JPH08512028A - 抗ヒスタミン性の４−ジフェニルメチル／ジフェニルメトキシピペリジン誘導体類を製造する新規な中間体 - Google Patents

抗ヒスタミン性の４−ジフェニルメチル／ジフェニルメトキシピペリジン誘導体類を製造する新規な中間体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし；Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し：ｎは１乃至５の整数であり；ｍは０又は１の整数であり；Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成する場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件としている。〕のある種の抗ヒスタミンピペリジン誘導体、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を製造するのに有用な新規な中間体と方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 抗ヒスタミン性の4-ジフェニルメチル/ジフェニルメ トキシピペリジン誘導体類を製造する新規な中間体 発明の背景 本発明は1993年６月25日米国出願の米国出願番号08/082,693の一部継続出願で ある1993年10月27日米国出願の米国出願番号08/144,084の一部継続出願に対応す る。 本発明は、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、及び気管支拡張剤として有用な ある種のピペリジン誘導体の製造に有用な新規な中間体に関する。［1981年３月 ３日の米国特許第4,254,129号、1981年３月３日の米国特許第4,254.130、1981年 ４月25日の米国特許第4,285,958、1985年10月29日の米国特許第4,550,116］。 これらの抗ヒスタミン性のピペリジン誘導体類、及び製薬上受入れられるそれ らの塩類と個々の光学異性体類を、次式によって記載することができる。 式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。 発明のまとめ 本発明は、式(I) 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシ を表わす場合は、ｍは整数０であることを条件としている。〕の抗ヒスタミン性 のピペリジン誘導体類、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造するのに有用な新規な中間体を提供する。 これらの中間体は次式よって記載される。 (II) 〔式中、Ａのは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、−ＣＨ2ＯＤ｛ここでＤは水素、アセテート、又はベンゾエー トである｝、−ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル 、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子を もち、直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に 、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方と もＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕 (III) 〔式中、Ａのは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、又 は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち 、直鎖又は分枝鎖であり、そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロ リジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1 〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕 (IV) 〔式中、Ａのは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、又 は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち 、直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロ リジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1 〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕 (V) 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａのは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、−ＣＨ2ＯＤ｛ここでＤは水素、アセテート、又はベンゾエー トである｝、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7 であって、ここでＲ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6 アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジ ン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを 表わすことは出来ないことを条件としている。〕 (VI) 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａのは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６ 個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立 に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素 原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6 とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件として いる。〕 (VII) 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａのは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル又は −ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち、 直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アル キル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリ ジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1〜 Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕 (VIII) 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａのは水素又はヒドロキシである。〕 (IX) 〔式中、Ａのは水素又はヒドロキシである。〕 (X) 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａのは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、−ＣＨ2ＯＤ｛ここでＤは水素、アセテート、又はベンゾエー トである｝、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル又 は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち 、直鎖又は分枝鎖であり；そして、 Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシである か、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリ ンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来 ないことを条件としている。〕及びそれらの個々の異性体類。 (XI) 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7 であって、ここでＲ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6 アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジ ン、又はモルホリンを形成し、但しＲ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表 わすことは出来ないことを条件とし、 Ａは水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類。 更に、本発明は、式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の抗ヒスタミン性のピペリジン誘導体類、及び製薬上受入れられる それらの塩類と個々の光学異性体類を製造する新規な方法を提供するが、その方 法は、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のクメン化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は上に定義の通りである〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反 応させて、ω-ハロクミルケトン化合物を造り、 (b) そのω-ハロクミルケトン化合物を適当なハロゲン化剤と反応させてω- ハロ-ハロクミルケトン化合物を与え、 (c) そのω-ハロ-ハロクミルケトン化合物を適当なシアン化剤と反応させて ω-ハロ-シアノクミルケトン化合物を与え、 (d) そのω-ハロ-シアノクミルケトン化合物を適当な無水酸の存在下で適当 な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させてω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジ メチルフェニル酢酸イミデート化合物を与え、 (e) そのω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸イミデート化合物 を水と反応させてω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合 物を与え、 (f) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基の存在下で反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)− である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造 り、 (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解し て、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン -α'-ヒドロキシ ?-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、｛？ケトの誤記｝ (h)必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式 (I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体又はＲ3が−ＣＯ ＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α -ジメチルフェニル誘導体を、適当 な還元剤と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又はＲ3 が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジ ン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、 (i) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α '-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又 は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗ が−ＣＨ(ＯＨ)−である、ω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェ ニル誘導体又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、ＷがＣ(＝Ｏ)−である、ω'-ピ ペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして (J) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、ＷがＣ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト- α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ )−である、式 (I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3 が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、ω'-ピペリジン-α'- ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護剤と反応させる、 段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｉに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいない。 更に、本発明は、式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるか、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の抗ヒスタミン性のピペリジン誘導体類、及び製薬上受入れられる それらの塩類と個々の光学異性体類を製造する新規な方法を提供するが、その方 法は、 (a) ω-ハロクミルケトン化合物を電気化学還元条件下で二酸化炭素と反応さ せてω'-ハロ-α'-ケト-α,αジメチルフェニル酢酸化合物を与え、 (b) そのω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を適当な無 水酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させてω'-ハ ロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与え、 (c) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基の存在下で反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)− である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造 り、 (d) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解し て、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン -α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (e) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が− ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト- α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適 当な還元剤と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である 、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又 はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペ リジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、 (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α '-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又 は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗ が−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメ チルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−で ある、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り 、そして (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト -α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(Ｏ Ｈ)−である式 (I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3 が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω'-ピペリジン- α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護剤と反応させ る、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｆに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいない。 更に、本発明は、式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の抗ヒスタミン性のピペリジン誘導体類、及び製薬上受入れられる それらの塩類と個々の光学異性体類を製造する新規な方法を提供するが、その方 法は、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のクミル化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシである〕の適当なシクロプロピル化合物と、適 当なリュイス酸の存在下で反応させて、シクロプロピルクミルケトン化合物を造 り、 (b) そのシクロプロピルクミルケトン化合物を適当なハロゲン化剤と反応さ せてシクロプロピル-ハロクミルケトン化合物を与え、 (c) そのシクロプロピル-ハロクミルケトン化合物を電気化学還元条件下で二 酸化炭素と反応させてシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物 を与え、 (d) そのシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸を適当な無水酸の 存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させてω'-ハロ-α' -ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与え、 (e) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基の存在下で反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)− である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α'α-ジメチル フェニル誘導体を造り、 (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解し て、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン -α'-ケト-α.α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が− ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト- α,α-ジメチルフェニル誘導体を、通当な還元剤と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯ Ｈであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ -α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ Ｈ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフ ェニル誘導体を造り、そして、 (h) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α '-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又 は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(Ｏ Ｈ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル 誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の ω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして (i) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト -α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(Ｏ Ｈ)−である式(l)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘 導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω '-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護 剤と反応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｈに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいない。 本発明の別の具体例は、式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の抗ヒスタミン性のピペリジン誘導体類、及び製薬上受入れられるそれら の塩類と個々の光学異性体類を製造する方法を含むが、その方法は、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通りであり、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロ リジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但しＲ6とＲ7が両方ともＣ1〜 Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件とする〕のα,α-ジメチルフ ェニル酢酸アミド化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は上に定義の通りである〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反 応させ、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を造り、 (b) そのω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニ ル酢酸アミド化合物を式 〔式中Ｒ1とＲ2は上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核塩基塩 基の存在下で反応させてＲ5が−ＣＯＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6とＲ7が上に定義の通 りである、式(XI)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を 造り、 (c) 必要ならば、Ｒ5が−ＣＯＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6とＲ7が上に定義の通りで ある、式(XI)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水 分解して、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペ リジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (d) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と 反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−で ある、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体 を造り、そして、 (e) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α '-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又 は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗ が−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α，α-ジメ チルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−で ある、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り 、そして (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、ＷがＣ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト- α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ )−である式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導 体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω'- ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保 護剤と反応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｅに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいない。 本発明の別の具体例は、式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の抗ヒスタミン性のピペリジン誘導体類、及び製薬上受入れられる それらの塩類と個々の光学異性体類を製造する方法を含むが、その方法は、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のトルエン化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は上に定義の通りである〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反 応させて、ω-ハロトリルケトン化合物を造り、 (b) そのω-ハロトリルケトン化合物を適当な塩基と反応させてシクロプロピ ル-トリルケトン化合物を与え、 (c) そのシクロプロピル-トリルケトン化合物を適当なハロゲン化剤と反応さ せてシクロプロピル-ハロトリルケトン化合物を与え、 (d) そのシクロプロピル-ハロトリルケトン化合物を適当なシアン化剤と反応 させてシクロプロピル-シアノトリルケトン化合物を与え、 (e) そのシクロプロピル-シアノトリルケトン化合物を適当なメチル化剤と反 応させてシクロプロピル-シアノクミルケトン化合物を与え、 (f) そのシクロプロピル-シアノクミルケトン化合物を適当な塩基と反応させ てシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミドを与え、 (g) そのシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミドを、適当 な無水酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコール適当な塩基と反 応させてω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与え 、 (f) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基塩基の存在下で反応させてω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニ ル誘導体を造り、 (i) 必要ならば、ω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体 を加水分解して、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω '-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (j) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還 元剤と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そし て、 (h) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又は、Ｒ3 が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン- α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖 又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、 Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジ メチルフェニル誘導 体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'- ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして (i) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト -α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(Ｏ Ｈ)−である式(I)のω'-ピベリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘 導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω '-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護 剤と反応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｈに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいない。 本発明の別の具体例は、式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキンであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕のピペリジン誘導体類、及び製薬上受入れられる それらの塩類と個々の光学異性体類を製造する方法を包含するが、その方法は、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のフェニル酢酸エステル化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は上に定義の通りである〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反 応させて、ω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エステル化合物を造り、 (b) そのω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エステル化合物を、適当な塩基の 存在下で、適当なメチル化剤と反応させて、シクロプロピル-ケト-α,α-ジメチ ルフェニル酢酸エステルを与え、 (c) そのシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを蒸留 及び／又は再結晶化で精製し、 (d) そのシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを、適 当な無水酸の存在下で、適当な 直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコール適当な塩基と反応させてω'-ハロ-α'-ケト- α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与え、 (f) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基塩基の存在下で反応させてＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ) −である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を 造り、 (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解し て、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン -α,α-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還 元剤と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そし て、 (h) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α '-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又 は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗ が−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメ チルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−で ある、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り 、そして (i) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト -α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(Ｏ Ｈ)−である式 (I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3 が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω'-ピペリジン- α'-ヒドロキジ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護剤と反応させ 、 但し、段階ａ〜ｎに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないものであり、 (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を適当な還元剤と反 応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピ ペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (h) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が −ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト -α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝 鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ Ｈ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフ ェニル誘導体、又は、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−であ る、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (i) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、Ｒ3が−ＣＯＯア ルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α, α-ジメチルフェニル誘導体、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−であ る、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、 又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピ ペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護剤と 反応させる段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｈに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないものである。 本明細書で使用される「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、又は「アルキル」という用語は 、１〜６個の炭素原子をもった直鎖又は分枝鎖アルキル基をさし、本明細書では 、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、第 三ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルである。「Ｃ1〜Ｃ6 アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子をもった直鎖又は分枝鎖アルキ ル基をさし、本明細書では、メトキシ、エト キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第二ブトキシ、第三ブ トキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペントキシ、及びｎ−ヘキソキシである。「ハロ 」又は「Hal」という用語は、ハロゲン基をさし、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを含む。 式(IX)のピペリジン誘導体類は、製薬上受入れられる塩類を形成できる。本発 明化合物類の製薬上受入れられる酸付加塩類は、任意適当な無機酸又は有機酸の ものである。適当な無機酸類は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸である 。適当な有機酸類はカルボン酸類、例えは酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、 乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ ン酸、シクラミツクアシド、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン 酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、4-アミノ安息香酸、4- ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、4-アミノサリチル 酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、及びマンデル酸；スルホン 酸類、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、及びβ−ヒドロキシエタン スルホン酸を包含する。無機又は有機塩基によって形成される上に確認された式 の化合物類の無毒性の塩類も、本発明の範囲内に包含され、これらは例えばナト リウム、カリウム及びリチウムのようなアルカリ金属、カルシウムとマグネシウ ムのようなアルカリ 土類金属、アルミニウムのような第IIIA族軽金属、第一級、第二級、又は第三級 アミンのような有機アミン類、例えばシクロヘキシルアミン、エチルアミン、ピ リジン、メチルアミノエタノール及びピペラシンの塩類を包含する。塩類は、式 (I)のピペリジン誘導体を適当な酸又は塩基で処理するなど、慣用の手段により 調製される。 Ｒ5が水素である、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)及び式(VII)の新 規な中間体は、反応経路Ａに記載されるように製造できる。反応経路Ａに於いて 、全ての置換基は他に示されない限り前に定義した通りである。 反応経路Ａは、Ｒ5が水素である式(II)、式(III)、及び式(IV)の新規な中間体 を製造するための種々の一般合成手順を提供する。 段階ａに於いて、適当な式(I)のトルエン誘導体は、メチル化されて構造式(２ )の対応するエチルベンゼン誘導体を与える。 例えば、式(I)の適当なトルエン誘導体は、適当な非親核塩基、例えばカリウ ムt-ブトキシド又は水素化ナトリウムの存在かに於いて、僅かにモル過剰のメチ ル化剤、例えはヨードメタン、クロロノタン又はブロモメタンと反応される。反 応は典型的には適当な有機溶媒、例えばジグライム、第三ブチルメチルエーテル 、又は塩化メチレン中で30分から24時間の範囲の期間、そして−78℃から室温の 範囲の温度で実施される。対応する構造式(II)のエチルベンゼン誘導体は、この 分野で知られた抽出方法によって反応帯域から回収され、蒸留で精製できる。 段階ｂに於いて、構造式(２)の適当なエチルベンゼン誘導体は段階ａに於いて 前に記載されるように、但し少なくとも２当量のメチル化剤を使用して、メチル 化されて、構造式(３)の対応するクメン誘導体を与える。 段階ｃに於いて、構造式(１)の適当なトルエン誘導体は、段階ａに於いて前に 記載されるように、但し、少なくとも２モル当量のメチル化剤を使用して、ジメ チル化されて、構造式(３)のクメン誘導体を与える。 段階ｄに於いて、構造式(1)の適当なトルエン誘導体は、ＢがHal、又はヒドロ キシであり、HalがＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎが前に定義の通りである、構 造式Hal-(ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂの適当なω-ハロ化合物でアシル化されて、構 造式(4)のω-ハロトリルケトン化合物を与える。 例えば、構造式(4)の適当なω-ハロ-トリルケトン化合物は、構造式(1)のトル エン誘導体を、ＢがHal、又はヒドロキシであり、HalがＣｌ、Ｂｒ、又はＩであ り、ｎが前に定義の通りである、構造式Hal-(ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂの適当なω -ハロ化合物と反応させることにより（この分野で知られている）、又は適当な リュイス酸を使用してフリーデルクラフトアシル化の一般条件下で、この分野で 良く知られた手順によって製造される。反応は、二硫化炭素、1,2-ジクロロエタ ン、n-ヘキサン、アセトニトリル、1-ニトロプロパン、ニトリメタン、ジエチル エーテル、及び四塩化炭素、塩化メチレン、テトラクロロエタン、又はニトロベ ンゼン等の溶媒中で実施されるが、塩化メチレンが好ましい溶媒である。反応時 間は約1/2時間〜25時間、好ましくは10〜16時間、反応温度は約0℃から25℃の範 囲で変化する。構造式(4)の対応するω-ハロトルイルケトン化合物は、水による 停止に続いてこの分野で知られた抽出によって反応帯域から回収される。構造式 (4)のω-ハロ-トリルケトン化合物は、 結晶化又は蒸留などのこの分野で良く知られた手順によって精製できる。 別の方法として、構造式(I)の適当なトルエン誘導体は、ＢがHal、又はヒドロ キシであり、HalがＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎが前に定義の通りである、構 造式Hal-(ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂのω-ハロ化合物でアシル化されて、Arch．Pha rm．306，807 1973に記載されるように、構造式(4)の対応するω-ハロ-トリルケ トン化合物を与える。一般に構造式(1)の適当なトルエン誘導体及びＢがヒドロ キシであるHal-(ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂのω-ハロ化合物は約50℃で溶融され約1 0℃に冷却され、その後リュイス酸が使用される構造式(1)の適当なトルエン誘導 体のモル量の約2.2倍の量で加えられる。混合物は約70℃て約２時間加熱され、 その後約30％の酢酸ナトリウム溶液が加えられ、水で抽出される。有機相を乾燥 し、溶媒を蒸発させて、構造式(4)の対応するω-ハロ-トリルケトン化合物を与 える。構造式(4)ω-ハロ-トリルケトン化合物は、結晶化及び／又は蒸留などの この分野で良く知られた手順によって精製できる。段階ｄに記載されるアシル化 反応の為の適当なリュイス酸は、良く知られ、この分野で認められている。適当 なリュイス酸の例は、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化炭素、三フッ化 ホウ素、四塩化錫、塩化第二銅、塩化コバルト(II)、及び塩化亜鉛であり、塩化 アルミニウムが好まし い。 適当な段階ｄのアシル化反応の為の適当なリュイス酸の選択と利用は、当業者 に良く知られ認められている。ＢがHal、又はヒドロキシであり、HalがＣｌ、Ｂ ｒ、又はＩであり、ｎが前に定義の通りである、構造式Hal-(ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ) −Ｂの出発ω-ハロ化合物は、市販されているか又は一般に知られた方法で容易 に製造される。 段階ｄのアシル化反応に使用するためには、必要でないが、Ａがヒドロキシで ある構造式(1)のトルエン誘導体のフェノール官能基は、適当な保護基て保護さ れ得る。例えば、フェノール性のヒドロキシに対する適当な保護基は、メチルエ ーチル、2-メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、シクロヘキシルエーテ ル、o-ニトロベンジルエーテル、9-アンスリルエーテル、t-ブチルジメチルシリ ルエーテル、アセテート、ベンゾエート、メチルカルバメート、ベンジルカルバ メート、アリールピバロエート、及びアリールメタンスルホネートが含まれる。 段階ｅに於いて、構造式(1)の適当なトルエン誘導体を造るために、構造式 〔式中Ｂは、前に定義した通りである〕の適当なシクロプロピル化合物でアシル 化されて、段階ｄに前に記載し たように、構造式(5)の対応するシクロプロピルトリルケトン誘導体を与える。 段階ｆに於いて、構造式(2)のエチルベンゼン誘導体は、ＢがHal、又はヒドロ キシであり、HalがＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎが前に定義の通りである、構 造式Hal-(ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂの適当なω-ハロ化合物でアシル化されて、段 階ｄで前に記載したように、構造式(6)の対応するω-ハロエチルフェニルケトン 化合物を与える。 段階ｇに於いて、構造式(2)の適当なエチルベンゼン誘導体は、構造式 〔式中Ｂは、前に定義した通りである〕の適当なシクロプロピル化合物でアシル 化されて、段階ｅで前に記載したように、対応する構造式(7)のシクロプロオピ ルエチルフェニルケトン誘導体を与える。 段階ｈに於いて、構造式(3)の適当なクメン誘導体は、ＢがHal、又はヒドロキ シであり、HalがＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎが前に定義の通りである、構造 式Hal-(ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂの適当なω-ハロ化合物でアシル化されて、段階 ｄで前に記載したように、構造式(8)の対応するω-ハロ-クミルケトン化合物を 与える。 段階ｉに於いて、構造式(3)の適当なクメン誘導体に対し、構造式 〔式中Ｂは、前に定義した通りである〕の適当なシクロプロピル化合物でアシル 化されて、段階ｅで前に記載したように、構造式(9)の対応するシクロプロピル クミルケトン誘導体を与える。 段階、ｊに於いて、構造式(5)の適当なシクロプロピルトリルケトン誘導体の シクロプロピル官能基は、開環されて、n=3である構造式(4)の対応するω-ハロ- トリルケトン化合物を与える。 例えば、構造式(5)の適当なシクロプロピルトリルケトン誘導体は、適当な有 機溶媒、例えばトルエン、キシレン、及びエタノール中で適当なハロゲン化水素 と反応される。反応は、典型的には室温から70℃の範囲の温度で20分から10時間 の範囲の期間実施される。対応するn=3である構造式（(4)のω-ハロ-トリルケト ン化合物は、溶媒の蒸発によって反応帯域から単離されるか、又はハロゲン化水 素の溶液中で保存されることが出来る。 段階ｋに於いて、n=3である構造式(4)のω-ハロ-トリルケトン化合物は開環さ れて、構造式(5)の対応するシクロプロピルトリルケトン誘導体を与える。例え ば、n= 3である構造式(4)の適当なω-ハロ-トリルケトン化合物は、適当な非親核塩基、 例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで適当な有機中性溶媒、例えばメ タノール又はエタノール中で反応させられる。反応は典型的には-10℃から室温 の範囲の温度、１分から５時間の範囲の期間実施される。構造式(5)の対応する シクロプロピルトリルケトン誘導体は、反応帯域からこの分野で知られた抽出方 法によって単離され、蒸留によって精製できる。 段階ｌに於いて、構造式(7)の適当なシクロプロピルルエチルフェニルケトン 誘導体のシクロプロピル官能基は段階、ｊで前に記載したように開環されて、n= 3である構造式(6)のω-ハロエチルフェニルケトン化合物を与える。 段階ｍに於いて、n=3である構造式(6)のω-ハロエチルフェニルケトン化合物 は、段階ｋで前に記載したように開環されて、例えは、シクロプロピルエチルフ ェニルケトン誘導体を与える。 段階ｎに於いて、構造式(9)の適当なシクロプロピルクミルケトン誘導体のシ クロプロピル官能基は、段階、ｊで前に記載したように開環されてn=3である構 造式(8)の対応するω-ハロクミルケトン化合物を与える。 段階ｏに於いて、n=3である構造式(8)の適当なω-ハロクミルケトン化合物は 、段階ｋで前に記載したように、開環されて、構造式(9)のシクロプロピルクミ ルケトン 誘導体を与える。 段階ｐに於いて、構造式(6)の適当なω-ハロエチルフェニルケトン化合物は段 階ａで前に記載したように、メチル化されて、構造式(8)の対応するω-ハロクミ ルケトン化合物を与える。 段階ｑに於いて、構造式(5)の適当なシクロプロピルトリルケトン誘導体は、ジ メチル化されて、段階ｃで前に記載したように、構造式(9)の対応するシクロプ ロピルクミルケトン誘導体を与える。 段階ｒに於いて、構造式(4)の適当なω-ハロ-トリルケトン化合物は、段階ａ で前に記載したようにメチル化されて、構造式(6)の対応するω-ハロエチルフェ ニルケトン化合物を与える。 段階ｓに於いて、構造式(4)の適当なω-ハロ-トリルケトン化合物は段階ｃで 前に記載したようにジメチル化されて、構造式(8)の対応するω-ハロクミルケト ン化合物を与える。 段階ｋに於いて、構造式(7)の適当なシクロプロピルエチルフェニルケトン誘 導体は、段階ａで前に記載したようにメチル化されて構造式(9)の対応するシク ロプロピルクミルケトン誘導体を与える。 段階ｕに於いて、構造式(5)の適当なシクロプロピルトリルケトン誘導体は段 階ａで前に記載したようにメチル化されて、構造式(7)の対応するシクロプロピ ルエチ ルフェニルケトン誘導体を与える。 反応経路Ａに使用する出発物質は当業者に容易に入手できる。 次の実施例は、反応経路Ａに記載される典型的な合成を表わしている。これら の実施例は例示のみのものであり、けっして本発明を限定する意図のものではな い。本明細書において次の用語は示された意味を有する。「g」はグラム、「mmol」 はミリモル、「mL」(「ml」)はミリリットル、「bp」は沸点、「℃」は摂氏の度、「mmHg」 は水銀ミリメーター、「μL」はマイクロリットル、「μg」はマイクログラム、「μM」 はミクロモル濃度を指している。 実施例１ 段階ｈ：4-クロロ-1-(4-イソプロピル-フェニル)-ブダン-1-オン 塩化アルミニウム(140.9g,1.075モル)及び4-クロロブチリルクロライド(148g ，1.05モル)を塩化メチレン1.0リットル中でスラリーにし、30分かけて窒素雰囲 気下で内部温度を5〜8℃に氷浴で維持しながらクメン(125g，1.04モル)を滴下す る。攪拌溶液を室温にし、攪拌を窒素下で14時間続ける。攪拌しながら注意深く 塩化メチレン溶液を１リットルの砕いた氷に加え、追加の塩化メチレンを加える (400ml)。有機相を分離し、10%塩酸(3×300ml)、水(3×300ml)、10%重炭酸ナト リウム(3×300ml)及び水(3×300ml)で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し て塩化メチレン150mlで洗浄する。溶媒を蒸発させて表題化合物(203g，86%)を透 明な油として得るが、これは放置すると結晶化する(融点35〜37℃)。1 H NMR(300MHz．CDCl3)δ 7.91(d，J=8.2Hz,2H)，7.31(d，J=8.2HZ，2H)，3.65( t，J=6.3Hｚ，2H)，3.13(t，J=6.9Hz．2H)，2.95(p，J=6.9Hz，1H)，2.20(p，J= 6.6Hz，2H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDl3)δ 198.2，154.4， 134.4，128.1，126.5，44.5，32.96，34.0，26.7，23.5,；IR(CDCl3)2950，2920 ，1675，1680，1600，1410，1225cm-1；MS(GCCIMS(メタン))255(3)，251(10)，2 27(30(M+H))，225(100(M+H))，189(70)，147(95)，107(13)，105(40)。 元素分析C13H17OClの計算値：C，69.48；H，7.62； 実測値：C，69.31；H，7.39． 実施例２ 段階ｄ：4-クロロ-1-(4-メチル-フェニル)-ブタン-1-オン トルエン1500ml中に無水ＡｌＣｌ3(156g，1.15モル)を懸濁し、2〜4℃に冷却 する。ゆっくりと添加することによってトルエン300ml中の4-クロロブチリルク ロライド(165.5g，1.15モル)の溶液を加える。15分間攪拌し、攪拌氷水(2.5リッ トル)中に注ぐ。30分攪拌し、トルエンを傾斜し、水相をトルエン700mlで抽出す る。有機相を一緒にし、水で３回(1リットル、1リットル、500ml)洗 浄する。真空て溶媒を蒸発させ、表題化合物を薄黄色の油として得る。(292.3g ，95%)。 実施例３ 段階ｋ： シクロプロピル-p-トリル-メタノン メタノール(450ml)中に水酸化カリウム126gを溶解し、攪拌して氷水浴中で冷 却する。滴下によりメタノール450ml中の4-クロロ-1-(メチルフェニル)-ブタン- 1-オン(290g)の溶液を加える。20分間８〜10℃で攪拌し、真空でメタノールを部 分的に蒸発させて、400mlの残留物を得る。残留物を攪拌しながら水1500ml中に 注ぎ、白色固体を濾過し、真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物を得る。 (190.8g，90%)。 以下の化合物は反応経路Ａに記載される方法を使用して造ることが出来る。 シクロプロピル-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン； シクロプロピル-(4-エチル−フェニル)-メタノン；及び 4-クロロ-1-(4-エチル-フェニル)-ブタン-1-オン。 Ｒ5がＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式( VI)、及び式(VII)の新規な中間体は、反応経路Ｂに記載されるように製造できる 。反応経路Ｂに於いて、全ての置換基は他に示されない限り前に定義した通りで ある。 反応経路Ｂは、Ｒ5がＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである式(II)、式(III)、式(IV) 、式(IV)、式(V)、式(VI)、及 び式(VII)の新規な中間体を製造するための種々の一般合成手順を提供する。 段階ａに於いて、構造式(8)のω-ハロクミルケトン化合物は、ハロゲン化され て、構造式(10)の対応するω-ハロ-ハロクミルケトン化合物を与える。 例えば、構造式(10)の適当なω-ハロハロクミルケトン化合物は、構造式(8)の 適当なω-ハロクミルケトン化合物を適当なハロゲン化剤と反応させ、任意不可 的に、必要ならば触媒量の適当な開始剤の存在化で反応させることによって造る ことができる。適当な臭素化剤の例は、N-ブロモコハク酸イミド及び1,3-ブロモ -5,5-ジメチルヒダントインであって、N-ブロモコハク酸イミドが好ましい。適 当な塩素化剤の例は、N-クロロコハク酸イミドであり、適当な沃素化剤の例はN- ヨードコハク酸イミドである。適当な開始剤の例は、過酸化ベンゾイル、AIBN、 t-ブチルパーオキシド及び紫外線光である。反応は溶媒、例えば四塩化炭素、塩 化メチレン、1.2-ジクロロベンゼン、1,2-ジクロロエタン、蟻酸エチル、酢酸エ チル等中で実施され、四塩化炭素が好ましい溶媒である。反応時間は約1/2時間 〜８時間、好ましくは1/2〜２時間で変化し、反応温度は約25℃から使用される 溶媒の還流温度、好ましくは70℃から80℃である。構造式(10)の対応するω-ハ ロハロクミルケトン化合物は、反応帯域からこの分野でよく知られた抽出方法に 続いて溶媒の蒸発によっ て回収される。 さらに、段階ａのハロゲン化反応は、二相手順で実施できる。例えば、構造式 (10)のω-ハロハロクミルケトン化合物は、構造式(8)の適当なω-ハロクミルケ トン化合物を適当なハロゲン化剤、例えばナトリウムブロメート／臭化ナトリウ ムで塩化メチレン及び水等の溶媒混合物中で、例えば紫外線光で反応を触媒する ことによって反応させることによって造ることが出来る。構造式(10)の対応する ω-ハロハロクミルケトン化合物は、反応帯域からこの分野で知られた抽出方法 に続いて溶媒の蒸発により回収される。 構造式(10)のω-ハロハロクミルケトン化合物は、脱ハロゲン化水素化されて 、対応するα-メチルスチレンにされ、構造式(10)のω-ハロハロクミルケトン化 合物とα-メチルスチレン化合物の種々の混合物を与える。そのような混合物中 のα-メチルスチレン化合物は、無水ハロゲン化水素ガスでの処理によって構造 式(10)のω-ハロハロクミルケトン化合物に変換し戻すことが出来る。典型的に は、構造式(10)のω-ハロハロクミルケトン化合物とα-メチルスチレン化合物の 適当な有機溶媒、例えば塩化メチレン又はアセトニトリル中の混合物の溶液を適 当な無水ハロゲン化水素ガス、例えは塩化水素で処理する。反応は典型的にはハ ロゲン化水素で30分から５時間、0℃から室温の範囲の温度で処理される。再生 さ れた構造式(10)のω-ハロハロクミルケトンは、溶媒の蒸発によって単離できる が、ハロゲン化水素ガスを含有する有機溶媒中の溶液として貯蔵することも出来 る。 更に、ベンジル性ハロゲンのハロゲン交換は、適当なハロゲン化水素の存在下 における加溶媒分解を通じて達成できる。例えば、構造式(10)のω-クロロ-ハロ クミルケトン化合物は、塩化水素の存在下に於ける加溶媒分解によって構造式(1 0)のω-ブロモハロクミルケトン化合物から造ることが出来る。 段階ｂに於いて、構造式(9)の適当なシクロプロピルクミルケトン誘導体は、 段階ａで前に記載されるように、ハロゲン化されて、構造式(11)の対応するシク ロプロピルハロクミルケトン化合物を与える。 段階ｃに於いて、構造式(11)の適当なシクロプロピルハロクミルケトンのシク ロプロピル官能基は、反応経路Ａ段階、ｊで前に記載されるように、開環されて 、n=3である構造式(10)の対応するω-ハロハロクミルケトン化合物を与える。 段階ｄに於いて、構造式(6)の適当なω-ハロエチルフェニルケトン化合物は段 階ａで前に記載されるように、ハロゲン化されて、構造式(12)の対応するω-ハ ロハロエチルフェニルケトンを与える。 段階ｅに於いて、構造式(4)のω-ハロ-トリルケトン化合物は段階ａで前に記 載されるように、ハロゲン化さ れて、構造式(13)の対応するω-ハロハロトリルケトンを与える。 段階ｆに於いて、構造式(7)の適当なシクロプロピルエチルフェニルケトン誘 導体は、段階ａで前に記載されるように、ハロゲン化されて、構造式(14)の対応 するシクロプロピルハロエチルケトンを与える。 段階ｇに於いて、構造式(5)の適当なシクロプロピルトリルケトン誘導体は段 階ａで前に記載されるように、ハロゲン化されて、構造式(15)の対応するシクロ プロピルハロトリルケトンを与える。 段階ｈに於いて、構造式(15)の適当なシクロプロピルハロトリルケトンは反応 経路Ａ段階ｊで前に記載されるように、開環されて、n=3である構造式(13)の対 応するω-ハロハロトリルケトン化合物を与える。 段階ｉに於いて、構造式(14)の適当なシクロプロピルハロエチルフェニルケト ン化合物は、反応経路Ａ段階ｊで前に記載されるように、開環されて、n=3であ る構造式(12)の対応するω-ハロハロエチルフェニルケトンを与える。 更に、Ｒ5がＯＨである、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、及び式( VII)の新規な中間体は、Ｒ5がＣｌ、Ｂｒ又はＩである、式(II)、式(III)、式(I V)、式(V)、式(VI)、及び式(VII)の対応する新規な中間対の、例えばテトラヒド ロフラン及び水、又は任意の適当な酸 性媒体による加溶媒分解によって造ることが出来る。 反応経路Ｂに対する出発物質は当業者に容易に入手できる。 次の実施例は、反応経路Ｂに記載される典型的な合成を表わしている。これら の実施例は例示のみのものであり、けっして本発明を限定する意図のものではな い。本明細書において次の用語は示された意味を有する。「g」はグラム、「mmol」 はミリモル、「ml」はミリリットル、「bp」は沸点、「℃」は摂氏の度、「mmHg」は水銀 ミリメーター、「μL」はマイクロリットル、「μg」はマイクログラム、「μM」はミ クロモル濃度を指しでいる。 実施例４ 1-[4-(1-ブロモ-1-メチル-エチル)-フェニル]-4-クロロ-ブダン-1-オン 段階ａ、方法Ａ： 四塩化炭素30ml中に4-クロロ-1-(4-イソプロピル-フェニル)-ブタン-1-オン(2 .10g，9.35mmol)を溶解し、N-ブロモコハク酸イミド(1.75g，9.83モル)及び過酸 化ペンゾイル(3mg)を加え、還流で１時間攪拌する。反応混合物を冷却し、濾過 し、水及び食塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で溶媒を蒸発 させ、表題化合物を琥珀色の油として得る。段階ａ、方法Ｂ： 四塩化炭素25ml中に4-クロロ-1-(4-イソプロピル-フ ェニル)-ブタン-1-オン(5.00g，22.2mmol)およびN-ブロモコハク酸イミド(4.1g ．23.0mmol)を溶解し、AIBN遊離基開始剤(300mg)を加える。攪拌し、窒素雰囲気 下で80〜90℃で、必要ならサンランプで照射しながら、激しい発熱が起きるまで 維持し、その時点で一時的に還流が静まるまで取り除き、次に熱を再びかける。 30分間還流し、還流を維持しながら別の部分のN-ブロモコハク酸イミド(100mg) を加え、更に15分間還流する。室温に冷却し、一夜放置することによってコハク 酸イミドを溶液から沈殿させる。濾過してコハク酸イミド2.25gを四塩化炭素20m lで洗浄する。濾液を一緒にし、溶媒を真空で蒸発させ、表題化合物を黄色の油 として得る(6.80g，100%)。1 H NMR(300MHz，CDCl3)，δ 7.935(d，J=8.4Hz，2H)，7.70(d，J=8.4Hz，2H)，3 .66(t，J=6.3Hz，2H)，3.16(t，J=6.8Hz，2H)，2.21(p，j=6.8Hz，2H)，2.19(s ，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 198.1(151.63)，135.8，128.0，126.0，62.3 ，44.5，35.3，35.1，26.7；IR(未希釈)2970，2910．1680，1675，1600，1402， 1225，1180cm-1 段階ａ、方法Ｃ： 4-クロロ-1-(4-イソプロピル-フェニル)-ブタン-1-オン(74.7g，333mmol)を塩 化メチレン(250mL)中に溶解し、水75ml中の臭化ナトリウム(17.6g 117mmol)をオ ーバーヘッド攪拌機を備えた三つ首モートンフラスコ中で加える。溶液を10℃に 冷却し、150ワットの白熱灯２個で照射した。臭化ナトリウム(24g，233mmol)の 溶液を滴下し、２時間攪拌した。更に30分照射し、ナトリウムジチオネート(2.0 g)を加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空で蒸発させ、表題 化合物を得た。で乾燥し、溶媒を真空で蒸発させ、表題化合物を得た(100g 99%) 。段階ａ、方法Ｄ： 塩化メチレン50ml中に1-[4-(1-ブロモ-1-メチル-エチル)-フェニル]-4-クロロ -ブタン-1-オン（10.4g，18重量％の1-[4-(2-プロペン)-フェニル]-4-クロロ-ブ タン-1-オンを含有し67重量％で検定した）を溶解し、溶液に塩化水素を70分間 吹込んだ。溶媒を真空で蒸発させ、1-[4-(1-ブロモ-1-メチル-エチル)-フェニル ]-4-クロロ-ブタン-1-オン及び1-[4-(1-クロロ-1-メチル一エチル)-フェニル]-4 -クロロ-ブタン-1-オンの3:1混合物を得た(11.6g)。 実施例５ (4-ブロモメチル-フェニル)-シクロプロピル-メタノン 段階ｇ： 塩化メチレン100ml中に、4-クロロ-1-(4-イソプロピル-フェニル)-ブタン-1- オン(20g，124mmol)、及び2,2'-アゾロン(2-メチルプロピオニトリル)(0.5g)を に溶解し、5℃に冷却する。塩化メチレン(50ml)中にN-ブロモコハク酸イミド(12 g)の懸濁液を加え、温度を5℃に維持しながら光(150ワットランブ)を照射する。 2、3及び７時間の期間の後、追加のN-ブロモコハク酸イミド(6g、6g、2.8g)を加 え、攪拌を続ける。7.5時間後、水200mlで洗浄し、0.4M炭酸水素ナトリウム(2× 200ml)で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、ヘキサンで再 結晶化して結晶固体として表題化合物を得る(26.7g)。 以下の化合物は反応経路Ｂに記載された手順により製造することができる。 [4-(1-ブロモエチル)-フェニル]-シクロプロピル-メタノン； [4-(1-ブロモ-1-メチル-エチル)-フェニル]-シクロプロピル-メタノン； 1-[4-(1-ブロモメチル)-フェニル]-4-クロロ-ブタン-1-オン；及び 1-[4-(1-ブロモエチル)-フェニル]-4-クロロ-ブタン-1-オン。 式(VIII)、及び式(XI)の新規な中間体、及びＲ5がＣｌ、Ｂｒ又はＩである、 式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、及び式(VII)の新規な中間体は、反 応経路Ｃに記載されるようも製造できる。反応経路Ｃに於いて、全ての置換基は 他に示されない限り前に定義した通りで ある。 反応経路Ｃは、式(VIII)、及び式(XI)の新規な中間体、及びＲ5がＣｌ、Ｂｒ 又はＩである式(II)、式(III)、式(IV)、式(IV)、式(V)、式(VI)、及び式(VII) の新規な中間体を製造するための種々の一般合成手順を提供する。 段階ａに於いて、構造式(16)のα-メチルスチレン化合物は、ＢがHal、又はヒ ドロキシであり、HalがＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎが前に定義の通りである 、構造式Hal-(ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂの適当なω-ハロ化合物でアシル化されて 、反応経路Ａ段階ｄで前に記載されるように構造式(17)の例えばω-ハロ-α-メ チルスチレ ン化合物を与える。 段階ｂに於いて、構造式(16)の適当なα-メチルスチレン化合物は、構造式 〔式中Ｂは、前に定義した通りである〕の適当なシクロプロピル化合物でアシル 化されて、反応経路Ａ段階ｅで前に記載されるように対応するシクロプロピル- α-メチルスチレンケトン誘導体を与える。 段階ｃに於いて、n=3である構造式(17)の適当なω-ハロ-α-メチルスチレン化 合物は、反応経路Ａ段階ｋで前に記載されるように、開環されて、構造式(18)の 対応するシクロプロピル-α-メチルスチレンケトン誘導体を与える。 段階ｄに於いて、構造式(18)の適当なシクロプロピル-α-メチルスチレンケト ン誘導体は反応経路Ａ段階ｊで前に記載されるように、開環されて、n=3である 構造式(17)の対応するω-ハロ-α-メチルスチレン化合物を与える。 段階ｅに於いて、構造式(17)の適当なω-ハロ-α-メチルスチレン化合物は、 ハロゲン化水素化されて、構造式(10)の対応するω-ハロ-ハロクミルケトン誘導 体を与える。 例えば、構造式(17)の適当なω-ハロ-α-メチルスチレン化合物は、−50℃か ら室温、好ましくは0℃から5℃の温度で、5分から2時間の範囲の期間無水ハロゲ ン化水素で処理される。構造式(10)のω-ハロ-ハロクミルケトン誘導体は、窒素 でパージすることによって反応帯域から回収される。 段階ｆに於いて、構造式(10)の適当なω-ハロ-ハロクミルケトン誘導体は、脱 ハロゲン化水素化されて、この分野でよく知られた塩基で処理されることによっ て、対応する構造式(17)のω-ハロ-α−メチルスチレン化合物を宛てる。 段階ｇに於いて、構造式(18)の適当なシクロプロピル-α-メチルスチレンケト ン誘導体は、段階ｅで前に記載されるように、ハロゲン化水素化されて、構造式 (11)の対応するシクロプロピルハロクミルケトン化合物を与える。 段階ｈに於いて、構造式(11)の適当なシクロプロピルハロクミルケトン化合物 は、段階ｆで前に記載されるように、脱ハロゲン化水素化されて、構造式(18)の 対応するシクロプロピル-α-メチルスチレンケトン誘導体を与える。 Ｒ5がＣＮである式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)及び式(VII)の新規 な中間体は、反応経路Ｄに記載されるように製造できる。反応経路Ｄに於いて、 全て の置換基は他に示されない限り前に定義した通りである。 反応経路Ｄは、Ｒ5がＣＮである式(II)、式(III)、式(IV)、式(IV)、式(V)、 式(VI)、及び式(VII)の新規な中間体を製造するための種々の一般合成手順を提 供する。 段階ａに於いて、構造式(10)の適当なω-ハロ-ハロクミルケトン化合物はシア ン化されて、構造式(19)の対応するω-ハロ-シアノクミルケトン化合物を与える 。 例えば構造式(19)の適当なω-ハロ-シアノクミルケトン化合物は、構造式(10) の適当なω-ハロ-ハロクミルケトン化合物を適当なシアン化剤と反応させること によって造ることが出来る。適当なシアン化剤の例は、シアン化トリメチルシリ ル、シアン化ジエチルアルミニウム、及びシアン化テトラブチルアンモニウムで 、シアン化ト リメチルシリルが好ましい。反応は溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフ ラン、及び四塩化炭素中で実施されるが、塩化メチレンが好ましい溶媒である。 触媒量の適当なリュイス酸も反応で使用できる。適当なリュイス酸の例は、三塩 化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、四塩化錫、及び 塩化亜鉛であり、四塩化錫が好ましい。反応時間は約1/2時間から８時間で変化 し、1/2時間〜２時間が好ましく、反応温度は０℃から室温で変化し、好ましく は室温である。構造式(16)のω-ハロ-シアノクミルケトン化合物は、この分野で 知られるように水で停止し続いて抽出することによって反応帯域から回収される 。構造式(16)のω-ハロ-シアノクミルケトン化合物は、クロマトグラフィー及び 結晶化合物等のこの分野でよく知られた手順によって精製できる。 段階ｂに於いて、構造式(8)の適当なω-ハロ-クミルケトン化合物は、シアン 化されて、構造式(19)の対応するω-ハロ-シアノクミルケトン化合物を与える。 例えば、構造式(19)のω-ハロ-シアノクミルケトン化合物は、適当なシアン化剤 と適当な構造式(8)のω-ハロ-クミルケトン化合物を反応させることによって造 ることが出来る。適当なシアン化剤の例は、シアノゲンクロライド、シアノゲン ブロマイド、及びシアノゲンアイオダイドであって、シアノゲンクロライドが好 ましい。反応は、タナー 及びブルース、Ｊ．Am．Chem．Soc．91，3028(1969)に概略が示される手順にし たがって実施される。 段階ｃに於いて、構造式(11)の適当なシクロプロピルハロクミルケトンは、段 階ａで前に記載されるように、シアン化されて、構造式(20)の例えばシクロプロ ピルシアノクミルケトン化合物を与える。 段階ｄに於いて、構造式(9)の適当なシクロプロピルクミルケトン誘導体は、 段階ｂで前に記載されるように、シアン化されて、構造式(20)の対応するシクロ プロピルシアノクミルケトン化合物を与える。 段階ｅに於いて、構造式(12)の適当なω-ハロ-ハロエチルフェニルケトン化合 物は、段階ａで前に記載されるように、シアン化されて、構造式(21)の対応する ω-ハロ-シアノエチルフェニルケトン化合物を与える。 段階ｆに於いて、構造式(6)の適当なω-ハロ-エチルフェニルケトン化合物は 段階ｄで前に記載されるように、シアン化されて、構造式(21)の対応するω-ハ ロ-シアノエチルフェニルケトン化合物を与える。 段階ｇに於いて、構造式(13)の適当なω-ハロ-トリルケトン化合物は、段階ａ で前に記載されるように、シアン化合物されて対応する構造式(22)のω-ハロ-ト リルケトン化合物を与える。 段階ｈに於いて、構造式(4)の適当なω-ハロ-トリルケトン化合物は段階ｂで 前に記載されるように、シアン 化されて、構造式(22)の対応するω-ハロ-シアノトリルケトン化合物を与える。 段階ｉに於いて、構造式(7)の適当なシクロプロピルエチルフェニルケトン化 合物は段階ｂで前に記載されるように、シアン化されて、構造式(23)の対応する シクロプロピルシアノエチルフェニルケトン化合物を与える。 段階ｊに於いて、構造式(14)の適当なシクロプロピルハロエチルフェニルケト ン化合物は段階ａで前に記載されるように、シアン化されて、構造式(23)の対応 するシクロプロピルシアノエチルフェニルケトン化合物を与える。 段階ｋに於いて、構造式(5)の適当なシクロプロピルトリルケトン化合物は、 段階ｂで前に記載されるように、シアン化されて、構造式(24)の対応するシクロ プロピルシアノトリルケトン化合物を与える。 段階ｌに於いて、構造式(15)の適当なシクロプロピルハロトリルケトン化合物 は段階ａで前に記載されるように、シアン化されて、構造式(24)の対応するシク ロプロピルシアノトリルケトン化合物を与える。 反応経路Ｄで使用する出発物質は当業者に容易に入手できる。 次の実施例は、反応経路Ｄに記載される典型的な合成を表わしている。これら の実施例は例示のみのものであり、けっして本発明を限定する意図のものではな い。本 明細書において次の用語は示された意味を有する。「g」はグラム、「mmol」はミリ モル、「ml」はミリリットル、「bp」は沸点、「℃」は摂氏の度、「mmHg」は水銀ミリメ ーター、「μL」はマイクロリットル、「μg」はマイクログラム、「μM」はミクロモ ル濃度を指している。 実施例６ 段階ａ：2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリル 無水塩化メチレン20ml中に1-[4-(1-ブロモ-1-メチル-エチル)-フェニル]-4-ク ロロ-ブタン-1-オン(2.00g，6.59mmol)を溶解し、アルゴン雰囲気下に置く。シ アン化トリメチルシリル(1.10ml，8.25mmol)を加え、続いて注射器から塩化錫(I V)(0.20ml,1.7mmol)を加える。還流で１時間攪拌し、水20mlを加え、更に30分攪 拌する。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出する。有機相を一緒にし、食塩 水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲ ルクロマトグラフィーで精製し(15％酢酸エチル／ヘキサン)、表題化合物を白色 固体として集める。融点79〜80℃。 実施例７段階ｌ：(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-アセトニトリル (4-ブロモメチル-フェニル)-シクロプロピル-メタノン(5.0g、21mmol)、シア ン化カリウム(2.0g，30mmol) 、テトラブチルアンモニウムブロマイド(150mg)、水(5mL)及びアセトニトリル(5 0mL)を混合する。室温で３時間機械的に攪拌し、水(450mL)中に注ぎ、一夜攪拌 する。濾過により集めて再結晶化(ヘキサン)し、表題化合物を白色結晶固体とし て得る。融点86℃〜87℃。 以下の化合物は反応経路Ｄに記載された合成手順により製造することができる 。 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-プロピオニトリル； 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル； [4-(4-クロロ−ブチリル)-フェニル]-アセトニトリル；及び 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-プロピオニトリル。 Ｒ5がＣＮである、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、及び式(VII)の 新規な中間体は、反応経路Ｅに記載されるようにも製造できる。反応経路Ｅに於 いて、全ての置換基は他に示されない限り前に定義した通りである。 反応経路Ｅは、Ｒ5がＣＮである式(II)、式(III)、式 (IV)、式(IV)、式(V)、式(VI)、及び式(VII)の新規な中間体を製造するための別 の種々の一般合成手順を提供する。 段階ａに於いて、構造式(25)のフェニルアセトニトリル化合物は反応経路Ａ段 階ａで前に記載っされるようにメチル化されて構造式(26)の対応する2-シアノエ チルベンゼン化合物を与える。 適当な構造式(25)のフェニルアセトニトリル化合物は、反応経路Ｄ段階ａで前 に記載されるようにそして当業者に知られる技術と手順によって、対応するハロ ゲン化ベンジルから造られ得る。 適当なハロゲン化ベンジル化合物は、反応経路Ｂ段階ａで前に記載されるよう に構造式(1)の対応するトルエン誘導体から造られ得る。 段階ｂに於いて、構造式(26)の適当な2-シアノエチルベンゼン化合物は、反応 経路Ａ段階ａで前に記載されるように、メチル化されて構造式(27)の対応する2- シアノ-2-プロピルベンゼン化合物を与える。 構造式(26)の適当な2-シアノエチルベンゼン化合物は、当業者によく知られた 技術と手順によって及び段階ａで前に記載されるように、対応するα-メチルベ ンゼンハライドから造られ得る。 適当なα-メチルベンゼンハライド化合物は、反応経路Ｂ段階ａで前に記載さ れるように、構造式(2)の対応 するエチルベンゼン誘導体から造られ得る。 段階ｃに於いて、構造式(25)の適当なフェニルアセトニトリル化合物は、反応 経路Ａ段階ｃで前に記載されるように、ジメチル化されて、構造式(27)の対応す る2-シアノ-2-プロピルベンゼン化合物を与える。 段階ｄに於いて、構造式(25)の適当なフェニルアセトニトリル化合物は、Ｂが Hal、又はヒドロキシであり、HalがＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎが前に定義の 通りである、構造式Hal-(ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂの適当なω-ハロ化合物でアシ ル化されて、反応経路Ａ段階ｄで前に記載されるように、構造式(22)の対応する ω-ハロ-シアノトリルケトンを与える。 段階ｅに於いて、構造式(25)の適当なフェニルアセトニトリル化合物は、式 〔式中Ｂは、前に定義した通りである〕の適当なシクロプロピル化合物で、反応 経路Ａ段階ｅで前に記載されるように、アシル化されて構造式(24)の対応するシ クロプロピルシアノトリルケトン化合物を与える。 段階ｆに於いて、構造式(26)の適当な2-シアノエチルベンゼン化合物は、Ｂが Hal、又はヒドロキシであり、HalがＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎが前に定義の 通りであ る、構造式Hal-(ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂの適当なω-ハロ化合物でアシル化され て、反応経路Ａ段階ｄで前に記載されるように、構造式(21)の対応するω-ハロ- シアノエチルフェニルケトン化合物を与える。 段階ｇに於いて、構造式(26)の適当な2-シアノエチルベンゼン化合物は、構造 式 〔式中Ｂは、前に定義した通りである〕の適当なシクロプロピル化合物で、反応 経路Ａ段階ｅで前に記載されるように、アシル化されて構造式(23)の対応するシ クロプロピルエチルフェニルケトン化合物を与える。 段階ｈに於いて、構造式(27)の適当な2-シアノ-2-プロピルベンゼン化合物は 、反応経路Ａ段階ｄで前に記載されるように、ＢがHal、又はヒドロキシであり 、HalがＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎが前に定義の通りである、構造式Hal-(Ｃ Ｈ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂの適当なω-ハロ化合物でアシル化されて、構造式(19)の対 応するω-ハロ-シアノクミルケトン化合物を与える。 適当な構造式(27)の2-シアノ-2-プロピルベンゼン化合物は、当業者によって よく知られた技術及び手順により、及び段階ａで前に記載されるように、対応す るα,α-ジメチルベンジルハライドから造られ得る。 適当なα,α-ジメチルベンジルハライド化合物は、反応経路Ｂ段階ａで前に記 載されるように、構造式(3)の対応するクメン誘導体から造られ得る。 段階ｉに於いて、構造式(27)の適当な2-シアノ-2-プロピルベンゼン化合物は 、反応経路Ａ段階ｅで前に記載されるように、構造式 〔式中Ｂは、前に定義した通りである〕の適当なシクロプロピル化合物でアシル 化されて、構造式(20)の対応するシクロプロピルシアノクミルケトンを与える。 段階ｊに於いて、構造式(24)の適当なシクロプロピルシアノトリルケトン化合 物は、反応経路Ａ段階ｊで前に記載されるように、開環されて、n=3である構造 式(22)の対応するω-ハロ-シアノトリルケトン化合物を与える。 段階ｋに於いて、n=3である構造式(22)の適当なω-ハロ-シアノトリルケトン 化合物は、反応経路Ａ段階ｋで前に記載されるように、開環されて、構造式(24) の対応するシクロプロピルシアノトリルケトン化合物を与える。 段階ｌに於いて、構造式(27)の適当なシクロプロピルシアノエチルフェニルケ トン化合物のシクロプロピル官能基は、反応経路Ａ段階ｊで前に記載されるよう に、開環されて、n=3である構造式(21)の対応するω-ハロ-シ アノエチルフェニルケトン化合物を与える。 段階ｍに於いて、n=3である構造式(21)の適当なω-ハロ-シアノエチルフェニ ルケトン化合物は、反応経路Ａ段階ｋで前に記載されるように、開環されて、構 造式(23)の対応するシクロプロピルシアノエチルフェニルケトン化合物を与える 。 段階ｎに於いて、構造式(20)の適当なシクロプロピルシアノクミルケトン化合 物のシクロプロピル官能基は、反応経路Ａ段階ｊで前に記載されるように、開環 されて、n=3である構造式(19)の対応するω-ハロ-シアノクミルケトン化合物を 与える。 段階ｏに於いて、構造式(19)のω-ハロ-シアノクミルケトン化合物は、反応経 路Ａ段階ｋで前に記載されるように、開環されて、構造式(20)の対応するシクロ プロピルシアノクミルケトン化合物を与える。 段階ｐに於いて、構造式(21)の適当なω-ハロ-シアノエチルフェニルケトン化 合物は、反応経路Ａ段階ａで前に記載されるように、メチル化されて、構造式(1 9)の対応するω-ハロ-シアノクミルケトン化合物を与える。 段階ｑに於いて、構造式(24)の適当なシクロプロピルシアノトリルケトン化合 物は、反応経路Ａ段階ｃで前に記載されるように、ジメチル化されて、構造式(2 0)のシクロプロピルシアノクミルケトン化合物を与える。 段階ｒに於いて、適当な構造式(22)のω-ハロ-シアノ トリルケトン化合物は、反応経路Ａ段階ａで前に記載されるように、メチル化さ れて、構造式(21)の対応するω-ハロ-シアノエチルフェニルケトン化合物を与え る。 段階ｓに於いて、構造式(22)の適当なω-ハロ-シアノトリルケトン化合物は、 反応経路Ａ段階ｃで前に記載されるようにジメチル化されて、構造式(19)の対応 するω-ハロ-シアノクミルケトン化合物を与える。 段階ｔに於いて、構造式(23)の適当なシクロプロピルシアノエチルフェニルケ トン化合物は、反応経路Ａ段階ａで前に記載されるように、メチル化されて、構 造式(20)の対応するシクロプロピルシアノクミルケトン化合物を与える。 段階ｕに於いて、構造式(24)の適当なシクロプロピルシアノトリルケトン化合 物は、反応経路Ａ段階ａで前に記載されるように、メチル化されて、構造式(23) の対応するシクロプロピルシアノエチルフェニルケトンを与える。 反応経路Ｅに対する出発物質は当業者に容易に入手できる。 次の実施例は、反応経路Ｅに記載される典型的な合成を表わしている。これら の実施例は例示のみのものであり、けっして本発明の範囲を限定する意図のもの ではない。本明細書において次の用語は示された意味を有する。「g」はグラム、「 mmol」はミリモル、「ml」はミリリットル、「 bp」は沸点、「℃」は摂氏の度、「mmHg」は水銀ミリメーター、「μL」はマイクロリ ットル、「μg」はマイクログラム、「μM」はミクロモル濃度を指している。 実施例７｛７番目は重複｝段階ｃ：シアン化クミル フェニルアセトニトリル(92.3mL、0.800mol)、テトラn-ブチルアンモニウムク ロライド(4.45gの50%溶液，8.0mmol)、及ぴ50％水酸化ナトリウム水溶液(0.874 モルNaOH)を、サーモウェル、頭上攪拌機、ドライアイス/アセトントラップと吹 込み管を有する還流冷却器を備えた三首丸底フラスコ中に入れる。4〜70℃で攪 拌しながら、115rpm（パドル攪拌ブレード）に加熱し、塩化メチレンガス(11.7g ，0.232モル)を30分間にわたってバブルさせて送り込む。塩化メチレンの添加を 止め、加熱し、一夜攪拌する。 追加の塩化メチレン(35.4g，0.700モル)を、２時間にわたって、反応混合物中 に吹込む(35℃に加熱される)。生じる混合物を環境温度に於いて22時間攪拌し、 追加の塩化メチレン(39.5g，0.781モル)を反応混合物に40〜70℃(殆ど55〜60℃) で吹込む。追加の塩化メチレン(8.7g，0.172モル)を反応混合物中に吹込み、30 ℃に冷却させる。冷却器を除去し、脱イオン水(250ml)及びヘプタン(250ml)を加 える。分液漏斗に移し、水相（底の相）を抜出す。残りの有機相を新たな水(2× 100ml)で洗浄し、真空で溶 媒を蒸発させ、暗赤色の油を与える。 油を50％水酸化ナトリウム水溶液(79g，0.988mol)及びテトラn-ブチルアンモ ニウムクロライド(1.0g，3.6mmol)を磁気攪拌棒を有する500mlの三首丸底フラス コに加える。上に記載したのと同じ実験手順を用いて、塩化メチレンを吹込む。 40〜60℃に加熱し、攪拌して塩化メチレン(20.5g，0.40モル)を１時間にわたり 吹込む。反応混合物を冷却させ、脱イオン水100gを加えて攪拌する。相を沈殿さ せ、底の相をピペットで取り除く。追加の水100gで洗浄を繰り返し、表題化合物 を暗橙色の油として得る(水で湿潤した111.0g)。 実施例８ 段階ｑ：2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリ ル ジグライム8ml中にカリウム第三級ブトキシド(2.42g、21.6mmol)を溶解し、10 ℃に冷却し、機械攪拌をしながらゆっくりとジグライム10ml中の（4-シクロプロ パンカルボニル-フェニル)-アセトニトリル(2g，10.8mmol)及びヨウ化メチル(1. 5ml，24.0mmol)の溶液を加える。10分後、2mlのジグライム中の追加のカリウム 第三級ブトキシド(0.3g，2.6mmol)を加え、合計で45分攪拌する。混合物中に水1 00mlと酢酸エチル50mlを注ぎ、希塩酸でpHを1.2に調節する。有機相を分離し、 水相を酢酸エチル50mlで抽出する。有機相を一緒にし食塩水で洗浄する(2 ×100ml)。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン で再結晶化して、表題化合物を黄色の固体として得る（融点80〜82℃）。 以下の化合物は反応経路Ｅに記載された手順により製造することができる。 (4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-アセトニトリル； 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリル； 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-プロピオニトリル； [4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-アセトニトリル；及び 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-プロピオニトリル。 Ｒ5がＣＯＯアルキルである、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、及 び式(VII)の新規な中間体は、反応経路Ｆに記載されるようにも製造できる。反 応経路Ｆに於いて、全ての置換基は他に示されない限り前に定義した通りである 。 反応経路Ｆは、Ｒ5がＣＯＯアルキルである式(II)、式(III)、式(IV)、式(IV) 、式(V)、式(VI)、及び式(VII)の新規な中間体を製造するための種々の一般合成 手順を提供する。 段階ａに於いて、構造式(28)の適当なフェニル酢酸エステル化合物は、反応経 路Ａ段階ａで前に記載されるように、メチル化されて、構造式(29)の対応するα -メチ ルフェニル酢酸エステル化合物を与える。 適当な構造式(28)のフェニル酢酸エステル化合物は、当業者によく知られた標 準エステル化反応によって対応するフェニル酢酸化合物から造られる。 適当なフェニル酢酸化合物は塩基加水分解等の当業者によく知られ認められた 技術と手順によって構造式(25)の対応するフェニルアセトニトリル化合物の加水 分解によって造られ得る。別の方法として、フェニル酢酸化合物は、反応経路Ｈ 段階ｈで記載されるように、対応するハロゲン化ベンジルの電気化学的カルボキ シル化によって造られ得る。 段階ｂに於いて、構造式(29)の適当なα-メチルフェニル酢酸エステル化合物 は、反応経路Ａ段階ａで前に記載されるように、メチル化されて、構造式(30)の 対応するα,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与える。別の方法として 、構造式(29)のα-メチルフェニル酢酸エステル化合物は、段階ａに記載される ように、当業者によく知られた標準のエステル化反応によって対応するα-メチ ルフェニル酢酸化合物から造られる。 適当なα-メチルフェニル酢酸化合物は、段階ａで前に記載されるように、構 造式(26)の対応する2-シアノエチルベンセン化合物の加水分解によって造られ得 る。別の方法として、α-メチルフェニル酢酸化合物は、反応経路Ｈ段階ｈで記 載されるように、対応するα-メチル ベンジルハライドの電気化学的カルボキシル化によって造ることが出来る。 段階ｃに於いて、構造式(28)の適当なフェニル酢酸エステル化合物は、反応経 路Ａ段階ｃで前に記載されるようにジメチル化されて、構造式(30)の対応するα ,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与える。 別の方法として、構造式(30)のα,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物は 、段階ａで記載されるように当業者によく知られている標準のエステル化反応に よって対応するα,α-ジメチルフェニル酢酸化合物から造られる。 適当なα,α-ジメチルフェニル酢酸化合物は、段階ａに記載されるように構造 式(27)の対応する2-シアノ-2-プロピルベンゼン化合物の加水分解によって造ら れ得る。別の方法としてα,α-ジメチルフェニル酢酸化合物は、反応経路Ｈ段階 ｈに記載されるように、対応するα,α-ジメチルベンジルハライドの電気化学的 カルボキシル化によって造られ得る。適当なα,α-ジメチルベンジルハライド化 合物は、反応経路Ｃ段階ｅで前に記載されるように、対応するα-メチルスチレ ンのハロゲン化水素化によって造ることが出来る。 段階ｄに於いて、構造式(28)の適当なフェニル酢酸エステル化合物は、反応経 路Ａ段階ｄで前に記載されるように、ＢがHal、又はヒドロキシであり、HalがＣ ｌ、Ｂｒ、 又はＩであり、ｎが前に定義の通りである、構造式Hal-(ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂ の適当なω-ハロ化合物でアシル化されて、構造式(34)の対応するω'-ハロ-α'- ケト-フェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｅに於いて、構造式(28)の適当なフェニル酢酸エステル化合物は、反応経 路Ａ段階ｅで前に記載されるように構造式 〔式中Ｂは、前に定義した通りである〕の適当なシクロプロピル化合物でアシル 化されて、構造式(33)の対応するシクロプロピルケト酢酸エステル化合物を与え る。 段階ｆに於いて、構造式(26)の適当なα-メチルフェニル酢酸エステル化合物 は、反応経路Ａ段階ｄで前に記載されるように、ＢがHal、又はヒドロキシであ り、HalがＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎが前に定義の通りである、構造式Hal-( ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂの適当なω-ハロ化合物でアシル化されて、構造式(30)の 対応するω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｇに於いて、構造式(29)のα-メチルフェニル酢酸エステル化合物は、反 応経路Ａ段階ｅで前に記載されるように、構造式 〔式中Ｂは、前に定義した通りである〕の適当なシクロプロピル化合物でアシル 化されて、構造式(35)の対応するシクロプロピルケト-α-メチルフェニル酢酸エ ステル化合物を与える。 段階ｈに於いて、構造式(30)の適当なα,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化 合物は、ＢがHal、又はヒドロキシであり、HalがＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ が前に定義の通りである、構造式Hal-(ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂの適当なω-ハロ 化合物でアシル化されて、反応経路Ａ段階ｄで前に記載されるように、対応する ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与える。 構造式(30)の適当なα,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物は、当業者に よく知られ段階ａに記載される標準のエステル化反応によって対応するα,α-ジ メチルフェニル酢酸化合物から造られる。 適当なα,α-ジメチルフェニル酢酸化合物は、段階ａで前に記載されるように 、構造式(27)の対応する2-シアノ-2-プロピルベンゼン化合物の加水分解によっ て造られ得る。 段階ｉに於いて、構造式(30)の適当なα,α-ジメチル フェニル酢酸エステル化合物は、反応経路Ａ段階ｅで前に記載されるように、構 造式 〔式中Ｂは、前に定義した通りである〕の適当なシクロプロピル化合物でアシル 化されて、構造式(30)の対応するシクロプロピル-α,α-ジメチルフェニル酢酸 エステル化合物を与える。 段階ｊに於いて、構造式(33)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニル 酢酸エステル化合物は、反応経路Ａ段階ａで前に記載されるように、メチル化さ れて、構造式(32)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エ ステル化合物を与える。 段階ｋに於いて、構造式(32)の適当なシクロプロピルケト-α.α-ジメチルフ ェニル酢酸エステル化合物のシクロプロピル官能基は、反応経路Ａ段階ｊで前に 記載されるように、開環されて、n=3である構造式(31)の対応するω'-ハロ-α'- ケト-α.α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｌに於いて、n=3である構造式(31)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジ メチルフェニル酢酸エステル化合物は、反応経路Ａ段階ｋで前に記載されるよう に、開環されて、構造式(32)の対応するシクロプロピルケト- α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｍに於いて、構造式(34)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エステ ル化合物は、反応経路Ａ段階ｃで前に記載されるようにジメチル化されて、構造 式(31)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合 物を与える。 段階ｎに於いて、構造式(30)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エステ ル化合物は、反応経路Ａ段階ａで前に記載されるようにメチル化されて、構造式 (33)のω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｏに於いて、構造式(35)の適当なシクロプロピルケト-α-メチルフェニル 酢酸エステル化合物のシクロプロピル官能基は、反応経路Ａ段階ｊで前に記載さ れるように、開環されて、構造式(33)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α-メチル フェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｐに於いて、n=3である構造式(33)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α-メチル フェニル酢酸エステル化合物は、反応経路Ａ段階ｋで前に記載されるように、開 環されて構造式(35)の対応するシクロプロピルケト-α-メチルフェニル酢酸エス テル化合物を与える。 段階ｑに於いて、構造式(35)の適当なシクロプロピルケト-α-メチルフェニル 酢酸エステル化合物は、反応経路Ａ段階ａで前に記載されるようにメチル化され て、構 造式(32)の対応するシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エスチル 化合物を与える。 段階ｒに於いて、構造式(36)の適当なシクロプロピルケト-フェニル酢酸エス テル化合物は、反応経路Ａ段階ｃで前に記載されるように、ジメチル化されて、 対応する構造式(32)のシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステ ル化合物を与える。 段階ｓに於いて、構造式(36)の適当なシクロプロピルケト-フェニル酢酸エス テルのシクロプロピル官能基は、反応経路Ａ段階ｊで前に記載されるように、開 環されて対応する構造式(34)のn=3であるω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エス テル化合物を与える。 段階ｔに於いて、n=3である構造式(34)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-フェニル 酢酸エステル化合物は、反応経路Ａ段階ｋで前に記載されるように、開環されて 、構造式(36)の対応するシクロプロピルケト-フェニル酢酸エステル化合物を与 える。 段階ｕに於いて、構造式(36)のシクロプロピルケト-フェニル酢酸エステル化 合物は、反応経路Ａ段階ａで前に記載されるように、メチル化されて、構造式(3 5)の対応するシクロプロピルケト-α-メチルフェニル酢酸エステル化合物を与え る。 反応経路Ｆに対する出発物質は当業者に容易に入手できる。 次の実施例は、反応経路Ｆに記載される典型的な合成を表わしている。これら の実施例は例示のみのものであり、けっして本発明の範囲を限定する意図のもの ではない。本明細書において次の用語は示された意味を有する。「g」はグラム、「 mmol」はミリモル、「mL」はミリリットル、「bp」は沸点、「℃」は摂氏の度、「mmHg」 は水銀ミリメーター、「μL」はマイクロリットル、「μg」はマイグログラム、「μM」 はミクロモル濃度を指している。 実施例９ 段階ｃ： 2-メチル-2-フェニルプロピオネート,メチルエステル ２リッターの三首丸底フラスコに温度計を有するサーモウェル、加熱マントル 、機械的攪拌機、ＭｅＣｌ用のガス入口、注射器によるサンプリングのためのゴ ム栓、およびクリオスコピック（凝固転降下を利用した）冷却装置を備える。冷 却装置は、およそ100平方インチの冷却表面積を有しているドライアイス冷却フ ィンガーを上に載せた冷蔵アセトンで−50℃に冷却された、18インチの螺旋状コ イル/外部ジャケット凝縮機で構成されている。冷却フィンガーは、乾燥剤で充 填された乾燥管を通って排気され、そしてＭｅＣｌが、デジタル秤上に設けられ たレクチャーボトルから供給される。供給速度はニードル弁を使用して正確に制 御され、そしてロトメーター(rotometer)によってモニターされることができる 。そのロ トメターは、ＭｅＣｌで目盛付けされ、2.5mg/分/目盛分割の平均応答を与える 。フェニル酢酸エチルエステルは、デジタル秤上に取り付けられた１リットル瓶 からＨＰＬＣポンプによってゴムサンプリング用栓を通して挿入された1/16イン チのステンレス鋼の管を経て供給される。その瓶は栓で密封されそして乾燥剤を 充填された乾燥管を通して排気される。温度は加熱マントルを調節する為にサー モウオッチを使用して制御される。冷却が要求されるならば、反応フラスコを水 浴中に浸すことにより、または単にマントルを除去することによって達成される 。 フェニル酢酸エチルエステルポンプは、１st％のt-ブタノールを含有している フェニル酢酸でプライムされ、そしてそのフェニル酢酸エチルエステル重りがゼ ロ合わせされる。ＭｅＣｌの重りがゼロ合わせされ、そして60％ＮａＨの200g試 料が窒素充填グローブバッグ中で広口のプラスチックジャー中に秤量され、そし て漏斗を通して反応容器中に移される（サンプリング用の栓は除かれる）。同じ 漏斗を通して無水グライム（=グリコールジメチルエーテル）（800mL）が加えら れ、そして栓（1/16インチのフェニル酢酸エチルエステル供給管で穴が開けられ る）が再び戻される。混合物を攪拌し、ＭｅＣｌ（40g）を導入しながら50℃に 加熱される。反応混合物が50℃に達したら、フェニル酢酸エチルエステル/t-ブ タノールの連 続的な1mL/分での添加およびＭｅＣｌのおよそ0.62g/分における添加が開始され る。約p.1mLの試料が時間間隔をおいて８インチの針を有する使い捨て注射を使 用して抜き出される。試料の一部（生成物の蓄積に依存して5〜15滴）を25％水 性アセトニトリル（5mL）中に溶解し、そして即座に分析する。反応を更に２時 間50℃で続け、続いて環境温度で一夜続ける。 上記の装置中で、ＮａＨ（60％、180g）および無水ジグライム（800mL）を攪 拌し、50℃に加熱する。メチルフェニルアセテート20gとともにＭｅＣｌ（52g） を加える。50℃で１時間攪拌し、次に連続的な添加によってメチルフェニルアセ テート（0.8mL/分）およびＭｅＣｌ（約0.53g/分）を加える。１時間攪拌し、添 加を停止し、そして加熱を1.5時間続ける。添加を再開し、そして45分間行なう 。環境温度で一夜攪拌する。反応物を50℃に加熱し、メチルフェニルアセテート （0.4mL/分）およびＭｅＣｌ（約0.27g/分）の添加を再開する。合計246gのメチ ルフェニルアセテートが加えられたら添加をやめ、一夜攪拌する。ジグライムを １気圧でポット温度が125℃に達するまで蒸留する。残留物を冷却し、酢酸（100 mL）を含有する水（1L）中に注ぐ。次に瀘過助剤を通して瀘過し、層を分離する 。4mm Hgに加熱された還流スプリッティングを備えている10プレートのオルダー シヨーカラムを通して、有機層を蒸留する。5:2還流比で10mLを集め、捨 てる。2:1還流比および加熱温度93℃（100g）で表題化合物を集める。 実施例１０ 段階ｄ： [4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-酢酸,エチルエステルおよび[3-( 4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-酢酸,エチルエステル 方法Ａ： 三首フラスコに昇華したＡｌＣｌ3（293g，2.08mmol）およびヘプタ ン（400mL）を装填する。５℃以下に冷却し、そしてゆっくりと塩化クロロブチ リル（125mL）を加え、温度を５℃以下に保つ。フェニルエチルアセテート（160 mL）を加え、温度を10℃以下に保ち、一夜攪拌する。ヘプタン層を傾斜し、そし て残留物を塩化メチレン（400mL）中に溶解する。ゆっくりと塩化メチレン溶液 を濃塩酸（200mL）および砕き氷の混合物中に注ぐ。有機層を分離し、水（1L） で洗浄し、続いて5％の炭酸水素ナトリウム（1L）で洗浄する。真空で溶媒を蒸 発させ、赤い油を得る（243g）。 赤い油（243g）を塩化メチレン（250mL）中に溶解し、塩化水素ガスを1.5時間 通じて真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物をパラおよびメタ異性体の50:50混合 物として得る（243g）。方法Ｂ： サーモウエルを有し、温度計、機械的攪拌機、還流冷却器、平衡滴下 漏斗および氷浴を有している1Lの三首丸底フラスコ中に塩化アルミニウム（293g ）および 塩化メチレン（300mL）を入れる。10℃に冷却し、滴下により4-クロロブチリル クロライド（169g）を加え、温度を10℃以下に保つ。添加完了後、温度を10℃以 下に保ちながら、フェニルエチルアセテート（164g）を滴下する。反応物を40℃ で16時間加熱し、氷/水（2000g）を含有する、ゆっくりと機械攪拌した4Lのビー カーに注ぎ、１時間攪拌する。層を分離し、水相を塩化メチレン（50mL）で抽出 し、一緒にした有機層を1/4インチ厚みのフィルターエイドの床を通して瀘過し 、順次水（100mL）および10重量％Ｎａ2ＣＯ3（200mL）で抽出する。カーボネー ト溶液を新たな塩化メチレン（50mL）で再抽出し、一緒にした塩化メチレン溶液 を水（100mL）で洗浄する。溶媒を大気圧でポット温度が120℃に達するまで留去 する。残留物を冷却し、２Ｂ絶対エタノール（200mL）で希釈する。溶液を70℃ に加熱し、無水ＨＣｌ（20g）を10分かけて通す。40分後、反応物を冷却し、一 夜窒素下で保つ。溶媒を真空で蒸発させ、表題化合物（258g）を得る。 実施例１１ 段階ｋ： 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸,エチ ルエステル 方法Ａ： 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸, エチルエステル（100g）をキシレン（500mL）およびエタノール（100mL）中に溶 解し、 70℃に加熱する。反応の雰囲気を塩化水素ガス（24.6g）で220時間にわたって吹 き込む。溶媒を真空で蒸発させ、表題化合物を得る。方法Ｂ： アセトニトリル中の5M ＨＣｌ（50mL，9gのＨＣｌ，247mmol）を2-(4 -シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸,エチルエステル （25.5g，98mmol）に加え、ゴム栓を有する100mLフラスコ中に密封する。４時間 50℃に加熱し、トルエン（50mL）で希釈し、水（50mL）、水性10％Ｎａ2ＣＯ3（ 50mL）、そして次に水（50mL）で洗浄する。溶媒を真空で蒸発させ、表題化合物 を油（27.2g）として得る。方法Ｃ： 機械攪拌棒、温度計、ガス入口および圧力コントロールをＴ金具によ って行う風船に連結された蒸留ヘッドを備えている250mLの三首丸底フラスコ中 に2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸,エチルエ ステル（86g，330mmol）および乾燥アセトニトリル（70mL）を入れる。ゆっくり と反応混合物を攪拌しながら60℃に温める一方で、過剰のＨＣｌを反応混合物に ６時間送り込み、トルエン（50mL）で希釈し、水（50mL）で洗浄し、10％Ｎａ2 ＣＯ3水溶液（50mL）で洗浄し、次に水（50mL）で洗浄する。溶媒を真空で蒸発 させ、表題化合物を得る。方法Ｄ： 機械攪拌棒、温度計、ガス入口、圧力コントロールをＴ金具で行なう 風船に連結された蒸留ヘッドを 備えている1Lの三首丸底フラスコ中に2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル )-2-メチル-プロピオン酸,エチルエステル（91g，350mmol）を入れる。ゆっくり と無水ＨＣｌを中に送り込み、風船をわずかに膨らませて保つ。10分後、アセト ニトリル（590ml）を加え、65℃に加熱し、過剰のＨＣｌを７時間にわたって加 える。混合物を加熱し、アセトニトリル/ＨＣｌを頭上から除去する。 500mLのアセトニトリルを除去した後、混合キシレン（200ml）を加えて蒸留を 続ける。追加のキシレン（200mL）を加え。合計640mLの溶媒が除去された後（ポ ット＝130℃、そしてオーバーヘッド＝130℃）、エタノール２Ｂ（100mL）を加 える。エタノールを蒸留で除いて、表題化合物を油（330g）として得る。方法Ｅ： 機械攪拌棒、温度計、ガス入口および圧力調整をＴ金具によって行う 風船に連結された蒸留ヘッドを備えた1Lの三首丸底フラスコ中に、2-(4-シクロ プロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸,エチルエステル（98g， 410mmol）およびキシレン（600mL）を入れる。100分後、エタノール２Ｂ（100mL ）およびＨＣｌ（26g）を加え、35℃で２時間加熱する。エタノールおよびＨＣ ｌをアスピレーター減圧をしながら蒸留することによって除去し（ポット＝35℃ 、オーバーヘッド＝30℃）、キシレン中の溶液として表題化合物を得る。方法Ｆ： ガス入口、オーバーヘッドの攪拌機、温度制 御、およびサンプリング用の浸された管を備えている4Lのハステロイ(Hastelloy )反応器中に、2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン 酸,エチルエステル（500g）を入れる。圧力を10psigに上昇させながらＨＣｌを 加え、80〜300分反応させる。過剰のＨＣｌを排気し、そしてその油に窒素を５ 分間吹き込み、表題化合物を得る。方法Ｇ： 2Lの三首丸底フラスコにオーバーヘッドパドル攪拌機、ガス送り込み 管（ガスを分散させる為にフリット化した末端を有しているもの）および還流冷 却器（上に乾燥管を有し、乾燥剤をつめているもの）を装備させる。フラスコの 底には加熱マントルを備えさせ、そして2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニ ル)-2-メチル-プロピオン酸,エチルエステル（78.10g，0.300mmol）、キシレン （400mL）および絶対２Ｂエタノール（90mL）をフラスコ中に入れる。すべての 固体を環境温度で溶解する為に攪拌する。塩化水素をレクチャーボトル（38.36g ，1.052mol）から攪拌溶液中に外部加熱なしで15分間にわたって吹き込む。吹き 込み管をガラスのストッパーと置き換え、そしで溶液をマントルによって加熱し 、攪拌しながら40〜79℃で45分間、そして79℃で15分間攪拌しながら、マントル によって加熱する。還流冷却器を、温度計と凝縮機を備えた単純なスティルヘッ ドと置き換える。200mLの蒸留物（80〜138℃大気圧）を集め、残り の明るい黄色の溶液を冷却させて、表題化合物とキシレンの混合物を得る。 実施例 段階ｔ： (4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-酢酸,エチルエステルおよ び(3-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-酢酸,エチルエステル [4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-酢酸,エチルエステルおよび[3-(4-クロロ -ブチリル)-フェニル]-酢酸,エチルエステルの混合物（650g）を２Ｂエタノール （450mL）中に溶解する。滴下により２Ｂエタノール性のＫＯＨの溶液（100mL中 168g）を加え、温度を10℃以下に保つ。添加の後、磁気的に５時間−10℃で攪拌 する。混合物を酢酸（5mL）でpH６にし、セライトのプレコートを通して瀘過す る。溶媒を真空で蒸発させ、表題化合物を油として得る（538g）。 実施例１２ 段階ｄ： [4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-酢酸,2-エチルヘキシルエステル 2-エチル-1-ヘキサノール（6.5g、5mmol）、トリエチルアミン（50.5g、0.5mo l）および塩化メチレン（50mL）を混合する。2-フェニルアセチルクロライド（5 mol）を滴下し、50℃に温める。室温で一夜攪拌し、瀘過してフィルタケーキを 塩化メチレン（50mL）で洗浄する。有機層を一緒にし、5％塩酸水溶液（50mL） および水で洗 浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空で蒸発させ、蒸留によって生成して2- フェニル酢酸,2-(2-エチルヘキシル)エステルを与える。 室温でクロロブチリルクロライド（16.9g）とＡｌＣｌ3（29.3g）を混合する 。2-フェニル酢酸、2-エチルヘキシルエステル（27.6g）を加え、温度を10℃以 下に保つ。35℃で24時間加熱し、氷水（200g）で停止させる。有機相を分離し。 ＭｇＳＯ4で乾燥し真空で溶媒を蒸発させる。残留物をエタノール（150mL）で希 釈し、塩化水素（5g）を加え、75℃に加熱する。2.5時間後、別の5gの塩化水素 を加えて75℃で24時間攪拌する。溶媒を真空で蒸発させ、表題化合物を得る。 実施例１３ 段階ｈ： 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸,エチ ルエステルおよび2-[3-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸 ,エチルエステル 冷却器、温度計、および頭上攪拌機を備えた250mLの三首フラスコ中に塩化ア ルミニウム（58.4g，438mmol）および塩化メチレン（100mL）を入れる。10℃に 冷却し、4-クロロブチリルクロライド（32.4g，230mmol）を滴下し、温度を10℃ 以下に保つ。エチルジメチルフェニルアセテート（40g，208mmol）を10℃で滴下 する。添加後、混合物を室温にゆっくりと温め、次に還流で17時間加熱 する。反応物を氷（400g）中で停止させ、１時間攪拌する。塩化メチレン（2×2 5mL）で抽出し、水（25mL）、10％炭酸ナトリウム水溶液（25mL）および水（25m L）で洗浄する。溶媒を真空で蒸発させ、赤い油（58.7g）を得る。 赤い油（58.7g）を２Ｂエタノール（40mL）中に溶解し、頭上攪拌機、温度計 およびガス入口管を備えた250mLの丸底フラスコ中に入れる。無水ＨＣｌ（3g，8 0mmol）を激しく攪拌しながら加え、70℃で１時間加熱する。溶媒を真空で蒸発 させ、表題化合物を黄色の油（59g）として得る。 実施例１４ 段階１： 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸, エチルエステル ２Ｂエタノール（100mL）中に、2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチ ル-プロピオン酸,エチルエステルおよび2-[3-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2 -メチル-プロピオン酸,エチルエスチルの混合物（59g）を溶解し、２Ｂエタノー ル（250mL）中のＫＯＨ（85％のものが49.4g）の溶液を滴下し、温度を15℃以下 に保つ。添加後、反応混合物を室温に温め、磁気的に１時間攪拌する。酢酸でpH ６にして、セライトのプレコートを通して瀘過する。溶媒を真空で蒸発させ、油 として2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオ ン酸,エチルエステルと2-(3-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プ ロピオン酸,エチルエステルの混合物（51.7g）を与え、次の１つの方法で精製す る。方法Ａ： 31/32インチの内径の真空用ジャックを付けた銀メッキされたカラム に53インチの１L内径の316ステンレス鋼充填剤をパックする。高温蒸留のために は、上部および下部帯域中でヒートテープで包まれた１インチのファイバーガラ ス内側層、および最終的に２インチのファイバーガラス断熱剤で覆われたものか ら構成された断熱ジャケットカラムを備えている。上部帯域は135℃に加熱され 、下部帯域は185℃に加熱される。磁気還流スプリッティングヘッドは、還流タ イマーで制御され、オーバーヘッド温度をモニターするために標準の温度計を備 えている。ドライアイストラップで保護され、オーバーヘッド圧力をモニターす るために、マクリオド（McLeod）ゲージを備えているポンプで構成された装置に よって真空は供給される。1Lの蒸留ポットを65ボルトで電気マントルで加熱し、 機械的に攪拌し、そして底圧力をモニターするために水銀マノメーダーを備え、 そして底温度をモニターするために熱電対を備えている。 蒸留ポットに、各々256gのm-およびp-キシレンを仕込み、そして注射器でサン プリングするためにゴム栓を備えた。キシレン混合物を全部還流で加熱し、そし て大気圧でヘッドで135℃、底部で195℃で加熱した。留出物数 滴を集め、ポットから約1mLを抽出することによって、分析の為に資料を抜き出 した。蒸留器を３時間後サンプリングし、そして、ＧＣと、フェンスキー相関お よび比揮発度α＝1.0209を用いて、理論的なプレート計算によって目盛りづけす るために再度18時間後サンプリングした。 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル）-2-メチル-プロピオン酸,エチル エステルと2-(3-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-２-メチル-プロピオン酸 ,エチルエステルの混合物（901.2g）を蒸留器ポットに仕込み、完全な還流にお いてカラムが平衡に達するまで加熱した。フォアカット（初溜）を2:1還流比で 取り、そして還流比を5:1に増加し、そして2-(3-シクロプロパンカルボニル-フ ェニル)-2-メチル-プロピオン酸,エチルエステルがストリッピングされた。冷却 して真空を開放し、一夜沈殿させた。ビス（2-エチルヘキシル）フタレート（ジ オクチルフタレート）（100mL）を蒸留器ポットに加え、そして蒸留器を前のよ うに再開始した。蒸留器が平衡に達すると、10:1の還流比で2-(4-シクロプロパ ンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸,エチルエステルと2-(3-ジクロ プロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸,エチルエステルの混合 フラクションを集めた。一旦オーバーヘッドがＧＣ分析によって2-(3-シクロプ ロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピ オン酸,エチルエステルの無い状態になると、還流比を2:1に減少し、そして表題 化合物を集める。方法Ｂ： 回転蒸発器上に2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル -プロピオン酸,エチルエステルおよび2-(3-シクロプロパンカルボニル-フェニル )-2-メチル-プロピオン酸,エチルエステルの粗製混合物（4872g）を入れ、揮発 物をストリッピングして、85℃、15mmの終点までストリッピングし、茶色の油を 得る（4006g）。磁気攪拌棒、温度計および蒸留ヘッドを備えた3Lの三首丸底フ ラスコに、2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸, エチルエステルと2-(3-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピ オン酸,エチルエステルのストリッピングされた粗製混合物を仕込んだ。0.5mm H gで油を蒸留し、25〜130℃で沸騰する軽質フラクションを捨てた（ポット温度10 5〜165℃，9.5g）。0.5mm Hgでこの油の蒸留を続け、130〜150℃で沸騰する第２ のフラクションを集めた（ポット温度165〜190℃，3217g）。 カミール(Camille)コントロールを備えた4Lのハステロイ(Hastelloy)反応器中 に、水（500mL）およびエタノール２Ｂ（2L）とともに、粗製フラッシュ蒸留さ れた生成物（100g）を入れる。混合物を400rpmで攪拌しながら40℃に加熱する。 反応ジャケットをセットして、透明溶液が観測された後に内容物をおよそ12℃/ 時で最終温度 ０℃に冷却する。次に反応内容物をおよそ12℃/時で最終温度およそ15℃に冷却 する為にジャケットをセットし、そしてその温度に１時間以上保つ。スラリーを 瀘過し、冷たい（-15℃）エタノールで洗浄し、冷たいヘプタン（-15℃）で洗浄 し、乾燥して固体（507g）を得る。上のように、混合ヘプタン類から再結晶化す ることによって精製して表題化合物（503g）を乾燥後、得る。 実施例１５ 段階ｈおよび段階１： 2-(4-シクロプロパシカルボニル-フェニル)-2-メチル- プロピオン酸,エチルエステルおよび2-(3-シクロプロパンカルボニル-フェニル) -2-メチル-プロピオン酸,エチルエステル 方法Ａ： オーバーヘッドの攪拌機、ドライアイス凝縮機および窒素雰囲気を備 えた2Lの三首丸底フラスコ中に塩化アルミニウム（586g，4.4mol）および塩化メ チレン（300mL）を入れる。10℃に冷却し、クロロブチリルクロライド（338g，2 .4mmol）を滴下し、温度を15℃以下に保つ。添加完了後、エチル2-メチル-2-フ ェニルプロピオネート（384g，2mol）を滴下し、温度を15℃以下に保つ。添加が 完了した後、反応混合物を25℃に温め、１時間攪拌する。温度を90℃に上昇させ 、90分攪拌し、室温に冷却し、そして氷/水（4kg）を含有している6Lの撹拌フラ スコ中にゆっくりと注ぐ。セライトのプレコートを通して瀘過し、有機相を分離 し、水相を塩化メチレン （50mL）で洗浄する。溶媒を真空で蒸発させ、2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェ ニル]-2-メチル-プロピオン酸,エチルエステルと2-[3-(4-クロロ-ブチリル)-フ ェニル]-2-メチル-プロピオン酸,エチルエステルの混合物を得る。 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸,エチルエステ ルと2-[3-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸,エチルエス チルの混合物を２Ｂエタノール（400mL）に溶解し、オーバーヘッド攪拌機、ガ ス入口および還流冷却器を備えた3Lの三首丸底フラスコ中に入れる。無水ＨＣｌ （50g）を加え、混合物を70℃で１時間攪拌する。溶液を15℃に冷却し、50％Ｎ ａＯＨ水溶液（260g）を滴下し、温度を15℃以下に保つ。添加の後、混合物をさ らに１時間22℃で攪拌する。トルエン（700mL）を加え、続いて酢酸（2g）を加 え、続いて水（500mL）を加える。相を分離し、溶媒を真空で蒸発させ、黄色の 油として表題化合物（551g）を得る。方法Ｂ： オーバーヘッド攪拌機、ドライアイス凝縮機および窒素雰囲気を備え ている2Lの三首丸底フラスコ中に塩化アルミニウム（458g，3.4mol）および塩化 メチレン（234mL）を入れる。10℃に冷却し、4-クロロブチリルクロライド（264 g，1.9mol）を滴下し、温度を15℃以下に保つ。添加完了後、エチル2-メチル-2- フェニルプロピオネート（300g，1.5mol）を滴下し、温度を15℃ 以下に保つ。添加が完了した後、反応混合物を24℃に温め、１時間攪拌する。温 度を57℃に２時間上昇させ、室温に冷却し、氷/水（3.1kg）を含有している6Lの 攪拌フラスコ中にゆっくりと注ぐ。セライトのプレコートを通して瀘過し、層を 分離する。溶媒を真空で蒸発させ、油を与える。 油を２Ｂエタノール（312ml）中に溶解し、オーバーヘッド攪拌機、ガス入口 および還流冷却器を備えた3Lの三首丸底フラスコに入れる。無水ＨＣｌ（39g） を加え、混合物を70℃で１時間攪拌する。50℃に冷却し、そして温度を50℃以下 に保ちながら20％ＮａＯＨ水溶液（641g）を滴下する。添加の後、混合物を更に １時間50℃で攪拌し、室温に冷却し、酢酸で中和する（6.25g）。層を分離し、 溶媒を真空で蒸発させ、表題化合物（391g）を得る。 実施例１６ 段階ｈおよび段階１： 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル- プロピオン酸,2-エチルヘキシルエステル 塩化メチレン（50mL）、2-エチルヘキシルアルコール（130g，1mol）およびト リエチルアミン（50g，0.5mol）を混合する。塩化エチルジメチルフェニルアセ チル（91g，0.5mol）を滴下する。反応混合物を１時間68℃に加熱し塩化メチレ ン（100mL）を加え一夜攪拌する。固体 を瀘過で除去し、塩化メチレン（50mL）で洗浄し、液体有機物質と一緒にし、水 性5％ＨＣｌ（50mL）、水（50mL）で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥する。溶媒を真空 で蒸発させ、蒸留で精製する（1mmHgで119℃）（105g，76％）。 オーバーヘッド攪拌機、温度制御装置、冷却器、滴下漏斗および窒素雰囲気を 備えた250mLの丸底フラスコ中に、塩化アルミニウム（29.3g）および塩化メチレ ン（30mL）を入れる。クロロブチリルクロライド（16.9g）を、温度を10℃以下 に保ちながら滴下する。添加が完了した後、反応混合物を36℃に温め、24時間保 つ。反応混合物を氷/水（200g）中で停止させ、塩化メチレン（50mL）で抽出す る。有機物を水（50mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。溶媒を真空で蒸発さ せ、油（30g）を得る。この油をオーバーヘッド攪拌機、ガス入口、冷却器、温 度計を備えた250mLのフラスコ中に入れる。２Ｂエタノール（150mL）、続いて無 水ＨＣｌ（5g）を加える。反応混合物を76℃で2.5時間加熱し、次に追加のＨＣ ｌ（5g）を加える。反応混合物を76℃で22時間加熱し、溶媒を真空で蒸発させ、 油を与える。この油を２Ｂエタノール（100mL）中に溶解し、固体ＫＯＨ（10g） で処理し、還流で２時間加熱する。 実施例１７ 段階ｍおよび段階１： 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル- プロピオン酸,エチルエステル トルエン（50mL）中に2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-酢酸,エチルエス テル（28.5g）を溶解し、溶媒を真空で蒸発させ、エタノールの痕跡を除去する 。残留物をジグライム（50mL）に溶解し、水素化ナトリウムの懸濁液（鉱油中の 60％懸濁液12.2g）を塩化メチレン（10g）を含有しているジグライム（150mL） 中にスラリーにした。塩化メチレン（10g）をゆっくりと加え、15分間攪拌する 。フィルターエイドを通して瀘過し、フィルターケーキをアセトニトリルで洗浄 し、溶媒を蒸発させる。メタ異性体を蒸留で除去し（150℃，lmm）、そして結晶 化し（エタノール）、表題化合物を得る（93％）。 実施例１８ 段階ｆおよび段階ｐ ：2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-プロピオン 酸,エチルエステルおよび2-(3-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-プロピオ ン酸.エチルエステル ２Ｂエタノール（100g）中に2-フェニルプロピオン酸（30g）を溶解し、無水 ＨＣｌ（10g）を加える。48〜72時間静置させ、溶媒を真空で蒸発させ、蒸留で 精製してエチル2-フェニルプロピオン酸エチル（31g）を得る（6mmで沸点100℃ ）。 オーバーヘッド、添加漏斗および温度計を備えている250mLの三首丸底フラス コ中に塩化アルミニウム（49.4g，0.371mol）および塩化メチレンを入れる。10 ℃未満に冷 却し、温度を10℃以下に保ちながら、クロロブチリルクロライド（23.8g，0.202 mol）を滴下する。添加完了後、温度を10℃以下に保ちなからエチル2-フェニル プロピオネート（30g，0.17mol）を滴下する。室温で１時間撹拌し、次に14時間 還流で加熱する。氷/水（350g）中において停止させ、セライトのプレコートを 通して瀘過する。相を分離し、真空で溶媒を蒸発させ、赤い油を得る。 赤い油を２Ｂエタノール（35mL）中に溶解し、冷却器およびガス入口を有する 丸底フラスコ中に入れる。無水ＨＣｌ（4.3g）を加え、溶液70℃で１時間加熱す る。溶液を10℃に冷却し、20％の水酸化ナトリウム水溶液を滴下する。層を分離 し、真空で溶媒を蒸発させ、油を与える。 油を上記のように２Ｂエタノール中のＨＣｌで再処理し、10℃に冷却し、エタ ノール中の20％ナトリウムエトキシド溶液で処理する。酢酸で中和し、固体を瀘 過して、溶媒を真空内で蒸発させる。蒸留で精製し、表題化合物を得る（1.2mm で沸点161〜167℃）。 実施例１９ 段階ｈ： 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸,エチ ルエステルおよび2-[3-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸 ,エチルエステル オーバーヘッド攪拌機、ボトムドロップバルブ、温度 計、冷却器および温度制御装置を備えた500mLの三首丸底フラスコ中にＡｌＣｌ3 （146.5g，1.1mol）および塩化メチレン（75mL）を入れ、15℃に冷却する。温度 を15℃以下に保ちながら、4-クロロブチリルクロライド（84.5g，0.6mol）を滴 下する。温度を15℃以下に保ちながら、エチル2-メチル-2-フェニルプロピオネ ート（96g，0.5mol）を滴下する。添加修了後、反応混合物を22℃で１時間攪拌 し、次に還流（57℃）で２時間加熱する。反応混合物を、底部滴下バルブによっ て、磁気攪拌棒、温度計および蒸留ヘッドを備えた2Lの三首丸底フラスコに含有 されている95℃の水（500mL）に滴下する。添加の間、塩化メチレンをオーバー ヘッドで蒸留させることによって、反応混合物を70℃に保つ。停止が完了した後 、有機層を分離し，、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物 （150g）を得る。 Ｒ5がＣＯＮＲ6Ｒ7である、式(II)、式（III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(V II)の新規な中間体は、反応経路Ｇに記載されるようにも製造できる。反応経路 Ｇで、全ての置換基は他に示されない限り前に定義した通りである。 反応経路Ｇは、Ｒ5がＣＯＮＲ6Ｒ7である式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、 式(VI)、式(VII)の新規な中間体を製造するための別の種々の一般合成手順を与 える。 段階ａに於いて、構造式（37）の適当なフェニル酢酸アミド化合物は、反応経 路Ａ、段階ａで前に記載したようにメチル化されて、構造式（38）の対応するα -メチルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 構造式（37）の適当なフェニル酢酸アミド化合物は、この分野で知られるよう に、標準のアミド形成反応によ って対応するフェニル酢酸から作られる。適当なフェニル酢酸は、当業者によっ て良く知られ認められた技術および手順によって構造式（27）の対応する2-シア ノ-2-プロピルベンセン化合物の加水分解によっで作ることができる。 段階ｂに於いて、構造式（38）の適当なα-メチルフェニル酢酸アミド化合物 は、反応経路Ａ、段階ａで前に記載したようにメチル化されで、構造式（39）の 対応するα,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 構造式（38）の適当なα-メチルフェニル酢酸アミド化合物は、段階ａで記載 されるように、この分野で知られる標準のアミド形成反応によって対応するα- メチルフェニル酢酸から作られる。 段階ｃに於いて、構造式（37）の適当なフェニル酢酸アミド化合物は、反応経 路Ａ、段階ｃで前に記載したようにジメチル化されて、構造式（39）の対応する α.α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｄに於いて、構造式（37）の適当なフェニル酢酸アミド化合物は、反応経 路Ａ、段階ｄで前に記載したように、ＢがHalまたはヒドロキシ、HalがＣｌ，Ｂ ｒまたはＩで、ｎが前に定義した通りの構造式Hal-(CH2)n-C(=O)-Bの適当なω- ハロ化合物でアシル化されて、構造式（43）の対応するω'-ハロ-α'-ケト-フェ ニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｅに於いて、構造式（37）の適当なフェニル酢酸アミド化合物は、反応経 路Ａ，段階ｅで前に記載されるように、構造式 ［Ｂは前に定義の通り］の適当なシクロプロピル化合物でアシル化されて、構造 式（45）の対応するシクロプロピルケト-フェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｆに於いて、構造式（38）の適当なα-メチルフェニル酢酸アミド化合物 は、反応経路Ａ、段階ｄで前に記載したように、構造式ＢがHalまたはヒドロキ シ、HalがＣｌ，ＢｒまたはＩで、ｎが前に定義した通りの構造式Hal-(CH2)n-C( =O)-Bの適当なω-ハロ化合物でアシル化されて、構造式（42）の対応するω'-ハ ロ-α'-ケト-α-メチルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｇに於いて、構造式（38）の適当なα-メチルフェニル酢酸アミド化合物 は、反応経路Ａ，段階ｅで前に記載されるように、構造式 ［Ｂは前に定義の通り］の適当なシクロプロピル化合物でアシル化されて、構造 式（44）の対応するシクロプロピルケト-α-メチルフェニル酢酸アミド化合物を 与える。 段階ｈに於いて、構造式（39）の適当なα,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化 合物は、反応経路Ａ、段階ｄで前に記載したように、構造式ＢがHalまたはヒド ロキシ、HalがＣｌ，ＢｒまたはＩで、ｎが前に定義した通りの構造式Hal-(CH2)n -C(=O)-Bの適当なω-ハロ化合物でアシル化されて、構造式（40）の対応するω '-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 構造式（39）の適当なα,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物は、段階ａで 記載されるように、この分野で知られる標準のアミド形成反応によって対応する α.α-ジメチルフェニル酢酸から作られる。 段階ｉに於いて、構造式（39）の適当なα,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化 合物は、反応経路Ａ，段階ｅで前に記載されるように、構造式 ［Ｂは前に定義の通り］の適当なシクロプロピル化合物でアシル化されて、構造 式（41）の対応するシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化 合物を与える。 段階ｊに於いて、構造式（42）の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニ ル酢酸アミド化合物は、反応経路Ａ、段階ａで前に記載したようにメチル化され て、構造 式（40）の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α.α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合 物を与える。 段階ｋに於いて、構造式（41）の適当なシクロプロピルケト-α,α-ジメチル フェニル酢酸アミド化合物のシクロプロピル感応値は、反応経路Ａ、段階ｊで前 に記載したように開環されて、ｎ＝３である構造式（40）の対応するω'-ハロ- α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を与え。 段階ｌに於いて、ｎ＝３である構造式（40）の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α, α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物は、反応経路Ａ、段階ｋで前に記載した ように開環されて、構造式（41）の対応するシグロプロピルケト-α.α-ジメチ ルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｍに於いて、構造式（43）の適当なω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸アミ ド化合物は、反応経路Ａ、段階ｃで前に記載したようにジメチル化されて、構造 式（40）の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合 物を与える。 段階ｎに於いて、構造式（43）の適当なω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸アミ ド化合物は、反応経路Ａ、段階ａで前に記載したようにメチル化されて、構造式 （42）の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニル酢酸アミド化合物を与 える。 段階ｏに於いて、構造式（44）の適当なシクロプロピ ルケト-α-メチルフェニル酢酸アミド化合物のシクロプロピル官能基は、反応経 路Ａ、段階ｊで前に記載したように開環されて、構造式（42）の対応するω'-ハ ロ-α'-ケト-α-メチルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｐに於いて、ｎ＝３の構造式（42）の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α-メチ ルフェニル酢酸アミド化合物は、反応経路Ａ、段階ｋで前に記載したように開環 されて、構造式（44）の対応するシクロプロピルケト-α-メチルフェニル酢酸ア ミド化合物を与える。 段階ｑに於いて、構造式（44）の適当なシクロプロピルケト-α-メチルフェニ ル酢酸アミド化合物は、反応経路Ａ、段階ａで前に記載したようにメチル化され て、構造式（41）の対応するシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸 アミド化合物を与える。 段階ｒに於いて、構造式（45）の適当なシクロプロピルケト-フェニル酢酸ア ミド化合物は、反応経路Ａ、段階ｃで前に記載したようにジメチル化されて、構 造式（41）の対応するシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド 化合物を与える。 段階ｓに於いて、構造式（45）の適当なシクロプロピルケト-フェニル酢酸ア ミド化合物のシクロプロピル官能基は、反応経路Ａ、段階ｊで前に記載したよう に開環されて、構造式（43）の対応するω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸アミド 化合物を与える。 段階ｔに於いて、ｎ＝３の構造式（43）の適当なω'-ハロ-α'-ケト-フェニル 酢酸アミド化合物は、反応経路Ａ、段階ｋで前に記載したように開環されて、構 造式（45）の対応するシクロプロピルケト-フェニル酢酸アミド化合物を与える 。 段階ｕにおいて、構造式（45）の適当なシクロプロピルケト-フェニル酢酸ア ミド化合物は、反応経路Ａ、段階ａで前に記載したようにメチル化されて、構造 式（44）の対応するシクロプロピルケト-α-メチルフェニル酢酸アミド化合物を 与える。 反応経路Ｇで使用する為の出発物質は、当業種に容易に入手できる。 次の実施例は反応経路Ｇに記載された典型的な合成を表わす。これらの実施例 は例示のみのものであって、決して本発明の範囲を限定する意図ではない。ここ で使用する次の用語は、示された意味を有する。「g」はグラム、「mmol」はミリモ ル、「mL」はミリリットル、「bp」は沸点、「℃」は摂氏の度、「mmHg」は水銀ミリメー ター、「μL」はマイクロリットル、「μg」はマイクログラム、「μM」はミクロモル 濃度を指している。 実施例２０ 段階ｈ： 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸,N-メ トキシ-N-メチルアミド トルエン（80mL）中に2-メチル-2-フェニル-プロピオ ン酸（15.0g，91.2mol）を溶解し、５分間かけて塩化チオニル（15mL，206mmoL ）を滴下する。室温で一夜攪拌し、追加の塩化チオニル（3mL，41.1mmoL）を加 え、還流に１時間加熱する。過剰の塩化チオニルをトルエン（40mL）との共沸蒸 留によって除去する。水（40mL）中の炭酸カリウム（28.0g，203mmol）の溶液と 共に反応混合物にトルエン（20mL）を加える。冷却なしに水（20mL）中のN,O-ジ メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（8.9g，91.2mmol）の溶液を滴下し、２時間攪 拌する。第３級ブチルメチルエーテル（75mL）を加え、続いて水性ＨＣｌ（2N， 75mL）を激しく攪拌しながらゆっくりと添加する。有機相を分離し、水性ＨＣｌ （2N，75mL）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム（25mL）および食塩水（50mL） で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、瀘過して真空で瀘液を蒸発させ、 真空蒸留で精製して2-メチル-2-フェニル-プロピオン酸.N-メトキシ-N-メチルア ミド（18.0g，95％）を得る（沸点91〜103℃，5mm HG）。 MS（Cl，CH4）m/e 208（M++1，100），119。 室温で窒素雰囲気下にＡｌＣｌ3（10.15g，76,1mmol）および塩化メチレン（4 5mL）をスラリーにする。4-クロロブチリルクロライト（4.27mL．38,1mmol）を 加え、20分間攪拌し、滴下により10分かけて塩化メチレン（15mL）中の2-メトキ シ-2-フェニル-プロピオン酸,N-メトキシ-N-メチルアミド（6.58g，31.7mmol） の溶液を加える。 室温で45分攪拌し、次に30〜35℃で７時間加熱する。氷水（150mL）中に注ぎ、 相を分離する。水相を水で洗浄し（3×75mL）、水相を一緒にし、塩化-メチレン で抽出する（2×75mL）。有機相を一緒にしＮａ2ＳＯ4で乾燥する。瀘過して真 空で瀘液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（3:1ヘキサン／酢酸エチ ル）で精製し、表題化合物を明るい黄色の油として得る（6.19g，63％）。 MS（Cl，CH4）m/e 312（M++1），276。 実施例２１ 段階ｈ： 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸,ジメ チルアミド トルエン（80mL）中に2-メチル-2-フェニル-プロピオン酸（15.0g，91.2mmol ）を溶解し、５分間かけて塩化チオニル（15mL，206mmol）を滴下する。室温で 一夜撹拌し、追加の塩化チオニル（3mL，41.1mmol）を加え、還流で１時間加熱 する。過剰の塩化チオニルをトルエン（40mL）との共沸蒸留により除去する。ト ルエン（20mL）を水（40mL）中の炭酸カリウム（28.0g，203mmol）の溶液と共に 反応混合物に加える。冷却せずに滴下によりジメチルアミン塩酸塩（20mL，0.18 mol）の40％水溶液を加えて、２時間攪拌する。第３級ブチルメチルエーテル（7 5mL）を加え、続いて激しく攪拌しながらゆっくりと水性ＨＣｌ（2N．75mL）を 加える。有機相を分離し、水相をＨＣｌ（2N，75mL）で洗浄し、飽和炭酸水素ナ トリ ウム（25mL）および食塩水（50mL）で浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で燥し、瀘 過して真空で液を蒸発させ、結晶化により精製し、2-メチル-2-フェニル-プロピ オン酸,ジメチルアミド（15.35g，88％）を白色固体として得る（融点57〜59℃ ）。 Ｃ12Ｈ17ＮＯに対する 計算値：Ｃ，75.35；Ｈ，8.96；Ｎ，7.26 実測値：Ｃ，75.12；Ｈ，8.86；Ｎ，7.26。 室温で窒素雰囲気下にＡｌＣｌ3（1.12g，8.40mmol）および塩化メチレン（45 mL）を四塩化炭素（6mL）に加える。4-クロロブチリルクロライド（0.49mL，4.3 7mmol）を加え、15分間攪拌し、滴下により３分かけて四塩化炭素（6mL）中の2- メチル-2-フェニル-プロピオン酸,ジメチルアミド（0.64g．3.36mmol）の溶液を 加える。室温で17時間攪拌し、塩化メチレン（10mL）で希釈し、氷水（50mL）中 に注ぎ、相を分離する。水相を塩化メチレン（2×70mL）で洗浄し、5％炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を一緒にしＮａ2ＳＯ4で乾燥する。瀘過して 真空で瀘液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（5:2ヘキサン/酢酸エチ ル）で精製し、表題化合物を明るい黄色の油として得る（0.72g．72％）。 実施例２２ 段階ｈ： 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸,ピロ リジンアミド トルエン（80mL）中に2-メチル-2-フェニル-プロピオン酸（15.0g，91.2mmol ）を溶解し、５分間かけて塩化チオニル（15mL，206mmol）を滴下する。室温で 一夜攪拌し、追加の塩化チオニル（3mL，41.1mmol）を加え、還流に１時間加熱 する。過剰の塩化チオニルをトルエン（40mL）との共沸蒸留により除去する。ト ルエン（20mL）を水（40mL）中の炭酸カリウム（28.0g，203mmol）の溶液と共に 反応混合物に加える。冷却せずに滴下によりピロリジン（7.6mL，91mol）を加え て、２時間攪拌する。第３級ブチルメチルエーテル（75mL）を加え、続いて激し く攪拌しながらゆっくりと水性ＨＣｌ（2N，75mL）を加える。有機相を分離し、 水相をＨＣｌ（2N，75mL）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム（25mL）および食 塩水（50mL）で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、瀘過して真空で瀘液 を蒸発させ、結晶化により精製し、2-メチル-2-フェニル-プロピオン酸,ピロリ ジンアミド（18.28g，92％）を固体として得る（融点96〜97℃）。 Ｃ14Ｈ19ＮＯに対する 計算値：Ｃ，77.38；Ｈ，8.81；Ｎ，6.45 実測値：Ｃ，77.21；Ｈ，8.70；Ｎ，6.41。 室温で窒素雰囲気下にＡｌＣｌ3（8.31g，62.3mmol）四塩化炭素（65mL）に加 える。4-クロロブチリルクロライド（3.5mL，31.2mmol）を加え、15分間攪拌し 、滴下により15分かけて四塩化炭素（60mL）中の2-メチル-2-フ ェニル-プロピオン酸.ピロリジンアミド（5.64g，26.0mmol）の溶液を加える。 室温て17時間攪拌し、氷水（100mL）中に注ぎ、相を分離する。水相を塩化メチ レン（2×70mL）で洗浄し、5％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を一 緒にしＮａ2ＳＯ4で乾燥する。瀘過して真空で瀘液を蒸発させ、シリカゲルクロ マトグラフィー（5:2ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を明るい黄 色の油として得る（6.55g，78％）。 実施例２３ 段階ｌ： 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸, N-メトキシ-N-メチルアミド 水酸化カリウム（13g）を2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プ ロピオンアミド,N-メトキシ-N-メチルアミド（96.6mmol）に加え、室温で40分間 攪拌し、瀘過してフィルターケーキをエタノールで洗浄する。エタノールを真空 で蒸発させ、塩化メチレン（100mL）中に溶解し、水（50mL）、5％炭酸水素ナト リウム（50mL）および水（50mL）で洗浄する。真空で溶媒を蒸発させ、水をトル エン共沸で除去する。生成物を蒸留し、続いて再結晶化（ヘプタン）することに よって精製し、表題化合物（7.4g）を得る。 次の化合物は反応経路Ｇに描かれる手順によって作ることができる。 (4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-酢酸,N-メ トキシ-N-メチルアミド； (4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-酢酸,ジメチルアミド； (4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-酢酸,ピロリジンアミド； 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-プロピオン酸,N-メトキシ-N-メチ ルアミド； 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-プロピオン酸,ジメチルアミド； 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-プロピオン酸,ピロリジンアミド ； 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸,N-メトキ シ-N-メチルアミド； 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸,ジメチル アミド； 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸,ピロリジ ンアミド； [4-(4-クロロ-ブチリル）-フェニル]-酢酸,N-メトキシ-N-メチルアミド； [4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-酢酸,ジメチルアミド； [4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-酢酸,ピロリジンアミド； 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-プロピオン酸, N-メトキシ-N-メチルアミド； 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-プロピオン酸,ジメチルアミド； 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-プロピオン酸,ピロリジンアミド； 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸,N-メトキシ-N- メチルアミド； 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸,ジメチルアミ ド； 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸,ピロリジンア ミド。 Ｒ5がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、又はＣＯＮＲ6Ｒ7である式(II)、式(III)、 式(IV)、式(V)、式(VI)、及び式(VII)の新規な中間体は、反応経路Ｈに記載され るように製造できる。反応経路Ｈに於いて、全ての置換基は他に示されない限り 前に定義した通りである。 反応経路Ｈは、Ｒ5がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、又はＣＯＮＲ6Ｒ7である式( II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、及び式(VII)の新規な中間体を製造する ための種々の一般合成手順を提供する。 段階ａに於いて、構造式（19）の適当なω-ハロ-シアノクミルケトン化合物の ニトリル官能基は、適当なＣ1-Ｃ6アルコールとの反応によって対応するエステ ルに変換されて、構造式（３１）の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチル フェニル酢酸エステル化合物を与える。 例えば、構造式（31）のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エス テル化合物は、構造式（19）の適当なω-ハロ-シアノクミルケトン化合物を、適 当な無水酸の存在下で適当なＣ1-Ｃ6アルコールと反応させ、続いて水で処理す ることによって作られ得る。適当なアルコールの例はメタノール、エタノール、 プロパノールなどであり、メタノールが好ましい。適当な酸の例は塩酸および臭 化水素酸で、塩酸が好ましい。反応時間は約1/2時間から48時間、好ましくは３ 〜５時間で変化し、反応温度は約-20℃から室温、好ましくは-10℃から０℃で変 化する。構造式（28）のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステ ル化合物は、溶媒の蒸発、続いてこの分野で知られる抽出によって反応帯域から 回収される。構造式（31）のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エ ステル化合物は、この分野で良く 知られた手順、例えばクロマトグラフィーで収集できる。 段階ｂに於いて、構造式（19）の適当なω-ハロ-シアノクミルケトン化合物の ニトリル官能基はアミドに変換されて、Ｒ6とＲ7が両方とも水素である構造式（ 40）のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 例えば、加水分解は、この分野で知られるように濃塩酸などの適当な酸を使用 することによって達成できる。 段階ｃに於いて、構造式（31）の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフ ェニル酢酸エステル化合物のカルホキシエステル官能基は、加水分解されて構造 式（46）の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を与 える。 例えば、加水分解は適当な非親核塩基、例えば、この分野で知られるようにメ タノール中のナトリウムメトキシドを使用することによって達成できる。この分 野で知られた、エステル開裂のための他の方法は、メタノール中の炭酸カリウム 、メタノール性アンモニア、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム 、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、メタノール中の水酸化ナトリウム/ ピリジン、エタノール中のシアン化カリウム、水性アルコール中の水酸化ナトリ ウムが含まれ、水酸化カリウムが好ましい。反応は典型的には水性低級アルコー ル溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピ ルアルコール、n-ブタノール、2-エトキシエタノールまたはエチレングリコール またはピリジン中で、室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で実施され、そして 反応時間は約1/2時間〜100時間で変化する。 段階ｄに於いて、構造式（46）の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフ ェニル酢酸化合物のカルボキシ官能基は、当業者に良く知られ認められた技術と 手順によってエステル化されて、構造式（31）の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α ,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを与える。 例えば、そのような方法は構造式（46）の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジ メチルフェニル酢酸化合物を直鎖または分枝鎖の適当なＣ1-Ｃ6アルコールの過 剰で、塩酸が好ましいが、塩酸または硫酸などの少量の鉱酸の存在下で還流にお いて反応させ得ることを含む。他の適当な方法には、構造式（46）の適当なω'- ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を、エーテルなどの適当な溶 媒中で室温において多量のジアゾメタンと反応させて、メチルエステルを与える ことが含まれる。さらに、構造式（28）のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフ ェニル酢酸エスチル化合物は、また構造式（46）の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α ,α-ジメチルフェニル酢酸化合物をメタノールなどの適当な溶媒中で０℃から室 温で過剰の2,2-ジメトキシプロパンと反応させ、メチル エステルを与えることによって作ることもできる。別の適当な方法は、構造式（ 46）の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を適当な溶 媒、例えば塩化メチレン中でまず塩化チオニルと反応させて、中間体酸塩化物を 与え、続いて直鎖または分枝鎖の適当なＣ1-Ｃ6アルコールを添加することを含 む。別の適当な方法は、カルボキシレート陰イオンの適当な親核物質、例えば硫 酸ジメチルまたは臭化エチルでアルキル化させることを含み、構造式（31）の対 応するω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与える ことを含んでいる。それらの方法はこの分野で良く知られ、J.Org.Chem.，29，2 490-2491（1964）中に記載される。 別の方法として、段階ｋおよび段階ｄを一緒にすることができ、そして、n=3 である構造式（34）のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル 化合物を構造式（50）の対応するシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル 酢酸化合物から作ることができる。 別の方法として、段階ｐと段階ｋ、および段階ｄを一緒にすることができ、n= 3である構造式（31）のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステ ル化合物を構造式（20）の対応するシクロプロピルシアノクミルケトン化合物か ら作ることができる。 段階ｅに於いて、構造式（19）の適当なω-ハロ-シアノ クミルケトン化合物ニトリル官能基は、対応するカルボキシに変換されて、構造 式(46)のω-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を与える。 例えば、加水分解は、この分野で知られるように濃塩酸等の適当な酸を使用し て達成できる。 段階ｆに於いて、構造式(40)の適当なω-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェ ニル酢酸アミドのアミド官能基は、この分野で知られるように酸加水分解によっ て対応する酸に変換されて、構造式(46)の対応するω-ハロ-α'-ケト-α,α-ジ メチルフェニル酢酸化合物を与える。 例えば、加水分解は、この分野で知られるようにメタノール中のナトリウムメ トキシド等の適当な非親核塩基を使用して達成できる。この分野で知られたエス テル解裂の為の他の方法には、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アン モニア、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム 、水酸化マグネシウム、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、エタノー ル中の四塩化カリウム及び水性アルコール中の水酸化ナトリウムが含まれ、水酸 化カリウムが好ましい。反応は典型的には水性低級アルコール溶媒、例えばメタ ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ブタノール、2-エトキシエタ ノール又はエチレングリコール又はピリジン中で、室温から溶媒の還流温度の範 囲の温度で実施され、反応時間は約1/2時間〜100時間で変化す る。 段階ｇに於いて、構造式(46)の適当なω-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェ ニル酢酸化合物のカルボキシ官能基は、当業者によってよく知られ認められた技 術と手順によってアミド化されて、構造式(40)の対応するω-ハロ-α'-ケト-α, α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｈに於いて、構造式(10)の適当なω-ハロ-ハロクミルケトン化合物のα- ハロ官能基は、カルボキシル化されて、構造式(46)の対応するω-ハロ-α'-ケト -α.α-ジメチルフェニル酢酸化合物を与える。 例えば、適当な極性中性有機溶媒、例えばアセトニトリル、N,N-ジメチルアセ トアミド、1-メチル-2-ピロリジノン、又はジメチルホルムアミト中の構造式(10 )の適当なω-ハロ-ハロクミルケトン化合物とテトラエチルアンモニウムブロマ イド等の適当な触媒の溶液が、膨張された銀メッシュのカソード（陰極）、マグ ネシウムのアノード（陽極）、及び二酸化炭素分配チューブを備えたジャケット 付のガラス電池中に入れられる。電極の回転は攪拌を与え、一方で電極との電気 的な接触は、共軸の金属ジャフトを押し付けて位置させられているスプリング加 重されたスライディング炭素ブラシを経由してなされ（プラスチック管のあるな がさでお互いから絶縁されている）、その上に電極が取り付けられる。二酸化炭 素 は１〜10気圧の圧力で電池の中に導入され、30分から50時間の範囲の期間、−30 ℃から50℃の範囲の温度で導入される。構造式(46)の対応するω'-ハロ-α'-ケ ト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物は、適当な鉱酸、例えば塩酸での酸性化 の後に、この分野で知られた抽出方法によって単離される。 段階ｈで使用する構造式(10)のω-ハロ-ハロクミルケトン化合物のω-ハロ-官 能基がω-クロロ-であるのが好ましい。 別の方法として、構造式(10)の適当なω-ハロ-ハロクミルケトン化合物を、パ ラジウム、ニッケル、又はコバルト等の遷移金属触媒で、必要ならばホスフィン 触媒の存在下で、一酸化炭素の低圧〜中圧を使用して、スターレー等の、1991年 の米国特許4,990,658に記載されるように、処理することも、構造式(46)の対応 するω-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｉに於いて、構造式(40)の適当なω-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェ ニル酢酸アミド化合物の適当なアミド官能基は、対応するエステルに変換されて 、構造式(31)のω-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物 を与える。 例えば、構造式(40)の適当なω-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸 アミド化合物は、エタノール等の適当な有機溶媒中で、適当なハロゲン化水素と 反応され る。反応は典型的には、室温から還流温度の範囲の温度で５分から１時間の範囲 の期間実施される。構造式(31)のω-ハロ-α'-ケト-α.α-ジメチルフェニル酢 酸エステル化合物は、この分野で知られるように抽出方法によって反応帯域から 回収される。 段階ｊに於いて、n=3である構造式(46)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α.α-ジ メチルフェニル酢酸化合物は、反応経路Ａ段階ｋで前に記載されるように、開環 されて、構造式(47)の対応するシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢 酸化合物を与える。 段階ｋに於いて、構造式(47)のシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル 酢酸化合物は、反応経路Ａ段階ｊで前に記載されるように、開環されて、n=3で ある構造式(46)のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を与え る。 段階ｌに於いて、構造式(20)の適当なシクロプロピルシアノクミルケトン化合 物のニトリル官能基は、段階ａで前に記載されるように、適当なＣ1〜Ｃ6アルコ ールとの反応によって、対応するエステルに変換されて、構造式(32)のシクロプ ロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｍに於いて、構造式(20)の適当なシクロプロピルシアノクミルケトン化合 物のニトリル官能基は、段階ｂで前に記載されるように、対応するアミドに変換 されて、 構造式(41)のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を与 える。 段階ｎに於いて、構造式(32)の適当なシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフ ェニル酢酸エステル化合物のカルボキシエステル官能基は、段階ｃで前に記載さ れるように、加水分解されて構造式(47)の対応するシクロプロピルケト-α,α- ジメチルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｏに於いて、構造式(47)の適当なシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフ ェニル酢酸化合物のカルボキシ官能基は、段階ｄで前に記載されるように、当業 者によってよく知られ認められた技術と手順によってエステル化されて、構造式 (32)の対応するシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合 物を与える。 段階ｐに於いて、構造式(20)の適当なシクロプロピルシアノクミルケトン化合 物のニトリル官能基は、段階ｅで前に記載されるように、対応するカルボキシに 変換されて構造式(47)のシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合 物を与える。 段階ｑに於いて、構造式(41)の適当なシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフ ェニル酢酸アミド化合物のアミド官能基は、段階ｆで前に記載されるように、こ の分野で知られるように酸加水分解によって、対応する酸に変換されて、構造式 (47)の対応するシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を与え る。 更に、段階ｑと段階ｋを一緒にすることが出来、n=3である構造式(46)のω'- ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物は、反応経路Ａ段階ｊで前に 記載されるように、構造式(41)のシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル 酢酸アミドから造ることが出来る。 段階ｒに於いて、構造式(47)の適当なシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフ ェニル酢酸化合物のカルボキシ官能基は、段階ｇで前に記載されるように、当業 者によってよく知られ認められた技術と手順によってアミド化されて、構造式(4 1)の対応するシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を 与える。 段階ｓに於いて、構造式(11)の適当なシクロプロピルハロクミルケトン化合物 のα-ハロ官能基は、段階ｈで前に記載されるように、カルボキシル化されて構 造式(47)のシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｔに於いて、構造式(41)の適当なシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフ ェニル酢酸アミド化合物の適当なアミド官能基は、段階ｉで前に記載されるよう に、対応するエステルに変換されて、構造式(32)のシクロプロピルケト-α,α- ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｕに於いて、構造式(21)の適当なω-ハロ-シアノエチルフェニルケトン化 合物のニトリル官能基は、段階 ａで前に記載されるように、適当なＣ1〜Ｃ6アルコールとの反応によって、対応 するエステルに変換されて、構造式(33)のω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニ ル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｖに於いて、構造式(21)の適当なω-ハロ-シアノエチルフェニルケトン化 合物のニトリル官能基は、段階ｂで前に記載されるように、対応するアミドに変 換されて、Ｒ6とＲ7が両方とも水素である構造式(42)のω'-ハロ-α'-ケト-α- メチルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｗに於いて、構造式(33)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニル 酢酸エステル化合物のカルボキシエステル官能基は、段階ｃで前に記載されるよ うに、加水分解されて、構造式(48)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフ ェニル酢酸化合物を与える。 段階ｘに於いて、構造式(48)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニル 酢酸化合物のカルボキシ官能基は、段階ｄで前に記載されるように、当業者によ ってよく知られ認められた技術と手順によってエステル化されて、構造式(33)の 対応するω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニル酢酸エステル化合物を与える。 別の方法として、段階ｅｅと段階ｘを一緒にすることが出来、n=3である構造 式(33)のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸は、段階ｄで前に記載 される ように、構造式(49)の対応するシクロプロピルケト-α-メチルフェニル酢酸化合 物から造ることが出来る。 別の方法として、段階ｊｊ、段階ｅｅ及び段階ｘを一緒にすることが出来、n= 3である構造式(33)のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル 化合物は、段階ｄで前に記載されるように、構造式(23)の対応するシクロプロピ ルシアノエチルフェニルケトン化合物から造ることが出来る。 段階ｙに於いて、構造式(21)の適当なω-ハロ-シアノエチルフェニルケトン化 合物のニトリル官能基は、段階ｅで前に記載されるように、対応するカルボキシ に変換されて、構造式(48)のω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニル酢酸化合物 を与える。 段階ｚに於いて、構造式(42)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニル 酢酸アミド化合物のアミド官能基は、段階ｆで前に記載されるように、この分野 で知られるように酸加水分解によって、対応する酸に変換され、構造式(48)のω '-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ａａに於いて、構造式(48)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニ ル酢酸化合物のカルボキシ官能基は、段階ｇで前に記載されるように、当業者に よってよく知られ認められた技術と手順によってアミド化されて構造式(42)の対 応するω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフ ェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｂｂに於いて、構造式(12)の適当なω-ハロ-ハロエチルフェニルケトン化 合物のα-ハロ官能基は、段階ｈで前に記載されるように、カルボキシル化され て、構造式(48)のω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｃｃに於いて、構造式(42)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニ ル酢酸アミド化合物の適当なアミド官能基は、段階ｉで前に記載されるように、 対応するエステルに変換されて、構造式(33)のω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフ ェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｄｄに於いて、n=3である構造式(48)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α-メチ ルフェニル酢酸化合物は、反応経路Ａ段階ｋで前に記載されるように、開環され て構造式(49)のシクロプロピルケト-α-メチルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｅｅに於いて、構造式(48)の適当なシクロプロピルケト-α-メチルフェニ ル酢酸化合物は、反応経路Ａ段階ｊで前に記載されるように、開環されて、n=3 である構造式(48)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニル酢酸化合物 を与える。 段階ｆｆに於いて、構造式(23)の適当なシクロプロピルシアノエチルフェニル ケトン化合物のニトリル官能基は、段階ａで前に記載されるように、適当なＣ1 〜Ｃ6ア ルコールとの反応によって対応するエステルに変換され、構造式(35)のシクロプ ロピルケト-α-メチルフェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｇｇに於いて、構造式(23)の適当なシクロプロピルシアノエチルフェニル ケトン化合物のニトリル官能基は、段階ｂで前に記載されるように、対応するア ミドに変換され、Ｒ6とＲ7が両方とも水素である構造式(44)のシクロプロピルケ ト-α-メチルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｈｈに於いて、構造式(35)の適当なシクロプロピルケト-α-メチルフェニ ル酢酸エステル化合物のカルボキシエステル官能基は、段階ｃで前に記載される ように、加水分解されて、構造式(49)の対応するシクロプロピルケト-α-メチル フェニル酢酸化合物を与える。 段階ｉｉに於いて、構造式(49)の適当なシクロプロピルケト-α-メチルフェニ ル酢酸化合物のカルボキシ官能基は、段階ｄで前に記載されるように、当業者に よってよく知られ認められた技術と手順によってエステル化されることが出来て 、構造式(35)の対応するシクロプロピルケト-α-メチルフェニル酢酸エステル化 合物を与える。 段階ｊｊに於いて、構造式(23)の適当なシクロプロピルシアノエチルフェニル ケトン化合物のニトリル官能基は、段階ｅで前に記載されるように、対応するカ ルボキシに変換されて、構造式(49)のシクロプロピルケト-α- メチルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｋｋに於いて、構造式(44)の適当なシクロプロピルケト-α-メチルフェニ ル酢酸アミド化合物のアミド官能基は、段階ｆで前に記載されるように、この分 野で知られるように酸加水分解により対応する酸に変換されて、構造式(49)の対 応するシクロプロピルケト-α-メチルフェニル酢酸化合物を与える。 更に、段階ｋｋ及び段階ｅｅを一緒にすることが出来、n=3である構造式(48) のω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニル酢酸化合物は、反応経路Ａ段階ｊで前 に記載されるように、構造式(44)の対応するシクロプロピルケト-α-メチルフェ ニル酢酸アミド化合物から造ることが出来る。 段階ｌｌに於いて、構造式(49)の適当なシクロプロピルケト-α-メチルフェニ ル酢酸化合物のカルボキシ官能基は、段階ｄで前に記載されるように、当業者に よってよく知られ認められた技術と手順によってアミド化されることが出来て、 構造式(44)の対応するシクロプロピルケト-α-メチルフェニル酢酸化合物を与え る。 段階ｍｍに於いて、構造式(14)の適当なシクロプロピルハロエチルフェニルケ トン化合物のα-ハロ官能基は、段階ｈで前に記載されるように、カルボキシル 化されて、構造式(49)の対応するシクロプロピルケト-α-メチルフェニル酢酸化 合物を与える。 段階ｎｎに於いて、構造式(42)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフェニ ル酢酸アミド化合物の適当なアミド官能基は、段階ｉで前に記載されるように、 対応するエステルに変換されて、構造式(33)のω'-ハロ-α'-ケト-α-メチルフ ェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｏｏに於いて、構造式(22)の適当なω-ハロ-シアノエチルフェニルケトン 化合物のニトリル官能基は、段階ａで前に記載されるように、適当なＣ1〜Ｃ6ア ルコールとの反応によって対応するエステルに変換されて、構造式(34)のω'-ハ ロ-α'-ケト-フェニル酢酸化合物を与える。 段階ｐｐに於いて、構造式(22)の適当なω-ハロ-シアノトリルケトン化合物の ニトリル官能基は、段階ｂで前に記載されるように、対応するアミドに変換され て、Ｒ6とＲ7が両方とも水素である構造式(43)のω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢 酸アミド化合物を与える。 段階ｑｑに於いて、構造式(34)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エス テル化合物のカルボキシエステル官能基は、段階ｃで前に記載されるように、加 水分解されて、構造式(50)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-メチルフェニル酢酸化 合物を与える。 段階ｒｒに於いて、構造式(50)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-メチルフェニル酢 酸化合物のカルボキシ官能基は、段階ｄで前に記載されるように、当業者によっ てよく知 られ認められた技術と手順によってエステルすることが出来て、構造式(34)の対 応するω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エステル化合物を与える。 別の方法として、段階ｙｙ及び段階ｒｒを一緒にすることが出来、n=3である 構造式(34)のω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エステル化合物は、段階ｄで前に 記載されるように、構造式(50)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-メチルフェニル酢 酸化合物から造ることが出来る。 別の方法として、段階ｄｄｄ、段階ｙｙ及び段階ｒｒを一緒にすることが出来 、n=3である構造式(34)のω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エステル化合物は、 段階ｄで前に記載されるように、対応する構造式(24)のシクロプロピルシアノト リルケトン化合物から造ることが出来る。 段階ｓｓに於いて、構造式(22)の適当なω-ハロ-シアノトリルケトン化合物の ニトリル官能基は、段階ｅで前に記載されるように、対応するカルボキシに変換 されて、構造式(50)のω'-ハロ-α'-ケト-メチルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｔｔに於いて、構造式(43)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸アミ ド化合物のアミド官能基は、段階ｆで前に記載されるように、二の分野で知られ るように酸加水分解によって対応する酸に変換されて、構造式(50)のω'-ハロ- α'-ケト-メチルフェニル酢酸化合物を 与える。 段階ｕｕに於いて、構造式(50)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-メチルフェニル酢 酸化合物のカルボキシ官能基は、段階ｇで前に記載されるように、当業者によっ てよく知られ認められた技術と手順によってアミド化されることが出来、構造式 (43)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｖｖに於いて、構造式(13)の適当なω-ハロ-ハロトリルケトン化合物のα -ハロ官能基は、段階ｈで前に記載されるように、カルボキシル化され、構造式( 50)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-メチルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｗｗに於いて、構造式(43)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸アミ ド化合物の適当なアミド官能基は、段階ｉで前に記載されるように、対応するエ ステルに変換されて、構造式(34)のω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エステル化 合物を与える。 段階ｘｘに於いて、n=3である構造式(50)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-メチル フェニル酢酸化合物は、反応経路Ａ段階ｋで前に記載されるように、開環されて 、構造式(51)の対応するシクロプロピルケト-フェニル酢酸化合物を与える。 段階ｙｙに於いて、構造式(51)の適当なシクロプロピルケト-フェニル酢酸化 合物は、反応経路Ａ段階ｊで前 に記載されるように、開環されて、n=3である構造式(50)の対応するω'-ハロ-α '-ケト-メチルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｚｚに於いて、構造式(24)の適当なシクロプロピルシアノトリルケトン化 合物のニトリル官能基は、段階ａで前に記載されるように、適当なＣ1〜Ｃ6アル コールとの反応によって対応するエステルに変換され、構造式(36)のシクロプロ ピルケト-フェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ａａａに於いて、構造式(24)の適当なシクロプロピルシアノトリルケトン 化合物のニトリル官能基は、段階ｄで前に記載されるように、対応するアミドに 変換されて、Ｒ6とＲ7が両方とも水素である構造式(45)のシクロプロピルケト- フェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｂｂｂに於いて、構造式(36)の適当なシクロプロピルケト-フェニル酢酸 エステル化合物のカルボキシエステル官能基は、段階ｃで前に記載されるように 、加水分解されて構造式(51)の対応するシクロプロピルケト-フェニル酢酸化合 物を与える。 段階ｃｃｃに於いて、構造式(51)の適当なシクロプロピルケト-フェニル酢酸 化合物のカルボキシ官能基は、段階ｄで前に記載されるように、当業者によって よく知られ認められた技術と手順によってエステル化することが出来て、構造式 (36)の対応するシクロプロピルケト- フェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｄｄｄに於いて、構造式(24)の適当なシクロプロピルシアノトリルケトン 化合物のニトリル官能基は、段階ｅで前に記載されるように、対応するカルボキ シに変換されて、構造式(51)のシクロプロピルケト-フェニル酢酸化合物を与え る。 段階ｅｅｅに於いて、構造式(45)の適当なシクロプロピルケト-フェニル酢酸 アミド化合物のアミド官能基は、段階ｆで前に記載されるように、この分野で知 られるように酸加水分解によって対応する酸に変換されて、構造式(51)の対応す るシクロプロピルケト-フェニル酢酸化合物を与える。 更に、段階ｙｙと段階ｅｅｅを一緒にすることが出来、n=3である構造式(50) のω'-ハロ-α'-ケト-メチルフェニル酢酸化合物は、反応経路Ａ段階ｊで前に記 載されるように、構造式(45)の対応するシクロプロピルケト-フェニル酢酸アミ ド化合物から造ることが出来る。 段階ｆｆｆに於いて、構造式(51)の適当なシクロプロピルケト-フェニル酢酸 化合物のカルボキシ官能基は、段階ｄで前に記載されるように、当業者によって よく知られ認められた技術と手順によってアミド化することが出来構造式(45)の 対応するシクロプロピルケト-フェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｇｇｇに於いて、構造式(15)の適当なシクロプロ ピルハロトリルケトンのα-ハロ官能基は、段階ｈで前に記載されるように、カ ルボキシル化されて、構造式(51)の対応するシクロプロピルケト-フェニル酢酸 化合物を与える。 段階ｈｈｈに於いて、構造式(45)の適当なシクロプロピルケト-フェニル酢酸 アミド化合物の適当なアミド官能基は、段階ｉで前に記載されるように、対応す るエステルに変換されて、構造式(36)のシクロプロピルケト-フェニル酢酸エス テル化合物を与える。 反応経路Ｈに対する出発物質は当業者に容易に入手できる。 次の実施例は、反応経路Ｈに記載される典型的な合成を表わしている。これら の実施例は例示のみのものであり、けっして本発明の範囲を限定する意図のもの ではない。本明細書において次の用語は示された意味を有する。「g」はグラム、「 mmol」はミリモル、「mL」はミリリットル、「bp」は沸点、「℃」は摂氏の度、「mmHg」 は水銀ミリメーター、「μL」はマイクロリットル、「μg」はマイクログラム、「μM」 はミクロモル濃度を指している。 実施例２４ 段階ａ：2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸，メチル エステル アルゴン下に、無水メタノール(5ml)をおき、0℃に冷却し、飽和するまで塩化 水素を加える。2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリ ル(約3mg，4.12mmol)を加え、氷浴を除去し、室温で５時間撹拌する。−10℃で 一夜放置し、室温で更に３時間攪拌する。砕いた氷20g中に注ぎ、５分間放置す る。真空で溶媒を1/2容量に蒸発させ、水で希釈し、塩化メチレンで抽出する(3 ×)。有機相を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄する。Ｍｇ ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空で溶媒を蒸発さる。残留物を熱いヘキサン12ml中 に抽出し、熱いまま濾過し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を無色の油とし て得る(97mg，83％)。 実施例２５ 段階ｄ：2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸エチルエ ステル 無水塩化水素ガス(18.0g)を、溶液に吹込むことによって無水エタノールDB(21 0g)に加える。この熱い溶液(60℃)を2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メ チル-プロピオン酸(31ｇ，115.6ミリモル)の溶液に加え、窒素雰囲気下で2.5時 間還流する。真空で溶媒を蒸発させ、塩化メチレン150ml中に残留物を溶解し、 水で洗浄する(2×100ml)。ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルを通して濾過し、ゲ ルを塩化メチレシ(250ml)で洗浄する。有機洗液を一緒にし、真空で溶媒を蒸発 させ、表題化合物を無色の油として得る(33.3g，97%)。1 H NMR(300MHz，CDCl3)，δ 7.96(d，J=8.3Hz，2H)，7.45(d，J=8.3Hz，2H)，4. 15(q，J=7.1Hz，2H)，3.70(t，J=6.6Hz，2H)，3.19(t，J=6.8Hz，2H)，2.25(p， J=6.6Hz，2H)，1.61(s，6H)，1.20(q，J=7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 198.4，176.0，150.3，135.1，128.1，126.0，61.0，46.8，44.6，35.2，26.7 ，26.3，14.0；IR(neat)2978，1728，1686，1606，1254，1231，1148，1097cm-1 。 元素分析、C16H21O3Clの計算値：C，64.75；H，7.13； 実測値：C, 64.24；H，7.18。 実施例２６ 段階ｄ：2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸，メチル エステル 無水塩化水素の熱いメタノール溶液(3.2gの無水塩化水素を含有しでいる42ml のメタノール)中に、2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオ ン酸（6.2g,23.1mmol）を溶解する。42分間還流し、真空で溶媒を蒸発させ、塩 化メチレン中に残留物を溶解し、水で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲ ルを通して濾過し、ゲルを塩化メチレンで洗浄する。有機洗液を一緒にし、真空 で溶媒を蒸発させ、表題化合物を透明な油として得る(6.21g，94%)。1 H NMR(30MHz，CDCl3)δ 7.95(d，J=8.5Hz，2H)，7.44(d，J=8.5Hz，2H)，3.66( s，3H)，3.67(t，J=6.6Hz，2H)，3.17(t，J=6.6Hz，2H)，2.30(p，J=6.6Hz，2H) ，1.61(s，6H)；13 C NMR(75MHz，CDCl3)δ 198.0，176.2，149.8，135.0，128.0，125.8，52.4， 46.9，44.7，35.3，26.8，26.5。 元素分析、C15H19O3Clの計算値：C，63.72；H，6.77； 実測値：C，63.50；H，6.67。 実施例２７ 段階ｄ：2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸メチルエ ステル 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸（10.0g,37.3mm ol）と無水炭酸カリウム（3.5g,25.3mmol）を混合する。アセトニトリル（100mL ）中で40℃に加熱し、窒素雰囲気下で攪拌する。硫酸ジメチル（13.3g,105mmol ）を加え、45分間の還流する。真空で溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル50ml 中に溶解し、水で洗浄する(4×50ml)。ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルを通して 濾過し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を得る(6.4g，89%)。 実施例２８ 段階ｈ：2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸 約６リットル容量ジャケット付ガラス電池に、回転膨張銀メッシュカソード／ マグネシウムアノード装置、二酸化炭素分配チューブ、及びステンレス鋼の熱電 対を設置する。電池にアセトニトリル（5.8リットル）とテトラエチルアンモニ ウムブロマイド（26g）を装填する。二酸化炭素を送り込んで冷却浴中で冷却す る。電池の内容物は−10℃に達したとき塩化水素で再生した1-[4-(1-ブロモ-1- メチルエチル)-フェニル]-4-クロロブタン-1-オン及び1-[4-(1-グロロ-1−メチ ルエチル)-フェニル]-4-クロロブタン-1-オン（424.9g，HPLCで53.5モル%ブロモ 及び20.4モル%クロロ、1087ミリモルの合計活性第三級ベンジル性ハライド）を 加え、制御された８アンペアの電 流（20mAcm-2）で６時間電気分解を実施する。内容物を排出し、冷却した水性6N 塩酸で酸性にし、抽出し、真空で溶媒を蒸発させ、再結晶化して表題化合物を得 る（186g,64%）。78.5〜80.3℃1 H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.5(br s，2H)，7.96(d，J=8.2Hz，2H)，7.50(d，J= 8.2Hz，2H)，3.67(t，J=6.8Hz，2H)，3.17(t，J=6.8Hz，2H)，2.22(m，J=6.7Hz ，2H)，1.63(s，6H)；13 C NNR(75MHz，CDCl3)δ 198.2，181.9，149.0，135.2，128.1，126.1，46.7， 44.7，35.3，26.9，26.7；MS(CIMS（メタン))271(3)，269(11)，233(100)，187( 75)。 元素分析、C14H17O3Clの計算値：C，62.57；H，6.38； 実測値：C，63.10；H，6.59。 実施例２９ 段階ｈ：2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸 約50ml容量のジャケット付ガラス電池に、膨張銀メッシュ陰極（カソード）（ 14cm2の幾何学的面積）、ほぼ同心的なマグネシウム犠牲陽極（アノード）、二 酸化炭素ガスを送る為の管、及び磁気攪拌棒を設置する。塩化水素再生1-[4-(1- プロモ-1-メチルエチル)-フェニル]-4-クロロブタン-1-オン及び1-[4-(1-クロロ -1-メチルエチル)-フェニル]-4-クロロブタン-1-オン（2.79g，89モル %、ＮＭＲで第三級ベンジル性ブロマイド：第三級ベンジル性クロライドの3:1の 比、およそ8.6ミリモルの合計第三級ベンジル性ハライド活性）のアセトニトリ ル45ml及びテトラエチルアンモニウムブロマイド(0.19g)中の溶液を加える。電 池を接続して、13mAcm-2の平均電流密度に於いて16分間連続的な二酸化炭素の吹 込みをしながら−10℃に冷却する。電池の内容物を環境温度に温め、内容物を抜 出し、冷却した水性6N塩酸で酸性にし、抽出し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化 合物を得る(1.53g，66%)。 実施例３０ 段階ｈ：2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸 50ml容量のジャケット付ガラス電池に、膨張銀メッシュ陰極（カソード）（14 cm2の幾何学的面積）、ほぼ同心的なマグネシウム犠牲陽極（アノード）、二酸 化炭素ガス分配用の管、及び磁気攪拌棒を設置する。二酸化炭素下で電池を−10 ℃に冷却する。テトラエチルアンモニウムクロライド(ジメチルホルムアミド中 の0.02M溶液40mｌ)と1-[4-(1-クロロ-1-メチルエチル)-フェニル]-4-クロロブタ ン-1-オン(2.91g，NMRで85％純度，9.81mモル)の溶液を加え、12.4mAcm-2の平均 電流密度に於いて178分間電気分解を行い、通過した合計電荷は計算された理論 的な二つのエレクトロン値の98％に等しい。電池の内 容物を環境温度に温め、内容物を抜出し、冷却した水性6N塩酸で酸性にし、抽出 し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を得る(1.89g．72%)。 実施例３１ 段階ｍ：2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオンアミ ド 水性エタノール性水酸化カリウム(2ml)（エタノール5ml、水5ml及び固体水酸 化カリウム1.5gから製造）中に、2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2- メチル-プロピオニトリル（100mg）を溶解する。室温で一夜攪拌し、次に還流で ６時間加熱する。冷却して真空で溶媒を蒸発させて表題化合物を得る。 実施例３２ 段階ｔ：2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸エ チルエステル エタノール中に2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピ オンアミド（100mg）を溶解し、攪拌しながら5分間塩化水素ガスを吹込む。10分 還流し、エタノールを留去し、酢酸エチル中に抽出する。真空で溶媒を蒸発させ 、表題化合物を油として得る(50mg)。 実施例３３ 段階ｋおよび段階ｑ：2-[4-(4-ブロモ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオ ン酸 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル）-2-メチル- N-メチル-N-メトキシ-プロピオンアミド（0.15g，0.53mmol）を48％のＨＢｒ(1m l)で80℃で２時間処理する。室温に冷却し、水5mlで希釈し、pH7まで炭酸水素ナ トリウム水溶液で中和する。塩化メチレンで抽出し(3×15ml)、Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥し、濾過して真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィーで精製 し(3:1ヘキサン/酢酸エチル)、表題化合物を得る(0.15g，95%)。1 H NMR(CDCl3)δ 7.97(d，2H)，7.51(d，2H)，3.53(t，2H)，3.16(t，2H)，2.30 (五重線，2H)，1.60(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ 198.4，181.8，149.5，131.0， 128.3，126.3，46.6，36.5，33.6，26.9，26.1；MS(Cl)(M++H)303(100)，315(98 )，233(80)。 実施例３４ 段階ｐ：2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸 12.5％の水酸化ナトリウム（20mL）とエタノール（12.5mL）中で2-(4-シクロ プロパンカルボニル-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル（0.5g）を一緒にす る。21時間還流に加熱し、冷却し、エタノールを真空蒸留で除去する。残留水性 懸濁液を塩化メチレン40mlで抽出し、水相を20％ＨＣｌで酸性にし、塩化メチレ ンで抽出する(2×40ml)。有機相を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒 を蒸発させ、表題化合物を結晶固体として得る(350mg，70%)。融点83〜85℃。1 H NMR(CDCl3)δ 7.50-8.00(4H，d)，2.66(1H，m)，1.62(6H，s)，1.24(2H，m) ，1.04(2H，m)。 以下の化合物は反応経路Ｈに記載された手順を用いて製造できる。 (4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-酢酸； 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-プロピオン酸； 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル）-2-メチル-プロピオン酸； [4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-酢酸； 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-プロピオン酸； 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸； (4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-酢酸，エチルエステル； 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-プロピオン酸，エチルエステル； [4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-酢酸，エチルエステル； 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-プロピオン酸，エチルエステル； 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸，エチルエステ ル； (4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-アセトアミド； 2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-プロピオンアミド； [4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-アセトアミド； 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-プロピオンアミド；及び 2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピオンアミド； 更に、Ｒ5がＣＯＯＨである、式(II)の新規な中間体は、反応経路Ｉに記載さ れるように製造できる。反応経路Ｉに於いて、全ての置換基は他に示されない限 り前に定義した通りである。 反応経路Ｉは、Ｒ5がＣＯＯＨである式(II)の新規な中間体を製造するための 一般合成手順を提供する。 段階ａに於いて、構造式(53)のベンゾエートのネオフィル｛ネオフィル＝2-メ チル-2-フェニルプロピルのこと｝アセテートは、ＢがHal、又はヒドロキシであ り、HalがＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎが前に定義の通りである、構造式Hal-( ＣＨ2)n−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂの適当なω-ハロ化合物でアシル化されて、反応経路Ａ段 階ｄで前に記載されるように、構造式(54)のω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチルプロ パノール)ベンゼンアセテートを与える。 構造式(53)のベンゾエートのネオフィルアセテートは、構造式 〔式中ハロはＣｌ、Ｂｒ又はＩである〕のハロゲン化メタリルを1-メチルピロリ ジノン等の適当な有機溶媒中で、酢酸ナトリウム又は安息香酸ナトリウムと反応 させることによって造られる。反応体は約100℃〜130℃の温度で加熱されて、構 造式 〔Ｄ'が−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3又は−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ6Ｈ5である〕 のメタリルアセテート又はベンゾエートを与え、これは蒸留によって集められる 。 構造式 〔Ａは上に定義の通り〕のベンゼン化合物を、次に、反応経路Ａ段階ｄで前に記 載されるように、構造式 〔Ｄ'が−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3又は−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ6Ｈ5である〕のメタリルアセテート又 はベンゾエートでアルキル化し、構造式(53)のネオフィルアセテート又はベンソ エートを与える。 段階ａ2に於いて、構造式(53)のネオフィルアセテート又はベンゾエートは、 反応経路Ａ段階ｅで前に記載されるように、構造式 〔式中Ｂは、前に定義した通りである〕の適当なシクロプロピル化合物で、アシ ル化されて構造式(55)の対応す るシクロプロピルネオフィルアセテート又はベンゾエートを与える。 段階ｂ1に於いて、n=3である構造式(54)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチ ルプロパノール)ベンゼンアセテート又はベンゾエート化合物は、反応経路Ａ段 階ｋで前に記載されるように、開環されて、構造式(55)のシクロプロピルネオフ ィルアセテート又はベンゾエートを与える。 段階ｂ2に於いて、構造式(55))の適当なシクロプロピルアセテート又はベンゾ エートは、反応経路Ａ段階ｊで前に記載されるように、開環されて、n=3である 構造式(54)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチルプロパノール)ベンゼンアセ テート又はベンゾエート化合物を与える。 段階ｃ1に於いて、構造式(54)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチルプロパノ ール)ベンゼンアセテート又はベンゾエート化合物のアセテート又はベンゾエー ト官能基は、１〜10時間の期間還流温度に於いて、エタノール中で濃塩酸で加水 分解される。対応する構造式(56)のω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチルプロパノール) ベンゼン化合物は、この分野で知られる抽出方法によって、反応帯域から回収さ れる。 段階ｃ2に於いて、n=3である構造式(54)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチ ルプロパノール)ベンゼンアセテ ート又はベンゾエート化合物は、開環されそしてアセテート又はベンゾエート官 能基が塩基で加水分解されて、構造式(54)のシクロプロピルネオフィルアルコー ル化合物を与える。 例えば、n=3である構造式(54)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチルプロパノ ール)ベンセンアセテート又はベンゾエート化合物は、還流温度に於いて、5〜72 時間の範囲の期間、40％水性水酸化テトラブチルアンモニウム及び50％の水性水 酸化ナトリウムと反応される。構造式(57)のシクロプロピルネオフィルアルコー ル化合物は、この分野で知られるように抽出方法によって反応対域から回収でき る。 段階ｃ3に於いて、構造式(55)の適当なシクロプロピルネオフィルアセテート 又はベンゾエートのアセテート又はベシゾエート官能基は、加水分解されて構造 式(53)の対応するシクロプロピルネオフィルアルコールを与える。 例えば、構造式(55)の適当なシクロプロピルネオフィルアセチート又はベンゾ エートは、還流温度で５分から５時間の範囲の期間、50％水酸化ナトリウム水溶 液と反応される。構造式(57)の対応するシクロプロピルネオフィルアルコールは 、この分野で知られるように抽出方法によって反応帯域から回収される。 段階ｄ1に於いて、構造式(54)のω'-ハロ-α'-ケト- (2-メチルプロパノール)ベンセンアセテート又はベンゾエート化合物は、構造式 (56)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチル酢酸化合物 例えば、構造式(54)の適当なシクロプロピルネオフィルアルコールは、アセト ニトリル及び／又は四塩化炭素等の適当な有機溶媒中での塩化ルテニウム／過ヨ ウ素酸ナトリウム、酢酸／水等の適当な溶媒中での塩化ルテニウム／次亜塩素酸 ナトリウム、酢酸／水等の適当な溶媒中の過マンガン酸カリウム、酢酸中の発煙 硝酸、又は酢酸中の亜硝酸ナトリウム／濃硝酸と反応することが出来る。反応体 は、典型的には10℃から50℃の範囲の温度で30分から10時間の範囲の期間一緒に 攪拌される。構造式(46)の対応するシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニ ル酢酸化合物は、この分野で知られるように抽出方法によって反応帯域から回収 される。 段階ｄ2に於いて、構造式(56)のω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチルプロパノール) ベンセン化合物は、構造式(46)のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢 酸化合物に変換される。 例えば、構造式(56)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチルプロパノール)ベン セン化合物は、酢酸などの適当な酸溶媒中で、過マンガン酸カリウムで酸化され る。反応体は典型的には、約0℃から5℃の範囲の温度で30分から10時間の範囲の 期間反応される。構造式(46)の対応 するω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物は、この分野で知ら れるように抽出方法によって反応帯域から回収され、再結晶化によって精製でき る。適当な構造式(56)のω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチルプロパノール)ベンゼン化 合物を対応する構造式(46)のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化 合物に酸化するための他の適当な酸化剤は、硝酸、酸化クロム(IV)、二酸化窒素 、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、t-ブチルクロメート、キセ ニックアシッドが含まれる。 段階ｄ3に於いて、構造式(56)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチルプロパノ ール)ベンセン化合物のヒドロキシメチル官能基は、種々の酸化剤及び方法で酸 化されて、構造式(58)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニルア セトアルデヒド化合物を与える。 このような方法の一つは、構造式(56)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチル プロパノール)ベンセン化合物のヒドロキジメチル官能基を、この分野で知られ るように、例えばスウェルン化条件（ジメチルスルホキシド、エンカオキザリル 、及びトリエチルアミン）を使用して、対応するアルデヒド官能基に酸化するこ とを含んでいる。スウェルン酸化は、適当な中性有機溶媒、例えば塩化メチレン 中で、約−78℃から室温の範囲の温度で実施され、反応時間は約1/2時間から８ 時間で変化する。構造式(56) のω'-ハロ-α'-ケト-(2-、メチルプロパノール)ベンゼン化合物のヒドロキシエ チル官能基を構造式(58)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル 酢酸化合物に酸化するための他の適当な試薬は、デスマーチン試薬、酸化クロム (IV)、過酸化ニッケル、ナトリウムジクロメート、カリウムジクロメート、t-ブ チルクロメート、酸化銀、ピコリン酸第二銀、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシ クロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロ ロ-1.2-ベンゾキノン、2,2,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)、又 はキノリニウムクロロクロメートである。 段階ｄ4に於いて、構造式(57)の適当なシクロプロピルネオフィルアルコール のヒドロキシメチル官能基は、段階ｄ3で前に記載されるように、酸化されて構 造式(59)のシクロプロピル-ケト-α、α-ジメチルフェニルアセトアルデヒド化合 物を与える。 段階ｄ5に於いて、構造式(57)の適当なシクロプロピルネオフィルアルコール は、段階ｄ2で前に記載されるように、対応する構造式(57)のシクロプロピル-ケ ト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物に変換される。 段階ｄ6に於いて、構造式(55)の適当なシクロプロピルネオフィルアセテート 又はベンゾエートは、段階ｄ1で前に記載されるように、構造式(47)の対応する シクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物に変 換される。 段階ｅ1に於いて、n=3である構造式(56)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチ ルプロパノール)ベンセン化合物は、反応経路Ｈ段階ｊで前に記載されるように 、開環されて、構造式(57)の対応するシクロプロピルネオフィルアルコールを与 える。 段階ｅ2に於いて、構造式(57)の適当なシクロプロピルネオフィルアルコール は、反応経路Ｈ段階ｋで前に記載されるように、開環されて、構造式(57)の対応 するω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチルプロパノール)ベンセン化合物を与える。 段階ｆ1に於いて、n=3である構造式(58)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジ メチルフェニルアセトアルデヒド化合物は、反応経路Ｈ段階ｊで前に記載される ように、開環されて、構造式(59)の対応するシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチ ルフェニルアセトアルデヒド化合物を与える。 段階ｆ2に於いて、構造式(59)の適当なシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチル フェニルアセトアルデヒド化合物は、反応経路Ｈ段階ｋで前に記載されるように 、開環されて、n=3である構造式(58)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメ チルフェニルアセトアルデヒド化合物を与える。 段階ｇ1に於いて、構造式(58)の適当なω'-ハロ-α'- ケト-α,α-ジメチルフェニルアセトアルデヒド化合物のアルデヒド官能基は、 酸化されて構造式(46)の対応するω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢 酸化合物を与える。 例えば、構造式(58)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニルアセ トアルデヒド化合物は、例えば過マンガン酸カリウムと反応される。過マンガン 酸カリウム酸化は、約0℃から室温の範囲の温度で塩酸／アセトン等の適当な酸 性媒体で実施され、反応時間は約1/2時間から８時間で変化する。構造式(58)の ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニルアセトアルデヒド化合物を対応する 構造式(46)のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物に酸化する ための他の適当な試薬は、酸化クロム(VI)、酸化銀(I)、ピコリン酸第二銀、パ ーオキシド、硝酸、ｎ-クロロ過安息香酸、及び過酢酸である。 段階ｇ2に於いて、構造式(59)の適当なシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチル フェニルアセトアルデヒド化合物のアルデヒド官能基は、段階ｇ1で前に記載さ れるように、酸化されて構造式(47)の対応するジクロプロピル-ケト-α,α-ジメ チルフェニル酢酸化合物を与える。 反応経路Ｉで使用するための出発物質は当業者に容易に入手できる。 次の実施例は、反応経路Ｉに記載される典型的な合成 を表わしている。これらの実施例は例示のみのものであり、けっして本発明の範 囲を限定する意図のものではない。本明細書において次の用語は示された意味を 有する。「g」はグラム、「mmol」はミリモル、「mL」はミリリットル、「bp」は沸点、「 ℃」は摂氏の度、「mmHg」は水銀ミリメーター、「μL」はマイクロリットル、「μg」 はマイクログラム、「μM」はミクロモル濃度を指している。 実施例３５ 段階ａ1：2-(4-(4-クロロ-1-オキソ-ブチル））-フェニル-2-メチルプロパニル アセテート 1-メチル-2-ピロリジノン（400mL）、酢酸ナトリウム（205g,2.5mol）を混合 し、100℃に加熱して反応フラスコ中で攪拌し、反応フラスコは蒸留ヘッドを備 えつけている。滴下により１時間かけて塩化メタリル（181g,2.0mol）を添加す る。ポットを120℃に30分加熱し、蒸留によってメタリルアセテートを集める(19 3g)。 メタリルアセテート（228g,2.0mol）とベンセン(IL)を混合し、５℃に冷却す る。温度を10℃以下に保ちながら、塩化アルミニウム（266g,2.0mol）をおよそ3 0分かけて加える。各50ml〜80mlの少量づつで、5℃のベンゼン600ml中の塩化ア ルミニウム(15g)の混合物に加える。添加完了後、0〜3℃で1/2時間攪拌し、氷(2 kg)上に注ぎ、有機相を分離する。水で洗浄し(2×300ml)、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し 、蒸留して、ネオフィルアセテートを得る。 塩化メチレン390mlにネオフィルアセテート（150g，0.78モル）を溶解し、5℃ に冷却する。無水塩化アルミニウム(104g，0.78モル)を温度が10℃以下に維持さ れる速度で加える。反応混合物を5℃に冷却する。無水塩化アルミニウムを塩化 メチレン390ml中に溶解し、5℃に冷却する。温度が10℃以下に保たれる速度で、 4-クロロブチリルクロライト(132g，0.94モル)を加える。反応物を5℃に冷却し 、一度にネオフィルアセテート-塩化アルミニウム溶液を加え、−5℃から5℃の 間で19時間攪拌する。砕いた氷1.5ｋｇ上にゆっくりと注ぎ、有機相を分離し、 水で洗浄し(3×300ml)、冷たい炭酸カリウム水溶液(10％，300ml)及び水(300ml) で洗浄する。真空で溶媒を蒸発させ、濾過して表題化合物を明るい茶色の油とし て得る(221.1g，95.6％)。1 H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.34(6H，s)，1.95(3H，s)，2.18(2H，quent.)，3.13 (2H，t)，3.65(2H，t)，4.12(2H，s)，7.43，7.90(各2H，d)。 実施例３６ 段階ｂ1：2-(4-(1-オキソ-1-シクロプロパニル)-フェニル-2-メチルプロパニル アセテート 2-(4-(4-クロロ-1-オキソ-ブチル))-フェニル-2-メチルプロパニルアセテート （37.0g，0.125mol）、水酸化テトラブチルアンモニウム（40％水溶液を8.1g） 、塩化メチレン（300mL）および50％の水酸化ナトリウム（40m L）を混合する。室温で４時間の激しく攪拌し、水（100mL）を加えて有機層を分 離する。水で洗浄し（2×100mL）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ 、表題化合物（29.9g）を得る。1 H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.00，1.19(各2H，m)，1.34(6H，s)，1.95(3H，s)，2 .65(1H，m)，4.13(2H，s)，7.44，7.95(各2H，d)。 実施例３７ 段階ｃ1：2-(4-(4-クロロ-1-オキソブチル)-フェニル-2-メチルプロパノール 2-(4-(4-クロロ-1-オキソ-ブチル))-フェニル-2-メチルプロパニルアセテート 、濃塩酸（555mL）及びエタノール（2.5L）を混合し、窒素雰囲気下で2.5時間還 流する。真空で溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレン（1L）中に取り上げる。 順次、水（2×400mL）、炭酸カリウム水溶液（10％，200mL）、及び水（300mL） で洗浄する。真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を明るい茶色の油として得る(2 00g,90％)。1 H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.35(6H，s)，2.21(2H，quent.)，3.15(2H，t)，3.64 (2H，s)，3.66(2H，5)，7.48，7.93(各2H，d)。 実施例３８ 段階ｃ2：2-(4-(1-オキソ-1-シクロプロパニル))-フェニル-2-メチルプロパノー ル 2-(4-(4-クロロ-1-オキソブチル)-フェニル-2-メチルプロパノール（101g，0. 34mol）、塩化メチレン（800mL）、40％の水酸化テトラブチルアンモニウム水溶 液（33g）、及び50％の水酸化ナトリウム水溶液（162mL）を混合し、48時間還流 する。水（300mL）を加え、有機層を分離し、水（2×300mL）で洗浄する。乾燥 し（MgSO4）、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を明るい茶色の油として得る （71.1g，96％）。 実施例３９ 段階ｃ3：2-(4-(1-オキソ-1-シクロプロパニル))-フェニル-2-メチルプロパノー ル 2-(4-(1-オキソ-1-シクロプロパニル))-フェニル-2-メチルプロパニルアセテ ート（4.16g，14mmol）、エタノール（50mL）及び水（5mL）を混合する。50％の 水酸化ナトリウム水溶液（4.48mL，5mmol）を加える。攪拌して30分還流で加熱 し、次にエタノールを真空で除去する。水性残留物を塩化メチレンで抽出し（2 ×25mL）、水（2×25mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空で溶媒を蒸発させ、 表題化合物を茶色の油として得る(2.91g，95.3％)。1 H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.03，1.20(2H each，m)，1.35(6H，s)，1.70(1H，t ，br)，2.66(1H，m)，3.64(2H，d)，7.48，7.98(各2H，d)。 実施例４０ 段階ｄ2：2-(4-(4-クロロ-2-オキソ-ブチル))-フェニル-2-メチルプロピオン酸 粉末化過マンガン酸カリウム(39.5g，0.25モル)、水34ml、及び酢酸200mlを混 合する。攪拌しで0℃に冷却し、次に85％の燐酸4.2gを加える。激しく攪拌し、 温度を5℃以下に保つ速度で、酢酸50ml中の2-(4-(4-クロロ-1-オキソ-ブチル))- フェニル-2-メチルプロパノール(24.5g，0.1モル)を加える。5℃以下で5.5時間 攪拌し、氷水300mlを加え、次にメタ重亜硫酸ナトリウム45gを少量づつ暗い茶色 の混合物が無色になるまで加える。水溶液を塩化メチレンで抽出し(3×150ml)、 水で洗浄し(100ml)次に20％の炭酸カリウム水溶液(2×150ml)で抽出する。水相 を塩化メチレン50mlで洗浄し、氷浴中で冷却し、注意深く濃塩酸でｐＨ３まで酸 性にする。塩化メチレンで抽出し(2×150ml)、水で洗浄し(2×80ml)、そしてＭ ｇＳＯ4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を結晶固体として得る （21.25g）。1 H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.63(6H，s)，2.22(2H，quent.)，3.17(2H，t)，3.68 (2H，t)，7.50，7.92(各2H，d)，12.3(1H，s，Br)。 実施例４１ 段階ｄ5：2-(4-(1-オキソ-1-シクロプロパニル))-フェニル-2-メチルプロピオン 酸 方法Ａ： 2-(4-(1-オキソ-1-シクロプロパニル))-フェニル-2-メチルプロパノール（1.4 6g，6.7mmol）、塩化ルテニウム（0.036g，0.17mmol）、アセトニトリル（14mL ）、四塩化炭素（14mL）及び水（20mL）を混合する。激しく攪拌し、過ヨウ素酸 ナトリウム5.85gを一度に加える。室温で１時間更に攪拌し、塩化メチレン20ml 及び水5mlの間で分配し、有機相を分離し、水相を塩化メチレン15mlで抽出し、 一緒にして塩化メチレン相を水15mlで洗浄し、20％炭酸カリウム水溶液で抽出す る(2×25ml)。塩基溶液を氷浴中で冷却し、注意深く濃塩酸でｐＨ３まで酸性に し、塩化メチレン中に抽出する(2×30ml)。水で洗浄し(15ml)、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を黄色の油として得る(1.41g，90％)。1 H NMR(300MHz．CDCl3)δ 1.04，1.23(各2H，d)，1.63(6H，s)，2.65(1H，m)，7 .50，7.99(各2H，d)。方法Ｂ： 2-(4-(1-オキソ-1-シクロプロパニル))-フェニル-2-メチルプロパノール（10. 9g，50mmol）、塩化ルテニウム（0.032g，0.16mmol）、酢酸（100mL）及び水（2 5mL）を混合する。10℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム（70mL）の水溶液を滴 下し、30分に渡って激しく攪拌する。10℃以下で30分さらに攪拌し、真空で溶媒 の殆どを蒸発させ、残留物を塩化メチル（120mL）中に取上げる。塩化メチレン 溶液を水で洗浄し（2×40mL）、そして炭酸カ リウム20％水溶液で抽出する（2×50mL）。塩基溶液を氷浴中で冷却し、注意深 くph３の塩酸で酸性にし、塩化メチレン中に抽出する（2×50mL）。有機層を水 （40mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、明るい黄色の 油として表題化合物を得る（5.46g，47％）。方法Ｃ： 過マンガン酸カリウム（3.61g，22.8mmol）、水（2mL）および酢酸（10mL）を 混合する。攪拌して10℃に冷却し、85％の硫酸（500mg）を加える。酢酸（5mL） 中の2-(4-(1-オキソ-1-シクロプロパニル))-フェニル-2-メチルプロパノール（1 .66g，7.6mmol）の溶液を５分かけて滴下する。10℃以下で１時間攪拌し、次に 室温で５時間攪拌する。水（20mL）を加え、続いてＮａ2Ｓ2Ｏ5を少量ずつ、溶 液が無色になるまで加える。塩化メチレンで抽出し（2×50mL）、塩化メチレン 溶液を水（30mL）で洗浄し、次に10％炭酸カリウム水溶液て抽出する（2×10mL ）。塩基溶液を氷浴で冷却し、注意深く濃塩酸でph３にし、塩化メチレンで抽出 する（2×50mL）。有機層を水（20mL）て洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶 媒を蒸発させ、無色の針状結晶として表題化合物を得る（1.20g，68％）。1 H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.00(4H，d)，1.50(6H，s)，7.49，8.00(各2H，d)，1 2.6(1H，s，br)。方法Ｄ： 2-(4-(1-オキソ−1-シクロプロパニル))-フェニル-2-メチルプロパノル（2.30g, 10.6mmol）、酢酸（5.5mL）および発煙硝酸（6.5mL）を混合する。攪拌して48〜 50℃で２時間加熱し、冷却して氷水（20mL）を加え続いて塩化メチレン（60mL） を加える。有機層を分離し、水（2×20mL）で洗浄し、10％炭酸カリウム水溶液 （2×40mL）中に抽出する。アルカリ溶液を塩化メチレン（10mL）で洗浄し、氷 浴中で冷却する。注意深く濃塩酸でph３に酸性にし、塩化メチレンで抽出し（2 ×40mL）、一緒にした有機層を水（20mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空 で溶媒を蒸発させ、明るい黄色の針状物として表題化合物を得る（1.89g，77％ ）方法Ｅ： 2-(4-(1-オキソ−1-シクロプロパニル))-フェニル-2-メチルプロパノル（2.26g, 10.4mmol）、亜硝酸ナトリウム（60mg）、酢酸（5mL）および濃硝酸（6mL，d=1. 42，70％，94mmol）を混合する。攪拌して48〜50℃で２時間加熱し、冷却して氷 水（20mL）で希釈する。塩化メチレン（2×30mL）中に抽出し、一緒にした有機 層を水（2×20mL）で洗浄し、10％炭酸カリウム水溶液（2×40mL）で抽出する。 アルカリ溶液を塩化メチレン（10mL）で洗浄し、氷浴中で冷却する。注意深く濃 塩酸でph３に酸性にし、塩化メチレン（2×40mL）中に抽出する。一緒にした有 機層を水（20mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶 媒を蒸発させ、明るい黄色の針状物質として表題化合物を得る（2.01g，83％） 。 実施例４２ 段階ｄ6：2-(4-(1-オキソ-1-シクロプロパニル))-フェニル-2-メチルプロピオン 酸 2-(4-(1-オキソ-1-シクロプロパニル))-フェニル-2-メチルプロパニルアセテ ート(5.0，0.0197モル)、亜硝酸ナトリウム(100mg)、酢酸10ml及び濃硝酸(8.7ml ，d=1.42，70%，0.137モル)を混合する。攪拌して48〜50℃で5.5時間加熱し、冷 却して氷水で希釈する(40ml)。塩化メチレン(2×70ml)中に抽出し、一緒にした 塩化メチレン抽出物を水（2×50mL）で洗浄し、容量を真空で50mlに減少する。1 0％炭酸カリウム水溶液（2×50mL）で抽出し、塩化溶液を塩化メチレン(20ml)で 洗浄し、氷浴中で冷却する。注意深く濃塩酸でpH３に酸性にし、塩化メチレン（ 2×60mL）中に抽出する。一緒にした塩化メチレン抽出物を水（30mL）で洗浄し 、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、結晶固体として表題化合物を得 る（4.12g，90％）。 Ｒ5がＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、又はＣＯＮＲ6 Ｒ7である、式(Ｘ)の新規な中間体は、反応経路Ｊに記載されるように製造でき る。反応経路Ｊに於いて、全ての置換基は他に示されない限り前に定義した通り である。 反応経路ＪはＲ5がＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキ ル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7である、式(Ｘ)の新規な中間体を製造する種々の一般合 成手順を与えている。 段階ａに於いて、構造式(10)の適当なω-ハロ-ハロクミルケトン化合物のケト ン官能基は、還元されて構造式(60)の対応するω-ハロ-ハロクミルアルコール化 合物を与える。 例えば、構造式(10)の適当なω-ハロ-ハロクミルケトン化合物の還元は、例え ば適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナト リウムシアノボロハイドライド、又はテトラメチルアンモニウムボロハイドライ ドを使用して、低級アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロ ピルアルコール又はｎ-ブタノール中で約0℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で 実施され、反応時間は約1/2時間から８時間で変化する。他の適当な還元剤は、 例えばリチウムトリ第三級ブチルアルミノハイドライド、及びジイソブチルアル ミニウムハイドライドである。これらの還元反応は、適当な溶媒、ジエチルエー テル、テトラヒドロフラン又はジオキサシ中で約0℃から溶媒の還流温度の範囲 の温度で実施され、そして反応時間は約1/2時間から８時間で変化する。 接触還元はまた、低級アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソ プロピルアルコール、又はn-ブタノール又は酢酸又はそれらの水性混合物中で、 適当な触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム、白金又はロジウム触媒の存在 下で、水素ガスを使用して、又は、イ ソプロピルアルコール中のアルミニウムイソプロポキシドを使用することにより 、構造式(60)のω-ハロ-ハロクミルアルコール化合物を構造式(10)の適当なω- ハロ-ハロクミルケトン化合物から製造するのに使用できる。 更に、構造式(10)の適当なω-ハロ-ハロクミルケトン化合物の、例えば(+)-B- クロロジイソピノカンフェニルボランを使用する、キラル還元は、構造式(60)の 対応する(R)-ω-ハロ-ハロクミルアルコール化合物を与え、そして(-)-B-クロロ ジイソピノカンフェニルボランは、構造式(60)の対応する(S)-ω-ハロ-ハロクミ ルアルコール化合物を与える。他の適当なキラル還元剤は、(R)及び(S)-オキサ ザボロリジン／ＢＨ3、カリウム9-Ｏ-(1,2:5.6-ジ-Ｏ-イソプロピリジン-α-D- グルコフラノシル)-9-ボラタビシクロ[3.3.1]-ノナン、(R)及び(S)-B-3-ピナニ ル-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、NB-エナントリド、リチウム(R)-(+)及び(S)- (-)-2,2'-ジヒドロキシ-1,1'-ビナフチルアルコキシアルミニウムハイドライド 、(R)-(+)及び(S)-(-)-2,2'-ジヒドロキシ-6,6'-ジメチルビフェニルボラン-アミ ン錯体、トリス-[[(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-マチル-シクロヘキス-1-イル] -メチル-アルミニウム、[[(1R,3R)-2,2-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプト-3-イ ル]メチル]-ベリリウムクロライド、(R)-BINAP-ルテニウム錯体／Ｈ2、及び6.6' -ビス-（ビフェニルホスフィノ）-3,3'-ジメトキシ-2,2',4,4'-テトラメチル- 1,1'-ビフェニルである。 段階ｂに於いて、構造式(19)の適当なω-ハロ-シアノクミルケトン化合物のケ トン官能基は、段階ａで前に記載されるように、還元されて構造式（61）の対応 するω-ハロ-シアノクミルアルコール化合物を与える。 段階ｃに於いて、構造式(8)の適当なω-ハロ-シアノクミルケトン化合物のケ トン官能基は、段階ａで前に記載されるように、還元されて構造式(62)の対応す るω-ハロ-シアノクミルアルコール化合物を与える。 段階ｄに於いて、構造式(60)の適当なω-ハロ-ハロクミルアルコール化合物の α-ハロ官能基は、反応経路Ａ段階ａで前に記載されるように、シアノ化されて 、構造式(61)の対応するω-ハロ-シアノクミルアルコール化合物を与える。 段階ｅに於いて、構造式(62)の適当なω-ハロ-シアノクミルアルコール化合物 は、反応経路Ｄ段階ｂで前に記載されるように、シアノ化されて、構造式(61)の 対応するω-ハロ-シアノクミルアルコール化合物を与える。 段階ｆに於いて、構造式(62)の適当なω-ハロ-シアノクミルアルコール化合物 は反応経路Ｂ段階ａで前に記載されるように、ハロゲン化されて、構造式(60)の 対応するω-ハロ-ハロクミルアルコール化合物を与える。 段階ｇに於いて、構造式(60)の適当なω-ハロ-ハロクミルアルコール化合物の ハロ官能基は、反応経路Ｈ段階 ｈで前に記載されるように、対応するカルボキシに変換されて、構造式(64)のω '-ハロ-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｈに於いて、構造式(61)の適当なω-ハロ-シアノクミルアルコール化合物 のニトリル官能基は、反応経路Ｈ段階ａで前に記載されるように、対応するエス テルに変換されて、構造式(63)のω'-ハロ-α'-ヒドロキシ−α,α-ジメチルフ ェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｉに於いて、構造式(61)の適当なω-ハロ-シアノクミルアルコール化合物 のニトリル官能基は、反応経路Ｈ段階ｅで前に記載されるように、対応する酸に 変換されて、構造式(62)のω'-ハロ-α'−ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル 酢酸化合物を与える。 段階ｊに於いて、構造式(61)の適当なω-ハロ-シアノクミルアルコール化合物 のニトリル官能基は、反応経路Ｈ段階ｂで前に記載されるように、対応するアミ ドに変換されて、Ｒ6とＲ7がそれぞれ水素である構造式(67)のω'-ハロ-α'-ヒ ドロキシ-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｋに於いて、構造式(31)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェ ニル酢酸エステル化合物のケトン官能基は、段階ａで前に記載されるように、還 元されて、構造式(63)の対応するω'-ハロ-α'-ヒドロキシ-α.α-ジメチルフェ ニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｌに於いて、構造式(46)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェ ニル酢酸化合物のケトン官能基は、段階ａで前に記載されるように、還元されて 、構造式(64)のω'-ハロ-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を 与える。 段階ｍに於いて、構造式(40)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェ ニル酢酸アミド化合物のケトン官能基は、段階ａで前に記載されるように、還元 されて構造式(65)の対応するω'-ハロ-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル 酢酸アミド化合物を与える。 段階ｎに於いて、構造式(63)の適当なω'-ハロ-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチ ルフェニル酢酸エステル化合物のカルボキシエステル官能基は、反応経路Ｈ段階 ｃで前に記載されるように、加水分解されて、構造式(64)の対応するω'-ハロ- α'−ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｏに於いて、構造式(64)の適当なω'-ハロ-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチ ルフェニル酢酸化合物のカルボキシ官能基は、反応経路Ｈ段階ｄで前に記載され るように、当業者によってよく知られ認められた技術と手順によってエステルす ることが出来て、構造式(63)の対応するω'-ハロ-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチ ルフェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｐに於いて、構造式(65)の適当なω'-ハロ-α'- ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物のカルボキシ官能基は、反応経 路Ｈ段階ｇで前に記載されるように、当業者によってよく知られ認められた技術 と手順によってアミド化されて構造式(57)の対応するω'-ハロ-α'-ヒドロキシ- α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｑに於いて、構造式(65)の適当なω'-ハロ-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチ ルフェニル酢酸アミド化合物のアミド官能基は、反応経路Ｈ段階ｆで前に記載さ れるように、この分野で知られるように酸加水分解によって対応する酸に変換さ れて、構造式(64)のω'-ハロ−α'-ヒドロキン-α,α-ジメチルフェニル酢酸化 合物を与える。 更に、Ｒ5がＣＨ2ＯＤである、式(Ｘ)の新規な中間体は、反応経路Ｋに記載さ れるように製造できる。反応経路Ｋに於いて、全ての置換基は他に示されない限 り前に定義した通りである。 反応経路Ｋに於いて、構造式(60)の適当なω'-ハロ-α'-ケト-(2-メチルプロ パノール)ベンゼン化合物のケトン官能基は、反応経路Ｊ段階ａで前に記載され るように、還元されて構造式(66)のω'-ハロ-α'-ヒドロキシ-(2-メチルプロパ ノール)ベンゼン化合物を与える。 Ｒ5が水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7である、式(XI)の 新規な中間体は、反応経路Ｌに記載されるように製造できる。反応経路Ｌに於い て、全 ての置換基は他に示されない限り前に定義した通りである。 反応経路Ｌは、Ｒ5が水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7で ある、式(XI)の新規な中間体を製造する種々の一般合成手順を与えている。 段階ａに於いて、Ｒ5が水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7で ある構造式(67)のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル化合物のω'-ハロ -官能基は、構造式(68)の適当なピペリジン化合物でアルキル化されて、Ｒ5が水 素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7である構造式(69)の対応するω '-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル化合物を与える。 例えば、Ｒ5が水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7である構造 式(69)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α.α-ジメチルフェニル化合物は、Ｒ5が水 素、ＣＮ、−ＣＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7である構造式(67)の適当なω'-ハ ロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル化合物を適当な溶媒中で好ましくは適当な 非親核塩基の存在下で、そして必要ならは触媒量のヨウ化物源例えばヨウ化カリ ウム又はヨウ化ナトリウムの存在下で、構造式(68)の適当なピペリジン化合物と 反応させることによって造ることが出来る。反応時間は約４〜120時間で変化し 、反応温度は約70℃から溶媒の還流温度で変化する。アルキル化反応の為の適当 な溶媒には、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルア ルコール、又はn-ブタノール、ケトン溶媒例えばシクロヘキサノン、メチルイソ ブチルケトン、炭化水素溶媒例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、ハロゲン 化炭化水素例えばクロロベンゼン又は塩化メチレン、又はジメチルス ルホキシドが含まれる。アルキル化反応の為の適当な非親核塩基には、無機塩基 、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は重炭酸カリウム、又は有機塩基 、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン又はピリジン、又は過剰 の適当な構造式(68)のピペリジン化合物が使用できる。 Ｒ1がヒドロキシである構造式(68)のピペリジン化合物については、段階ａの アルキル化反応で使用するのにＲ1が保護されていないのが好ましいが、Ｒ1がヒ ドロキシである構造式(68)のピペリジン化合物中に存在するヒドロキシ官能基は 、適当な保護基で保護され得る。Ｒ1がヒドロキシである構造式(68)のピペリジ ン化合物のための適当な保護基の選択と使用は、当業者によく知られており、「 Protective Groups in Organic Syntheses(有機合成の保護基)」セオドラW.グリ ーネ，ウイリー(1981)中に記載されている。例えば、存在するそれらのヒドロキ シ官能基に対する適当な保護基は、エーテル類、例えばテトラヒドロチオピラニ ルフラン、テトラヒドロチオフラニル、2-(フェニルセレニル)エチルエーテル、 o-ニトロベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチル シリルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル、t-ブチルジフェニルシリル エーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプリピルシリルエーテル、及 びエステル類、例えばアセテートエステル、 イソブチレートエステル、ピバロエートエステル、アダマントエートエステル、 ベンゾエートエステル、2,4,6-トリメチルベンゾエート（メシトエート）エステ ル、メチルカーボネート、p-ニトロフェニルカーボネート、p-ニトロベンジルカ ーボネート、S-ベンジルチオカーボネート、及びN-カルバメートが含まれる。 構造式(68)のピペリジン化合物は、当業者に容易に入手出来、米国特許第4,25 4,129、1981年3月；米国特許第4,254,130、1981年3月；米国特許第4,285,958、1 981年4月25日；及び米国特許第4,550,116、1985年10月29日に記載されている。 Ｒ1とＲ2を有している炭素原子間で、Ｒ1とＲ2が第二の結合を形成する構造式(6 8)のピペリジン化合物は、Ｒ1がヒドロキシである対応する化合物を、この分野 で一般に知られている手順によって、例えば強酸性の溶液中で還流することによ って、脱水することにより造られ得る。 構造式(68)のピペリジン化合物は、Ｒ1とＲ2を有している炭素原子間でＲ1と Ｒ2が第二の結合を形成するか、又はＲ1がヒドロキシであるときは、ｍが整数0 であるという点で式(I)及び式(XI)のピペリジン誘導体に対し以前に与えられた 限定を含んでいる。 段階ｂに於いて、Ｒ5が水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7で ある構造式(70)の適当なω-ハロ-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル化合 物のω '-ハロ-官能基は、段階ａで前に記載されるように、構造式(68)のピペリジン化 合物でアルキル化されて、Ｒ5が水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6 Ｒ7である構造式(71)の対応するω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチ ルフェニル化合物を与える。 段階ｃに於いて、Ｒ5が水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7で ある構造式(69)の適当なω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル化合 物のケトン官能基は、還元されて、Ｒ5が水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は− ＣＯＮＲ6Ｒ7である構造式(71)の対応するω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α, α-ジメチルフェニル化合物を与える。 例えば、Ｒ5が水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7である構造 式(69)の適当なω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル化合物の、例 えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハ イドライド、又はテトラメチルアンモニウムボロハイドライド等の適当な還元剤 を使用する還元は、低級アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソ プロピルアルコール、又はｎ-ブタノール中で、約0℃から溶媒の還流温度の範囲 の温度で実施され、反応時間は約1/2時間から８時間で変化する。他の適当な還 元剤は、例えばリチウムトリ第三級ブチルアルミノハイドライド、及びジイソブ チルアルミニウムハイドライ ドである。これらの還元反応は、適当な溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロ フラン又はジオキサン中で約0℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で実施され、 そして反応時間は約1/2時間から８時間で変化する。 Ｒ5が水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7である構造式(71)の 適当なω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α.α-ジメチルフェニル化合物を、Ｒ5 が水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7である構造式(69)の適当な ω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル化合物から製造するのに、低 級アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 又はn-ブタノール中で、又は酢酸又はそれらの水性混合物中で、適当な触媒、例 えばラネーニッケル、パラジウム、白金又はロジウム触媒の存在下で、水素ガス を使用して、又は、イソプロピルアルコール中のアルミニウムイソプロポキシド を使用することにより、接触還元もまた用いることが出来る。 水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムを使用する還元は、Ｒ5が 水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ1とＲ2を有してい る炭素原子間でＲ1とＲ2が一緒に第二の結合を形成する、構造式(69)のω'-ピペ リジン-α'-ケト-α.α-ジメチルフェニル化合物については、接触還元よりも好 ましい。 更に、例えば(+)-B-クロロジイソピノカンフェニルボ ランを使用するＲ5が水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7である 構造式(69)の適当なω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル化合物の キラル還元は、Ｒ5が水素、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7である 構造式(67)の例えば(R)-ω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル化合 物を与え、そして、(-)-B-クロロジイソピノカンフェニルボランは、Ｒ5が水素 、ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7である構造式(69)の例えば(S)-ω '−ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル化合物を与える。 他の適当なキラル還元剤は、(R)及び(S)-オキサザボロリジン／ＢＨ3、カリウ ム9-Ｏ-(1,2:5,6-ジ-Ｏ-イソプロピリジン-α-D-グルコフラノシル)-9-ボラタビ シクロ[3.3.1]ノナン、(R)及び(S)-B-3-ビナニル-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン 、NB-エナントリド、リチウム(R)-(+)及び(S)-(-)-2,2'-ジヒドロキシ-1,1'-ビ ナフチルアルコキシアルミニウムハイドライド、(R)-(+)及び(S)-(-)-2,2'-ジヒ ドロキシ-6,6'-ジメチルビフェニルボラン-アミン錯体、トリス-[[(1S,2S,5R)-2 -イソプロピル-5-メチル-シクロヘキス-1-イル]-メチル-アルミニウム、[[(1R,3 R)-2,2-ジメチルビシクロ-[2.2.1]-ヘプト-3-イル]メチル]-ベリリウムクロライ ド、(R)-BINAP-ルテニウム錯体／Ｈ2、及び6,6'-ビス-(ビフェニルホスフィノ)- 3,3'-ジメトキシ-2.2',4,4'-テトラメチル-1,1'-ビフェ ニルである。 反応経路で使用するための出発物質は当業者に容易に入手できる。 次の実施例は、反応経路Ｋに記載される典型的な合成を表わしている。これら の実施例は例示のみのものであり、けっして本発明の範囲を限定する意図のもの ではない。本明細書において次の用語は示された意味を有する。「g」はグラム、「 mmol」はミリモル、「mL」はミリリットル、「bp」は沸点、「℃」は摂氏の度、「mmHg」 は水銀ミリメーター、「μL」はマイクロリットル、「μg」はマイクログラム、「μM」 はミクロモル濃度を指している。 実施例４３ 段階ａ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブ チル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル メチル4'-(4-クロロ-1-オキソブチル)-α.α-ジメチルベンゼンアセテート（0 .335mol）、α,α−ジフェニル-4-ピペリジンメタノール（101.8g，0.335mol） 、炭酸水素カリウム（83.8g，0.838mol）、ヨウ化カリウム（1.00g，0.006mol） 、トルエン（600mL）、及び水（220mL）を混合する。還流で72時間攪拌し、トル エン（600mL）と脱イオン水（100mL）を加える。80℃にしながらフィルターエイ ドを用いて瀘過し、有機層を分離する。乾燥し（MgSO4）、瀘過し、クロマトグ ラフィーで精製して 表題の化合物を得る。 実施例４４ 段階ａ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ビペリジニル]-1-オキソブ チル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸エチルエステル 方法Ａ： 実施例１１、方法Ｇから得られるエチル4'-(4-クロロ-1-オキソブチル)-α,α -ジメチルベンゼン酢酸、及びキシレンの溶液を含有している反応フラスコから 蒸留器ヘッドを除去し、還流冷却機を再度取り付ける。環境温度に於いて、トル エンから再結晶化されているアザシクロノール遊離塩基を加え(178.28g，0.660 モル)、加熱マントルで加熱しながら175rpmで攪拌する。反応スラリーが135℃に 達した後に（およそ30分）、反応物を5.5時間攪拌し、温度を137〜144℃に維持 する。加熱マントルを除去し、混合キシレン類(100ml)を加え、反応スラリーを6 4℃に冷却する。攪拌速度を300rpmに増加し、氷酢酸(15.17g，0.235モル)を加え る。温度をマントルで加熱することにより64〜69℃で1.9時間維持し、64〜60℃ に15分かけて、60〜50℃に32分かけて、そして50〜42℃に33分かけて冷却する。 350mlの粗い焼結ガラスフリッター漏斗を通して吸引により42℃濾過し、フィル ターケーキを混合キシレン類200mlで環境温度で洗浄する。濾液を環境温度で一 夜放置し、次に１リットルのフラス コ中に入れる。イソプロパノール(40ml)を加え、オーバーヘットバドル攪拌機を 取り付ける。150rpmで攪拌しながら、37％水性濃塩酸を環境温度でゆっくりと加 えるが、最初の17分間に2.00gを、245分間で合計33.13gのＨＣｌを加える。スラ リーが消化された後に、固体を35mlの粗い焼結ガラス漏斗を通す吸引濾過によっ て集め、フィルターケーキを新しいキシレン類(200ml)で洗浄し、次にｎ-ブタン (100ml)で洗浄する。フィルターケーキを真空で45℃で2.5日間乾燥し、灰白色の 固体として表題化合物を得る(141.17g，81％)。 濾液を回転蒸発器で濃縮して固体とシロップの濃厚な残留物を与える(23.78g) 。アセトン68gを加え、シロップが溶解するまで又は固体として解放されるまで 、渦巻き攪拌する。中程度粗さの焼結ガラス漏斗を通す吸引濾過によって固体を 集め、新しいアセトン17gで洗浄し、真空下で乾燥し、明るい褐色の固体として 表題化合物を与える（3.75g）。方法Ｂ： 実施例１１、方法Ｇから得られたエチル4'-(4-クロロ-1-オキソブチル)-α,α -ジメチルベンゼンアセテートと、キシレンの溶液を1Lの三首丸底フラスコに入 れ、トルエンから再結晶化されたアザシクロノール遊離塩基(129.2g．0.719モル )を加える。生じるスラリーをオーバーヘッド攪拌機で攪拌し、14℃で5.5時間加 熱する。 環境温度に冷却させ、4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1−ピペリジニル ]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸エチルエステル塩酸塩(33.8g， 0.0318モル)及びアザシクロノール塩酸塩(0.0534モル)の混合物を加え、混合キ シレン類100ml中でスラリーにする。生じるスラリーを攪拌しながら135℃に再加 熱し、次にゆっくりと環境温度に冷却させる。 真空濾過し、フィルターケーキをキシレン類で洗浄する。真空下でフィルター ケーキを乾燥させて固体を与える(122.4g)。濾液を回転蒸発器で濃縮して486gの 重量とし、絶対2Bエタノール(180ml)中のＨＣｌガス(5.6g)の溶液91g（2.75g，0 .0753モル)を70〜80℃で1.5時間かけて滴下する。ゆっくりと30℃に冷却して真 空濾過する。フィルターケーキを混合キシレン類で洗浄し、真空下で50℃で乾燥 して表題化合物を固体として得る(49.1g)。 第二のフィルターケーキからの濾液に対し、絶対2Bエタノール(100ml)を加え 、50℃に加熱し、気体状のＨＣｌ(約5g)を溶液中に吹込む。追加の混合キシレン 類(170ml)を加え、絶対2Bエタノール(100ml)を加え、70℃に加熱する。更にＨＣ ｌガスを合計ＨＣｌが10g(0.274モル)になるまで吹込む。50℃に冷却し、２時間 攪拌し、次に環境温度に冷却し、一夜攪拌する。 合計240mlのエタノールとキシレン類をスラリーから減圧下で蒸留する(80mm， ポット温度50〜70℃)。１時間 かけて30℃に冷却し、真空で濾過する。フィルターケーキをトルエンで洗浄し、 真空下で50℃で乾燥し、表題化合物を固体として得る(119.2g)。方法Ｃ： 磁気攪拌棒と還流冷却器を備えた250mlの一首丸底フラスコ中にエチル4'-(4- クロロ-1-オキソブチル)-α,α-ジメチルベンゼンアセテート（15.00g，49.53mm ol）、アザシクロノール遊離塩基（29.66g，49.53mmol）、及び混合キシレン類 （60mL）を入れる。反応混合物を15分かけて還流に加熱し、還流で5.5時間続け る。環境温度に冷却し、次に氷／水浴温度に冷却する。固体を有機キシレン類溶 液から粗い焼結ガラス漏斗を通す吸引濾過によって分離し、フィルターケーキ冷 たいキシレン類(25ml)で洗浄し、真空オーブンで60℃で乾燥し、表題化合物を灰 白色の固体として得る(16.21g)。方法Ｄ： アザシクロノール遊離塩基（35.00g，125.68mmol）、エチル4'-(4-クロロ-1- オキソブチル)-α,α-ジメチルベンゼンアセテート（17.30g，57.13mmol）、お よび混合キシレン類（60mL）を250mLの丸底フラスコに入れる。マンテルによっ て13分内に還流に加熱し、磁気攪拌棒で攪拌し、還流で6.3時間加熱する。反応 フラスコから熱を除去し、氷／水浴によって冷却する。冷たい反応スラリーを粗 い焼結ガラス漏斗を通す吸引によって濾過し、 フィルターケーキを新しい混合キシレン類(40ml)で洗浄する。フィルターケーキ を40℃で一夜真空乾燥し、固体として表題化合物を得る(17.87g)。 濾液に対し濃37％ＨＣｌ(2.18g，22.1mmol)を磁気攪拌棒で攪拌して加える。 環境温度で一夜攪拌し、粗い焼結ガラス漏斗を通す吸引で濾過し、フィルターケ ーキを新たな混合キシレシ類35mlで洗浄する。フィルターケーキを50℃で真空乾 燥し、固体として表題化合物を得る（8.23g)。 濃37％ＨＣｌ(6.42g，65.2mmol)を磁気攪拌棒で攪拌された濾液に加える。混 合キシレン類70mlを加え、環境温度で粗い焼結ガラス漏斗を通して濾過する。フ ィルターケーキを新たな混合キシレン類50mlで洗浄し、そしてフイルターケーキ を真空乾燥して表題化合物を固体として得る(27.25g)。 再結晶化により次の様に精製する。表題化合物15ml、絶対2Bエタノール(45ml) 及びn-ヘプタン(90ml)を磁気攪拌棒を有する500ml丸底フラスコ中で混合する。 還流で攪拌しながら30分間加熱し、氷／水浴中で冷却し、固体を粗い焼結ガラス 漏斗を通す吸引濾過で集める。フィルターケーキ3:1のn-ヘプタン／エタノール( 24ml)で洗浄し、真空下で55℃で乾燥して、表題化合物を白色固体として得る。 実施例４５ 段階ｃ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキ シブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 脱イオン水2ml中の水酸化ナトリウム(0.053g，1.33mモル)の溶液に、水素化ホ ウ素ナトリウム(0.105g，2.77mモル)を加え、エタノール30ml中の4-[4-[4-(ヒド ロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]α,α-ジメチルベ ンセン酢酸塩酸塩(0.70g 1.31mモル)の溶液に滴下する。室温で3.5時間pH7〜8で 攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレン15ml及び脱イオン水15 mlで攪拌する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、ガス状塩化水素でpH3に酸性にし、溶媒を蒸 発させる。攪拌しながらエーテルを加え、白色固体を濾過し、追加のエーテルで 洗浄する。乾燥して表題化合物を得る。 実施例４６ 段階ｃ：(R)-4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒド ロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸,エチルエステル 無水テトラヒドロフラン5ml中に(+)-B-クロロジイソピノカンフェニルボラン( 2.5g，7.8mモル)を溶解する。無水テトラヒドロフラン5ml中の4-[4-[4-(ヒドロ キシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベン ゼン酢酸エチルエステル(2g 3.54mモル)の溶液を加える。室温で3日間攪拌し、0 ℃に冷却する。 水1ml及び30％過酸化水素2mlを加え、20分攪拌する。塩化メチレン30mlを加え、 食塩水30mlで洗浄し、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液30ml、続いて食塩水30ml で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー で精製し、表題化合物を得る。 実施例４７ 段階ｃ：(S)-4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒド ロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸,エチルエステル 無水テトラヒドロフラン5ml中に(-)-B-クロロジイソピノカンフェニルボラン( 2.5g，7.8mモル)を溶解する。無水テトラヒドロフラン5ml中の4-[4-[4-(ヒドロ キシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベン ゼン酢酸メチルエステル(3.54mモル)の溶液を加える。室温で3日間攪拌する。0 ℃に冷却する。水1ml及び30％過酸化水素2mlを加え、20分攪拌する。塩化メチレ シ30mlを加え、食塩水30ml、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液30ml、続いて食塩 水30mlで洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラ フィーで精製し、表題化合物を得る。 実施例４８ 段階ａ：N,N-ジメチル-2-(4-{4-[4-(ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン -1-イル]-ブチリル}-フェニル)-イソブチルアミド キシレン（3mL）に、N,N-ジメチル-2-[4-(4-クロロブチリル)-フェニル]-イソ ブチルアミド（1.00g，3.38mmol）を溶解し、水2.5ml中のα,α-ジフェニル-4- ピペリジンメタノール(1.09g，4.07mモル)及び炭酸水素カリウム(0.68g，6.76m モル)を加える。100℃で20分加熱し、熱い水をピペットで除去し、酢酸エチル20 mlで希釈し、水20mlで洗浄する。有機相を室温に冷却し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し(9:1酢酸エチル ／メタノール)、再結晶化し(酢酸エチル/ヘキサン)、表題化合物(1.13g，63％) を結晶状の固体として得る。融点135〜137℃。 実施例４９ 段階ｃ：N,N-ジメチル-2-(4-{1-(ヒドロキシ-4-[4-ヒドロキシ-ジフェニルメチ ル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル}-フェニル)-イソブチルアミド エタノール（30mL）中にN.N-ジメチル-2-(4-{4-[4-ヒドロキシ-ジフェニルメ チル-ピペリジン-1-イル-ブチリル}-フェニル)-イソブチルアミド(3.00g，5.69m mol)を溶解し、氷水浴を使用して冷却し、テトラヒドロフラン10ml中の水素化ホ ウ素ナトリウム(0.87g，23.04mモル)を加える。冷却浴を除去し、室温で2.5時間 攪拌する。水25mlを加え、酢酸エチル25mlを加え、相を分離する。水相を酢酸エ チル20mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物(3. 06g，100%)を白色 のフォームとしで得る。融点166〜169℃。 MS(Cl，CH4)m／e 529(M++1)，280，183 元素分析、C34H44N2O3・0.3H2Oの 計算値： C，77.24；H，8.39；N，5.30； 実測値： C，76.99；H，8.36；N．5.17。 実施例５０ 段階ａ：N-メトキシ-N-メチル-2-(4-{4-[4-ヒドロキシ-シフェニルメチル)-ピペ リジン-1-イル]-ブチリル}-フェニル)-イソブチルアミド 2:1のキシレン／水（5mL）中に、N-メトキシ-N-メチル-2-[4-(4-クロロブチリ ル)-フェニル]-イソブチルアミド（1.44g，4.62mmol）を溶解し、α,α-ジフェ ニル-4-ピペリジンメタノール（1.36g．5.07mmol）及び炭酸水素カリウム（0.93 g，9.24mmol）を加える。108℃で22時間加熱し、ピペットで熱い水を除去し、室 温に冷却し、２日間攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラ フィーで精製し（10:1酢酸エチル／メタノール）、再結晶化し（酢酸エチル）、 表題の化合物（1.77g，71％）を白色の結晶状の固体として得る。融点159〜160. 5℃。 MS(Cl，CH4)m/e 543(M++1)，293，250，183。 元素分析、C34H42N2O4・0.3H2Oの 計算値： C，74.50；H，7.83；N，5.11； 実測値： C，74.75；H，7.96；N，5.15。 実施例５１ 段階ｃ：N-メトキシ-N-メチル-2-(4-{1-ヒドロキシ-4-[4-ヒドロキシ-ジフェニ ルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル}-フェニル)-イソブチルアミド 3.5:1メタノール／テトラヒドロフラン（85mL）中に、N-メトキシ-N-メチル-2 -(4-{4-[4-ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル}-フェ ニル)-イソブチルアミド（8.83g，16.27mmol）を溶解する。８部分にわけて20分 かけて室温で水素化ホウ素ナトリウム(0.62g 16.27mモル)を加える。室温で２時 間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル60ml中に溶解し、水25ml を加える。室温で10分間攪拌し、相を分離し、有機相を食塩水で洗浄する(2×25 ml)。有機相を一緒にし、酢酸エチル35mlで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空 で溶媒を蒸発させ、乾燥して表題化合物を(8.89g，100％)をフォームとして得る 。融点80〜83℃。 MS(CL，CH4)m/e 545(M++1)，280，236，183。 元素分析、C34H44N2O4・0.2H2Oに対する 計算値： C，74.47；H，8.16；N，5.12； 実測値： C，74.08；H．8.16；N，4.93。 実施例５２ 段階ａ：1-[4-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル ]-4-[4-ヒドロキシ-ジフェニルメチル-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1-オン キシレン（14mL）に、4-クロロ-1-[4-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-ピロリジン- 1-イル-エチル)-フェニル]-ブタン-1-オン（6.88g，21.38mmol）を溶解し、水（ 3OmL）中のα,α-ジフェニル-4-ピペリジンメタノール塩酸塩（6.50g．23.51mmo l）及び炭酸カリウム（6.14g，4.44mmol）の懸濁液を加える。100℃で24時間加 熱し、室温に冷却し、塩化メチレン（100ml）を加え、相を分離する。水相を塩 化メチレン（I00mL）で抽出し、水（150mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真 空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（4:1酢酸エチル／メタノ ール）で精製し、表題の化合物（8.20g，70％）を灰白色の固体として得る。 元素分析、C36H44N2O3・2H2Oに対する 計算値： C，77.72；H，8.04；N，5.08； 実測値： C，77.38；H，7.91；N，4.93。 実施例５３ 段階ｃ：2-(4-{1-ヒドロキシ-4-[4-ヒドロキシジフェニルメチル-ピペリジン-1- イル]-ブチル}-フェニル)-2-メチル-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン メタノール10ml中に1-[4-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチ ル)-フェニル]-4-[4-ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ ン-1-オン（0.55g，1.00mmol）を溶解し、10℃で水素化ホウ素ナトリウム（38mg ，1.00mmol）を加える。室温で２時 間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレン（60mL）中に溶解する 。水（10mL）を加え、10分間攪拌する。相を分離し、食塩水（5mL）で洗浄し、 乾燥し（Na2SO4）、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を（0.53g，96％）を白 色フォームとして得る。融点は87〜93℃。 実施例５４ 段階ａ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブ チル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸,エチルエステル塩酸塩 キシレン（60mL）中に2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロピ オン酸エチルエステル（15.0g，49.53mmol）及びα,α-ジフェニル-4-ピペリジ ンメタノール（29.66g．106.4mmol）を溶解する。5.5時間還琉し、氷浴中で冷却 し 瀘過して冷たいキシレン（25mL）で洗浄する。瀘液をシリカゲル（20g）で 瀘過し、ゲルをキシレン（40mL）で洗浄する。攪拌しながらキシレン（60mL）と 濃塩酸（6.45g，65.6mol）を加える。追加のキシレン（40mL）を加え、２時間攪 拌する。瀘過し、キシレン（50mL）で洗浄し、真空乾燥し、70℃から72℃の間で 30分間エタノール（60mL）およびヘキサシ（120mL）の混合物でスラリーにする 。瀘過して、3:1（容量／容量）のn-ヘプタン／エタノールの溶液（30mL）で洗 浄し、乾燥して、表題の化合物（19.7g，70％）を明るい 白色の固体として得る。融点は206〜208℃。1 H NMR(300MHz，CDCl2)δ 7.90(d，J=8.7Hz，2H)，7.47(m，4H)，7.41(d，J=8.7 Hz，2H)，7.27(m，4H)，7.15(m，4H)，4.10(q，J=7.1Hz，2H)，2.93(m，4H)，2. 37(m，3H)，2.2(ブロードs，1H)，1.92(m，4H)，1.59(s，6H)，1.39(m，4H)，1.16(t ，J=7.1Hz，3H)；13 C NMR(75MHz，CDCl3)δ 199.5，176.1，149.8，146.0，135.5，128.2，128.1 ，126.4，125.9，125.7，79.4，61.0，57.8，53.9，46.7．44.1，36.3，26.3，2 6.2，21.9，14.0； 1R(CDCl3)3514，2945，1726，1682，1446，1254，1147，1097 cm-1。 元素分析、C34H41O4N・HClに対する 計算値： C，72.39；H，7.50；N，2.48； 実測値： C，71.68；H，7.52；N，2.34。 実施例５５ 段階ａ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル]-1-オキソブ チル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル塩酸塩 トルエン(20mL)中に2-[4-(4-クロロ-ブチリル)-フェニル]-2-メチル-プロプリ オン酸メチルエステル（2.82g．10.0mmol）及びα,α-ジメチル-4-ピペリジンメ タノール（5.58g、210mmol）を溶解する。29時間還流し、氷浴中で冷却し、瀘過 して、瀘液をシリカゲル（5g）で瀘 過し、ゲルをトルエン（10mL）で洗浄する。真空で溶媒を蒸発させ、残留物をエ チルエーテル（100mL）に溶解する。無水塩化水素を加え、瀘過して、表題化合 物を灰白色の粉末として得る（4.2g，76％）。融点は165〜175℃。1 H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.93(d，J=8.3Hz，2H)，7.47(m，4H)，7.42(d，J=8.3 Hz，2H)，7.30(m，4H)，7.18(m，2H)，3.64(s，3H)，2.96(m，4H)，2.42(m，4H) ，1.96(m，4H)，1.62(s，6H)，1.41(m，4H)；13 C NMR(75MHz，CDCl3)δ 199.1，176.3，149.4，145.8，135.5，128.1，128.0 ，127.7，126.3，125.7，125.6，79.4，57.9，54.0，52.4，46.9，44.1，36.4， 26.4，26.3，22； MS(Cl/NH3)514(100(M+H))，293(4)，268(7)。 元素分析、C33H39O4N・HClに対する 計算碩： C，72.05；H，7.33；N，2.55； 実測値： C，71.85；H，7.23；N，2.33。 実施例５６ 段階ｃ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキ シブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル塩酸塩 メタノール（5mL）中に4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニ ル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンセン酢酸メチルエステル塩酸塩（550m g，1.00 mmol）を溶解し、三つのバッチで水素化ホウ素ナトリウム(62.8mg)を加える。１ 時間攪拌し、50％水酸化ナトリウム水溶液800mgを加え、攪拌しながら還流に加 熱する。３時間後−10℃に冷却し、およそ1.5mlの6N ＨＣｌを10分かけて加え、 濾過し、固体を氷水12mlで最終濾液がpH5になるように洗浄する。生じる固体を 真空(50〜60℃、10-1mmで一夜乾燥し、表題化合物(515mg 94％)を得る。 融点165〜180℃。1 H NMR(300MHz，CDCl3中5% MeOD4)δ 7.50(d，J=7.3Hz，4H)，7.30(m，8H)，7.1 8(t，J=7.0Hz，2H)，4.66(t，J=5.3Hz，1H)，3.47(m，6H)，2.97(m，2H)，2.69( m，3H)，1.6-2.2(m，6H)，1.55(s，6H)；13 C NMR(75MHz，CDCl3中5% MeOD4)δ 179.1，145.3，143.8，142.3，128.2，126 .6，125.7，125.5，125.4，78.4(ビスベンジル性)，72.5(ベンジル性)，57.4，5 3.2，46.2，24.2，35.9，26.6，24.1，20.8； MS(Cl/NH3)502(100(M+H))，280(5)，200(10)。 実施例５７ 段階ｃ：2-(4-(1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1-ピペリジニ ル)-ブチル)-フェニル)-2-メチル-プロパノール メタノール（450mL）中に2-(4-(1-オキソ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル- 1-ピペリジニル)-ブチル)-フェニル)-2-メチルプロパノールを溶解し、室温で15 分間 攪拌する。水10ml中の水素化ホウ素ナトリウムの溶液を15分かけて滴下する。更 に30分攪拌し、氷浴中で冷却する。ゆっくりと濃塩酸4ml及び水8mlを加え、更に 20分攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレン150mlと水70mlの 間に分配する。有機相を分離し、水相を塩化メチレン25mlで抽出する。一緒にし た有機相を、水(2×50ml)で洗浄し、真空で溶媒を蒸発させ、再結晶化し（アセ トン）、白色針状物として表題化合物を得る(9.53g，79％)。1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.50(4H，m)，7.23(8H，m)，7.12(2H，m)，5.34(1H ，s，br)，4.65(1H，t)，4.45(1H，s)，3.38(2H，t)，2.60(2H，m)，2.44(2H，m )，2.20(2H，m)，1.62(2H，t)，1.50(6H，m)，1.98(6H，s)；13 C NMR(DNSO-d6)δ 147.2，146.0，143.4，127.6，125.6，125.5，125.2，78.4 ，72.0，70.9，58.0，53.6，53.5，43.6，38.0，30.5，25.9，25.5，23.1。 別の方法として、式(XI)の新規な中間体は、反応経路Ｍに記載されるように が製造できる。反応経路Ｍに於いて、全ての置換基は他に示されない限り前に定 義した通りである。 反応経路Ｍは、式(XI)の新規な中間体を製造するための別の種々の一般合成手 順を提供する。 段階ａに於いて、構造式(72)の適当なω'−ピペリジン-2-メチルエチルフェニ ル化合物は反応経路Ｄ段階ａで前に記載されるように、シアノ化されて、構造式 (73)の対応するω'-ピペリジン-α,α-ジメチルフェニルアセトニトリル化合物 を与える。 段階ｂに於いて、構造式(72)の適当なω'-ピペリジン-2-メチルエチルフェニ ル化合物は反応経路Ａ段階ａで前に記載されるように、ハロゲン化されて、構造 式(74)の対応するω'-ピペリジン-α,α-ジメチルベンジルハライド化合物を与 える。 段階ｃに於いて、構造式(73)の適当なω'-ピペリジン-α.α-ジメチルフェニ ルアセトニトリル化合物のニトリル官能基は、反応経路Ｈの段階ａで前に記載さ れるように、対応するエステルに変換されて、構造式(75)のω'-ピベリジン-α, α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与える。 段階ｄに於いて、構造式(74)の適当なω'-ピペリジン-α,α-ジメチルベンジ ルハライド化合物のハロ官能基は、反応経路Ｈ段階ｈで前に記載されるように、 対応するカルボキシに変換されで、構造式(76)のω'-ピペリジン-α,α-ジメチ ルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｅに於いて、構造式(73)の適当なω'-ピペリジン-α,α-ジメチルフェニ ルアセトニトリル化合物のニトリル官能基は、反応経路Ｈ段階ｅで前に記載され るように、 対応するカルボキシに変換されて、構造式(76)のω'-ピベリジン-α,α-ジメチ ルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｆに於いて、構造式(73)の適当なω'-ピペリジン-α.α-ジメチルフェニ ルアセトニトリル化合物のニトリル官能基は、反応経路Ｈ段階ｂで前に記載され るように、対応するアミドに変換されて、Ｒ6とＲ7が両方とも水素である構造式 (77)のω'-ピペリジシ-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を与える。 段階ｇに於いて、構造式(75)の適当なω'-ピペリジン-α,α-ジメチルフェニ ル酢酸エステル化合物のカルボキシエステル官能基は、反応経路Ｈ段階ｃで前に 記載されるように、加水分解されて、構造式(76)の対応するω'-ピペリジン-α, α-ジメチルフェニル酢酸化合物を与える。 段階ｈに於いて、構造式(76)の適当なω'-ピペリジン-α,α-ジメチルフェニ ル酢酸化合物のカルボキシ官能基は、反応経路Ｈ段階ｄで前に記載されるように 、当業者によってよく知られ認められた技術と手順によってエステル化されて、 構造式(75)の対応するω'-ピペリジン-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化 合物を与える。 段階ｉに於いて、構造式(76)の適当なω'-ピペリジン-α,α-ジメチルフェニ ル酢酸化合物のカルボキシ官能基は、反応経路Ｈ段階ｇで前に記載されるように 、当業者によってよく知られ認められた技術と手順によってアミ ド化されて、構造式(77)の対応するω'-ピペリジン-α,α-ジメチルフェニル酢 酸アミド化合物を与える。 段階ｊに於いて、構造式(77)の適当なω'-ピペリジン-α,α-ジメチルフェニ ル酢酸アミド化合物のアミド官能基は、反応経路Ｈ段階ｆで前に記載されるよう に、この分野で知られるように酸加水分解によって対応する酸に変換されて、構 造式(76)のω'-ピペリジン-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を与える。 反応経路Ｍに対する出発物質は当業者に容易に入手できる。 次の実施例は、反応経路Ｍに記載される典型的な合成を表わしている。これら の実施例は例示のみのものであり、けっして本発明の範囲を限定する意図のもの ではない。本明細書において次の用語は示された意味を有する。「g」はグラム、「 mmol」はミリモル、「mL」はミリリットル、「bp」は沸点、「℃」は摂氏の度、「mmHg」 は水銀ミリメーター「μL」はマイクロリットル、「μg」はマイクログラム、「μM」 はミクロモル濃度を指している。 実施例５８ 段階ｑ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブ チル]-α,α-ジメチルベンセン酢酸塩酸塩 メタノール(2.5L)中に4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリシニ ル]-1-オキソブチル]-α,α-ジ メチルベンゼン酢酸メチルエステル（0.131mol）を溶解し、10％の水酸化ナトリ ウム（769mL，1.92mol）を加える。1.5時間還流で攪拌し、68℃に冷却し、真空 で溶媒を蒸発させ、残留物とする。クロロホルム（1L）を加え、固体が溶解する まで攪拌する。有機相を分離し、水相クロロホルムで抽出する(3×300mL）。有 機相を一緒にし、乾燥し（MgSO4）、真空で溶媒を蒸発させ、残留物を与える。 エーテル性ＨＣｌで残留物を処理し、瀘過して乾燥し、表題化合物を得る。 実施例５９ 段階ｊ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキ シブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 イソプロパノール(50ml)中にN-メトキシ-N-メチル-2-[4-{1-ヒドロキシ-4-(4- ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル}-フェニル)-イソ ブチルアミド（8.35g，15.33mmol）を溶解し、水酸化カリウム（8.63g，153.7mm ol）を加える。還流で２時間加熱し、追加の水酸化カリウム（4.35g，77.5mmol ）を加え、さらに還流で16時間加熱する。室温に冷却し、pH=3になるまで濃塩酸 の滴下により処理する。水（100mL）で希釈し、２時間激しく攪拌し、酢酸エチ ル（30mL）を加え、１時間攪拌する。瀘過し、表題の化合物（7.15g，87％）を 灰白色の固体として与える。 MS(Cl，CH4)m/e 502(M++1)，107 元素分析、C32H39NO4・HCL・2.6H2Oに対する 計算値： Ｃ，65.70；Ｈ，7.61；Ｎ，2.39； 実測値： Ｃ，65.25；Ｈ，7.70；Ｎ，2.36。 実施例６０段階ｊ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキ シブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 イソプロパノール50ml中にN,N-ジメチル-2-(4-{1-ヒドロキシ-4-[4-ヒドロキ シ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル}-フェニル)-イソブチルア ミド（15.33mmol）を溶解し、水酸化カリウム（8.63g,153.7mmol）を加える。還 流で２時間加熱し、追加の水酸化カリウム（4.35g，77.5mmol）を加え、更に還 流で16時間加熱する。室温に冷却し、濃塩酸でpH=3まで滴下処理する。水（100m L）で希釈し、２時間激しく攪拌し、酢酸エチル（30mL）を加える。１時間攪拌 し、瀘過して、表題化合物（41％）を与える。 反応経路Ａ〜反応経路Ｍに記載される、ヒドロキシ又はフェノール性の官能基 を有する化合物が、反応経路Ａ〜Ｍで記載される合成法中で使用する以前に、適 当な保護基を使用して保護され得ることが当業者には認められる。例えば、適当 なフェノール性ヒドロキシに対する保護基は、メチルエーテル、2-メトキシエト キジメチルエ ーテル(MEM)、シクロヘキシルエーテル、o-ニトロベンジルエーテル、9-アンス リルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル、アセテート、ベンゾエート、 メチルカルバメート、ベンジルカルバメート、アリールピバロエート、アリール メタンスルホネートが含まれる。 当業者に認められるように、反応経路Ａ〜Ｍで記載される、α-ケトン官能基 を有している化合物は、反応経路Ａ〜Ｍで記載される合成中で使用される前に、 適当な保護基を使用して保護され得る。ケトン基に対する適当な保護基の選択と 使用は当業者によく知られ、「Protective Groups in Organic Syntheses(有機 合成の保護基)」セオドラ W.グリーネ,ウイリー(1981)中に記載されている。例 えば、適当なケトン官能基に対する保護基には、非環式アセタール類及びケター ル類、例えばジメチルアセタール、環状アセタール類及びケタール類、例えば1, 3-ジオキサン類、及び1,3-ジオキソラン類、ジチオアセタール類及びケタール類 、例えば1,3-ジチアン及び1,3-ジチオラン、ヘミチオアセタール類及びケタール 類、0-置換シアノヒドリン類、置換ヒドロゾン類、イミン類、オキサゾリジン類 、イミダゾリジン類、及びチアゾリジン類が含まれる。 当業者に認められるように、反応経路Ａ〜Ｍで記載される、保護されたヒドロ キシ又はケトン官能基を有している化合物は、反応経路Ａ〜Ｍで記載される任意 の段階 で使用される前に、適当な脱保護剤と反応され得る。適当な脱保護剤の選択と使 用は、当業者によく知られ、「Protective Groups in Organic Syntheses(有機 合成の保護基)」セオトラ W.グリーネ,ウイリー(1981)中に記載されている。適 当な脱保護剤の例は、鉱酸、強有機酸、リュイス酸、水性鉱塩基、接触水素添加 などである。 例えば、保護されたヒドロキシ ケトン官能基を有している反応経路Ａ〜Ｍに 記載される任意の化合物上の、β-メトキシエトキシメチル(MEM)保護基の解裂は 、E．J.コーレイ等、Tetrahedron Letters，11，809-812(1976)の一般手順によ り、約25℃で塩化メチレン中で、5〜8当量の粉末化無水臭化亜鉛を使用するか、 又は室温でトリフルオロ酢酸を使用して達成することが出来る。 更に、構造式(71)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル 化合物の個々の(R)及び(S)異性体は、当業者によってよく知られ認められた技術 と手順によって造ることが出来る。 例えば構造式(71)のω'-ピペリジシ-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル 化合物の(R)及び(S)異性体混合物は、キラルクロマトグラフィーにかけられて、 構造式(71)の対応する個々の(R)-ω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチ ルフェニル化合物及び構造式(71)の(S)-ω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α- ジメチルフェニル化合物を与える。 更に、構造式(70)のω'-ハロ-α'-ヒドロキシ-α.α-ジメチルフェニル化合物 の個々の(R)及び(S)異性体、及び、構造式(71)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキ シ-α,α-ジメチルフェニル化合物の岡々の(R)及び(S)異性体は、「Enantiomers Racemates，and Resolutions（エナンチオマー類、ラセミ体類、及び分割）」 ジャックエス、コレット及びウィレン，ウイリー(1981)に記載され、当業者によ ってよく知られ認められた技術と手順によって造ることが出来る。 そのような方法の一つは、構造式(71)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α, α-ジメチルフェニル化合物の(R)及び(S)異性体の混合物を、適当なキラル酸と 反応させて、対応するジアステレオマー酸付加塩の混合物を与えることを含んで いる。構造式(71)の個々の(R)-ω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチル フェニルキラル酸付加塩化合物及び構造式(71)の(S)-ω'-ピペリジン-α'-ヒド ロキシ-α,α-ジメチルフェニルキラル酸付加塩化合物は、再結晶化により得ら れ、そして、構造式(71)の回々のω'-ピペリジン-(R)-α'-ヒドロキシ-α,α-ジ メチルフェニル化合物、及び構造式(71)のω'-ピペリジン-(S)-α'-ヒドロキシ- α,α-ジメチルフェニル化合物は、構造式(71)の個々のω'-ピペリジン-(R)-α' -ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニルキラル酸付加塩化合物、及び構造式(71)の ω'-ピペリジン-(S)-α'-ヒドロ キシ-α,α-ジメチルフェニルキラル酸付加塩化合物を、酸付加複合体からピペ リジン窒素を遊離させる為に、塩基にかけることによって得ることが出来る。適 当なキラル酸の例は、酒石酸(+),(-)、0,0'-ジベンゾイル酒石酸(+),(-)、0,0'- ジ-p-トルエン酒石酸(+),(-)、2-ニトロタルタニトリリックアシッド(+),(-)、 マンデル酸(+),(-)、リンゴ酸(+),(-)、2-フェノキシプロピオン酸(+),(-)、ヒ ドロトロパ酸(+),(-)、N-アセチルロイシン(+),(-)、N-(α-メチルベンジル)コ ハク酸アミド(+),(-)、N-(α-メチルベンジル)フタラミックアシッド(+),(-)、 カンファー-10-スルホン酸(+)、3-ブロモカンファー-9-スルホン酸(+),(-)、カ ンファー-3-スルホン酸(+)、キニックアシッド(+),(-)、ジ-0-イソプロピリデン -2-オキソ-L-グロニックアシッド(-)、ラザロシッド(-)、1,1'-ビナフチル-2,2' -燐酸(+),(-)、クロエステノンスルホン酸である。 更に、構造式(71)のω'-ピペリジシ-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル 化合物の個々の(R)及び(S)異性体は、構造式(71)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロ キシ-α,α-ジメチルフェニル化合物の(R)及び(S)異性体の混合物を、適当な有 機キラル酸と反応させて、対応するジアステレオマー酸エステルの混合物を与え ることによって造ることが出来る。構造式(71)の個々のω'-ピペリジン-(R)-α' -エステル-α.α-ジメチルフェニル化合物、及 び、構造式(71)のω'-ピペリジン-(S)-α'-エステル-α,α-ジメチルフェニル化 合物は、再結晶化又はクロマトグラフィーによって得られ、構造式(71)のω'-ピ ペリジン-(R)-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル化合物及び構造式(71)の ω'-ピペリジシ-(S)-α'-ヒドロキシ-α.α-ジメチルフェニル化合物は、個々の 構造式(71)のω'-ピペリジン-(R)-α'-エステル-α,α-ジメチルフェニル化合物 及び構造式(71)のω'-ピペリジン-(S)-α'-エステル-α,α-ジメチルフェニル化 合物を、加水分解条件にかけることによって得られる。
【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９５年１月５日 【補正内容】 ５． 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシである。〕の化合物。 ６． 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシである。〕の化合物。 ７．式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、−ＣＨ2ＯＤ｛ここでＤは水素、アセテート、又はベンゾエー トである｝、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、 −Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、 ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり、そ して、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ であるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ヒペリジン、又はモ ルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすこと は出来ないことを条件としている。〕の化合物。 ８． 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキ ル、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であっで、ここでアルキル部 分は１乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり、 そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ キシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又 はモルホリンを形成し、但しＲ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすこ とは出来ないことを条件としている。〕 ９．式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアル キル、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル 部分は１乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり、そして、Ｒ6とＲ7 はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又は Ｒ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成 し、但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないこと を条件としている。〕 １０． 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、−ＣＨ2ＯＤ｛ここでＤは水素、アセテート、又はベンゾエー トである｝、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、 −Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は １乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり、そして、Ｒ6とＲ7はそれ ぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6と Ｒ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、 但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条 件としている。〕の化合物及びそれらの個々の光学異性体。 １１．式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシである。〕の化合物。 １２．式 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシである。〕の化合物。 １３． 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでＲ6と Ｒ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、 又はＲ6 とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し 、但しＲ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条 件とし、 Ａは水素又はヒドロキシであるか、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体 類。 １４．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造する方法であっで、式 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、−ＣＨ2ＯＤ｛ここでＤは水素、アセテート、又はベンゾエー トである｝、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、 又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をも ち、直鎖又は分枝鎖であり、そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、 Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、 ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アル コキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕を使用することからな る方法。 １５．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、 ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造する方法であって、式 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキ ル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子 をもち、直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒 に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方 ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕の中 間体化合物を使用することからなる方法。 １６．式 〔式中、Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキ ル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子 をもち、直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒 に、ピロリジン、ヒペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方 ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕の中 間体化合物を使用することからなる方法。 １７．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、−ＣＨ2ＯＤ｛ここでＤは水素、アセテート、又はベンゾエー トである｝、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7 であって、ここでＲ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6 アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジ ン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを 表わすことは出来ないことを条件としている。〕を使用することからなる方法。 １８．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2か一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、-ＣＯＯアルキル 、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子を もち、直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に 、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方と もＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としでいる。〕の中間 体化合物を使用することからなる方法。 １９．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキ ル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子 をもち、直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒 に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方 ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕の中 間体化合物を使用することからなる方法。 ２０．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、−ＣＨ2ＯＤ｛ここでＤは水素、アセテート、又はベンゾエー トである｝、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、 又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をも ち、直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピ ロリジン、ピペリジシ、又はモルホリンを形成し、倶し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1 〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕の中間体化 合物及びその個々の光学異性体を使用することからなる方法。 ２１．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであ〕の中間体化合物を使用することからなる 方法。 ２２．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造する方法であって、式 〔式中、 Ａのは水素又はヒドロキシである〕の中間体化合物を使用することから なる方法。 ２３．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、反び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでＲ6と Ｒ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、 又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを 形成し、但しＲ6とＲ7が両方ともＣ1 〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件とし、 Ａは水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の中間体化合物及び製薬上受入れられるそれらの塩類、及びそれら の個々の光学異性体類を使用することからなる方法。 ２４．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第 二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造する方法であって、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のクメン化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は上に定義の通りである〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反 応させて、 ω-ハロクミルケトン化合物を造り、 (b) 該ω-ハロクミルケトン化合物を適当なハロゲン化剤と反応させてω-ハ ロ-ハロクミルケトン化合物を得、 (c) そのω-ハロ-ハロクミルケトン化合物を適当なシアン化剤と反応させて ω-ハロ-シアノクミルケトン化合物を与え、 (d) そのω-ハロ-シアノクミルケトン化合物を適当な無水酸の存在下で適当 な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させてω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジ メチルフェニル酢酸イミデート化合物を与え、 (e) そのω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸イミデート化合物 を水と反応させてω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合 物を得、 (f) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン 化合物と、適当な非親核塩基の存在下で反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルで あり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメ チルフェニル誘導体を造り、 (g) 必要ならは、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解し て、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン -α'-ヒドロキシ ?-α',α-ジメチルフェニル誘導体を造り、｛?ケトの誤記｝ (h) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体又はＲ3が−Ｃ ＯＯＨであり、、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト- α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯ Ｈであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ -α,α-ジメチルフェニル誘導体又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ (ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェ ニル誘導体を造り、そして、 (i) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯ ＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α'-ケト -α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝 鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ Ｈ(ＯＨ)−である、ω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘 導体又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、ＷがＣ(＝Ｏ)−である、ω'-ピペリジ ン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして (j) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、ＷがＣ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト- α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ )−である、式(I)のω'-ピベリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘 導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)の ω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保 護剤と反応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｉに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないことを条件とすることからなる方法。 ２５．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2よ水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造方法であって、 (a) ω-ハロハロクミルケトン化合物を電気化学還元条件下で二酸化炭素と反 応させてω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を与え、 (b) そのω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を適当な無 水酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させてω'-ハ ロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与え、 (c) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基の存在下で反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)− である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチル フェニル誘導体を造り、 (d) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α -ジメチルフェニル誘導体を加水分解し て、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン -α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (e) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が− ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト- α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯ Ｈであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ -α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、、Ｗが− ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジシ-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチル フェニル誘導体を造り、そして、 (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α '-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又 は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(Ｏ Ｈ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル 誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の ω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケ ト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ( ＯＨ)−である式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル 誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)の ω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保 護剤と反応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｆに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないことを条件とすることからなる方法。 ２６．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは３の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアラルキル部分は １乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する新規な方法であって、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のクミル化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシである〕の適当なシクロプロピル化合物と、適 当なリュイス酸の存在下で反応させて、シクロプロピルクミルケトン化合物を造 り、 (b) そのシクロプロピルクミルケトン化合物を適当なハロゲン化剤と反応さ せてシクロプロピル-ハロクミルケトン化合物を与え、 (c) そのシクロプロピル-ハロクミルケトン化合物を電気化学還元条件下で二 酸化炭素と反応させてシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物 を与え、 (d) そのシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸を適当な無水酸の 存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させてω'-ハロ-α' -ケト- α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与え、 (e) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基の存在下で反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)− である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造 り、 (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解し て、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン -α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (g) 必要ならば、Ｒ3が-ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケ ト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝ Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジシ-α'-ケト-α,α -ジメチルフェニル誘導 体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ) −である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘 導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)の ω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして 、 (h) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α '-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又 は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗ が−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α，-ジ メチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)− である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造 り、そして (i) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキ ルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α- ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−で ある式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、 又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω'-ピペ リジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護剤と反 応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｈに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないことを条件とすることからなる方法。 ２７．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造であって、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通りであり、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロ リジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但しＲ6とＲ7が両方ともＣ1〜 Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないこ とを条件とする〕のα,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は上に定義の通りである〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反 応させ、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を造り、 (b) そのω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を式 〔式中Ｒ1とＲ2は上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核塩基塩 基の存在下で反応させてＲ5が−ＣＯＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6とＲ7が上に定義の通 りである、式(XI)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を 造り、 (c) 必要ならば、Ｒ5が−ＣＯＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6とＲ7が上に定義の通りで ある、式(XI)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水 分解して、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペ リジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (h) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と 反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'- ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、 (e) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α '-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又 は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗ が−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメ チルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−で ある、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り 、そして (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、ＷがＣ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト- α',α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(Ｏ Ｈ)−である式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘 導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω '-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護 剤と反応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｅに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないことを条件とすることからなる方法。 ２８． 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造する方法であって、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のトルエン化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は上に定義の通りである〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反 応させて、ω-ハロトリルケトン化合物を造り、 (b) そのω-ハロトリルケトン化合物を適当な塩基と反応させでシクロプロピ ル-トリルケトン化合物を与え、 (c) そのシクロプロピル-トリルケトン化合物を適当なハロゲン化剤と反応さ せてシクロプロピル-ハロトリルケトン化合物を与え、 (d) そのシクロプロピル-ハロトリルケトン化合物を適当なシアン化剤と反応 させてシクロプロピル-シアノトリルケトン化合物を与え、 (e) そのシクロプロピル-シアノトリルケトン化合物を適当なメチル化剤と反 応させてシクロプロピル-シアノクミルケトン化合物を与え、 (f) そのシクロプロピル-シアノクミルケトン化合物を適当な塩基と反応させ てシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミドを与え、 (g) そのシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミドを、適当 な無水酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させてω '-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与え、 (h) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニ ル酢酸エステル化合物を式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基塩基の存在下で反応させてω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニ ル誘導体を造り、 (i) 必要ならば、ω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体 を加水分解して、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω '-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (j) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と 反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω '-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、 (k) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又は、Ｒ3 が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン- α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖 又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、 Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジ メチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)− である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造 り、そして (l) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト -α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(Ｏ Ｈ)−である式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘 導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω '-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護 剤と反応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｈに記載された化合物中に存在するヒ ドロキシル基の各々は、保護されでいるか又は保護されいないことを条件とする ことからなる方法。 ２９．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子 間で第二の結合を形成する場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整 数０であることを条件としている。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれら の塩類と個々の光学異性体類を製造する方法であって、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のフェニル酢酸エステル化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は上に定義の通りである〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反 応させて、ω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エステル化合物を造り、 (b) そのω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エステル化合物を、適当な塩基の 存在下で、適当なメチル化剤と反応させて、シクロプロピル-ケト-α,α-ジメチ ルフェニル酢酸エステルを与え、 (c) そのシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを蒸留 及び／又は再結晶化で精製し、 (d) そのシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを、適 当な無水酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコール適当な塩基と 反応させてω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与 え、 (f) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基塩基の存在下で反応させてＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ) −である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を 造り、 (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解し て、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と 反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'- ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、 (h) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又は、Ｒ3 が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン- α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖 又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、 Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジ メチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)− である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造 り、そして (i) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペ リジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり 、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジ メチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ) −である式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導 体を、適当な脱保護剤と反応させ、 但し、段階ａ〜ｈに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないものであることを条件とすることからなる 方法。 ３０．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)-又は−ＣＨ(ＯＨ)-を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであっで、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造する方法であっで、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のフェニル酢酸エステル化合物を、適当なメチル化 剤と反応させて、α,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを与え、 (b) そのα,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを、式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は３である〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反応させて、シ クロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを造り、 (c) そのシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを蒸留 及び／又は再結晶化て精製し、 (d) そのシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを、適 当な無水酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与え、 (e) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基塩基の存在下で反応させてＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ) −である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を 造り、 (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解し て、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン -α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と 反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'- ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、 (h) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α '-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又 は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキル であり、、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ -α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ (＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘 導体を造り、そして (i) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト -α,α -ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(Ｏ Ｈ)−である式(I)のω'-ピペリシン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘 導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω '-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護 剤と反応させる、段階からなり、 但し、段階ａ〜ｈに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないものであることを条件とすることからなる 方法。 ３１．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯＣＨ3である。〕の化合物、及び製薬上受入れ られるそれらの塩類と個々の光学異性体類を製造する方法であって、 (a) フェニル酢酸メチルエステルを適当な塩基の存在下で適当なメチル化剤 と反応させて、α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステルを与え、 (b) そのα,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステルを、式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩである〕の ω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反応させて、式 のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物のメタ 及びパラ異性体の混合物を与え、 (c) そのω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化 合物のパラ異性体を結晶化で分離し、 (d) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化 合物を式 のピペリジン化合物と、適当な非親核塩基の存在下で反応させて、式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−を表わし； Ｒ3は−ＣＯＯＨ3である。〕のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェ ニル誘導体、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を造り 、 （e）必要ならば、Ｒ3がＣＯＯＣＨ3でありＷが−Ｃ(＝Ｏ)−であるそのω'- ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解して、式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−を表わし； Ｒ3は−ＣＯＯＨである。〕のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェ ニル誘導体、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を造り 、 (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＣＨ3であり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−であるその ω'-ピペリジン−α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体又はＲ3が−ＣＯＯＨ であり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、そのω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチ ルフェニル誘導体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗ が−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニ ル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＣＨ3であり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'-ピペ リジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、 (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'-ピ ペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、Ｒ3が−ＣＯＯＣＨ3 であり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−であるω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェ ニル誘導体、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'-ピペリジ ン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨ3であ り、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチル フェニル誘導体を、適当な脱保護剤と反応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｆに記載された化合物中に存在するヒ ドロキシル基の各々は、保護されているか又は保護されいないことを条件とする ことからなる方法。 ３２．ω'-ハロ-α'-ケト-α.α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物 のパラ異性体が、更にω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエ ステル化合物のメタ異性体から、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢 酸メチルエステルのパラ異性体の再結晶化によって分離される請求項３１に記載 の方法。 ３３．ω'-ハロ−α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合 物のパラ異性体が更に、次の段階 (a) ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物 のメタ及びパラ異性体の混合物をナトリウムメトキシド等の適当な塩基と反応さ せて、式 のシクロプロピル-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステルのメタ及びパラ 異性体の混合物を与え、 (b) 蒸留によるシクロプロピル-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル のメタ異性体の除去によって、シクロプロピル-α,α-ジメチルフェニル酢酸メ チルエステルのパラ異性体を濃縮し、 (c) シクロプロピル-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステルの濃縮され たパラ異性体を適当な無水酸と反応させて、ω'-ハロ−α'-ケト-α,α-ジメチ ルフェニル酢酸メチルエステル化合物の濃縮されたパラ異性体を与える段階、に よって、請求項３１の結晶化段階(c)の母液から回収される請求項３１に記載の 方法。 ３４．更に、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸ノチルエステル 化合物の濃縮されたパラ異性体が、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル 酢酸メチルエステル化合物のメタ異性体から、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチ ルフェニル酢酸メチルエステル化合物のパラ異性体の結晶化によって分離される 請求項３３に記載の方法。 ３５．更に、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル 化合物のパラ異性体が、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチル エステル化合物のメタ異性体から、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル 酢酸メチルエステル化合物のパラ異性体の再結晶化によって分離される請求項３ ４に記載の方法。 ３６． の化合物。 ３７．ｎが3、HalがＣｌ、Ｒ5が−ＣＯＯＣＨ3、そしてＡが水素である請求項 ７に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 49/792 Ｃ０７Ｃ 49/792 49/813 49/813 49/82 49/82 49/83 9049−4Ｈ 49/83 Ｚ 49/835 49/835 49/86 49/86 59/88 59/88 59/90 59/90 69/612 69/612 69/65 69/65 69/738 9546−4Ｈ 69/738 Ｚ 235/78 235/78 255/36 255/36 255/40 255/40 Ｃ０７Ｄ 211/16 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/16 211/22 9284−4Ｃ 211/22 211/46 9284−4Ｃ 211/46 295/18 9283−4Ｃ 295/18 Ａ 9283−4Ｃ Ｚ 491/107 9271−4Ｃ 491/107 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ０８／２３７，４６６ (32)優先日 1994年５月11日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ストロム，ロバート エム. アメリカ合衆国 48640 ミシガン州 ミ ッドランド ウェスト チッペワ リバー ロード 789 (72)発明者 スコーティチニ，キャリー エル. アメリカ合衆国 48657 ミシガン州 サ ンフォード ノース エイト マイル ロ ード 1609 (72)発明者 クルーパー，ウィリアム ジェー. アメリカ合衆国 48657 ミシガン州 サ ンフォード バーデン 230 (72)発明者 ウォルフ，リチャード エー. アメリカ合衆国 48642 ミシガン州 ミ ッドランド ウィンチェスター ドライブ 1515 (72)発明者 カー，アルバート エー. アメリカ合衆国 45237 オハイオ州 シ ンシナティ イースト ファーム アクレ ス ドライブ 6693 (72)発明者 ルディジル，デュアン イー. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ ェスト チェスター フォックス ノール ドライブ 8372 (72)発明者 パンゾーネ，ジャンバッティスタ イタリア共和国 １―20010 コルナレー ド ヴィア ヴァンザーゴ 23 (72)発明者 ヘイ，デヴィッド エー. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティ クリーク ロード 3893 (72)発明者 ウー．ウエイシー ダブリュ. アメリカ合衆国 48642 ミシガン州 ミ ッドランド タイラー ストリート 5413

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシである。〕の化合物。 ２．式 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシである。〕の化合物。 ３．式 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシである。〕の化合物。 ４． 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシである。〕の化合物。 ５． 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシである。〕の化合物。 ６． 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシである。〕の化合物。 ７．式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、−ＣＨ2ＯＤ｛ここでＤは水素、アセテート、又はペンゾエー トである｝、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアル キル、 又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をも ち、直鎖又は分枝鎖であり、そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ヒ ロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1 〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕の化合物。 ８． 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、 −Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であり、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり、そして、Ｒ6とＲ7はそれぞ れ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキンであるか、又はＲ6とＲ7 は窒素原子と一緒にピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、 Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを 表わすことは出来ないことを条件としている。〕 ９．式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、− Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり、そして、Ｒ6とＲ7はそれぞ れ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7 は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジシ、又はモルホリンを形成し、但し 、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件と している。〕 １０． 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、−ＣＨ2ＯＤ｛ここでＤは水素、アセテート、又はベンゾエー トである｝、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、 −Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は １乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり、そして、Ｒ6とＲ7はそれ ぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6と Ｒ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、 但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条 件としている。〕の化合物及びそれらの個々の光学異性体。 １１．式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシである。〕の化合物。 １２．式 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシである。〕の化合物。 １３． 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は−緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ，ＣＮ、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでＲ6と Ｒ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、 又はＲ6 とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し 、但しＲ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条 件とし、 Ａは水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体 類。 １４．式 〔式中、Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造する方法であって、式 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、−ＣＨ2ＯＤ｛ここでＤは水素、アセテート、又はベンゾエー トである｝、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、 又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をも ち、直鎖又は分枝鎖であり、そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、 Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、 ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アル コキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕を使用することからな る方法。 １５．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、 ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造する方法であって、式 〔式中、Ａのは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキ ル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子 をもち、直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒 に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方 ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕の中 間体化合物を使用することからなる方法。 １６．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製楽上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中、Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキ ル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子 をもち、直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒 に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方 ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕の中 間体化合物を使用することからなる方法。 １７．式 〔式中、Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｎは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、−ＣＨ2ＯＤ｛ここでＤは水素、アセテート、又はベンゾエー トである｝、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7 であって、ここでＲ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6 アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジ ン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを 表わすことは出来ないことを条件としている。〕を使用することからなる方法。 １８．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキ ル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子 をもち、直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒 に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方 ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕の中 間体化合物を使用することからなる方法。 １９．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキ ル、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子 をもち、直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒 に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方 ともＣ1〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕の中 間体化合物を使用することからなる方法。 ２０．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであり； Ｒ5はＨ、−ＣＨ2ＯＤ｛ここでＤは水素、アセテート、又はベンゾエー トである｝、ＣＨＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、 又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をも ち、直鎖又は分枝鎖であり；そして、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピ ロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ6とＲ7が両方ともＣ1 〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件としている。〕の中間体化 合物及びその個々の光学異性体を使用することからなる方法。 ２１．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり； ｎは１乃至５の整数であり； Ａは水素又はヒドロキシであ〕の中間体化合物を使用することからなる 方法。 ２２．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造する方法であって、式 〔式中、 Ａは水素又はヒドロキシである〕の中間体化合物を使用することからな る方法。 ２３．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わ）し； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する方法であって、式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ）−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7であって、ここでＲ6と Ｒ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、 又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを 形成し、但しＲ6とＲ7が両方ともＣ1 〜Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないことを条件とし、 Ａは水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の中間体化合物及び製薬上受入れられるそれらの塩類、及びそれら の個々の光学異性体類を使用することからなる方法。 ２４．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第 二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造する方法であって、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のクメン化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は上に定義の通りである〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反 応させて、 ω-ハロクミルケトン化合物を造り、 (b) 該ω-ハロクミルケトン化合物を適当なハロゲン化剤と反応させてω-ハ ロ-ハロクミルケトン化合物を得、 (c) 該ω-ハロ-ハロクミルケトン化合物を適当なシアン化剤と反応させてω- ハロ-シアノクミルケトン化合物を与え、 (d) 該ω-ハロ-シアノクミルケトン化合物を適当な無水酸の存在下で適当な 直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させてω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメ チルフェニル酢酸イミテート化合物を与え、 (e) 該ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸イミデート化合物を 水と反応させてω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物 を得、 (f) 該ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エスチル化合物を式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン 化合物と、適当な非親核塩基の存在下で反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルで あり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメ チルフェニル誘導体を造り、 (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解し て、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン -α'-ヒドロキシ ？-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、｛？ケトの誤記｝ (h) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体又はＲ3が−Ｃ ＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α, α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨで あり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α, α-ジメチルフェニル誘導体又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(Ｏ Ｈ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル 誘導体を造り、そして、 (i) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯ ＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α'-ケト -α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝 鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ Ｈ(ＯＨ)−である、ω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘 導体又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、ＷがＣ(＝Ｏ)−である、ω’-ピペリジ ン-α'-ケト-α,α -ジメチルフェニル誘導体を造り、そして (j) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ2が−ＣＯ Ｏアルキルであり、ＷがＣ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト- α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ )−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘 導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)の ω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保 護剤と反応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｉに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないことを条件とすることからなる方法。 ２５．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキンであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造方法であって、 (a) ω-ハロハロクミルケトン化合物を電気化学還元条件下で二酸化炭素と反 応させてω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を与え、 (b) そのω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物を適当な無 水酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させてω'-ハ ロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与え、 (c) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基の存在下で反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)− である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチル フェニル誘導体を造り、 (d) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解し て、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン -α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (e) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が− ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト- α,αジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨ であり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ- α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ Ｈ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフ ェニル誘導体を造り、そして、 (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α '-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又 は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(Ｏ Ｈ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル 誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の ω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト -α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(Ｏ Ｈ)−である式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘 導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω '-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護 剤と反応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｆに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないことを条件とすることからなる方法。 ２６．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは３の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と してい る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を 製造する新規な方法であって、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のクミル化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシである〕の適当なシクロプロピル化合物と、適 当なリュイス酸の存在下で反応させて、シクロプロピルクミルケトン化合物を造 り、 (b) そのシクロプロピルクミルケトン化合物を適当なハロゲン化剤と反応さ せてシクロプロピル-ハロクミルケトン化合物を与え、 (c) そのシクロプロピル-ハロクミルケトン化合物を電気化学還元条件下で二 酸化炭素と反応させてシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸化合物 を与え、 (d) そのシクロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸を適当な無水酸の 存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させてω'-ハロ-α' -ケト- α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与え、 (e) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基の存在下で反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)− である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α'-ジメチルフェニル誘導体を造 り、 (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)ω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解して 、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン- α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケ ト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝ Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン−α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導 体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ) −である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘 導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)の ω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α.α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして 、 (h) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α '-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又 は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗ が−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメ チルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−で ある、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り 、そして (i) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキ ルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α- ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、ＷがＣＨ(ＯＨ)−であ る式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又 はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω'-ピペリ ジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護剤と反応 させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｈに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないことを条件とすることからなる方法。 ２７．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造であって、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通りであり、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか、又はＲ6とＲ7は窒素原子と一緒に、ピロ リジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但しＲ6とＲ7が両方ともＣ1〜 Ｃ6アルコキシを表わすことは出来ないこ とを条件とする〕のα,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は上に定義の通りである〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反 応させ、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を造り、 (b) そのω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を式 〔式中Ｒ1とＲ2は上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核塩基塩 基の存在下で反応させてＲ5が−ＣＯＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6とＲ7が上に定義の通 りである、式(XI)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を 造り、 (c) 必要ならば、Ｒ5が−ＣＯＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6とＲ7が上に定義の通りで ある、式(XI)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水 分解して、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペ リジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (d) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と 反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'- ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、 (e) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメマチルフェニル誘導体又は、Ｒ3 が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン- α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖 又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、 Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジ メチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)− である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造 り、そして (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、ＷがＣ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト- α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ )−である式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導 体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω'- ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護剤 と反応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｅに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないことを条件とすることからなる方法。 ２８．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造する方法であって、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のトルエン化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は上に定義の通りである〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反 応させて、ω-ハロトリルケトン化合物を造り、 (b) そのω-ハロトリルケトン化合物を適当な塩基と反応させてシクロプロピ ル-トリルケトン化合物を与え、 (c) そのシクロプロピル-トリルケトン化合物を適当なハロゲン化剤と反応さ せてシクロプロピル-ハロトリルケトン化合物を与え、 (d) そのシクロプロピル-ハロトリルケトン化合物を適当なシアン化剤と反応 させてシクロプロピル-シアノトリルケトン化合物を与え、 (e) そのシクロプロピル-シアノトリルケトン化合物を適当なメチル化剤と反 応させてシクロプロピル-シアノクミルケトン化合物を与え、 (f) そのシクロプロピル-シアノクミルケトン化合物を適当な塩基と反応させ てシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミドを与え、 (g) そのシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸アミドを、適当 な無水酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させてω '-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エスチル化合物を与え、 (h) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニ ル酢酸エステル化合物を式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基塩基の存在下で反応させてω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニ ル誘導体を造り、 (i) 必要ならば、ω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体 を加水分解して、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω '-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (j) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と 反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'- ピペリジン-α'-ヒドロキシーα,α-ジメチルフェニル誘導体を造り そして、 (k) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又は、Ｒ3 が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン- α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖 又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、 Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジ メチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)− である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造 り、そして (l) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト -α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(Ｏ Ｈ)−である式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘 導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω '-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護 剤と反応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｈに記載された化合物中に存在するヒ ドロキシル基の各々は、保護されているか又は保護されいないことを条件とする ことからなる方法。 ２９．式 〔式中、Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１乃 至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子 間で第二の結合を形成する場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整 数０であることを条件としている。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれら の塩類と個々の光学異性体類を製造する方法であって、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のフェニル酢酸エステル化合物を式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は上に定義の通りである〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反 応させて、ω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エステル化合物を造り、 (b) そのω'-ハロ-α'-ケト-フェニル酢酸エステル化合物を、適当な塩基の 存在下で、適当なメチル化剤と反応させて、シクロプロピル-ケト-α,α-ジメチ ルフェニル酢酸エステルを与え、 (c) そのシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを蒸留 及び／又は再結晶化で精製し、 (d) そのシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを、適 当な無水酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコール適当な塩基と 反応させてω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与 え、 (f) このω'-ハロ-α'-ケト-α.α -ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基塩基の存在下で反応させてＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ) −である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を 造り、 (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解し て、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と 反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨでありＷが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピ ペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、 (h) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又は、Ｒ3 が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン- α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖 又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、 Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジ メチルフェニル誘導体、ＫはＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)− である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造 り、そして (i) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯ Ｏアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペ リジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり 、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω'-ピペリジシ-α'-ヒドロキシ-α,α-ジ メチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ) −である式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α.α-ジメチルフェニル誘導 体を、適当な脱保護剤と反応させ、 但し、段階ａ〜ｈに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないものであることを条件とすることからなる 方法。 ３０．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し： ｎは１乃至５の整数であり； ｍは０又は１の整数であり； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１ 乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、 但し、Ｒ1とＲ2が一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間で第二の結合を形成す る場合又は、Ｒ1がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件と している。〕の化合物、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性 体類を製造する方法であって、 (a) 式 〔式中Ａは上に定義の通り〕のフェニル酢酸エステル化合物を、適当なメチル化 剤と反応させて、α,α-シメチルフェニル酢酸エステルを与え、 (b) そのα,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを、式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｎ は３である〕のω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反応させて、シ クロプロピルケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを造り、 (c) そのシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを蒸留 及び／又は再結晶化で精製し、 (d) そのシクロプロピル-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステルを、適 当な無水酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコールと反応させて ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与え、 (e) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を 式 〔式中Ｒ1とＲ2及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核 塩基塩基の存在下で反応させてＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ) −である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を 造り、 (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、 式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解し て、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン -α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、 (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I) のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と 反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'- ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、 (h) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I )のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ3が −ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の適当なω'-ピペリジン-α '-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又 は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ3アルコールと反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯアルキル であり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ- α.α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ( ＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導 体を造り、そして (i)必要ならは、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)の ω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯ アルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(I)のω'-ピペリジン-α'-ケト- α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ )−である式(I)のω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導 体、又はＲ3が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(I)のω'- ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護剤 と反応させる、段階からなり、 但し、段階ａ〜ｈに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、 保護されているか又は保護されいないものであることを条件とすることからなる 方法。 ３１．式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし； Ｒ3は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯＨ3である。〕の化合物、及び製薬上受入れら れるそれらの塩類と個々の光学異性体類を製造する方法であって、 (a) フェニル酢酸メチルエステルを適当な塩基の存在下で通当なメチル化剤 と反応させて、α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステルを与え、 (b) そのα.α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステルを、式 〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣｌ、Ｂｒ、又はＩである〕の ω-ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反応させて、式 のω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物のメタ 及びパラ異性体の混合物を与え、 (c) そのω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化 合物のパラ異性体を結晶化で分離し、 (d) このω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化 合物を式 のピペリジン化合物と、適当な非親核塩基の存在下で反応させて、式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−を表わし； Ｒ3は−ＣＯＯＣＨ3である。〕のω'-ピペリジ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェ ニル誘導体、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を造り 、 (e) 必要ならば、Ｒ3がＣＯＯＣＨ3でありＷが−Ｃ(＝Ｏ)−であるそのω'- ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル誘導体を加水分解して、式 〔式中Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−を表わし； Ｒ3は−ＣＯＯＨである。〕のω'-ピペリジン-α'-ケト−α,α-ジメチルフェ ニル誘導体、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の光学異性体類を造り 、 (f) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＣＨ3であり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−であるその ω'-ピペリジン-α'-ケト-α，α-ジメチルフェニル誘導体又はＲ3が−ＣＯＯＨ であり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、そのω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチ ルフェニル誘導体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗ が−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニ ル誘導体、又はＲ3が−ＣＯＯＣＨ3であり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'-ピペ リジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、 (g) 必要ならば、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'-ピ ペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、Ｒ3が−ＣＯＯＣＨ3 であり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−であるω'-ピペリジン-α'-ケト-α,α-ジメチルフェ ニル誘導体、Ｒ3が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'-ピペリジ ン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチルフェニル誘導体、又はＲ3が-ＣＯＯＣＨ3で あり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'-ピペリジン-α'-ヒドロキシ-α,α-ジメチ ルフェニル誘導体を、適当な脱保護剤と反応させる、段階からなるが、 但し、段階ａ〜ｆに記載された化合物中に存在するヒ ドロキシル基の各々は、保護されているか又は保護されいないことを条件とする ことからなる方法。 ３２．ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物 のパラ異性体が、更にω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエ ステル化合物のメタ異性体から、ω-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢 酸メチルエステルのパラ異性体の再結晶化によって分離される請求項３１に記載 の方法。 ３３．ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物 のパラ異性体が更に、次の段階 (a) ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物 のメタ及びパラ異性体の混合物をナトリウムメトキシド等の適当な塩基と反応さ せて、式 のシクロプロピル-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステルのメタ及びパラ 異性体の混合物を与え、 (b) 蒸留によるシクロプロピル-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル のメタ異性体の除去によって、シクロプロピル-α,α-ジメチルフェニル酢酸メ チルエステルのパラ異性体を濃縮し、 (c) シクロプロピル-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステルの濃縮され たパラ異性体を適当な無水酸と反応させて、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチル フェニル酢酸メチルエステル化合物の濃縮されたパラ異性体を与える段階、によ って、請求項３１の結晶化段階(c)の母液から回収される請求項３１に記載の方 法。 ３４．更に、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル 化合物の濃縮されたパラ異性体が、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル 酢酸メチルエステル化合物のメタ異性体から、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチ ルフェニル酢酸メチルエステル化合物のパラ異性体の結晶化によって分離される 請求項３３に記載の方法。 ３５．更に、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチルエステル 化合物のパラ異性体が、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル酢酸メチル エステル化合物のメタ異性体から、ω'-ハロ-α'-ケト-α,α-ジメチルフェニル 酢酸メチルエステル化合物のパラ異性体の再結晶化によって分離される請求項３ ４に記載の方法。
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IL (20) IL110086A (ja)
MX (4) MXPA01007692A (ja)
NO (3) NO313191B1 (ja)
NZ (1) NZ267830A (ja)
TW (1) TW334420B (ja)
WO (1) WO1995000480A1 (ja)
ZA (1) ZA944380B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009544691A (ja) * 2006-07-27 2009-12-17 アルキミカ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ フェキソフェナジンの調製方法

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2257757T3 (es) * 1992-08-03 2006-08-01 Sepracor Inc. Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de trastornos alergicos.
US20020007068A1 (en) 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
JP3034047B2 (ja) * 1993-06-24 2000-04-17 オールバニー・モレキュラー・リサーチ・インコーポレイテッド ピペリジン誘導体及びそれらの製造法
HU226037B1 (en) * 1993-06-25 2008-03-28 Aventis Inc Process for producing antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives and novel intermediates
JPH10500134A (ja) 1994-05-18 1998-01-06 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体の無水および水和形態、それらの多形態および擬似形態の製造方法
CA2216877A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alpha-(substituted alkylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators
WO1997009983A1 (en) * 1995-09-12 1997-03-20 Albany Molecular Research, Inc. Piperidine derivatives and processes for their production
US6153754A (en) 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
ES2124167B1 (es) * 1996-06-04 1999-09-16 Espanola Prod Quimicos Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica.
US5925761A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Sepracor Inc. Synthesis of terfenadine and derivatives
FR2776302B1 (fr) 1998-03-19 2002-04-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de la fexofenadine
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
AU2007200674C1 (en) * 1998-07-02 2011-02-24 Aventisub Llc Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
CN101311165B (zh) * 1998-07-02 2011-05-18 安万特第二分公司 抗组胺哌啶衍生物及制备其的中间体
US6700012B2 (en) 1998-07-02 2004-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US7018401B1 (en) 1999-02-01 2006-03-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Woven intravascular devices and methods for making the same and apparatus for delivery of the same
AU3676100A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for neuropathic pain
US6613906B1 (en) * 2000-06-06 2003-09-02 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Crystal modification
GB0018691D0 (en) * 2000-07-28 2000-09-20 Rolabo Sl Process
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
PL366576A1 (en) * 2001-04-09 2005-02-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US20040044038A1 (en) * 2002-06-10 2004-03-04 Barnaba Krochmal Polymorphic form XVI of fexofenadine hydrochloride
CN1741981A (zh) * 2002-12-16 2006-03-01 兰贝克赛实验室有限公司 非索那汀的制备方法
US7648509B2 (en) * 2003-03-10 2010-01-19 Ilion Medical Llc Sacroiliac joint immobilization
EP1628959A2 (en) * 2004-04-26 2006-03-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation
DE102004031849A1 (de) * 2004-06-30 2006-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Carbonylierung von Phenylalkylderivaten mit Kohlenmonoxid
US7498345B2 (en) 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US7498443B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of carebastine
JP2008514641A (ja) * 2004-09-28 2008-05-08 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶形フェキソフェナジン、およびその調製方法
CN100443470C (zh) * 2006-07-21 2008-12-17 杭州保灵有限公司 一种依巴斯汀的制备方法
ITMI20061491A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
MX2009004292A (es) 2006-10-22 2009-08-12 Idev Technologies Inc Dispositivos y metodos para el avance de stent.
EP3150177B1 (en) 2006-10-22 2021-06-02 Idev Technologies, Inc. Methods for securing strand ends and the resulting devices
WO2009102155A2 (en) * 2008-02-12 2009-08-20 Yuhan Corporation Process for preparation of 2-methyl-2´-phenylpropionic acid derivatives and novel intermediate compounds
WO2009136412A2 (en) * 2008-04-25 2009-11-12 Matrix Laboratories Limited PROCESS FOR PREPARATION OF 4-[4-(4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)- 1-PIPERIDINYL]-1-OXOBUTYL]-α,α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID METHYL ESTER AND USE THEREOF
EP2218763A3 (de) * 2009-02-14 2016-07-06 Merck Patent GmbH Optische Kompensationsfolien
CN101585764B (zh) * 2009-06-06 2012-02-15 浙江大学宁波理工学院 合成2—［4—(4—氯丁酰基)苯基］—2—甲基丙酸的方法
CN101585767B (zh) * 2009-06-06 2012-02-15 浙江大学宁波理工学院 一种合成2—[4—(4—氯丁酰基)苯基]—2—甲基丙酸酯的方法
CN101585805B (zh) * 2009-06-06 2011-07-06 浙江大学宁波理工学院 一种抗过敏药物非索非那定盐酸盐的制备方法
CN101585762B (zh) * 2009-06-06 2012-12-19 浙江大学宁波理工学院 合成2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸的方法
CN101585782B (zh) * 2009-06-06 2012-04-25 浙江大学宁波理工学院 合成n-甲基-n-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法
CN101585763B (zh) * 2009-06-06 2012-01-04 浙江大学宁波理工学院 一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法
CN101585768B (zh) * 2009-06-06 2012-01-04 浙江大学宁波理工学院 合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法
EP2289867A3 (en) 2009-08-19 2012-04-25 Jubilant Organosys Limited A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof
CN101671292B (zh) * 2009-10-10 2011-09-07 浙江大学宁波理工学院 盐酸非索非那定的合成方法
CN102070512B (zh) * 2009-11-21 2014-11-19 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯度非索非那定及其中间体的合成路线与制备方法
EP2371817A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-05 Arevipharma GmbH Process for the preparation of 1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanone and acid addition salts thereof
US9023095B2 (en) 2010-05-27 2015-05-05 Idev Technologies, Inc. Stent delivery system with pusher assembly
CN104557671B (zh) * 2013-10-10 2018-04-13 池州东升药业有限公司 一种非索非那定及中间体的合成方法
ITMI20132039A1 (it) * 2013-12-06 2015-06-07 Dipharma Francis Srl "metodo per la preparazione di intermedi sintetici"
PT3247699T (pt) 2015-01-22 2019-08-06 Sanofi Aventis Deutschland Processo para a produção de 2-[4-(ciclopropanocarbonil)fenil]-2-metil-propanonitrilo
CA3002425C (en) 2015-10-22 2023-10-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of fexofenadine and of intermediates used therein
CN106380441B (zh) * 2016-08-29 2020-08-14 上海雅本化学有限公司 一种非索非那定中间体的合成方法
CN112513001A (zh) 2018-07-27 2021-03-16 株式会社可乐丽 2-甲基-1-酰氧基-2-丙烯的制造方法
CN109212055B (zh) * 2018-08-19 2021-05-07 丁立平 一种测定饮用水中四种痕量单卤代苯乙酸的气相色谱-质谱联用法
CN112047829B (zh) * 2020-08-31 2023-05-26 成都艾必克医药科技有限公司 一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法
CN114621083A (zh) * 2022-03-30 2022-06-14 西安万隆制药股份有限公司 一种抗组胺药物盐酸非索非那定杂质及其合成方法和应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3402840A (en) 1967-02-24 1968-09-24 Case Co J I Loader bucket control
US4028404A (en) 1967-07-31 1977-06-07 Allen & Hanburys Limited Acetic acid derivatives
GB1242169A (en) 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
US3839431A (en) 1970-07-13 1974-10-01 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3898271A (en) 1971-06-08 1975-08-05 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3878217A (en) 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
BE794598A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
BE794596A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
US3806526A (en) 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3965257A (en) 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
GB1442707A (en) 1973-07-07 1976-07-14 Yoshitomi Pharmaceutical Substituted phenylalkanoic acids and their derivatives and pharma ceutical compositions thereof
US3941795A (en) 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3931197A (en) 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3946022A (en) 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3956296A (en) 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3922276A (en) 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
GB1559977A (en) 1975-11-25 1980-01-30 Ici Ltd Amines
JPS5835519B2 (ja) * 1976-01-16 1983-08-03 ウェルファイド株式会社 イソドリジン誘導体
DD141422A5 (de) 1978-01-27 1980-04-30 Schering Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten
JPS55124742A (en) 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285958A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4407023A (en) 1981-06-29 1983-10-04 Norton C W Two-piece snap-together floor and ceiling plate
JPS588081A (ja) * 1981-07-03 1983-01-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フエニル酢酸誘導体
JPS58164801A (ja) 1982-03-20 1983-09-29 新日本製鐵株式会社 耐損傷性の優れたクレ−ンレ−ル
US4434182A (en) 1982-11-01 1984-02-28 Fmc Corporation Insecticidal substituted-biphenylmethyl oxime ethers
US4452985A (en) * 1983-02-14 1984-06-05 American Home Products Corporation 2-Guanyl-4-(substituted phenyl) thiazole derivatives
GB8321157D0 (en) * 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
JPS60115547A (ja) * 1983-11-29 1985-06-22 Nissan Chem Ind Ltd ｐ−（ハロメチル）フェニルケトンおよびその製法
US4563254A (en) * 1985-02-07 1986-01-07 Texaco Inc. Means and method for the electrochemical carbonylation of nitrobenzene or 2-5 dinitrotoluene with carbon dioxide to provide a product
FR2586710B1 (fr) 1985-09-05 1990-03-30 Poudres & Explosifs Ste Nale Cellule d'electrolyse organique a electrode consommable
US4742175A (en) 1986-05-07 1988-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymorphically pure terfenadine
DE3724923A1 (de) 1987-07-28 1989-02-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue schwefelverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3730718A1 (de) 1987-09-12 1989-03-23 Basf Ag Tetracyclische chinazolinderivate, herstellung und verwendung
CA2015949A1 (en) 1989-05-22 1990-11-22 Yasuo Ito Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US4990658B1 (en) 1989-12-18 1994-08-30 Ethyl Corp Process for preparing ibuprofen and its alkyl esters
JPH05287193A (ja) * 1992-02-12 1993-11-02 Kawasaki Steel Corp 熱可塑性樹脂組成物
MX9302076A (es) * 1992-04-10 1994-03-31 Merrell Dow Pharma Proceso novedoso para preparar derivados de piperidina.
ES2126636T3 (es) * 1992-05-19 1999-04-01 Adir Derivados del bencimidazol con actividad antidiabetica y antiagregante plaquetaria.
JP3034047B2 (ja) * 1993-06-24 2000-04-17 オールバニー・モレキュラー・リサーチ・インコーポレイテッド ピペリジン誘導体及びそれらの製造法
HU226037B1 (en) * 1993-06-25 2008-03-28 Aventis Inc Process for producing antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives and novel intermediates
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009544691A (ja) * 2006-07-27 2009-12-17 アルキミカ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ フェキソフェナジンの調製方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20020198407A1 (en) 2002-12-26
NO313191B1 (no) 2002-08-26
NZ267830A (en) 1998-05-27
IL110086A (en) 2001-09-13
CA2362337A1 (en) 1995-01-05
MXPA01007693A (es) 2003-03-03
DK0705245T3 (da) 2003-04-14
IL143619A0 (en) 2002-04-21
NO20034811L (no) 1996-02-26
NO20022129L (no) 1996-02-26
EP0705245B1 (en) 2003-01-02
NO20034811D0 (no) 2003-10-28
US20010018521A1 (en) 2001-08-30
CN1274711A (zh) 2000-11-29
US6552200B2 (en) 2003-04-22
HK1032226A1 (en) 2001-07-13
CN1128987A (zh) 1996-08-14
MXPA01007692A (es) 2003-03-03
EP1953142A1 (en) 2008-08-06
US20010021791A1 (en) 2001-09-13
IL143608A0 (en) 2002-04-21
CN1603291A (zh) 2005-04-06
US6441179B1 (en) 2002-08-27
DE69431954D1 (de) 2003-02-06
IL143611A (en) 2006-12-10
IL110086A0 (en) 1994-10-07
CA2362339A1 (en) 1995-01-05
IL143617A0 (en) 2002-04-21
JP3712208B2 (ja) 2005-11-02
JP2009161521A (ja) 2009-07-23
EP0705245A1 (en) 1996-04-10
IL143615A0 (en) 2002-04-21
HU226037B1 (en) 2008-03-28
ES2190442T3 (es) 2003-08-01
HUT74092A (en) 1996-11-28
IL143611A0 (en) 2002-04-21
KR100333790B1 (ko) 2002-11-04
US6548675B2 (en) 2003-04-15
NO955255D0 (no) 1995-12-22
CN1168717C (zh) 2004-09-29
NO955255L (no) 1996-02-26
MXPA01007687A (es) 2003-03-03
CA2166059A1 (en) 1995-01-05
CA2166059C (en) 2005-08-16
IL143607A0 (en) 2002-04-21
ZA944380B (en) 1995-02-09
US20020007085A1 (en) 2002-01-17
IL143618A0 (en) 2002-04-21
JP4824740B2 (ja) 2011-11-30
ATE230395T1 (de) 2003-01-15
US6479663B2 (en) 2002-11-12
IL143612A0 (en) 2002-04-21
FI114912B (fi) 2005-01-31
EP2261207A1 (en) 2010-12-15
HK1075884A1 (en) 2005-12-30
US6242606B1 (en) 2001-06-05
IL143613A (en) 2005-07-25
HU9503705D0 (en) 1996-02-28
US20010000038A1 (en) 2001-03-15
CA2362339C (en) 2005-08-02
NO319873B1 (no) 2005-09-26
JP4384617B2 (ja) 2009-12-16
US6555689B2 (en) 2003-04-29
US6348597B2 (en) 2002-02-19
IL143619A (en) 2005-08-31
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