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 81℃에서 가열 교반하였다. 여기에, 메탄술폰산(76.58 g, 796.8 mmol)을 3분간에 걸쳐 적하하여 용해하였다. 외부 온도 81℃에서 7분간 더 가열 교반한 후, 외부 온도를 서서히 낮추어 내부 온도가 37℃가 될 때까지 교반하였다. 생성된 석출물을 함유한 반응 현탁액을 2-부타논(100 ㎖)을 이용하여 별도의 플라스크로 다시 옮겼다. 계속해서, 그 현탁액을 외부 온도 21℃에서 1시간 20분에 걸쳐 감압 농축하였다. 외부 온도 40℃에서 30분간 더 감압 건조시키고, 플라스크 내용물을 건고(乾固)시켜 표제 화합물의 조생성물 고체를 얻었다. 이 조생성물 고체에 아세트산에틸(1662 ㎖)-헵탄(1108 ㎖)의 혼합 용매를 첨가하여 얻어진 현탁액을 외부 온도 65℃에서 1시간 교반하였다. 계속해서 이 현탁액을 외부 온도를 서서히 낮추면서 더 교반하고, 외부 온도가 45℃가 된 후, 외부 온도 실온 하에서 14시간 더 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 그 고체를 아세트산에틸(330 ㎖)-헵탄(220 ㎖)의 혼합 용매로 세정하고, 실온에서 4시간 흡인하여 통기 건조시켰다. 이 결정을 온풍 건조기를 이용하여 70℃에서 6시간 더 건조시켜 표제 화합물 335.9 g을 무색(백색) 분말 결정(α결정)으로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.47-0.51(m, 2H), 0.81-0.85(m, 2H), 0.94(s, 6H), 1.10(s, 6H), 1.15-1.43(m, 7H), 2.85(s, 3H), 2.95-3.11(m, 6H), 3.43(tt, J=12.6, 3.0Hz, 1H), 3.52-3.61(m, 2H), 3.80(brd, J=11.2Hz, 2H), 7.13-7.26(m, 4H), 11.11(brs, 1H).
[실시예 4]: 3-[2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]1,1- 디메틸우레아
Figure 112007071043073-PCT00037
N-(2-브로모페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드 대신에 3-(2-브로모페닐)-1,1-디메틸우레아를 이용하여 실시예 2-B와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.91(6H, s), 1.12-1.48(4H, m), 1.28(6H, s), 1.92-1.98(2H, m), 2.94(6H, s), 5.91(1H, s), 6.89(1H, t, J=8Hz), 7.15(1H, t, J=8Hz), 7.23(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, d, J=8Hz), 10.01(1H, s).
[실시예 5]
4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥사 -1- 에닐 ) 페닐 ]피페라진-1- 카르복실산 tert-부틸에스테르
Figure 112007071043073-PCT00038
[실시예 5-A]1- 브로모 -2-(3,3,5,5- 테트라메틸 -1- 시클로헥사 -1- 에닐 )벤젠
Figure 112007071043073-PCT00039
질소 분위기 하에서 2-브로모페닐붕소산(689 ㎎, 3.43 mmol)과 3,3,5,5-테트라메틸-1-시클로헥세닐 트리플루오로메탄술포네이트(655 ㎎, 229 mmol)의 톨루엔(14 ㎖) 용액에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(79 ㎎, 0.0686 mmol)과 2N 탄산나트륨 수용액(2.5 ㎖)을 실온에서 첨가하여 환류 하에서 4시간 교반하였다. 반응 액을 실온으로 냉각시켜 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 수세하고, 황산나트륨으로 더 건조시켜 여과하여 농축하였다. 얻어진 조체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=100/1)로 정제하여 1-브로모-2-(3,3,5,5-테트라메틸-1-시클로헥사-1-에닐)벤젠(390 ㎎, 39%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.06(6H, s), 1.07(6H, s), 1.41(2H, s), 2.04(2H, s), 5.39(1H, s), 7.03-7.33(3H, m), 7.53(1H, m).
[실시예 5-B] 4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥사 -1- 에닐 ) 페닐 ]피페라진-1-카르복실산 tert - 부틸에스테르
Figure 112007071043073-PCT00040
질소 분위기 하에서 1-브로모-2-(3,3,5,5-테트라메틸-1-시클로헥사-1-에닐)벤젠(20 ㎎, 0.0682 mmol), N-tert-부톡시카르보닐피페라진(19 ㎎, 0.102 mmol), 아세트산팔라듐(2 ㎎, 0.0068 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(17 ㎎, 0.0273 mmol), 나트륨 tert-부톡시드(10 ㎎, 0.102 mmol)의 톨루엔(0.25 ㎖) 용액을 100℃로 가열하여 4시간 교반하였다. 반응액 전량을 박층 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제함으로써, 4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐)페닐]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(14 ㎎, 52%)를 무색 유 상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.02(6H, s), 1.07(6H, s), 1.39(2H, s), 1.49(9H, s), 2.16(2H, s), 2.91(4H, m), 3.51(4H, m), 5.50(1H, s), 6.97(1H, m), 7.00(1H, m), 7.08(1H, m), 7.19(1H, m).
[실시예 6]
4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥사 -1- 에닐 ) 페닐 ]피페라진-1- 카르복실산 tert-부틸에스테르
Figure 112007071043073-PCT00041
실시예 6-A: 2-[(4- tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일] 페닐붕소산
Figure 112007071043073-PCT00042
질소 분위기 하, 4-(2-브로모페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.0 g, 2.93 mmol)의 탈수 테트라히드로푸란(1 O㎖) 용액에 n-부틸리튬 1.6M 헥산 용액(2.11 ㎖, 3.37 mmol)을 -70℃에서 적하하여 같은 조건 하에서 1시간 교반하였다. 이 반응액에 붕소산트리이소프로필에스테르(0.88 ㎖, 3.81 mmol)를 -70℃에서 첨가하여 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 실온까지 승온하여 1시간 더 교 반한 후, 이소프로필알코올(8 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(8 ㎖)을 이 반응액에 첨가하여 30분간 심하게 교반하였다. 이 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 담황색 유상물에 n-헥산(30 ㎖)을 첨가하여 초음파 처리하여 결정을 석출시켰다. 그 결정을 여과하여 취하여 감압 건조시켜 표제 화합물 715 ㎎을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.49(9H, s), 2.90-2.96(4H, m), 3.60-3.67(4H, m), 7.23-7.27(2H, m), 7.43-7.48(1H, m), 7.63(2H, brs), 7.89-7.92(1H, m).
실시예 6-B: 4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐)페닐]피페라진-1-카르복실산 tert - 부틸에스테르
Figure 112007071043073-PCT00043
질소 분위기 하, 2-[(4-tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]페닐붕소산(47.9 ㎎, 0.157 mmol)과 3,3,5,5-테트라메틸-1-시클로헥세닐트리플루오로메탄술포네이트(50 ㎎, 0.174 mmol), 아세트산팔라듐(1.96 ㎎, 0.0087 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디에톡시비페닐(21.4 ㎎, 0.0522 mmol), 세슘플루오라이드(79.3 ㎎, 0.522 mmol)의 디메톡시에탄(1 ㎖) 및 물(100 ㎕) 용액을 50℃로 가열하여 4시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 그것을 2회 수세한 후, 황산마그네 슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 흑색 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제함으로써, 4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사-1-에닐)페닐]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(23 ㎎, 37%)를 무색 오일로서 얻었다. 생성물의 NMR은 실시예 5에서 얻어진 화합물의 NMR과 일치하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.02(6H, s), 1.07(6H, s), 1.39(2H, s), 1.49(9H, s), 2.16(2H, s), 2.91(4H, m), 3.51(4H, m), 5.50(1H, s), 6.97(1H, m), 7.00(1H, m), 7.08(1H, m), 7.19(1H, m).
(화합물의 평가)
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진메탄술폰염[화합물(B)]을 이하의 시험예 1∼4에 의해 평가하여 각각 양호한 활성을 나타내었다.
[시험예 1] Jurkat 세포 접착계에 있어서의 화합물 평가
<인간 피브로넥틴의 96구멍 플레이트에 대한 고상화>
인간 피브로넥틴(Becton Dickinson Biosciences사 제조)을 인산 완충 식염수(이하 PBS라 약칭함. 시그마사 제조)로 0.1∼0.01 ㎍/㎖가 되도록 희석하고, 그것을 50 ㎕/웰로 96구멍 플레이트(Becton Dickinson사 제조)에 첨가하여 4℃에서 하룻밤 정치시켰다. 다음날, 플레이트로부터 상청을 제거하고, 이것에 1% 소의 혈청 알부민(이하 BSA라 약칭함. 시그마사 제조)을 함유하는 PBS를 100 ㎕/웰 첨가하 고, 이것을 CO2 인큐베이터(히라사와사 제조) 안에서 37℃에서 2시간 보온하였다.
<접착 분석>
상기한 플레이트로부터 상청을 제거하고, 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640(시그마사 제조)에 현탁시킨 Jurkat 세포를 2.5×105개/웰이 되도록 80 ㎕/웰 첨가하였다. 이것에 즉시 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640으로 각 농도로 희석한 화합물(B)을 10 ㎕/웰 첨가하고, 계속해서 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640으로 조제한 100 nM 포볼 미리스테이트 아세테이트(이하 PMA라 약칭함. 시그마사 제조)를 10 ㎕/웰 첨가한 후, 플레이트를 37℃에서 45∼60분간 CO2 인큐베이터 내에서 보온하였다. 플레이트로부터 상청을 제거하여 100 ㎕/웰의 RPMI-1640으로 수회 세정하고, 거기에 3.75 mM p-니트로페놀-N-아세틸-β-D-글루코사민이드(시그마사 제조) 및 0.25% 트리톤 X-100(시그마사 제조)을 함유하는 5O mM 시트르산 완충제 pH 5.0을 60 ㎕/웰 첨가하고, CO2 인큐베이터에 넣어 37℃에서 45분간 보관하였다. 보온한 후, 이것에 5 mM EDTA를 함유하는 50 mM 글리신 완충제 pH 10.4를 90 ㎕/웰 첨가하고, EL340 효소 분광 흡도 분석기(BI0-TEK사 제조)로 405 ㎚의 흡광도를 측정하여 접착 세포수를 구하였다. 화합물(B)의 IC50(PMA 자극에 의해 상승한 접착 세포수를 50%로 억제하는 농도)은 4.7 μM이었다.
[시험예 2] 인간 말초혈 호중구 접착계에 있어서의 화합물 평가
<인간 말초혈 호중구 조제>
헤파린나트륨(시미즈세이야구사 제조)이 100 units 들어있는 플라스틱제 원심관에 건강한 성인으로부터 채혈한 신선혈 25 ㎖를 첨가하였다. 거기에 6% 덱스트란(Nacalai사 제조)을 함유하는 생리식염수(오쯔카세이야꾸사 제조)를 8 ㎖ 첨가하여 혼화한 후, 45분간 실온에서 정치하여 적혈구를 침강시켰다. 얻어진 상청을 별도의 플라스틱제 원심관에 채취하고, 얻어진 상청과 같은 용량의 PBS를 첨가하여 1600 rpm으로 7분간 실온에서 원심하였다. 얻어진 혈구 분획을 4 ㎖의 PBS에 현탁시키고, 이것을 4 ㎖의 Ficoll PaqueTM PLUS(Amersham Biosciences사 제조)에 중층하였다. 얻어진 2층액을 2000 rpm으로 30분간 실온에서 원심한 후, 상청을 제거하여 침강물을 10 ㎖의 PBS에 현탁시키고, 1200 rpm으로 7분간 원심하여 상청을 제거하였다. 얻어진 침강물을 0.5 ㎖의 PBS에 재현탁한 후, 거기에 증류수(오쯔카세이야꾸사 제조)를 10 ㎖ 첨가하고, 즉시 3M NaCl을 함유하는 수용액을 0.5 ㎖ 첨가하여 등장으로 되돌리고, 이것을 1200 rpm으로 7분간 원심하여 얻어진 침강물을 1 ㎎/㎖ BSA 함유하는 PBS에 재현탁시키고, 실험 사용시까지 얼음 속에서 보존하였다.
