JP4997106B2 - ［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体 - Google Patents

［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP4997106B2
JP4997106B2 JP2007517894A JP2007517894A JP4997106B2 JP 4997106 B2 JP4997106 B2 JP 4997106B2 JP 2007517894 A JP2007517894 A JP 2007517894A JP 2007517894 A JP2007517894 A JP 2007517894A JP 4997106 B2 JP4997106 B2 JP 4997106B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
group
reaction
added
stirred
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007517894A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2006126635A1 (ja
Inventor
光雄 永井
一誠 奈良
和紀 若杉
俊彦 内藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP2005/023166 external-priority patent/WO2006068058A1/ja
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Priority to JP2007517894A priority Critical patent/JP4997106B2/ja
Priority claimed from PCT/JP2006/310450 external-priority patent/WO2006126635A1/ja
Publication of JPWO2006126635A1 publication Critical patent/JPWO2006126635A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4997106B2 publication Critical patent/JP4997106B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物には、細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有するものが存在するが、本発明は、この［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物またはその薬理学的に許容される塩の製造のための有用な製造中間体に関する。
炎症反応においては、好中球やリンパ球などに代表される白血球の浸潤像が炎症部位に認められる。
白血球の浸潤とは、好中球やリンパ球等の白血球が、サイトカイン、ケモカイン、リピッド及び補体等によって惹起され活性化することにより、IL-1やTNFαなどのサイトカインにより活性化した血管内皮細胞とローリング(rolling)またはテターリング(tethering)と呼ばれる相互作用により、血管内皮細胞と接着(adhesion)した後、血管外及び周辺組織に遊走することである。
以下に記すように、様々な炎症性疾患および自己免疫疾患と白血球の接着または浸潤との関連性が報告されている。これらのことからも細胞接着抑制または細胞浸潤抑制作用を有する化合物がそれらの治療または予防剤となりうることが期待できる。
（１）炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）の治療または予防剤（非特許文献１，２，３参照）
（２）過敏性腸症候群の治療または予防剤（非特許文献４参照）
Inflammatory Bowel Disease (N. Engl. J. Med., 347: 417-429 (2002)) Natalizumab for active Crohn's disease (N. Engl. J. Med., 348: 24-32 (2003)) 潰瘍性大腸炎の活動期における顆粒球吸着療法(日本アフェレシス学会雑誌 18:117-131(1999)) A role for inflammation in irritable bowel syndrome (Gut., 51: i41-i44 (2002))
［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物は、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎もしくはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎などの白血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患および自己免疫疾患の治療または予防剤として有用な優れた細胞接着抑制作用および細胞浸潤抑制作用を有する新規化合物であるが、本発明は、工業的な大量合成に適した［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造のための製造中間体を提供することにある。
医薬として有用な化合物の工業的な製造法が求められるが、本発明者らは鋭意研究を行った結果、（１）カラムクロマトグラフィーによる精製を使用しない、（２）爆発性を有する製造中間体を使用しない（３）ハロゲン系の溶媒を使用しない、（４）比較的安価な原料を使用しているなど、工業的な大量合成に適した［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造方法及びその製造中間体を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は以下を含む。
［１］ 一般式（Ａ）で表される化合物またはその塩。
｛式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子またはアミノ基の保護基を意味し、あるいはＲ１とＲ２は一緒になって、置換基を有していてもよいピロール環、置換基を有していてもよいピペリジン環または置換基を有していてもよいピペラジン環を形成してもよく、
次式で表される結合（Ｂ）は単結合または二重結合を表し、
Ｃは、結合（Ｂ）が単結合を表す場合には水酸基または水素原子を表し、結合（Ｂ）が二重結合を表す場合には存在しない。｝
［２］ 一般式（Ａ−１）で表される［１］に記載の化合物またはその塩。
｛式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはアミノ基の保護基を意味し、あるいはＲ１１とＲ１２は一緒になって、置換基を有していてもよいピロール環または置換基を有していてもよいピペリジン環を形成してもよい。｝
［３］ 一般式（Ａ−２）で表される［１］に記載の化合物またはその塩。
｛式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはアミノ基の保護基を意味し、あるいはＲ１１とＲ１２は一緒になって、置換基を有していてもよいピロール環または置換基を有していてもよいピペリジン環を形成してもよい。｝
［４］ 下記式（Ａ−３）で表される［１］に記載の化合物またはその塩。
［５］ アミノ基の保護基は、ホルミル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、アセチル基、フェニルアセチル基、ベンゾイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−［２−トリメチルシリルエトキシ］メチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−トリメチルシリルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基またはベンジル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその塩。
［６］ Ｒ２は水素原子である、［１］または［５］に記載の化合物もしくはその塩。
［７］ Ｒ２は水素原子であり、かつＲ１は水素原子、ホルミル基またはピバロイル基である、［１］に記載の化合物もしくはその塩。
［８］ Ｒ１２は水素原子である、［２］、［３］および［５］のいずれかに記載の化合物もしくはその塩。
［９］ Ｒ１２は水素原子であり、かつＲ１１は水素原子、ホルミル基またはピバロイル基である、［２］または［３］に記載の化合物もしくはその塩。
［１０］ ［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物と、シュウ酸、フマル酸、パラトルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸から選ばれるいずれかの酸との塩。
［１１］ ［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物と、メタンスルホン酸との塩。
本発明により、細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有する［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の有用な製造方法および製造中間体として有用な化合物もしくはその塩を提供することができる。
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）等があげられる。
「シクロプロピルＣ１−６アルキル基」とは、シクロプロピル基が結合した上記「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピルメチル基、２−シクロプロピルエチル基、３−シクロプロピルプロピル基等があげられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜８個の単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられる。
「アミノ基の保護基」とは、アミノ基の保護基として用いられる基であれば特に限定されないが（Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, Inc.）、具体例としては、例えばアミノ基の保護基が、ホルミル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、アセチル基、フェニルアセチル基、ベンゾイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−［２−トリメチルシリルエトキシ］メチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−トリメチルシリルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基またはベンジル基等があげられる。
[Ｒ１およびＲ２の意義]
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子またはアミノ基の保護基を意味し、あるいはＲ１とＲ２は一緒になって、置換基を有していてもよいピロール環、置換基を有していてもよいピペリジン環または置換基を有していてもよいピペラジン環を形成してもよい。
Ｒ１の好適例としては、例えば水素原子、ホルミル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、アセチル基またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基をあげることができ、より好適には、水素原子、ホルミル基またはピバロイル基をあげることができ、さらに好適には、ホルミル基またはピバロイル基をあげることができ、もっとも好適には、ホルミル基をあげることができる。
Ｒ２の好適例としては、例えば水素原子、ホルミル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、アセチル基またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基をあげることができ、より好適には、水素原子、ホルミル基またはピバロイル基をあげることができ、さらに好適には、水素原子をあげることができる。
「置換基を有していてもよいピロール環」における「置換基」は、アミノ基の保護基として用いられる「置換基を有していてもよいピロール環」であれば特に限定されない。「置換基を有していてもよいピロール環」の好適例としては、例えばＣ１−６アルキル基を１〜４個有するピロール環であり、より好適には、２，５−ジメチルピロール環またはピロール環をあげることができる。
「置換基を有していてもよいピペリジン環」における「置換基」は、アミノ基の保護基として用いられる「置換基を有していてもよいピペリジン環」であれば特に限定されない。「置換基を有していてもよいピペリジン環」の好適例としては、無置換のピペリジン環である。
「置換基を有していてもよいピペラジン環」における「置換基」は、アミノ基の保護基として用いられる「置換基を有していてもよいピペラジン環」であれば特に限定されない。「置換基を有していてもよいピペラジン環」の好適例としては、無置換のピペラジン環である。
[Ｒ１１およびＲ１２の意義]
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはアミノ基の保護基を意味し、あるいはＲ１とＲ２は一緒になって、置換基を有していてもよいピロール環または置換基を有していてもよいピペリジン環を形成してもよい。
Ｒ１１の好適例としては、例えば水素原子、ホルミル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、アセチル基またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基をあげることができ、より好適には、水素原子、ホルミル基またはピバロイル基をあげることができ、さらに好適には、ホルミル基またはピバロイル基をあげることができ、もっとも好適には、ホルミル基をあげることができる。
Ｒ１２の好適例としては、例えば水素原子、ホルミル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、アセチル基またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基をあげることができ、より好適には、水素原子、ホルミル基またはピバロイル基をあげることができ、さらに好適には、水素原子をあげることができる。
「置換基を有していてもよいピロール環」における「置換基」は、アミノ基の保護基として用いられる「置換基を有していてもよいピロール環」であれば特に限定されない。「置換基を有していてもよいピロール環」の好適例としては、例えばＣ１−６アルキル基を１〜４個有するピロール環であり、より好適には、２，５−ジメチルピロール環またはピロール環をあげることができる。
「置換基を有していてもよいピペリジン環」における「置換基」は、アミノ基の保護基として用いられる「置換基を有していてもよいピペリジン環」であれば特に限定されない。「置換基を有していてもよいピペリジン環」の好適例としては、無置換のピペリジン環である。
[Ｒ３の意義]
後述のＲ3は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、シクロプロピルＣ１−６アルキル基またはアミノ基の保護基を意味するが、Ｒ３の好適例としては、例えば水素原子、Ｃ１−６アルキル基、シクロプロピルＣ１−６アルキル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、アセチル基、フェニルアセチル基、ベンゾイル基、パラメトキシベンジル基またはベンジル基をあげることができ、より好適には、水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基等をあげることができ、さらに好適には、水素原子またはｔ−ブトキシカルボニル基等をあげることができ、もっとも好適には、水素原子をあげることができる。
[Ｒ６の意義]
後述のＲ６はＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を意味するが、Ｒ６の好適例としては、例えばｎ−プロピル基またはシクロプロピル基等をあげることができ、より好適には、シクロプロピル基をあげることができる。
[Ｘ１およびＸ２の意義]
後述のＸ１およびＸ２はそれぞれ独立して、脱離基を意味するが、Ｘ１およびＸ２の好適例としては、例えばハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基またはパラトルエンスルホニルオキシ基等をあげることができ、より好適には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基またはパラトルエンスルホニルオキシ基等をあげることができ、さらに好適には、塩素原子または臭素原子等をあげることができ、もっとも好適には、塩素原子をあげることができる。
本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成するものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、酸性アミノ酸塩などがあげられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えばシュウ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあげられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などがあげられる。
酸は、当該化合物１分子に対し０．１〜５分子の適宜な比で塩を形成し、好適には当該化合物１分子に対し約１分子の適宜な比で塩を形成する。
次に本発明に係る製造方法について詳細に説明する。
下記各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘ１およびＸ２は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘ１およびＸ２とそれぞれ同意義であり、Ｔ１は、脱離基（ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基またはパラトルエンスルホニルオキシ基等をあげることができ、好適にはハロゲン原子が挙げられる）を意味する。
［工程１Ａ］
本工程は、溶剤中、化合物（１ａ）と保護基を導入する試薬とを反応することにより化合物（２ａ）を製造する工程である。本工程は、塩基や酸無水物存在下、反応することもできる。
本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,Inc.およびTetrahedron 1983, 39, 3767−3776などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。本工程は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
化合物（１ａ）としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
本工程に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンである。
アミノ基に保護基を導入する試薬としては、窒素原子に保護基を導入できる試薬であれば特に限定されないが、例えばホルミル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、アセチル基、フェニルアセチル基、ベンゾイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−［２−トリメチルシリルエトキシ］メチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−トリメチルシリルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基またはベンジル基などを導入するための試薬があげられ、好適にはアシル化試薬またはホルミル化試薬があげられる。
上記アシル化試薬とは、ピバロイルクロリド、トリフルオロアセチルクロリド、アセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリドなどを意味するが、好適には、ピバロイルクロリドである。
上記ホルミル化試薬とは、無水酢酸などの酸無水物およびギ酸の組合せ、またはフェニルフォルメートなどを意味するが、好適には、無水酢酸及びギ酸の組合せである。
上記塩基とは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどを意味するが、好適には、トリエチルアミンである。
上記酸無水物とは、無水酢酸、無水プロピオン酸などを意味するが、好適には、無水酢酸である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜１００℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、２０℃〜５０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜５時間撹拌するのが好適であり、約３時間撹拌するのがより好適である。
アシル化試薬は、化合物（１ａ）に対して１〜２倍モルの量を用いることができるが、好適には、１．０５〜１．２５倍モルの量を用いる。
ホルミル化試薬は、化合物（１ａ）に対して１〜１０倍モルの量を用いることができるが、好適には、１．１〜４倍モルの量を用いる。
上記塩基は、化合物（１ａ）に対して１〜１０倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜３倍モルの量を用いる。
上記酸無水物は、化合物（１ａ）に対して１〜１０倍モルの量を用いることができるが、好適には、２〜４倍モルの量を用いる。
［工程２Ａ］
本工程は、溶剤中、化合物（２ａ）と塩基を反応させることにより得ることができるアニオン化した化合物（２ａ）と、化合物（３ａ）とを反応することにより、本発明である化合物（４ａ）を製造する工程である。化合物（３ａ）としては、市販品を用いることができる。
本工程はJ. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 1986, 349−359、 J. Org. Chem. 1984, 49, 2063−2065, Tetrahedron 1992, 48, 167−176およびTetrahedron 1983, 39, 3767−3776などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本工程は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本工程に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフラン、または１，２−ジメトキシエタンである。
上記塩基とは、ブチルリチウム試薬（ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなど）単独か、あるいは水素化ナトリウム、メチルリチウム、フェニルリチウム、水素化カリウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドからなる塩基Ｂ群から選ばれる塩基と上記ブチルリチウム試薬との組み合わせを意味する。ブチルリチウム試薬として、好適にはｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムがあげられる。
塩基Ｂ群として好適には、水素化ナトリウム、メチルリチウムおよびフェニルリチウムであり、より好適には水素化ナトリウムおよびメチルリチウムである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−１００℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、−８０℃〜０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なる。好適には、化合物（２ａ）と塩基を上記反応温度にて１〜３時間撹拌し、アニオン化した化合物（２ａ）を得ることができる。その後、当該反応液中へ化合物（３ａ）を加え、上記反応温度にて１〜２０時間撹拌することにより、化合物（４ａ）を得ることができる。この場合、化合物（３ａ）を含む溶液中にアニオン化した化合物（２ａ）を加えることもできる。
より好適には、化合物（２ａ）と塩基とを、上記反応温度にて０．５〜１時間撹拌し、その後、当該反応液中へ化合物（３ａ）を加え、上記反応温度にて１〜３時間撹拌することにより、化合物（４ａ）を得ることができる。
上記塩基は、化合物（２ａ）に対して１〜３倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜２．２倍モルの量を用いる。
化合物（３ａ）は、化合物（２ａ）に対して０．３〜３倍モルの量を用いることができるが、好適には、０．４〜１倍モルの量を用い、より好適には、０．６〜０．８倍モルの量を用いる。
［工程３Ａ］
本工程は、溶剤中、本発明の化合物（４ａ）を酸存在下に反応することにより、本発明である化合物（５ａ）を製造する工程である。本工程は、アルコール化合物の脱水反応に一般に用いられている方法により行うことができる。
本工程は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本工程に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、メタノール、トルエンまたはヘプタンである。
上記酸とは、ピリジニウムパラトルエンスルホネート、パラトルエンスルホン酸、塩酸、硫酸などを意味するが、好適には、ピリジニウムパラトルエンスルホネートである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、３０℃〜１５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、７０℃〜１２０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて０．５〜５時間撹拌するのが好適であり、約１時間撹拌するのがより好適である。
酸は、化合物（４ａ）に対して０．０１〜１０倍モルの量を用いることができるが、好適には、０．０５〜１倍モルの量を用い、より好適には、０．０８〜０．２倍モルの量を用いる。
［工程３Ａ（２）］
工程３Ａにおいて、式
（式中、Ｒ１は前記Ｒ１と同意義である。）で表わされる化合物（５ａ−２）と化合物（５ａ）の混合物が得られる場合がある。その場合には、化合物（５ａ−２）と化合物（５ａ）の混合物を塩基存在下、さらに反応することにより、化合物（５ａ）を得ることができる。
本工程は、Tetrahedron Letters 2004, 45, 9405−9407およびJ. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5085−5086などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本工程は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
上記塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、メチルアミン、エチルアミン、アンモニアなどを意味するが、好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
本工程に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、メタノールまたはエタノールである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、２０℃〜２４０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、６０℃〜１８０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜３０時間撹拌するのが好適であり、約１５時間撹拌するのがより好適である。
塩基は、化合物（５ａ−２）と化合物（５ａ）の合計に対して０．１〜１００倍モルの量を用いることができるが、好適には、０．５〜２倍モルの量を用いる。
［工程４Ａ］
本工程は、溶剤中、化合物（５ａ）を、還元触媒存在下、水素雰囲気下反応することにより化合物（６ａ）を製造する工程である。
本工程は、実験化学講座２６、第４版、日本化学会編、丸善、２５１ページ〜２６６ページなどに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本工程に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、メタノールまたはエタノールである。
上記還元触媒とは、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなどを意味するが、好適には、パラジウム炭素である。
本工程は、常圧から加圧下（１〜１００ｋｇｆ／ｃｍ２）の水素雰囲気下で反応することができるが、好適には、５〜１５ｋｇｆ／ｃｍ２の水素雰囲気下で反応することができる。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜６０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、１５℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて５〜１００時間撹拌するのが好適であり、約１５時間撹拌するのがより好適である。
上記還元触媒試薬は、化合物（５ａ）に対して０．００１〜１倍モルの量を用いることができるが、好適には、０．０１〜０．０６倍モルの量を用い、より好適には、０．０３倍モルの量を用いる。
［工程５Ａ］
本工程は、溶剤中、化合物（６ａ）と化合物（７ａ）とを反応することにより化合物（８ａ）を製造する工程である。本工程は反応中、塩基存在下でも反応することもできる。
本工程は、Chem. Lett. 1998, 8, 2675−2680などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本工程は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。また本工程は、マイクロ波を併用し加速することもできる。
化合物（７ａ）としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
本工程に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、パラシメン、オルトジクロロベンゼン、ジフェニルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ブタノール、エチレングリコールなどのアルコール系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、パラシメンまたはジフェニルエーテルである。
上記塩基とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどを意味するが、好適には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムであり、より好適には、炭酸カリウムである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、５０℃〜２５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、９０℃〜１９０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて２〜１５時間撹拌するのが好適であり、約８時間撹拌するのがより好適である。
化合物（７ａ）は、化合物（６ａ）に対して１〜３倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜２倍モルの量を用い、より好適には、１．２〜２倍モルの量を用いる。
上記塩基は、化合物（６ａ）に対して１〜１０倍モルの量を用いることができるが、好適には、２〜５倍モルの量を用い、より好適には、３倍モルの量を用いる。
当該５Ａ工程において、化合物（７ａ）の代わりにジエタノールアミンを用い、反応容器中でジエタノールアミンとハロゲン化試薬または脱離基導入試薬を反応し、あるいはマイクロ波を照射することによりin situで合成した化合物（７ａ）を用いることができる。（Synthetic communication 1998, 28, 1175-1178）
ハロゲン化剤としては、例えばチオニルクロリド、塩酸、オキシ塩化リン、臭化水素、N-ブロモサクシニミド、N-クロロサクシニミドなどを意味するが、好適にはチオニルクロリドまたは塩酸である。
脱離基導入試薬としては、例えばメシルクロリド、トシルクロリドなどを意味する。
ジエタノールアミンと当該ハロゲン化試薬または脱離基導入試薬との反応は、トリエチルアミンなど塩基の存在下で行うこともできる。また、当該反応はマイクロ波を併用し加速することもできる。
［工程６Ａ］
本工程は、溶剤中、還元剤存在下、化合物（８ａ）と化合物（９ａ）とを反応することにより化合物（１０ａ）を製造する工程である。
本工程は、実験化学講座２０、第４版、日本化学会編、丸善、２８２ページ〜２８４ページなどに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本工程は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
化合物（９ａ）としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
本工程に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフラン、またはトルエンである。
上記還元剤とは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどを意味するが、より好適にはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、１０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜５時間撹拌するのが好適であり、約１時間撹拌するのがより好適である。
化合物（９ａ）は、化合物（８ａ）に対して１〜２倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜１．５倍モルの量を用い、より好適には、１〜１．２倍モルの量を用いる。
上記還元剤は、化合物（８ａ）に対して０．３〜２倍モルの量を用いることができるが、好適には、１．０〜２．０倍モルの量を用い、より好適には、１．３〜１．５倍モルの量を用いる。
［工程７Ａ］
本工程は、溶剤中、化合物（６ａ）と化合物（１１ａ）とを反応することにより化合物（１２ａ）を製造する工程である。
（式中、Ｒ３、Ｘ１およびＸ２は、前記Ｒ３、Ｘ１およびＸ２とそれぞれ同意義である。）
本工程は、前記工程５Ａに記載の方法、条件と同様に行うことができる。
化合物（１１ａ）としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
当該７Ａ工程において、化合物（１１ａ）の代わりに、式
（式中、Ｒ３は、前記Ｒ３と同意義である。）で表わされる化合物（１１ａ−２）と、反応容器中でハロゲン化試薬または脱離基導入試薬とを反応し、得られる化合物（化合物（１１ａ）を用いることができる。なお本工程は、前記工程５Ａに記載の方法、条件と同様に行うことができる。
化合物（４ａ）から化合物（６ａ）への変換は、以下に示す［工程３Ｂ］〜［工程５Ｂ］の工程に従って行うこともできる。
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記Ｒ１およびＲ２とそれぞれ同意義である。）
［工程３Ｂ］
本工程は、溶剤中、化合物（４ａ）を酸存在下に反応することにより、本発明である化合物（５ｂ）を製造する工程である。
本工程は、前記工程３Ａに記載の方法、条件と同様に行うことができる。
［工程４Ｂ］
本工程は、溶剤中、化合物（５ｂ）を、還元触媒存在下、水素雰囲気下で反応することにより化合物（６ｂ）を製造する工程である。
本工程は、前記工程４Ａに記載の方法、条件と同様に行うことができる。
［工程５Ｂ］
本工程は、溶剤中もしくは溶剤非存在下、化合物（６ｂ）を、塩基存在下で反応することにより化合物（６ａ）を製造する工程である。
本工程は、前記工程３Ａ（２）に記載の方法、条件と同様に行うことができる。
上記各方法、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。加えて、当該層が有機層であれば、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶剤を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。
また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶剤、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。
さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、乾燥することで母液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、さらに目的化合物を採取することができる。
またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。
特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤または複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水などで冷却するかまたは室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
目的化合物がフリー体の場合、酸または塩基との塩を形成し、目的化合物の塩として、上記と同様に、再結晶法により目的化合物の塩を精製することができる。精製後、目的物の塩をフリー化し、純度の高い目的物を得ることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈまたは３４０−４００ｍｅｓｈ）または富士シリシア化学株式会社製ＢＷ−３００（３００ｍｅｓｈ）のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲル類では吸着が強過ぎる場合などは、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングが施された富士シリシア化学社製のＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ−ＮＨシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）（ＮＨシリカゲル）などを用いることもできる。
また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノールなどの高極性溶剤での溶出が必要な場合などは、ナム研究所製ＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤で目的化合物を溶出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温または加熱下に減圧することにより、目的化合物を留出させることができる。
以上が本発明にかかる製造方法の代表例であるが、本発明製造方法における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。
本発明に係る製造中間体がフリー体として得られる場合、常法に従って、その製造中間体の塩またはそれらの溶媒和物に変換することができる。
本発明に係る製造中間体が塩または水和物として得られる場合、常法に従って、フリー体に変換することができる。
本発明にかかる製造法および製造中間体は、例えば、以下の実施例に記載した方法により実施し、製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃から３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３ ： 重クロロホルム
ＮＭＲ ： プロトン核磁気共鳴
Ｐｉｖ ： ピバロイル基（ｔ−ブチルカルボニル基）
以下の実施例において記載されるシリカゲルは、特記がない場合にはメルク社製のシリカゲル６０または富士シリシア化学社製のＢＷ３００を示し、ＮＨシリカゲルと記載されている場合は、プロピルアミンコーティングが施された富士シリシア化学社製のＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ−ＮＨシリカゲルを示す。
［実施例１］
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
実施例１−Ａ：Ｎ−（２−ブロモフェニル）ホルムアミド
窒素雰囲気下、無水酢酸（７４．２ｇ，７２７ｍｍｏｌ）にギ酸（３２．９ｍＬ，８７２ｍｍｏｌ）を室温撹拌下で加え、７０℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えた。この溶液に、２−ブロモアニリン（５０．０ｇ，２９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を室温下で加え、同温度で１時間撹拌した後、濃縮した。得られた粗結晶にエタノール（２００ｍＬ）を加え６０℃に加熱撹拌した。結晶が溶解した後、この混合液を室温に冷却し、次いで水（４００ｍＬ）を加え、さらに３時間撹拌した。析出した結晶を濾取して乾燥し、標題化合物４８．８ｇを白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.01 (1H, m), 7.22-37 (1.7H, m), 7.50-7.60 (0.6H, m), 7.60 (0.3H, d, J = 8 Hz, NH), 7.64 (0.7H, brs, NH), 8.39 (0.7H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 8.49 (0.7H, s), 8.70 (0.3H, d, J = 11 Hz).
実施例１−Ｂ：Ｎ−［２−(１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル)フェニル］ホルムアミド
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（含量６０％，３６０ｍｇ，９．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温撹拌下で、Ｎ−（２−ブロモフェニル）ホルムアミド（１．５０ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で３０分撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６７Ｍ−ヘキサン溶液、３．３７ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分攪拌した。さらに反応液中へ、同温度で３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（７７１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌後、室温に昇温し１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、５％食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮した。得られた粗結晶にエタノール（７．７ｍＬ）を加え６０℃に加熱撹拌し、結晶が溶解後、室温に冷却した。結晶の析出を確認後、この混合溶液中へ水（６ｍＬ）を加え、さらに2時間撹拌した。結晶を濾取して乾燥し、標題化合物９７４ｍｇを黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.95 (6H, s), 1.17 (1H, m), 1.26 (1H, s), 1.32 (6H, s), 1.50 (1H, m), 1.60 (2H, m), 2.00 (2H, m), 7.00-7.33 (3.4H, m), 8.30 (0.6H, d, J = 8 Hz), 8.44 (0.6H, s), 8.63 (0.4H, d, J = 12 Hz), 9.72 (0.4H, brd, J = 9 Hz, NH), 10.10 (0.6H, brs, NH).
実施例１−Ｃ：２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニルアミン
Ｎ−［２−(１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル)フェニル］ホルムアミド（４．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、室温でピリジニウムパラトルエンスルホネート（３６５ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間撹拌した。反応液を５０℃に冷却し、メタノール（４０ｍＬ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４．５ｍＬ）を加え、８０℃で１４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水層を除去した。有機層を水洗後、５％食塩水で洗浄し、さらに硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮し、標題化合物３．３３ｇを褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.05 (6H, s), 1.09 (6H, s), 1.42 (2H, s), 2.01 (2H, s), 3.74 (2H, brs, NH2), 5.51 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 6.73 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 7.03 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz).
実施例１−Ｄ：２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン
１００ｍＬオートクレーブにおいて、２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニルアミン（４．００ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に１０％−パラジウムカーボン（含水量５０％，１．２ｇ）を加え、室温撹拌下で５ｋｇｆ／ｃｍ２の水素圧を５．５時間かけた。その後１０ｋｇｆ／ｃｍ２の水素圧を室温撹拌下３時間かけた後、水素の導入を止め、反応液を１５時間室温で撹拌した。再び１０ｋｇｆ／ｃｍ２の水素圧を室温撹拌下９．５時間かけた後、水素の導入を止め、反応液を１３時間室温で撹拌した。再び１０ｋｇｆ／ｃｍ２の水素圧を７．５時間かけ、反応液を室温撹拌した。圧力を常圧に戻し、反応液をセライト濾過後、濃縮し、標題化合物３．９０ｇを褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.95 (6H, s), 1.13 (6H, s), 1.14-1.38 (4H, m), 1.60 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.62 (2H, brs, NH2), 6.68 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 6.78 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 7.12 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz).
実施例１−Ｅ：２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン シュウ酸塩
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン（３．９０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）のヘプタン（１９．５ｍＬ）溶液に室温撹拌下でシュウ酸（１．８２ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３９ｍＬ）溶液を加え、同温度で６６時間撹拌した。析出した結晶をグラスフィルターで濾取して乾燥し、標題化合物４．１３ｇを白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：0.89 (6H, s), 1.10 (6H, s), 1.11 (3H, m), 1.26 (1H, m), 1.46 (2H, m), 2.87 (1H, m), 3.30 (2H, brs, NH2), 6.55 (1H, t, J = 8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8 Hz), 6.87 (1H, t, J = 8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz).
実施例１−Ｆ：１−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン シュウ酸塩（４．５２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル（４５ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ水酸化カリウム水溶液（１６．９ｍＬ）を加えて、室温で５０分間撹拌した。反応混合物にｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）を加えて室温で撹拌し、有機層を分取した。有機層を水（２３ｍＬ）で４回洗浄し、溶媒を減圧留去して、２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン３．１８ｇを赤色油状物として得た。
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン（２．３５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のパラシメン（２４ｍＬ）溶液に、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２．１９ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加え、外温１８０℃で８．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、パラシメン（４ｍＬ）を加えて希釈し、３等分した。分割した反応混合物のひとつに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．８ｍＬ）を加えて室温で撹拌し、有機層を分取した。有機層を水（８ｍＬ）、５％食塩水（４ｍＬ）で順次洗浄し、酢酸エチル（９ｍＬ）を加えて希釈した。この混合液にメタンスルホン酸（０．１９ｍＬ，２．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。生成した析出物を減圧下濾取し、酢酸エチル（８ｍＬ）で洗浄し、さらに４０℃で１時間減圧乾燥し、標題化合物の粗結晶９７４ｍｇを淡褐色固体として得た。
標題化合物の粗結晶（５００ｍｇ，含量 ９０．２％，１．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（４．５ｍＬ）に懸濁し、外温１００℃で加熱撹拌して完全に溶解した。この溶液中にヘプタン（２．３ｍＬ）を加え、加熱を停止して撹拌した。結晶が析出した後、更にこの混合液を室温で５．５時間撹拌した。生成した析出物を減圧下濾取し、トルエン（２．２５ｍＬ）−ヘプタン（２．２５ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、４０℃で１時間減圧乾燥し、標題化合物４１３ｍｇを淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：0.93 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.14-1.42 (m, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.17 (brs, 4H), 3.39 (brs, 4H), 3.47 (tt, J=13, 3Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.25-7.26 (m, 1H).
実施例１−Ｇ：１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
１−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩（８２０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル（８．２ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加えて、室温で４０分間撹拌した。有機層を分取し、水（８ｍＬ）で２回洗浄して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）、酢酸（０．１１６ｍＬ）、シクロプロパンカルバアルデヒド（０．１８２ｍＬ）を順次加え、室温で２０分間撹拌した。この混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０６ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．１ｍＬ）とｔ−ブチルメチルエーテル（６．１ｍＬ）を加えて室温で撹拌し、有機層を分取した。有機層を水（６ｍＬ）で２回洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に４−メチル−２−ペンタノン（６ｍＬ）を加え、外温１００℃で加熱撹拌した。ここにメタンスルホン酸（０．１２１ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）を加え、溶解した。この混合溶液を外温１００℃でさらに２分間撹拌した後、ヘプタン（３ｍＬ）を加え、加熱を停止して撹拌した。この混合溶液を室温で１４時間撹拌し、生成した析出物を減圧下濾取した。この析出物を４−メチル−２−ペンタノン（３ｍＬ）−ヘプタン（３ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、４０℃で２時間減圧乾燥して、標題化合物６７０ｍｇを白色結晶として得た。
生成物のプロトンNMRは、実施例３−Ｇで得られた化合物のＮＭＲと一致した。
実施例１−B別法：Ｎ−［２−(１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル)フェニル］ホルムアミド
（１） 窒素雰囲気下、５０ｍLの三径フラスコにて水素化ナトリウム（含量６０％，３６０ｍｇ，９．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液に０℃撹拌下で、Ｎ−（２−ブロモフェニル）ホルムアミド（１．５０ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３０分撹拌した。
（２） 窒素雰囲気下１００ｍLの三径フラスコにテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）およびｎ−ブチルリチウム（２．６７Ｍ−ヘキサン溶液、３．３７ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を投入し、この溶液を−７８℃に冷却した。
（３） （２）で調製した溶液に（１）で調製したテトラヒドロフラン溶液（室温）を滴下ロートで２時間かけて滴下した。滴下中反応液は−７８℃で撹拌した。さらに反応液中へ、−７８℃で３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（７７１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で３時間撹拌した。反応液に水（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍL）を３０分で加えて、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、５％食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し表記化合物を含む３１．８ｇの溶液を得た。（HPLC分析より８８１ｍｇ（６４％）の表記目的物を含むことが確認された。）
実施例１−Ｃ別法：２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニルアミン
Ｎ−［２−(１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル)フェニル］ホルムアミド（３５０ｇ，１．２７ｍｏｌ）のメタノール（１７５０ｍＬ）溶液に、３５％塩酸（２６５ｇ）を加え、４０℃で４時間撹拌した。次いで５０℃に昇温して１．５時間撹拌した後、約２５℃まで冷却した。
反応液にトルエン １７５０ｍＬ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 ９０８ｇを加えた。水層を廃棄した後、有機層を５％食塩水 １７５０ｍＬ、水 １７５０ｍＬの順で洗浄した。有機層をろ過して不溶物を取り除き、減圧濃縮して標題化合物（３２０ｇ、１００％）を淡褐色油状物として得た。
生成物が、実施例１−Ｃの標題化合物と一致することをＨＰＬＣ分析により確認した。
実施例１−Ｄ別法：２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン
５００ｍＬオートクレーブに、５％−パラジウムカーボン（含水量５２．７％，４．５１ｇ）、２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニルアミン（１５．０ｇ，６５ｍｍｏｌ）、エタノール（２２６ｍＬ）を加えた後、系内を窒素置換した。４５℃になるまで昇温した後、系内を水素で置換し、内圧を０．３４Ｍｐａで保持した。
水素圧力を０．３４Ｍｐａに維持しつつ４時間撹拌した後、系内を再び窒素置換して室温まで冷却した。
加圧濾過器を用いて固形物を取り除き、残渣をエタノール ７５ｍＬで洗浄した後、減圧濃縮した。得られたオイルに酢酸エチル７５ｍＬを添加し、再度減圧濃縮し、標題化合物（１４．９ｇ、９７％）を淡褐色油状物として得た。
生成物が、実施例１−Ｄの標題化合物と一致することをＨＰＬＣ分析により確認した。
実施例１−Ｅ別法：２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン シュウ酸塩
９Ｌセパラブルフラスコにシュウ酸 １２１ｇ、酢酸エチル ３０００ｍＬを加え、約４５℃に昇温してシュウ酸を溶解させた。
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン ２７４．６ｇ（１．０９ｍｏｌ）と酢酸エチル １１９０ｍＬとの混合液を、５０℃付近の温度を維持しつつ、約３．５時間かけてシュウ酸溶液中に滴下した。
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン溶液を入れた容器を酢酸エチル ３００ｍＬで洗浄した後、約２０℃に冷却して約３時間保持した。
結晶をろ過し、酢酸エチル ６００ｍＬで洗浄した後、約５０℃で減圧乾燥して標題化合物（３４８．６ｇ、９９％）を白色結晶として得た。
生成物が、実施例１−Ｅの標題化合物と一致することをＨＰＬＣ分析により確認した。
実施例１−Ｆ別法：１−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
３Ｌセパラブルフラスコに２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン シュウ酸塩３３８．６ｇ（１．０５ｍｏｌ）、トルエン １７００ｍＬを加え、さらに1N KOH水溶液 ２４１５ｇを添加して３０分撹拌した。静置後、水層を廃棄し、有機層を水 １７００ｍＬ、５％食塩水の順で洗浄した。
有機層をろ過し、不溶物をトルエン ８５ｍＬで洗浄した後、減圧濃縮し２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン（２４４ｇ、９８．８％）を淡褐色油状物として得た。
5L -4つ口丸底フラスコに２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン ２６４．４ｇ（１．０９８ｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩３３３ｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン １２７０ｍＬ、及び炭酸カリウム ４２６ｇを加えた。
速やかに１７０〜１８０℃に昇温し、７時間保持した後、７０℃まで冷却した。
酢酸エチル １２７０ｍＬを加え、反応液を９Lセパラブルフラスコに移してから５０℃以上を維持しつつ水 １２７０ｍＬを添加した後、約８０℃まで昇温した。
あらかじめセライトをプレコートした濾過器を用いて溶液を濾過し、残渣を酢酸エチル １２７０ｍＬで洗浄して濾液と合わせ、分液した。
有機層を水 １２７０ｍＬで２回洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。
濃縮液を５Lセパラブルフラスコに仕込み、酢酸エチル ４３２０ｍＬを添加した後、約３０℃にてメタンスルホン酸 ７９．１ｇを添加した。
約２時間保持した後、減圧ろ過を行い、約８０℃にて減圧乾燥して標題化合物 （２３３ｇ、５３．４％）を淡褐色固体の祖結晶として得た。
５Lセパラブルフラスコに標題化合物の粗結晶236 g、２−プロパノール １１８０ｍＬを加え、約８０℃に昇温した後、約１時間かけて酢酸エチル ２３６０ｍＬを滴下した。
同温度にて約０．５時間保持した後、約２５℃まで徐冷して１時間保持した。
結晶をろ過し、２−プロパノール １５７ｍＬと酢酸エチル ３１５ｍＬとの混合液で洗浄した後、約８０℃で減圧乾燥して標題化合物（２１４ｇ、９０．７％）を白色結晶として得た。
生成物が、実施例１−Ｆの標題化合物と一致することをＨＰＬＣ分析により確認した。
［実施例２］ ２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン
実施例２−Ａ：Ｎ−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド
２−ブロモアニリン（３０ｇ，１７４ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３５．４ｇ，３４８ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（２１．４ｇ，１７８ｍｍｏｌ）を室温で加え，同温で２．５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ 塩酸水溶液で１回さらに５％食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し減圧濃縮した。得られた粗結晶にメタノール（２００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）を加え、１００℃で加熱し、結晶の溶解を確認後、室温に冷却した。この混合液に種結晶（１００ｍｇ）を加え、さらに３時間４０分室温で攪拌した。結晶を濾取して乾燥し、標題化合物４４．６ｇを白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.35 (9H, s),6.96 (1H,dt,J = 2, 8 Hz),7.31 (1H, dt,J = 2, 8 Hz),7.53 (1H, dd,J = 2, 8 Hz),8.01 (1H, brs, NH),8.39 (1H, dd,J = 2, 8 Hz).
実施例２−Ｂ：Ｎ−［２−(１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル)フェニル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド
窒素雰囲気下、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（３．９ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３９ｍＬ）溶液を−７８℃冷却し、この反応液にｎ−ブチルリチウム（２．７１Ｍ ヘキサン溶液，１４ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応液を同温度で２５分撹拌後、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（５．３４ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で１時間３０分撹拌した。反応液に−７８℃で水（１０ｍＬ）を加えて、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を５％食塩水で洗浄し、さらに硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮した。
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（１ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を用いて、さらに上記と同様の操作を行い、得られた粗体をあわせた。
あわせた粗結晶にメタノール（１００ｍＬ）を加え、加熱撹拌し、水（２５ｍＬ）を加熱下加えた。混合溶液が溶解した後、室温に冷却し、同温で２時間攪拌した。結晶を濾取して乾燥し、標題化合物４．１ｇを白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.96 (4.5H, s), 1.16-1.22 (1H, m), 1.33 (6H, s), 1.35 (4.5H, s), 1.46-1.52 (1H, m), 1.57 (6H, s), 1.60-1.71 (2H, m), 1.98-2.45 (2H, m), 7.02 (1H, dt, J = 2, 8 Hz), 7.18-7.36 (3H, m), 8.34 (1H, J = 8 Hz), 10.16 (1H, brs).
実施例２−Ｃ：Ｎ−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド
Ｎ−［２−(１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル)フェニル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド（６．３ｇ，１９ｍｍｏｌ）のトルエン（６３ｍＬ）溶液に室温でピリジニウムパラトルエンスルホネート（４７７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、有機層を水洗後、５％食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮し、標題化合物５．９６ｇを淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.06 (6H, s), 1.12 (6H, s), 1.28 (9H, s), 1.46 (2H, s), 2.00 (2H, s), 5.52 (1H, s), 7.01-7.06 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.94 (1H, brs), 8.37 (1H, d, J = 8 Hz).
実施例２−Ｄ：Ｎ−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド
Ｎ−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド（５．７ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０２ｍＬ）溶液に１０％−パラジウムカーボン（含水量５０％，１．１９ｇ）を加え、常圧、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濃縮し、標題化合物５．７４ｇを淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.95 (6H, s), 1.12 (6H, s), 1.12-1.40 (4H, m), 1.35 (9H, s), 1.48-1.57 (2H, m), 2.99(1H, tt, J = 3, 12 Hz), 7.12-7.23 (3H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 2, 8 Hz)
実施例２−Ｅ：２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン
Ｎ−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド（３３０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（６ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％，６．０４ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６０℃で８時間加熱攪拌し、室温で１５時間３０分攪拌した。反応液を再び１６０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に冷却してメチル−ｔ−ブチルエーテルで希釈したのち、水洗し、５％食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮し、標題化合物２４３ｍｇを褐色油状物として得た。生成物のプロトンＮＭＲは実施例１−Ｄの方法で合成した標題化合物のＮＭＲと一致した。
［実施例３］ １−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
実施例３−Ａ：トリフルオロメタンスルホン酸 ３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニルエステル
窒素雰囲気下で、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（１００．０ｇ，６４８．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）に溶解し、外温−７０℃以下に冷却し撹拌した。同条件下、当該混合物中に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、７７８ｍＬ，７７８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、さらに同条件下で７０分間撹拌した。次いで、その反応混合物に、無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解したＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２５４．８ｇ，７１３ｍｍｏｌ）を３５分間かけて滴下した。当該混合物を同条件下２０分間撹拌後、外温を室温まで徐々に上昇させながら、さらに１５時間撹拌した。上記と同一スケールの反応を、同様の反応条件および手順でさらに２回行った。３回分の反応混合物を合わせ、下記の後処理を行った。
合わせた反応混合物に酢酸エチル（１．５Ｌ）を加え、さらに撹拌下、濃塩酸（４５０ｍＬ）の冷水（５Ｌ）溶液を加えた。しばらく撹拌後、有機層を分取し、続いてその有機層を飽和食塩水（１．５Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（１．５Ｌ）、飽和食塩水（１．５Ｌ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム（１．５ｋｇ）で撹拌下に３０分間乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、次いで減圧乾燥し、標題化合物５２０．９４ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：1.05 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.35 (s, 2H), 2.09 (d, J= 1.2Hz, 2H), 5.51 (t, J= 1.2Hz, 1H).
実施例３−Ｂ：１−ニトロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゼン
トリフルオロメタンスルホン酸 ３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニルエステル（１６０．０ｇ，５５８．８ｍｍｏｌ）、２−ニトロフェニルボロン酸（９７．９ｇ，５８６．８ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（９２０ｍＬ）の混合物に、室温撹拌下で、炭酸ナトリウム（１１８．５ｇ，１．１２ｍｏｌ）および純水（２３０ｍＬ）を加えた。次いで当該混合物中に室温下（室温油浴中）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．１ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてフラスコ内を窒素ガスで置換した。この混合物を外温室温（室温油浴中）で４時間３０分間撹拌した。
上記と同一の反応を、出発原料であるトリフルオロメタンスルホン酸 ３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニルエステルの量を１７０．０ｇ（５９３．７ｍｍｏｌ）に変更し、その他の試薬も上記と同様の試薬当量に変更した上で、上記と同様の反応条件および手順でさらに２回反応を行った。３回分の反応混合物を合わせ、下記の後処理を行った。
合わせた反応混合物に、酢酸エチル（１．５Ｌ）と水（４Ｌ）を加え、５分間撹拌した。その混合物からセライトを用いて不溶物を濾去した。得られた濾液をしばらく撹拌した後、有機層を分取し、水層はさらに酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。それらを合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム（１ｋｇ）で撹拌下に２０分間乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、次いで減圧乾燥し、標題化合物４０７．３０ｇを黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：1.046 (s, 6H), 1.053 (s, 6H), 1.41 (s, 2H), 2.02 (d, J= 1.6Hz, 2H), 5.37 (t, J= 1.6Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.33 (ddd, J= 8.0, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.49 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.0, 1.2Hz, 1H).
実施例３−Ｃ：２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン
１−ニトロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゼン（１３０．０ｇ，５０１．３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（１３．０ｇ，含水）およびエチルアルコール（１８２０ｍＬ）の混合物の入ったフラスコ内を水素ガスで置換し、常圧水素雰囲気下、室温にて７８時間撹拌した。上記と同一スケールの反応を、同様の反応条件、手順でさらに２回行った。３回分の反応混合物を合わせ、下記の後処理を行った。
合わせた反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（７００ｍＬ）とヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウム（２００ｇ）で撹拌下に２０分間乾燥した。乾燥剤をｇｌａｓｓ ｍｉｃｒｏｆｉｂｒｅ ｆｉｌｔｅｒを用いて濾去し、濾液を減圧下に濃縮および乾燥し、標題化合物３４５．７６ｇを淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：0.95 (s, 6H), 1.13 (s, 6H), 1.08-1.36 (m, 4H), 1.59-1.62 (m, 2H), 2.86 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 3.63 (brs, 2H), 6.70 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H), 6.78 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.02 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H).
実施例３−Ｄ：１−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン（１６８．０ｇ，７２６．１ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロベンゼン（１２００ｍＬ）の混合物に、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１５５．５ｇ，８７１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を窒素雰囲気下、外温１９０℃で７時間撹拌した。反応途中、反応容器内に窒素気流を数回流し、発生した塩化水素ガスを除去した。上記と同一スケールの反応を、同様の反応条件および手順でさらに１回行った。２回分の反応混合物を合わせ、下記の後処理を行った。
室温まで冷却し合わせた反応混合物を酢酸エチル（６Ｌ）と水（１Ｌ）で希釈した。その混合物を、炭酸カリウム（１．３ｋｇ）と水（５Ｌ）の混合物中に撹拌下に加えた。しばらく撹拌し静置した後に、有機層を分取した。水層を再度酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３Ｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム（３．５ｋｇ）で乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、次いで減圧乾燥し、標題化合物２４１．６７ｇを淡桃色固体として得た。
さらに、これとは別に、上記ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製において、不純物が混入した目的物として、１２６．２ｇの油状物が得られた。その油状物にヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。生じた析出物を吸引下濾取し、次いで減圧乾燥し、標題化合物４２．７４ｇを淡桃色固体として得た。合計、標題化合物２８４．４１ｇを淡桃色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：0.93 (s, 6H), 1.13 (s, 6H), 1.17-1.35 (m, 4H), 1.42-1.46 (m, 2H), 2.84-2.87 (m, 4H), 3.02-3.04 (m, 4H), 3.60 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 7.06-7.18(m, 3H), 7.23 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H). ＮＨの１Ｈは特定できなかった。
実施例３−Ｆ：１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン
１−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（２４１．６７ｇ，８０４．３ｍｍｏｌ）、酢酸（４６．０ｍＬ，８０４．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３３００ｍＬ）の混合物に、外温室温下に撹拌しながら、シクロプロパンカルバルデヒド（６４．８ｇ，９２４．９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合溶液を加えた。１０分間撹拌した後、その反応混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（２３８．６ｇ，１１２６ｍｍｏｌ）を８分間かけて少しずつ加えた。その混合物を外温室温下に３時間撹拌した。
反応混合物をヘキサン（２Ｌ）と水（１Ｌ）にて希釈した。その混合物を、炭酸カリウム（６６７ｇ）と水（３．５Ｌ）の混合物中に撹拌下に加えた。しばらく撹拌し静置した後に有機層を分取し、その有機層を水（２Ｌ）および飽和食塩水（１．５Ｌ）で連続的に洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウム（１．５ｋｇ）で乾燥後、乾燥剤を濾去し、得られた濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、次いで減圧濃縮し油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（１Ｌ）に再溶解し、ｇｌａｓｓ ｍｉｃｒｏｆｉｂｒｅ ｆｉｌｔｅｒを通して不溶物を濾去した。得られた濾液を減圧濃縮し、さらに、真空ポンプを用いて外温５０℃で２時間減圧乾燥し、標題化合物２８０．７ｇを結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：0.12-0.16 (m, 2H), 0.52-0.56 (m, 2H), 0.88-0.96(m, 1H), 0.92 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.13-1.34 (m, 4H), 1.41-1.47 (m, 2H), 2.32 (d, J= 6.4Hz, 2H), 2.40-2.98 (br, 4H), 2.94-2.96 (m, 4H), 3.58 (tt, J = 12.6, 2.8Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.22-7.24 (m, 1H).
実施例３−Ｇ：１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン酸塩
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（２７７．０ｇ，７８１．２ｍｍｏｌ）と2−ブタノン（２４９３ｍＬ）の混合物を、外温８１℃で加熱下撹拌した。ここに、メタンスルホン酸（７６．５８ｇ，７９６．８ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下し、溶解した。外温８１℃でさらに７分間加熱撹拌した後、外温を徐々に下げ、内温が３７℃になるまで撹拌した。生成した析出物を含む反応懸濁液を、2−ブタノン（１００ｍＬ）を用いて、別のフラスコに移し替えた。次いで、その懸濁液を外温２１℃で１時間２０分かけて減圧濃縮した。さらに、外温４０℃で３０分間減圧乾燥し、フラスコ内容物を乾固させ、標題化合物の粗生成物固体を得た。当該粗生成物固体に、酢酸エチル（１６６２ｍＬ）−ヘプタン（１１０８ｍＬ）の混合溶媒を加え、得られた懸濁液を、外温６５℃で１時間撹拌した。次いでこの懸濁液を、外温を徐々に下げながらさらに撹拌し、外温が４５℃となった後、さらに外温室温下１４時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、析出した固体を濾取した。その固体を酢酸エチル（３３０ｍＬ）−ヘプタン（２２０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、室温で４時間吸引し通気乾燥した。さらにこの結晶を、温風乾燥機を用いて７０℃で６時間乾燥し、標題化合物３３５．９ｇを無色（白色）粉末結晶（α晶）として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：0.47-0.51 (m, 2H), 0.81-0.85 (m, 2H), 0.94 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.15-1.43 (m, 7H), 2.85 (s, 3H), 2.95-3.11 (m, 6H), 3.43 (tt, J= 12.6, 3.0Hz, 1H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.80 (br d, J= 11.2Hz, 2H), 7.13-7.26 (m, 4H), 11.11 (br s, 1H).
［実施例４］：３−［２−(１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル)フェニル］１，１−ジメチルウレア
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロピオンアミドの代わりに３−（２−ブロモフェニル）−１，１−ジメチルウレアを用い、実施例２−Ｂと同様な方法で、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.91 (6H, s), 1.12-1.48 (4H, m), 1.28 (6H, s), 1.92-1.98 (2H, m), 2.94 (6H, s), 5.91 (1H, s), 6.89 (1H, t, J = 8 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8Hz), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8Hz), 10.01 (1H, s).
［実施例５］
４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［実施例５−A］１−ブロモ−２−（３，３，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキ−１−エニル）ベンゼン
窒素雰囲気下で、２−ブロモフェニルボロン酸 （６８９ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）と ３，３，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキセニル トリフルオロメタンスルホネ−ト （６５５ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）のトルエン （１４ｍＬ） 溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム （７９ｍｇ，０．０６８６ｍｍｏｌ）と２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を室温で加え、還流下で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で水洗し、さらに硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１）で精製し、１−ブロモ−２−（３，３，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキ−１−エニル）ベンゼン（３９０ｍｇ，３９％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (6H, s), 1.07 (6H, s), 1.41 (2H, s), 2.04 (2H, s), 5.39 (1H, s), 7.03-7.33 (3H, m), 7.53 (1H, m).
［実施例５−B］４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下で、１−ブロモ−２−（３，３，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキ−１−エニル）ベンゼン （２０ｍｇ，０．０６８２ｍｍｏｌ）, Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン （１９ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム （２ｍｇ，０．００６８ｍｍｏｌ）， ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１７ｍｇ，０．０２７３ｍｍｏｌ），ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド （１０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ） のトルエン （０．２５ｍＬ）溶液を１００℃に加熱し４時間撹拌した。反応液全量を薄層クロマトグラフィー （ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１) で精製することにより、４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ｍｇ，５２％） を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02 (6H, s), 1.07 (6H, s), 1.39 (2H, s), 1.49 (9H, s), 2.16 (2H, s), 2.91 (4H, m), 3.51 (4H, m), 5.50 (1H, s), 6.97 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.19 (1H, m).
［実施例６］
４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６−Ａ：２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニルボロン酸
窒素雰囲気下、４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム １．６Ｍヘキサン溶液（２．１１ｍＬ，３．３７ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下し同条件下で１時間撹拌した。この反応液に、ボロン酸 トリイソプロピルエステル（０．８８ｍＬ，３．８１ｍｍｏｌ）を−７０℃で加え、同温で１０分間撹拌した。さらに室温まで昇温し１時間撹拌した後、イソプロピルアルコール（８ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）をこの反応液に加え、３０分間激しく撹拌した。この混合物を減圧濃縮して得られた残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた淡黄色油状物にｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）を加え、超音波処理して結晶を析出させた。その結晶を濾取して減圧乾燥し、標題化合物７１５ｍｇを白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.90-2.96 (4H, m), 3.60-3.67 (4H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.63 (2H, brs), 7.89-7.92 (1H, m).
実施例６−Ｂ：４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニルボロン酸（４７．９ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）と３，３，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキセニル トリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．９６ｍｇ，０．００８７ｍｍｏｌ）,２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，６’−ジエトキシビフェニル（２１．４ｍｇ，０．０５２２ｍｍｏｌ），セシウムフルオライド（７９．３ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１ｍＬ） および水（１００μＬ）溶液を５０℃に加熱し４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈しそれを２回水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し得られた黒色残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１） で精製することにより、４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ，３７％）を無色油として得た。生成物のNMRは、実施例５で得られた化合物のＮＭＲと一致した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02 (6H, s), 1.07 (6H, s), 1.39 (2H, s), 1.49 (9H, s), 2.16 (2H, s), 2.91 (4H, m), 3.51 (4H, m), 5.50 (1H, s), 6.97 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.19 (1H, m).
（化合物の評価）
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン メタンスルホン塩（化合物（Ｂ））を、以下の試験例１〜４により評価し、それぞれ良好な活性を示した。
［試験例１］ Jurkat細胞接着系における化合物評価
<Human fibronectinの96穴プレートへの固相化>
Human fibronectin (Becton Dickinson Biosciences社製)をphosphate-buffered saline（以下ＰＢＳと略す。Sigma社製）で０．１〜０．０１μｇ／ｍＬになるように希釈し、それを５０μＬ／ウェルで９６穴プレート(Becton Dickinson社製)に添加して、４℃で１晩静置させた。翌日、プレートから上清を除去し、これに１％ bovine serum albumin(以下ＢＳＡと略す。Sigma社製)を含むＰＢＳを１００μＬ／ウェル添加して、これをCO2インキュベーター（ヒラサワ社製）内で３７℃にて２時間保温した。
<接着アッセイ＞
上記のプレートから上清を除去し、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＲＰＭＩ−１６４０(Sigma社製)に懸濁したJurkat細胞を２．５ｘ１０５個／ウェルになるよう８０μＬ／ウェル添加した。これに直ちに、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＲＰＭＩ−１６４０で各濃度に希釈した化合物（Ｂ）を１０μＬ／ウェル添加し、続いて１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＲＰＭＩ−１６４０で調製した１００ｎＭ phorbol myristate acetate（以下ＰＭＡと略す。Sigma社製）を１０μＬ／ウェル添加後、プレートを３７℃で４５〜６０分間CO2 インキュベーター内で保温した。プレートから上清を除去し１００μＬ／ウェルのＲＰＭＩ−１６４０で数回洗浄し、そこへ３．７５ｍＭ p-nitrophenol-N-acetyl-β-D-glucosaminide(Sigma社製)及び０．２５％ Triton X-100（Sigma社製）を含む５０ｍＭ citrate buffer pH 5.0 を６０μＬ／ウェル添加し、CO2インキュベーターに入れて３７℃で４５分間保温した。保温後、これに５ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ glycine buffer pH10.4を９０μＬ／ウェル添加し、EL340 Automated Microplate Reader (BIO-TEK社製)で４０５ｎｍの吸光度を測定し接着細胞数を求めた。化合物（Ｂ）のＩＣ５０（ＰＭＡ刺激によって上昇した接着細胞数を５０％に抑制する濃度）は、４．７μＭであった。
［試験例２］ ヒト末梢血好中球接着系における化合物評価
<ヒト末梢血好中球調製>
ヘパリンナトリウム（清水製薬社製）が１００ｕｎｉｔｓ入ったプラスチック製遠沈管に、健常人より採血した新鮮血２５ｍＬを添加した。そこへ、６％ Dextran（Nacalai社製）を含む生理食塩水（大塚製薬社製）を８ｍＬ添加し混和後、４５分間室温で静置して赤血球を沈降させた。得られた上清を別のプラスチック製遠沈管に採取し、得られた上清と等容量のＰＢＳを加え、１６００ｒｐｍで７分間室温にて遠心した。得られた血球画分を４ｍＬのＰＢＳに懸濁し、これを４ｍＬのFicoll PaqueTM PLUS(Amersham Biosciences社製)に重層した。得られた２層液を２０００ｒｐｍで３０分間室温にて遠心した後、上清を取り除き沈降物を１０ｍＬのＰＢＳに懸濁し、１２００ｒｐｍで７分間遠心して上清を取り除いた。得られた沈降物を０．５ｍＬのＰＢＳに再懸濁した後、そこへ蒸留水（大塚製薬社製）を１０ｍＬ添加し、直ちに３Ｍ ＮａＣｌを含む水溶液を０．５ｍＬ加え等張に戻し、これを１２００ｒｐｍで７分間遠心して、得られた沈降物を１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ含むＰＢＳに再懸濁し、実験使用時まで氷中で保存した。
<ヒト末梢血好中球の蛍光標識>
得られた好中球を２ｘ１０７個／ｍＬになるよう１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ含むＰＢＳに懸濁した。そこへBCECF-AM(Dojin社製)を終濃度５μＭになるよう添加して、３７℃で４５分間保温した。その後遠心法により１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ含むＰＢＳで２回洗浄し、５ｘ１０７個／ｍＬになるよう１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ含むＰＢＳに再懸濁して使用時まで氷温保存した。
<HUVEC固相化プレートの作製>
Human umbilical vein endothelial cells（以下ＨＵＶＥＣと略す）を、１０％ fetal calf serum及び３０μｇ／ｍＬ endothelial cell growth supplement（Becton Dickinson Bioscience社製）を含むＭＣＤＢ１３１培地（クロレラ工業社製）に懸濁した。その懸濁液を７．５ｘ１０３個／ウェルでcollagen type 1固相処理済９６穴プレート(Iwaki社製)に添加し、CO2 インキュベーター（ヒラサワ社製）で3日間培養した。細胞が密（confluent）になっていることを確認し、上清を捨てプレートをＰＢＳで２回洗浄後、０．１％ glutaraldehyde(関東化学社製)を含むＰＢＳ １００μＬ／ウェルを添加して５分間ＨＵＶＥＣを固定化した。上清を捨てプレートをＰＢＳで２回洗浄後、これに１００μＬ／ウェルのＰＢＳを添加し使用時まで４℃で保存した。
<接着アッセイ>
１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むＲＰＭＩ−１６４０培地 ６．５ｍＬに、氷中保存していたBCECF-AM標識された５ｘ１０７個／ｍＬの好中球懸濁液を０．５ｍＬ添加して混和後、ＨＵＶＥＣが固相化されたプレートに８０μＬ／ウェルを添加した。これに、ただちに１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＲＰＭＩ−１６４０で各濃度に希釈した化合物溶液１０μＬ／ウェルと１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＲＰＭＩ−１６４０で調整した１００ｎＭ ＰＭＡを１０μＬ／ウェル添加し、CO2インキュベーターで３７℃、４５分間保温した。プレートから上清を除去し１００μＬ／ウェルのＲＰＭＩ−１６４０で数回洗浄し、そこへ０．１％ ＮＰ−４０（Calbiochem社）を含むＰＢＳを１００μＬ／ウェル添加して、ARVOTMSX 1420マルチラベルカウンタ（Wallac社製）で蛍光強度を測定し接着細胞数を求めた。化合物（Ｂ）のＩＣ５０（ＰＭＡ刺激によって上昇した接着細胞数を５０％に抑制する濃度）は、７．１μＭであった。
［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物は優れた細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有するが、本発明の化合物は、この［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の有用な製造中間体となり得る。

Claims (11)

  1. 化合物（８ａ）の製造方法であって、
    化合物（６ａ）と
    化合物（７ａ）と
    （式中、Ｘ １ およびＸ ２ はそれぞれ独立して、脱離基を意味する）
    を溶剤中で反応させることを特徴とする方法。
  2. Ｘ １ およびＸ ２ はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基またはパラトルエンスルホニルオキシ基を意味する、請求項１に記載の方法。
  3. Ｘ １ およびＸ ２ はそれぞれ独立して、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基またはパラトルエンスルホニルオキシ基を意味する、請求項１に記載の方法。
  4. 化合物（７ａ）を化合物（６ａ）に対して１〜３倍モルの量を用いる、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. 化合物（６ａ）と化合物（７ａ）の反応をマイクロ波の照射により加速する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 化合物（７ａ）を、ジエタノールアミンとハロゲン化試薬または脱離基導入試薬とを反応させてｉｎ ｓｉｔｕで合成する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  7. ハロゲン化試薬はチオニルクロリド、塩酸、オキシ塩化リン、臭化水素、Ｎ−ブロモサクシニミドまたは、Ｎ−クロロサクシニミドであり、脱離基導入試薬は、メシルクロリドまたはトシルクロリドである、請求項６に記載の方法。
  8. ジエタノールアミンとハロゲン化試薬または脱離基導入試薬との反応を塩基の存在下で行う、請求項６または７に記載の方法。
  9. ジエタノールアミンとハロゲン化試薬または脱離基導入試薬との反応をマイクロ波の照射により加速する、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
  10. 化合物（１０ａ）の製造方法であって、
    請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法により、化合物（８ａ）
    を得る工程と、
    化合物（８ａ）と
    化合物（９ａ）と
    Ｒ ６ −ＣＨＯ （９ａ）
    （式中、Ｒ ６ は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を意味する）
    を反応させる工程を含む方法。
  11. Ｒ ６ は、シクロプロピル基である請求項１０に記載の製造方法。
JP2007517894A 2005-05-25 2006-05-25 ［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体 Expired - Fee Related JP4997106B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007517894A JP4997106B2 (ja) 2005-05-25 2006-05-25 ［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005151697 2005-05-25
JP2005151697 2005-05-25
PCT/JP2005/023166 WO2006068058A1 (ja) 2004-12-20 2005-12-16 １－シクロプロピルメチル－４－［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの塩および結晶
JPPCT/JP2005/023166 2005-12-16
PCT/JP2006/310450 WO2006126635A1 (ja) 2005-05-25 2006-05-25 ［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体
JP2007517894A JP4997106B2 (ja) 2005-05-25 2006-05-25 ［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2006126635A1 JPWO2006126635A1 (ja) 2008-12-25
JP4997106B2 true JP4997106B2 (ja) 2012-08-08

Family

ID=39208694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007517894A Expired - Fee Related JP4997106B2 (ja) 2005-05-25 2006-05-25 ［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090163715A1 (ja)
JP (1) JP4997106B2 (ja)
KR (1) KR20080009068A (ja)
CN (2) CN101830867A (ja)
AT (1) ATE478854T1 (ja)
DE (1) DE602006016439D1 (ja)
IL (2) IL187563A0 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
WO2020092401A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN
EP3873884A1 (en) 2018-10-30 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
KR20220047323A (ko) 2019-08-14 2022-04-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006068058A1 (ja) * 2004-12-20 2006-06-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. １－シクロプロピルメチル－４－［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの塩および結晶
JP4411283B2 (ja) * 2003-12-26 2010-02-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １，２−ジ（環式基）置換ベンゼン化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US7410971B2 (en) * 2004-12-24 2008-08-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4411283B2 (ja) * 2003-12-26 2010-02-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １，２−ジ（環式基）置換ベンゼン化合物
WO2006068058A1 (ja) * 2004-12-20 2006-06-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. １－シクロプロピルメチル－４－［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの塩および結晶

Also Published As

Publication number Publication date
DE602006016439D1 (de) 2010-10-07
ATE478854T1 (de) 2010-09-15
CN101830867A (zh) 2010-09-15
IL219993A0 (en) 2012-06-28
US20090163715A1 (en) 2009-06-25
KR20080009068A (ko) 2008-01-24
IL187563A0 (en) 2008-03-20
JPWO2006126635A1 (ja) 2008-12-25
CN101146760A (zh) 2008-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5632279B2 (ja) 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ
FI119932B (fi) Välituotteita ja menetelmä antihistamiinisten 4-difenyylimetyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US7038053B2 (en) Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
JP4754494B2 (ja) Ｎ−［フェニル（アルキルピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
US20030195188A1 (en) Pyridine and quinoline derivatives
JP4997106B2 (ja) ［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体
US6969724B2 (en) Compounds
EP1889827A1 (en) Intermediate in production of [2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine compound
HU219911B (hu) Pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
WO2008035381A2 (en) Process for the preparation of amine derivatives as calcimimetics
MXPA06007248A (es) Compuestos de benceno 1,2-di(ciclico)sustituido.
KR20080020613A (ko) (치환된) (ｒ)- 또는 (ｓ)-만델산의 동적 분할 방법
US7271168B2 (en) Piperazine derivatives having SST1 antagonistic activity
EP0191451B1 (en) Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof
US5965734A (en) Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers
NZ575573A (en) Derivatives of pyrrolizine, indolizine and quinolizine, preparation thereof and therapeutic use thereof
US4476131A (en) Substituted hexahydropyrrolo[1,2-a]-quinolines, hexahydro-1H-pyrido[1,2-a]-q
US6344566B1 (en) Method for producing enantiomer-free N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidine-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide
CA2147155C (en) Amide derivatives
US3446811A (en) 2-phenoxy-2-phenyl acetamides
JP2769058B2 (ja) シクロプロパン誘導体の製法
Araźny et al. Enantioselective synthesis of (1R)-1-(hydroxymethyl)-2-acetyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline from L-(+)-tartaric acid
US5734061A (en) Process for preparing spirocyclic lactams
JP4011819B2 (ja) インドール誘導体の製造法およびその中間体
EA023883B1 (ru) Способ ферментативного синтеза (7s)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты и применение в синтезе ивабрадина и его солей

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090303

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20120117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120316

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120424

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120514

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150518

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees