FI119932B - Välituotteita ja menetelmä antihistamiinisten 4-difenyylimetyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Välituotteita ja menetelmä antihistamiinisten 4-difenyylimetyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI119932B
FI119932B FI20031381A FI20031381A FI119932B FI 119932 B FI119932 B FI 119932B FI 20031381 A FI20031381 A FI 20031381A FI 20031381 A FI20031381 A FI 20031381A FI 119932 B FI119932 B FI 119932B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
piperidine
keto
halo
Prior art date
Application number
FI20031381A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20031381A (fi
Inventor
Albert Anthony Carr
Gianbattista Panzone
Carey Lee Scortichini
Richard Carl Krauss
Robert Michael Strom
William John Kruper
Richard Appleby Wolf
Duane Eric Rudisill
David Allen Hay
Weishi Wilson Wu
Original Assignee
Aventis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27374315&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI119932(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Inc filed Critical Aventis Inc
Publication of FI20031381A publication Critical patent/FI20031381A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI119932B publication Critical patent/FI119932B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/16—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon atom of an acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Välituotteita ja menetelmä antihistamiini Sten 4-difenyyli-metyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Tämä on jatkohakemus hakemukselle sarjanumero 08/ 144 084, jätetty 27. lokakuuta 1993, joka on jatkohakemus hakemukselle sarjanumero 08/082 693, jätetty 25. kesäkuuta 1993.
Tämä keksintö koskee uusia välituotteita, jotka 10 ovat käyttökelpoisia valmistettaessa tiettyjä piperi-diinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia antihistamiineina, allergian vastaisina aineina ja keuhkoputkia laajentavina aineina [US-patentti nro 4 254 129, 3. maaliskuuta 1981, US-patentti 4 254 130, 3. maaliskuuta 1981, ja US- 15 patentti 4 285 958, 25. huhtikuuta 1981 ja US-patentti 4 550 116, 29. lokakuuta 1985].
Nämä antihistamiiniset piperidiinijohdannaiset voidaan kuvata seuraavalla kaavalla: ·:··: (0)„ L*»
::V O
: ’.· ''n/ ch, ··"= kh,(I) : * : pS 1 • · · • · • · • · · 20 jossa W on -C {-O) - tai -CH(OH)-; • · · R] on vety tai hydroksi; *!’ F.2 on vety; *’**· Rl ja Ra muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hii- '·”· 25 liatomien välille, joissa Rj, ja R2 ovat; :·. n on kokonaisluku 1-5; ....j m on kokonaisluku 0 tai 1; • · 2 R-3 on -COOK tai -COO-alkyyli, jossa alkyyliryhmässä on 1 - 6 hiiliatomia ja se on haarautumaton tai haarautunut; kukin A on vety tai hydroksi; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja yksittäiset 5 optiset isomeerit, sillä edellytyksellä, että jos Ri ja R2 muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joissa Ri ja Rs ovat, tai Ri on hydroksi, niin m on kokonaisluku 0, Keksinnön yhteenveto 10 Tämä keksintö tarjoaa uusia välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa tiettyjä piperi-diinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa tiettyjä antihistamiinisia piperidiinijohdannaisia, joilla on kaava (I)
CgUp] to>m n "y ch3 ICHj)n~W-OtJr«3 (I) a' * * 15 • · jossa j*V w on -c(=0)- tai -CH(OH)-; ·;·*: Ri on vety tai hydroksi; ·*·': Ra on vety; tai • · 20 Ri ja Ra muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hii- liatomien välille, joissa Ri ja Ra ovat; . . n on kokonaisluku 1-5; • · · ' • · · I.I m on kokonaisluku 0 tai 1; • ·
Rj on -COOH tai -COO-alkyyli, jossa alkyyliryhmässä on 1 -***** 25 6 hiiliatomia ja se on haarautumaton tai haarautunut; ·:**: kukin A on vety tai hydroksi; ja ;·. niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja yksittäi- • · · siä optisia isomeerejä, • · 3 sillä edellytyksellä, että jos Ri ja R? muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joissa Ri ja R2 ovat, tai Ri on hydroksi, niin m on kokonaisluku 0.
Näitä uusia välituotteita kuvataan seuraavilla kaa- 5 voilla:
il I
—0—f J—9“Rs (ID
A
jossa A on vety tai hydroksidi; R5 on H, -CH:OD, jossa D on vety, asetyyli tai bentsoyyli, 10 -CHO, Br, Cl, I tai CN; ja
Re ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli; o ,-k ch2 -C—f J—c—CHa (III)
A
. jossa ····· [ A on vety tai hydroksi; • · · • » »
·**·** // \ ?S
Hai—(CHz)r—x—ζ J G-—R5 (rv)
*.» A
15 jossa
Hai on Cl, Br tai I; • · · • · .···. n on kokonaisluku 1-5; • · *’* A on vety tai hydroksidi; • · o oh
Il I
;·. X on C tai CH— · • ·· ' 20
Rs ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli; ja • · 4
Rs on H, -CH2OD, jossa D on vety, asetyyli tai bentsoyyli, -CHO, Br, Cl, I, CN tai -CONR6R7, jossa R{ ja R? on kukin itsenäisesti H, Ci-g-alkyyli, Ci-6-alkoksi, tai R6 ja R? muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidiinin, piperi-5 diinin tai morfoliinin, sillä edellytyksellä, että Ro ja R7 eivät molemmat voi tarkoittaa Ci-6-alkoksia; sillä edellytyksellä, että kun n on 3 ja Hai on Cl tai Br niin Rs ei ole H tai -CHOH; ja o ___ chs
Hai—(CH2)s—C—f J C—CH3 (V)
A
10 jossa
Hai on Cl, Br tai I; A on vety tai hydroksidi; ja n on kokonaisluku 1 - 5.
Lisäksi esillä oleva keksintö tarjoaa uusia mene-15 telmiä antihistamiiniaten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
OuÖ • · · \ • · I ‘'i »· · • · · • · l .···. N'' n CHi (CH2)s-W-(f X)--Rj ) / ch3 • · · / 5 n on kokonaisluku 1-5; m on kokonaisluku 0 tai 1;
Ra on -COOH tai -COO~alkyyli, jossa alkyyliryhmässä on 1 -6 hiiliatomia ja se on haarautumaton tai haarautunut; ja 5 A on vety tai hydroksidi; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja yksittäisten optisten isomeerien valmistamiseksi, sillä edellytyksellä, että jos Ri ja Ra muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joissa Ri ja 10 Rt ovat, tai Ri on hydroksi, niin m on kokonaisluku 0, joissa käytetään välituoteyhdisteenä jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaista yhdistettä.
Yksi keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuoto käsittää seuraavat vaiheet: 15 (a) kumeeniyhdiste, jonka kaava on pj·-· / CH3 h jossa A on edellä määritelty saatetaan reagoimaan co- haloyhdisteen kanssa, jonka kaava on *:**: o
*.*.· YCH2)n—HaI
·· · • · · • · j 20 jossa B on halo tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I, ja n on • « .. . edellä määritelty, sopivan Lewis-hapon läsnäollessa, joi- • · *..* loin saadaan ω-halokumyyliketoniyhdiste; • · '···* (b) ω-halokumyyliketoniyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan halogenointlaineen kanssa, jolloin saadaan ω-halo- • · *.·.· 25 halokumyyliketoniyhdiste; • * · (c) ω-halohalokumyyliketoniyhdiste saatetaan rea-goimaan sopivan syanointiaineen kanssa, jolloin saadaan ω-halosyaanikumyyliketoniyhdiste; • · . (d) o-halosyaanikumyyliketoniyhdiste saatetaan rea- ·· : ·* 30 goimaan sopivan haarautumattoman tai haarautuneen Ci-6- ’·**· alkoholin kanssa sopivan vedettömän hapon läsnäollessa, 6 jolloin saadaan co '-halo-α'-keto-α, α-dimetyylif enyylietikka-happoiinidaa 11 iyhdi s te ; (e) ω' -halo-α1 -keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahap-poimidaattiyhdiste saatetaan reagoimaan veden kanssa, jol- 5 loin saadaan ω1 -halo-α' -keto-α, α-dimetyylifenyylietikka-happo e s t er i yhd i s t e; (f) ω'-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahap-poesteriybdiste saatetaan reagoimaan piperidiiniyhdisteen kanssa, jonka kaava on tQUp1 <0)m 0
H
10 jossa Ri, Rs ja m ovat edellä määritellyt, sopivan ei-nukleofiilisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω1-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyyli-johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0)-; 15 (g) mahdollisesti hydrolysoidaan kaavan (I) imikai- *ί**ί nen ω 1 -piperidiini-α 1 -keto-α, α-dimetyylif enyyli johdannai- nen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C(-O)-, jolloin saa- • · {*·*· daan kaavan (I) mukainen ω1 -piperidiini-α' -hydroksi-α, a- • · dimetyylif enyyli johdannainen, jossa Rj on COOH ja w on 20 -C(=0)-; • · {h) mahdollisesti saatetaan kaavan {I) mukainen ω’- • · piperidiini-α'-keto-α, α-dimetyylif enyyli johdannainen, jossa . # Rj on COO-alkyyli ja W on -C(=0)- tai kaavan (I) mukainen • ♦ · *·*·’ ω ' -piperidiini-α' -keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, • · 25 jossa R3 on COOH ja W on -C(=0}~, reagoimaan sopivan pel- ·;··· kistimen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω'- piperidiini-α ' -hydroksi-α, α-dimetyylif enyyli johdannainen, ..· jossa R3 on COOH ja W on -CH{OH)- tai kaavan (I) mukainen • · • " ω'-piperidiini-α'-hydroksi-α,a- • · 7 dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-; ja (i) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'~ piperidiini-α'-hydroksi-a,α-dimetyylifenyylijohdannainen, 5 jossa R3 on COOK ja W on -CH(OH)- tai sopiva kaavan (I) mukainen ω' -piperidiini-α ’ -keto-α, a-dimetyylifeny^'li johdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-, reagoimaan sopivan haarautumattoman tai haarautuneen Ci-6-alkoholin kanssa sopivan hapon läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mu-10 kainen ω’-piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijoh-dannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja w on -CH(QH)- tai kaavan (I) mukainen ω‘-piperidiini-α'-keto-α,a-dimetyy-lifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0)-; ja 15 (j) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'- piperidiini-α'-keto-α,a-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-, kaavan (I) mukainen w’-pipe-ridiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on ~C(=0)-, kaavan (I) mukainen ω'-20 piperidiini-α’-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)- tai kaavan (I) mukainen • ...j ω 1 -piperidiini-α' -hydroksi-α, a-dime tyyl if enyyli johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-, reagoimaan sopi- • · · van suojaryhmän poistavan reagenssin kanssa, • · *. 25 sillä edellytyksellä, että kukin vaiheissa a - i kuvattujen • · .. . yhdisteiden hydroksiryhmä on mahdollisesti suojattu tai • · · • ·’ suojaamaton.
• · *···* Toinen keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuoto käsittää seuraavat vaiheet: • · ·,·.* 30 (a) ω-halokumyyliketoniyhdiste saatetaan reagoimaan • · · ϊ<φφϊ hiilidioksidin kanssa sähkökemiallisissa peikistysolosuh- teissä, jolloin saadaan ω ' -haio-a' ~k.eto-a, a-dimetyylifenyy- • · . lietikkahappoyhdiste; • * . (b) ω'-halo-α'-keto-α,a-dimetyylifenyylietikkahap- • · I *·· 35 poyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan haarautumattoman tai haarautuneen Ci-e-alkoholin kanssa sopivan vedettömän hapon 8 läsnäollessa, jolloin saadaan ω'-halo-α'-keto-α,α-dimetyy-1i fenyylietikkahappoesteriyhdis te; (c) ω 1-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahan-poesteriyhdiste saatetaan reagoimaan piperidiiniyhdisteen 5 kanssa, jonka kaava on CQirp) (pp
H
jossa Ri, R2 ja m ovat edellä määritellyt, sopivan ei-nukleofiilisen emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω' -piparidiirii-α' -keto-α, α-diinetyyli-10 f enyyli johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C{=0)-; (d) mahdollisesti hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α’-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa Rb on COO-alkyyli ja W on -C(=0)-, jolloin saa- 15 daan kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α1-keto-α,α- . dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on ;7 -C(=0)-; • · · ’·*·* (e) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'- • · · : .* piperidiini-α1-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa *·**· 20 R3 on COO-alkyyli ja W on -C{=0)~ tai kaavan (I) mukainen • ω1-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, :***: jossa R3 on C00H ja W on -C(=0)-, reagoimaan sopivan pel- ··· kistimen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α ’ -hydroksi-α, α-dixne tyyli f enyyli johdannainen, .···. 25 jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)- tai kaavan (I) mukainen • · ’·* ω’-piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-; ja ’·’*· (f) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω1- ·*·#> piperidiini-α ' -hydroksi-α, α-dimetyylifenyylijohdannainen, 30 jossa R3 on COOH ja W on -CH(OK)- tai sopiva kaavan (I) mu- kainen ω1-piperidiini-α’-keto-α,α-dimetyylifenyylij ohdan- • · g nainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-, reagoimaan sopivan haarautumat toraan tai haarautuneen Ci-6-alkoholin kanssa sopivan hapon läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω ' -piperidiini-α·1 -hydroksi-α, α-dimetyylifenyylijoh-5 dannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH) - tai kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α’-keto-α,a-dimetyy-1 if enyyli johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0)-; ja (g) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'-10 piperidiini-α’-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)~, kaavan (1} mukainen ω' -piperidiini-α '-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on —C (=0) —, kaavan (I) mukainen ω'~ piperidiini-α’-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, 15 jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)- tai kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH{QH)~, reagoimaan sopivan suojaryhmän poistavan reagenssin kanssa, sillä edellytyksellä, että kukin vaiheissa a - f kuvattujen 20 yhdisteiden hydroksiryhmä on mahdollisesti suojattu tai suoj aamaton.
Kolmas keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuoto käsittää seuraavat vaiheet: • · · (a) kumyyliyhdiste, jonka kaava on 'ύ p-F·
·...· A
25 . . jossa A on määritelty edellä, saatetaan reagoimaan sopivan • · · • · · *.* syklopropyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on • ·
• · «K
··· o •"’x] ·*·.. jossa B on halo tai hydroksi, sopivan Lewis-hapon läsnäol- ·;··| 30 lessa, jolloin saadaan syklopropyylikumyyliketoniyhdiste; 10 (b) syklopropyylikumyyliketoniyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan halogenointiaineen kanssa, jolloin saadaan syklopropyylihalokumyyliketoniyhdiste; (c) syklopropyylihalokumyyliketoniyhdiste saatetaan 5 reagoimaan hiilidioksidin kanssa sähkökemiallisissa pelkis- tysolosuhteissa, jolloin saadaan syklopropyyliketo-α,a-aimetyylifenyylietikkahappoyhdis te; (d) syklopropyyliketo-a,α-dimetyylifenyylietikka-happoyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan haarautumattoman 10 tai haarautuneen Ci-e-alkoholin kanssa sopivan vedettömän hapon läsnäollessa, jolloin saadaan ω'-halo-α'-keto-α,a-dime tyy1i f enyy1i e t ikkahappo es t er iyhdi st e; (e) ω ' -halo-Oi1 -keto-α, u-dimetyylifenyylietikkahap-poesteriyhdiste saatetaan reagoimaan piperidiiniyhdisteen 15 kanssa, jonka kaava on ©Jpl top o ''h'
A
jossa Ri, Rs ja m ovat edellä määritellyt, sopivan ei-nukleofiilisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan • · · (I) mukainen ω 1 -piperidiini-α' ~keto-a, α-dimetyylif enyyli- • · 20 johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -Cf=0)-? • · · · · ... (f) mahdollisesti hydrolysoidaan kaavan (I) mukai- • · · :t<·* nen ω1 -piperidiini-α 1 -keto~a, α-dimetyylifenyylijohdannai- nen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C{=0)-, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω1-piperidiini-α'-keto-α,a- • · 25 dimetyylif enyyli johdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C (=0) -; • · · (g) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'- • · . piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa
Pv3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0)- tai kaavan (I) mukainen • · • *·· 30 03' -piperidiini-α ' -keto-a, α-dimetyylifenyyli johdannainen, *:**: jossa R3 on COOH ja VJ on -C (=0)-, reagoimaan sopivan pel- 11 kistimen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω1-piperidiini-α' -hydroksi-α, α-dimetyylif enyyli johdannainen, jossa R3 on COOK ja W on -CH(OH)- tai kaavan (I) mukainen ω ! -piperidiini-oi1 -hydroksi-α, a - dime tyylif enyyli johdannainen, 5 jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-; ja (h) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω’-piperidiini-α ’ -hydroksi-α, α-dime tyyli f enyyli johdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)- tai sopiva kaavan (I) mukainen ω’ -piperidiini-α' -keto-oc, a-dimetyylifenyylijohdan- 10 nainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)~, reagoimaan sopivan haarautumattoman tai haarautuneen Ci-e-alkoholin kanssa sopivan hapon läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω1-piperidiini-α’-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)- tai 15 kaavan (I) mukainen ω1-piperidiini~a1-keto-α,a-dimetyy~ lifenyyli johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja VJ on -C(=0)-; ja (i) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen co'-piperidiini-α1-keto-a,a-dimetyylifenyylijohdannainen, jos- 2 0 sa R3 on COOH ja W on -C(=0)~, kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α'-keto-α,a-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja VJ on -C(=0)-, kaavan {I) mukainen ω'-piperidiini-α' -hydroksi-α, α-dimetyylif enyyli johdannainen, • · · ;·.·. jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)- tai kaavan (I) mukainen • · 25 ω'-piperidiini-α'-hydroksi-α,a-dimetyylifenyylijohdannainen, ····· • · ... jossa R3 on COO-alkyyli ja VI on -CH(OH)-, reagoimaan sopi- • · · • ·* van suojaryhmän poistavan reagenssin kanssa, • · sillä edellytyksellä, että kukin vaiheissa a - h kuvattujen yhdisteiden hydroksiryhmä on mahdollisesti suojattu tai • ♦ :.·.ϊ 30 suojaamaton.
Neljäs keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuoto ..[.j käsittää seuraavat vaiheet: • · . (a) a,a-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, • · . jonka kaava on • · • « « · · «···· • · 12 /—\ T3 (/ V-C-CQHR6R7 ) ' CB3
A
jossa A on määritelty edellä, ja Re ja R? on kukin itsenäisesti H, Ci-6—alkyyli, Ci-6-alkoksi, tai Re ja R7 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidiinin, piperidiinin tai 5 morfoliinin, sillä edellytyksellä, että R6 ja R7 eivät molemmat voi tarkoittaa Ci-e-alkoksia, saatetaan reagoimaan ω-haloyhdisteen kanssa, jonka kaava on o
Hai jossa B on halo tai hydroksi. Hai on Cl, Br tai I, ja n on 10 edellä määritelty, sopivan Lewis-hapon läsnäollessa, jolloin saadaan ω1-halo-α’-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahap-poami diyhdis t e; (b) ω’-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahap-poamidiyhdiste saatetaan reagoimaan piperidiiniyhdisteen 15 kanssa, jonka kaava on Γ ©J® • · · ^ • · · Hj rj' "f • · fi ··· • · • · jossa Ri ja R2 ovat edellä määritellyt, sopivan ei- . . nukleofiilisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan • · · *^·1 (XI) mukainen ω'-piperidiini-α1-keto-α,α-dimetyylifenyyli- • · *···1 20 johdannainen, jossa Rs on -CONR6R7, jossa Re ja R7 on määri- ·;··· telty edellä; ·;··· (c) mahdollisesti hydrolysoidaan kaavan (XI) mukai- ..· nen ω1-piperidiini-α’-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, • · " jossa Rs on -CONRöRt, jossa Re ja R? on määritelty edellä; • · · · · 25 jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω’-piperidiini-α'-keto- 13 α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOK ja W on -C(=0)-; (d) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω1-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa 5 R3 on C00H ja W on -C(-O)-, reagoimaan sopivan pelkistimen kanssa, jolloin saadaan kaavan {1} mukainen ω'-piperidiini-a'-hydroksi-a,α-äimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)-; ja (e) mahdollisesti saatetaan kaavan (1} mukainen ω'-10 piperidiini-α'-hydroksi-a,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)- tai sopiva kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-, reagoimaan sopi-van haarautumattoman tai haarautuneen Ci-e-alkoholin kanssa 15 sopivan hapon läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω’-piperidiini-α’-hydroksi-α,a-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on CQO-alkyyli ja VJ on -CH{OH)- tai kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-a1-keto-α,a-diroetyyli-fenyyli johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on 20 -C{=0)-; ja (f) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω1- ....j piperidiini-α ' -keto-α, a-dimetyylifenyyli johdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C {=0)-, kaavan (I) mukainen ω' -pipe- • · · ridiini-α1-keto-α, α-dimetyylifenyyli johdannainen, jossa R3 • · 25 on COO-alkyyli ja W on -C(=0}-, kaavan (I) mukainen ω'- • · · · · .. . piperidiini-α'-hydroksi-a,α-dimetyylifenyylijohdannainen, • · · • ·* jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)- tai kaavan {I) mukainen • · · • · *···* ω' -piperidiini-α' -hydroksi-a, α-dimetyylifenyyli johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-, reagoimaan sopi- • · 30 van suojarvhmän poistavan reagenssin kanssa, ··· !#>#: sillä edellytyksellä, että kukin vaiheissa a - e kuvattujen yhdisteiden hydroksiryhmä on mahdollisesti suojattu tai • · . suojaamaton.
• · . Viides keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuoto ·· • *·· 35 käsittää seuraavat vaiheet: (a) tolueeniyhdiste, jonka kaava on 14 fV* y=z/
A
jossa A on määritelty edellä, saatetaan reagoimaan co-halo-yhdisteen kanssa, jonka kaava on o aX^'N'ltH2)3—Hai 5 jossa B on halo tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I, ja n on edellä määritelty, sopivan Lewis-hapon läsnäollessa, jolloin saadaan ω-halotolyyliketoniyhdiste; {b) ω-halotolyyliketoniyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan emäksen kanssa, jolloin saadaan syklopropyylitolyy-10 liketoniyhdiste; (c) syklopropyylitolyyliketoniyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan halogenointiaineen kanssa, jolloin saadaan syklopropyylihalotolyyliketoniyhdiste; (d) syklopropyylitolyyliketoniyhdiste saatetaan 15 reagoimaan sopivan syanointlaineen kanssa, jolloin saadaan syklopropyylisyaanitolyyliketoniyhdiste; •;..j (e) syklopropyylisyaanitolyyliketoniyhdiste saate- taan reagoimaan sopivan metylointiaineen kanssa, jolloin • · · saadaan syklopropyylisyaanikumyyliketoniyhdiste; • · *. 20 (f) syklopropyylisyaanikumyyliketoniyhdiste saate- ····· • * .. . taan reagoimaan sopivan emäksen kanssa, jolloin saadaan • · · • ·* syklopropyyliketo-a,a-dimetyylifenyylietikkahappoamiäi; • · *·..* (g) syklopropyyliketo-a,a-dimetyylifenyylietikka- happoamidi saatetaan reagoimaan sopivan haarautumattoman • · ϊ.ϊ.ϊ 25 tai haarautuneen Ci-e-alkoholin kanssa sopivan vedettömän :***: hapon läsnäollessa, jolloin saadaan ω ’ -halo-α' -keco-α, a- ··· .. \' · d imetyy1i f enyy1ietikkahappoesteri yhdi s t e; • · . (h) ω1-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahap- • · . poesteriyhdiste saatetaan reagoimaan piperidiiniyhdisteen ·· • *·· 30 kanssa, jonka kaava on, • · 15 (0)m ry 'Ή'
H
jossa Ri, R2 ja m ovat edellä määritellyt, sopivan ei-nukleofiilisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan ω'-piperidiini-α1-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen; 5 (i) mahdollisesti hydrolysoidaan ω'-piperidiini-q1 - keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω’-piperidiini-α’-keto-a,α-dimetyylifenyy-lijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on —C (=0)-; (j) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω ’ -10 piperidiini-α’-keto-α,a-dirnetyyli f enyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-, reagoimaan sopivan pelkistimen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω1-piperidiini-a1 -hydroksi-α, a-dime tyyli f enyy li johdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)-; ja 15 (k) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'~ *:**: piperidiini-α’ -hydroksi-a, a-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH{OH)- tai sopiva kaavan (I) mu- • · kainen ω 1 -piperidiini-α' -keto-α, α-dimetyylifenyylijohdan- • · nainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=Q)~, reagoimaan sopi- • · ... 20 van haarautumattoman tai haarautuneen C1-6-alkoholin kanssa • · · • · sopivan hapon läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mu- • « *·1 kainen ω' -piperidiini-α' -hydroksi-α, α-dimetyylif enyyli joh dannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)- tai • · · *.1.1 kaavan (II) mukainen ω' -piperiöiini-α' -keto-α,α-dimetyyli- ·♦· 25 fenyyli johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0)ja (1) mahdollisesti saatetaan kaavan (II) mukainen • ♦ ω’-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, • · : ** jossa Rj on COOH ja W on -C(=0)-, kaavan (II) mukainen ω'- 1 30 piperidiini-α 1-keto-α, α-dimetyylif enyy.l i johdannainen, jossa 16 R-3 on COO-ai kyy li ja W on -0(=0)-, kaavan (I) mukainen ω1-piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)- tai kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-a'-hydroksi-cx,α-dimetyylif enyylijohdannainen, 5 jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-, reagoimaan sopivan suojaryhman poistavan reagenssin kanssa, sillä edellytyksellä, että kukin vaiheissa a - k kuvattujen yhdisteiden hydroksiryhmä on mahdollisesti suojattu tai suojaamaton.
10 Tässä käytettynä termi "Ci-6-alkyyli" tai "alkyyli'1 viittaa haarautumattomaan tai haarautuneeseen alkyyliryhmään, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja joihin tässä viitataan, ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, n-pentyvli, neopentyyli 15 ja n-heksyyli. Termi "Ci-6-alkoksi" viittaa haarautumatto-maan tai haarautuneeseen aikoksiryhmään, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja joihin tässä viitataan, ovat metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, n-pentoksi, neopentoksi ja n-heksoksi. Termi "Hai" 20 tai "halo” viittaa halogeeniryhmään ja käsittää Cl, Br tai I.
Kaavan (XX) mukaiset piperidiinijohdannaiset voivat ·:··· muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Tämän j‘j*. keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyt- • · täviä happoadditiosuoloja ovat minkä tahansa sopivan epäor- • · • » 25 gaanisen tai orgaanisen hapon suolat. Sopivia epäorgaanisia • · .. . happoja ovat esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, rikki- ja • · m..l ortofosforihapot. Sopivia orgaanisia happoja ovat mm. kar- • · *···* boksyylihapot, kuten etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meripihka-, fumaari-, omena-, viini-, • · ·.*.* 30 sitruuna-, syklaami-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimale- • · · iini- ja dihydroksimaleiini-, bentsoe-, f enyylietikka-, 4- « aminobentsoe-, 4-hydroksibentsoe-, antraniili-, kaneli-, • ♦ salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, 2-fenoksibentsoe-, 2-asetok- • · • sibentsoe- ja mantelihappo, sulfonihapot, kuten metaanisul- «· “ • · ί ** 35 foni-, etaanisulfoni- ja β-hydroksietaanisulfonihappo.
*·**· Edellä identifioidun kaavan mukaisten yhdisteiden ei- 17 toksiset suolat, jotka ovat muodostuneet epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, kuuluvat myös tämän keksinnön piiriin ja niitä ovat esimerkiksi aikalimetallien, kuten natriumin, kaliumin ja litiumin, maa-aikaiimetallien, esi-5 merkiksi kalsiumin ja magnesiumin, ryhmän IIIA kevytmetallien, esimerkiksi alumiinin, orgaanisten amiinien, kuten primääristen, sekundääristen tai tertiääristen amiinien, esimerkiksi sykloheksyyliamiinin, etyyliamiinin, pyridii-nin, metyyliaminoetanolin ja piperatsiinin suolat. Suolat 10 valmistetaan tavanomaisilla keinoilla, esimerkiksi käsittelemällä kaavan (I) mukaista piperidiinijohdannaista sopivalla hapolla tai emäksellä.
Uudet kaavan (II), kaavan (lii), kaavan (IV) ja kaavan (V) mukaiset välituotteet, joissa Rs on vety, voi-15 daan valmistaa kaaviossa A kuvatulla tavalla. Kaaviossa A kaikki substituent!t on määritelty edellä el]ei muuta sanota .
• · • · • · · • · · • · ·· · • · · • · • · • · ·· · • · · • · • · ··· • · • · ··· • · • · · • · · • · 1 • · • · • · ··· • · • · ·· • · • ·· 18
Kaavio A r—< <Ό)-γη 3 --CH,
/ X /N
/ · P ^ o \
I H»MCHj)r-C“^^5^—CH^CHj ->-X- ^HtHCHjln C— ^Qly1—CHj 4 I
6 A-" Λ *' v i X f / \ t \ 1 Γ / 'V ‘ 1 ' @>_“, \ „ / \ * y 1 • · 3 • · « • · · 5 Kaavio A tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä me- • · netelmiä uusien kaavan (II), kaavan (III) ja kaavan (IV) • •M» mukaisten uusien välituotteiden, jossa Rs on vety, valmis- • · · • ·* tamiseksi.
IM
*...* Vaiheessa a sopiva kaavan (1) mukainen tolueenijoh- 10 dannainen dimetyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan • · ί#:#ϊ (2) mukainen etyylibentseenijohdannainen.
:2: Esimerkiksi sopiva kaavan (1) mukainen tolueenijoh- • · · dannainen saatetaan reagoimaan pienen ylimäärän kanssa so- • · . pivaa metylointlainetta kuten jodimetaania, kloorimetaania *. * 15 tai bromimetaania, sopivan ei-nukleofiilisen emäksen kuten • · I kalium-tert-butoksin tai natriumhydridin, läsnä ollessa.
*:·*: Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa 2 19 liuottimessa kuten diglyymissä, tert-butyylimetyylieet-terissä tai metyieenikloriäissa, aikana, joka vaihtelee 30 minuutista 24 tuntiin ja lämpötilavälillä -78 °C - huoneenlämpötila. Vastaava kaavan (2} mukainen etyyiibentseenijoh-5 dannainen otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä alalla tunnetuin uuttomenetelmin, ja se voidaan puhdistaa tislaamalla.
Vaiheessa b sopiva kaavan (2) mukainen etyylibent-seenijohdannainen metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (3) mukainen kumeenijohdannainen, kuten on kuvattu 10 edellä vaiheessa a, mutta käyttäen vähintään kahta moolie-kvivalenttia metylointiainetta.
Vaiheessa c sopiva kaavan (1) mukainen tolueenijohdannainen dimetyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (3) mukainen kumeenijohdannainen, kuten on kuvattu edellä 15 vaiheessa a, mutta käyttäen vähintään kahta mooliekvivalenttia metylointiainetta.
Vaiheessa d sopiva kaavan {1) mukainen tolueenijohdannainen asyloidaan sopivalla kaavan Hal-(CH2) n-C(=0)~B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, 20 Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritelty, jolloin saadaan vastaava kaavan (4) mukainen ω-halotolyyliketoni-yhdiste.
Esimerkiksi sopiva kaavan (4) mukainen ω-halo- • · · ;·.·. tolyyliketoniyhdiste voidaan valmistaa saattamalla sopiva ♦ · *. 25 kaavan (1) mukainen tolueenijohdannainen reagoimaan sopivan • · · · · • · ... kaavan Hai- {CHj > n-C (=0) -B mukaisella ω-haloyhdisteella, • · · ·##·* jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on • · *···’ edellä määritelty, ja jotka tunnetaan alalla tai jotka voi daan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin, yleisillä Fie- • · 30 del-Crafts-asylointiolosuhteilla, käyttäe sopivaa Lewis-happoa. Reaktio suoritetaan liuottimessa kuten hiilidisul-fidissa, 1,2-dikloorietaanissa, n-heksaanissa, asetonitrii- • ·
Iissä, 1-nitropropaanissa, nitrometaanissa, dietyylieette- • · . rissä ja hiilitetrakloridissa, metyieenikloriäissa, tetra- • · j *·· 35 kloorietaanissa tai nitrobentseenissä, jolloin metvleeni- kloridi on edullinen liuotin. Reaktioaika vaihtelee 0,5 1 20 tunnista 25 tuntiin, edullisesti 10 tunnista 16 tuntiin, ja reaktioiämpötila vaihtelee noin 0 °C:sta 25 °C:seen. Vastaava kaavan (4) mukainen ω-halotolyyliketoniyhdiste otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä vesikäsittelyllä sekä 5 alalla hyvin tunnetuin uuttomeneteimin. Kaavan (4) mukainen ω-halotolyyliketoniyhdiste voidaan puhdistaa alalla hyvin tunnetuin menetelmin kuten kiteyttämällä ja/tai tislaamalla .
Vaihtoehtoisesti sopiva kaavan (1) mukainen toluee-10 nijohdannainen voidaan asyloida kaavan Hal- (CH2)n-C (=0) -B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritelty, sopivan Lewis-hapon läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava kaavan (4) mukainen ω-halotolyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu jul-15 kaisussa Arch. Pharm. 306, 807 1973. Yleensä sopiva (1) mukainen t olueeni johdannainen ja kaavan Hal- (0¾) n-C (=0) -B mukainen ω-haloyhdiste, jossa B on hydroksi, sulatetaan yhdessä noin 50 °C:ssa, jäähdytetään sitten noin 10 °C:seen, minkä jälkeen Lewis-happoa lisätään määränä, joka on noin 20 2,2 kertaa käytetyn sopivan kaavan {1} mukaisen tolueeniyh- disteen molaarinen määrä. Seos lämmitetään noin 70 °C:ssa ·;··· noin kaksi tuntia, minkä jälkeen lisätään 30-%:ista natri- umasetaattiliuosta, ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen ker- • · ros kuivataan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan vas~ • · 25 naava kaavan (4) mukainen ω-halotolyyliketoniyhdiste. Kaa- • · .. . van (4) mukainen ω-halotolyyliketoniyhdiste voidaan puhdis- • · · taa alalla hyvin tunnetuin menetelmin kuten kiteyttämällä • · **··* ja/tai tislaamalla.
Sopivia Lewis-happoja vaiheessa d kuvattua asyloin- • · ·.·.· 30 tireaktiota varten tunnetaan hyvin ja niitä ymmärretään • · · ϊ,,.Σ alalla. Esimerkkejä sopivista Lewi s-hapoista ovat booritri- kloridi, alumiinikloridi, titaanicetrakloridi, booritrifluo- • · ridi, tinatetrakloridi, ferrikloridi, koboltti {II)kloridi • · . ja sinkkikloridi, jolloin alumiinikloridi on edullinen.
·· j : ’·* 35 Alan ammattimies tuntee hyvin ja ymmärtää sopivien Lewis- • · 21 happojen valinnan ja käytön vaiheen d asylointireaktiota varten.
Kaavan Hal-{CH2}n-C{=0}-B mukainen ω-halolähtöaine-yhdiste, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I 5 ja n on edellä määritelty, on kaupallisesti saatavissa ja helposti valmistettavissa yleisesti tunnetuin menetelmin.
Koska niiden kaavan (1) mukaisten tolueenijohdannaisten fenolifunktio, jossa A on hydroksi, ei ole välttämätön käytettäväksi vaiheen d asylointireaktiossa, se voi-10 daan suojata sopivalla suojaryhmällä. Sopivia suojaryhmiä fenolin hydroksille ovat esimerkiksi metyylieetteri, 2-metoksietoksimetyylieetteri (MEM), sykloheksyylieetteri, o-nitrobentsyylieetteri, 9-antryylieetteri, t-butyylidimetyy-lisilyylieetteri, asetaatti, bentsoaatti, metyylikarbamaat-15 ti, bentsyylikarbamaatti, aryylipivaloaatti ja aryylime-taanisulfonaatti.
Vaiheessa e sopiva kaavan (1) mukainen tolueenijoh-dannainen asyloidaan sopivalla syklopropyyliyhdisteellä, jonka kaava on o B·^ 20 • · jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaa- ♦ ♦ · j \ί van (5) mukainen syklopropyylitoluyyliketoni johdannainen *:··; kuten edellä on kuvattu vaiheessa d.
·*♦*. Vaiheessa f sopiva kaavan (2) mukainen ecyylibent- • · .***. 25 seeni johdannainen asyloidaan sopivalla kaavan Hal-(CH2)n- ··· C(=0)-B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritelty, • · · l.l jolloin saadaan vastaava kaavan (6) mukainen ω-halo- • · "· etyylifenyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vai- 30 heessa d.
*:*·: Vaiheessa g sopiva kaavan (2) mukainen etyylibent- y\ seenijohdannainen asyloidaan sopivalla syklopropyyliyhdis- • · · teellä, jonka kaava on • · 22 o jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (7) mukainen syklopropyylietyylifenyyliketonijohdannainen kuten edellä on kuvattu vaiheessa e.
5 Vaiheessa h sopiva kaavan (3) mukainen kumeenijoh- dannainen asyloidaan sopivalla kaavan Hal-{CH2) n-C(=0)-B mukaisella ω-hsloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritelty, jolloin saadaan vastaava kaavan (8) mukainen ω-halokumyyliketo- 10 niyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa d.
Vaiheessa i sopiva kaavan (3) mukainen kumeenijohdannainen asyloidaan sopivalla syklopropvyliyhdisteellä, jonka kaava on p 15 jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (9) mukainen syklopropyylikumyyliketonijohdannainen ku- ....: ten edellä on kuvattu vaiheessa e.
• ·
Vaiheessa j sopivan kaavan (5) mukaisen syklopro- • ♦ · ;♦.·. pyylitolyylike töni johdannaisen syklopropyylifunktio ren- • · *. 20 gasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan {4} mukainen ω- ··»·· ... halotolyyliketoniyhdiste, jossa n = 3.
» « ·
Esimerkiksi sopiva kaavan (5) mukainen syklopropyy- • · *···1 litolyylike töni johdannainen saatetaan reagoimaan sopivan vetyhalogenidin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa • · 25 kuten tolueenissa, ksyleenissa tai etanolissa. Reaktio suo- ··· ί,.,ί 1'itetaan tyypillisesti lämpötilavälillä, joka vaihtelee huoneenlämpötilasta - 70 °C:seen ja aikana, joka vaihtelee • ♦ 20 minuutista 10 tuntiin. Vastaava kaavan (4) mukainen ω- • · . halotolyyliketoniyhdiste, jossa n ~ 3 eristetään reak- • · ! 1·· 30 tiovyöhykkeestä haihduttamalla liuotin tai se voidaan sai- ϊ**ί lyttää vetyhalogenidin liuoksessa.
23
Vaiheessa k sopiva kaavan {4) mukainen ω-halotolyy-liketoniyhdiste, jossa n = 3, rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (5) mukainen syklopropyylitolyylike-tonij ohdannainen.
5 Esimerkiksi sopiva kaavan {4) mukainen ω-halotolyy- liketoniyhdiste, jossa n = 3, saatetaan reagoimaan sopivan ei-nukleofiilisen emäksen kuten natriumhydroksidin tai ka-liumhydroksidin kanssa sopivassa orgaanisessa, proottisessa liuottixnessa kuten metanolissa tai etanolissa. Reaktio suo-10 ritetaan tyypillisesti lämpöti.lavälillä -10 °C - huoneenlämpötila ja aikana, joka vaihtelee 10 minuutista S tuntiin. Vastaava kaavan (5) mukainen syklopropyylitolyylike-tonijohdannainen eristetään reaktiovyöhykkeestä alalla tunnetuin uuttomenetelmin, ja se voidaan puhdistaa tislaamal-15 la.
Vaiheessa 1 sopivan kaavan (7) mukaisen syklopro-pyy1i etyyli f enyyliketönij ohdannai sen syklopropyylifunktio rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (6) mukainen ω-haloetyylifenyyiiketoniyhdiste, jossa n = 3, kuten edellä 20 on kuvattu vaiheessa j.
Vaiheessa m sopiva kaavan (6) mukainen ω-haloetyy-•:··· lif enyyiiketoniyhdiste, jossa n = 3, rengassul jetaan, jol- loin saadaan vastaava kaavan (7) mukainen syklopropyy- • · · lietyylifenyyliketonijohdannainen kuten edellä on kuvattu » · *. 2 5 vaiheessa k.
• · .. . Vaiheessa n sopivan kaavan (9) mukaisen syklopro- • · · ·β>·* pyylikumyyliketonijohdannaisen syklopropyylifunktio rengas- • · *···’ avataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (8) mukainen ω- halokumyyliketoniyhdiste, jossa n ~ 3, kuten edellä on ku- • · 30 vattu vaiheessa j .
···
Vaiheessa o sopiva kaavan (8) mukainen ω-halo-kumyyliketoniyhdiste, jossa n - 3, rengassuljetaan, jolloin • · saadaan vastaava kaavan (9) mukainen syklopropyy1ikumyyli- • · . ketonijohdannainen kuten edellä on kuvattu vaiheessa k.
• · : *·· 35 Vaiheessa p sopiva kaavan (6) mukainen ω-halo- "·*: etyylifenyyiiketoniyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan 24 vastaava kaavan (8) mukainen ω-halokumyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa a.
Vaiheessa q sopiva kaavan (5) mukainen syklopropyy-litolyyliketonijohdannainen dimetyloidaan, jolloin saadaan 5 vastaava kaavan (9) mukainen syklopropyylikumyyliketönijohdannainen, kuten on kuvattu edellä vaiheessa c.
Vaiheessa r sopiva kaavan {4) mukainen ω-halo- tolyyliketoniyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (6) mukainen ω-haloetyylifenyyliketoniyhdiste, kuten 10 edellä on kuvattu vaiheessa a.
Vaiheessa s sopiva kaavan (4) mukainen ω-halo- tolyyliketoniyhdiste dimetyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (8) mukainen ω-halokumyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa c.
15 Vaiheessa t sopiva kaavan (7) mukainen svklopropyy- lietyylifenyyliketonijohdannainen metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (9) mukainen syklopropyylikumyylike-tonijohdannainen kuten edellä on kuvattu vaiheessa a.
Vaiheessa u sopiva kaavan (5) mukainen syklopropyy-20 litolyyliketonijohdannainen metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (7) mukainen syklopropyylietyylifenyylike-*:**: töni johdannainen kuten edellä on kuvattu vaiheessa a.
·1·1. Kaaviossa A käytettävät lähtöaineet ovat helposti • · alan ammattimiehen saatavissa.
• · • · 25 Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaaviossa • · A kuvattuja synteesejä. Nämä esimerkit on ymmärrettävä ai- • · *..1 noastaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu millään ta- • · ’···’ valla rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Tässä käytettyinä seuraavilla termeillä on seuraavat ilmoitetut • · ·.1.1 30 merkitykset: "g” tarkoittaa grammoja; "mmol" tarkoittaa • · · ·...· millimooleja; "ml" tarkoittaa milliliti'oja; ”kpn tarkoittaa kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; "mm • ·
Hg" tarkoittaa millimetriä elohopeaa; "μΐ" tarkoittaa mik- • · rolitroja; "ug" tarkoittaa mikrogrammoja; ja "μΜ" tarkoit- • · ί ** 3 5 taa mikromolaarinen.
· 25
Esimerkki 1
Vaihe h; 4-kloori-1-(4-1sopropyyli fenyy1i)bufcan-1- oni
Lietä alumiinikloridia (140,9 g, 1,075 mol) ja 4-5 klooributyryylikloridia (148 g, 1,05 mol) metyleeniklori-diin (1,0 1}, lisää tipoittain lisäämällä kuineeniä (125 g, 1,04 mol) 30 minuutin aikana typpiatmosfäärissä, jolloin sisälämpötila pidetään 5-8 °C:ssa jäähauteen avulla. Anna sekoitetun liuoksen lämmetä huoneenlämpötilaan ja jatka se-10 koittamista typen alla 14 tuntia. Lisää varovasti mety- leenikloridiliuos samalla sekoittaen 1 l:aan jäämurskaa ja lisää metyleenikloridia (400 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese 10-%:isella kloorivetyhapolla (3 x 300 ml) ja vedellä (3 x 300 ml), 10-%:iseila natriumvetykarbonaatilla (3 x 300 15 ml) ja vedellä (3 x 300 ml). Kuivaa (MgSCk), suodata ja pese metyleenikloridilla (150 ml) . Haihduta liuotin, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (203 g, 86 %) kirkkaana öljynä, joka kiteytyy seistessään; sp. 35 - 37 °C.
^Ή-ΝΜΗ. (300 MHz, CDCl3) : δ 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,31 20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,3 Hz, 2HJ, 3,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,95 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,20 (p, J = 6,6 Hz, ·:*·: 2H) , 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ; 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : 6 :V: 198,2, 154,4, 134,4, 128,1, 126,5, 44,5, 32,96, 34,0, 26,7, 23,5; IR (CDC13) : 2950, 2920, 1675, 1680, 1600, 1410, 1225 25 cnf1; MS (GCCIMS (metaani)): 255 (3), 251 (10), 227 (30 • · (M+H)), 225 (100 (M+H)) , 189 (70), 147 (95), 107 (13), 105 (40) .
• · ***** Analyysi C13H17OCI: laskettu: C 69,48; H 7,62; » · 30 saatu: C 69,31; H 7,39.
··· • · • · • · ♦ • · 1 • · • · • ··
Esimerkki 2 26
Vaihe d: 4-kloori-l-(4-metyylifenyyli)butan-l-oni
Suspendoi vedetöntä alumiinikloridia (156 g, 1,15 mol) tolueeniin (1 500 ml) ja jäähdytä 2-4 °C:seen. Lisää 5 hitaasti lisäämällä liuos, jossa on 4-klooributyryyli-kloridia (165,5 g, 1,15 mol) tolueenissa (300 ml). Sekoita 15 minuuttia ja kaada sekoitettuun jääveteen (2,5 1). Sekoita 30 minuuttia, dekantoi tolueeni (700 ml) . Yhdistä orgaaniset kerrokset ja pese kolmesti vedellä (11, 11, 500 ml). 10 Haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (292,3 g, 95 %).
Esimerkki 3
Vaihe k; syklopropyyli-p-tolyylimetanoni
Liuota kaliumliydroksidia (126 g) metanoliin 15 (450 ml), sekoita ja jäähdytä jäävesihauteessa. Lisää ti- poittain lisäämällä liuos, jossa on 4-kloori-l-(4-metyyli-fenyyli)butan-l-onia (292 g) metanolissa (450 ml). Sekoita 20 minuuttia 8-10 °C:ssa ja haihduta osittain metanoli vakuumissa, jolloin saadaan 400 ml jäännöstä. Kaada jäännös 20 samalla sekoittamalla veteen (1 500 ml), suodata valkoinen kiintoaine vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yh-·:··· distettä valkoisena kiintoaineena (190,8 g, 90 %) .
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä • · · • · :*.·. kaaviossa A esitettyä menetelmää: • · 25 Syklopropyyli-(4-isopropyylifenyyli)metanoni; • · ... Syklopropyyli-(4-etyylifenyyli)metanoni; ja • · ♦ *#>·* 4-kloori-l- (4-etyylifenyyli) butan-l-oni.
• · *···* Uudet kaavan (II) ja kaavan (IV) mukaiset välituot- teec, joissa Rs on Cl, Br tad I, ja vastaavat yhdisteet, • · *.:.· 30 joissa Rs on OH, voidaan valmistaa kaaviossa B kuvatulla ··« :...· tavalla. Kaaviossa B kaikki substituentit on määritelty ....; edellä ellei muuta sanota.
• · • · • · • · • · · * • · 27
Kaavio B
h /~r\ ?Hi 0 J—V f» ίο °* sf "Imi ' 8 * « Ci,2CH3 CHä
Kal-tCHjJn ^- \**S/ /-' ^ ‘ ‘\
KtHCH2)„'i—^CH2H“ ‘2 A 13 * / . ^ \ • ** 7 jh • · \ f
• · · \ I
• · · \ / • * \ f 3 / ·· · \ / * · · \ / • · \ W /
: V 'V
* · * ·« ·
Hal = CI, Br tai X
• · • · · • · · • · :***: Kaavio B tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä me- ··· 5 netelir.iä kaavan (II) ja kaavan (iV) mukaisten uusien väli- • · . tuotteiden, joissa Rs on OH, Cl, Br tai I, valmistamiseksi.
. Vaiheessa a sopiva kaavan (8) mukainen ω-haloku- • · • *·· myyliketoniyhdiste haiogenoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (10) mukainen ω-halohalokumyyliketoniyhdiste.
28
Esimerkiksi sopiva kaavan (10) mukainen ω-halohalokumyyliketoniyhdiste voidaan valmistaa saartamalla sopiva kaavan {8) mukainen ω-halokumyyliketoniyhdiste reagoimaan sopivan halogenointiaineen kanssa mahdollisesti kata-5 lyyttisen määrän sopivaa initiaattoria läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista bromausaineista ovat N-bromisukkinimidi ja 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiini, jolloin N-bromi-sukkinimidi on edullinen. Esimerkki sopivasta kloorausai-neesta on N-kloorisukkinimidi ja esimerkki sopivasta jo-10 dausaineesta on N-jodisukkinimidi. Esimerkkejä sopivista initiaattoreista ovat bentsoyyliperoksidi, AIBN, t-butyy-liperoksidi ja ultraviolettivalo. Reaktio suoritetaan liuot timessa kuten hiilitetrakloridissä, metyieenikloridissä, 1,2-diklooribentseenissä, 1,2-dikloorietaanissa, etyylifor-15 miaatissa tai etyyliasetaatissa, jolloin hiilitetrakloridi on edullinen. Reaktioaika vaihtelee 0,5 tunnista 8 tuntiin, edullisesti 0,5 tunnista 2 tuntiin, ja reaktiolämpötila vaihtelee noin 25 °C:sta käytetyn liuottimen refluksointi-lämpötilaan, edullisesti 70 - 80 °C. Vastaava kaavan {10} 20 mukainen ω-halohalokumyyliketoniyhdiste otetaan talteen re- aktiovyöhykkeestä alalla tunnetuin uuttomenetelmin, minkä ....j jälkeen liuotin haihdutetaan.
Lisäksi vaiheen a mukainen halogenointireaktio voi- • · · ··.·. daan suorittaa kaksifaasimenetelmällä. Esimerkiksi sopiva • · 25 kaavan (10) mukainen ω-halohalokumyyliketoniyhdiste voidaan • · ... valmistaa saattamalla sopiva kaavan (8) mukainen ω- • · · • ·’ halokumyyliketoniyhdiste reagoimaan sopivan halogenointiai- • · *···* neen kanssa kuten natriumbromaatin/natriumbromidin kanssa liuotinseoksessa kuten metyleenikloridissa ja vedessä, ka- • · :.V 30 talysoimalla reaktio esimerkiksi ultraviolettivalolla. Vasili taava kaavan (10) mukainen ω-halohalokumyyliketoniyhdiste otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä alalla tunnetuin uutto- • · menetelmin, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan.
• · . Kaavan (10) mukainen ω-halohalokumyyliketoniyhdiste • 9 • *·· 35 voidaan dehydrohalogenoida vastaavaksi a-metyylistyree- 9 niksi, jolloin saadaan erilaisia kaavan (10) mukaisten ω- 29 halohalokumyyliketoniyhdisteiden ja a-metyylistyreeniyhdis-teiden seoksia. Tällaisten seosten a-metyylistyreeni-yhäisteet voidaan muuttaa takaisin kaavan (10) mukaisiksi Q-halohalokumyyliketoniyhdisteiksi käsittelemällä vedettö-5 mällä vetyhalogenidikaasulla. Tyypillisesti liuos, jossa on kaavan (10) mukaisen ω-halohalokumyyliketoniyhdisteen ja a-metyylistyreeniyhdisteiden seos sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa tai asetonitriilissä, käsitellään sopivalla vedettömällä vetyhalogenidikaasulla, kuten kloo-10 rivedyllä. Reaktio käsitellään tyypillisesti vetyhalogenidikaasulla aikana, joka vaihtelee 30 minuutista 5 tuntiin ja lämpötilavälillä 0 °C - huoneenlämpötila. Parannettu kaavan (10) mukainen ω-halohalokumyyliketoniyhdiste voidaan eristää haihduttamalla liuotin, mutta se voidaan säilyttää 15 liuoksena orgaanisessa liuottimessa, jossa on vetyhalogeni-dikaasua.
Lisäksi voidaan aikaansaada bentsyylisen halogeenin vaihto perusteellisella solvolyysillä sopivan vetyhalogeni-din läsnäollessa.
20 Esimerkiksi kaavan (10) mukainen ω-kloorihaloku- myyliketoniyhdiste voidaan valmistaa kaavan (10) mukaisesta ·:*·· ω-bromikumyyliketoniyhdisteestä perusteellisella vesisolvo-
Ivysillä kloorivedyn läsnäollessa.
• «
Vaiheessa b sopiva kaavan (9) mukainen syklopropyy- • · 25 likumyyliketönijohdannainen halogenoidaan, jolloin saadaan • · .. . vastaava kaavan (11) mukainen syklopropyylihalokumyylike- • · · \.·* toniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
• · *···* Vaiheessa c sopivan kaavan (11) mukaisen syklopro- pyylikumyyliketoniyhdisteen syklopropyylifunktio rengasava- • · :.V 30 taan, jolloin saadaan vastaava kaavan (10) mukainen ω- ··· ϊ.,.Σ halohalokumyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j .
Vaiheessa d sopiva kaavan (6) mukainen ω-halo- • · . etyylifenyyliketoniyhdiste halogenoidaan, jolloin saadaan ·· : *·* 35 vastaava kaavan (12) mukainen ω-lialohaloetyylifenyyli- *·**· ketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
30
Vaiheessa e sopiva kaavan (4) mukainen ω-halotolyy-liketoniyhdiste halogenoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (13) mukainen ω-halohalotolyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
5 Vaiheessa f sopiva kaavan (7) mukainen syklopropyy- lietyylifenyyliketonijohdannainen halogenoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (14) mukainen sykiopropyyliha-loetyylifenyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
10 Vaiheessa g sopiva kaavan (5) mukainen syklopropyy- litolyyliketonijohdannainen halogenoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (15) mukainen syklopropyylihalotolyyliketöni kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa h sopiva kaavan (15) mukainen syklopro-15 pyylihalotolyyliketoni rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (13) mukainen ω-halohalotolyyliketoniybdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j ·
Vaiheessa i sopiva kaavan (14) mukainen syklopro- 20 pyylihaloetyylifenyyliketoniyhdiste rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (12) mukainen ω-halohaioetyylife- *:··· nyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j .
• · · ^ • ·
Lisäksi yhdisteet, joissa Rb on OH, voidaan valmis- • · 25 taa solvolysoimalla vastaavat uudet kaavan (II) , kaavan • · ... (III), kaavan (IV), kaavan (V) , kaavan (VI) ja kaavan (VII) • · · *..* mukaiset välituotteet, jossa Rs on Cl, Br tai I, esimerkik- • · *···* si tetrahydrofuraanilla ja vedellä tai millä tahansa lie västi happamalla väliaineella.
• · :.V 30 Kaaviossa B käytettävät lähtöaineet ovat helposti • · · :...ί alan ammattimiehen saatavissa.
....: Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaaviossa • · B kuvattuja synteesejä. Nämä esimerkit on ymmärrettävä ai-. noastaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu millään ta- ·· : *** 35 valla rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Tässä käytettyinä seuraavilla termeillä on seuraavat ilmoitetut 31 merkitykset: "g" tarkoittaa grammoja; "mmol" tarkoittaa millimooleja; "ml*' tarkoittaa millilitroja; "kp” tax*koittaa kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; "mm Hg" tarkoittaa millimetriä elohopeaa; ημ1" tarkoittaa mik-5 rolitroja; "pg" tarkoittaa mikrogrammoja; ja "μΜ,! tarkoittaa mikromolaarinen.
Esimerkki 4 1- [4- (1-bromi-l-metyylietyyii) fenyyli] -4-klooribu-tan-l-oni 10 Vaihe a, menetelmä A:
Liuota 4-kloori-l- (4~isopropyylifenyyli)butan-l~ onia (2,10 g, 9,35 mmol) hiilitetrakloridiin {30 ml), lisää N-bromisukkinimidia (1,75 g, 9,83 mmol) ja bentsoyyliperok-sidia (3 mg) ja sekoita samalla refluksoimalla tunnin ajan. 15 Jäähdytä reaktioseos, suodata, pese vedellä ja suolaliuoksella. Kuivaa (MgSCk) , suodata ja haihduta liuotin vakuu-missa, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste kullanruskeana öljynä.
Vaihe a, menetelmä Bj 20 Liuota 4-kloori-l-(4-isopropyylifenyyli)butan-1- onia (5,00 g, 22,2 mmol) ja N-bromisukkiniraidia (4,1 g, *:··; 23,0 mmol) hiilitetrakloridiin (25 ml) ja lisää AIBNrää ra- dikaaliinitiaattoria (300 mg) . Sekoita ja pidä typpiatmo- • · sfäärissä 80 - 90 °C:ssa tai säteilytä mahdollisesti aurin- • · 25 kolampulla kunnes tapahtuu voimakas eksoterminen reaktio, • · .. . jolloin poista lämmitys kunnes refluksointi loppuu ja pa- • · lauta sitten lämmitys. Refluksoi sitten 30 minuuttia ja li- • · *···* sää toinen annos N-bromisukkinimidia (100 mg) samalla ref- luksioden ja refluksoi vielä 15 minuuttia. Jäähdytä huo- • · 30 ne en lämpö tilaan ja saosta sukkinimidi liuoksesta antamalla • · · seistä yön yli. Suodata ja pese sukkinimidi (2,25 g) hiili-tetrakloridilla (20 ml) , Yhdistä suodokset ja haihduta liu- • · otin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistet- • · . tä keltaisena öljynä (6,80 g, 100 %).
• · i ’·· 35 iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,935 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 3,66 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,16 (t, J = 32 6,8 Hz, 2H) , 2,21 (p, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,19 (s, 6H) ; i3C-NMR (75 MHz, CDCI3} : δ 198,1, 151,63, 135,8, 128,0, 126,0, 62,3, 44,5, 35,3, 35,1, 26,7; IR (puhdas): 2970, 2910, 1680, 1675, 1600, 1402, 1225, 1180 cm'1.
5 Vaihe a» menetelmä Cs
Liuota 4-kloori-l-(4-isopropyvlifenyvli)butan-1- onia (74,7 g, 333 mmol) metvleenikloridiin (250 ml) ja lisää natriumbromaattia (17,6 g, 117 mmol) vedessä (75 ml) kolmikaulaisessa Morton-pullossa, jonka päällä on sekoitta-10 ja. Jäähdytä liuos 10 °C:seen ja säteilytä kahdella 150 W:n hehkulamppuvalonheittäjällä. Lisää tipoittain lisäämällä liuos, jossa on natriumtoromidia (24 g, 233 mmol) ja sekoita kaksi tuntia. Valota vielä 30 minuuttia, lisää natriumdi-tionaattia (2,0 g), erota orgaaninen faasi, kuivaa (MgSCL) 15 ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (100 g, 99 %).
Vaihe a, menetelmä D:
Liuota 1-[4-(1-bromi-l-metyylietyyli)fenyyli]-4-klooributan-l-onia (10,4 g, tutkittu 67 paino-%;iseksi ja 20 jossa oli 18 paino-% 1-[4-(2-propeeni)fenyyli]-4-kloori-butan-l-onia metyleenikloridissa {50 ml) ja johda kloorive-•j··· tyä liuoksen läpi 70 minuutin ajan. Haihduta liuotin vakuu- missä, jolloin saadaan 3:1 seosta 1-[4- (1-bromi-1-me- • · · • t *V, tyylietyyli)fenyyli]-4-kloorxbutan-l-onia ja 1-[4-(1-kloo- • · I \ 25 ri-l-metyylietyyli)fenyyli]-4-klooributan-l-onia (11,6 g).
• · .. . Esimerkki 5 • · » *it j1 (4 -bromime tyy 1 i f enyyl i) syki opropyyl ime t anoni • · *···1 Vaihe g: Liuota 4-kloori-l- (4-isopropyylifenyy- li)butan-l-onia (20 g, 124 mmol) ja 2,2'-azolonsia (2- • · V,: 30 metyylipropionitriiliä) (0,5 g) metyleenikloridiin (100 ml) • · · ja jäähdytä 5 °C:seen. Lisää suspensio, jossa on N-bromi-sukkinimidia (12 g) metyleenikloridissa (50 ml) ja säteily- • · tä valolla (150 W:n lamppu), pitäen lämpötila 5 °C:ssa.
• · . 2,3, ja 7 tunnin kuluttua lisää N-bromisukkinimidia (6 g, 6 • · ; 1·· 35 g, 2,8 g) ja jatka sekoittamista. 7,5 tunnin kuluttua, pese :1’ϊ vedellä (200 ml) ja 0,4 M natriumvetykarbonaatilla (2 x 200 33 ml). Kuivaa (NasSOa) , haihduta liuotin vakuumissa ja kiteytä uudelleen, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä kiteisenä kiintoaineena (26,7 g).
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä 5 kaaviossa B esitettyjä menetelmiä: [4-(1-bromietyy1i)fenyyl1]sykiopropyylimetanoni; [4-{1-bromi-1-metyylietyyli)fenyyli]syklopropyyli-metanoni; 1-[4-(1-bromimetyyli)fenyyli]-4-klooributan-l-oni; 10 ja 1-[4-(l-bromietyyli)fenyyli]-4-klooributan-l-oni. Uudet kaavan (II) ja kaavan (IV) mukaiset välituotteet, joissa Rs on Cl, Br tai I, voidaan myös valmistaa kaaviossa C kuvatulla tavalla. Kaaviossa C kaikki substi-15 tuentit on määritelty edellä ellei muuta sanota.
Kaavio C
p1-.
X \ • · • · · • · ·
^ V
A
• · · : · : i. a • ·
• · · I
: : 1 f s h • · · .···. |—H»I ΓΤ^Ν^Ο)--*'*' 11 • · · · · • · • · · · · t · : ** netelmiä kaavan (II) ja kaavan (IV) mukaisten välituottei- '·’*· den, joissa R5 on Cl, Br tai I, valmistamiseksi.
20 Kaavio C tarjoaa erilaisia yleisiä svnteettisiä me- • · 34
Vaiheessa a sopiva kaavan {16} mukainen α-metyyli-styreeniyhäiste asyloidaan sopivalla kaavan Kal-(CH2)n~ C{~0)-B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritelty, 5 jolloin saadaan vastaava kaavan {17} mukainen ω-halo-a-metyylistyreeniyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa d.
Vaiheessa b sopiva kaavan (16} mukainen a-metyyli-styreeniyhdiste asyloidaan sopivalla syklopropyyliyhdis-10 teellä, jonka kaava on o a ^ jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan {18} mukainen syklopropyyli-a-metyylistyreeniketonijohdannainen kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa e, 15 Vaiheessa c sopiva kaavan (17) mukainen ω-halo-a- metyylistyreeniyhdiste, jossa n = 3, rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (18) mukainen syklopropyyli-a-metyylistyreeniketonijohdannainen, kuten on kuvattu edellä . kaaviossa A, vaiheessa k, | * 20 Vaiheessa d sopiva kaavan (18) mukainen syklopro- • · · *·*.* pyyli-a-metyylis tyreeniketoni johdannainen rengas avataan, • · · : V jolloin saadaan vastaava kaavan (17) mukainen ω-halo-a- metyvlistyreeniyhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edel-lä kaaviossa A, vaiheessa j , • · 25 Vaiheessa e sopiva kaavan (17) mukainen ω-halo-a- ··· metyylistyreeniyhdiste hydrohalogenoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (10) mukainen co-halo-halokumyyliketoni- • · · .···, johdannainen.
• ·
Esimerkiksi sopiva kaavan (17) mukainen ω-halo-a- * *' 30 metyylistyreeniyhdiste käsitellään vedettömällä vetyhaloge- *·**: nidilla lämpötilavälillä -50 °C - huoneenlämpötila ja aika- ;·. na, joka vaihtelee 5 minuutista 2 tuntiin. Kaavan (10) mu- • · · w kainen ω-halo-halokumyyliketonijohdannainen otetaan talteen • · reaktiovyöhykkeestä huuhtelemalla typellä.
35
Vaiheessa f sopiva kaavan (10) mukainen ω-halo-halokumyyliketonijohdannainen dehydrohalogenoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (17) mukainen ω-halo-a-metyyli-styreeniyhdiste, käsittelemällä emäksellä alalla tunnetulla 5 tavalla.
Vaiheessa g sopiva kaavan (18) mukainen syklopro-pyyli-a-metyylistyreeniketoni j ohdannainen hydrohalogeno i- daan, jolloin saadaan vastaava kaavan (11) mukainen syklo-propyylihalokumyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu 10 vaiheessa e.
Vaiheessa h sopiva kaavan (11) mukainen syklopro-pyylihalokumyyliketoniyhdiste dehydrohalogenoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (18) mukainen sykiopropyyIi~a~ metyylistyreeniketonijohdannainen kuten edellä on kuvattu 15 vaiheessa f.
Uudet kaavan (II) ja kaavan (IV) mukaiset välituotteet, joissa R5 on CN, voidaan valmistaa kaaviossa D kuvatulla tavalla. Kaaviossa D kaikki substituentit on määritelty edellä ellei muuta sanota.
20 • · • · • · · • · · • · • · · • · · « · • · • · • · · • · · • · • · • · · « · • · • · · • · ♦ · · • · · • · ··· • · • · ·»· « · • · * · • · • · · • · 36
Kaavio D
so y ' °‘3 x- n \ „ ,s * \ 9
HaHOljinC— CHjHil « /oV^1 / 13 H*HCH})n-C—V\_J)— cti —Hil 9/ « ^ 21 y
22 V
CHIC,,1 H«Ht;H2)n C"(^^y CH! :’:*: e ΑΛ~7 .1 I 4 • · · • · • · ... \ 5 \, ^ O D,J O y :V: P^N§>-'"-“ ©©"<» ··· “ y y w.
3 \ V PC^©)-0""··
• · · A
··«·· • · 37
Kaavio D tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä menetelmiä kaavan (II) ja kaavan (IV) mukaisten uusien väli- | tuotteiden, jossa Rs on CN, valmistamiseksi.
Vaiheessa a sopiva kaavan (10) mukainen ω-halo-5 hälokumyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (19) mukainen ω-'ha losyaanikumyv like töni - yhdiste.
Esimerkiksi sopiva kaavan (19) mukainen ω-halosyaanikumyyliketoniyhdiste voidaan valmistaa saattamal-10 la sopiva kaavan (10) mukainen o-halohalokumyyliketoni-yhdiste reagoimaan sopivan syanointiaineen kanssa. Esimerkkejä sopivista syanointiaineista ovat trimetyylisilyylisya-nidi, dietyylialumiinisyanidi ja tetrabutyyliammoniumsyani-di, jolloin trimetyylisilyylisyanidi on edullinen. Reaktio 15 suoritetaan liuottimessa kuten metyleenikloridissa, tetra-kloorietaanissa tai hiilitetrakloridissa, jolloin mety-leenikloridi on edullinen liuotin. Reaktiossa voidaan myös käyttää katalyyttistä määrää sopivaa Lewis-happoa. Esimerkkejä sopivista Lewis-hapoista ovat booritrikloridi, alumii-20 nikloridi, titaanitetrakloridi, booritrifluoridi, tinatet-rakloridi ja sinkkikloridi, jolloin tinatetrakloridi on ·;··· edullinen. Reaktioaika vaihtelee 0,5 tunnista 8 tuntiin, .1.1. edullisesti 0,5 tunnista 2 tuntiin, ja reaktiolämpötila • · vaihtelee noin 0 °C:sta huoneenlämpötilaan, edullisesti • · 25 huoneenlämpötila. Kaavan (16) mukainen ω-halosyaanikumyyli- • · .. . ketoniyhdiste otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä vesikä- • · · *..· sittelyllä, minkä jälkeen uutetaan alalla tunnetuin mene- • · ’···’ telmin. Kaavan (16) mukainen ω-halosyaanikumyyliketoni- yhdiste voidaan puhdistaa alalla tunnetuin menetelmin kuten • · 30 kromatografoimalla ja kiteyttämällä.
»··
Vaiheessa b sopiva kaavan (8) mukainen ω-halo-kumyyliketoniylidiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava • · kaavan (19) mukainen ω - ha 1 osyaan i k\imyy 1 i ke t on i yhd i s t e.
• »
Esimerkiksi kaavan (19) mukainen o-halosyaani- 38 sopivan syanointiaineen kanssa. Esimerkkejä sopivista sy-anointiaineista ovat syaanikloridi, syaanibromidi ja syaa-nijodidi, jolloin syaanikloridi on edullinen. Reaktio suoritetaan menetelmän avulla, jonka ovat kuvanneet Tanner ja 5 Bunce, J, Am. Chem. Soc., 91, 3028 (1969).
Vaiheessa c sopiva kaavan (11) mukainen syklopro-pyylihalokumyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (20) mukainen syklopropyylisyaanikurtiyylike-toniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa a.
10 Vaiheessa d sopiva kaavan (9} mukainen syklopropyy- likumyyliketonijohdannainen syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (20) mukainen syklopropyylisyaanikumyylike-toniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa b.
Vaiheessa e sopiva kaavan (12) mukainen ω-halo- 15 haloetyylifenyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (21) mukainen ω-halosyaanietyylifenyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa a.
Vaiheessa f sopiva kaavan (6) mukainen ω-halo- etyylifenyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vas-20 taava kaavan (21) mukainen ω-halosyaanietyylifenyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa b.
·;··· Vaiheessa g sopiva kaavan (13) mukainen ω-halo- halotolyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vas- ♦ · · taava kaavan (22) mukainen ω-halosyaanitolyyliketoni- 25 yhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa a.
.. . Vaiheessa h sopiva kaavan (4) mukainen ω-halo- • · · tolyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava • · *···* kaavan (22) mukainen ω-halosyaanitolyyliketoniyhdiste, ku ten edellä on kuvattu vaiheessa b.
• ♦ 30 Vaiheessa i sopiva kaavan (7) mukainen syklopropyy- »·« lietyylifenyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (23) mukainen syklopropyylisyaanietyylife- • · nyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa b.
• m . Vaiheessa j sopiva kaavan (14) mukainen syklopro- • · • *·· 35 pyylihaloetyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan • · 39 vastaava kaavan (23) mukainen syklopropyvlisyaanietyylife-nyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa k sopiva kaavan (5) mukainen syklopropyy-litolyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava 5 kaavan (24) mukainen syklopropyylisyaanitolyyliketoniyhdis-te, kuten on kuvattu edellä vaiheessa b.
Vaiheessa 1 sopiva kaavan (15) mukainen syklopro-pyylihalotolyyliketoni syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (24) mukainen syklopropyylisyaanitolyyliketoniyhdis-10 te, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Kaaviossa D käytettävät lähtöaineet ovat helposti alan ammattimiehen saatavissa.
Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaaviossa D kuvattuja synteesejä. Nämä esimerkit on ymmärrettävä ai-15 noastaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu millään tavalla rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Tässä käytettyinä seuraavilla termeillä on seuraavat ilmoitetut merkitykset: "g" tarkoittaa grammoja; " mmol" tarkoittaa millimooleja; "ml'' tarkoittaa millilitroja; "kp" tarkoittaa 20 kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; ''mm Hg" tarkoittaa millimetriä elohopeaa; "μ1" tarkoittaa mik-·:··· rolitroja; "pg" tarkoittaa mikrogrammoja; ja "μΜ" tarkoit- taa mikromolaarinen.
• · · e ·
Esimerkki 6 • · ...]· 25 Vaihe as 2-[4-(4-klooributyxyyli)fenyyli] -2-metyy- • · .. . lipropionitrilli • · · *..* Liuota 1-[4- {1-bromi-1-metyyl ie tyyli) fenyyli]-4- • · *···* klooributan-l-onia (2,00 g, 6,59 mmol) vedectömään mety- leenikloridiin (20 ml) ja laita argonatmosfäärin alle. Li- • · 30 sää trimetyylisilyylisyanidia (1,10 ml, 8,25 mmol) sekä ti-na (IV) kloridia (0,20 ml, 1,7 mmol) ruiskun avulla. Sekoita samalla refluksioden tunnin ajan, lisää vettä (20 ml) ja • · sekoita vielä 0,5 tuntia. Erota kerrokset ja uuta vesiker- • · . ros metyleenikloridilla. Yhdistä orgaaniset kerrokset, pese ·· : ’*· 35 suolaliuoksella, kuivaa (MgSCh) , suodata ja haihduta liuo- *·**· tin vakuumissa. Puhdista silikageelikromatografiällä (15 % 40 etyyliasetaattia/heksaania), jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste valkoisena kiintoaineena; sp. 79 - 80 °C. Esimerkki 7
Vaihe 1: {4-syklopropaan.ikarbonyylif enyyli)aseto- 5 nitriili
Sekoita (4-bromimetyylitenyyli)syklopropyylimetano-nia {5,0 g, 21 mmol) , kaliumsyanidia (2,0 g, 30 mmol) , tet-rabutyyliammoniumbromidia {150 mg), vettä (5 ml) ja ase-tonitriiliä (50 ml). Sekoita mekaanisesti huoneenlämpöti-10 lassa kolme tuntia, kaada veteen (450 ml) ja sekoita yön yli. Ota talteen ja kiteytä uudelleen (heksaani), jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste valkoisena kiteisenä kiintoaineena; sp. 86 - 87 °C.
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä 15 kaaviossa D esitettyjä menetelmiä: 2- (4-syklopropaanikarbonyylif enyyli)propionitriil.i ; 2- (4-syklopropaanikarbonyylii: enyyli) -2-metyylipro-pionitriili; [4- (4-klooributy.ryylifenyyli] asetonitriili; ja 20 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]propionitriili.
Uudet kaavan (II) ja kaavan (IV) mukaiset välituot-
·:·*: teet, joissa Ra on CN, voidaan myös valmistaa kaaviossa E
;Vj kuvatulla tavalla. Kaaviossa E kaikki substituentit on mää- • · ritelty edellä ellei muuta sanota.
• « • φ 25 • · ♦ ♦ · • · * • · • · ··· • ♦ • · ·♦· ♦ · • · · • · · • · «·« • · • ♦ »·« • · • · ·· • · • ♦ ♦ • · 41
Kaavio E
/ . \
/ _^(0)— CHCH **"” ^μΪμΟ^ιι^ ©- tZKyCH 22 I
<§>-*»' ' j" / y ‘1 "s ^>—>“ “ \» ^ s·, \ y χ^Γ^-0'0* • · • · • · · • · · ··.·. 5 Kaavio E tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä me- • · netelmiä kaavan (II) ja kaavan (IV) mukaisten uusien väli- • · .. . tuotteiden, joissa R5 on CN, valmistamiseksi.
• · ·
Vaiheessa a sopiva kaavan (25) mukainen fenyyliase- • · *···* tonitriiliyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan vastaava 10 kaavan (26) mukainen 2-syaanietyylibentseeniyhdiste, kuten • · V.: edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
• * · ϊ##φϊ Sopivat kaavan (25) mukaiset fenyyliasetonitrii- liyhdisteet voidaan valmistaa vastaavasta bentsyylihaloge- • · nidista tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies • · . 15 hyvin tuntee ja, kuten on kuvattu edellä kaaviossa D, vai- • · • *·· heessa a.
• · 42
Sopivat bentsyylihalogenidiyhdisteet voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (1) mukaisesta tolueenijohdannaisesta, kuten on kuvattu edellä kaaviossa B, vaiheessa a.
Vaiheessa b sopiva kaavan (26) mukainen 2-syaani-5 etyylibentseeniyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (27} mukainen 2~syaani-2-propyylibentseeni-yhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
Sopiva kaavan (26) mukainen 2-syaanietyyli-bentseeniyhdiste voidaan valmistaa vastaavasta a-metyyli-10 bentsyylihalogeniäista tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Sopivat α-metyylibentsyylihalogenidiyhdisteet voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (2) mukaisesta etyyli-15 bentseenijohdannaisesta, kuten on kuvattu edellä kaaviossa B, vaiheessa a.
Vaiheessa c sopiva kaavan (25) mukainen fenyyliase- tonitriiliyhdiste dimetyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (27) mukainen 2-syaani-2-propyylibentseeniyhdiste, 20 kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa c.
Vaiheessa d sopiva kaavan (25) mukainen fenyyliase- *:··: tonitriiliyhdiste asyloidaan sopivalla kaavan Hal-(CH2)n- •V; C(=0)-B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai • · hydroksi, Hal on Cl, Br tax I ja n on edellä määritelty, • · • · 25 jolloin saadaan vastaava kaavan (22) mukainen ω-halo- • · syaanitolyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaavi- • · ’..I ossa A, vaiheessa d.
• · *··** Vaiheessa e sopiva kaavan (25) mukainen fenyyliase- tonitriiliyhdiste asyloidaan sopivalla syklopropyyliyhdis- *.·.1 3 0 teellä, jonka kaava on ··· • ψ o • · · jossa B on määritelty edellä, iolloin saadaan vastaava kaa- • ·· van (24) mukainen syklopropyylisyaanitolyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa e.
43
Vaiheessa f sopiva kaavan (26) mukainen 2-syaani-etyyiibentseeniyhdiste asyloidaan sopivalla kaavan Hal-(CH2)n-C{=0)~B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritel-5 ty, jolloin saadaan vastaava kaavan (21) mukainen ω-halosyaanietyylifenyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa d.
Vaiheessa g sopiva kaavan (26) mukainen 2-syaani-etyylibentseeniyhdiste asyloidaan sopivalla syklopropyy-10 liyhdisteellä, jonka kaava on o b·^ ^ jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (23) mukainen syklopropyylisyaanietyylifenyyliketoniyh-diste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa e.
15 Vaiheessa h sopiva kaavan (27) mukainen 2-syaani-2- propyylibentseeniyhdiste asyloidaan sopivalla kaavan Hal-{CH2) n-C (=0)-B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi. Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritelty, jolloin saadaan vastaava kaavan (19) mukainen ω-halo-20 syaanikumyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaavi- • · *.*.· ossa A, vaiheessa d.
·· · • *.· Sopiva kaavan (27) mukainen 2-syaani-2-propyyli- *ϊ**ί bentseeniyhdiste voidaan valmistaa vastaavasta α,α-dime- Γ·*: tyylibentsyvlihalogenidista tekniikoin ja menetelmin, jotka • · - ;***; 25 alan ammattimies hyvin tuntee ja, kuten on kuvattu edellä «·· vaiheessa a.
Sopivat et, cf-dimetyylibentsyylihalogenidiyhdisteet • · · voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (3) mukaisesta ku- • · *1* meenijohdannaisesta, kuten on kuvattu edellä kaaviossa B, *·**· 3 0 vaiheessa a.
*·*" Vaiheessa i sopiva kaavan (27) mukainen 2-syaani-2- ;·. propyylibentseeniyhdiste asyloidaan sopivalla syklopropyy- • ·· • __ liyhaisteellä, jonka kaava on • · 44 o jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (20) mukainen sykiopropyylisyaanikumyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa e.
5 Vaiheessa j sopivan kaavan (24) mukaisen syklopro- pyylisyaanitolyyliketoniyhdisteen syklopropyylifunktio ren-gasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (22) mukainen ω-halosyaanitolyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
10 Vaiheessa k sopiva kaavan (22) mukainen ω-halo- syaanitolyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, rengassuljecaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (24) mukainen syklopropyy-lisyaanitolyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
15 Vaiheessa 1 sopivan kaavan (23) mukaisen syklopro- pyylisyaanietyylifenyyliketoniyhdisteen syklopropyylifunk-tio rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (21) mukainen ω-halosyaanietyylifenyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, . kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
····· [ / 20 Vaiheessa m sopiva kaavan (21) mukainen a-halo- • · · *·*·* syaanietyylifenyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, rengassulje- • · · : .* taan, jolloin saadaan vastaava kaavan (23) mukainen syklo- propyylisyaanietyylifenyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu ·· · ί * ί edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
• · :***: 25 Vaiheessa n sopivan kaavan (20) mukaisen syklopro- ··♦ pyylisyaanikumyyliketoniyhdisteen syklopropyylifunktio ren-gasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (19) mukainen • · .···. ω-halosyaanikurnyyiiketoniyhdiste, jossa n = 3, kuten on ku- • · *·* vattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j .
* ’ 30 Vaiheessa o sopiva kaavan (19) mukainen ω- *·’*· halosyaanikumyyliketoniyhdiste rengassul j etaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (20) mukainen syklopropyylisyaani-kumvyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, • · vaiheessa k.
45
Vaiheessa p sopiva kaavan (21) mukainen ω-halo-syaanietyylifenyyliketoniyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (19) mukainen ω-halosyaanikumyyli-ketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vai-5 heessa a.
Vaiheessa q sopiva kaavan (24) mukainen syklopro-pyylisyaanitolyyliketoniyhdiste dimetyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (20) mukainen syklopropyylisyaaniku-myyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, 10 vaiheessa c.
Vaiheessa r sopiva kaavan (22) mukainen ω-halo-syaanitolyvliketoniyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (21) mukainen ω-halosyaanietyylifenyyli-ketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vai-15 heessa a.
Vaiheessa s sopivan kaavan (22) mukainen ω-halo-syaanitolyyliketoniyhdiste dimetyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (19) mukainen ω-halosyaanikumyyli-ketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vai-20 heessa c.
Vaiheessa t sopiva kaavan (23) mukainen syklopro-*:**: pyylisyaanietyylifenyyliketoniyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (20) mukainen syklopropyylisyaani- • · •V. kumyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, • · 2 5 vaiheessa a.
• ·
Vaiheessa u sopivan kaavan (24) mukainen syklopro- • · *..* pyylisyaanitolyyiiketoniyhdiste metyloidaan, jolloin saa- • · **** daan vastaava kaavan (23) mukainen syklopropyylisyaanietyy- lifenyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa • · · *·*.' 30 A, vaiheessa a.
··· ·...· Kaaviossa E käytettävät lähtöaineet, ovat helposti alan ammattimiehen saatavissa.
• ♦
Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaaviossa • i • E kuvattuja synteesejä. Näitä esimerkit on ymmärrettävä ai- • · J ’* 35 noastaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu millään ta- ***** valla rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Tässä 46 käytettyinä seuraavilla termeillä on seuraavat ilmoitetut merkitykset: "g" tarkoittaa grammoja; "mmol'1 tarkoittaa millimooleja; "ml" tarkoittaa milliiitroja; "kp" tarkoittaa kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; "mm 5 Hg" tarkoittaa millimetriä elohopeaa; "μΐ" tarkoittaa mik-rolitroja; "pg" tarkoittaa mikrogrammoja; ja "μΜ" tarkoittaa mikromolaarinen.
Esimerkki 7 vaihe es kumyylisyanidi 10 Laita fenyyliasetonitriiliä (92,3 ml, 0,800 mol), n-tetrabutyyliammoniumkloridia (4,45 g 50-%;ista liuosta, 8,0 mmol} ja 50~%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta (2,874 mol NaOH) pyöreäpohjäiseen kolmikaulapulloon, jossa on termolähde, päällä oleva sekoittaja, refluksointijääh- 15 dyttäjä, jossa on kuivajää/asetoni-loukku ja levitysputki. Lämmitä 40 - 70 °C:seen samalla sekoittaen nopeudella 115 rpm (melasekoituslapa), ja johda metyylikloridikaasua (11,7 g, 0,232 mol) 30 minuutin aikana. Sulje metyyliklori-din lisäys ja lämmitä ja sekoita yön yli.
20 Levitä lisää metyylikloridia (35,4 g, 0,700 mol) reaktioseokseen (lämmitettynä 35 °C:seen) kahden tunnin ai- kana. Sekoita syntynyttä seosta ympäristön lämpötilassa 22 tuntia ja levitä lisää metyylikloridia (39,5 g, 0,781 mol) :*·*: reaktioseokseen lämpötilassa 40 - 70 °C, (enimmäkseen 55 - • · 25 60 °C:ssa) . Levitä lisää metyylikloridia (8,7 g, 0,172 mol) reaktioseokseen ja anna sen jäähtyä 30 °C:seen. Poista • · .···. iäähdyttäjä ja lisää deionisoitua vettä (250 ml) ja heptaa- nia (250 ml) . Siirrä erotussuppiloon ja poista vesikerros . . (alempi kerros). Pese jäljelle jäänyt orgaaninen kerros • · · *·*·* 30 tuoreella vedellä (2 x 100 ml), haihduta liuotin vakuumis- ··· • · *···' sa, jolloin saadaan tummanpunainen öljy.
·:··· Lisää öljy, 50-%:ista natriumhydroksidin vesiliuos- ;··· ta (79 g, 0,988 mol) ja n-tetrabutyyliammoniumkloridia ,· (1,0 g, 3,6 mmol) 500 ml:n kolmikaulapulloon, jossa on mag- I ** 35 neettinen sekoitussauva. Käyttäen samanlaista edellä kuvat- I * tua kokeellista menetelmää, levitä metyylikloridia. Lämmitä 47 40 - 60 °C:seen, sekoita ja levitä metyylikloridia (20,5 g, 0,40 mol) tunnin aikana. Anna reaktioseokseen jäähtyä, lisää deionisoitua vettä (100 g) ja sekoita. Anna kerrosten asettua ja poista pohjakerros pipetillä. Toista pesu lisä-5 vesimärällä (100 g), jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä tumman oranssinvärisenä öljynä (111,0 g, vedestä kosteana).
Esimerkki S
Vaihe gs 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-10 metyylipropionitriili
Liuota kalium-t-butoksidia (2,42 g, 21,6 mmol), di-glyymiin (8 ml), jäähdytä 10 °C: seen ja lisää hitaasti samalla mekaanisesti sekoittaen liuos, jossa on (4-syklo-propaanikarbonyylifenyyli)asetonitriiliä (2 g, 10,8 mmol) 15 ja metyylijodidia (1,5 ml, 24,0 mmol) diglyymissä (10 ml). Lisää 10 minuutin kuluttua lisää kalium-t-butoksidia (0,3 g, 2,6 mmol), diglyymissä (2 ml) ja sekoita yhteensä 45 minuuttia. Kaada seokseen, jossa on vettä (100 ml) ja etyyliasetaattia (50 mi) ja säädä pH arvoon 1,5-2 laime-20 alla kioorivetyhapolla. Erota orgaaninen faasi ja uuta ve-sifaasi etyyliasetaatilla (50 ml) . Yhdistä orgaaniset faa-sit ja pese suolaliuoksella (2 x 100 ml) . Kuivaa (Na2S04) , haihduta liuotin vakuumissa ja kiteytä uudelleen (etyyli- • · :*·*: eetteri/heksaani) , jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste • · 25 keltaisena kiintoaineena; sp. 80 - 82 °C.
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä • · kaaviossa E esitettyjä menetelmiä: • · (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)asetonitriili; . . 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyylipropio- *·*·* 30 nitriili; ··· • · *·.·’ 2- (4-syklopropaanikarbonyylifenyvli)propionitriili; ·;·*: [4- (4-klooributyryyli) fenyyli j asetonitriili; ja 2- [4- (4-klooributyryyli) fenyyli]propionitriili .
! Kaavan (II) ja kaavan (IV) mukaiset välituotteet, I j • 35 joissa Rs on COO-alkyyli, voidaan myös valmistaa kaaviossa • · 48 F kuvatulla tavalla. Kaaviossa F kaikki substituentit on määritelty edellä ellei muuta sanota.
Kaavio F
/ X-N
/ B1 ^ °'1 1 X .-^32 c> \ f f \ A/‘t / \ \ ^AA^coo-alkyyi 1 ° P yk \ 1 t X©7 CNjCOO1
\9 1 / \ A^ 2B alkyyU
\ Λ i3· .. · - 1 : ’.· 5
Kaavio F tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä me- • · ... netelmiä kaavan (II) ja kaavan (IV) mukaisten välituottei- • · · *.,! den, jossa Rs on COO-alkyyli, valmistamiseksi.
• · ’···’ Vaiheessa a sopiva kaavan (28) mukainen fenyyli- 10 etikkahappoesteriyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan vas- • · ·.·.· taava kaavan (29) mukainen a-metyylifenyylietikkahappo- ··· :...ί esteriyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vai- ....: heessa a.
• ·
Sopivat kaavan (28) mukaiset fenyyiietikkahappoes- • · 15 teriyhdisteet voidaan valmistaa vastaavasta fenyylietikka- • · 49
Sopivat fenyylietikkshappoesteriyhdisteet voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaavista kaavan (25) mukaisista fenyyliasetonitriiliyhdisteistä tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee, kuten emäshydro-5 lyysillä. Vaihtoehtoisesti fenyylietikkahappoesteriyhdis- teet voidaan valmistaa vastaavan bentsyylihalogenidin sähkökemiallisella karboksylaatiolla kuten on kuvattu kaaviossa H, vaiheessa h.
Vaiheessa b sopiva kaavan (29) mukainen a-metyyli-10 fenyylietikkahappoesteriyhdiste metyloidaan, jolloin saa daan vastaava kaavan (30) mukainen a,α-dimetyylifenyyli-etikkahappoesteriyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
Vaihtoehtoisesti kaavan (29) mukainen a-metyyli-15 fenyylietikkahappoesteriyhdiste valmistetaan vastaavista a- metyylifenyylietikkahappoyhdisteistä tavanomaisilla este-röintireaktioilla, jotka alan ammattimies hyvin tuntee, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Sopivat α-metyylifenyylietikkahappoyhdisteet voi-20 daan valmistaa hydrolysoimalla vastaavasta kaavan (26) mukaisesta 2-syaanietyylibentseeniyhdisteestä, kuten on ku-”**: vattu edellä vaiheessa a. Vaihtoehtoisesti a-metyyli- :V: fenyylietikkahappoyhdisteet voidaan valmistaa vastaavan a- • · ·*·*· metyylibentsyylihalogenidin sähkökemiallisella karboksylaa- • · 25 tiolla kuten on kuvattu kaaviossa H, vaiheessa h.
• ·
Vaiheessa c sopiva kaavan (28) mukainen fenyyli- • · etikkahappoester iyhdis te dimetyloidaan, jolloin saadaan • · vastaava kaavan (30) mukainen a,a-dimetyylifenyylietikka- . . happoesteriyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa Ά, • · · 1 30 vaiheessa c.
• · · • · *···* Vaihtoehtoisesti kaavan (30) mukainen α,α-di- ·;··; metyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste valmistetaan vastaa- ....· vista a, α-dimetyylif enyylietikkahappoyhdisteistä tavanomai- silla esteröintireaktioi 11a, jotka alan ammattimies hyvin • · * " 35 tuntee, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
• · · · · • · 50
Sopivat a, α-dimetyylifenyylietikkahappoyhdisteet voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaavasta kaavan (27) mukaisesta 2-syaani-2-propyylibentseeniyhdisteestä, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a. Vaihtoehtoisesti α,α-5 dimetyylifenyylietikkahappoyhdisteet voidaan valmistaa vastaavan a,a-dimetyylibentsyylihalogenidin sähkökemiallisella karboksylaaciolla kuten on kuvattu kaaviossa H, vaiheessa h. Sopivat ex, α-dimetyylibentsyylihalogenidiyhdisteet voidaan valmistaa hydrohalogenoimalla vastaava a-metyyli-10 styreeni kuten edellä kaaviossa C, vaiheessa e.
Vaiheessa d sopiva kaavan (28) mukainen fenyy- lietikkahappoesteriyhdiste asyloidaan sopivalla kaavan Hal-(CH2)n"C(=0)-B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritel-15 ty, jolloin saadaan vastaava kaavan (34) mukainen ω’-halo-α'-ketofenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa d.
Vaiheessa e sopiva kaavan (28) mukainen fenvy- lietikkahappoesteriyhdiste asyloidaan sopivalla syklopro-20 pyyliyhdisteellä, jonka kaava on o
• · · X
• · · N
• · • · · * *. jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaa- • · · · · J van (33) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoeste- • · · : .* riyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa e.
«»· ·...· 25 Vaiheessa f sopiva kaavan (26) mukainen a-metyy- lifenyylietikkahappoesteriyhdiste asyloidaan sopivalla kaa-van Hal- (CH2) „-C (=0) -B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä ··· määritelty, jolloin saadaan vastaava kaavan (30) mukainen • · . 30 ω 1 -haio-α ' -keto-oi-metyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, *. * kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa d.
• · • ’·· Vaiheessa g sopiva kaavan (29) mukainen σ-me tyyli- *:**: fenyylietikkahappoesteriyhdiste asyloidaan sopivalla syklo- propyyliyhdisteellä, jonka kaava on 51 Λ<, jossa Β on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (35) mukainen syklopropyyliketo-a-metyvlifenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, 5 vaiheessa e.
Vaiheessa h sopiva kaavan (30) mukainen a,«-dime tyyli, fenyylietikkahappoesteriyhdis te asyioidaan sopivalla kaavan Hal-{CH2)n-C(-0)-B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on 10 edellä määritelty, jolloin saadaan vastaava kaavan (31) mukainen ω ’ -halo-ot' -keto-α, a-dimetyylif enyylietikkahappoesteri-yhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa d.
Sopiva kaavan (30) mukainen a,a-dimetyylifenyy-lietikkahappoesteriyhdiste valmistetaan vastaavista α,α-15 dimetyylifenyylietikkahappoyhdisteistä tavanomaisilla este-röintireaktioilla, jotka alan ammattimies hyvin tuntee, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Sopivat a,a-dimetyylifenyylietikkahappoyhdisteet voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaavasta kaavan (27) 20 mukaisesta 2-syaani-2-propyylibentseeniyhdisteestä, kuten • · · I on kuvattu edellä vaiheessa a, • · · t · * *. Vaiheessa i sopiva kaavan (30) mukainen α,α- / dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste asyioidaan sopi- • · · • ·* valla syklopropyyiiyhdisteellä, jonka kaava on • · · • · o • · >, • · · X.
• · · N • · 25 • · **;*’ jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaa- *:**ί van (32) mukainen syklopropyyliketo-σ, a-dimetyylifenyyli~ ·:**: etikkahappoesteriyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa e, • · • ·· 30 Vaiheessa j sopiva kaavan (33) mukainen ω'-halo-a'- • · 3ceto- a-metyyl i f enyylietikkahappoesteriyhdiste metyloidaan, 52 jolloin saadaan vastaava kaavan (32} mukainen ω'-halo-a'-keto-a,a-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
Vaiheessa k sopivan kaavan (32) mukaisen syklopro-5 pyyliketo-a,a-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdisteen syklopropyyiifunktio rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (31) mukainen ω ' -halo-α ' -keto-α, a-dimetyy-lifenyylietikkahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j, 10 Vaiheessa 1 sopiva kaavan (31) mukainen ω'-halo-α keto-a,a-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (32) mukainen syki opropyy1iketo-a, a-dime tyy1i f enyy1i et ikkahappo-esteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vai-15 heessa k.
Vaiheessa m sopiva kaavan (34) mukainen ω’-halo-α'-ketofenyylietikkahappoesteriyhdiste dimetyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (31) mukainen ω'-halo-α'-keto-α,α-dimetyylif enyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten edellä on 20 kuvattu kaaviossa A, vaiheessa c.
Vaiheessa n sopiva kaavan (34) mukainen ω’-halo-α'-ketofenyylietikkahappoesteriyhdiste metyloidaan, jolloin • · V.: saadaan vastaava kaavan (33) mukainen ω'-halo-α'-keto-α- • · · j ·#ί metyylit enyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten edellä on ku- ·:··· 25 vattu kaaviossa A, vaiheessa a.
·*·*; Vaiheessa o sopivan kaavan (35) mukaisen syklopro- • · .···. pyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoesteriyhdisteen syklo- • · · propyylifunktio rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (33) .mukainen ω ’ -halo-α1 -keto-a-metyylifenyyli- • · · M 30 etikkahappoesteriyhäiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu • · *·“* edellä kaaviossa A, vaiheessa j .
*ί*’ί Vaiheessa p sopiva kaavan (33) mukainen ω'-halo-a'- ·;··: keto-a-metyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, ./ rengassuljetaan,· jolloin saadaan vastaava kaavan (3 5) mu-
• M
35 kainen syklopropyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoesteri-yhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
53
Vaiheessa q sopiva kaavan (35) mukainen syklopro-pyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste metyloi-daan, jolloin saadaan vastaava kaavan (32) mukainen syklo-propyy 1 ike to - a, a-dimetyyli fenyyliet ikkahappoes t ez'iyhdi s te, 5 kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
Vaiheessa r sopiva kaavan (36) mukainen syklopro-pyyliketofenyylietikkahappoesteriyhdiste dimetyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (32) mukainen syklopropyy-liketo-α,a-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten 10 edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa c.
Vaiheessa s sopivan kaavan (36) mukaisen syklopro-pyyli ke to £ enyy1i e t ikkahappoesteriyhdi s teen syk1opropyyli- funktio rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (34) mukainen ω'-halo-α'-ketofenyylietikkahappoesteriyhdiste, jos-15 sa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa Ά, vaiheessa j.
Vaiheessa t sopiva kaavan (34) mukainen ω'-halo-a'-ketofenyylietikkahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, rengas-suljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (36) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on 20 kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
Vaiheessa u sopiva kaavan (36) mukainen syklopro- * * pyyliketofenyylietikkahappoesteriyhdiste metyloidaan, joi- • · ·.·.· loin saadaan vastaava kaavan (35) mukainen syklopropyylike- • · · • to-oi-rnetyylif enyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten edellä *:··· 25 on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
·*·*: Kaaviossa F käytettävät lähtöaineet ovat helposti • · .*··. alan ammattimiehen saatavissa.
• · ·· ·
Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaaviossa E kuvattuja synteesejä. Nämä esimerkit on ymmärrettävä ai- • · « I.i 30 noastaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu millään ta-• ♦ *** valla rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Tässä *:**Σ käytettyinä seuraavilla termeillä on seuraavat ilmoitetut *:**: merkitykset: "g" tarkoittaa grammoja; "mmol" tarkoittaa :·[ millimooleja; "ml" tarkoittaa millilicroja; "kp" tarkoittaa • ·· 35 kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; "mm • ·
Hg" tarkoittaa millimetriä elohopeaa; "yl" tarkoittaa mik- 54 rolitroja; "yg" tarkoittaa mikrogrammoja; ja “μΜ" tarkoittaa mikromolaarinen.
Esimerkki 9
Vaihe c: 2 -metyy 1 i - f enyylipropionaa11 i, metyylxes- 5 teri
Varusta kahden litran, pyöreäpohjäinen kolmikaula-puilo lämpölähteellä, lämpömittarilla, lämmitysvaipalla, mekaanisella sekoittajalla, metyylikloridin kaasun sisään-johtoputkella, kumiseptumilla ruiskun avulla tapahtuvaa 10 näytteenottoa varten ja kryoskooppisella jäähdytysysystee-millä. Jäähdytyssysteemi koostuu 18 tuuman (46 cm:n) sisäisestä kierukasta/ulkoisesta vaippajäähdyttäjästä, joka on jäähdytetty -50 °C:seen jäähdytetyllä asetonilla, jonka päällä on kuivajääkylmäsormi, jonka jäähdytyspinta on noin 15 100 neliötuumaa (645 cm3) . Kylmäsormi ilmastetaan kuivaus- aineella täytetyn kuivausputken läpi ja metyylikloridi. syötetään digitaaliselle vaa'alle sijoitetusta kaasupullosta. Syöttönopeus voidaan tarkasti kontrolloida käyttämällä neu-laventtiiliä ja seurata rotometrillä. Rotometri kalibroi-20 daan metyylikloridillä, jolloin saadaan keskimääräinen suhde 2,5 mg/min/skaalajako. Fenyylietikkahappoetyyliesteriä *·**♦ syötetään 1/16 tuuman (0,16 mnun) ruostumattoman neulan lä- • · pi, joka on sijoitettu kumisen näytteenottoseptumin läpi, :***: HPLC-pumpulla digitaalisella vaa'alla sijoitetusta kaasu- • · •y\ 25 pullosta. Pullo suljetaan septumila ja ilmastetaan kuivaus- aineella täytetyn kuivausputken läpi. Lämpötilaa kontrol- • · .···. loidaan käyttäen termovahtia, joka säätää kuumennus vaippaa.
• ·
Jos jäähdytystä tarvitaan, tämä aikaansaadaan joko upotta- . . maila reaktiopullo vesihauteeseen tai yksinkertaisesti • · · *·1·’ 3 0 poistamalla vaippa.
• · *···1 Fenyylietikkahappoetyyliesteripumppu käynnistetään 9 ·;··· käyttäen fenyylietikkahappoa, jossa on 1 st-% t-butanolia ....j ja fenyylietikkahappoetyyliesterivaaka nollataan. Metyyli- kloridivaaka jaetaan vyöhykkeisiin ja 200 g:n näyte • · • " 35 60-%:ista NaKrta punnitaan leveäsuiseen muoviastiaan typpi- 1 taytteisessä käsinesäkissä ja siirretään reaktioastiaan 55 suppilon läpi (näytteenottoseptum poistetaan). Saman suppilon läpi lisätään vedetöntä glyymiä (800 ml) ja septum (lävistettynä 1/15 tuuman (0,16 mm:n fenyylietikkahappoetyy-liesterisyöttöputkella) korvataan. Seosta sekoitetaan ja 5 lämmitetään 50 °C:seen samalla kun metyylikloridia {40 g) lisätään. Kun reaktioseos saavuttaa 50 °C:n lämpötilan aloitetaan fenyylietikkahappoetyyliesteri/t-butanoli-syöttö nopeudella 1 ml/min ja metyylikloridin syöttö nopeudella 0,62 g/min. Näytteitä noin p.l ml otetaan välillä käyttäen 10 8 tuuman (20 cm:n) neulalla varustettua kertakäyttöruiskua.
Osa näytteestä (5-15 tippaa riippuen tuotteen kerääntymisestä) liuotetaan 25-%:iseen vesipitoiseen asetonitriiliin (5 ml) ja analysoidaan heti. Reaktiota jatketaan vielä kahden tunnin ajan 50 °C:ssa ja sitten ympäristön lämpötilassa 15 yön yli.
Sekoita edellä kuvatussa laitteessa NaH:ta (180 g 60-%:ista) ja vedetöntä glyymiä (800 ml) ja lämmitä 50 °C:seen. Sekoita tumiin ajan 50 °C:ssa, lisää sitten varovasti metyylifenyyliasetaactia (0,8 ml/min) ja metyyli-20 kloridia (noin 0,53 g/min). Sekoita tunnin ajan, lopeta lisääminen ja jatka kuumennusta 1,5 tuntia. Aloita uudelleen lisäykset ja anna reaktion jatkua 45 minuuttia. Anna se- • · koittua ympäristön lämpötilassa yöri yli. Lämmitä reak- ·*·*: tioseos 50 °C:seen ja aloita uudelleen metyylitenyyliase- • · ...·; 25 taatin (0,4 ml/min) ja metyylikloridin (noin 0,27 g/min) lisäykset. Kun yhteensä 246 g metyylitenyyliasetaattia on • · ,···. lisätty, lopeta lisäys ja sekoita yön yli. Tislaa glyymi 1 • · atnuri paineessa kunnes astian lämpötila on 125 °C. Jähdytä .. jäännös ja kaada veteen (1 1), jossa on etikkahappoa (100 • · · *;[·* 30 ml) . Suodata suodatinkerroksen läpi ja erota faasit. Tislaa • · *···* orgaaninen faasi 4 mm Hg:ssa 10 levyn. Oldershaw-kolonnin *:*·: läpi, jossa on refluksointijakopää. Ota talteen 10 ml ref- ····· luksointisuhteella 5:2 ja heitä pois. Ota talteen otsikon .,* mukaista yhdistettä refluksointisuhteella 2:1 ja päälämpö- • · : ” 35 tilassa 93 °C (100 g).
• · 56
Esimerkki 10
Vaihe d: [4- (4-klooributyryyli) fenyyli]etikkahappo, etyyliesteri ja [3-(4-klooributyryyli)fenyyli]etikkahappo, etyyliesteri 5 Menetelmä A:
Laita kolmikaulapulloon sublimoitua alumiiniklori-dia (293 g, 2,08 mmol) ja heptaania (400 ml). Jäähdytä alle 5 °C:seen ja lisää hitaasti klooributyryylikloridia (125 ml) , pitäen lämpötilan alle 5 °C:ssa. Lisää fenyylietyyli-10 asetaattia (160 ml) pitäen lämpötilan alle 10 °C:ssa ja sekoita yön yli. Dekantoi heptaanikerros ja liuota jäännös metyleenikloridiin (400 ml) . Kaada metyleenikloridiliuos hitaasti seokseen, jossa on väkevää kloorivetyhappoa (200 ml) ja jäämurskaa. Erota orgaaninen faasi, pese vedellä (1 15 1) sekä 5-%:isella natriuinvetykarbonaatilla (1 1). Haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan punainen öljy (243 g).
Liuota punainen öljy (243 g) metyleenikloridiin (250 ml) ja suihkuta siihen kloorivetykaasua 1,5 tuntia ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mu-20 kaista yhdistettä para- ja meta-isomeerien 50:50-seoksena (243 g).
*·’*· Menetelmä B: • ·
Laita alumiinikioridia (293 g) ja metyleenikloridia :*·*: (300 ml) 1 l:n kolmikaulapulloon, jossa on termolähde, ja • · 25 joka on varustettu lämpömittarilla, mekaanisella sekoitta-jalla, ref luksointijäähdyttäjällä, tasapainotiputussuppi- • · .···, lolla ja jäähauteella. Jäähdytä 10 °C:seen ja lisää tipoit- • · tain 4-klooributyryylikloridia (169 ml) , pitäen lämpötilan . . alle 10 °C:ssa. Täydellisen lisäyksen jälkeen lisää tipoit- • · · 30 tain fenyylietyyliasetaattia (164 g) pitäen lämpötilan alle • · *···’ 10 °C:ssa. Lämmitä reaktioseos 40 °C:ssa 16 tuntia, kaada ·;··: hitaasti mekaanisesti sekoitettuun 4 l:n astiaan, jossa on ·:··· jää/vesi-seosta (2 000 g) ja sekoita tunnin ajan. Erota kerrokset, uuta vesifaasi metyleenikloridilla (50 ml), suo- • · * . 35 data yhdistetyt orgaaniset faasit 1/4 tuuman (0,64 cm) pak- • · · · · suisen suodatinkerroksen läpi ja uuta peräkkäin vedellä 57 (100 ml) ja 10 paino-%: isella natriumkarbonaatilla (200 ml). Uuta takaisin karbonaattiliuos tuoreella metyleeniklo-ridilla (50 ml) ja pese yhdistetyt metyleenikloridiliuokset vedellä (100 ml). Tislaa pois liuotin atmosfäärin paineessa 5 kunnes astian lämpötila on 120 °C. Jäähdytä jäännös ja laimenna 2B absoluuttisella etanolilla (200 ml). Lämmitä liuos 70 °C:seen ja suihkuta siihen vedetöntä kloorivetyä (20 g) 10 minuutin aikana. Jäähdytä reaktioseos 40 minuutin jälkeen ja pidä se yön yli typen alla. Haihduta liuotin vakuu-10 missä, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (258 g).
Esimerkki 11
Vaihe k: 2-[4- (4-klooributyryyli) fenyyli] -2-xnetyy-1ipropionihappo, etyyliesteri
Menetelmä A: 15 Liuota 2-(4-syklopropaanikarfoonyylifenyy'li)-2-me- tyylipropionihappo, etyylesteriä (100 g) ksyieeniin (500 ml) ja etanoliin (100 ml) ja lämmitä 70 °C:seen. Suihkuta reaktioseoksen atmosfääriin kloorivetykaasua (24,6 g) 220 tunnin aikana. Haihduta liuotin vakuumissa, jolloin 20 saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Menetelmä B: ·:*·: Lisää liuos, jossa on 5 M kloorivetyä asetonitrii-
Iissä (50 ml, 9 g HOI, 247 mmoi) 2-(4-syklopropaani- t · karbonyyli fenyyli)-2-metyyl ipropionihappo, etyylesteriin • · 25 (25,5 g, 98 mmol) ja sulje seos 100 ml:n pulloon kumiseptu- • · ··.·. millä. Lämmitä 50 °C:ssa neljä tuntia, laimenna tolueenilla • · *..* (50 ml), pese vedellä (50 ml), 10-%:isella natriumkarbonaa- • · *** tin vesiliuoksella (50 ml) ja sitten vedellä (50 ml) . Haih duta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukainen • · • · · *·*·* 30 yhdiste öljynä.
• · ♦
Menetelmä C; ·;··· Laita 2-(4-syklopropaan.ikarbonyylifenyyli)-2-metyy- 1 ipropionihappo, etyylesteriä (86 g, 330 mmol) ja kuivaa asetonitriiliä (70 ml) 250 ml:n pyöreäpohiaiseen kolmi- • · : 35 kaulapulloon, joka on varustettu magneettisella sekoitus- ' ’ sauvalla, lämpömittarilla, kaasun sisääniohtoputkella ja 58 tislauspäällä, joka on kytketty ilmapalloon T-kappaleen avulla, paineenkontrollia varten. Lämmitä reaktioseos hitaasti samalla sekoittaen 60 °C:seen, jolloin samalla suihkutetaan ylimäärin kloorivetyä reaktioseokseen kuuden tun-5 nin ajan, laimenna tolueenillä (50 ml), pese vedellä (50 ml), 10-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella (50 ml) ja sitten vedellä (50 ml) . Haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Menetelmä D: 10 Laita 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metyy- lipropionihappo, etyylesteriä (91 g, 350 mmol) 1 l:n pyö-reäpohjaiseen kolmikaulapulloon, joka on varustettu magneettisella sekoitussauvalla, lämpömittarilla, kaasun sisään johtoputkella ja tislauspäällä, joka on kytketty ilma-15 palloon T-kappaleen avulla, paineenkontrollia varten. Suihkuta hitaasti vedetöntä kloorivetyä pitäen ilmapallon heikosti inflatoituneena. Lisää 10 minuutin kuluttua asetonit-riiliä (590 ml) , lämmitä 65 cC:seen ja lisää ylimäärin kloorivetyä seitsemän tunnin aikana. Kuumenna seos ja'pois-20 ta asetonitriili/kloorivety yläpäästä. Kun 500 ml asetonit-riiliä on poistettu, lisää ksyleeniseosta (200 ml) ja jatka *”*J tislausta. Lisää vielä ksyleeniä (200 ml) ja kun yhteensä :V: 640 ml liuotinta on poistettu (astia = 130 °C ja yläpää = ·*·*: 130 °C) , lisää etanolia 2B (100 ml). Poista etanoli tislaa- • · 25 maila, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä öljynä (330 g).
• · ··’· Menetelmä E: • · • ·
Laita 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metyy- . . lipropionihappo, etyylesteriä (98 g, 410 mmol) ja ksyleeniä • · « ’·]·* 30 (600 ml) 1 2:n pyöreäpoh jäi seen kolmikaulapulloon, joka on • · *···* varustettu magneettisella sekoitussauvalla, lämpömittari 1- ·:··· la, kaasun sisäänjohtoputkella ja tislauspäällä, joka on kytketty ilmapalloon T-kappaleen avulla, paineenkontrollia varten. Lämmitä reaktioseos 80 °C:seen ja suihkuta siihen • « • " 35 hitaasti vedetöntä kloorivetyä. Lisää 100 minuutin kuluttua etanolia 2b (100 ml) ja lämmitä 35 °C:ssa kaksi tuntia.
59
Poista etanoli ja kloorivety tislaamalla vesisuihkuvakuu-missa {astia - 35 °C ja yläpää = 30 °C) , jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste liuoksena ksyleenissä.
Menetelmä F; 5 Laita 2-{4-syklopropaanikarbonyyl.ifenyyli) -2-metyy- lipropionihappo, etyylesteriä (500 g) 4 l:n hastelloy-reaktoriin, joka on varustettu kaasun sisäänjohtoputkella, päällä olevalla sekoittajalla, lämpötilakontrollilla ja upotusputkella näytteenottoa varten. Lämmitä öljy 10 60 °C:seen ja poista ilma ylätilasta. Lisää kloorivetyä ja nosta paine 10 psig:iin {69 kPa) ja anna reagoida 80 - 300 minuuttia. Tuuleta pois kloorivety-ylimäärä ja suihkuta öljyyn typpeä viiden minuutin ajan, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
15 Menetelmä G:
Varusta 2 l-.n pyöreäpohjainen kolmikaulapullo päällä olevalla melasekoittajalla, kaasun suihkutusputkella (jossa on lasisintteri kaasun dispergoimiseksi) ja refluk-sointijäähdyttäjällä (jonka päällä on kuivausaineella oleva 20 kuivausputki). Varusta pullon pohja lammitysvaipalla ja laita pulloon 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metyy-·;··! lipropionihappo, etyylesteriä (78,10 g, 0,300 mol), ksy- leeniä (400 ml) ja absoluuttista 2B etanolia (90 ml) . Se- • · koita ympäristön lämpötilassa kaikkien kiintoaineiden liu- • · • · 25 ottamiseksi. Suihkuta kloorivetyä kaasupullosta (38,36 g, • · .. . 1,052 mol) sekoitettuun liuokseen ilman ulkonaista lämmi- • · · • · ’..I tystä 15 minuutin aikana. Korvaa suihkutusputki lasitulpal- • · ’·*·* la ja lämmitä liuos vaipalla, samalla sekoittaen, 40 - 79 °C:ssa 45 minuuttia ja 79 °C:ssa 15 minuuttia. Korvaa • · • · · ·.*.* 30 refluksointijäähdyttäjä yksinkertaisella tislauspäällä va- • · · rustetulla lämpömittarilla ja jäähdyttäjällä. Tislaa tai-teen 200 ml tislettä (80 - 138 °C atmosfäärin paineessa) ja anna jäljelle jäänyt keltainen liuos jäähtyä, jolloin saa- • · daan seos, jossa on otsikon mukaista yhdistettä ja ksy- :'** 35 leeniä.
• · 60 vaihe ts (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)etikka-happo, etyyliesteri ja (3-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-etikkahappo, etyyliesteri
Liuota seos, jossa on [4-(4~klooributyryyli)fenyy-5 li]etikkahappo, etyyliesteriä ja [3-(4-klooributyryyli)fe-nyyli]etikkahappo, etyyliesteriä (650 g) 2B etanoliin (1 250 ml). Lisää tipoittain liuos jossa on 2B etanolista kaliumhydroksidia (168 g 1 000 ml:ssa), pitäen lämpötilan alle 10 °C:ssa. Lisäyksen jälkeen sekoita magneettisesti 10 viisi tuntia -10 °C:ssa. Saata seos pH-arvoon 6 etikkaha-polia (5 ml) ja suodata esipäällystetyn celiten läpi. Haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä öljynä (538 g).
Esimerkki 12 15 Vaihe ds [4-(4-klooributyryyli)fenyyli]etikkahappo, 2-etyyliheksyy1i esteri
Sekoita 2-etvyli-l-heksanolia (6,5 g, 5 mol}, tri- etyyliamiinia (50,5 g, 0,5 mol) ja metyleenikloridia (50 ml). Lisää tipoittain 2~fenvyliasetyylikloridia (5 mol) 20 ja lämmitä 50 °C:seen. Sekoita huoneenlämpötilassa yön yli, suodata ja pese suodatinkakka metyleenikloridilla (50 ml) .
*:**: Yhdistä orgaaniset faasit ja pese 5-%:isella kloorivetyha- pon vesiliuoksella (50 ml) ja vedellä. Kuivaa (MgSCU) , j1.1. haihduta liuotin vakuumissa ja puhdista tislaamalla, joi- • · 25 loin saadaan 2-fenyylietikkahappo, 2-(2-etyyliheksyy- • · :·#·. li) esteri.
• · \.I Sekoita klooributyryylikloridia (16,9 g) ja alumii- • · • · *** nikloridia (29,3 g) huoneenlämpötilassa. Lisää 2-f enyy li e t i kkahappo, 2-(2-etvyliheksyyIi)esteriä (27,6 g) pitäen • · ♦ *·1·1 30 lämpötilan alle 10 °C:ssa. Lämmitä 35 °C:ssa 24 tuntia, lo- ··· ·...· petä reaktio jäävedessä (200 g) . Erota orgaaninen faasi, ♦.··· kuivaa (MgSCh) ja haihduta liuotin vakuumissa. Laimenna jäänös etanolilla (150 ml), lisää kloorivetyä (5 g) ja läm- • mitä 75 °C:seen. Lisää 2,5 tunnin kuluttua vielä 5 g kloo- • · : 1’ 35 rivetyä ja sekoita 75 °C.-ssa 24 tuntia. Haihduta liuotin • ** 1 vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
61
Esimerkki 13
Vaihe ht 2- Ϊ4- (4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyy-lipropionihappo, etyyliesteri ja 2- [3- (4-klooributyryyli) -fenyyli]-2-metyylipropionihappo, etyyliesteri 5 Laita alumiinikloridia (58,4 g, 438 mmol) ja mety- leenikloridia (100 ml) 250 ml:n kolmikaulapulloon, joka on varustettu jäähdyttäjällä, lämpömittarilla ja päällä olevalla sekoittajalla. Jäähdytä 10 °C:seen ja lisää tipoitta in 4-klooributyryylik'loridia (32,4 g, 230 mmol) , pitäen 10 lämpötilan alle 10 °C:ssa. Lisää tipoittain etyylidimetyy-lifenyyliasetaattia (40 g, 208 mmol) 10 °C:ssa. Lämmitä lisäyksen jälkeen reaktioseos hitaasti huoneenlämpötilaan ja kuumenna sitten refluksointilämpötilassa 17 tuntia. Lopeta reaktio jäällä (400 g) ja sekoita tunnin ajan. Uuta mety-15 leenikloridilla (2 x 25 ml), pese vedellä (25 ml), 10~%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella (25 ml) ja vedellä (25 ml). Haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan punainen öljy (58,7 g).
Liuota punainen öljy (58,7 g) 2B etanoliin (40 ml) 20 ja laita se 250 ml:n kolmikaulapulloon, joka on varustettu päällä olevalla sekoittajalla, jäähdyttäjällä, lämpömitta-*:*·: rilla ja kaasun sisäänjohtoputkella. Lisää vedetöntä kloo- rivetyä (3 g, 80 mmol) samalla voimakkaasti sekoittaen ja • · lämmitä 70 °C:ssa tunnin ajan. Haihduta liuotin vakuumissa, • · • · 25 jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öl- • · ;·... jynä (59 g).
• ·
Esimerkki 14 • · **· Vaihe 1: 2- (4-syklopropaanikarbonyyli£enyyli) -2-me- tyylipropionihappo, etyyliesteri *.*.* 30 Liuota seos, jossa on 2-(4-(4-klooributyryy- ··· ·...· li) fenyyli] -2-metyylipropionihappo, etyyliesteriä ja 2-[3- (4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyylipropionihappo, etyyli-esteriä (59 g) 2B etanoliin (100 ml) ja lisää tipoittain • ·
• liuos jossa kaiiumhydroksidiliuosta (49,4 g 85-%:ista) 2B
• · : “ 35 etanolissa (250 ml), pitäen lämpötilan alle 15 °C:ssa. Läm- ’·’** mitä lisäyksen jälkeen seos huoneenlämpötilaan ja sekoita 62 magneettisesti tunnin ajan. Saata seos pK-arvoon 6 etikka-hapolla (5 ml) ja suodata esipäällystetyn celiten läpi. Haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan seos, jossa on 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metyylipropionihap-5 po, etyyliesteriä ja 2-(3-syklopropaanikarbonyylifenyyli)- 2-metyylipropionihappo, etyyliesteriä öljynä (57,1 g). Puhdista jommallakummalla seuraavista menetelmistä:
Menetelmä A: Täytä 31/32 tuuman (2,5 cm) sisäläpimitan omaavan, 10 vakuumivaipalla varustetun, hopeoidun kolonnan 53 tuumalla (135 cm) 1 tuuman (2,54 cm) sisäläpimitan omaavalla 316 ruostumattomalla terästäytteellä. Korkeassa lämpötilassa tapahtuvaa tislausta varten kolonna varustetaan adiabaatti-sella vaipalla, joka koostuu sisäkerroksesta, jossa on 1 15 tuuman (2,54 cm) kuitulasikerros käärittynä lämpöteipillä ylempään ja alempaan vyöhykkeeseen ja joka lopuksi on peitetty 2 tuuman (3 cm) kuitulasieristeellä. Ylempi vyöhyke kuumennetaan 135 °C:ssa ja alempi vyöhyke 185 °C:ssa. Magneettinen refluksointijakopää kontrolloidaan refluksoin-20 tiajastimella ja se on varustettu standardilämpömittarilla yläpään lämpötilan monitoroimiseksi. Vakuumi aikaansaadaan *:**: systeemin avulla, joka koostuu pumpusta, joka on suojattu kuivajääloukulia ja varustettu McLeod-mitalla yläpään pai- • · neen monitoroimiseksi. 1 l:n tislausastia kuumennetaan säh- • m • · 25 kövaipalla 65 V:n jännitteellä, sekoitettuna magneettisesti • · ja varustettuna elohopeamanometrillä alapään paineen moni- • · toroimiseksi, ja termoparilla alapään lämpötilan monitoroi- • Φ **· miseksi.
Tisiausastiaan laitetaan 265 g sekä m- että p-• · 1· • · · *.1.· 30 ksyleeniä ja se varustetaan kumiseptumilla ruiskun avulla ··· tapahtuvaa näytteenottoa varten. Ksyleeniseos kuumennetaan ····! täydellisellä ref luksoinnilla ja atmosfäärin paineessa, jolloin lämpötila on 135 °C yläpäässä ja 139 °C alapäässä. Näytteitä analyysiä varten otetaan keräämällä muutama tippa • · : 1’ 35 tislettä ja uuttamalla noin 1 ml astiasta. Tisleestä ote- 1 taan näyte kolmen tunnin ia taas 18 tunnin kuluttua GC:llä 63 tapahtuvaa kalibrointia varten ja teoreettisten tasojen laskemista varten käyttäen Fenske-korrelaatiota ja suhteellista volatiliteettia, a = 1,0209.
Laita tislausastiaan seos, jossa on 2--(4-5 syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metvylipropionihappo, etyyliesteriä ja 2-{3-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metyylipropionihappo, etyyliesteriä (901,2 g) ja kuumenna täydellisellä refluksoinnilla kunnes kolonni on tasapainottunut. Ota talteen esierä refluksointisuhteella 2:1 ja li-10 sää refluksointisuhde arvoon 5:1, jolloin 2-{3-syklo-propaanikarbonyylifenyyli)-2-metyylipropionihappo, etyyli-esteri tislautuu. Jäähdytä ja poista vakuumi ja anna seistä yön yli. Lisää bis(2-etyyliheksyyli)ftalaattia (dioktyy-liftalaattia) (100 ml) tislausastiaan ja aloita tislaus uu-15 destaan kuten ennen. Kun tisle on tasapainottunut, ota talteen sekafraktioita, joissa on 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli) -2-metyylipropionihappo, etyyliesteriä ja 2-(3 -syklopropaanikarbonyylifenyyli) -2-metyylipropionihappo, etyyliesteriä refluksointisuhteella 10:1. Kun yläpää on GC-2 0 anaiyysin perusteella vapaa 2- (3-syklopropaanikarbo nyylifenyyli)-2-metyylipropionihappo, etyyliesteristä, vä-*:1·: hennä ref luksointisuhde arvoon 2:1 ja ota talteen otsikon mukainen yhdiste.
• ·
Menetelmä Bs • · • · 25 Laita raaka seos, jossa on 2-(4-svklopropaa- « · ·♦... nikarbonyylifenyyli) -2-metyylipropionihappo, etyyliesteriä • 1 '.A ja 2-(3-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metyylipropioni- ’** happo, etyyliesteriä (4872 g) rotavaporiin ja haihduta haihtuvat yhdisteet kunnes loppulämpötila on 85 °C 15 • · · *·1.1 30 mm:ssä, jolloin saadaan ruskea öljy (4 006 g). Laita 3 l:n ··· ·...· kolmikaulapulloon, joka on varustettu magneettisella sekoi- ·..·· tussauvalla, lämpömittarilla ja tislauspäällä, stripattu raaka seos, jossa on 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)- 2-metyylipropionihappo, etyyliesteriä ja 2-(3-syklopro- i**·· : ** 35 paanikarbonyylifenyyli)-2-metyylipropionihappo, etyylieste- 1 riä. Tislaa öljy 0,5 mm Hg:ssa ja heitä pois kevyt fraktio, 64 joka kiehuu 25 - 130 °C:ssa (astialämpötila = 105 - 165 °C, 9,5 g). Jatka öljyn tislaamista 0,5 mm Hg:ssa ja ota talteen toinen fraktio, joka kiehuu 130 - 150 °C:ssa (as- cialämpötila = 165 - 190 °C, 3217 g).
5 Laita raaka flashtislattu tuote (1 000 g) 4 l:n hastelloyreaktoriin, joka on varustettu Camille-kontrol-lilla, yhdessä veden (500 ml) ja etanoli 2B:n {2 1) kanssa. Lämmitä seos 40 °C:seen sekoittaen samalla 400 rpmtllä. Aseta reaktorivaippa jäähdyttämään sisältö nopeudella noin 10 12 °C/tunti loppulämpotilaan 0 °C, jolloin havaitaan kir kas liuos. Laita sitten reaktorivaippa jäähdyttämän sisältö nopeudella noin 12 °C/tunti loppulämpotilaan -15 °C ja pidä se siinä lämpötilassa yli tunnin ajan. Suodata liete, pese kylmällä {-15 °C) etanolilla, kylmällä (-15 °C) hep-15 taanilla ja kuivaa, jolloin saadaan kiintoaine (507 g) , Puhdista kiteyttämällä uudelleen heptaniseoksesta kuten edellä, jolloin kuivauksen jälkeen saadaan otsikon mukaista yhdistettä (503 g).
Esimerkki 15 20 Vaihe h ja vaihe 1: 2-(4-syklopropaanikarbonyylife- nyyli)-2-metyylipropionihappo, etyyliesteri ja 2-(3-syklo-7".' propaani karbonyyli f enyyli) -2-metyylipropionihappo, e tyyli- esteri • · ·1·1· Menetelmä A: • · 25 Laita alumiinikloridia (586 g, 4,4 mol) ja mety- leenikloridia (3 00 ml) 2 lm pyöreäpohjaiseen kolmikaula- • · \.lm pulloon, joka on varustettu päällä olevalla sekoittajalla, • · *** kuivajääloukulla ja typpiatmosfäärillä. Jäähdytä 10 °C:seen ja lisää tipoittain klooributyryylikloridia (338 g, 2,4 • · 1 ’·1·’ 3 0 mol) pitäen lämpötilan alle 15 °C:ssa. Täydellisen lisäyk- ·...1 sen jälkeen lisää tipoittain 2-metyyli-2~fenyylipro- ·;··· pionaattia (384 g, 2 mol) pitäen lämpötilan alle 15 °C:ssa.
Kun lisäys on täydellinen, lämmitä reaktioseos 22 °C:seen • « ja sekoita tumiin ajan. Nosta lämpötila 90 °C:seen, sekoita • · • “ 35 90 minuuttia, jäähdytä huoneenlämpötilaan ja kaada hitaasti 1 mekaanisesti sekoitettuun 6 l:n astiaan, jossa on jää/vesi- 65 seosta (4 kg) . Suodata esipäällystetyn celiten läpi, erota orgaaninen faasi ja pese vesifaasi metyleenikloridilla (50 ml) . Haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan seos, jossa on 2- [4- (4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyylipropio-5 nihappo, etyyliesteriä ja 2-[3-(4-klooributyryyli)fenyyli]-propionihappo, etyyliesteriä.
Liuota seos, jossa on 2-[4~(4-klooributyryyli)-fenyyli]-2-metyylipropionihappo, etyyliesteriä ja 2-[3-(4-klooributyryyli)fenyyli]propionihappo, etyyliesteriä 2B 10 etanoliin (400 ml) ja laita se 3 l:n pyöreäpohjäiseen kol-mikaulapulloon, joka on varustettu päällä olevalla sekoittajalla, kaasun sisään johtc/putkella ja ref luksointi jäähdyt-täjällä. Lisää vedetöntä kloorivetyä (50 g) ja sekoita seosta 70 °C:ssa tunnin ajan. Jäähdytä liuos 15 °C:seen ja 15 lisää tipoittain natriumhydroksidin 50-%:istu vesiliuosta (260 g) , pitäen lämpötilan alle 15 °C:ssa. Sekoita seosta lisäyksen jälkeen tunnin ajan 22 °C:ssa. Lisää tolueenia (700 ml) sekä etikkahappoa (2 g) ja sitten vettä (500 ml). Erota kerrokset ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin 20 saadaan otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljynä (551 g).
*:**: Menetelmä B: :Y: Laita alumiinikloridia (458 g, 3,4 mol) ja mety- • · ♦*·*; leenikloridia (234 ml) 2 l:n pyöreäpohjaiseen kolmikaula- • · 25 pulloon, joka on varustettu päällä olevalla sekoittajalla, • · kuiva jää jäähdyt täjällä ja typpiatmosf äärillä. Jäähdytä • « 10 °C:seen ja lisää tipoittain 4-klooributyryylikloridia (264 g, 1,9 mol) pitäen lämpötilan alle 15 °C:ssa. Täydellisen lisäyksen jälkeen lisää tipoittain 2-metyyli-2- ♦ · · *·*·' 30 fenyylipropionaattia (300 g, 1,56 mol) pitäen lämpötilan «·· • · alle 15 °C:ssa. Kun lisäys on täydellinen, lämmitä reak- ·;··: tioseos 24 °C:seen ja sekoita tunnin ajan. Nosta lämpötila ....j 57 °C:seen kahden tunnin ajaksi, jäähdytä huoneenlämpöti- ..· laan ja kaada hitaasti mekaanisesti sekoitettuun 6 l:n as- • · • ” 35 tiaan, jossa on jää/vesi-seosta (3,1 kg). Suodata esipääl- • · 66 lystetyn celiten läpi ja erota faasit. Haihduta liuotin va-kuumissa, jolloin saadaan öljy.
Liuota öljy 2B etanoliin (312 ml) ja laita se 3 l:n pyöreäpohjäiseen kolmikaulapulloon, joka on varustettu 5 päällä olevalla sekoittajalla, kaasun sisäänjohtoputkeila ja refluksointijäähdyttäjällä. Lisää vedetöntä kloorivetyä (39 g) ja sekoita seosta 7D °C:ssa tunnin ajan. Jäähdytä 50 °C:seen ja lisää tipoittain natriumhydroksidin 20-%:ista vesiliuosta (641 g) , pitäen lämpötilan alle 50 °C:ssa. Se- 10 koita seosta lisäyksen jälkeen tunnin ajan 50 °C:ssa, jäähdytä huoneenlämpötilaan ja neutraloi etikkahapolla (6,25 g). Erota kerrokset ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (391 g).
Esimerkki 16 15 Vaihe h ja vaihe Is 2-(4-syklopropaanikarfoonyylife- nyyli)-2-metyylipropionihappo, 2-etyyliheksyyliesteri
Sekoita metyleenikloridia (50 ml}, 2-etyyli-heksyylialkoholia (130 g, 1 mol) ja trietyyliamiinia (50 g, 0,5 mol). Lisää tipoittain etylidimetyylifenyyliasetyyli- 20 kloridia (91 g, 0,5 mol). Lämmitä reaktioseosta 68 °C:ssa tunnin ajan, lisää metyleenikloridia (100 mi) ja sekoita yön yli. Poista kiintoaineet suodattamalla, pese metyleeni-::: kloridilla (50 ml) , yhdistä nestemäiset orgaaniset faasit, pese 5-%;isella kloorivetyhapon vesiliuoksella (50 ml) ja • · 25 vedellä (50 ml) ja kuivaa (MgSCM) . Haihduta liuotin vakuu- missä ja puhdista tislaamalla (119 °C 1 mm Hgrssa) (105 g, !··:. 76 %) .
• ·
Laita alumiinikloridia (29,3 g) ja metyleeniklori- .. dia (30 ml) 250 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka on va- • · · 30 ruscettu päällä olevalla sekoittajalla, lämpötilan säädöl- • · *·;·* la, jäähdyttäjällä, lisäyssuppilolla ja typpiatmosfäärillä.
·:**: Lisää tipoittain klooributyryylikloridia (16,9 g,) pitäen ·;··· lämpötilan alle 10 °C:ssa. Lämmitä täydellisen lisäyksen ./ jälkeen seos 36 cC:seen ja pidä se siinä 24 tuntia. Lopeta • · · * . 35 reaktio jää/vesi-seoksessa (200 g) ja uuta metyleeniklori- dilla (50 mi) . Pese orgaaniset uutteet vedellä (50 ml) ja 67 kuivaa (MgSCL) . Haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan öljy (30 g} . Laita öljy 250 ml m pulloon, joka on varustettu päällä olevalla sekoittajalla, kaasun sisäänjohto-putkella, jaähdyctäjällä ja lämpömittarilla. Lisää 2B eta-5 nolia sekä vedetöntä kloorivetyä (5 g) . Lämmitä reak-tioseosta 76 °C:ssa 2,5 tuntia ja lisää sitten vielä kloorivetyä (5 g) . Lämmitä reaktioseosta 76 °C:ssa 22 tuntia, haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan öljy. Liuota öljy 2B etanoliin (100 ml) , käsittele sitä kiinteällä ka-10 liumhydroksidi11a (10 g) ja refluksoi kaksi tuntia. Esimerkki 17
Vaihe m ja vaihe 1: 2-{4-syklopropaaziikarbonyylife-nyyli)-2-metyylipropionihappo, etyyliesteri
Liuota 2- [4-(4-klooributyryyli)fenyyli]etikkahappo, 15 etyyliesteriä (28,5 g) tolueeniin (50 ml) ja haihduta liuotin vakuumissa etanolijäämien poistamiseksi. Liuota jäännös diglyymiin (50 ml) ja lisää tipoittain suspensioon, jossa on natriumhydridiä (12,2 g 60~%:ista suspensiota mineraaliöljyssä) lietettynä diglyymiin (150 ml}, jossa on metyy-20 likloridia (10 g). Lisää hitaasti metyylikloridia (10 g) ja sekoita 15 minuuttia. Suodata suodatinkerroksen läpi, ja « pese suodatinkakka asetonitriilillä ja haihduta liuotin.
Poista meta-isomeeri tislaamalla (150 °C, 1 mm Hg-.ssa) ja :1·’· kiteytä (etanoli) , jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste • · 25 (93 %) .
Esimerkki 18 • · .···, Vaihe f ja vaihe g: 2- (4-syklopropaanikarbonyylife- nyyli)propionihappo, etyyliesteri ja 2-(3-syklopropaani- . . karbonyylifenyyli)propionihappo, etyyliesteri • · · '·[·’ 3 0 Liuota 2-fenyylipropionihappoa (30 g) 23 etanoliin • · *·..1 (100 ml) ja lisää vedetöntä kloorivetyä (10 g) . Anna seistä ·:··· 48 - 72 tuntia, haihduta liuotin vakuumissa ja puhdista ·;··· tislaamalla, jolloin saadaan 2-f enyyl ipropionaatt ia (31 g); kp. 100 °C, 6 mm Hg:ssa.
• · ” 35 Laita alumiinikloridia (49,4 g, 0,371 mol) ja mety- • · · · · leenikloridia (50 ml) 250 ml:n pyöreäpohjaiseen kolmikaula- 68 pulloon, joka on varustettu päällä olevalla sekoittajalla, lisäyssuppilolla ja lämpömittarilla. Jäähdytä alle 10 °C:seen ja lisää tipoittain klooributyryylikloridia (23,8 g, 0,202 mol) pitäen lämpötilan alle 10 °C:ssa. Lisää 5 täydellisen lisäyksen jälkeen tipoittain etyyli-2-fenyyli-propionaattia (30 g, 0,17 mol), pitäen lämpötilan alle 10 °C:ssa. Sekoita huoneenlämpötilassa tunnin ajan ja ref-luksoi sitten 14 tuntia. Lopeta reaktio jää/vesi-seoksessa (350 g) ja suodata esipäällystetyn celiten läpi. Erota ker-10 rokset ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan punainen öljy.
Liuota punainen öljy 2B etanoliin (35 ml) ja laita se pyöreäpohjäiseen pulloon, joka on varustettu jäähdyttä-jällä ja kaasun sisäänjohtoputkella. Lisää vedetöntä kloo-15 rivetyä (4,3 g) ja lämmitä liuos 70 °C:ssa tunnin ajan. Jäähdytä liuos 10 °C:seen ja lisää tipoittain natriumhyd-roksidin 20-%:ista vesiliuosta. Erota kerrokset ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan öljy.
Käsittele öljy uudelleen kloorivedyllä 2B etanolis- 20 sa kuten edellä, jäähdytä 10 °C:seen ja käsittele natrium- etoksidin 20-%:sella etanoliliuoksella. Neutraloi etikkaha- polla, suodata pois kiintoaineet ja haihduta liuotin vakuu- :V: missä. Puhdista tislaamalla, jolloin saadaan otsikon mukai- :*·*; nen yhdiste,- kp. 161 - 167 °C, 1,2 mm Hg:ssa.
• · 25 Esimerkki 19 • ·
Vaihe hi 2- [4- (4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyy- • · .···. 1 ipropionihappo, etyyliesteri ja 2-[3-(4-klooributyryyli)- • · fenyyli]-2-metyylipropinonihappo, etyyliesteri .. Laita alumiinikloridia (146,5 g, 1,1 mol) ja mety- • · · *·]·* 30 leenikioridia (75 ml) 500 ml:n pyöreäpoh jäiseen kolmikaula- • · *···* pulloon, joka on varustectu päällä olevalla sekoittajalla, *:·*: pohjatiputusventtiilillä, lämpömittarilla, jäähdyttäjällä ·;··· ja lämpötilakontrollilla ja jäähdytä -15 °C:seen. Lisää ti- poittain 4-klooributyryylikloridia (84,5 g, 0,6 mol) pitäen • · * 35 lämpötilan alle 15 °C:ssa. Lisää tipoittain etyyli-2- metyyli-2-feny\/lipropionaattia (96 g, 0,5 mol), pitäen läm- 69 pötilan alle 15 °C:ssa. Täydellisen lisäyksen jälkeen sekoita reakcioseosta tunnin ajan 22 °C:ssa, refluksoi sitten (57 °C) kaksi tuntia. Lisää reaktioseos tipoittain pohjati-putusventtiilin avulla veteen (500 ml) 95 °C:ssa, joka on 2 5 l:n kolmikaulapullossa, joka on varustettu magneettisella sekoitussauvalla, lämpömittarilla ja tislauspäällä. Pidä reaktioseos lisäyksen aikana 70 °C:ssa antamalla metyleeni-kloridin tislautua yläpään kautta. Kun lopetus on täydellinen erota orgaaninen kerros, kuivaa (MgSCL) ja haihduta 10 liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (150 g).
Uudet kaavan (IV) mukaiset välituotteet, joissa Rs on CONRsR·?, voidaan myös valmistaa kaaviossa G kuvatulla tavalla. Kaaviossa G kaikki substituentit on määritelty 15 edellä ellei muuta sanota.
Kaavio G
Γ3 38 /\ .1 ; k/ --COMIljÄ, CONRfifty N.
* V 7 40 X-f “» ......i" S S 41 0,1 \ ***** ! f ^—5L / / \ :1.1. / D /—v f1 /Vf 0 \
<··.> / HO-iCHjfln-C—Ρ’""1'17 CHj CPHR^ 43 I
v.· 0 P JT S t :"1.1 S « sa / \ „ ^ ^ ä \ / • · \ 1 / • · · n.
70
Kaavio G tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä menetelmiä kaavan (IV) mukaisten uusien välituotteiden, joissa Rs on COHReR7, valmistamiseksi.
Vaiheessa a sopiva kaavan (37) mukainen fenyyli-5 etikkahappoamidi metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (38) mukainen a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
Sopiva kaavan (37) mukainen fenyylietikkahappoami-diyhdiste voidaan valmistaa vastaavasta fenyylietikkahapos-10 ta tavanomaisin amidinmuodostusmenetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee. Sopivat fenvylietikkahapot voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaavasta kaavan (27) mukaisesta 2-syaani-2-propyylibentseeniyhdisteestä tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmär-15 tää.
Vaiheessa b sopiva kaavan (38) mukainen cc-me-tyy1i fenyy1i e t ikkahappoamidivhdi s te metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (39) mukainen a,a-dimetyylifenyy-lietikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaavios-20 sa A, vaiheessa a.
Sopiva kaavan (38) mukainen α-metyylifenyyli- etikkahappoamidiyhdiste valmistetaan vastaavasta a-metyyli- fenyylietikkahaposta tavanomaisin amidinmuodostusmenetel- ·*·’: min, jotka alan ammattimies hyvin tuntee, kuten on kuvattu • ♦ 25 edellä vaiheessa a.
• ·
Vaiheessa c sopiva kaavan (37) mukainen f enyy- « · .···. lietikkahappoamidiyhdiste dimetyloidaan, jolloin saadaan • · vastaava kaavan (39) mukainen a,α-dimetyylifenyyli- . . etikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa • · · 1 30 A, vaiheessa c.
··· • · *···* Vaiheessa d sopiva kaavan (37) mukainen fenyy- *:**: lietikkahappoamidiyhdiste asyloidaan sopivalla kaavan Hal- *j··· (CHb)η-C (=0) -B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritel- • · * ” 35 ty, jolloin saadaan vastaava kaavan (43) mukainen ω’-halo- • · 71 or'-ketofenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa ö.
Vaiheessa e sopiva kaavan (37) mukainen f enyylietikkahappoamidiyhdiste asyloidaan sopivalla syklopropyy-5 liyhdisteellä, jonka kaava on o 8-^ jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (45) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoami-diyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa e. 10 Vaiheessa f sopiva kaavan (38) mukainen a-metyy- lifenyylietikkahappoamidiyhdiste asyloidaan sopivalla kaavan Hai- (CH2) n-C (=0) -B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hal on Cl, Br tai I ja n on edellä määritelty, jolloin saadaan vastaava kaavan (42) mukainen 15 co 1 -halo-α ' -keto-a-metyyli f enyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa d.
Vaiheessa g sopiva kaavan (38) mukainen a-metyyli-fenyylietikkahappoamidiyhdiste asyloidaan sopivalla syklo- . propyyliyhdisteellä, jonka kaava on • ·
. . Q
·· · • · N.
• · v ·:··: 20 jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaa- • · van (44) mukainen syklopropyyliketo-a-metyylifenyylietik- • · *** kahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa e.
• · · *·*·* 25 Vaiheessa h sopiva kaavan (39) mukainen a,a- ··· *·..* dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste asyloidaan sopival- ····· la kaavan Hai-(CH2)n-C (=0)-B mukaisella ω-haloyhdisteellä, ....j jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on ,.· edellä määritelty, jolloin saadaan vastaava kaavan (40) mu- • · • “ 30 kainen ω’-halo-α1-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahappoami- • · 72 diyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa d.
Sopiva kaavan {39) mukainen a,a-äimetyylifenyyli-etikkahappoamidiyhdiste valmistetaan vastaavasta α,α-dime-5 tyylifenyylietikkahaposta tavanomaisin amidimauodostusmene-telmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa i sopiva kaavan (39) mukainen α,α-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste asyloidaan sopival-10 la syklopropyyliyhdisteellä, jonka kaava on o jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (41) mukainen syklopropyyliketo-α,a-äimetyylifenyyli-etikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa 15 A, vaiheessa e.
Vaiheessa j sopiva kaavan (42) mukainen ω'-halo-a'-keta-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (40) mukainen ω'-halo-a'-keto-α, a-dimetyylif enyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten • · . . 20 edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
• · · • · · ,* * Vaiheessa k sopivan kaavan (41) mukaisen syklopro- • · · * \ pyyliketo-α, oi-dimetyylifenyylietikkahappoainidiyhdisteen ····· * ’ syklopropyylifunktio rengasavataan, jolloin saadaan vastaa- ·· · : *.· va kaavan (40) mukainen ω' -halo-α' -keto-α,a-dimetyyli- • · · 25 f enyylietikkahappoamidiyhdiste, jossa n - 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
Vaiheessa 1 sopiva kaavan (40) mukainen ω'-halo-a'- • · ;***; keto-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, jossa n = ··· * . 3, rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (41) | 30 mukaizien syklopropyyliketo-or, α-dimetyylifenvylietikkahappo- amidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaihees-sa k.
·;··· Vaiheessa m sopiva kaavan (43) mukainen ω'-halo-a'- ketofenyylietikkahappoamidiyhdiste dimetyloidaan, jolloin 73 saadaan vastaava kaavan {40} mukainen ω'~halo-a'-keto-α,a-d ime tyy1i fenyy1i et ikkahappoamidiyhäi s t e, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa c.
Vaiheessa n sopiva kaavan (43) mukainen ω'-halo-a'~ 5 ketof enyylietikkahappoamidiyhdiste metyloidaari, jolloin saadaan vastaava kaavan (42) mukainen ω'-halo-α'-keto-a-metyylifenyylietilckahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
Vaiheessa o sopivan kaavan (44) mukaisen syklopro- 10 pyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen syklo-propyylifunktio rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (42) mukainen ω1-halo-α1-keto-a-metyylifenyylietik-kahappoamidiyhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
15 Vaiheessa p sopiva kaavan (42) mukainen ω'-halo-a'- keto-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, jossa n = 3, rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (44) mukainen sykiopropyy1iketo- a-me tyyli f enyyli et i kkahappoamiöi-yhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
20 Vaiheessa q sopiva kaavan (44) mukainen syklopro- pyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste metyloi- *:1·: daan, jolloin saadaan vastaava kaavan (41) mukainen syklo- : 1: 1 · propyy1i ke t o-a, a-dimetyyli f enyyli e t i kkahappoami diyhdi s t e, • · kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
• · 25 vaiheessa r sopiva kaavan (45) mukainen syklopro- pyyliketofenyylietikkahappoamidiyhdiste dimetyloidaan, joi- • · ’..I loin saadaan vastaava kaavan (41) mukainen syki opr opyy like- '** to-oi, α-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten edel lä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa c.
• · • · · *·1·’ 30 Vaiheessa s sopivan kaavan (45) mukaisen syklopro- ··· pyyliketofenyylietikkahappoamidiyhdisteen syklopropyyli- ····· funktio rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (43) mukainen ω'-halo-a' -ketofenyylietikkahappoamidiyhdiste, #.· jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa • · • ·· ^ r « • 3b 3 .
· 74
Vaiheessa t sopiva kaavan (43) mukainen co'-halo-a'-ketofenyylietikkahappoamidiyhdiste, jossa n = 3, rengassul-jetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (45) mukainen syk-lopropyyliketofenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten on ku-5 vattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
Vaiheessa u sopiva kaavan (45) mukainen syklopro-pyyliketofenyylietikkahappoamidiyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (44) mukainen syklopropyylike-to-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on 10 kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
Kaaviossa G käytettävät lähtöaineet ovat helposti alan ammattimiehen saatavissa.
Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaaviossa G kuvattuja synteesejä. Nämä esimerkit on ymmärrettävä ai-15 noestaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu millään tavalla rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Tässä käytettyinä seuraavilla termeillä on seuraavat ilmoitetut merkitykset; "g" tarkoittaa grammoja; "mmol" tarkoittaa millimooleja; "ml" tarkoittaa millilitroja; “kp" tarkoittaa 20 kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; ”mm Hg" tarkoittaa millimetriä elohopeaa; "μΐ" tarkoittaa mik-*ϊ**ί rolitroja; "yg" tarkoittaa mikrogrammoja; ja “μΜ" tarkoit- taa mikromolaarinen.
• · ·*·*; Esimerkki 20 • · 25 Vaihe hs 2- [4- (4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyy- 1 ipropionihappo, N-metoksi-N-metyyliamidi • ·
Liuota 2-metyyli-2-fenyylipropionihappoa (15,0 g, • · 91,2 mmol) tolueeniin (80 ml) ja lisää tipoittain viidessä . . minuutissa tionyylikloridia (15 ml, 206 mmol). Sekoita huo- • · · *·[·* 30 neenlämpötilassa yli yön, lisää vielä tionyylikloridia (3 • ♦ *·.·* ml, 41,1 mmol) ja refluksoi tunnin ajan. Poista tionyyli- ·:··· kloridiylimäärä atseotrooppisella tislauksella tolueenin ....j avulla (40 mi). Lisää tolueenia (20 ml) reaktioseokseen yh- dessä liuoksen kanssa, jossa on kaliumkarbonaattia (28,0 g, • · • 35 203 mmol) vedessä (40 ml). Lisää tipoittain liuos, jossa on N,O-dimetyylihydroksyyliamiinihydrokloridia (8,9 g, 91,2 75 mmol) vedessä (20 ml) ilman jäähdytystä ja sekoita kaksi tuntia. Lisää tert~butyyli~metyylieetteriä (75 ml) sekä hitaasti kloorivedyn vesiliuosta (2 N, 75 ml) samalla voimakkaasti sekoittaen. Erota orgaaninen kerros ja pese kloori-5 vedyn vesiliuoksella (2 N, 75 ml), kyllästetyllä natriumve-tykarbonaatilla (25 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) . Kuivaa orgaaninen kerros (NasSCL) , suodata, haihduta suodos vakuu-missa ja puhdista vakuumitislauksella, jolloin saadaan 2-me tyyli-2-metyylipropionihappo, N-metoksi-N-metyy1iamidia 10 (18,0 g, 95 %); kp. 91 - 103 °C/5 mm Hg.
MS (CI, CH4) m/e 208 (M1+l, 100), 119.
Lietä alumiinikloridia (10,15 g, 76,1 mmol) ja me-tyleenikloridia (45 ml) typpiatmosfäärin alla huoneenlämpö-tilassa. Lisää 4-klooributyryylikloridia (4,27 ml, 15 38,1 mmol), sekoita 20 minuuttia ja lisää tipoittain 10 mi nuutin aikana liuos, jossa on 2-metyyli-2-fenyylipropio-nihappo, N-metoksi-N-metyyliamidia (6,58 g, 31,7 mmol) me-tyleenikloridissa (15 ml). Sekoita huoneenlämpötilassa 45 minuuttia, lämmitä sitten 30 - 35 °C:ssa seitsemän tuntia. 20 Kaada jääveteen (150 ml) ja erota kerrokset. Pese vesiker-ros vedellä (3 x 75 ml) , yhdistä vesikerrokset ja uuta me-*"1: tyleenikloridilla (2 x 75 ml) . Yhdistä orgaaniset kerrokset ja kuivaa (NaoSCu) . Suodata, haihduta suodos vakuumissa ja • · ·’·1. puhdista silikageelikromatografiällä (3:1 heksaani/etyyli- • · 25 asetaatti) , jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (6,19 g, 63 %) vaaleankeltaisena öljynä.
• · MS (CI, CHj) m/e 312 (M++l), 276.
Esimerkki 21 . . Vaihe h: 2-[4-(4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyy- • · · ’·1·1 30 1 ipropionihappo, dimetyyliamidi • ·
Liuota 2-metyyli-2-fenyylipropionihappoa (15,0 g, ·;··· 91,2 mmol) tolueeniin (80 ml) ja lisää tipoittain viidessä minuutissa tionyylikloridia (15 ml, 206 mmol) . Sekoita huoneenlämpötilassa yli yön, lisää vielä tionyylikloridia (3 ml, • · • “ 35 41,1 mmol) ja refluksoi tunnin ajan. Poista tionyyliklori- ' diylimäärä atseotrooppisella tislauksella tolueenin avulla 76 (40 ml) . Lisää tolueenia (20 ml) reaktioseokseen yhdessä liuoksen kanssa, jossa on kaliumkarbonaattia (28,0 g, 203 mmol) vedessä (40 ml). Lisää tipoittain 40-%:inen vesiliuos, jossa on äimetyyiiamiinihydrokloridia (20 ml, 0,18 mol) 5 ilman jäähdytystä ja sekoita kaksi tuntia. Lisää tert-butyyli-metyylieetteriä (75 ml) sekä hitaasti kloorivedyn vesiliuosta (2 N, 75 ml) samalla voimakkaasti sekoittaen. Erota orgaaninen kerros ja pese kloorivedyn vesiliuoksella (2 N, 75 ml) , kyllästetyllä natriumvetykarbonaatiliä (25 10 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) . Kuivaa orgaaninen kerros (NaaSOi) , suodata, haihduta suodos vakuumissa ja puhdista kiteyttämällä, jolloin saadaan 2-metyyli~2-£enyylipro-pionihappo, dimetyyliamidia (15,35 g, 88 %) valkoisena kiintoaineena; sp. 57 - 59 °C.
15 Analyysi C12H17NO: laskettu; C 75,35; H 8,96; N 7,32; saatu: C 75,12; H 8,86; N 7,26.
Lisää alumiinikloridia (1,12 g, 8,40 mmol) hiili-tetrakloridiin (6 ml) typpiatmosfäärin alla huoneenlämpöti-20 lassa. Lisää 4-klooributyryyliklorid.ia (0,49 ml, 4,37 mmol), sekoita 15 minuuttia ja lisää tipoittain kolmen minuutin *”* aikana liuos, jossa on 2-metyyli-2~fenyylipropionihappo, dimetyyliamidia (0,64 g, 3,36 mmol) hiilitetrakloridissa (6 ·’·*: ml) . Sekoita huoneenlämpötilassa 17 tuntia, laimenna mety- • · 25 leenikloridilla (10 ml) , kaada jääveteen (50 ml) ja erota kerrokset. Pese vesikerros metyleenikloridilla (2 x 70 ml), • · .··.. 5-%:isella natriumvetykarbonaatilla, yhdistä orgaaniset • · kerrokset ja kuivaa (Na^SCL). Suodata, haihduta suodos va- .. kuumissa ja puhdista silikageelikromatografiällä (5:2 hek- • · · ’·]·' 30 saani/etyyliasetaatti) , jolloin saadaan otsikon mukaista '···* yhdistettä (0,72 g, 72 %) vaaleankeltaisena öljynä.
·:··· Esimerkki 22 ·;··· Vaihe h: 2 - [4 - (4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyy- 1 ipropionihappo, pyrrolidiini amidi • · * \ 35 Liuota 2-metyyli-2-fenyylipropionihappoa (15,0 g, • · · · · 91,2 mmol) tolueeniin (80 ml) ja lisää tipoittain viidessä 77 minuutissa tionyylikloridia (15 ml, 206 nimol) . Sekoita huoneenlämpötilassa yli yön, lisää vielä tionyylikloridia (3 ml, 41,1 mmol) ja refluksoi tunnin ajan. Poista tionyyli-kloridiylimäärä atseotrooppisella tislauksella tolueenin 5 avulla (40 ml). Lisää tolueenia (20 ml) reaktioseokseen yhdessä liuoksen kanssa, jossa on kaliumkarbonaattia (28,0 g, 203 mmol) vedessä (40 ml) . Lisää tipoittaan pyrrolxdiinia (7,61 ml, 91 mmol) ilman jäähdytystä ja sekoita kaksi tuntia. Lisää tert-butyyli-metyylieetteriä (75 ml) sekä hi-10 taasti kloorivedyn vesiliuosta (2 N, 75 ml) samalla voimakkaasti sekoittaen. Erota orgaaninen kerros ja pese kloori- vedyn vesiliuoksella (2 N, 75 ml), kyllästetyllä natriumve-tykarbonaatilla (25 ml) ja suolaliuoksella (50 ml). Kuivaa orgaaninen kerros (Na2SCL), suodata, haihduta suodos vakuu-15 missä ja puhdista kiteyttämällä, jolloin saadaan 2-metyylx-2-metyylipropionihappo, pyrrolidiiniamidia (18,28 g, 92 %} kiintoaineena; sp. 96 - 97 °C.
Analyysi CuHigNO: laskettu: C 77,38; H 8,81; N 6,45; 20 saatu: C 77,21; H 8,70; N 6,41.
Lisää alumiinikloridia (8,31 g, 62,3 mmol) hiilx- *:·1: tetrakloridiin (65 ml) typpiatmosf äärin alla huoneenlämpö- :1;1· tilassa. Lisää 4-klooributyryylikloridia (3,5 ml, • · 31,2 mmol), sekoita 15 minuuttia ja lisää tipoittaan 15 mi- • · 25 nuutin aikana liuos, jossa on 2-metyyli-2-f enyyli- • · ..... propionihappo, pyrrolidiiniamidia (5,64 g, 26,0 mmol) hii- • ♦ *..I litetrakloridissa (60 ml) . Sekoita huoneenlämpötilassa 17 • ♦ ·** tuntia, kaada jääveteen (100 ml) ja erota kerrokset. Pese vesikerros metyleenikloridilla (2 x 70 ml), 5-%:isella nat- • · • · · *.·.1 30 riumvetykarbonaatilla, yhdistä orgaaniset kerrokset ja kui- • ♦ · *...· vaa (Na2SOd) . Suodata, haihduta suodos vakuumissa ja puh- ....: dxsta silikageelikromatograf iällä (5:2 heksaa- ni/etyyliasetaatti) , jolloin saadaan otsikon mukaista yh- • » distettä (6,55 g, 78 %) vaaleankeltaisena öljynä.
• · • · · 'jc
• J D
· 78
Esimerkki 23
Vaihe 1: 2 - {4 - sykiopropaanikarbonyy1 i f enyyli) - 2 -me-tyylipropionihappo, N-metoksi -N-metyyl iamidi
Lisää kaliumhydroksidia {13 g) 2-[4-· (4-kloori-5 butyryyli) fenyyli]-2-metyylipropioniamidi, N-metoksi-N-me-tyyliamidiin {96,6 mmol) ja sekoita huoneenlämpötilassa 40 minuuttia, suodata ja pese suodatinkakku etanolilla. Haihduta etanoli vakuumissa, liuota metyleenikloridiin {100 ml), pese vedellä {50 ml), 5-%:isella natriumvetykar-10 bonaatilla (50 ml) ja vedellä (50 ml). Haihduta liuotin vakuumissa, poistaen vesi atseotrooppisella tislauksella to-lueenin avulla. Puhdista tuote tislaamalla sekä kiteyttämällä uudelleen (heptaani), jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä {7,4 g).
15 Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä kaaviossa G esitettyjä menetelmiä: (4-syklopropaanikarbonyylif enyyli) etikkahappo, lime toksi-N-metyyl iamidi ; (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli) etikkahappo, di-20 metyyliamidi; (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli) etikkahappo, pyr-*:1·: rolidiiniamidi ; 2- (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)propionihappo, • · N-metoksi-N-metyyl iamidi; • · 25 2-{4-syklopropaanikarbonyyl if enyyli) propionihappo, • · :·#.φ dimetyyl iamidi; • · 2- (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)propionihappo, « ♦ *** pyrrolidiiniamidi; 2 - (4-syklopropaanikarbonyylif enyyli) -2-metyylipro- • · · *·1·1 30 pionihappo, N-metoksi-N-metyyliamidi; • · · 2- (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli) -2-metyylipro-·...· pionihappo, dimetyyl iamidi; 2- (4-syklopropaanikarbonyyl if enyyli)-2-metyylipro-pionihappo, pyrrolidiiniamidi; • · ‘ ** 35 [4-(4-klooributyryyli)fenyyli]etikkahappo, N-me~ 1 toksi-N-metyyliamidi; 79 [4-(4-klooributyryyli)fenyyli}etikkahappo, dimetyy- liamidi; [4-(4-klooributyryyli)fenyyli]etikkahappo, pyrroli-diiniamidi; 5 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]propionihappo, N- metoksi-N-metyyliamidi ; 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]propionihappo, di-metyyliamidi; 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli 3 propionihappo, pyr-10 rolidiiniamidi; 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyylipropioni-happo, N-metoksi-N-metyyliamidi; 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyylipropioni-happo, dimetyy1iami di; 15 2-[4-{4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyylipropioni- happo, pyrrolidiiniamidi;
Uudet kaavan (lv) mukaiset välituotteet, joissa Rs on COKReR?, ja vastaavat välituotteet, joissa R5 on COOH tai COO-alkyyli, voidaan valmistaa kaaviossa H kuvatulla taval-20 la. Kaaviossa H kaikki substituentit. on määritelty edellä ellei muuta sanota.
• · • · • · · • · · • · • · · • 1 1 • · • · • · ·· · • « · • · • · ··· • · • · ·♦· • · • · · • · · • · ··· • · • · ··· • · m • · • · · • · • ·· 80
Kaavio H
%x 1'
WNCHjSnC—< r-CDOH
4fi CH1 '.· ‘ r^NSH^ io S— CH> ^ ^—' 0,i 47 1 1
····· 1 „ 20 A J
• · 32 1u ***** ~~~~~ ^ • · · • · · • · • · • · · · · • · • · · • · · r-
• · S
• · —' • · · • · • · • · » • · • · · • · · • · • · · · • · • · • · · • » • · • · • · • · · 81
Kaavio H (jatkoa) CC _
33 21 A
"X : jlr X
*i#KCHjin-c—{C~j)~~ch CC0H
,8 “ /X\_P dd M "”‘' rnt^ 54 X- 12 A o _ i«j ^
Xp^ N©)"ch >>-- 1 \\ιι |2 pXoX-s;XXp2>-“-“
····· A
• · · • · · • · • · • · · · · • · • · · • · · • · • · • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · • · · • · • · ··· • · · · · • · • t · · · • · • · · • · • · · 82
Kaavio H (jatkoa) -CHjCOO- h«MC»?!nC—^ CHjCN ' »»“•ICHjIn-C—<^^^^-CMzCOKS6B, tS* x 43 34 22 43 X ; X_
h»HCB,v«r~\^3)/— CHjCD0H
50 f=»KCH2l„-c—/^S\-CHjH.I ° -- s* " " /ΠΤ-ΝΘ^^.
13 ,. 389^-^ v 15 y-* fahb^^· »r \\f« dtto xx'^Jqv-cvqq- ^ixNo)-^ λι/Ν^"^ ....: ^ 36 J-f alkyyii K 24 V—7 ^ 45 J-'
• · * aT A
• · · hhh — • « 11 .1 . M 1 83 kanssa sopivan vedettömän hapon läsnä ollessa sekä käsittelemällä vedellä. Esimerkkejä sopivista alkoholeista ovat metanoli, etanoli, propanoii ja vastaavat. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat kloorivety ja bromivety, jolloin 5 kloorivety on edullinen. Reaktioaika vaihtelee 0,5 tunnista 48 tuntiin, edullisesti 3 tunnista 5 tuntiin, ja reak-tiolämpötila vaihtelee noin -20 °C:sta huoneenlämpötilaan, edullisesti -10 °C:sta - 0 °C.-seen. Kaavan (28) mukainen ω'-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdis- 10 te otetaan talteen reaktiovyöhvkkeestä haihduttamalla liuotin ja uuttamalla alalla tunnetuin menetelmin. Kaavan (31) mukainen ω'-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahappoes-teriyhdiste voidaan puhdistaa alalla hyvin tunnetuin menetelmin kuten kromatografoimalla.
15 Vaiheessa b sopivan kaavan (19) mukaisen ω-halo- syaanikumyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi amidiksi, jolloin saadaan kaavan (40) mukainen ω'-halo-α'-keto-α,a-dimetyylifenyyiietikkahappoamidiyhdiste, jossa Rg ja R7 on kukin vety.
20 Esimerkiksi hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen sopivaa happoa kuten väkevää kloorivetyhappoa alalla tunne-*·**♦ tulla tavalla.
Vaiheessa c sopivan kaavan (31) mukaisen ω'-halo- ♦*·*: a’ -keto-α, a-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdisteen kar- • · ·...: 25 boksiesterifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan :*.·. (46) mukainen ω1 -halo-α' -keto-α, α-dimetyylifenyylietikka- • » .···, happoyhdiste.
• ·
Esimerkiksi hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen . . sopivaa ei-nukleofiilista emästä kuten natriummetoksidia • · · 1 30 metanoiissa alalla tunnetulla tavalla. Muita alalla tunnet- ««· • · *···* tuja menetelmiä estereiden pilkkomiseksi ovat kaliumkarbo- *:**: naatti metanoiissa, metanolinen ammoniakki, kaliumkarbo- ·;··· naatti, kaliumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, natriumhydrok- sidi, magnesiumhydroksidi, natriumhydroksidi/pyridiini me- • · * . 35 tanolissa, kaliumsyanidi etanolissa ja natriumhydroksidi vesipitoisissa alkoholeissa, jolloin kaliumhydroksidi on 84 edullinen. Reaktio suoritetaan tyypillisesti vesipitoisessa alemmassa alkoholiliuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, isopropyylialkoholissa, n-butanolissa, 2-etoksietano-lissa tai etyleeniglykolissa tai pyridiinissä, lämpotilois-5 sa, jotka vaihtelevat huoneenlämpötilasta liuottimen ref-luksointilämpötilaan, ja reaktioaika vaihtelee noin 0,5 tunnista 100 tuntiin.
Vaiheessa d sopivan kaavan (46) mukaisen ω'-halo-α ' -keto-α, οί-dimetyylif enyylieti3fkahappoyhdisteen karboksi-10 funktio voidaan esteröidä tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (31) mukainen ω' -halo-ex’ -keto-α, α-dime-tyy1i f enyyi i et ikkahappoest er iyhdis te.
Esimerkiksi erään tällaisen menetelmän mukaan sopi-15 va kaavan (46} mukainen ω 1 -halo-α' -keto-α,α-dimetyylifenyy-lietikkahappoyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan haarautu-mattoman tai haarautuneen Ci-6-alkoholiylimäärän kanssa pienen mineraalihappomäärän, kuten kloorivetyhapon tai rikkihapon, jolloin kloorivetyhappo on edullinen, läsnäollessa 20 refluksointiolosuhteissa. Toisen sopivan tällaisen menetelmän mukaan sopiva kaavan (46) mukainen ω'-halo-α'-keto-α,a- ***‘: dimetyylif enyylietikkahappoyhdiste saatetaan reagoimaan • · diatsometaaniylimäärän kanssa sopivassa liuottimessa kuten :*·*: eetterissä huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan metyylies- ·;··· 25 teri. Lisäksi kaavan (28) mukainen ω1 -halo-α' -keto-α, α- dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste voidaan myös vai- • · .···. mistaa saattamalla sopiva kaavan (46) mukainen ω'-halo-a'- • · keto-α,a-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste reagoimaan 2,2- . . dimetoksipropaaniylimäarän kanssa sopivassa liuottimessa • · · 30 kuten metanolissa 0 °C:ssa - huoneenlämpötilassa, jolloin • · *···’ saadaan roetyyliesteri. Toisen sopivan menetelmän mukaan *:·*: saatetaan ensin kaavan (46) mukainen ω1 -halo-α' -keto-α, cr- ·;··· dimetyylif enyylietikkahappoyhdiste reagoimaan tionyyliklo- ridin kanssa sopivassa liuottimessa kuten metyleeniklori- • · • · · * . 35 dissa, jolloin saadaan välituotehappokloridi, minkä jälkeen lisätään sopivaa haarautuma tonta tai haarautunutta Ct-e,- 85 alkoholia. Toisen sopivan menetelmän mukaan alkyloidaan karboksylaattianioni sopivalla elektrofiilillä kuten dime-tyylisulfaatilla tai etyylibromidilla, jolloin saadaan vastaava kaavan (31) mukainen ω1-halo-α'-keto-α,α-dimetyyli-5 fenyylietikkahappoesteriyhdiste. Tällaisia menetelmiä tunnetaan hyvin alalla ja niitä on kuvattu julkaisussa J. Org.
Chem., 29, 2490 - 2491 (1964).
Vaihtoehtoisesti vaihe k ja vaihe d voidaan kombinoida ja kaavan (34) mukainen ω'-halo-α’-ketofenyylietikka~ 10 happoesteriyhdiste, jossa n - 3, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (50) mukaisesta syklopropyyliketo-a,a-dimetyy-li fenyylietikkahappoamidiyhdisteestä.
Vaihtoehtoisesti vaihe p, vaihe k ja vaihe d voidaan kombinoida ja kaavan (31) mukainen ω1-halo-α'-keto-15 a,a-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, jossa n = 3 , voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (20) mukaisesta syklo-propyylisyaanikumyyliketoniyhdisteestä.
Vaiheessa e sopivan kaavan (19) mukaisen ω-halo- syaanikumyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vas- 20 taavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan (46) mukainen ω'-halo-α'-keto-α,a-dimetyyiifenyylietikkahappoyhdiste.
’·**· Esimerkiksi hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen • · :.V sopivaa happoa kuten väkevää kloorivetyhappoa alalla tunne- : * : tulla tavalla.
♦ · *:*·· 25 Vaiheessa f sopivan kaavan (40) mukaisen ω’-halo- ·*.*. a' -keto-α, a-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen ami- • · .··♦. difunktio muutetaan vastaavaksi hapoksi happamalla hydro- • · lyysillä alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan . (46) mukainen ω'-halo-α1-keto-α,α-dimetyylifenyylietikka- • · · 30 happoyhdiste.
• · *·;·* Esimerkiksi hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen *:**: sopivaa ei-nukleof iilista emästä kuten natriummetoksidia ·;··: metanolissa alalla tunnetulla tavalla. Muita alalla tunnet - tuja menetelmiä estereiden pilkkomiseksi ovat kaliumkarbo- 35 naatti metanolissa, metanolinen ammoniakki, kaliumkarbonaatti, kaliumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, natriumhydrok- • · · 86 sidi, magnesiumhydroksidi, natriumhydroksidi/pyridiini me-tanolissa, kaliurnsyanidi etanolissa ja natriumhydroksidi vesipitoisissa alkoholeissa, jolloin kaliumhydroksidi on edullinen. Reaktio suoritetaan tyypillisesti vesipitoisessa 5 alemmassa alkohoiiliuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, isopropyylialkoholissa, n-butanolissa, 2-etoksieta-noiissa tai etyleeniglykolissa tai pyridiinissä, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat huoneenlämpötilasta liuottimen refluksointilämpötilaan, ja reaktioaika vaihtelee noin 0,5 10 tunnista 100 tuntiin.
Vaiheessa g sopivan kaavan (46) mukaisen ω'-halo- α1-keto-α,a-äimetyylifenyylietikkahappoyhdisteen karboksi- funktio voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan 15 vastaava kaavan (40) mukainen ω’-halo-α'-keto-α,α-dime- tyyli f enyy 1i e t ikkahappoamidiyhdi s t e.
Vaiheessa h sopivan kaavan (10) mukaisen ω-halo- halokumyyliketoniyhdisteen α-halofunktio karboksyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (46) mukainen ω'-halo-a'- 20 keto-α,a-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste.
Esimerkiksi liuos, jossa on sopivaa kaavan (10) mu- ’·**· kaista ω-haiohalokumyyliketoniyhdistettä ja sopivaa kata- • · '·,·,· lyyttiä, kuten tetraetyyliammoniumbromidia, sopivassa po- : laarisessa, aproottisessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten ·;··· 25 asetonitriilissä, Ν,Ν-dimetyyiiasetamidissa, l-metyyli-2- ·’·*; pyrrolidinonissa tai dimetyyliformamidissa, laitetaan vai- • · .··*. palla varustettuun lasikennoon ja varustetaan ekspandoidul- • · * * · · la hopeamesh-katodilla, magnesiumanodilla ja hiilidioksidin jakeluputkella. Elektrodien pyörittäminen aikaansaa sekoi- • · · *.* 30 tusta, ja elektrodien sähköinen kontakti aikaansaadaan jou~ • · *;*’ silla paikallaan pidettyjen liukuvien hiiliharjojen avulla, '”*i jotka on sijoitettu niitä konsentrisia metallivarsia vas- *:·*: taan, (jotka on eristetty toisistaan muoviputken kappaleen ;·) avulla) joihin elektrodit on sijoitettu. Hiilidioksidia • · · telee 30 minuutista 50 tuntiin ja iämpötilavälllä -30 °C - | . 35 syötetään kennoon paineella 1 - 10 atm. aikana, joka vaih- • · 87 50 °C. Vastaava kaavan (46) mukainen w'-halo-a'-keto-a,a-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste eristetään sopivan hapon, kuten kloorivetyhapon, avulla suoritetun hapetuksen jälkeen, alalla tunnetuin uuttomenetelmin.
5 Sopivan vaiheessa h käytettävän kaavan (10) mukai sen ω-halohalokumyyiiketoniyhdisteen α-halofunktio on edullisesti a-kloori.
Vaihtoehtoisesti tuottaa sopivan kaavan (10) mukaisen ω-halchalokumyyliketoniyhdisteen käsittely siirtymäme-10 tallikatalyytilla kuten palladiumilla, nikkelillä tai koboltilla, mahdollisesti fosfiinikatalyysin läsnäollessa, käyttäen alhaista - lievää hiilimonoksidipainetta, kuten ovat kuvanneet Stahly et ai. US-patentissa 4 990 658, 1991, myös vastaavan kaavan (46) mukaisen ω' -halo-α' -keto-α, ot-15 dimetyyli fenyy1ietikkahappovhdis teen.
Vaiheessa i sopivan kaavan (40) mukaisen ω'-halo-a1-keto-α,a-dimetyylifenyvlietikkahappoamidiyhdisteen ami-difunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saadaan kaavan (31) mukainen ω ’ -halo-cf' -keto-α, a-dimetyylifenyyli-20 etikkahappoesteriyhdiste.
Esimerkiksi sopiva kaavan (40) mukainen ω1-halo-α’- keto-α, α-dimetyylif enyylietikkahappoamidiyhdiste saatetan : : : reagoimaan sopivan vetyhalogenidin kanssa sopivassa or- ·*·*: gaanisessa liuottimessa kuten etanolissa. Reaktio suorite- • · ....i 25 taan tyypillisesti lämpötilaväliilä, joka vaihtelee huo- neenlämpö ti lasta liuottimen ref luksointilämpötilaan, ja ai- • · .···. kana, joka vaihtelee 5 minuutista 1 tuntiin. Kaavan (31) • · mukainen ω1-halo-α1-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahappo- . . esteriyhdiste otetaan talteen alalla tunnetuin uuttomene- • · · ***** 30 telmin.
• •9 • · ’···* Vaiheessa j sopiva kaavan (46) mukainen ω'-halo-a'- *:·»: keto-α,a-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste, jossa n - 3, ·;··· rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (47) mu- ..* kainen syklopropyyliketo-a,α-dimetyylifenyylietikkahappo- • · * 35 yhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
* · 88
Vaiheessa k sopiva kaavan kaavan (47) mukainen syk-lopropyyliketo-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste rengas avataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (46) mukainen ω'-halo-cc'-keto-α,a-dimetyyiifenyylietikkahappoyhdiste, 5 jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j .
Vaiheessa 1 sopivan kaavan (20) mukaisen syklopro-pyylisyaanikumyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi saattamalla se reagoimaan sopivan Ci-10 e^alkoholin kanssa, jolloin saadaan kaavan (32) mukainen sykiopropyyliketo-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyh-diste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa m sopivan kaavan (20) mukaisen syklopro-pyy1isyaanikumyy1iketoniyhdisteen nitrii1ifunktio muutetaan 15 vastaavaksi amidiksi, jolloin saadaan kaavan (41) mukainen ω’-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyyixetxkkahappoainidiyhdis-te, jossa R.6 ja R7 on kukin vety kiiten on kuvattu edellä vaiheessa b.
Vaiheessa n sopivan kaavan (32) mukaisen syklopro- 20 pyyliketo-a, α-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdisteen karboksiesterifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan vas- taava kaavan (47) mukainen syklopropyyliketo-α,a-dimetyy- lifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vai- :***: heessa c.
• · ····· 25 Vaiheessa o sopivan kaavan (47) mukaisen syklopro- pyyliketo-α, α-dimetyylifenyylietikkahappoyhäisteen karbok-• · ~ • · .*··. sifunktio voidaan esteröidä tekniikoin ja menetelmin, jotka • · alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan .. vastaava kaavan (32) mukainen syklopropyyliketo-α,a-dime- • · · *·[·’ 3 0 tyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu • · *···* edellä vaiheessa d.
*:**: Vaiheessa p sopivan kaavan (20) mukaisen syklopro- ·;··· pyylisyaanikumyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan (47) mukai- • · • # 35 nen syklopropyyliketo-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoyhdis- te, kuten on kuvattu edellä vaiheessa e.
89
Vaiheessa q sopivan kaavan (41) mukaisen syklopro-pyyliketo-α,a-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidi.funktio muutetaan vastaavaksi hapoksi happamalta hyd-rolyysillä alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan vas-5 taava kaavan (47) mukainen syklopropyyliketo-α,a-dimetyy-lifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa f.
Lisäksi vaihe q ja vaihe k voidaan kombinoida ja kaavan {46) mukainen ω ' -halo-α1 -keto-α, α-dimetyylif enyyii-10 etikkahappoyhdiste, jossa n = 3, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (41) mukaisesta syklopropyyliketo-α,a-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteestä, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
Vaiheessa r sopivan kaavan (47) mukaisen syklopro-15 pyyliketo-α,a-dimetyy1i fenyyliet ikkahappoyhdis teen karbok-sifunktio voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (4.1) mukainen syklopropyyliketo-α,a-dime-tyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten on kuvattu edel-20 lä vaiheessa g.
Vaiheessa s sopivan kaavan (11) mukaisen syklopro- m *·**· pyylihalokumyyliketoniyhdisteen α-halofunktio karboksyloi- • · daan, jolloin saadaan vastaava kaavan (47) mukainen syklo-propyyliketo-α, a-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste, kuten • · 25 on kuvattu edellä vaiheessa h.
Vaiheessa t sopivan kaavan (41) mukaisen syklopro- • · .···. pyyliketo-α, a-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen • · amidifunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saa- . . daan kaavan (32) mukainen syklopropyyliketo-α,a-äimetyyli- • · · *.* 30 f enyyl i e t J. kkahappoes t er iyhdi s t e, kuten on kuvattu edellä *···" vaiheessa i.
*:**: Vaiheessa u sopivan kaavan (21) mukaisen ω- *:*·· halosyaani etyyl if enyyl i ke toniyhdis teen nitrii li funktio muu- tecaan vastaavaksi esteriksi saattamalla se reagoimaan so- • · · * . 35 pi van C;L.e-aIkoholin kanssa, jolloin saadaan kaavan (33) mu- • · 90 kainen ω ' -halo-α' -keto-a-metyylif enyylietikkahappoesteri- yhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa v sopivan kaavan (21) mukaisen ω-halo-syaanietyylifenyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muute-5 taan vastaavaksi amidiksi, jolloin saadaan kaavan (42) mukainen ω'-halo-α'-keto-a-metyylifenyylietikkahappoamidi- yhdiste, jossa Re ja R7 on kukin vety kuten on kuvattu edellä vaiheessa b.
Vaiheessa w sopivan kaavan (33) mukaisen ω'-halo-10 a’-keto-a-metyylifenyylietikkahappoesteriyhdisteen karbok-siesterifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (48) mukainen ω'-halo-α'-keto-a-metyylifenyylietik-kahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa c.
Vaiheessa x sopivan kaavan (48) mukaisen ω'-halo-15 a'-keto-a-metyyliienyylietikkahappoyhdisteen karboksifunk-tio voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (33) mukainen ω'-halo-α1-keto-a-metyylifenyy-lietikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vai-20 heessa d.
Vaihtoehtoisesti vaihe ee ja vaihe x voidaan kombi- * * noida ja kaavan (33) mukainen ω'-halo-α1-keto-α,α-dime- • « V.: tyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, voidaan • · · • valmistaa vastaavasta kaavan (49) mukaisesta syklopropyyli- ·;··: 25 keto-a-metyylifenyylietikkahappoyhdisteestä, kuten on ku- ·*·’: vattu edellä vaiheessa d.
» · .·**. Vaihtoehtoisesti vaihe jj, vaihe ee ja vaihe x voi- • · · daan kombinoida ja kaavan (33) mukainen ω1-halo-α1-keto-a,a-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, • · · l.l 30 voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (23) mukaisesta syklo-Ί* Propyylisyaanietyylifenyyliketoniyhdisteestä, kuten on ku- *ί**ί vattu edellä vaiheessa d.
*:**: Vaiheessa y sopivan kaavan (21) mukaisen ω-halo- :·[ syaanietyylifenyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muute- • · · 35 taan vastaavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan (48) • · 91 mukainen ω'-halo-α'-keto-a-metyylifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa e.
Vaiheessa z sopivan kaavan (42) mukaisen ω'-halo-α' -keto-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidi-5 funktio muutetaan vastaavaksi hapoksi happamalla hydrolyy-sillä alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan (48) mukainen ω1-halo-α1-keto-a-metyylifenyylietikkahap-povhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa f.
Vaiheessa aa sopivan kaavan (48) mukaisen ω’-halo-10 a'-keto-a-metyylifenyylietikkahappoyhdisteen kaarboksi funktio voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (42) mukainen ω'-halo-α'-keto-a-metyylife-nyy1ietikkahappoamidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä vai-15 heessa g.
Vaiheessa bb sopivan kaavan (12) mukaisen ω-halohaloetyylifenyyliketoniyhdisteen α-halofunktio karbo-ksyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (48) mukainen ω ’ -halo-α’ -keto-a-metyylif enyylietikkahappoyhdiste, kuten 20 on kuvattu edellä vaiheessa h.
Vaiheessa cc sopivan kaavan (42) mukaisen ω'-halo-a'-keto-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidi- • · : : : funktio muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saadaan ;*·*: kaavan (33) mukainen ω ' -halo-α 1 -keto-a-metyylifenyylietik- • · ** ·;··· 25 kahappoesteriyhäiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa i,
Vaiheessa dd sooiva kaavan (48) mukainen ω'-halo-• · — • · .···. a'-keto-a-metyylif enyylietikkahappoyhdiste, jossa n = 3, • · rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (49) mu- . . kainen syklopropyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoyhdis- • · · 1,1 30 te, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
• · ’·;·* Vaiheessa ee sopiva kaavan kaavan (49) mukainen *:*·: syklopropyyliketo-a-metyylif enyylietikkahappoyhdiste ren- ·;··; gasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (48) mukainen ω‘-haio-α‘-keto-a-metyylifenyylietikkahappoyhdiste, jossa n • ·· ’ . 35 =3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
• · 92
Vaiheessa ff sopivan kaavan (23) mukaisen svklopro-pyylisyaanietyylifenyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi saattamalla se reagoimaan sopivan Ci-e-alkoholin kanssa, jolloin saadaan kaavan (35) 5 mukainen syk1opropyy1ike to-a-me tyy1i f envy1i e t ikkahappo es c e-riyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa gg sopivan kaavan (23) mukaisen syklopro-pyyli syaani etyy1i f enyy1iketoniyhdisteen ni tri i1ifunktio muutetaan vastaavaksi amidiksi, jolloin saadaan kaavan (44) 10 mukainen syklopropyyliketo-oi-metyylifenyylietikkahappoami- diyhdiste, jossa Re ja R7 on kukin vety kuten on kuvattu edellä vaiheessa b.
Vaiheessa hh sopivan kaavan (35) mukaisen syklopro-pyy 1 iketo-a-metyylif enyyl i e t .1 kkahappo ester iyhdi s t een kar - 15 boksiesterifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (49) mukainen syklopropyyliketo-a-metyylifenyyli-etikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa c.
Vaiheessa ii sopivan kaavan (49) mukaisen syklopro-pyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoyhdisteen karboksi-20 funktio voidaan esteröidä tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (35) mukainen syklopropyyliketo-a-metyyli- • · fenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä :*·*: vaiheessa d.
• · ·;··· 25 Vaiheessa jj sopivan kaavan (23) mukaisen syklopro- pyyiisyaanietyvlif enyyl ike toniyhdis teen nitriilifunktio • · ,···. muutetaan vastaavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan • · (49) mukainen syklopropyyliketo-a-metyylifenyylietikkahap- . . poyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa e.
» · · *,· 30 Vaiheessa kk sopivan kaavan (44) mukaisen syklopro- • · *···* pyyliketo-a-metyylif enyyl ietikkahappoamidiyhdi s teen amidi- *:·*: funktio muutetaan vastaavaksi hapoksi happamalla hydrolyy- ·;··· sillä alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan vastaava kaavan (49) mukainen syklopropyyliketo-a-metyylifenyyli- * *. 35 etikkahappovhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa f.
• · 93
Lisäksi vaihe kk ja vaihe ee voidaan kombinoida ja kaavan (48) mukainen ω'-halo-α'-keto-a-raetyylifenyylietik-kahappoyhäiste, jossa n = 3, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (44) mukaisesta syklopropyyliketo-a-metyylifenyyli-5 etikkahappoamiäiyhdisteestä, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
Vaiheessa 11 sopivan kaavan (49) mukaisen syklopro-pyyliketo-a-metyyli£ enyyli et ikkahappoyhdi s teen karboks i- funktio voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka 10 alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (44) mukainen syklopropyyliketo-oc-metyyli-fenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa g.
Vaiheessa mm sopivan kaavan (14) mukaisen syklopro-15 pyylihaloetyylifenyyliketoniyhdisteen α-halofunktio karbo-ksyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (49) mukainen syklopropyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa h.
Vaiheessa nn sopivan kaavan (42) mukaisen ω'-halo-20 σ’-keto-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidi-funktio muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saadaan kaavan (33) mukainen ω' -halo-ot ’ -keto-a-metyylifenyylietik- • · kahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa i.
:*·*: Vaiheessa oo sopivan kaavan (22) mukaisen co-halo- • · ····· 25 syaanit olvi iketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vas- :*.*. taavaksi esteriksi saattamalla se reagoimaan sopivan Ci-e- • · .···. alkoholin kanssa, jolloin saadaan kaavan (34) mukainen ω'- • · halo-α’-ketofenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on ku- . . vattu edellä vaiheessa a.
• · · ***** 30 Vaiheessa pp sopivan kaavan (22) mukaisen ω-halo- • · '···' syaanitolyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vas- *:**: taavaksi amidiksi, jolloin saadaan kaavan (43) mukainen co'- ·;··· halo-α'-ketof enyylietikkahappoamidiyhdiste, jossa R& ja R7 ..* on kukin vety kuten on kuvattu edellä vaiheessa b.
• · * . 35 Vaiheessa qq sopivan kaavan (34) mukaisen ω’-halo- α ' -ketof enyylietikkanappoesr.eriyhdisteen karboksiesteri- 94 funktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (50) mukainen ω’-halo-α'-ketometyylifenyylietikkahappo- yhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa c.
Vaiheessa rr sopivan kaavan (50) mukaisen ta'-halo-5 a’-ketometyylifenyylietikkahappoyhdisteen karboksifunktio voidaan esteröidä tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (34) mukainen ω’-halo-α‘-ketofenyylietikkahappo-esteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa d.
10 Vaihtoehtoisesti vaihe yy ja vaihe rr voidaan kom binoida ja kaavan (34) mukainen o’-halo-α’-ketofenyylietik-kahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (50) mukaisesta ω1-halo-α'-ketometyyli-fenyylietikkahappovhdisteestä, kuten on kuvattu edellä vai-15 heessa d.
Vaihtoehtoisesti vaihe ddd. vaihe yy ja vaihe rr voidaan kombinoida ja kaavan (34) mukainen ω'-halo-a’-ketofenyylietikkahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (24) mukaisesta syklopropyy-20 lisyaanitolyyliketoniyhdisteestä, kuten on kuvattu edellä vaiheessa d.
*·**· vaiheessa ss sopivan kaavan (22) mukaisen ω-halo- • · V.* syaanitolyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vas- :**: taavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan (50) mukainen • · ~ ····· 25 ω ’ -halo-α1 -ketometyylifenyylietikkahappo kuten on kuvattu J*.·. edellä vaiheessa e.
• · • · .··*. Vaiheessa tt sopivan kaavan (43) mukaisen ω'-halo- • · a 1-ketofenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidifunktio muute-taan vastaavaksi hapoksi happaman a hydrolyysillä alalla • · · *.; 30 tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan (50) mukainen • · *;·* ω' -halo-α' -ketometyylif enyylie tikkahappoyhdis te, kuten on *:**: kuvattu edellä vaiheessa f.
*:**: Vaiheessa uu sopivan kaavan (50) mukaisen m'-kaloja a'-ketometyylifenyylietikkahappoyhdisteen karboksifunktio • ·· 35 voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaa- 95 va kaavan (43) mukainen ω’-halo-α’-ketofenyylietikkahappo-amidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa g.
Vaiheessa w sopivan kaavan (13) mukaisen ω-halo-halotolyyliketoniyhdisteen a-halofunktio karboksyloidaan, 5 jolloin saadaan vastaava kaavan (50) mukainen ω'-halo-a’-ketometyylifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa h.
Vaiheessa ww sopivan kaavan (43) mukaisen ω'-halo-α'-ketofenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidifunktio muute-10 taan vastaavaksi esteriksi, jolloin saadaan kaavan (34) mukainen ω'-halo-α’-ketofenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa i.
Vaiheessa xx sopiva kaavan (50) mukainen ω'-halo-α'-ketometyylitenyylietikkahappoyhdiste, jossa n = 3, ren-15 gassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (51) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
Vaiheessa yy sopiva kaavan kaavan (51) mukainen syklopropyy1iketo f enyylietikkahappoyhdi s te rengasava taan, 20 jolloin saadaan vastaava kaavan (50) mukainen ai'-halo-oi‘- ketometyylifenyylietikkahappoyhdiste, jossa n = 3, kuten on ’·*** kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j .
• · !#!,ϊ Vaiheessa zz sopivan kaavan (24) mukaisen syklopro- j**|: pyylisyaanitolyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan ·;··· 25 vastaavaksi esteriksi saattamalla se reagoimaan sopivan Ci- g-alkoholin kanssa, jolloin saadaan kaavan (36) mukainen • · ,···. syklopropyyliketofenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a, . . Vaiheessa aaa sopivan kaavan (24) mukaisen syklo- • · · • · · *,* 30 propyylisyaanitolyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muute- • · *·;·* taan vastaavaksi amidiksi, jolloin saadaan kaavan (45) mu~ *i·*: kainen syki opropyy li ketof enyylietikkahappoamidiyhdiste, *:··; jossa Re ja R? on kukin vety kuten on kuvattu edellä vai- heessa b.
• · • · · 35 Vaiheessa bbb sopivan kaavan (36) mukaisen syklo pr opyy 1i ke to £ enyyli e t i kkahappo est eriyhdis t een karboks ies t e- 96 rifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (51) mukainen syklopropyyliketofenyyiietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa c.
Vaiheessa ccc sopivan kaavan (51) mukaisen syklo-5 propyyliketofenyylietikkahappoyhdisteen karboksifunktio voidaan esteröidä tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (36) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahap-poesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa d.
10 Vaiheessa ddd sopivan kaavan (24) mukaisen syklo- propyylisyaanitolyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan (51) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa e.
15 Vaiheessa eee sopivan kaavan (45) mukaisen syklo- propyyliketofenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidifunktio muutetaan vastaavaksi hapoksi happamalla hydrolyysillä alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan vastaava kaavan (51) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoyhdiste, 20 kuten on kuvattu edellä vaiheessa f.
Lisäksi vaihe yy ja vaihe eee voidaan kombinoida ja kaavan (50) mukainen ω1-halo-α'-ketometyylifenyylietikka- • · ϊ.ϊ.ϊ happoyhdiste, jossa n = 3, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (45) mukaisesta syklopropyyliketofenyylietikkahap-·;··· 25 poamidiyhdisteestä, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j .
• · • · .···. Vaiheessa fff sopivan kaavan (51) mukaisen syklo- propyyliketofenyylietikkahappoyhdisteen karboksifunktio . . voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan am- • · « • · « *.* 30 mattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaa- • · ’*;·* va kaavan (45) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahap- ·:·*: poamidiyhdis te, kuten on kuvattu edellä vaiheessa g.
·:*·: Vaiheessa ggg sopivan kaavan (15) mukaisen syklo- ./ propyylihalotolyyliketoniyhdisteen a-halofunktio karboksy- • ·· * . 35 loidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (51) mukainen syk- • · 97 lopropyyliketofenyylietikkahappayhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa h.
Vaiheessa hhh sopivan kaavan (45) mukaisen syklo-pr opyy 1 i ke t o f enyy 1 i e t i kkahappoami diyhdi s t een ami di f unk t i o 5 muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saadaan kaavan (36) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoesteriyh-diste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa i.
Kaaviossa H käytettävät lähtöaineet ovat helposti alan ammattimiehen saatavissa.
10 Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaaviossa H kuvattuja synteesejä. Nämä esimerkit on ymmärrettävä ainoastaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu millään tavalla rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Tässä käytettyinä seuraaviila termeillä on seuraavat ilmoitetut 15 merkitykset: "g" tarkoittaa grammoja; "mmol" tarkoittaa millimooleja; "ml" tarkoittaa millilitroja; "kp" tarkoittaa kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; "mm Hg" tarkoittaa millimetriä elohopeaa; ”p 1" tarkoittaa mik-rolitroja; "ug" tarkoittaa mikrogrammoja; ja ”μΜ" tarkoit-20 taa mikromolaarinen.
Esimerkki 24 *ί**ί Vaihe a: 2- [4- (4-kloorxbutyryyli) fenyyli] -2-metyy- :V: 1 ipropionihappo, metyyliesteri ·1·1; Laita vedetöntä metanolia (5 ml) argonin alle, • · 25 jäähdytä 0 cC:seen ja lisää kloorivetyä kiannes liuos on kyllästetty. Lisää tipoittain 2-[4- (4-klooributyryyli) - • ♦
Eenyyli]-2-metyylipropionitriiliä (103 mg, 4,12 mmol) , • · poista jäähaude ja sekoita viisi tuntia huoneenlämpötilas- .. sa. Anna seistä -10 °C:ssa yön yli, ja sekoita vielä kolme • · · *·1·1 30 tuntia huoneenlämpötilassa. Kaada jäämurskaan (20 g) ja an- • · · • · na seistä viisi minuuttia. Haihduta liuotin vakuumissa puo-·;··· leen tilavuudestaan, laimenna vedellä ja uuta metyleeniklo- ridilla (3 x) . Yhdistä orgaaniset kerrokset, pese kylläste-tyllä natriumvetykarbonaatilla ja suolaliuoksella. Kuivaa • · “ 35 (MgSO.i) , suodata ja haihduta liuotin vakuumissa. Uuta jään- • · · · · nös kuumaan heksaaniin {12 ml), suodata kuumana ja haihduta 98 liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä (97 mg, 83 %).
Esimerkki 25
Vaihe ds 2-[4-(4 -kloor ibutyryyl i) fenyyl i ] - 2 -metyy-5 lipropionihappo, etyyliesteri
Lisää vedetöntä kloorivetykaasua (18,0 g) vedettömään DB etanoliin (210 g) johtamalla sitä liuokseeen. Lisää tämä kuuma (60 °C) liuos, liuokseen, jossa on 2-[4-{4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyylipropionihappoa (31 g, 10 115,6 mmol) ja refluksoi typpiatmosfäärin alla 2,5 tuntia.
Haihduta liuotin vakuumissa, liuota jäännös metyleeniklori-diin (150 ml) ja pese vedellä (2 x 100 ml). Kuivaa (MgSCh), suodata silikageelin läpi, ja pese geeli metyleenikloridil-la (250 ml) . Yhdistä orgaaniset pesuliuokset ja haihduta 15 liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä (33,3 g, 97 %) .
]H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,25 (p, J = 6,6 Hz, 20 2H) , 1,61 (s, 6H) , 1,20 (q, J = 7,1 Hz, 3H) ; 13C~NMR (75 MHz, CDCI3): δ 198,4, 176,0, 150,3, 135,1, 128,1, 126,0, ·:**: 61,0, 46,8, 44,6, 35,2, 26,7, 26,3, 14,0; IR (puhdas): :Y: 2978, 1728, 1686, 1606, 1254, 1231, 1148, 1097 cm'1; • · ;*·*: Analyysi CisH2iChCl: • · 25 laskettu: C 64,75; H 7,13; saatu: C 64,24; H 7,18.
• · • · .···, Esimerkki 26 • ·
Vaihe d: 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli] -2-iaetYy- . . lipropionihappo, metyyliesteri • · « *·]·* 30 Liuota 2-[4- (4-klooributyryyli) fenyyli]-2-metyyli- • « *···* propionihappoa (6,2 g, 23,1 mmol) kuumaan metanoliseen liu- *:·*: okseen, jossa on vedetöntä kloorivetyä (42 ml metanolia, ·;··· jossa on 3,2 cr vedetöntä kloorivetyä). Refluksoi 42 minuut- tia, haihduta liuotin vakuumissa, liuota jäännös metyleeni- • ♦ * # 35 kloridiin ja pese vedellä. Kuivaa (MgSO.1) , suodata silika geelin läpi, ja pese geeli metyleenikloridi11a. Yhdistä or- 99 gaaniset pesuliuokset ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä kirkkaana öljynä (6,21 g, 94 %).
Hl-NMR (300 MHz, CDCls) : δ 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,44 5 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 3,67 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,30 (p, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,61 (s, 6H) ; 13C-MMR (75 MHz, CDC13) : δ 198,0, 176,2, 149,8, 135,0, 128,0, 125,8, 52,8, 46,9, 44,7, 35,3, 26,8, 26,5.
10 Analyysi C55H19O3CI: laskettu: C 63,72; H 6,77; saatu: C 63,50; H 6,67.
Esimerkki 27
Vaihe d; 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyy-15 lipropionihappo, metyyliesteri
Sekoita 2- [4- (4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyyli-propionihappoa (10,0 g, 37,3 mmol) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (3,5 g, 25,3 mmol). Kuumenna 40 °C:seen asetonit-riiIissä (100 ml) typpiatmosfäärin alla. Lisää dimetyyli-20 sulfaattia (13,3 g, 105 mmol) ja refluksoi 45 minuuttia. Haihduta liuotin vakuumissa, liuota jäännös etyliasetaat-·:**: tiin (50 ml) ja pese vedellä (4 x 50 ml) . Kuivaa (MgSCh) , :Y: suodata silikageelin läpi ja haihduta liuotin vakuumissa, • · ·’·*; jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (6,4 g, 89 %) .
• · 25 Esimerkki 28 • ·
Vaihe h: 2-[4-(4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyy- • · [··· 1 ipropionihappo • ♦ *** Varusta noin 6 l:n vaipalla varustettu lasikenno pyörivällä ekspandoidulla hopeamesh-katodi/magnesiumanodi- • · · *·*·' 30 kokoonpanolla, hiilidioksidin jakeluputkella ja ruostumat- • · · • · *.·.* tomalla teräs-termoparilla. Täytä kenno asetonitriilillä ·;··· (5,8 1) ja tetrabutyyliammoniumbromidilla (26 g). Johda si- sään hiilidioksidia ja jäähdytä jäähdytyshau teessä. Kun kennon sisältö saavuttaa -10 °C:een lämpötilan, lisää kloo- • · • “ 35 rivedyllä käsiteltyä 1-[4-(1-bromi-l-metyylietyyli)- ’ * fenyyli]-4-kiooributan-l-onia ja 1-[4-(1-kloori-l-metyyli- 100 etyyli) fenyyli] -4-klooributan-l-onia (424,9 g, 53,5 mol-% bromia ja 20,4 mol-% klooria HPLC-analyysin perusteella, yhteensä 1 087 mmol aktiivista tertiääristä bentsyylihalo-genidia) ja suorita elektrolyysi kontrolloidulla 8 A:n vir-5 ralla (20 mA cm’2) kuuden tunnin aikana. Kaada pois sisältö, tee happamaksi jäähdytetyllä 6 M kloorivetyhapolla, uuta, haihduta liuotin vakuumissa ja kiteytä uudelleen, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (186 g, 64 %); sp.
78,5 - 80,3 °C.
10 aH-MMR (300 MHz, CDC13) : δ 10,5 (br s, 2H) , 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,22 (m, J = 6,7 Hz, 2H), 1,63 (s, 6H) ; nC-NMR (75 MHz, CDClj) : δ 198,2, 181,9, 149,0, 135,2, 128,1, 126,1, 46,7, 44,7, 35,3, 26,9, 26,7; 15 MS (CIMS (metaani)): 271 (3), 269 (11), 233 (100), 187 (75) .
Analyysi C14H17O3CI: laskettu: C 62,57; H 6,38; saatu: C 63,10; H 6,59.
20 Esimerkki 29
Vaihe h: 2- [4- (4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyy- *·’*· lipropionihappo • · ί.ϊ,ϊ Varusta noin 50 ml:n vaipalla varustettu lasikenno pyörivällä ekspandoidulla hopeamesh-katodilla {geometrinen • · ·;··· 25 p.inta-ala 14 cm2) , suunnilleen konsentrisella magnesiumuh- rianodilla, hiilidioksidikaasun jakeluputkella ja magneet- • · .···, tisella sekoitussauvalla, Lisää liuos, jossa on kloorive- dyllä käsiteltyä 1-[4-(1-bromi-l-metyylietyyli)fenyyli]-4- .. klooributan-l-onia ja 1-[4-(1-kloori-l-metyyiietyyli)fenyy- • ♦ * *.* 30 li]-4-klooributan-l-on.ia (2,79 g, 89 mol-%, tertiäarisen • · ’···* bentsyylibromidin suhde tertiääriseen bentsyylikioridiin *:**: 3:1 NMR:n perusteella, yhteensä noin 8,6 mmol aktiivista ·:*·; tertiääristä bentsyylihalogenidia) asetonitriilissä (45 ml) ja tetraetyvliammoniumbromidia (0,19 g). Suli e kenno ja ' . 35 jäähdytä -10 °C:seen jatkuvalla hiilidioksidisuihkulla 169 minuutin aikana keskimääräisellä virrantiheydellä 13 mA cm'2.
101 Lämmitä kennon sisältö ympäristön lämpötilaan, kaada pois sisältö, tee happamaksi jäähdytetyllä 6 M kloorivetyhspol-la, uuta ja haihduta liuotin vakuumissa ja kiteytä uudelleen, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (1,53 g, 5 66 %).
Esimerkki 30
Vaihe h: 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli3~2-inetyy-' lipropionihappo
Varusta noin 50 ml:n vaipalla varustettu lasikenno 10 pyörivällä ekspandoidulla hopeamesh-katodilla (geometrinen pinta-ala 14 cm2), suunnilleen konsentrisella magnesiumuh-rianodilla, hiilidioksidikaasun jakeluputkella ja magneettisella seko!tussauvalla. Jäähdytä kenno -10 °C:seen hiilidioksidin avulla. Lisää liuos, jossa on tetraetyyliammoni-15 umkloridia (40 mi 0,02 M liuos dimetyyliformamidissa) ja 1-[4-(1-kloori-l-metyylietyyli)fenyyli]-4-kiooributan-l-onia (2,91 g, 85-%:isesti puhdasta NMR:n perusteella, 9,81 mmol) ja suorita elektrolyysi 178 minuutin aikana keskimääräisellä virrantiheydellä 12,4 mA cm'2,- syötetty kokonaisvaraus 20 vastaa 98 % lasketusta kahden elektronin arvosta. Lämmitä kennon sisältö ympäristön lämpötilaan, kaada pois sisältö, ***** tee happamaksi jäähdytetyllä 6 M kloorivetyhapolla, uuta ja • · ί.ϊ.ϊ haihduta liuotin vakuumissa ja kiteytä uudelleen, jolloin :***: saadaan otsikon mukaista yhdistettä (1,89 g, 72 %) .
• · *:··· 25 Esimerkki 31 :*·*. Vaihe m: 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-me- • « .···. tyylipropioni amidi • ·
Liuota 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli}-2-me- . . tyyiipropionitriiliä (100 mg) vesipitoiseen etanoliseen ka- • · · ;,* 30 liumhydroksidiin (2 ml) (valmistettu etanolista (5 ml), ve- • · *·”’ destä (5 ml) ja kiinteästä kaiiumhydroksidistä (1,5 g)).
*:**: Sekoita yön yli huoneenlämpötilassa, refluksoi sitten kuusi ·;··· tuntia. Jaähytä ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
• · • ·* 35 • · 102
Esimerkki 32
Vaihe ti 2~(4~syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-me~ tyylipropionihappo, etyyliesteri
Liuota 2- (4--syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-me~ 5 tyylipropioniamidia {100 mg) etanoliin ja johda sisään kloorivetykaasua viiden minuutin aikana samalla sekoittaen. Refluksoi 10 tuntia, tislaa pois etanoli ja uuta etyyliasetaattiin. Haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä öljynä (50 mg).
10 Esimerkki 3 3
Vaihe k ja vaihe g: 2-[4-(4-bromibutyryyli)fenyy-li]-2-metyylipropionihappo Käsittele 2- (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metyyli-N-metyyli-N-metoksipropioniamidia (0,15 g, 0,53 15 mmol) 48-%:.isella bromivetyhapolla (1 ml) kahden tunnin aikana 80 °C:ssa. Jäähdytä huoneenlämpötilaan, laimenna vedellä (5 ml) ja neutraloi nacriumvetykarbonaatin vesiliuoksella kunnes pH on 7. Uuta metyleenikloridilla (3 x 15 ml), kuivaa (Wa?S04) , suodata ja haihduta liuotin vakuumissa.
20 Puhdista silikageelikromatografiällä {3:1 heksaani/- etyyliasetaatti), jolloin saadaan otsikon mukaista yhdis-tettä (0,15 g, 95 %) .
:Y: Y-NMR (CDC13) ; δ 7,97 {d, 2H) , 7,51 (d, 2H) , 3,53 (t, 2H) ,
·*·*: 3,16 (t, 2H) , 2,30 (kvin, 2H) , 1,60 (s, 6H) ; 13C-NMR
• · 25 {CDCI3) : δ 198,4, 181,8, 149,5, 131,0, 128,3, 126,3, 46,6, 36,5, 33,6, 26,9, 26,1; MS (CI) (M++H) 303 (100), 315 (98), • · '··'· 233 (80) .
• · • φ
Esimerkki 34
Vaihe p: 2- (4-syklopropaanik^rbonyylifenyyli) -2-me- ’;*·* 3 0 tyylipropionihappo • « '···' Kombinoi 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-me- *:**: tyylipropionitriiliä (0,5 g) 12,5-%:isessa natriumhydroksi- ·;··· dissa (20 ml) ja etanolissa (12,5 ml). Refluksoi 21 tuntia, jäähdytä ja poista etanoli vakuurnitislauksella. Uuta jäi- • · * , 35 jelle jäävä vesipitoinen suspensio metyleenikloridilla (40 ml), tee vesifaasi happamaksi 20-%:iseiia kloorivetyhapolla 103 ja uuta metyleenikloridilla (2 x 40 ml). Yhdistä orgaaniset faasit, kuivaa (NaaSO<i) ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä kiteisenä kiintoaineena {350 mg, 70 %) ,· sp. S3 - 85 °C.
5 (CDCls) : δ 7,50 - 8,00 (4H, d) , 2,66 (1H, m), 1,62 (6H, s), 1,24 (2H, m), 1,04 (2H, m),
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä kaaviossa H esitettyjä menetelmiä: (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)etikkahappo; 10 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)propionihappo; 2-{4~syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metyylipro-pionihappo; [4-(4-klooributyryyli)fenyyli]etikkahappo; 2- 14- (4-k.looributyrvyli) fenyyli] propionihappo; 15 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyylipropioni- happo; (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)etikkahappo, etyyliesceri; 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)propionihappo, 20 etyyliesteri; [4-(4-klooributyryyli)fenyyli]etikkahappo, etyyli- ***· esteri; • · 2- [4- (4-klooributyryyli) fenyyli]propionihappo, • · · { etyyliesteri; ·;·*: 25 2-[4- (4-klooributyryyli) fenyyli]-2-metyylipropioni- happo, etyyliesteri; • · .·**. (4-syklopropaanikarbonyylif enyyli) asetamidi; ··· 2 -(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)propioniamidi; [4- (4-klooributyryyli) f enyyli] asetamidi ? • · · 30 2-[4- (4-klooributyryyli) fenyyli]propioniamidi; ja • · • · 2 - [4 - (4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyylipropioni- amidi.
•i*’i Lisäksi kaavan (II) mukaiset välituotteet, jossa R5 ;·. on COOH, voidaan valmistaa kaaviossa I kuvatulla tavalla.
• ·· 35 Kaaviossa X kaikki substituentit on määritelty edellä ellei muuta sanota.
• · 104
Kaavio I
/r=\_ Γ 00' 3- CKj 53 /„ V' \C^Sy j-"chjd0’ --—'xV^3V4“ciii°D' )-/ CH1 ««s?---r--- ^ y-' CH3 * 02 λ 54 55
O
° /7S\ Γ Γ7" "v<§>~hCH;'DH -— j—“ H»HCMzin-C— { (WJ)--CrijOff V - CHj —' <% '<'e'2 57 * 56 ^4
Ö3 V
ixLghp» d5 ....: D,} f2 s9 *' CMj 5Θ :*:': 92 • · :***: Si
·:**: T
r? LL «^©{^ : : . s CH1 an K 5
··· A
<S6 D1 = -C{=0)CH3 tai -c(=0)0¾¾ • · • · · • · • · • a 5 Kaavio I tarjoaa yleisen synteettisen mentelmän ····· kaavan (II) mukaisten uusien välituotteiden, jossa Rs on * * COQH, valmistamiseksi.
Vaiheessa a, kaavan (53) mukainen neofyyliasetaatti tai -bentsoaatti asvloidaan sopivalla kaavan Hal-(CH2)n-10 C(=0)-B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa 3 on Hai tai 105 hydroksi, Hal on Cl, Br tai X ja n on edellä määritelty, jolloin saadaan vastaava kaavan (54) mukainen ω-halo-a'-keto-(2-metyylipropanoli)bentseeniasetaatti tai -bentso-aatti kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa d.
5 Kaavan (53) mukainen neofyyliasetaatti tai bentsoaatti valmistetaan saattamalla metallyylihalogenidi, jonka kaava on
Ha, jossa Hai on Cl, Br tai I, reagoimaan natriumasetaatin tai 10 natriumbentsoaatin kanssa sopivassa orgaanisessa liuotti-messa kuten l-xnetyyli-2-pyrrolidinonissa. Reaktantit kuumennetaan noin 100 ~ 130 °C:ssa, jolloin vastaavasti saadaan metallyyliasetaatti tai -bentsoaatti, jonka kaava on ,OD' J^ 15 jossa D' on -C(=0)CH,3 tai -C(=0)C6H5, joka otetaan talteen • · •. tislaamalla.
• · · • · »
Bentseeniyhdiste, jonka kaava on • · · :r:; © • · · l—* • · A^ • · · • · • · ··· jossa A on määritelty edellä, alkyloidaan sitten metallyy-2 0 liasetaatilla tai -bentsoaatilla, jonka kaava on • · · • · .**·. J3D' ··· / • j
• I
• · J
jossa D' on -C{=0)CH> tai -C{=0)C^, jolloin saadaan kavan (53) mukainen neofyyliasetaatti tai -bentsoaatti kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa d.
106
Vaiheessa a2, kaavan (53) mukainen neofyyliasetaat-ti tai -bentsoaatti asyloidaan sopivalla syklopropyyliyhdisteellä, jonka kaava on o 5 jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (55) mukainen syklopropyylineofyyliasetaatti tai -bentsoaatti kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa e.
Vaiheessa bi sopiva kaavan (54) mukainen ω'-halo-α1-keto-(2-metyyiipropanoli)bentseeniasetaatti tai -bentso-10 aattiyhdisce, jossa n = 3, rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (55) mukainen syklopropyylineofyyliasetaatti tai -bentsoaatti kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
Vaiheessa bs sopiva kaavan (55) mukainen syklopro-15 pyylineofyyliasetaatti tai -bentsoaatti x'engasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (54) mukainen ω1-halo-α'-keto-(2-metyyiipropanoli)bentseeniasetaatti tai -bentsoaatti, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa 20 Vaiheessa ci sopivan kaavan (54) mukaisen o'-halo- • · · α ' -keto- (2-metyylipropanoli) bentseeniasetaatti tai -bentso- • · " *. aattiyhdisteen asetaatti- tai bentsoaattifunktio hydroly- • · .. . soidaan väkevällä kloorivetyhapolla etanolissa aikana, joka • · · • ·* vaihtelee 1 tunnista - 10 tuntiin. Vastaava kaavan (56) mu- • · · ' ' • · ’···* 25 kainen ω' -halo-α1 -keto- (2-metyylipropanoli) bentseeniyhdiste otetaan talteen reakticvyöhykkeestä alalla tunnetuin uutto- • · ·.·.· menetelmin.
• · · ϊ.,.ϊ Vaiheessa ca sopiva kaavan (54) mukainen o’-halo- a '-keto-(2-metyylipropanoli)bentseeniasetaatti tai -bentso- • · 30 aattiyhdiste, jossa n = 3, rengassul jetaan ja asetaatti- • · . tai bentsoaattifunktio hydrolysoidaan emäksellä, jolloin • · : *·· saadaan kaavan (57) mukainen syklopropyylineofyylialkoho- *ί**ί liyhdiste.
107
Esimerkiksi sopiva kaavan (54) mukainen ω'-halo-a'-keto- (2-metyylipropanoli)bentseeniasetaatti tai -bentso-aattiyhdiste, jossa n = 3, saatetaan reagoimaan 40-%:isen vesipitoisen tetrabutyyliammoniumhydroksidin ja 50-%;isen 5 vesipitoisen natriuinhydroksidin kanssa refluksointilämpötilassa aikana, joka vaihtelee 5 tunnista 72 tuntiin. Kaavan (57) mukainen syklopropyylineofyylialkoholiyhdiste voidaan ottaa talteen reaktiovyöhykkeestä alalla tunnetuin uuttome-netelmin.
10 Vaiheessa C3 sopivan kaavan (55) mukaisen syklopro- pyylineofyyliasetaatin tai -bentsoaatin asetaatti tai -bentsoaattifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan (57) mukainen syklopropyylineofyylialkoholi.
Esimex*kiksi sopiva kaavan (55) mukainen syklopro-15 pyylineofyyliasetaatti tai -bentsoaatti saatetaan reagoimaan 50-%:isen vesipitoisen natriumhydroksidin kanssa ref-luksointilämpötilassa aikana, joka vaihtelee 5 minuutista 5 tuntiin. Vastaava kaavan (57) mukainen syklopropyylineofyylialkoholi otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä alalla tun-20 netuin uuttomenetelmin.
. Vaiheessa dx, kaavan (54) mukainen ω'-halo-oi'-keto- (2-metyylipropanoli)bentseeniasetaatti tai -bentsoaattiyh- • · · *.*.* diste muutetaan vastaavaksi kaavan (46) mukaiseksi o'-halo- ·· · : *.· a'-keto-α,a-dimetyylifenyylietikkahappoyhdisteeksi.
*·**ί 25 Esimerkiksi sopiva kaavan (54) mukainen syklopro- i**|: pyylineofyylialkoholi voidaan saattaa reagoimaan rutenium- :***: kloridin/natriumper jodaatin kanssa sopivassa orgaanisessa • · · liuottimessa kuten asetonitriilissä ja/tai hiilitetraklori-dissa, ruteniumkloridin/natriumhypokloriitin kanssa sopi- • · · ,···, 30 vassa liuottimessa kuten etikkahapossa/vedessä, kaliumper- • · *** manganaatin kanssa sopivassa liuottimessa kuten etikkaha- ***** possa/vedessä, savuavan typpihapon kanssa etikkahapossa tai natriumnitriitin/väkevän typpihapon kanssa etikkahapossa.
:·. Peaktantit sekoitetaan tyypillisesti ja sekoitetaan yhdessä • ·· 35 lämpötilavälillä 10 °C - 50 °C ja aikana, joka vaihtelee 30 minuutista 10 tuntiin. Vastaava kaavan (46) mukainen syklo- • · 108 propyyliketo-cx, α-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä alalla tunnetuin uuttomenetel-min.
Vaiheessa dj, kaavan (56) mukainen w ’ -halo-a' -keto-5 (2-metyylipropazioli) bentseeniyhdis te muutetaan vastaavaksi kaavan (46) mukaiseksi ω'-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyy-lietikkahappoyhdisteeksi.
Esimerkiksi sopiva kaavan (56) mukainen ω’-halo-α'-keto-(2-metyylipropanoli)bentseeniyhdiste voidaan hapettaa 10 kaliumpermanganaatilla sopivassa happamassa liuottimessa kuten etikkahapossa. Reaktantit saatetaan tyypillisesti reagoimaan lämpötilavälillä 0 °C -- 5 °C aikana, joka vaih-telee 30 minuutista 10 tuntiin. Vastaava kaavan (46) mukainen ω'-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste 15 otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä alalla tunnetuin uutto-menetelmin, ja se voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen. Muita hapettimia, jotka sopivat kaavan (56) mukaisen ω'-halo-α'-keto-(2-metyylipropanoli)bentseeniyhdisteen ha-pettamiseksi vastaavaksi kaavan (46) mukaiseksi ω'-halo-α'-20 keto-a,a-äimetyylifenyylietikkahappoyhdxsteeksi ovat typpihappo, kromi(IV)oksidi, typpidioksidi, rutenium(VIII)oksidi, nikkeliperoksidi, hopeaoksidi, t-butyylikromaatti ja • · ·.*.* kseenihappo.
·· ♦ • V Vaiheessa d3 sopivan kaavan (56) mukaisen ω'-halo- *ϊ**Σ 25 a'-keco-(2-metyylipropanoli) bentseeniyhdis teen hyöroksime- ;*·*: tyyli funktio hapetetaan erilaisilla hapettimilla ja mene- • · ;***. telmillä, jolloin saadaan vastaava kaavan (58) mukainen ω'- ··· halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyyliasetaldehydiyhdiste.
Eräässä tällaisessa menetelmässä käytetään menetel- • · · 30 mää, jossa sopivan kaavan (56) mukaisen ω' -halo-α' -keto- (2- • · *Γ metyylipropanoli)bentseeniyhdisteen hydroksimetyylifunktio *·**· hapetetaan vastaavaksi aldehydifunktioksi käyttäen esim.
*Σ**ί Swern-hapetusolosuhteita (dimetyylisulfoksidi, oksalyyli- kloridi ja triecyyliamiini), alalla tunnetulla tavalla.
• ·♦ ι>βι· 3 5 Swern-hapetus suoritetaan sopivassa aproottisessa, orgaani- • · sessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa lämpötilois- 109 sa, jotka vaihtelevat -78 °C:Sta - huoneenlämpötilaan, ja reaktioaika vaihtelee 0,5 tunnista 8 tuntiin. Muita sopivia reagensseja kaavan (56) mukaisen ω1-halo-α*-keto-(2-metyylipropanol.i)bentseeniyhdisteen hydroksimetyylifunktion 5 hapettamiseksi vastaavaksi kaavan (58) mukaiseksi ω'-halo-α'-keto-α,α-dime tyy1i f enyy1ias e ta1dehvdiyhd i s teeks i ovat
Dess-Martin-reagenssi, kromi(IV)oksidi, nikkeliperoksidi, natriumdikromaatti, kaliumdikromaatti, t-butyylikromaatti hopeaoksidi, hopeapikolinaatti, mangaanidioksidi, lyijytet-10 ra-asetaatti, disykloheksyylikarbodi-imidi, 2,3-dikloori- 5,6-disyaanikinoni, tetrakloori-1,2-bentsokinoni, 2,2,6,6- tetrametyylipiperidinyyli-l-oksi (TEMPO) tai kinolinium-kloorikromaatti.
Vaiheessa ch sopivan kaavan (57) mukaisen syklopro-15 pyylineofyylialkoholin hydroksimetyylifunktio hapetetaan vastaavaksi kaavan (59) mukaiseksi syklopropyyliketo-α,a~ dimetyylifenyyliasetaldehydiyhdisteeksi kuten on kuvattu edellä vaiheessa d3.
Vaiheessa ds sopiva kaavan (57) mukainen syklopro-20 pyylineofyylialkoholi muutetaan vastaavaksi kaavan (47) mukaiseksi syklopropyyliketo-α,a-dimetyylifenyylietikkahappo- * * yhdisteeksi kuten on kuvattu edellä vaiheessa d?.
• · ·.*,· Vaiheessa de sopiva kaavan (55) mukainen syklopro- ·· · • pyylineofyyliasetaatti tai -bentsoaatti muutetaan vastaa- *:*·; 25 vaksi kaavan (47) mukaiseksi syklopropyyliketo-α, a-dime- ;*·*: tyylifenyylietikkahappoyhäisteeksi kuten on kuvattu edellä • · .***. vaiheessa dx.
• · ·♦·
Vaiheessa ex sopiva kaavan (56) mukainen ω'-halo-a1-keto-(2-metyylipropanoli)bentseeniyhdiste, jossa n = 3, • · · 30 rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (57) mu- • · • ♦ T kainen syklopropyylineofyylialkoholi kuten on kuvattu edel- *"*! lä kaaviossa H, vaiheessa j .
VT Vaiheessa e2 sopiva kaavan (57) mukainen syklopro- y\ pyylineofyylialkoholi, jossa n = 3, rengasavataan, jolloin • ·· [ . 35 saadaan vastaava kaavan (56) mukainen ω1-halo-α'-keto-(2- • · 110 metyylipropanoli)bencseeniyhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa k.
Vaiheessa fi sopiva kaavan (58) mukainen ω1-halo-et' -keto-α, a-dimetyylifenyyliasetaldehydiyhdiste, jossa n = 5 3, rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (59) mukainen syklopropyyliketo-α, a-dimetyylifenyyliasetaldehy-diyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa j ·
Vaiheessa f2 sopiva kaavan (59) mukainen syklopro- 10 pyyliketo-α,a-dimetyylifenyyliasetaldehydiyhdiste rengas- avataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (58) mukainen ω’- halo-CT1-keto-a,α-dimetyylifenyyliasetaldehydiyhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa k.
Vaiheessa gi sopivan kaavan (58) mukaisen ω'-halo- 15 a'-keto-a,a-dimetyylifenyyliasetaldehydiyhdisteen aldehydi- funktio hapetetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (46) mukainen o'-halo-α'-keto-a,a-dimetyylifenyviietikkahappo.
Esimerkiksi sopiva kaavan (58) mukainen ω’-halo-a’- keto-a,a-dimetyylifenyyliasetaldehydiyhdiste saatetaan rea- 20 goimaan esim. kaliumpermanganaatin kanssa. Kaliumpermanga- naattihapetus suoritetaan sopivassa happamassa väliaineessa *·”· kuten kloorivetyhapossa/asetonissa lämpötilassa, joka vaih- • * ϊ.ί.ϊ telee 0 °C:sta - huoneenlämpötilaan, ja reaktioaika vaihte- :***: lee 0,5 tunnista 8 tuntiin. Muita sopivia reagensseja kaa- 2 5 van (58) mukaisen ω' -halo-α' -keto-α, a-dimetyylif enyyli- {*.*. asetaläehydiyhdisteen hapettamiseksi vastaavaksi kaavan • · .··*. (45) mukainen ω1 -halo-α ’ -keto-α, a-dimetyylif enyylietikka- • · happoyhdisteeksi ovat kromi(IV)oksidi, hopea(I)oksidi, ho- peaoksidi, hopeapikolinaatti, peroksidi, typpihappo, m- *.* 30 klooriperbentsoehappo ja peretikkahappo.
• · **;·* Vaiheessa go sopivan kaavan (59) mukaisen syklopro- *:**: pyyliketo-α, a-dimetyylif enyyliasetaldehydiyhdisteen aldehy- ·:*·: di funktio hapetetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (47) mukainen syklopropyyliketo-α,a-dimetyylifenyylietikkahappo- • «· 3 5 yhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa g2.
• ·
Ill
Kaaviossa I käytettävät lähtöaineet ovat helposti alan ammattimiehen saatavissa.
Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaaviossa I kuvattuja synteesejä. Nämä esimerkit on ymmärrettävä ai-5 noastaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu millään tavalla rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Tässä käytettyinä seuraavilia termeillä on seuraavat ilmoitetut merkitykset: "g" tarkoittaa grammoja; "mmol" tarkoittaa millimooleja; "ml" tarkoittaa millilitroja; "kp" tarkoittaa 10 kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; "mm Hg" tarkoittaa millimetriä elohopeaa; "μΐ" tarkoittaa mik-rolitroja; "pg" tarkoittaa mikrogrammoja; ja "μΜ” tarkoittaa mikromolaarinen.
Esimerkki 35 15 Vaihe ai: 2-(4-(4-kloori-l-oksobutyyli))fenyyli-2- metyylipropanyyliasetaatti
Sekoita l-metyyli-2-pyrrolidinonia (400 ml), natri-umasetaattia (205 g, 2,5 mol), sekoita samalla kuumentaen 100 °C:seen reaktiopullossa, joka on varustettu tislaus-20 päällä. Lisää tipoittain metallyylikloridia (181 g, 2,0 mol) tunnin aikana. Lämmitä astia 120 °C:seen 30 minuu-***** tin aikana ja ota talteen metallyyliasetaatti tislaamalla 0!: (193 g) .
j * : Sekoita metaliyyliasetaattia (228 g, 2,0 mol) ja ·:··♦ 25 bentseeniä (1 1) ja jäähdytä 5 °C:seen. Lisää alumiiniklo- ·*.*. ridia (266 g, 2,0 mol) noin 30 minuutin aikana pitäen läm- • · .···. pötilan alle 10 °C:ssa. Lisää annoksittain 50 - 80 ml:n an- • · noksina 5 °C:iseen seokseen, jossa on alumiinikloridia (15 g) bentseenissä (600 ml). Täydellisen lisäyksen jälkeen se- • · · 1,1 30 koita 0-3 °C:ssa 0,5 tuntia, kaada jään (2 kg) päälle ja • · ’”·* erota orgaaninen kerros. Pese vedellä (2 x 30Q ml), kuivaa (Na^so.;) ja tislaa, jolloin saadaan neofyyliasetaatti.
·;·*: Liuota neofyyliasetaattia (150 g, 0,78 mol) mety- ./ leenikloridiin (390 ml) ja jäähdytä 5 0C:seen. Lisää vede- • · · 35 cöntä alumiinikloridia (104 g, 0,78 mol) sellaisella nopeudella että lämpötila pysyy alle 10 °C:ssa. Jäähdytä reak- 112 tioseos 5 °C:seen. Liuota vedetöntä alliiniinikloridia (122 g) metyleenikloridiin (390 ml) ja jäähdytä 5 °C:seen. Lisää 4-klooributyryylikloridia (132 g, 0,94 mol) sellaisella nopeudella että lämpötila pysyy alle 10 °C:ssa. Jäähdytä re-5 aktioseos 5 °C:seen ja lisää neofyyliasetaatti/alumii-nikloridi-liuos yhtenä annoksena ja sekoita 19 tuntia välillä -5 °C - 5 °C. Kaada hitaasti jäämurskaan (1,5 kg), erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (3 x 300 ml), kylmällä vesipitoisella kaliumkarbonaatilla (10-%;ista, 300 10 ml) ja vedellä (300 ml) . Haihduta liuotin vakuumissa ja suodata, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä vaaleanruskeana öljynä (221,1 g, 95,6 %).
^-NMR (300 MHz, CDClj) : δ 1,34 (6H, s), 1,95 (3H, s), 2,18 (2H, kvint.), 3,13 (2H, t) , 3,65 (2H, t) , 4,12 (2H, s), 15 7,43, 7,90 (2 H kukin, d).
Esimerkki 36
Vaihe bu 2-(4-(1-okso-l-syklopropanyyli))fenyyli-2 -metyylipropanyyliasetaatti
Sekoita 2-(4-(4-kloori-l-oksobutyyli))fenyyli-2-me- 20 tyylipropanyyliasetaattia (37,0 g, 0,125 mol), tetrabutyy- liammoniumhydroksidia (8,1 g 40-%:ist.a vesiliuosta), mety- leenikloridia (300 ml) ja 50-%:ista natriumhydroksidin ve- : siliuosta (40 ml). Sekoita voimakkaasti huoneenlämpötilassa ·*·*: neljä tuntia, lisää vettä (100 ml) ja erota orgaaninen ker- • · 25 ros. Pese vedellä (2 x 100 ml), kuivaa (MgSCL) ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdis- • · .···. tettä (29,9 g) .
'** (300 MHz, CDCI3) : δ 1,00, 1,19 (2H kukin, m), 1,34 (6H, s), 1,95 (3 H, s), 2,65 (1H, m), 4,13 (2H, s), 7,44, • · · *·’·* 30 7,95 (2H kukin, d) .
··· ' ' * • · *···* Esimerkki 37 ·:·*: Vaihe Cii 2-(4-(4-kloori~l-oksobutyyli)) fenyyli-2- ·:··· metyylipropanoli
Sekoita 2-(4-(4-kloori-l-oksobutyyli) ) fenyyli-2- • · * # 35 metyylipropanyyliasetaattia, väkevää kloorivetyhappoa (555 ml) ja etanolia (2,5 1) ja refluksoi 2,5 tuntia typpi- 113 atmosfäärin alla. Haihduta liuotin vakuumissa ja liuota jäännös metyleenikloridiin (1 1) . Pese peräkkäin vedellä (2 x 400 ml), vesipitoisella kaliumkarbonaatilla {10-%:ista, 200 ml) ja vedellä (300 ml) . Haihduta liuotin vakuumissa, 5 jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä vaaleanruskeana öljynä (200 g, 90 %).
iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,35 (6H, s), 2,21 (2H, kvint.),
3,15 (2H, t), 3,64 (2H, s), 3,66 (2H, s), 7,48, 7,93 (2H
kukin, d).
10 Esimerkki 38
Vaihe C2: 2-(4-(1-okso-1-syklopropanyyli))£enyyli- 2-metyylipropanoli
Sekoita 2-(4-(4-kloori-l-oksobutyyli))fenyyli-2-me-tyylipropanolia (101 g, 0,34 mol), metyleenikloridia (800 15 ml), 40-%:ista tetrabutyyliammoniumhydroksidin vesiliuosta (33 g) ja 50~%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta (162 ml) ja refluksoi 48 tuntia. Lisää vettä (300 ml) , erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (2 x 300 ml). Kuivaa (MgSO^) ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mu-20 kaista yhdistettä vaaleanruskeana öljynä (71,1 g, 96 %). Esimerkki 39 *·**· Vaihe C3: 2-(4- (1-okso-1-syklopropanyyli)) f enyyli- • · 2-metyylipropanoli :*: Sekoita 2-(4-(1-okso-l-syklopropanyyli))fenyyli-2- 25 metyylipropanyyliasetaattia (4,16 g, 14 mmol) , etanolia (50 ml) ja vettä (5 ml) . Lisää 50-%: is ta natriumhydr oksidin ve- • · .···. siliuosta (4,48 ml, 56 mmol). Sekoita ja refluksoi 30 mi- • · nuuttia ja poista sitten etanoli vakuumissa. Uuta vesipi- .. toinen jäännös metyleenikloridilla (2 x 25 ml), pese vedel- • · · 30 lä (2 x 25 ml) , kuivaa (MgSCh) ja haihduta liuotin vakuu- • ♦ ***** missä, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä ruskeana *:**: öljynä (2,91 g, 95,3 %) .
·:··: lH-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,03, 1,20 <2H kukin, m), 1,35 ./ (6H, s), 1,70 (1H, t, br) , 2,66 (1H, m), 3,64 (2H, d) , Σ *! 35 7,48, 7,98 (2hT kukin, d) .
• · 114
Esimerkki 40
Vaihe 6.2: 2-(4-(4-kloori-2-oksobutyyli))fenyyli-2-metyylipropionihappo
Sekoita jauhettua kaliumpermanganaattia (39,5 g, 5 0,25 mol), vettä (34 ml) ja etikkahappoa (200 ml). Sekoita ja jäähdytä 0 °C:seen, lisää sitten 85-%:ista fosforihappoa (4,2 g). Sekoita voimakkaasti ja lisää 2-(4-(4-kloori~l-oksobutyyli))fenyyli-2-metyylipropanolia (24,5 g, 0,1 mol) etikkahapossa (50 ml) sellaisella nopeudella että lämpötila 10 pysyy alle 5 °C:Ssa. Sekoita 5,5 tuntia alle 5 °C:ssa, lisää jäävettä (300 ml), sitten natriummetabisulfIittiä (45 g) pieninä annoksina kunnes tummanruskea seos tulee värittömäksi. Uuta vesipitoinen liuos metyleenikloridilla (3 x 150 ml), pese vedellä (100 ml) ja uuta sitten 20-%:isella 15 vesipitoisella kaliumkarbonaatilla (2 x 150 ml). Pese vesipitoinen faasi metyleenikloridilla (50 ml), jäähdytä jää-hauteessa ja tee varovasti happamaksi väkevällä kloorivety-hapolla kunnes pH on 3. Uuta metyleenikloridilla (2 x 150 ml) , pese vedellä (2 x 80 ml) ja kuivaa (MgSCu) . Haihduta 20 liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä kiteisenä kiintoaineena (21,25 g).
1H-N14R (300 MHz, CDCla) : δ 1,63 (6H, s), 2,22 (2H, kvint. ) , :V: 3,17 (2H, tj, 3,67 (2H, t), 7,50, 7,92 (2H kukin, d) , 12,3 (1H, s, br) .
• · ·;··· 25 Esimerkki 41
Vaihe ds: 2- (4-(1-okso-l-syklopropanyyli)} fenyyli- • · • · .···. 2 -metyyl iprop ioni happo • ·
Menetelmä A: .. Sekoita 2-(4-(1-okso-l-syklopropanyyli))fenyyli-2- • · · 30 metyylipropanolia (1,46 g, 6,7 mmol), ruteniumkloridia • · ’···* (0,036 g, 0,17 mmol), asetonitriiliä (14 ml), hiilitetra- ·;··; kloridia (14 ml) ja vettä (20 ml) . Sekoita voimakkaasti ja ·;··· lisää natriumperjodaattia (5,85 g) yhtenä annoksena. Sekoi- ta honeenlämpötilassa vielä tunnin ajan, jaa metyleeniklo- • · : 35 ridin (20 ml) ja veden (5 ml) välillä, erota orgaaninen kerros, uuta vesipitoinen kerros metyleenikloridilla 115 (15 ml) ja pese yhdistetyt metyleenikloridikerrokset vedellä {15 ml) ja uuta 20-%:isella vesipitoisella kaliumkarbonaatilla (2 x 25 ml) . Jäähdytä emäksinen liuos jäähau-teessa, tee varovasti happamaksi väkevällä kloorivetyhapol-5 la kunnes pH on 3 ja uuta metyleenikloridilla (2 x 30 ml). Pese vedellä (15 ml) , kuivaa (MgSCU) ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljynä {1,41 g, 90 %).
(300 MHz, CDClj): δ 1,04, 1,23 (2H kukin, d) , 1,63 10 (6H, s), 2,65 (1H, m), 7,50, 7,99 (2H kukin, d).
Menetelmä B:
Sekoita 2- (4- (1-okso-l-syklopropanyyli) ) feriyyli-2-metyyiipropanolia (10,9 g, 50 mmol), ruteniumkloriclia (0,032 g, 0,16 mmol), etikkahappoa (100 ml) ja vettä 15 (25 ml). Jäähdytä 10 °C:seen ja lisää tipoittain natriumhy pokloriitin vesiliuos (70 ml) , sekoittaen samalla voimakkaasti 30 minuutin aikana. Sekoita alle 10 cC:ssa vielä 30 minuuttia, haihduta suurin osa liuottimesta vakuumissa ja liuota jäännös metyleenikloridiin (120 ml). Pese metyleeni-20 kloridiliuos vedellä (2 x 40 ml) ja uuta 20-%:isella vesipitoisella kaliumkarbonaatilla (2 x 50 mi) . Jäähdytä emäk- ’ * sinen liuos jäähauteessa, tee varovasti happamaksi väkevä1- • · ·.·.· lä kloorivetyhapolla kunnes pH on 3 ja uuta metyleeniklori- ·· · • V d-illa (2 x 50 ml) . Pese orgaaninen kerros vedellä (40 ml), *:··· 25 kuivaa (MgSOa) ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saa- ·*·*: daan otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä .***. (5,46 g, 47 %) .
···
Menetelmä C:
Sekoita kaliumpermanganaattia (3,61 g, 22,8 mmol), • · · 30 vettä (2 ml) ja etikkahappoa (10 ml). Sekoita ja jäähdytä *!* 10 °C:seen ja lisää 85-%;ista fosforihappoa (500 mg). Lisää tipoittain liuos, jossa on 2-(4-(1-okso-l-syklopropa- *Σ**ί nyylij ) fenyyli-2-metyylipropanolia (1,66 g, 7,6 mmol) etik- ;·. kahapossa (5 ml) viiden minuutin aikana. Sekoita alle • ·♦ 35 10 °C: ssa tunnin ajan ja sitten huoneenlämpötilassa viisi tuntia. Lisää vettä (20 ml) ja Na^Oe,- liuos pieninä annok- • · 116 sinä kunnes liuos tulee värittömäksi. Uuta metyleeniklori-dilla (2 x 50 ml} , pese metyleenikloridiliuos vedellä (30 ml) ja uuta sitten 10-%:isella vesipitoisella kalium-karbonaatilla (2 x 50 ml). Jäähdytä emäksinen liuos jäähau-5 teessä, tee varovasti happamaksi väkevällä kloorivetyhapol-la kunnes pH on 3 ja uuta metyleenikloridilla (2 x 50 ml) . Pese orgaaninen kerros vedellä (20 ml) , kuivaa (MgSCh) ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittöminä neuloina (1,20 g, 68 %).
10 Hi-NMR (300 MHs, CDCI3) : δ 1,00 (4 H, d) , 1,50 (6H, s), 7,49, 8,00 (2H kukin, d), 12,6 (1H, s, br).
Menetelmä D:
Sekoita 2-(4- (1-okso-l-syklopropanyyli))fenyyli-2-metyylipropanolia (2,30 g, 10,6 mmol), etikkahappoa 15 (5,5 ml) ja savuavaa typpihappoa (6,5 ml). Sekoita ja kuumenna 48 - 50 °C:ssa kaksi tuntia, jäähdytä ja lisää jäävättä (20 ml) sekä metyleenikloridia (60 ml). Erota orgaaninen kerros, pese vedellä (2 x 20 ml) ja uuta 10-%:isella vesipitoisella kaliumkarbonaatilla (2 x 40 ml) . Pese emäk-20 sinen liuos metyleenikloridilla (10 ml) ja jäähdytä jäähau-teessä. Tee varovasti happamaksi väkevällä kloorivetyhapol-la kunnes pH on 3, uuta metyleenikloridilla (2 x 40 ml), • · ί,ϊ.ϊ pese yhdistetyt orgaaniset kerrokset vedellä (20 ml) , kui- :***: vaa (MgSOj) ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan • · ·:··· 25 otsikon mukaista yhdistettä vaalenkeltaisina neuloina (1,89 g, 77 %) , • · • · .···. Menetelmä E: • ·
Sekoita 2-(4-(1-okso-l-syklopropanyyli))fenyyli-2- .. metyylipropanolia (2,26 g, 10,4 mmol), natriumnitriittiä • * · *.! 30 (60 mg) , etikkahappoa (5 ml) ja väkevää typpihappoa (6 ml, *···* d = 1,42, 70 %, 94 mmol) . Sekoita ja kuumenna 48 *:*·: 50 °C:ssa kaksi tuntia, jäähdytä ja laimenna jäävedellä (20 ·:··· ml). Uuta metyleenikloridilla (2 x 30 ml), pese yhdistetyt orgaaniset kerrokset vedellä (2 >: 20 ml) ja uuta • · : *. 35 10—%:isella vesipitoisella kaliumkarbonaatilla (2 x 40 ml).
• · * · ·
Pese emäksinen liuos metyleenikloridilla (10 ml) ja jäähdy- 117 tä jäähauteessa. Tee varovasti happamaksi väkevällä kloori-vetyhapolla kunnes pH on 3 ja uuta metyleenikloridilla (2 x 40 ml). Pese yhdistetyt orgaaniset kerrokset vedellä {20 ml) , kuivaa (MgSO-i) ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin 5 saadaan otsikon mukaista yhdistettä heikosti keltaisina neuloina (2,01 g, 83 %).
Uudet kaavan (IV) mukaiset välituotteet, joissa X on CH(QH), Rs ja Rg ovat metyylejä ja R5 on H, Br, Cl, I, CN, tai -CONR6R7, ja vastaavat yhdisteet, joissa R5 on 10 -COOH, -COO-alkyyli, voidaan valmistaa kaaviossa J kuvatulla tavalla. Kaaviossa J kaikki substituentit on määritelty edellä ellei muuta sanota.
Kaavio J
m 19 8 a b ε
V
j— v CH] CH3 * 61 62 ***** V f jf • · * v • · · ·· · >NSs^^ :*.·. h ** i i 1 I l
“ y—v CH, ?M /-r\ T /p-K
(3) CÖÖ~ 2^· |—corn M+- ,„kchj1 n^~-<X)—J—-COMBfin, . . )> f CHjBlKyyU 0 S ' “» T ' CHj * 63 54 « ··· :·:·** f k E «n ····· • · —-CCAH —,;c-^>4-co,m7 31 * -16 40 118
Kaavio J tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä menetelmiä kaavan (IV) mukaisten välituotteiden, joissa X on CH(OH) , Re ja R9 ovat metyylejä ja Rs on H, Br, Cl, I, CM, -COOK, -COQ-alkyyli tai -CONRgR?, valmistamiseksi.
5 Vaiheessa a sopivan kaavan (10) mukaisen ω-halo- halokumyyliketoniyhdisteen ketonifunktio pelkistetään, jolloin saadaan vastaava kaavan (60) mukainen ω-halo-halokumyylialkoholiyhdiste.
Esimerkiksi sopivan kaavan (10) mukaisen ω~ 10 halokumyyliketoniyhdisteen pelkistys käyttäen esimerkiksi sopivaa pelkistintä kuten natriumboorihydridiä, kaliumboo-rihydridiä, natriumsyaaniboorihydridiä tai tetrametyyliam-moniumboorihydridiä, suoritetaan alemmissa alkoholiliuotti-missa kuten metanolissa, etanolissa, isopropyylialkoholissa 15 tai n-butanolissa, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat 0 °C:sta liuottimen refluksointilämpötilaan, ja reaktioaika vaihtelee noin 0,5 tunnista 8 tuntiin. Muita sopivia pel-kistimiä ovat esimerkiksi litiumtri-tert-butyylialumiini-hydridi ja di-isobutyylialumiinihydridi. Nämä pelkistykset 20 suoritetaan sopivissa liuottimissa kuten dietyylieetteris-sä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin 0 °C:sta liuottimen refluksointiläm- • 9 potilaan, ja reaktioaika vaihtelee noin 0,5 tunnista 8 tun- ·· · • · · . · : .· tun.
*:**: 25 Katalyyttistä pelkistystä voidaan myös käyttää val- mistettaessa sopivaa kaavan (60) mukaista ω-halokumyyli- • · ;***; alkoholiyhdistettä sopivasta kaavan (10) mukaisesta ω~ ·· · halokumyyliketoniyhdisteestä, käyttäen vetykaasua sopivan katalyytin, kuten Raney-nikkelin, palladium-, platina- tai • · 9 l.l' 30 rodiumkatalyytin läsnäollessa, alemmissa aikoholiliuotti- • · *!* missä, kuten metanolissa, etanolissa, isopropyylialkoholis- ’·**· sa tai n-butanolissa tai etikkahapossa tai niiden vesipi- *ί**ϊ toisissa seoksissa, tai käyttäen alumiini-isopropoksidia j*. isopropyylialkoholissa.
• ·· ....j 35 Lisäksi sopivan kaavan (10) mukaisen ω-halo- • · kumyyliketoniybdisteen kiraalisella pelkistyksellä, käyttä- 119 en esimerkiksi ( + ) --B-klooridi-isopinokamferiyyliboraania saadaan vastaava kaavan (60) mukainen (R)-u-halokumyyli-alkoholiyhdiste ja (-) -B-klooridi-isopinokamfenyylibox-aania käyttäen saadaan vastaava kaavan (60) mukainen (S)-co-5 halokumyylialkoholiyhdiste. Muita sopivia kiraalisia pel-kistimiä ovat (R) - ja (S)-oksatsaborolidiini/BH^, kalium-9-0-(1,2:5,6-di-Q-isopropylidiini-a-D-glukofuransoyyli)-9-bo-ratsabisyklo[3.3.l]nonaani, (R)- ja (S)~B-3-pinanyyli-9- borabisyklo[3.3.l]nonaani, NB-enantridi, litium-(R) - (-5-) - ja 10 (S)-(-)-2,2' -dihydroksi-1,1'-binaftyylialkoksyylialumiini- hydridi, (R)-(+)- ja (S)-(-)-2,21-dihydroksi-6,6‘-dimetyy- libif enyyliboraani-amiinikompleksi, tris[[(IS,2S,5R)-2-iso-propyyli-5-metyy1isykloheks-1-yyli]metyy1i]alumi ini, [L(1R,3R)-2,2-dimetyylibisyklo[2.2.l)hept~3-yyli)metyyli]-15 berylliumkloridi, (R) -BlNAP-ruteniumkoinpleksi/H^ ja 6,6'-bis(difenyylifosfino)-3,3'-dimetoksi-2,2',4,4'-tecrametyy-li-1,1'-bifenyyli.
Vaiheessa b sopivan kaavan (19) mukaisen ω-halo- syaanikumyyliketoniyhdisteen ketonifunktio pelkistetään, 20 jolloin saadaan vastaava kaavan (61) mukainen ω-halo-syaan ikumyyiialkoho1iyhdiste, kuten on kuvattu edellä vai- * * heessa a, • · ·.·.* Vaiheessa c sopivan kaavan (8) mukaisen ω-halo- • · · • ‘j syaanikumyyliketoniyhdisteen ketonifunktio pelkistetään, ·;··: 25 jolloin saadaan vastaava kaavan (62) mukainen ω-halo- ·*·*: syaanikumyylialkoholiyhdiste, kuten on kuvattu edellä vai- • · .*·*. heessa a.
• ·
Vaiheessa d sopivan kaavan (60) mukaisen ω-haio- ..... halokumyylialkoholiyhdisteen α-halofimktio syanoidaan, joi- • ♦ · !.! 3 0 loin saadaan vastaava kaavan (61) mukainen ω-halo- • · syaanikumyylialkoholiyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaa-*ϊ**ί viossa D, vaiheessa a.
*:**: Vaiheessa e sopivan kaavan (62) mukainen ω-halo- ;·* syaanikumyylialkoholiyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan • ·♦ [.... 35 vastaava kaavan (61) mukainen ω-halosyaanikumyylialko- • · 120 holiyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa D, vaiheessa b.
Vaiheessa £ sopivan kaavan (62) mukainen ω-halo-syaanikumyylialkoholiyhdiste halogenoidaan, jolloin saadaan 5 vastaava kaavan (60) mukainen ω-halohalokumyylialkoholi-yhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa B, vaiheessa a.
Vaiheessa g sopivan kaavan (60) mukaisen ω-halo-halokumyylialkoholiyhdisteen α-halofunktio muutetaan vastaavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan (64) mukainen 10 ω1-halo-α'-hydroksi-α,a-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa h.
Vaiheessa h sopivan kaavan (61) mukaisen ω-halo-syaanikumyylialkoholiyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saadaan kaavan (63) mukainen 15 ω'-halo-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylietikkahappoesteri-yhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa a.
Vaiheessa i sopivan kaavan (61) mukaisen ω-halo-syaanikumyylialkoholiyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi hapoksi, jolloin saadaan kaavan (64) mukainen 20 ω'-halo-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa e.
**** Vaiheessa j sopivan kaavan (61) mukaisen ω-halo- t · V.: syaanikumyylialkoholiyhdisteen nitriilifunktio muutetaan ·· · I vastaavaksi amidiksi, jolloin saadaan kaavan (65) mukainen ·:··· 25 ω' -halo-α' -hydroksi-α, α-dimetyylif enyylietikkahappoamidiyh- {*·*; diste, jossa Rs ja R7 on kukin vety kuten on kuvattu edellä • · .···. kaaviossa H, vaiheessa b.
• · ···
Vaiheessa k sopivan kaavan (31) mukaisen ω'-halo-a' -keto-a, α-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdisteen ke- • · · M 30 tonifunktio pelkistetään, jolloin saadaan vastaava kaavan • · (63) mukainen ω’-halo-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylietik-kahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a. ·:*·: Vaiheessa 1 sopivan kaavan (46) mukaisen ω1 -halo- a1-keto-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoyhdisteen ketoni- • ·· [ . 35 funktio pelkistetään, jolloin saadaan vastaava kaavan (64) • · 121 mukainen ω'-halo-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylietikka- happoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa m sopivan kaavan (40) mukaisen ω'-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen keto-5 nifunktio pelkistetään, jolloin saadaan vastaava kaavan (65) mukainen ω'-halo-α'-hydroksi-α,a-dimetyylifenyylietik-kahappoamidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa n sopivan kaavan (63) mukaisen ω'-halo-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdisteen 10 karboksiesterifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (64) mukainen ω'-halo-α’-hydroksi-α,α-dimetyy-lifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa c.
Vaiheessa o sopivan kaavan (64) mukaisen ω'-halo-15 a'-hydroksi-a,α-dimetyylifenvylietikkahappoyhdisteen kar-boksifunktio voidaan esteröidä tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (63) mukainen ω'-halo-α'-hydroksi-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on ku-20 vattu edellä kaaviossa H, vaiheessa d.
. Vaiheessa p sopivan kaavan (65) mukaisen ω'-halo- α'-hydroksi-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoyhdisteen kar- • · ♦ *·*.* boksifunktio voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, ·· · : *.· jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin ”**ί 25 saadaan vastaava kaavan (57) mukainen ω’ -halo-α’-hydroksi- :**]: a, α-dimetyylif enyylietikkahappoamidiyhdis te, kuten on ku- vattu edellä kaaviossa H, vaiheessa g.
Vaiheessa g sopivan kaavan (65) mukaisen ω'-halo-a ’ -hydroksi-a, α-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen • · · ,···. 30 amidifunktio muutetaan vastaavaksi hapoksi happamalla hyd- • · *** rolyysillä alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaa- ***** van (64) mukainen ω' -halo-a1 -hydroksi-a,α-dimetyylifenyy- lietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa f.
• ·· 35 Lisäksi uudet kaavan (IV) mukaiset välituotteet, joissa X on CH(OH), ja Rs ja Kg ovat metyylejä ja Rs on • · 122 -CH2OD, voidaan valmistaa kaaviossa K kuvatulla tavalla. Kaaviossa K kaikki substituentit on määritelty edellä ellei muuta sanota.
5 Kaavio k
CHjOO ........> H«l-CCHjV
K 0,3 A
66 60 D = H, -C(=0)CH3, -C(=0)C6H5
Kaaviossa K, kaavan {60) mukaisen ω-haio-oi'-keto-10 (2-metyylipropanoli)bentseeniyhdisteen ketonifunktio pelkistetään, jolloin saadaan vastaava kaavan (66) mukainen ω-halo-oi' -hydroksi- (2-metyylipropanoli) bentseeniyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa J, vaiheessa a.
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet, ©Up) oi' 0' ; ;! (U-w-Zpy-!-...
' ch»
.. . A
• · ♦ : ·* 15 ··· ·...· joissa R5 on H, CN, -COO-alkyyli tai -CONR6R7, voidaan val mistaa kaaviossa L kuvatulla tavalla. Kaaviossa L kaikki substituentit on määritelty edellä ellei muuta sanota.
• · ♦ · · • 9 • · ··· • · • · ·· • · • ·· • · 123
Kaavio It ί§Π0) £ Ö ® -W·' LX,4-@>f ,· * 6) CHi
A
6t & ..9-¾ —£ - ΐ T Λ^λ]“' .
—' », (ch,!,—οι-<T_jy—j— % 70 f.
71 5 r5’ on H, CN, COO-alkyyli tai CQNReR?
Kaavio L tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä me-·:··· netelrniä kaavan (XI) mukaisten uusien välituotteiden, jossa
Rs on H, CN, -COO-alkyyli tai -CONR6R7, valmistamiseksi.
• · 10 Vaiheessa a sopivan kaavan (67) mukaisen o’-halo- • · a ’ -keto-a, a-dimetyylifenyyliyhdisteen, jossa Rs on H, CN, • · ... -COO-alkyyli tai -CONR6R7, ω’ -halofunktio alkyloidaan sopi- • · « ·..** valla kaavan (68) mukaisella piperidiiniyhdisteellä, joi- • · **·»* loin saadaan vastaava kaavan (69) mukainen ω ’ -piperidiini- 15 a’ -keto-a, a-dimetyylifenyyliyhdiste, jossa Rs on H, CN, • · *.V -COO-alkyyli tai -CONReR?.
··· J...· Esimerkiksi kaavan (69) mukainen ω ’ -piperidiini-a 1 - ,...: keto-α, a-dimetyylifenyyliyhdiste, jossa Rs on H, CN, -COO- • · alkyyli tai -CONReR?, voidaan valmistaa saattamalla sopiva • · . 20 kaavan (67) mukainen ω1-halo-α'-keto-α,a-dimetyylife- ! *·· nyyliyhdiste, jossa Rs on H, CN, -COO-alkyyli tai -CONReR?, ***** reagoimaan sopivan kaavan (68) mukaisen piperidi.iniyhdis- teen kanssa sopivassa liuottimessa, edullisesti sopivan ei- 124 nukleofiilisen emäksen läsnä ollessa ja mahdollisesti niin, että läsnä on katalyyttinen määrä jodidilähdettä, kuten kalium- tai natriumjodidia. Reaktioaika vaihtelee 4 tunnista 120 tuntiin ja reaktiolämpötila vaihtelee noin 70 °C:sta 5 liuottimen refluksointilämpötilaan. Sopivia liuottimia alky lointireaktiota varten ovat mm. alkoholiliuottimet kuten metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi tai n-butanoli; ke-toniliuottimet, kuten sykloheksanoni, metyyli-isobutyy- liketoni; hiilivetyliuottimet kuten bentseeni, tolueeni tai 10 ksyleeni; halogenoidut hiilivedyt kuten klooribentseeni tai metyleenikloridi tai dimetyyliformamidi. Sopivia ei-nukleo-fiilisiä emäksiä alkylointireaktiota varten ovat epäorgaaniset emäkset, esimerkiksi natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti, tai orgaaniset 15 emäkset kuten trialkyyliamiini, esimerkiksi trietyyliamii-ni, tai pyridiini, tai voidaan käyttää ylimäärin sopivaa kaavan (68) mukaista sopivaa piperidiiniyhdistettä.
Niissä kaavan (68) mukaisissa piperidiiniyhdisteis-sä, jossa Ri on hydroksi, on edullista, että Ri on suojaa-20 maton vaiheen a alkylointireaktiossa käyttöä varten, mutta ne hydroksifunktiot, jotka ovat läsnä kaavan (68) mukaisis- *·**· sa piperidiiniyhdisteissa, jossa Ri on hydroksi, voidaan • · suojata sopivalla suojaryhmällä. Alan ammattimies tuntee hyvin kaavan (68) mukaisille piperidiiniyhdisteille, jossa • · ·;··· 25 kaavassa Ri on hydroksi, sopivien suojaryhmien valinnan ja käytön ja se on kuvattu julkaisussa "Protective Groups in • · .···. Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981). Sopi- • · via suojaryhmiä niille läsnä oleville hydroksifunktio!Ile . . ovat esimerkiksi eetterit, kuten tetrahydrotiopyranyyli, • · · • · · 30 tetrahydrotiofuranyyli, 2-(fenyyliselenyyli)etyylieetteri, • · ’···* o-nitrobentsyylieet.teri, trimetyylisilyylieetteri, isopro- *:**: pyylidimetyylisilyylieetteri, t-butyylidimetyylisilyylieet- ·;··· teri, t-butyylidifenyylisilyylieetteri, tribentsyylisilyy- lieetceri, tri-isopropyylisilyylieetteri; ja esterit, kuten ♦ · · * . 35 asetaattiesteri, isobutyraattdesteri, pivaloaattiesteri, • ♦ ♦ · · adainantoaattiesteri, bentsoaattiesceri, 2,4,6-trimetyyli- 125 bentsoaattiesteri (mesitoaattiesteri), metyylikarbonaatti, p-nitrofenyylikarbonaatti, p-nitrobentsyylikarbonaatti, S-bentsyylitiokarbonaat.ti ja N-f enyylikarbamaatti .
Kaavan (68) mukaiset piperidiiniyhdisteet ovat hel-5 posti alan ammattimiehen saatavissa ja niitä on kuvattu US-patentissa 4 254 129, 3. maaliskuuta 1981, US-patentissa 4 254 130, 3. maaliskuuta 1981, US-patentissa 4 285 958, 25. huhtikuuta 1981 ja US-patentissa 4 550 116, 29. lokakuuta 1985. Kaavan (68) mukaiset piperidiiniyhdisteet, jos- 10 sa Ra ja R2 muodostavat toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joissa Ri ja R? ovat, voidaan valmistaa dehydra-toimalla vastaava yhdiste, jossa Ri on hydroksi, alalla yleisesti tunnetuin menetelmin kuten refluksoimalla voimakkaasti happamassa liuoksessa.
15 Kaavan (68) mukaisiin piperidiiniyhdisteisiin si sältyvät ne rajoitukset, jotka on on annettu aikaisemmin kaavan (I) ja (XX) mukaisille piperidiinijohdannaisille siten, että kun Ri ja R2 muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joissa Ri ja R2 ovat, tai Ri on 20 hydroksi, niin m on kokonaisluku 0.
Vaiheessa b sopivan kaavan (70) mukaisen ω'-halo- *”*· a' -hydroksi-ot, a-dimetyylifenyyliyhdisteen, jossa R5 on H, :V: CN, -COO-alkyyli tai -CONR6R7, ω'-halofunktio alkyloidaan ·*·*: sopivalla kaavan (68) mukaisella piperidiiniyhdisteellä, • · 25 jolloin saadaan vastaava kaavan (71) mukainen ω'- piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyyliyhdiste, jossa • ·
Rs on H, CN, -COO-alkyyli tai -C0NReR7 kuten on kuvattu • · edellä vaiheessa a.
, . Vaiheessa c sopivan kaavan (69) mukaisen o'-pipe- • · · 30 ridiini-of1 -keto-α,a-dimetyylifenyyliyhdisteen, jossa R5 on *·.·’ H, CN, -COO-alkyyli tai -CONR0R7, ketofunktio pelkistetään, ·;··· jolloin saadaan vastaava kaavan (71) mukainen ω'-pipe- ridiini-α' -hydroksi-a, a-dimetyylifenyyliyhdiste, jossa R5 on H, CN, -COO-alkyyli tai -CONR6R7.
• · • ” 35 Esimerkiksi sopivan kaavan (69) mukaisen ω'-pipe- ridiini-α‘-keto-α,α-dimetyylifenyyliyhdisteen, jossa R5 on 126 H, CN, -COO-alkyyli tai -CONReR?, pelkistys käyttäen esimerkiksi sopivaa pelkistintä kuten natriumboorihydridiä, kaliumboorihydridiä, natriumsyaaniboorihydridiä tai tetra-^etyyliammoniumboorihydridiä, suoritetaan alemmissa alkoho-5 liliuottimissa kuten metanolissa, etanolissa, isopropyyli- alkoholissa tai n-butanolissa, lämpötiloissa, jotka vaihte-levat 0 °C:sta liuottimen refluksointilämpötilaan, ja reaktioaika vaihtelee noin 0,5 tunnista 8 tuntiin. Muita sopivia pelkistimiä ovat esimerkiksi litiumtri-tert-butyy-10 lialumiinihydridi ja di-isobutyylialumiinihydridi. Nämä pelkistykset suoritetaan sopivissa liuottimissa kuten di-etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin 0 aC:sta liuottimen refluksointilämpötilaan, ja reaktioaika vaihtelee noin 0,5 15 tunnista 8 tuntiin.
Katalyyttistä pelkistystä voidaan myös käyttää valmistettaessa sopivaa kaavan (71) mukaista ω'-piperidiini-a'-hydroksi-α,a-dimetyylifenyyliyhdistettä, jossa R$ on H, CN, -COO-alkyyli tai -CONR6R7, sopivasta kaavan (69) mukai-20 sesta ω'-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyyliyhdistees tä, jossa R5 on H, CN, -COO-alkyyli tai -CONR6R7, käyttäen ***** vetykaasua sopivan katalyytin, kuten Raney-nikkelin, palla- • « ί.ί.ί dium-, platina- tai rodiumkatalyytin läsnä ollessa, alem- :***: missä alkoholiliuottimissa, kuten metanolissa, etanolissa, » · ·;··· 25 isopropyylialkoholissa tai n-butanolissa tai etikkahapossa tai niiden vesipitoisissa seoksissa, tai käyttäen alumiini- • · .···. isopropoksidia isopropyylialkoholissa.
• ·
Pelkistys natriumboorihydridiä tai kaliumboorihyd-. . ridiä käyttäen on edullisempi kuin katalyyttinen pelkis- *.* 30 tys niille kaavan (69) mukaisille ω'-piperidiini-α' -keto- ***** a,a-dimetvylifenyyliyhdisteille, joissa R5 on H, CN, -COO- *:**: alkyyli tai -CONReR?, ja jossa Ri ja R? muodostavat yhdessä ·:*·· toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joissa Ri ja R? ovat.
• · • · · * . 35 Ldsäksi sopivan kaavan (69) mukaisen ω'-pipe- ridiini-a'-keto-α,a-dimecyylifenyylivhdisteen, jossa R5 on 127 H, CN, -COO-alkyyli tai -CONR6R7, kiraalisella pelkistyksellä, käyttäen esimerkiksi ( + )-B-klooridi-isopinokamfe-nyvliboraania saadaan vastaava kaavan (69) mukainen (R)-co1-piperidiini-α1-keto-α,α-dimetyylifenyyliyhdiste, jossa R5 5 on H, CN, -COO-alkyyli tai -CONR6R7, ja (-)-B-klooridi-isopinokamfenyyliboraania käyttäen saadaan vastaava kaavan (69) mukainen (S)~ω'-piperidiini-a'-keto-a,a-dimetyyli- fenyyliyhdiste, jossa Rs on H, CN, -COO-alkyyli tai -CONR6R7. Muita sopivia kiraalisia pelkistimiä ovat (R)- ja 10 (S)-oksatsaborolidiini/BH3, kalium-9~0-(1,2:5,6-di-O-iso- propylidiini-a-Q-glukofuransoyyli)-9~boratsabisyklo[3.3.1]-nonaani, (R)- ja (S)-B-3-pinanyyli-9-borabisyklo[3.3.1]-nonaani, NB-enantridi, litium-(R)-(+)- ja (S)-{-)-2,2'-dihydroksi-l,1'-binaftyylialkoksyylialumiinihydridi, (R) - 15 (+)- ja (S) -(-)-2,2'-dihydroksi-6,δ'-dimetyylibifenyylibo- raani-amiinikompleksi, tris[[ (IS,2S,5R)-2-isopropyyli-5-metyylisykioheks-1-yyli]metyyli]alumiini, [[(1R,3R)-2,2-di-metyylibisyklo[2.2.l]hept-3-yyli]metyyli]berylliumkloridi, (R)-BINAP-ruteniumkompleksi/H2 ja 6,61-bis(difenyylifos-20 fino)-3,3'-dimetoksi-2,2’,4,4’-tetrametyyli-1,1'-bifenyyli.
Kaaviossa L käytettävät lähtöaineet ovat helposti *·**· alan ammattimiehen saatavissa.
m 9
Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaaviossa :*·*: K kuvattuja synteesejä. Nämä esimerkit on ymmärrettävä ai- • · ·;··· 25 noastaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu millään ta- valla rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Tässä • · .···. käytettyinä seuraavilla termeillä on seuraavat ilmoitetut • · merkitykset; "g" tarkoittaa grammoja; "ramol" tarkoittaa .. millimooleja; “ml" tarkoittaa milliiitroja; "kp" tarkoittaa • · · l/m 30 kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; "mm • · ***** Hg” tarkoittaa millimetriä elohopeaa; "yl" tarkoittaa mik- *:*·: rolitroja; "yg" tarkoittaa mikrogrammoja; ja "yM" tarkoit- *:··· taa mikromolaarinen.
• · • · • · · • · 128
Esimerkki 43
Vaihe a; 4-E4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-l-pipe-ridinyyli] -1-oksöbutyyli] - α, a - dimetyyl iben t seeni et ikkahap-po, metyyliesteri 5 Sekoita 41 -(4-kloori-1-oksobutyyli))-a,a-dimetyyli- bentseeniasetaattia {0,335 mol), a,a-difenyyli-4-piperidii~ nimetanolia (101,8 g, 0,335 mol}, kaliumvetykarbonaattia (83,8 g, 0,838 mol), kaliumjodidia {1,00 g, 0,006 mol), to-lueenia (600 ml) ja vettä (220 ml) . Sekoita refluksointi- 10 lämpötilassa 72 tuntia, lisää tolueenia (200 ml) ja deioni-soitua vettä (100 ml) . Suodata suodatinkerroksen läpi liuoksen ollessa vielä 80 °C:ssa ja erota orgaaninen faasi. Kuivaa (MgSO,?) , suodata ja puhdista kromatografoimalla, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
15 Esimerkki 44
Vaihe a: 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe-ridinyyli]-1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikkaliap-po, etyyliesteri
Menetelmä As Poista tislauspää reaktioastiasta, 20 jossa on esimerkistä 11, menetelmästä G saatu liuos, joka sisältää etyyli-4’-(4-kloori~1-oksobutyyli))-a,a-dimetyyli- »···· ' * bentseeniasetaattia ja ksyleeniä ja aseta refluksointijääh- • · \V dyttäjä uudelleen paikalleen. Lisää ympäristön lämpötilassa • · · • vapaata atsasyklonoliemästä, joka on kiteytetty uudelleen ·;··· 25 tolueenistä (178,28 g, 0,660 mol) ja sekoita nopeudella 175 ·’·*: rpm kuumentaen samalla kuumennusvaipalla. Kun reaktioliet- • · .···. teen lämpötila on saavuttanut arvon 137 °c (noin 30 minuut- ··♦ tia) , sekoita reaktioseosta 5,5 tuntia pitäen lämpötilan välillä 137 - 144 °C. Poista kuumennusvaippa, lisää ksy- • · · 30 leeniseosta (100 ml) ja anna reaktiolietteen jäähtyä *Γ 64 °C:seen. Lisää sekoitusnopeutta 300 rpiruään ja lisää ***** jääetikkaa (15,17 g, 0,253 mol). Pidä lämpötila välillä 64 - 69 °C 1,9 tunnin aikana kuumentamalla vaipalla, jäähdytä :*. välillä 64 - 60 °C 15 minuutin aikana; ja välillä 60 - • ·· 35 50 °c 32 minuutin aikana; ja välillä 50 - 42 °C 33 minuutin aikana. Imusuodata 42 °C:ssa 350 ml:n karkean lasisintte- • · 129 risuppilon läpi ja pese suodatinkakku ksyleeniseokselia {200 ml) ympäristön lämpötilassa. Anna suodoksen seistä ympäristön lämpötilassa yön yli ja laita se sitten 1 l:n pulloon. Lisää isopropanolia (40 ml) ja aseta päällä oleva me-5 lasekoittaja. Samalla kun sekoitetaan 150 rpnullä lisää hitaasti 37~%:ista vesipitoista väkevää kloorivetyhappoa ympäristön lämpötilassa, lisäten 2,00 g ensimmäisten 17 minuutin aikana, lisäten yhteensä 33,13 g kloorivetyä 245 minuutin aikana. Kun liete on seissyt, ota talteen kiintoai-10 neet imusuodattamalla 350 ml:n karkean lasisintterisuppilon läpi ja pese suodatinkakku tuoreella ksyleenillä (200 ml) ja sitten n-heptaanilla (100 ml) . Kuivaa suodatinkakku va-kuumissa 47 °C:ssa 2,5 vuorokauden aikana, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä valkeana kiintoaineena {141,17 15 g, 81 %) .
Väkevöi suodos rotavaporilla, jolloin saadaan paksu jäännös, jossa on kiintoainetta ja siirappia (23,78 g). Lisää asetonia (68 g) ja sekoita pyörittämällä kunnes siirappi liukenee tai vapautuu kiintoaineena. Ota talteen kiinto-20 aineet imusuodattamalla keskikarkean lasisintterisuppilon läpi, pese tuoreella asetonilla (17 g) ja kuivaa vakuumis-*:**! sa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä vaaleankul- lanruskena kiintoaineena {3,75 g), • · **·1. Menetelmä B: • · 25 Laita esimerkistä 11, menetelmästä G saatu liuos, • · joka sisältää etyyli-4 ' - (4-kloori-l-oksobutyyli))-α,α-dime- • · tyylibentseeniasetaattia ja ksyleeniä 1 l:n pyörepohjäiseen • · *’1 ko Imi kaul apu Iloon ja lisää vapaata atsasyklonoliemästä, jo ka on kiteytetty uudelleen tolueenistä (192,2 g, 0,719 • · · *·’♦1 30 mol) . Sekoita syntynyttä lietettä päällä olevalla sekoitta- ··· jalla ja lämmitä 140 °C:seen 5,5 tunnin aikana. Anna jääh-·;··· tyä ympäristön lämpötilaan ja lisää seos, jossa on 4-[4-[4~ (hydroksidifenyylimetyyli) 1-piper idinyyli] -l~oksobutyyli] -a,a-dimetyylibentseenietikkahappo, etyyliesterihydroklori- • · • 35 dia (33,8 g, 0,0318 mol) ja atsasyklonoiihydrokloridia 1 (0,0534 mol), lietettynä ksyleeniseokseen (100 ml). Lämmicä 130 syntynyt liete uudelleen 135 °C:seen samalla sekoittaen ja anna sitten hitaasti jäähtyä ympäristön lämpötilaan.
Vakuumi suoda ta ja pese suoda tinka Itku ksyleenillä. Kuivaa suodatinkakku vakuumissa, jolloin saadaan kiintoaine 5 {122,4 g). Väkevöi suodos rotavaporilla kunnes se painaa 486 g ja lisää tipoittain 91 g (2,75 g, 0,0753 mol) kloori-vetykaasun {5,6 g) liuosta absoluuttisessa 2B etanolissa (180 ml) 70 - 80 °C:ssa 1,5 tunnin aikana. Jäähdytä hitaasti 30 °C:seen ja vakuumisuodata. Pese suodatinkakku ksy-10 leeniseoksella ja kuivaa vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä kiintoaineena (49,1 g).
Lisää toisen suodatinkakun suodokseen absoluuttista 2B etanolia (100 ml), kuumenna 50 °C:seeri ja johda kaasumaista kloorivetyä (noin 5 g) liuokseen. Lisää vielä ksy-15 leeniseosta (170 ml) ja absoluuttista 2B etanolia (100 ml) ja kuumenna 70 °C:seen. Johda lisää kaasumaista kloorivetyä kunnes lisätyn kloorivedyn kokonaismäärä on 10 g (0,274 mol). Jäähdytä 50 °C:seen ja sekoita kaksi tuntia, jäähdytä sitten ympäristön lämpötilaan ja sekoita yön yli.
20 Tislaa yhteensä 240 ml etanolia ja ksyleeniä liet teestä alennetussa paineessa (80 mm, jolloin astian lämpö- ***** tila on 50 - 70 °C) . Jäähdytä 30 °C:seen tumiin aikana ja • · ί.ί.ϊ vakuumi suo da ta. Pese suodatinkakku tolueenilla ja kuivaa :***: vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon mukaista yh- • · *:··· 25 distettä kiintoaineena (119,2 g).
Menetelmä C: • · • · .*··. Laita etyyl.i-4 ’ - (4-kloori-l-oksobutyyli) ) -a, a-äime- • · tyylibentseeniasetaattia (15,00 g, 49,53 mmol), vapaata at-sasyklonoliemästä (29,66 g, 49,53 mmol) ja ksyleeniseosta • · · *.' 3 0 (60 ml) 250 ml: n pyörepoh jäiseen yks ikaul apu Iloon, joka on • · *”** varustettu magneettisella sekoitussauvalla ja refluksointi- *:**: jäähdyttäjällä. Lämmitä reaktioseos refluksointiiämpötilaan *:**: 15 minuutin aikana ja jatka sitten refluksointia 5,5 tun- ./ tia. Jäähdytä ympäristön lämpötilaan ja sitten jää/vesi- • · · 35 haudelämpötilaan. Erota kiintoaineet oranssinvärisestä ksy- leeniliuoksesta imusuodattamalia karkean lasisincterisuppi- • · 131 lon läpi, pese suodatinkakku kylmällä ksyleenillä (25 ml) ja kuivaa vakuumissa 60 “Chssa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä valkeana kiintoaineena (16,21 g).
Menetelmä Ds 5 Laita vapaata atsasyklonoliemästä (35,00 g, 125,68 mmol), etyyli-4'-(4-kloori-l-oksobutyyli))-a, a-dimetyyli-bentseeniasetaattia (17,30 g, 57,13 mmol) ja ksyleeniseosta (60 ml) 250 ml:n pyörepohjäiseen pulloon. Kuumenna reak-tioseos refluksointilämpötilaan kuuxnennusvaipalla 13 minuu-10 tin aikana ja sekoita magneettisauvalla ja kuumenna refluk-sointilämpötilassa 6,3 tuntia. Poista lämmitys reaktioasti-asta jäähdytä jää/vesi-hauteella. Imusuodata kylmä reak-tioiiete karkean lasisintterisuppilon läpi ja pese suoda-tinkakku tuoreella ksyleeniseoksella (40 ml). Kuivaa suoda-15 tikakku vakuumissa 40 °C:ssa yön yli, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä kiintoaineena (17,87 g).
Lisää väkevää 37-%:ist.a kloorivetyhappoa (2,18 g, 22,1 mmol) suodokseen, sekoittaen samalla magneettisauvalla. Sekoita yön yli ympäristön lämpötilassa, imusuodata 20 karkean lasisintterisuppilon läpi ja pese suodatinkakku tuoreella ksyleeniseoksella (35 ml) . Kuivaa suodatinkakku vakuumissa 50 °C:ssa, aikana, jolloin saadaan otsikon mu- • · kaista yhdistettä kiintoaineena (8,23 g).
Lisää väkevää 37~%:ista kloorivetyhappoa (6,42 g, • · ·...; 25 65,2 mmol) suodokseen, sekoittaen samalla magneettisauval- la. Lisää ksyleeniseosta (70 ml) ja suodata karkean la- • · • · .···, sisintterisuppilon läpi ympäristön lämpötilassa. Pese suo- • · datinkakku tuoreella ksyleeniseoksella (50 ml) ja kuivaa . . suodatinkakku vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista • · · ’·]** 30 yhdistettä kiintoaineena (27,25 g).
• · ’·;·* Puhdista kiteyttämällä uudelleen seuraavasti: Se-
*:*·: koita otsikon mukaista yhdistettä (15 g) , absoluuttista 2B
·:··· etanolia (45 ml) ja n-hepta.ania (90 ml) 500 ml:n pyörepoh- jäisessä pullossa, joka on varustettu magneettisella sekoi- • · * . 35 tussauvalla. Kuumenna refluksointiiämpötilassa 30 minuut tia, jäähdytä jää/vesi-hauteella ja ota talteen kiintoai- 132 neet imusuodattamalla karkean lasisintterisuppilon läpi. Pese suodatinkakku 3:1 n-heptaani/etanoli-seoksella (24 ml) ja kuivaa vakuumissa 55 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste valkoisena kiintoaineena.
5 Esimerkki 45
Vaihe es 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-l-pipe~ ridinyyli]-1-hydroksibutyyli]-α,α-dimetyylibentseenietik-kahappo
Lisää natriumboorihydridiä (0,105 g, 2,77 mmol} 10 liuokseen, jossa on natriumhydroksidxa (0,053 g, 1,33 mmol) deionisoidussa vedessä (2 ml) ja lisää tipoittain liuokseen, jossa on 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli}-1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikka-happohydrokloridia (0,70 g, 1,31 mmol) etanolissa (30 ml). 15 Sekoita huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia pH-välillä 7 - 8.
Haihduta liuotin vakuumissa ja sekoita jäännöstä metvleeni-kloridin (15 ml) ja deionisoidun veden (15 ml) kanssa. Kuivaa (MgSOi) , tee happamaksi pH-arvoon 3 kaasumaisella kloorivedyllä ja haihduta liuotin. Lisää eetteriä sekoittaen, 20 suodata valkoinen kiintoaine ja pese lisämäärällä eetteriä. Kuivaa, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
* * Esimerkki 46 • · :.V Vaihe c: (R) -4- [4~ t4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1- • · · • piperidinyyli] -1-hydroksibutyyli3 -a, a-dimetyylibentseeni- *:··· 25 etikkahappo, etyyliesteri ·*·*: Liuota ( + )-B-klooridi-isopinokamf enyyliboraania • ♦ .**·. (2,5 g, 7,8 mmol) vedettömään t e trahydro f uraaniin (5 ml).
···
Lisää liuos, jossa on 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli] -1-oksobutyyli] -a, p-dimetyylibentseenietikka- • · · I.I 30 happo, etyvliesteriä (2 g, 3,54 mmol) vedettömässä tetra-• * • · *!* hydrofux'aanissa (5 ml) , Sekoita huoneenlämpötilassa kolme vuorokautta ja jäähdytä 0 °C:seen, Lisää vettä (1 ml) ja *i**t 30-%:ista vetyperoksidia (2 ml) ja sekoita 20 minuuttia.
··* Lisää metyleenikloridia {30 ml) ja pese suolaliuoksella • ♦· 35 (30 ml), sitten vesipitoisella natriumvetykarhonaatills (30 ml) ja sitten suolaliuoksella (30 ml). Kuivaa (MgSCL), • · 133 haihduta liuotin vakuumissa ja puhdista kromatografiällä, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 47
Vaihe c: (S)-4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-5 piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]-α,α-dimetyylibexitseeni-etikkahappo, etyyliesteri
Liuota (-)-B-klooridi-isopinokamfenyyliboraania (2,5 g, 7,8 mmol) vedettömään tetrahydrofuraaniin (5 ml). Lisää liuos, jossa on 4- [4-[4~(hydroksidifenyylimetyyli)-Ι-ΙΟ piperidinyyli] -1-oksobutyyli] -a, or-dimetyylibencseenietikka-happo, metyyliesteriä {3,54 mmol) vedettömässä tetrahydro-furaanissa (5 ml). Sekoita huoneenlämpötilassa kolme vuorokautta ja jäähdytä 0 °C:seen. Lisää vettä {1 ml) ja 30-%:ista vetyperoksidia (2 ml) ja sekoita 20 minuuttia. Lisää 15 metyleenikloridia (30 ml) ja pese suolaliuoksella (30 ml), sitten vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (30 ml) ja siteen suolaliuoksella (30 ml) . Kuivaa (MgSCL) , haihduta liuotin vakuumissa ja puhdista kromatografiällä, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
20 Esimerkki 48
Vaihe a: N,fJ-dimetyyli-2- {4-{4- [4-hydroksidifenyy- ** * limetyyli )piperidin-l-yyli] butyryyli J fenyyli) isobutyyri- • · amidi : Liuota N,N-dimetyyli-2-[4-(4~klooributyryyli)fe- *:··· 25 nyyli] isobutyyriamidia (1,00 g, 3,38 mmol) ksyleeniin ·*.*. (3 ml) ja lisää a, or~difenyyli-4-piperidiinimetanolia (1,09 • · .··*. g, 4,07 mmol) ja kaiiumvetykarbonaattia (0,68 g, 6,76 mmol) • · vedessä (2,5 ml). Kuumenna 100 °C:ssa 20 tuntia, poista kuumaa vettä pipetillä, laimenna etyyliasetaatilla (20 ml) ♦ · · *.* 30 ja pese vedellä (20 ml) . Jäähdytä orgaaninen kerros huo- • ♦ ·*·* neenlämpötilaan, kuivaa (MgSCL), haihduta liuotin vakuumis- *ί**ϊ sa ja puhdista silikageelikromatografiällä (9:1 etyyliase- *:**: taatti/metanoli) ja kiteytä uudelleen (etyyliasetaat- ··* ti/heksaani), jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä • ·· . 35 (1,13 g, 63 %) kiteisenä kiintoaineena; sp. 135 - 137 °C.
• · 134
Esimerkki 49
Vaihe c: N,N-dimetyyli-2- (4-{l-hyärokei-4- [4-hyd-roksidif enyylime tyyli) piper idin- 1-yyl i ] butyryyli } f enyyli) -i sobutyyriamidi 5 Liuota N,N~dimetyyli-2-(4-{4-[4-hydroksidifenyyli- metyyli)piperidin-l~yyli]butyryyli)fenyyli)isobutyyriamidia (3,00 g, 5,69 mmol) etanoliin (30 ml), jäähdytä käyttäen jää/vesi-haudetta ja lisää natriumboorihydridiä (0,87 g, 23,04 mmolj tetrahydrofuraanissa (10 ml). Poista kylmähaude 10 ja sekoita huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia. Lisää vettä (25 ml) ja etyyliasetaattia (25 ml) ja erota kerrokset. Uuta vesipitoinen kerros etyyliasetaatilla (20 ml) , kuivaa (MgS&s) ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (3,06 g, 100 %) valkoisena vaah-15 tona; sp. 166 - 169 °C.
MS (CI, CH4) m/e 529 (M++l), 280, 183.
Analyysi C34H44N2O3.0,3 H20: laskettu: C 77,24; H 8,39; N 5,30; saatu: C 76,99; H 8,36; N 5,17.
20 Esimerkki 50
Vaihe a: N-metoksi~K-metyyli-2~ (4-{4- [4-h.ydroksidi- '·**· fenyylimetyyli)piperidin-l~yyli]butyryyli}fenyyli) isobu- • · tyyriamidi ·*·': Liuota N-metoksi-N-metyyli-2-[4-(4-klooributyryy- • · ....j 25 li) f enyyli] isobutyyriamidia (1,44 g, 4,62 mmol) 2:1 ksylee- ni/vesi-seokseen (5 ml) ja lisää a, a-difenyyli-4-pipe- • · ,···, ridiinimetanolia (1,36 g, 5,07 mmol) ja kaliumvetykarbo- • · naattia (0,93 g, 9,24 mmol). Kuumenna 108 °C:ssa 22 tuntia, . . poista kuumaa vettä pipetillä, jäähdytä huoneenlämpötilaan • · · ·.* 30 ja sekoita kaksi vuorokautta. Haihduta liuotin vakuumissa • ♦ *···* ja puhdista silikageelikromatograf iällä (10:1 etyyliase- *:**: taatti/metanoli) ja kiteytä uudelleen (etyyliasetaat- ·;··· ti/heksaani) , jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (1,77 g, 71 %} valkoisena kiteisenä kiintoaineena; sp. 159 • ♦ : ** 35 - 160,5 °C.
MS (Cl, CH,) m/e 543 (M'+l), 293, 250, 183.
135
Analyysi C34H42N2O4 .0,3 H2O: laskettu: C 74,50; E 7,83; N 5,11; saatu: C 74,75; H 7,96; N 5,15.
Esimerkki 51 5 Vaihe c: N-metoksi-N-metyyli-2- (4- {l-hydroksi-4~ [4- hy dr ok s i d i f enyy 1 ime t yy 1 i) piperidin-l-yyli ] butyryyli} f enyy~ li)isobutyyriamidi
Liuota N-metoksi -I'J-metyyli-2- (4-{4- [4-hydroksidife-nyylimetyyli)piperidin-l-yyli]butyryyli}fenyyli)isobutyy-10 riamidia (8,83 g, 16,27 mmol) 3,5:1 metanoli/tetrahydrofu-raani-seokseen (85 ml). Lisää natriumboorihydridiä (0,62 g, 16,27 mmol} kahdeksassa annoksessa 20 minuutin aikana huoneenlämpötilassa. Sekoita huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, haihduta liuotin vakuumissa, liuota jäännös etyyliasetaat-15 tiin (60 ml) ja lisää vettä (25 ml). Sekoita huoneenlämpö-tilassa 10 minuuttia, erota kerrokset ja pese orgaaninen kerros suolaliuoksella (2 x 25 ml). Yhdistä orgaaniset kerrokset, uuta etyyliasetaatilla (35 ml), kuivaa (NaaSCh), haihduta liuotin vakuumissa ja kuivaa, jolloin saadaan ot-20 sikon mukaista yhdistettä (8,89 g, 100 %) vaahtona; sp. 80 - 83 °C.
MS (CI, CH4) m/e 544 (M1+l) , 280, 236, 183.
Analyysi C34H44N2CL . 0,2 H2O: laskettu: C 74,47; H 8,16; N 5,12; ·:··: 25 saatu: C 74,08; H 8,16; M 4,93.
·*·*. Esimerkki 52 • 9 .**·. Vaihe a: 1-[4-(1,l-dimetyyli-2-okso-2-pyrrolidin-l- • · · yylietyyli)fenyyli 3-4-[4-hydroksidifenyylimetyyli)piperi-din-l-yylijbutan-l-oni *.I 30 Liuota 4-kloori-l-[4-(1, l-dimetyyli~2-okso-2-pyr- • · *·** rolidin-l-yylietyyli) f enyyli Jbutan-l-onia (6,88 g, 21,38 9 "**: mmol) ksyleeniin (14 ml) ja lisää suspensio, jossa on α,α- *:*·: difenyyli-4-piperidiinimetanolihydrokloridia (6,50 g, 23,51 ;·] mmol) ja kaliumkarbonaattia (6,14 g, 4,44 mmol) vedessä (30 • ·♦ ] . 35 ml) . Kuumenna 100 °C:ssa 24 tuntia, jäähdytä huoneenlämpö- • · tilaan, lisää metyleenikloridia (100 ml) ja erota kerrok- 136 set. Uuta vesipitoinen kerros metyleenikloridilla (100 ml), pese vedellä (150 ml), kuivaa (Na2SOd) , haihduta liuotin vakuumissa ja puhdista silikageelikromatografialla (4:1 etyyliasetaatti/metanoli), jolloin saadaan otsikon mukaista 5 yhdistettä (8,20 g, 70 %) valkeana kiintoaineena.
Analyysi C36H44N2O3.2 H?0: laskettu: C 77,72; H 8,04; N 5,08; saatu: C 77,38; H 7,91; N 4,93.
Esimerkki 53 10 Vaihe c: 2-(4-{l-hydroksi-4-[4-hydroksidifenyylirae- tyyli ) piperidin- 1-yyli ] butyyli > f enyyli) -2 -metyyli-1 -pyrrΟΙ idin-1-yylipropan-l-oni
Liuota 1-[4-(1,l-dimetyyli-2-okso-2-pyrrolidin-l-yylietyyli)fenyyli]-4-(4~hydroksidifenyylimetyyli)piperi~ 15 din-l-yyli]butan-l-onia (0,55 g, 1,00 mmol) metanoliin (10 ml) ja lisää natriumboorihydridiä (38 mg, 1,00 mmol) 10 °C:ssa. Sekoita huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, haihduta liuotin vakuumissa ja liuota jäännös metyleeniklori-diin (60 ml). Lisää vettä (10 ml) ja sekoita 10 minuuttia. 20 Erota kerrokset, pese suolaliuoksella (5 ml), kuivaa (Na?.S04) ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan ’***: otsikon mukaista yhdistettä (0,53 g, 96 %) valkoisena vaah- • · :.V tona; sp. 87 - 93 °C.
·· · • '/ Esimerkki 54 *:·*: 25 Vaihe a: 4- [4 - [4~ (hydroksidifenyylimetyyli) -1-pipe- ·’·*: ridinyyli] -1-oksabutyylij - a, a-dime tyyl ibent seeni et ikkahap - • · po, etyyliesterihydrokloridi • 9 ·
Liuota 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyyli-propionihappo, etyyliesteriä (15,0 g, 49,53 mmol) ja a,a- • · · 30 difenyyli-4-piperidiinimetanolia (29,66 g, 106,4 mmol) ksy- • · *" leeniin (60 ml). Refluksoi 5,5 tuntia, jäähdytä jäähautees- ***** sa, suodata ja pese kylmällä ksyleenillä (25 ml) . Suodata suodos silikageelin (20 g) läpi ja pese geeli ksyleenillä ;·. (40 ml). Lisää ksyleeniä (60 ml) ja väkevää kloorivetvhap- • ·· P°a (6,45 g, 65,6 mmol) samalla sanoittaen. Lisää edelleen • ·
Ksyleeniä (40 ml) ja sekoita kaksi tuntia. Suodata, pese 137 ksyieenillä (50 ml}( kuivaa vakuumissa ja lietä seoksen kanssa, jossa on etanolia (60 ml) ja heksaania {120 ml) 70 - 72 °C:ssa 30 minuutin aikana. Suodata, pese 3:1 tilavuus /tilavuus n-heptaani/etanoli-seoksella (30 ml) ja kui-5 vaa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä vaalean-valkoisena kiintoaineena (19,7 g, 70 %) ; sp. 206 - 208 °C, hl-NMR (3 00 MHz, CDC13): δ 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,47 (m, 4H) , 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,27 (m, 4H) , 7,15 (m, 4H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,93 (m, 4H), 2,37 (m, 3H) , 10 2,2 (br s, 1H) , 1,92 (m, 4H), 1,59 (s, 6H), 1,39 (m, 4H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 199,5, 176.1, 149,8, 146,0, 135,5, 128,2, 128,1, 126,4, 125,9, 125,7, 79,4, 61,0, 57,8, 53,9, 46,7, 44,1, 36,3, 26,3, 26,2, 21,9, 14,0; IR (CDCI3) : 3514, 2945, 1726, 1682, 1446, 15 1254, 1147, 1097 cm'1;
Analyysi 03<ιΗ4ιΝ0λ . HC1: laskettu: C 72,39? H 7,50; N 2,48? saatu; C 71,68; H 7,52; N 2,34.
Esimerkki 55 20 Vaihe a: 4-[4-[4-(hydroksiäifenyylimetyyli)-l-pipe- ridinyyli] -l-oksobutyyli] -ex,α-dimetyylibentseenietikkahap- ····· * * po, metyyliesterihydrokloridi • · ·.·.· Liuota 2-[4- (4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyyli- ·· · j propionihappo, metyyli es teriä (2,82 g, 10,0 mmol) ja α,α- *:*·: 25 difenyyli-4-piperidiinimetanolia (5,58 g, 21,0 mmol) tolu- ·*·*· eeniin (20 ml) . Refluksoi 29 tuntia, jäähdytä jäähauteessa, • · .***. suodata, suodata suodos silikageelin (5 g) läpi ja pese ·· · geeli tolueenilla (10 ml) . Haihduta liuotin vakuumissa ja liuota jäännös etyylieetteriin {100 ml). Lisää vedetöntä « · « l.l 30 kloorivetyä ja suodata, jolloin saadaan otsikon mukaista • ♦ ”** yhdistettä valkeana jauheena (4,2 g, 76 %); sp. 165 - 175 °C.
·:*·:’ ^-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,47 ·:·*: (m, 4H) , 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,30 (m, 4H) , 7,18 (m, -I 2H), 3,64 (s, 3H), 2,96 (m, 4H) , 2,42 (m, 4H) , 1,96 (m, 35 4H) ' lf62 (s' 6H) ' li41 (m' 4H) ; 13c_NMR >75 MHz, CDCI3) : δ 199.1, 176,3, 149,4, 145,8, 135,5, 128,1, 128,0, 127,7, 138 126,3, 125,7, 125,6, 79,4, 57,9, 54,0, 52,4, 46,9, 44,1, 36,4, 26,4, 26,3, 22; MS (CI/NH3) 514 (100 M++H)), 293 (4), 268 (7).
Analyysi C33K39NO4 - HCl : 5 laskettu: C 72,05; H 7,33; N 2,55; saatu: C 71,85; H 7,23; N 2,33.
Esimerkki 56
Vaihe c: 4-14-[4-{hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe-ridinyyli] -1-hydroksibutyyli3 -α,α-dimetyylibentseenietikka-10 happo/ metyyliesterihydrokloridi
Liuota 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperi-dinyyli]-1-oksobutyyii]-a,a-dimetyylibentseenietikkahappo, metyyliesterihydrokloridia (550 mg, 1,00 mmol) metanoliin (5 ml) ja lisää natriumbooribydridiä (62,8 mg) kolmena an-15 noksena. Sekoita tunnin ajan, lisää 50-%:ista natriumhyd-roksidin vesiliuosta (800 mg) ja kuumenna refluksointiläm-pötilaan samalla sekoittaen. Jäähdytä kolmen tunnin kuluttua -10 °C:seen, lisää noin 1,5 ml 6 N kloorivetyhappoa 10 minuutin aikana, suodata kiintoaine ja pese jäävedellä (12 20 ml) siten, että lopullisen suodoksen pH = 5. Kuivaa syntynyt kiintoaine vakuumissa (50 - 60 °C, 10”1 mm) yön yli, *·*’· jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (515 mg, 94 %) ; :V: sp. 165 - 180 °C.
^Ή-ΝΜΗ (300 MHz, 5 % MeOD4 CDCl3:SSa): δ 7,50 (d, J = 7,3 • *
·:··: 25 Hz, 4H) , 7,30 (m, 8H) , 7,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,66 (t, J
f.·. =5,3 Hz, 1H) , 3,47 (m, 6H) , 2,97 (m, 2H) , 2,69 (m, 3H) , !···. 1,5 - 2,2 (m, 6H) , 1,55 (s, 6H) ; 13C-NMR (75 MHz, 5 % MeOD<s • · CDCI3:ssa): δ 179,1, 145,3, 143,8, 142,3, 128,2, 126,6, .. 125,7, 125,5, 125,4, 78,4 (bisbentsyylinen), 72,5 (bentsyy- • · ·
*:!;* 30 linen), 57,4, 53,2, 46,2, 24,2, 35,9, 26,6, 24,1, 20,8; MS
*·;·* (CI/NH3) 502 (100 M'+H) ) , 280 (5), 200 (10).
*:*·: Esimerkki 57 ·:*·; Vaihe c: 2-(4-(l-hydroksi-4-(4-hydroksidifenyylime- ./ tyyli)-l-piperidinyyli)butyyli)fenyyli)-2-metyylipropanoli • · · * . 35 Liuota 2-(4-{l-okso-4-(4-hydroksidifenyylimetyyli)- 1-piperidinyyli)butyyli)fenyyli)-2-metyylipropanolia me- 139 tanoliin (450 ml) ja sekoita 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Lisää tipoittain liuos, jossa on natriumboorihydri-dia (2,25 g, 0,06 mol) vedessä (10 ml) 15 minuutin aikana. Sekoita vielä 30 minuuttia ja jäähdytä jäähauteessa. Lisää 5 hitaasti väkevää kloorivetyhappoa (4 ml) ja vettä (8 ml) ja sekoita vielä 20 minuuttia. Haihduta liuotin vakuumissa ja jaa jäännös metyleenikloridin (150 ml) ja veden (70 ml) välillä. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoinen faasi metyleenikloridilla (25 ml) . Pese yhdistetyt orgaaniset 10 kerrokset vedellä (2 x 50 ml) , haihduta liuotin vakuumissa ja kiteytä uudelleen (asetoni), jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä valkoisina neuloina (9,53 g, 79 %). hi-NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 7,50 (4H, m), 7,23 (8H, m), 7,12 (2H, m), 5,34 (1H, s, r), 4,65 (1H, t), 4,45 (1H, s), 15 3,38 (2H, t) , 2,60 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,20 (2H, t) , 1,62 (2H, t) , 1,50 (6H, m), 1,98 (6H, s); 13C-NMR (DMSO-d6) : δ 147,2, 146,0, 143,4, 127,6, 125,6, 125,5, 125,2, 78,4, 72.0, 70,9, 58,0, 53,6, 53,5, 43,6, 38,0, 30,5, 25,9, 25,5, 23.1.
20 Vaihtoehtoisesti voidaan uudet 3caavan (XI) mukaiset välituotteet valmistaa kaaviossa M kuvatulla tavalla. Kaa-viossa M kaikki substituent.it on määritelty edellä ellei muuta sanota.
• · • · · • · · • · • · ··1«· • · • · · • · · • · • · • · · • · • · *· · • · · • · · • · · • · * · · • · • · • · · • · • · • · • · • · · 140
Kaavio M
[QUp) <0}™
Q
\ r-\ PJ
72 iCH;)n--W— (θ^η"Η / \ @Jq) ']%, ' ^ f- o n" f y-—v f* CH3 w-w-^O)-!-0· «L-w-^f™
74 A
c e f ·:··; i^Hq) ©Jp) f^V?1 *.·.· (ouR' -3-*. {o}„ -1^ ΰ ό' ^ 0” ^ 6' .
:·.*. \ CHs | VHj i f !··:! .c„,,-w-k(Q)^coo-u <CH;!.-w-^)-j-cao»
·...· ^ ' CH, CHj A
„„ A ,, A 27
75 7B
• · • · · • · · • · 5 • · • · · *. W = -C(=0)- tai -CH{OH)- • · • · • · • · • · · • · 141
Kaavio M tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä menetelmiä kaavan (XI) mukaisten uusien välituotteiden valmistamiseksi.
Vaiheessa a sopiva kaavan (72) mukainen ω1-pipe-5 ridiini-2-metyylietyylifenyyliyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (73) mukainen ω' -piperidiini-α, a-dimetyylifenyyliasetonitriiliyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa D, vaiheessa b.
Vaiheessa b sopiva kaavan (72) mukainen ω'-pipe-10 ridiini-2-metyylietyylifenyyliyhdiste halogenoidaan, jol loin saadaan vastaava kaavan (74) mukainen ω'-piperidiini-ct, α-dimetyylibentsyylihalogenidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa B, vaiheessa a.
Vaiheessa c sopivan kaavan (73) mukaisen ω'-pipe-15 ridiini-α,a-dimetvylifenyyliasetonitriiliyhdisteen nitrii- lifunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saadaan kaavan (75) mukainen ω1-piperidiini-α,a-dimetyylifenyyli-etikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa a.
20 Vaiheessa d sopivan kaavan (74) mukaisen ω'-pipe- ridiini~a,α-dimetyylibentsyylihalogenidiyhdisteen halofunk-tio muutetaan vastaavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaa-Σ.Σ.ϊ van (76) mukainen ω’ -piperidiini-α,α-dimetyylifenyylietik- kahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vai- • · ·;··· 25 heessa h.
·*.*. Vaiheessa e sopivan kaavan (73) mukaisen ω’- • · .···. piperidiini-α,α-dimetyylifenyyliasetonitriiliyhdisteen nit- riilifunktio muutetaan vastaavaksi karboksiksi, jolloin . . saadaan kaavan (76) mukainen ω’-piperidiini-α,α-dimetyyli- • · · *.* 30 fenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaavios- • · *···* sa H, vaiheessa e.
*ί'*ί Vaiheessa f sopivan kaavan (73) mukaisen ω’- *:·*: piperidiini-α, α-dimetyylifenyyliasetonitriiliyhdisteen nit- .·’ riilifunktio muutetaan vastaavaksi amidiksi, jolloin saa- • · · 35 daan kaavan (77) mukainen ω1-piperidiini-α,α-dimetyyli- • · 142 fenyylietikkahappoamidiyhdiste, jossa Re ja R7 on kukin vety, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa b.
Vaiheessa g sopivan kaavan (75) mukaisen ω1-pipe-r i di i n i-α,α-dimetyy1i fenyy1i e t ikkahappoe s t er iyhdi s t een ka r -5 boksiesterifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan (76) mukainen ω ’ -piperidiini-a,a-dimetyylifenyylietikka-- happoyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa c.
Vaiheessa h sopivan kaavan (76) mukaisen ω'-pipe-10 ridiini-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoyhdisteen karboksi- funktio voidaan esteröidä tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (75) mukainen ω'-piperidiini-α,a-dimetyyli-fenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä 15 kaaviossa H, vaiheessa d.
Vaiheessa i sopivan kaavan (76) mukaisen ω1-pipe-ridiini-α,α-dimetyylif enyy1i e t ikkahappoyhdi s t een karboks i-funktio voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan 20 vastaava kaavan (77) mukainen ω'-piperidiini-α,a-dimetyyli- fenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä *·*** kaaviossa H, vaiheessa g.
ϊ.Σ.ί Vaiheessa j sopivan kaavan (77) mukaisen ω'-pipe- :**]: ridiini-α, a-diraetyylifenyylietildcahappoamidiyhdis teen ami- ·:··· 25 difunktio muutetaan vastaavaksi hapoksi happamalla hydro- lyysillä alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan • · (76) mukainen ω' -piperidiini-α, a-dime tyyli f enyyl ie tikka- • · happoyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaihees- . . sa f.
• · · • · * l.l 30 Kaaviossa M käytettävät lähtöaineet ovat helposti • · *·“* alan ammattimiehen saatavissa.
*J*'i Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaaviossa ·;·*: M kuvattuja synteesejä. Nämä esimerkit on ymmärrettävä ai- noastaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu millään ta- • ♦ • · · 35 valla rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Tässä käytettyinä seuraavilla termeillä on seuraavat ilmoitetut • · 143 merkitykset: "g" tarkoittaa grammoja; "mmol" tarkoittaa millimooleja; "ml" tarkoittaa millilitroja; "kp" tarkoittaa kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; "mm Hg" tarkoittaa millimetriä elohopeaa; “μ1" tarkoittaa mik-5 rolitroja; "pg” tarkoittaa mikrogrammoja; ja "μΜ" tarkoittaa mikromolaarinen.
Esimerkki 58
Vaihe g: 4-[4-[4-{hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe-ridinyyli) -1-oksobu tyyli] -a, a - dime tyyl iben t seeni e t ikkahap -10 pohydrokloridi
Liuota 4-[4-[4-(hydroksiditenyylimetyyli)-1-piperi-dinyyli]-1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikkahappo, metyyliesteriä (0,131 mol) metanoliin (2,5 1) ja lisää 10~%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta (769 ml, 15 1,92 mol). Sekoita refluksointilämpötilassa 1,5 tuntia, jäähdytä 68 °C:seen ja haihduta liuotin vakuumissa jäännökseksi, Lisää kloroformia (1 1) ja sekoita kunnes kiintoaineet ovat liuenneet. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoinen faasi kloroformilla (3 x 300 ml). Yhdistä orgaaniset 20 faasit, kuivaa (MgSO,i) ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan jäännös. Käsittele jäännös kloorivedyn eette-riliuoksella, suodata ja kuivaa, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
• · ·*·*: Esimerkki 59 • · ·;··· 25 vaihe j: 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe- ridinyyli] -l-hydroksibutyylij -α,α-dimetyylibentseenietikka- !···. happo • ·
Liuota N-metoksi-N-metyyli-2-(4-{l-hydroksi-4-[4~ . . hydroksidifenyylimetyyli)piperidin-l-yyli]butyryyli}fenyy- • · · " ’;]·* 30 li) isobutyyriamidia (8,35 g, 15,33 mmol) isopropanoliin (50 • · *···* ml) ja lisää kaliumhydroksidia (8,63 g, 153,7 mmol). Kuu- ·;··: mennä ref luksointilämpötilassa kaksi tuntia, lisää vielä ·;··· kaliumhydroksidia (4,35 g, 77,5 mmol) ja kuumenna refluk- sointilärnpötilassa vielä 16 tuntia. Jäähdytä huoneenlämpö- • · * , 35 tilaan, käsittele väkevällä kioorivetyhapolla lisäämällä sitä tipoittain kunnes pH - 3. Laimenna vedellä (100 ml), 144 sekoita voimakkaasti kaksi tuntia, lisää etyyliasetaattia {30 ml) ja sekoita tunnin ajan. Suodata, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (7,15 g, 87 %) valkeana kiintoaineena .
5 MS (CI, CH4) m/e 502 (M++l), 107.
Analyysi C32R39NO4. HCl .2,6 H20: laskettu: C 65,70; H 7,61; N 2,39; saatu: C 65,25; H 7,70; N 2,36.
Esimerkki 60 10 Vaihe j: 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli}-1-pipe- ridinyyli] -1 -hydroksibutyyli3 -et, a-dimetyylibentseenietik-kahappo
Liuota N,N-dimetyyli-2- (4-{1-hydroksi-4- [4-hydrok-sidifenyylimetyyli) piperidin-1-yyli]butyryyli}fenyyli}iso-15 butyyriamidia (15,33 mmol} isopropanoliin (50 ml) ja lisää kaliumhydroksidia (8,63 g, 153,7 mmol). Kuumenna refluk-sointilämpötilassa kaksi tuntia, lisää vielä kaliumhydroksidia (4,35 g, 77,5 mmol) ja kuumenna refluksointilampöti-lassa vielä 16 tuntia. Jäähdytä huoneenlämpötilaan, käsit-20 tele väkevällä kioorivetyhapolla lisäämällä sitä tipoittain kunnes pH = 3. Laimenna vedellä (100 ml), sekoita voimak- ***** kaasti kaksi tuntia, lisää etyyliasetaattia (30 ml) ja se- • · koita tunnin ajan. Suodata, jolloin saadaan otsikon mukais- :*·*: ta yhdistettä (41 %) .
• ·
·;··· 25 Kuten alan ammattimies ymmärtäisi, kaavioissa A - M
esitetyt yhdisteet, joilla on hydroksi- tai fenolifunktioi- • · .···. ta, voidaan suojata ennen käyttöä kaavioissa A - M esite- • · tyissä synteeseissä käyttäen sopivia suojaryhmiä. Sopivia . . suojaryhmiä fenolin hydroksilie ovat esimerkiksi metyyli- • · · • · · *.* 30 eetteri, 2-metoksietoksimetyylieetteri (MEM), sykloheksyy- ♦ · *···* lieetteri, o-nitrobentsyylieetteri, 9-antryylieetteri, t- *:*·: butyylidimetyylisilyylieetteri, asetaatti, bentsoaatti, me- ·:*·· tyylikarbamaatti, bentsyylikarbamaatti, aryylipivaloaatti ja aryylimecaanisulfonaatti.
• · • · ·
* . 35 Kuten alan ammattimies ymmärtäisi, kaavioissa A - M
esitetyt yhdisteet, joilla on α-ketonifunktioita, voidaan 145 suojata ennen käyttöä kaavioissa A - M esitetyissä synteeseissä käyttäen sopivia suojaryhmiä. Alan ammattimies tuntee hyvin sopivien suojaryhmien valinnan ja käytön ke-toniryhmille ja se on kuvattu julkaisussa "Protective 5 Groups in Organic Syntheses", Theodora w. Greene, Wiley (1981). Sopivia suojaryhmiä ketonifunktioille ovat esimerkiksi asykliset asetaalit ja ketaalit kuten dimetyy-liasetaali, sykliset asetaalit ja ketaalit kuten 1,3-dioksaanit ja 1,3-dioksolaanit, ditioasetaalit ja -ketaalit 10 kuten 1,3-ditiaani ja 1,3-ditiolaani, hemitioasetaalit ja -ketaalit, O-substituoidut syaanihydriinit, substituoidut hydrotsonit, imiinit, oksatsolidinit, imidatsolidinit ja tiatsolidinit.
Kuten alan ammattimies ymmärtäisi, kaavioissa A - M 15 esitetyt yhdisteet, joilla on suojattuja hydroksi- ja/tai ketonifunkcioita, voivat reagoida sopivien suojaryhmän poistavien reagenssien kanssa ennen käyttöä jossakin kaaviossa A - M esitettyjen synteesien vaiheissa, Alan ammattimies tuntee hyvin sopivien suojaryhmän poistavien reagens-20 sien valinnan ja käytön ja se on kuvattu julkaisussa “Protective Groups in Organic Syntheses”, Theodora W. Greene, *ϊ*'ί Wiley (1981) . Esimerkkejä sopivista suojaryhmän poistavista reagensseista ovat mineraalihapot, vahvat orgaaniset hapot, • · ·*·*; Lewis-hapot, vesipitoiset mineraal i emäkset, katalyyttinen • · 25 hydrogenointi ja vastaavat.
Esimerkiksi joidenkin kaavioissa A - M esitettyjen • · yhdisteiden, joilla on suojattuja hydroksi- ja/tai ke- • · tonifunktioita, S-metoksietoksimetyylisuojaryhmien (MEM) . . lohkaisu voidaan aikaansaada esimerkiksi käyttäen trif- • · · *·*·* 3 0 luorietikkahappoa huoneenlämpötilassa tai käyttäen 5-8 • · ’···* ekvivalenttia jauhemaista vedetöntä sinkkibromidia mety- ·:··· leenikloridissa noin 25 °C:ssa julkaisun E,J. Corey et ai., ....j Tetrahedron Letters, 11, 809 - 812, 1976, yleisellä mene- ..· telinällä.
• · * ” 35 Lisäksi kaavan (71) mukaisen ω’-piperidiini-α1 - hydroksi-cpa-dimecyylifenyyliyhdisteiden yksittäiset (R) - 146 ja (S)-isomeerit voidaan valmistaa tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää.
Lisäksi kaavan (71) mukaisten ω'-piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyyliyhdisteiden (R)~ ja (S)-iso-5 meerien seos voidaan altistaa kiraaliselle kromatografiälle, jolloin saadaan vastavat yksittäiset kaavan (71) mukaiset (R)-ω'-piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylif enyyli- yhdisteet ja kaavan (71) mukaiset (S)-ω'-piperidiini-α1 -hydroksi-α,α-dimetyylifenyyliyhdisteet.
10 Lisäksi kaavan (70) mukaisten ω-halo-a1-hydroksi- α,α-dimetyylifenvyliyhdisteiden ja kaavan (71) mukaisten ω1-piperidiini-α1-hydroksi-α,α-dimetyylifenyyliyhdisteiden yksittäiset (R)- ja (S)-isomeerit voidaan valmistaa tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja 15 ymmärtää, ja joita on kuvattu julkaisussa "Enantiomers, Racemates and Resolutions", Jaques, Collet ja Wilen, Wiley (1981) .
Erään tällaisen menetelmän mukaan kaavan (71) mukaisten ω'-piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyyliyh-20 disteiden <R) — ja (S)-isomeerien seos saatetaan reagoimaan sopivien kiraalisten happojen kanssa, jolloin saadaan vas-caava diastereomeeristen happoadditiosuolojen seos. Yksit-iii täiset kaavan (71) mukaiset, kiraaliset (R)-ω ’ -piperidiini- a' -hydroksi-a, α-dimetyylif enyy lihappoadditiosuol ay hd i s t e e t 25 ja kaavan (71) mukaiset kiraaliset (S)-ω' -piperidiini-α ’ -hydroksi-α, α-dimetyylif enyylihappoaddi tiosuolayhdisteet • · .···. saadaan kiteyttämällä uudelleen ja yksittäiset kaavan (71) ♦ · mukaiset ω'-piperidiini-(R)-a'-hydroksi-a,α-dimetyylifenyy- .. liyhdisteet ja kaavan (71) mukaiset ω'-piperidiini-(S)-a1 - • · · *;[·* 30 hydroksi-a,a~dimetyylifenyyliyhdisteet saadaan altistamalla • · *···* yksittäiset kaavan (71) mukaiset kiraaliset ω' -piperidiini- ·:··; (R) -a ’ -hydroksi-a, a-dime tyyli f enyylihappoaddi tiosuolayhdis- ····· teet ja kaavan (71) mukaiset kiraaliset ω ’-piperidiini-(S)- ..* a'-hydroksi-a,α-dimetyylifenyylihappoadditiosuolayhdisteet • · • ·♦ * . 35 emäkselle, jotta piperidiinityppi vapautuisi happoadditio- kompleksista. Esimerkkejä sopivista kiraalisista hapoista 147 ovat viinihappo, {+),(-),0,0'-dibentsoyyliviinihappo, ( + ) , (·-) ,0,0’ -di-p-toluyyliviinihappo, ( + ) , (-}-2-nitrotart- ranillihappo, ( + ), (~)-mantelihappo, ( + ),(-)-omenahappo, (+),(-)-2-fenoksipropionihappo, {+)-hydratrooppihappo, 5 (+),(-)-N-asetyylileusiini, (+),(-)-N-(a-metyylibentsyyli)- sukkinamidi, { + ) , (-}-N-(a-metyylibentsyyli)ftalaamihappo, {+),(-)-kamferi-10-sulfonihappo, (+)-3~bromikamferi-9-sul-fonihappo, ( + ),(-) ~kamfer.i-3~sulfonihappo, { + )-kiniinihap-po, (-)-di-0-isopropylideeni-2-okso-L-gulonihappo, (-)-La-10 salocid, (-} -1,1'-binaftyyli-2,2’-fosforihappo, { + ),{-)- kloestenosulfonihappo.
Lisäksi kaavan (71} mukaisten ω’-piperidiini-α'- hydroksi-α,a-dimetyylifenyyiiyhdisteiden yksittäiset (R)- ja (S)-isomeerit voidaan valmistaa saattamalla kaavan (71) 15 raukaisten ω! -piperidiini-α1 -hydroksi-α,a-dimetyylifenyyli- yhdisteiden (R)- ja (S)-isomeerien seos reagoimaan sopivien kiraalisten happojen kanssa, jolloin saadaan vastaava dia- stereomeeristen happoestereiden seos. Yksittäiset kaavan (71) mukaiset ω 1 -piperidiini- (R) -ex' -esteri-α, cx-dimetyyli- 20 fenyyliyhdisteet ja kaavan (71) mukaiset ω'-piperidiini- (S)-a'-esteri-α,α-dimetyylifenyyliyhdisteet saadaan kiteyt- ‘•1 2J tämällä uudelleen tai kromatografoimalla ja yksittäiset • · kaavan (71) mukaiset ω’-piperidiini-(R)-a'-hydroksi-α,a-dimetyylifenyyliyhdisteet ja kaavan (71) mukaiset ω'- • · ·...: 25 piperidiini- (S) -a' -hydroksi-α, a-dimetyylifenyyliyhdisteet saadaan altis taltalla yksittäiset kaavan (71) mukaiset ω'- • · .···. piperidiini- (R) -a' -esteri-α, a-dimetyylif enyyliyhdisteet ja kaavan (71) mukaiset ω'-piperidiini-(S)-a’-esteri-α, a- . . dimetyylifenyyliyhdisteet hydrolyysiolosuhteille.
• · · • · · • · • ♦ · · • · • » • · · • · • · 2 • · • ·· m

Claims (10)

148
1, Yhdiste, jolla on kaava ) 7 k A jossa A on vety tai hydroksi;
10 R5 on H, -CH2OD, jossa D on vety, asetyyli tai bent- soyyli, -CHO, Br, Cl, I tai CN; ja Rg ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli .
2. Yhdiste, jonka kaava on o ,_k ch2 rs. Il Il —c—c y—c—ch3 . 15 a' • · · · · • · • · jossa • · · • A on vety tai hydroksi. *:**: 3. Yhdiste, jolla on kaava 20 t-v |8 Ha!—(CH2)ö X i 'V C R5 r9 • · · /a • · / .·**. A • · • · · * jossa ’·’*· Hai 021 Cl, Br tai I; 25. on kokonaisluku 1-5; • · · A on vety tai hydroksi; • · 149 O OH !! I X on C tai CH ; Ra ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli; ja R5 on H, -CH2OD, jossa D on vety, asetyyli tai bent-5 soyyli, -CHO, Br, Cl, I, CN tai -CONRsR?, jossa R6 ja r7 on kukin itsenäisesti H, Ci-6-alkyyli, Ci-g-alkoksi, tai R6 ja R7 muodostavat yhdessä typpiatornin kanssa pyrrolidiinin, pipe-ridiinin tai morfoliinin, sillä edellytyksellä, että R6 ja R7 eivät molemmat voi tarkoittaa Cj.-6-alkoksia; 10 sillä edellytyksellä, että kun n on 3 ja Hai on Cl tai Br niin R5 ei ole H tai -CHOH.
4. Yhdiste, jolla on kaava o ._ ch2 Il r\ Il Hai—(CH2)^—c—^ y—c—ch3 A 15 jossa Hai on Cl, Br tai I; A on vety tai hydroksi; ja *:*·: n on kokonaisluku 1-5.
5. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava • · 20 on CXO • · · • · [ ’···· (Ολη /<· • · · • · · • · k / ·...* - ch3 ·:··: (ch2)—w—Jj)--r3 ·:··: ) ' CH3 a ♦ * : ** jossa *·**· W on -C(~0)- tai -CH(OH)-; 150 Ri on vety tai hydroksi; R2 on vety; tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joissa R3 ja R2 ovat; 5. on kokonaisluku 1-5; m on kokonaisluku 0 tai 1; R3 on -COOH tai -COO-alkyyli, jossa alkyyliryhmässä on 1 - 6 hiiliatomia ja se on haarautumaton tai haarautunut; ja 10. on vety tai hydroksi; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja yksittäisten optisten isomeerien valmistamiseksi, sillä edellytyksellä, että jos Ri ja R2 muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joissa 15 Ri ja R2 ovat, tai Ri on hydroksi, niin m on kokonaisluku 0, tunnettu siitä, että siinä käytetään väli- tuoteyhdisteenä jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaista yhdistettä.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että (a) kuraeeniyhdiste, jonka kaava on S Qi- : ·: ' ch3 ’ *. a • · ♦ · · • · · • · .···. jossa A on edellä määritelty saatetaan reagoimaan ω-haloyh- • · 25 disteen kanssa, jonka kaava on o J! '...* (CH2)n— Hai • · * * jossa B on halo tai hydroksi, Hai on Cl. Br tai I, ja n on ·*·.. edellä määritelty, sopivan Lewis-hapon läsnä ollessa, joi- 30 loin saadaan ω-halokumyyliketoniyhdiste; 151 (b) ω-halokumyyliketoniyhdiste saatetaan .reagoimaan sopivan halogenointiaineen kanssa, jolloin saadaan ω-halo-ha1okumyy1ike t oniyhdis te; (c) ω-halohalokumyyliketoniyhdiste saatetaan rea-5 goimaan sopivan syanointiaineen kanssa, jolloin saadaan ω- halosyaanikumyyliketoniyhdiste; (d) ω-halosyaanikumyyliketoniyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan haarautumattoman tai haarautuneen Ci-6-alko-holin kanssa sopivan vedettömän hapon läsnä ollessa, jol- 10 loin saadaan ω' -halo-α' -keto-α, α-dimetyylifenyylietikkahap- po imidaa11 iyhdi ste; (e) ω'-halo-a'-keto-a,a-dimetyylifenyylietikkahap-poimidaattiyhdiste saatetaan reagoimaan veden kanssa, jolloin saadaan ω'-halo-α'-keto-α,a-dimetyylifenyylietikkahap- 15 poesteriyhdiste; (f) ω’-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahap-poesteriyhdiste saatetaan reagoimaan piperidiiniyhdisteen kanssa, jonka kaava on ·;··; L-«i r "i ·· · t • · · f • · H • · n • · ·· · / 20 jossa Ri, R3 ja m ovat edellä määritellyt, sopivan ei-nuk- • · « : ·’ leofiilisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan • · · (1} mukainen ω1 -piperidiini-α' -keto-α, α-dimetyylifenyyli-johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0)-; • * (g) mahdollisesti hydrolysoidaan kaavan (I) mukai- :***: 25 nen ω' -pioeridiini-a' -keto-α, a-dimetyylifenyyli johdennai- #>*φ. nen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0)-, jolloin saa- . daan kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α1-hydroksi-α,α~ • · · · · . ’ dimetyyl if enyyli johdannainen, jossa R3 on COOH ja w on -C (—0) - ; *:**: 30 (h) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'~ piperidiini-α’-keto-α,a-dimetyyli fenyylijohdannainen, jossa 152 R3 on COO-alkyyli ja W on -C{=0)-, tai kaavan (I) mukainen ω' -piperidiini-α' -keto-σ,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C{=0)-, reagoimaan sopivan pel-kistimen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω'-5 piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)-, tai kaavan (I) mukainen ω1-piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja w on -CH(OH)-; ja (i) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω’-10 piperidiini-α’-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)~, tai sopiva kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α'-keto-α,α-dimeoyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C{=0)-, reagoimaan sopivan haarautumattoman tai haarautuneen Ci-6-alkoholin kanssa 15 sopivan hapon läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-, tai ω'-piperidiini-α’-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0)-; ja 20 (j) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'- piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-, kaavan (I) mukainen ω'- :V: piperidiini-α'-keto-α,a-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa • · ·*·*. R3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0)-, kaavan (I) mukainen ω’- • · 25 piperidiini-α' -hydroksi-α, α-dimetyylifenyyli johdannainen, • · jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)-, tai kaavan {r) mukainen • · ω' -piperidiini-α' -hydroksi-α, a-dimetyylif enyyli johdannai- • » *“ nen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CK(OH)-, reagoimaan , . sopivan suojaryhmän poistavan reagenssin kanssa, • · · '·’·* 30 sillä edellytyksellä, että kukin vaiheissa a - i • · · • · *·..* kuvattujen yhdisteiden hydr oksi ryhmä on mahdollisesti suo- ·;··· jattu tai suojaamaton. • ;..j 7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että • · • ” 35 (a) ω-halokumyyliketoniyhdiste saatetaan reagoimaan hiilidioksidin kanssa sähkökemiallisissa pelkistysolosuh- 153 teissä, jolloin saadaan ω'-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyy-lietikkahappoyhdiste; (b) ω' -halo-a' -keto-a,a-dimetyylifenyylietikkahap-poyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan haarautumattoman tai 5 haarautuneen Ci-e-alkoholin kanssa sopivan vedettömän hapon läsnä ollessa, jolloin saadaan ω'-halo-α’-keto-a,a-dimetyy-1i fenyy1i et ikkahappoes teriyhdi s t e; (c) ω'-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyyiietikkahap-poesteriyhdiste saatetaan reagoimaan piperidiiniyhdisteen 10 kanssa, jonka kaava on ©Jp) to)m rj' H jossa Ri, R3 ja m ovat edellä määritellyt, sopivan ei-nukleofiilisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω’-piperidiini-α’-keto-α,α-dimetyylifenyyli-15 johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C{=0}-; ·;··· (d) mahdollisesti hydrolysoidaan kaavan (I) mukai- n en co ’ -piperidiini-α' -keto-α, α-dimetyylifenyylijohdannai- • · nen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -0(=0)-, jolloin saa-daan kaavan (I) mukainen ω1 -piperidiini-α' -keto-α,α-dime- • · ... 20 tyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOK ja W on -C(=0)-; • · · *,.* (e) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'-piperi- • · *···* diini-α1 -keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0)-, tai kaavan (I) mukainen ω'-pi- • · peridiini-a' -keco-α, α-dimetyylifenyylijohdan-nainen, jossa • · · *...* 25 R3 on COOK ja W on -0(=0)-, reagoimaan sopivan pelkistimen ....: kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω' -piperidiini- a'-hydroksi-a, α-dimetyylifenyyli johdannainen, jossa R3 on • · . COOH ja W on -CH(OH)-, tai kaavan (I) mukainen ω'- • · : ’* piperidiini-α1-hydroksi-a,α-dimetyylifenyylijohdannainen, ***** 30 jossa Rj on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-; ja 154 (f) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'~ piperidiini-a'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOK ja W on -CH(OH)-, tai sopiva kaavan (I) mukainen ω’-piperidiini-α’-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdan- 5 nainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0}~, reagoimaan sopivan haarautumattoman tai haarautuneen Ci-6-alkoholin kanssa sopivan hapon läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α1-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-, tai 10 kaavan (1) mukainen ω'-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylife-nyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0)-; ja (g) mahdollisesti saatetaan kaavan {!) mukainen ω'-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa
15 R3 on COOH ja w on -C(=0)-, kaavan (I) mukainen ω'-piperi-diini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0)-, kaavan (I) mukainen co'-piperi-diini-α'-hydroksi-a,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)- tai kaavan (I) mukainen ω'-20 piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH{0H)-, reagoimaan sopi-·;··; van suojaryhmän poistavan reagenssin kanssa, sillä edellytyksellä, että kukin vaiheissa a - f • · kuvattujen yhdisteiden hydroksiryhmä on mahdollisesti suo-25 jattu tai suojaamaton. • · ... 8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä • · · • · · tunnettu siitä, että • · *··*’ (a) kumyyliyhdiste, jonka kaava on . . __. ςκ3 S Ot- / CH3 ....: a # · ’·*** 30 jossa A on määritelty edellä, saatetaan reagoimaan sopivan j*.#< syklopropyyliyhdisceen kanssa, jonka kaava on • · · ♦ « • « 155 ' X—f 8 \l jossa B on halo tai hydroksi, sopivan Lewis-hapon läsnä ollessa, jolloin saadaan syklopropyylikumyyliketoniyhdiste; (b) syklopropyylikumyyliketoniyhdiste saatetaan 5 reagoimaan sopivan halogenointiaineen kanssa, jolloin saadaan syki opi*opyy 1 iha 1 okumyy 1 ike t oniyhdi s t e ; (c) syklopropyylihalokumyyliketoniyhdiste saatetaan reagoimaan hiilidioksidin kanssa sähkökemiallisissa pelkis-tysolosuhteissa, jolloin saadaan syklopropyyliketo-α, cx-di- 10 me tyy 1 i f enyyl i e t i kkaliappoyhd i s t e ; {d) syklopropyyliketo-α,a-dimetyylifenyylietikka- happoyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan haarautumattoraan tai haarautuneen Ci-g-alkoholin kanssa sopivan vedettömän hapon läsnäollessa, jolloin saadaan ω'-halo-a'-keto-α,a-di~ 15 me tyy1if enyyli e t ikkahappoes t eriyhdi s t e; (e) ω'-halo-α’-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahap-poesteriyhdiste saatetaan reagoimaan piperidiiniyhdisteen kanssa, jonka kaava on « · · · · • · =:=:= ©Jö) ·· · : · : ’ *. (O). Is*1 rv o : : i ... H 20 .·.·. jossa Ri, R2 ja m ovat edellä määritellyt, sopivan ei- • · · .···. nukleofiilisen emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan kaa- • · Ί* van (I) mukainen ω'-piperidiini-α1~keto~a,α-dimetyylifenyy- ***· li johdannainen, jossa R3 on COO-aikyyli ja W on -C(=0)-; 25 (f) mahdollisesti hydrolysoidaan kaavan (I) mukai- nen w’ -piperidiini -a' -keto-α, a-dimetyylifenyyli johdannai-nen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on ~C{=0)-, jolloin saa- • « daan kaavan (I) raukainen ω'-piperidiini-α1-keto-α,α-dime- 156 tyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C{=0)-; (g) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'-piperi-diini-a’-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on ~C{=Oi- tai kaavan (I) mukainen ω'-5 piperidiini-α’-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-, reagoimaan sopivan pelkistimen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α1-hydroksi-a,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH}-, tai kaavan {I) mukainen ω'-piperi-10 diini-ot’-hydroksi-α, α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)~; ja (h) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α'-hydroksi-α,a-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)-, tai sopiva kaavan (I) 15 mukainen ω'-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdan nainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-, reagoimaan sopivan haarautumatcoman tai haarautuneen Ci-6~alkoholin kanssa sopivan hapon läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α1-hydroksi-α,a-dimetyylifenyylijoh-20 dannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-, tai kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyyli-f enyyli johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on :V: -C(=0)-; ja • · ·*·’; (i) mahdollisesti saatetaan kaavan {I) mukainen ω'- • · 25 piperidiini-α' -keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C {=0)-, kaavan (I) mukainen ω' -piperi- • · diini-α ’ -keto-α, α-dimetyyiif enyyli johdannainen, jossa R3 on • · COO-alkyyli ja W on -C(=0)-, kaavan (I) mukainen ω’-piperi- .. diini-α1-hydroksi-a,a-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa • · · *·]·* 30 R3 on COOH ja W on -CH(OH)-, tai kaavan (I) mukainen ω’- • · *···* piperidiini-α 1 -hydroksi-α, α-dimetyylifenyylijohdannainen, *:··· jossa R3 on COO-alkyyli ja w on -CH{0H)-, reagoimaan sopi- ·;··: van suojaryhmän poistavan reagenssin kanssa, sillä edellytyksellä, että kukin vaiheissa a - h kuvattujen • · : ” 35 yhdisteiden hydroksiryhmä on mahdollisesti suojattu tai suojaamaton. 157
9. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että (a) a, cx-dimetyylif enyylietikkahappoamidiyhdiste, jonka kaava on /TVH V_7 ?—conr6r7 / ' cr3 A 5 jossa A on määritelty edellä, ja R6 ja R? on kukin itsenäisesti H, Ci-6-alkyyli, Qt-g-alkoksi, tai Rg ja R7 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidiinin, piperidiinin tai morfoliinin, sillä edellytyksellä, että R6 ja R7 eivät mo-10 lemmat voi tarkoittaa Ci-6-alkoksia, saatetaan reagoimaan ω- haloyhdisteen kanssa, jonka kaava on o B ^{^2) r>— Hai jossa B on halo tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I, ja n on edellä määritelty, sopivan Lewis-hapon läsnäollessa, jol-15 loin saadaan ω’-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylietikka- ·:*·· happoamidiyhdiste; ;*;*j (h) ω1 -halo-α ’ -keto-α, α-dimetyylifenyylietikkahap- • · poamidiyhdiste saatetaan reagoimaan piperidiiniyhdisteen • · kanssa, jonka kaava on K ®i§) ··· I (O), =:··:·· Λ * . 20 H ····· Λ» U • · ,...j jossa Rx ja R. ovat edellä määritellyt, sopivan ei- • · . nukleofiilisen emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan kaa- ·* : *· van (Xl) mukainen o' -piperidiini-a' -keto-α, a-dimetyyli- » fenyylijohdannainen, jossa Rg on -CONR6R7, jossa R6 ja R7 on 25 määritelty edellä; 158 (c) mahdollisesti hydrolysoidaan kaavan (XI) mukainen ω’-piperidiini-α'-keto-α,a-dimetyylifenyylijohdannai nen, jossa R& on -CONR6R7, jossa R6 ja R7 on määritelty edellä; jolloin saadaan kaavan (!) mukainen ω’-piperidiini-α'- 5 keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-; (d) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω’~ piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C<=0)-, reagoimaan sopivan pelkistimen 10 kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω’-piperidiini-α1-hydroksi-a,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)-; ja (e) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'~ piperidiini-α ’ -hydi-oksi-α, α-dimetyylif enyylijohdannainen, 15 jossa R3 on COOH ja w on -CH(OH)- tai sopiva kaavan (I) mukainen ω'-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C {=0)-, reagoimaan sopivan haarautumattoman tai haarautuneen Ci-e-alkoholin kanssa sopivan hapon läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mu- 20 kainen ω'-piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-, tai *:**: kaavan (I) mukainen ω' -piperidiini-α' -keto-α,α-dimetyyli- f enyyli johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C (=0) -; ja t · 25 (f) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'- • · piperidiini-α' -keto-α, α-dimetyylifenyyli johdannainen, jossa • · 8-3 on COOH ja w on -C(=0)~, kaavan (I) mukainen ω’- • · piperidiini-α1-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa .. R3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0) -, kaavan (I) mukainen ω'- • · · *·1·1 30 piperidiini-α ' -hydroksi-α, α-dimetyylif enyyli johdannainen, *..·1 jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)-, tai kaavan (I) mukainen *:··; ω ' -piperidiini-α ' -hydroksi-α, α-dimetyylifenyylijohdannai- nen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH{0H)-, reagoimaan ..· sopivan suojaryhmän poistavan reagenssin kanssa, • · • ·· · 159 sillä edellytyksellä, että kukin vaiheissa a - e kuvattujen yhdisteiden hydroksiryhmä on mahdollisesti suojattu tai suojaamaton.
10. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että (a) tolueeniyhdiste, jonka kaava on A jossa A on määritelty edellä, saatetaan reagoimaan ω-halo-yhdisteen kanssa, jonka kaava on o f CH2 ) 3— Hai 10 jossa B on halo tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai X, ja n on edellä määritelty, sopivan Lewis-hapon läsnäollessa, jolloin saadaan ω-halotolyyliketoniyhdiste; 15 (b) ω-halotolyyliketoniyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan emäksen kanssa, jolloin saadaan syklopropyylitolyy- • « . . liketoniyhdiste; ♦ * · )·*·* (c) syklopropyylitolyyliketoniyhdiste saatetaan • · · : ·* reagoimaan sopivan halogenointiaineen kanssa, jolloin saa- 160 tai haarautuneen Ci-e-aikoholin kanssa sopivan vedettömän hapon läsnäollessa, jolloin saadaan ω'-halo-a’-keto~a,a-di-metyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste; (h) ω1 -halo-cc1 -keto-a,α-dimetyylifenyylietikkahap- 5 poesteriyhdiste saatetaan reagoimaan piperidiiniyhdisteen kanssa, jonka kaava on, Ϊ," N- H jossa Ri, R2 ja m ovat edellä määritellyt, sopivan ei-nukleofiilisen emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan a’~ 10 piperidiini-a ' -keto-α, a-dimecyylifenyyli johdannainen; (i) mahdollisesti hydrolysoidaan ω’-piperidiini-α'-keto-a,a-dimetyylifenyylijohdannainen, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen ω' -piperidiini-α' -keto-α, α-dime tyyli f. enyyli johdannainen, jossa R3 on CQOH ja W on -C (=0) - ; 15 {j) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω’- *ϊ*’ί piperidiini-α' -keto-α, α-dimetyylif enyyli johdannainen, jossa R3 on COOH ja W on —C (=0) —, reagoimaan sopivan pelkistimen • · ·*·*; kanssa, jolloin saadaan kaavan (X) mukainen ω ’ -piperidiini- • · a’ -hydroksi-a,a~äimetyyli£enyylijohdannainen, jossa R3 on 20 COOH ja w on -CH(OH)-; ja • · (k) mahdollisesti saatetaan kaavan (I) mukainen ω'- • m piperidiini-a'-hydroksi-a,α-dimetyylifenyylijohdannainen, .. jossa R3 on COOH ja VJ on -C'H{QH)-, tai sopiva kaavan (I) • · · *·]·* mukainen ω' -piperidiini-α' -keto-α, α-dimetyylif enyyli johdan- 25 nainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-, reagoimaan sopi-*:··· van haarautumat toman tai haarautuneen C-.-e-alkoholin kanssa sopivan hapon läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mu-kainen ω ' -piperidiini-α ' -hydroksi-α, a-dimetyyl if enyyli joh- • · : ” dannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-, tai 30 kaavan (II) mukainen ω'-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyyli- 161 fenyylijohdannainen, jossa Rj on COO-alkyyli ja W on -C(=0)-; ja (1} mahdollisesti saatetaan kaavan (II) mukainen o'-piperidiini-α’-keto-a,a-dimetyylifenyylijohdannainen, 5 jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-, kaavan (II) mukainen ω'-piperidiini-of' -keto-a,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja VJ on -C(=Q)~, kaavan (I) mukainen ω’~ piperidiini-α1-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)-, tai kaavan (I) mukainen 10 ω’-piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannai nen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-, reagoimaan sopivan suojaryhmän poistavan reagenssin kanssa, sillä edellytyksellä, että kukin vaiheissa a - k kuvattujen yhdisteiden hydroksiryhmä on mahdollisesti suojattu tai 15 suojaamaton. • · • · • 1 · • · · • 0 00 · • · · • · • · • · ·· · »Il • · • · ··· 0 0 0 0 • 00 0 · • · · • · · • · 000 m 0 0 0 000 m 0 0 0 0 0 9 0 00 0 0 0 00 0 0 0 0 162 Pafcentkrav
FI20031381A 1993-06-25 2003-09-25 Välituotteita ja menetelmä antihistamiinisten 4-difenyylimetyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI119932B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8269393A 1993-06-25 1993-06-25
US8269393 1993-06-25
US14408493A 1993-10-27 1993-10-27
US14408493 1993-10-27
US23746694A 1994-05-11 1994-05-11
US23746694 1994-05-11
PCT/US1994/005982 WO1995000480A1 (en) 1993-06-25 1994-05-26 Novel intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives
US9405982 1994-05-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI20031381A FI20031381A (fi) 2003-09-25
FI119932B true FI119932B (fi) 2009-05-15

Family

ID=27374315

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI956248A FI114912B (fi) 1993-06-25 1995-12-22 Uusia välituotteita antihistamiinisten 4-difenyylimetyyli/difenyylimetoksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI20031381A FI119932B (fi) 1993-06-25 2003-09-25 Välituotteita ja menetelmä antihistamiinisten 4-difenyylimetyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI956248A FI114912B (fi) 1993-06-25 1995-12-22 Uusia välituotteita antihistamiinisten 4-difenyylimetyyli/difenyylimetoksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (11) US6242606B1 (fi)
EP (5) EP2261207A1 (fi)
JP (3) JP3712208B2 (fi)
KR (1) KR100333790B1 (fi)
CN (3) CN1275916C (fi)
AT (1) ATE230395T1 (fi)
AU (2) AU699559B2 (fi)
CA (3) CA2362337C (fi)
DE (1) DE69431954T2 (fi)
DK (1) DK0705245T3 (fi)
ES (1) ES2190442T3 (fi)
FI (2) FI114912B (fi)
HK (2) HK1032226A1 (fi)
HU (1) HU226037B1 (fi)
IL (20) IL110086A (fi)
MX (4) MXPA01007692A (fi)
NO (3) NO313191B1 (fi)
NZ (1) NZ267830A (fi)
TW (1) TW334420B (fi)
WO (1) WO1995000480A1 (fi)
ZA (1) ZA944380B (fi)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2257757T3 (es) * 1992-08-03 2006-08-01 Sepracor Inc. Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de trastornos alergicos.
US20020007068A1 (en) 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
JP3034047B2 (ja) * 1993-06-24 2000-04-17 オールバニー・モレキュラー・リサーチ・インコーポレイテッド ピペリジン誘導体及びそれらの製造法
HU226037B1 (en) * 1993-06-25 2008-03-28 Aventis Inc Process for producing antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives and novel intermediates
JPH10500134A (ja) 1994-05-18 1998-01-06 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体の無水および水和形態、それらの多形態および擬似形態の製造方法
CA2216877A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alpha-(substituted alkylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators
WO1997009983A1 (en) * 1995-09-12 1997-03-20 Albany Molecular Research, Inc. Piperidine derivatives and processes for their production
US6153754A (en) 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
ES2124167B1 (es) * 1996-06-04 1999-09-16 Espanola Prod Quimicos Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica.
US5925761A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Sepracor Inc. Synthesis of terfenadine and derivatives
FR2776302B1 (fr) 1998-03-19 2002-04-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de la fexofenadine
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
AU2007200674C1 (en) * 1998-07-02 2011-02-24 Aventisub Llc Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
CN101311165B (zh) * 1998-07-02 2011-05-18 安万特第二分公司 抗组胺哌啶衍生物及制备其的中间体
US6700012B2 (en) 1998-07-02 2004-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US7018401B1 (en) 1999-02-01 2006-03-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Woven intravascular devices and methods for making the same and apparatus for delivery of the same
AU3676100A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for neuropathic pain
US6613906B1 (en) * 2000-06-06 2003-09-02 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Crystal modification
GB0018691D0 (en) * 2000-07-28 2000-09-20 Rolabo Sl Process
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
PL366576A1 (en) * 2001-04-09 2005-02-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US20040044038A1 (en) * 2002-06-10 2004-03-04 Barnaba Krochmal Polymorphic form XVI of fexofenadine hydrochloride
CN1741981A (zh) * 2002-12-16 2006-03-01 兰贝克赛实验室有限公司 非索那汀的制备方法
US7648509B2 (en) * 2003-03-10 2010-01-19 Ilion Medical Llc Sacroiliac joint immobilization
EP1628959A2 (en) * 2004-04-26 2006-03-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation
DE102004031849A1 (de) * 2004-06-30 2006-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Carbonylierung von Phenylalkylderivaten mit Kohlenmonoxid
US7498345B2 (en) 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US7498443B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of carebastine
JP2008514641A (ja) * 2004-09-28 2008-05-08 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶形フェキソフェナジン、およびその調製方法
CN100443470C (zh) * 2006-07-21 2008-12-17 杭州保灵有限公司 一种依巴斯汀的制备方法
ITMI20061491A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
ITMI20061492A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
MX2009004292A (es) 2006-10-22 2009-08-12 Idev Technologies Inc Dispositivos y metodos para el avance de stent.
EP3150177B1 (en) 2006-10-22 2021-06-02 Idev Technologies, Inc. Methods for securing strand ends and the resulting devices
WO2009102155A2 (en) * 2008-02-12 2009-08-20 Yuhan Corporation Process for preparation of 2-methyl-2´-phenylpropionic acid derivatives and novel intermediate compounds
WO2009136412A2 (en) * 2008-04-25 2009-11-12 Matrix Laboratories Limited PROCESS FOR PREPARATION OF 4-[4-(4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)- 1-PIPERIDINYL]-1-OXOBUTYL]-α,α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID METHYL ESTER AND USE THEREOF
EP2218763A3 (de) * 2009-02-14 2016-07-06 Merck Patent GmbH Optische Kompensationsfolien
CN101585764B (zh) * 2009-06-06 2012-02-15 浙江大学宁波理工学院 合成2—［4—(4—氯丁酰基)苯基］—2—甲基丙酸的方法
CN101585767B (zh) * 2009-06-06 2012-02-15 浙江大学宁波理工学院 一种合成2—[4—(4—氯丁酰基)苯基]—2—甲基丙酸酯的方法
CN101585805B (zh) * 2009-06-06 2011-07-06 浙江大学宁波理工学院 一种抗过敏药物非索非那定盐酸盐的制备方法
CN101585762B (zh) * 2009-06-06 2012-12-19 浙江大学宁波理工学院 合成2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸的方法
CN101585782B (zh) * 2009-06-06 2012-04-25 浙江大学宁波理工学院 合成n-甲基-n-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法
CN101585763B (zh) * 2009-06-06 2012-01-04 浙江大学宁波理工学院 一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法
CN101585768B (zh) * 2009-06-06 2012-01-04 浙江大学宁波理工学院 合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法
EP2289867A3 (en) 2009-08-19 2012-04-25 Jubilant Organosys Limited A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof
CN101671292B (zh) * 2009-10-10 2011-09-07 浙江大学宁波理工学院 盐酸非索非那定的合成方法
CN102070512B (zh) * 2009-11-21 2014-11-19 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯度非索非那定及其中间体的合成路线与制备方法
EP2371817A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-05 Arevipharma GmbH Process for the preparation of 1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanone and acid addition salts thereof
US9023095B2 (en) 2010-05-27 2015-05-05 Idev Technologies, Inc. Stent delivery system with pusher assembly
CN104557671B (zh) * 2013-10-10 2018-04-13 池州东升药业有限公司 一种非索非那定及中间体的合成方法
ITMI20132039A1 (it) * 2013-12-06 2015-06-07 Dipharma Francis Srl "metodo per la preparazione di intermedi sintetici"
PT3247699T (pt) 2015-01-22 2019-08-06 Sanofi Aventis Deutschland Processo para a produção de 2-[4-(ciclopropanocarbonil)fenil]-2-metil-propanonitrilo
CA3002425C (en) 2015-10-22 2023-10-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of fexofenadine and of intermediates used therein
CN106380441B (zh) * 2016-08-29 2020-08-14 上海雅本化学有限公司 一种非索非那定中间体的合成方法
CN112513001A (zh) 2018-07-27 2021-03-16 株式会社可乐丽 2-甲基-1-酰氧基-2-丙烯的制造方法
CN109212055B (zh) * 2018-08-19 2021-05-07 丁立平 一种测定饮用水中四种痕量单卤代苯乙酸的气相色谱-质谱联用法
CN112047829B (zh) * 2020-08-31 2023-05-26 成都艾必克医药科技有限公司 一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法
CN114621083A (zh) * 2022-03-30 2022-06-14 西安万隆制药股份有限公司 一种抗组胺药物盐酸非索非那定杂质及其合成方法和应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3402840A (en) 1967-02-24 1968-09-24 Case Co J I Loader bucket control
US4028404A (en) 1967-07-31 1977-06-07 Allen & Hanburys Limited Acetic acid derivatives
GB1242169A (en) 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
US3839431A (en) 1970-07-13 1974-10-01 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3898271A (en) 1971-06-08 1975-08-05 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3878217A (en) 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
BE794598A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
BE794596A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
US3806526A (en) 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3965257A (en) 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
GB1442707A (en) 1973-07-07 1976-07-14 Yoshitomi Pharmaceutical Substituted phenylalkanoic acids and their derivatives and pharma ceutical compositions thereof
US3941795A (en) 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3931197A (en) 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3946022A (en) 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3956296A (en) 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3922276A (en) 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
GB1559977A (en) 1975-11-25 1980-01-30 Ici Ltd Amines
JPS5835519B2 (ja) * 1976-01-16 1983-08-03 ウェルファイド株式会社 イソドリジン誘導体
DD141422A5 (de) 1978-01-27 1980-04-30 Schering Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten
JPS55124742A (en) 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285958A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4407023A (en) 1981-06-29 1983-10-04 Norton C W Two-piece snap-together floor and ceiling plate
JPS588081A (ja) * 1981-07-03 1983-01-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フエニル酢酸誘導体
JPS58164801A (ja) 1982-03-20 1983-09-29 新日本製鐵株式会社 耐損傷性の優れたクレ−ンレ−ル
US4434182A (en) 1982-11-01 1984-02-28 Fmc Corporation Insecticidal substituted-biphenylmethyl oxime ethers
US4452985A (en) * 1983-02-14 1984-06-05 American Home Products Corporation 2-Guanyl-4-(substituted phenyl) thiazole derivatives
GB8321157D0 (en) * 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
JPS60115547A (ja) * 1983-11-29 1985-06-22 Nissan Chem Ind Ltd ｐ−（ハロメチル）フェニルケトンおよびその製法
US4563254A (en) * 1985-02-07 1986-01-07 Texaco Inc. Means and method for the electrochemical carbonylation of nitrobenzene or 2-5 dinitrotoluene with carbon dioxide to provide a product
FR2586710B1 (fr) 1985-09-05 1990-03-30 Poudres & Explosifs Ste Nale Cellule d'electrolyse organique a electrode consommable
US4742175A (en) 1986-05-07 1988-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymorphically pure terfenadine
DE3724923A1 (de) 1987-07-28 1989-02-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue schwefelverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3730718A1 (de) 1987-09-12 1989-03-23 Basf Ag Tetracyclische chinazolinderivate, herstellung und verwendung
CA2015949A1 (en) 1989-05-22 1990-11-22 Yasuo Ito Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US4990658B1 (en) 1989-12-18 1994-08-30 Ethyl Corp Process for preparing ibuprofen and its alkyl esters
JPH05287193A (ja) * 1992-02-12 1993-11-02 Kawasaki Steel Corp 熱可塑性樹脂組成物
MX9302076A (es) * 1992-04-10 1994-03-31 Merrell Dow Pharma Proceso novedoso para preparar derivados de piperidina.
ES2126636T3 (es) * 1992-05-19 1999-04-01 Adir Derivados del bencimidazol con actividad antidiabetica y antiagregante plaquetaria.
JP3034047B2 (ja) * 1993-06-24 2000-04-17 オールバニー・モレキュラー・リサーチ・インコーポレイテッド ピペリジン誘導体及びそれらの製造法
HU226037B1 (en) * 1993-06-25 2008-03-28 Aventis Inc Process for producing antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives and novel intermediates
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20020198407A1 (en) 2002-12-26
NO313191B1 (no) 2002-08-26
NZ267830A (en) 1998-05-27
IL110086A (en) 2001-09-13
CA2362337A1 (en) 1995-01-05
MXPA01007693A (es) 2003-03-03
DK0705245T3 (da) 2003-04-14
IL143619A0 (en) 2002-04-21
NO20034811L (no) 1996-02-26
NO20022129L (no) 1996-02-26
EP0705245B1 (en) 2003-01-02
NO20034811D0 (no) 2003-10-28
US20010018521A1 (en) 2001-08-30
CN1274711A (zh) 2000-11-29
US6552200B2 (en) 2003-04-22
HK1032226A1 (en) 2001-07-13
CN1128987A (zh) 1996-08-14
MXPA01007692A (es) 2003-03-03
EP1953142A1 (en) 2008-08-06
US20010021791A1 (en) 2001-09-13
IL143608A0 (en) 2002-04-21
CN1603291A (zh) 2005-04-06
US6441179B1 (en) 2002-08-27
DE69431954D1 (de) 2003-02-06
IL143611A (en) 2006-12-10
IL110086A0 (en) 1994-10-07
CA2362339A1 (en) 1995-01-05
IL143617A0 (en) 2002-04-21
JP3712208B2 (ja) 2005-11-02
JP2009161521A (ja) 2009-07-23
EP0705245A1 (en) 1996-04-10
IL143615A0 (en) 2002-04-21
HU226037B1 (en) 2008-03-28
ES2190442T3 (es) 2003-08-01
HUT74092A (en) 1996-11-28
IL143611A0 (en) 2002-04-21
KR100333790B1 (ko) 2002-11-04
US6548675B2 (en) 2003-04-15
NO955255D0 (no) 1995-12-22
CN1168717C (zh) 2004-09-29
NO955255L (no) 1996-02-26
MXPA01007687A (es) 2003-03-03
CA2166059A1 (en) 1995-01-05
CA2166059C (en) 2005-08-16
IL143607A0 (en) 2002-04-21
ZA944380B (en) 1995-02-09
US20020007085A1 (en) 2002-01-17
IL143618A0 (en) 2002-04-21
JP4824740B2 (ja) 2011-11-30
ATE230395T1 (de) 2003-01-15
US6479663B2 (en) 2002-11-12
IL143612A0 (en) 2002-04-21
FI114912B (fi) 2005-01-31
EP2261207A1 (en) 2010-12-15
HK1075884A1 (en) 2005-12-30
US6242606B1 (en) 2001-06-05
IL143613A (en) 2005-07-25
HU9503705D0 (en) 1996-02-28
US20010000038A1 (en) 2001-03-15
CA2362339C (en) 2005-08-02
NO319873B1 (no) 2005-09-26
JP4384617B2 (ja) 2009-12-16
US6555689B2 (en) 2003-04-29
US6348597B2 (en) 2002-02-19
IL143619A (en) 2005-08-31
AU7046694A (en) 1995-01-17
NO20022129D0 (no) 2002-05-03
IL143614A0 (en) 2002-04-21
CN1275916C (zh) 2006-09-20
US6559312B2 (en) 2003-05-06
FI956248A0 (fi) 1995-12-22
IL143616A0 (en) 2002-04-21
IL143610A0 (en) 2002-04-21
EP2261208A1 (en) 2010-12-15
US20030220496A1 (en) 2003-11-27
US20020077482A1 (en) 2002-06-20
IL143609A0 (en) 2002-04-21
NO319850B1 (no) 2005-09-19
US20010020114A1 (en) 2001-09-06
AU1545899A (en) 1999-06-24
CA2362337C (en) 2005-08-02
FI956248A (fi) 1996-02-19
IL143607A (en) 2005-07-25
JP2005320329A (ja) 2005-11-17
EP1260504A1 (en) 2002-11-27
US20010031895A1 (en) 2001-10-18
JPH08512028A (ja) 1996-12-17
US6566526B2 (en) 2003-05-20
MXPA01007688A (es) 2003-03-03
TW334420B (en) 1998-06-21
US6340761B1 (en) 2002-01-22
DE69431954T2 (de) 2003-11-06
IL143612A (en) 2006-12-10
US6777555B2 (en) 2004-08-17
IL143613A0 (en) 2002-04-21
IL174850A (en) 2007-07-24
AU734870B2 (en) 2001-06-21
FI20031381A (fi) 2003-09-25
WO1995000480A1 (en) 1995-01-05
AU699559B2 (en) 1998-12-10
CN1159277C (zh) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI119932B (fi) Välituotteita ja menetelmä antihistamiinisten 4-difenyylimetyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
AU612621B2 (en) Benzoylpiperidines and benzoylpiperidine oxides and oximes and their preparation
AU605904B2 (en) 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonane compounds, and method for their production and medicaments containing such compounds
US6147216A (en) Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
EP0193148A2 (en) 8-Chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(alkoxy-containing acyl)hydrazides
FI68229B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande derivat av perhydro-aza-heterocykler
WO2006126635A1 (ja) ［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体
US7439368B2 (en) Process for producing 3-acylaminobenzofuran-2-carboxylic acid derivative
JP4997106B2 (ja) ［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体
US4990614A (en) N-heterocyclic amides
WO2002048089A1 (fr) Procede de production de compose d&#39;ether aromatique au mononitrate
JP2013006804A (ja) ベンゾフェノン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTIS INC.

Free format text: AVENTIS INC.

FG Patent granted

Ref document number: 119932

Country of ref document: FI

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTISUB II INC.

Free format text: AVENTISUB II INC.

MA Patent expired