<인간 말초혈 호중구의 형광 표식>
얻어진 호중구를 2×107개/㎖가 되도록 1 ㎎/㎖ BSA 함유하는 PBS에 현탁시켰다. 거기에 BCECF-AM(도진사 제조)를 종농도 5 μM이 되도록 첨가하여 37℃에서 45분간 보온하였다. 그 후, 원심법에 의해 1 ㎎/㎖ BSA 함유하는 PBS로 2회 세정하고, 5×107개/㎖가 되도록 1 ㎎/㎖ BSA 함유하는 PBS에 재현탁시켜 사용시까지 빙온 보존하였다.
<HUVEC 고상화 플레이트의 제작>
인간제대정맥내피세포(이하 HUVEC라 약칭함)를 10% 소 태아 혈청 및 30 ㎍/㎖ 내피세포 성장보조제(Becton Dickinson Bioscience사 제조)를 함유하는 MCDB131 배지(크로렐라고교사 제조)에 현탁시켰다. 그 현탁액을 7.5×103개/웰로 콜라겐 1형 고상 처리 종료 96구멍 플레이트(이와키사 제조)에 첨가하여 CO2 인큐베이터(히라사와사 제조)에서 3일간 배양하였다. 세포가 융합(confluent)되어 있는 것을 확인하고, 상청을 버리고 플레이트를 PBS로 2회 세정한 후, 0.1% 글루탈알데히드(간토카가꾸사 제조)를 함유하는 PBS 100 ㎕/웰을 첨가하여 5분간 HUVEC를 고정화하였다. 상청을 버리고 플레이트를 PBS로 2회 세정한 후, 이것에 100 ㎕/웰의 PBS를 첨가하여 사용시까지 4℃에서 보존하였다.
<접착 분석>
1 ㎎/㎖의 BSA를 함유하는 RPMI-1640 배지 6.5 ㎖에 얼음 속에서 보존하였던 BCECF-AM 표식된 5×107개/㎖의 호중구 현탁액을 0.5 ㎖ 첨가하여 혼화한 후, HUVEC가 고상화된 플레이트에 80 ㎕/웰을 첨가하였다. 이것에, 즉시 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640으로 각 농도로 희석한 화합물 용액 10 ㎕/웰과 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640으로 조정한 100 nM PMA를 10 ㎕/웰 첨가하여 CO2 인큐베이터에서 37℃, 45분간 보온하였다. 플레이트로부터 상청을 제거하여 100 ㎕/웰의 RPMI-1640으로 수회 세정하고, 거기에 0.1% NP-40(Calbiochem사 제조)을 함유하는 PBS를 100 ㎕/웰 첨가하여 ARVOTMSX 1420 멀티 라벨 카운터(Wallac사 제조)로 형광 강도를 측정하여 접착 세포수를 구하였다. 화합물(B)의 IC50(PMA 자극에 의해 상승한 접착 세포수를 50%로 억제하는 농도)은 7.1 μM이었다.
[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물은 우수한 세포 접착 억제 작용 또는 세포 침윤 억제 작용을 갖지만, 본 발명의 화합물은 이 [2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물의 유용한 제조 중간체가 될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식(A)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112007071043073-PCT00044
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 의미하거나 혹은 R1과 R2는 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라진 고리를 형성하여도 좋고,
    하기 화학식으로 표시되는 결합(B)은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,
    Figure 112007071043073-PCT00045
    C는 결합(B)이 단일 결합을 나타내는 경우에는 수산기 또는 수소 원자를 나타내고, 결합(B)이 이중 결합을 나타내는 경우에는 존재하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식(A-1)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112007071043073-PCT00046
    상기 식에서,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 의미하거나 혹은 R11과 R12는 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리를 형성하여도 좋다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식(A-2)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112007071043073-PCT00047
    상기 식에서,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 의미하거나 혹은 R11과 R12는 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤 고리 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리를 형성하여도 좋다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식(A-3)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112007071043073-PCT00048
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노기의 보호기는 포르밀기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 아세틸기, 페닐아세틸기, 벤조일기, N,N-디메틸아미노카르보닐기, N-[2-트리메틸실릴에톡시]메틸기, t-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴옥시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 또는 벤질기인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, R2는 수소 원자인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, R2는 수소 원자이고, 또한 R1은 수소 원자, 포르밀기 또는 피발로일기인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제2항, 제3항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 수소 원자인 화합 물 또는 그의 염.
  9. 제2항 또는 제3항에 있어서, R12는 수소 원자이고, 또한 R11은 수소 원자, 포르밀기 또는 피발로일기인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 화합물과, 옥살산, 푸마르산, 파라톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산으로부터 선택되는 어느 하나의 산과의 염.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 화합물과, 메탄술폰산과의 염.
KR1020077022541A 2005-05-25 2006-05-25 [2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물의제조 중간체 KR20080009068A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005151697 2005-05-25
JPJP-P-2005-00151697 2005-05-25
WOPCT/JP2005/023166 2005-12-16
PCT/JP2005/023166 WO2006068058A1 (ja) 2004-12-20 2005-12-16 １－シクロプロピルメチル－４－［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの塩および結晶

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080009068A true KR20080009068A (ko) 2008-01-24

Family

ID=39208694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077022541A KR20080009068A (ko) 2005-05-25 2006-05-25 [2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물의제조 중간체

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090163715A1 (ko)
JP (1) JP4997106B2 (ko)
KR (1) KR20080009068A (ko)
CN (2) CN101146760A (ko)
AT (1) ATE478854T1 (ko)
DE (1) DE602006016439D1 (ko)
IL (2) IL187563A0 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112969504B (zh) 2018-10-30 2024-04-09 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
WO2020092375A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3148613A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Phenylalanine derived compounds and their use as inhinitors of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
MY140489A (en) * 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
KR101274879B1 (ko) * 2004-12-20 2013-06-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 염 및 결정
US7410971B2 (en) * 2004-12-24 2008-08-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE602006016439D1 (de) 2010-10-07
CN101146760A (zh) 2008-03-19
IL219993A0 (en) 2012-06-28
CN101830867A (zh) 2010-09-15
IL187563A0 (en) 2008-03-20
JP4997106B2 (ja) 2012-08-08
US20090163715A1 (en) 2009-06-25
JPWO2006126635A1 (ja) 2008-12-25
ATE478854T1 (de) 2010-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6800650B2 (en) Pyridine and quinoline derivatives
US5688949A (en) Pyrazolo 1,5-A!pyrimidine derivatives and anti-inflammatory agent containing the same
JP3992666B2 (ja) カルボン酸誘導体
JP2556821B2 (ja) 三環式芳香族化合物
US6969724B2 (en) Compounds
HU219911B (hu) Pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
GB2298199A (en) Synthesis of azaindoles
EP1889827B1 (en) Process for producing [2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine
JP2007508360A (ja) Ｎ−［フェニル（アルキルピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
KR20080009068A (ko) [2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 화합물의제조 중간체
EP0191451B1 (en) Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof
JP4344230B2 (ja) ピペリジン誘導体フェキソフェナジンの製造方法
US20060173188A1 (en) Process for producing 3-acylaminobenzofuran-2-carboxylic acid derivative
US4476131A (en) Substituted hexahydropyrrolo[1,2-a]-quinolines, hexahydro-1H-pyrido[1,2-a]-q
EP1999110B1 (en) PROCESS FOR PREPARING l-HALO-2,7-NAPHTHYRIDINYL DERIVATIVES
JPH0524158B2 (ko)
US4576964A (en) Substituted hexahydrobenzo[e]indene and octahydrophenanthrene CNS agents and pharmaceutical compositions thereof
TWI500596B (zh) 合成３，４－二甲氧基雙環［４．２．０］辛－１，３，５－三烯－７－甲腈之方法，及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之應用
IE913575A1 (en) A process (i) for preparing¹5-aroyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1,1-dicarboxylates
JP4011819B2 (ja) インドール誘導体の製造法およびその中間体
US5734061A (en) Process for preparing spirocyclic lactams
JPWO2017056338A1 (ja) ピラゾール誘導体の製造方法
US4999351A (en) 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin
US5939551A (en) Process for producing 4a-aryldecahydroisoquinoline derivatives
WO2007037303A1 (ja) テトラ置換－５－アザスピロ[２．４]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid