FI114912B - Uusia välituotteita antihistamiinisten 4-difenyylimetyyli/difenyylimetoksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Uusia välituotteita antihistamiinisten 4-difenyylimetyyli/difenyylimetoksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114912B
FI114912B FI956248A FI956248A FI114912B FI 114912 B FI114912 B FI 114912B FI 956248 A FI956248 A FI 956248A FI 956248 A FI956248 A FI 956248A FI 114912 B FI114912 B FI 114912B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
acid
give
halo
Prior art date
Application number
FI956248A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI956248A0 (fi
FI956248A (fi
Inventor
Albert Anthony Carr
Gianbattista Panzone
Carey Lee Scortichini
Richard Carl Krauss
Robert Michael Strom
William John Kruper
Richard Appleby Wolf
Duane Eric Rudisill
David Allen Hay
Weishi Wilson Wu
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27374315&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI114912(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of FI956248A0 publication Critical patent/FI956248A0/fi
Publication of FI956248A publication Critical patent/FI956248A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114912B publication Critical patent/FI114912B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/16—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon atom of an acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

114912
Uusia välituotteita antihistamiinisten 4-difenyylimetyy-li/difenyylimetoksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee uusia välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa tiettyjä piperidiini-johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia antihistamiineina, allergian vastaisina aineina ja keuhkoputkia laajenta-10 vina aineina [US-patentti nro 4 254 129, 3. maaliskuuta 1981, US-patentti 4 254 130, 3. maaliskuuta 1981, ja US- patentti 4 285 958, 25. huhtikuuta 1981 ja US-patentti 4 550 116, 29. lokakuuta 1985].
Nämä antihistamiiniset piperidiinijohdannaiset 15 voidaan kuvata seuraavalla kaavalla: (Oim o . _ CH, (chj —w {I) A CH> jossa W on -C(=0)- tai -CH(OH)-; ·. 2 0 Ri on vety tai hydroksi; R2 on vety;
Ri ja R2 muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiili-’ atomien välille, joissa Ri ja R2 ovat; ··’ n on kokonaisluku 1-5; 25 m on kokonaisluku 0 tai 1 ; ;··] R3 on -COOH tai -COO-alkyyli, jossa alkyyliryhmässä on 1 - 6 hiiliatomia ja se on haarautumaton tai haarautunut; ·;;; kukin A on vety tai hydroksi; ja * · 2 114912 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja yksittäiset optiset isomeerit, sillä edellytyksellä, että jos Ri ja R2 muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joissa Ri 5 ja R2 ovat, tai Ri on hydroksi, niin m on kokonaisluku 0. Keksinnön yhteenveto Tämä keksintö tarjoaa uusia välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa tiettyjä piperidiini-johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa 10 tiettyjä antihistamiinista piperidiinijohdannaisia, joilla on kaava (I) (Γ) Ö *1 CHj 03 jossa W on -C(=0)- tai -CH(OH)-; » y * 15 R3 on -COOH tai -COO-alkyyli, jossa alkyyliryhmässä on 1 -6 hiiliatomia ja se on haarautumaton tai haarautunut; ja * · :/.· niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja yksittäi- : siä optisia isomeerejä.
1 * · • Näitä uusia välituotteita kuvataan seuraavilla 20 kaavoilla: « 1 1 t B __ ca3 —\ / ~~ ot3 T (Hl) • · ·:**· missä Ri on C1-6 -alkyyli ja R2 on H, C1-6 -alkyyli tai C1-6- alkoksi tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin 25 kanssa pyrrolidiini-, piperidiini- tai morfoliinirenkaan.
• · 3 114912 @jp Γ^ΟΜ CHj ** \mmmm* /·*|ί (XI) jossa W on -C(=0)- tai -CH(OH)-;
Ri on Ci-6 -alkyyli ja R2 on H, Ci-6-alkyyli, Ci-6-alkoksi, 5 tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrro-lidiinin, piperidiinin tai morfoliinin.
Esillä olevan keksinnön toinen suoritusmuoto koskee menetelmää piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (§Up)
I*OH
I en *'·* · CHj ..i:’ io • · : M jossa • · -* : w on -C(=0)- tai -CH(OH)-; I t i | R3 on -COOH tai -COO-alkyyli, jossa alkyyliryhmässä on 1 - * f * · 6 hiiliatomia ja se on haarautumaton tai haarautunut; 15 ja . niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja yksit- *;;; täisten optisten isomeerien valmistamiseksi, *···* käsittäen vaiheet: • · • · 4 114912 (a) tolueeniyhdiste, jonka kaava on <^B3
A
saatetaan reagoimaan ω-haloyhdisteen kanssa, jonka kaava 5 on o B^ V'N'( CH2 ) 3 Hai jossa B on halo tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I, ja n on edellä määritelty, sopivan Lewis-hapon läsnäollessa, jol-10 loin saadaan ω-halotolyyliketoniyhdiste; (b) ω-halotolyyliketoniyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan emäksen kanssa, jolloin saadaan syklopro-pyylitolyyliketoniyhdiste; (c) syklopropyylitolyyliketoniyhdiste saatetaan 15 reagoimaan sopivan halogenointiaineen kanssa, jolloin saa- •§ daan syklopropyylihalotolyyliketoniyhdiste; ! (d) syklopropyylitolyyliketoniyhdiste saatetaan , reagoimaan sopivan syanointiaineen kanssa, jolloin saadaan * * - syklopropyylisyaanitolyyliketoniyhdiste; 20 (e) syklopropyylisyaanitolyyliketoniyhdiste saate- : taan reagoimaan sopivan metylointiaineen kanssa, jolloin · saadaan syklopropyylisyaanikumyyliketoniyhdiste; (f) syklopropyylisyaanikumyyliketoniyhdiste saate-··· taan reagoimaan sopivan emäksen kanssa, jolloin saadaan • f « » 25 syklopropyyliketo-a, a-dimetyylifenyylietikkahappoamidi ; *, (g) syklopropyyliketo-α,a-dimetyylifenyylietikka- happoamidi saatetaan reagoimaan sopivan haarautumat toman tai haarautuneen C^s-alkoholin kanssa sopivan vedettömän ;V; hapon läsnäollessa, jolloin saadaan ω ’ -halo-o;1 -keto-a, a- 30 dimetyylif enyylietikkahappoesteriyhdiste; • » 5 114912 (h) ω' -halo-α' -keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahap-poesteriyhdiste saatetaan reagoimaan piperidiiniyhdisteen kanssa, jonka kaava on,
J
5 sopivan ei-nukleofiilisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan ω'-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen; 10 (i) mahdollisesti hydrolysoidaan ω'-piperidiini- α'-keto-α,a-dimetyylifenyylijohdannainen, jolloin saadaan kaavan (I') mukainen ω'-piperidiini-α'-keto-α,a-dimetyylifenyyli johdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-; (j) mahdollisesti saatetaan kaavan (I') mukainen 15 ω'-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylij ohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-, reagoimaan sopivan pelkistimen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I') mukainen • · « ω' -piperidiini-α' -hydroksi-α, α-dimetyylifenyylijohdannai-nen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)-; ja • · 20 (k) mahdollisesti saatetaan kaavan (I') mukainen : : : ω'-piperidiini-α'-hydroksi-a,α-dimetyylifenyylijohdannai- • nen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)- tai sopiva kaavan * · * · (I') mukainen ω' -piperidiini-α'-keto-α, α-dimetyylifenyy-li johdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-, rea-. 25 goimaan sopivan haarautumattoman tai haarautuneen C1-6- alkoholin kanssa sopivan hapon läsnäollessa, jolloin • · ’·;* saadaan kaavan (I1) mukainen ω' -piperidiini-α' -hydroksi- ·;··: a, α-dimetyylifenyyli johdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ·:·· ja W on -CH(OH)- tai kaavan (I') mukainen ω'-piperidiini- 30 « · » *
III
6 114912 α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on C00-alkyyli ja W on -C(=0)-; ja (1) mahdollisesti saatetaan kaavan (I') mukainen ω'-piperidiini-α'-keto-a,α-dimetyylifenyylij ohdannainen, 5 jossa R3 on COOH ja W on -C(=0)-, kaavan (I') mukainen ω'-piperidiini-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -C(=0)-, kaavan (I') mukainen ω'-piperidiini-α'-hydroksi-α,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COOH ja W on -CH(OH)- tai kaavan (I') mu-10 kainen ω'-piperidiini-a'-hydroksi-a,α-dimetyylifenyylijohdannainen, jossa R3 on COO-alkyyli ja W on -CH(OH)-, reagoimaan sopivan suojaryhmän poistavan reagenssin kanssa, sillä edellytyksellä, että kukin vaiheissa a - k kuvattujen yhdisteiden hydroksiryhmä on mahdollisesti suojattu 15 tai suojaamaton.
Tässä käytettynä termi "Ci-6-alkyyli" tai "alkyyli" viittaa haarautumattomaan tai haarautuneeseen alkyyliryh-mään, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja joihin tässä viitataan, ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-20 butyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, neopentyy-li ja n-heksyyli. Termi "Ci-6-alkoksi" viittaa haarautumat-. 1. tomaan tai haarautuneeseen alkoksiryhmään, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja joihin tässä viitataan, ovat metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi, * ,1 25 tert-butoksi, n-pentoksi, neopentoksi ja n-heksoksi. Termi * 1 · ’1“1 "Hai" tai "halo" viittaa halogeeniryhmään ja käsittää Cl, i.i i Br tai I.
V 1 Kaavan (XI) mukaiset piperidiinijohdannaiset voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. 1· 30 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat minkä tahansa ' . sopivan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon suolat. Sopivia epäorgaanisia happoja ovat esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, rikki- ja ortofosforihapot. Sopivia orgaanisia ·· 35 happoja ovat mm. karboksyylihapot, kuten etikka-, pro- • t » 1 · 1 7 114912 pioni-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meripihka-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, syklaami-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- ja dihydroksi-maleiini-, bentsoe-, fenyylietikka-, 4-aminobentsoe-, 4- 5 hydroksibentsoe-, antraniili-, kaneli-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, 2 - fenoksibentsoe-, 2-asetoksibentsoe- ja mantelihappo, sulfonihapot, kuten metaanisulfoni-, etaa-nisulfoni- ja β-hydroksietaanisulfonihappo. Edellä identifioidun kaavan mukaisten yhdisteiden ei-toksiset suolat, 10 jotka ovat muodostuneet epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, kuuluvat myös tämän keksinnön piiriin ja niitä ovat esimerkiksi alkalimetallien, kuten natriumin, kaliumin ja litiumin, maa-alkalimetallien, esimerkiksi kalsiumin ja magnesiumin, ryhmän IIIA kevytmetallien, 15 esimerkiksi alumiinin, orgaanisten amiinien, kuten primääristen, sekundääristen tai tertiääristen amiinien, esimerkiksi sykloheksyyliamiinin, etyyliamiinin, pyridii-nin, metyyliaminoetanolin ja piperatsiinin suolat. Suolat valmistetaan tavanomaisilla keinoilla, esimerkiksi käsit-20 telemällä kaavan (I1) mukaista piperidiinijohdannaista sopivalla hapolla tai emäksellä.
• » • · · • « · » • · • · · • · · • · • · · « · · • · · i I I » · · I • · · * · ·
» t I
« • · · * · « · • tl » · » · » · 1 » · 8 114912
Kaavio A 0+ 3 / e a>7 ch> 7 * \ / . ' ''s^. \ I H.I-(CH,)nC— -CHjCHj « H»HCMj)n e— <§^“‘ *
6 /1 AX V I
y" t t/ \ t \ 1 r / \ 1 k <§>-“ \ / \ 5 a 5
Kaavio A tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä menetelmiä sellaisten välituotteiden valmistamiseksi, jotka eivät ole tämän keksinnön mukaisia.
; · Vaiheessa a sopiva kaavan (1) mukainen tolueeni- ' ‘ 10 johdannainen dimetyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaa van (2) mukainen etyylibentseenijohdannainen.
Il* Esimerkiksi sopiva kaavan (1) mukainen tolueeni- : johdannainen saatetaan reagoimaan pienen ylimäärän kanssa sopivaa metylointiainetta kuten jodimetaania, kloorimetaa- . 15 nia tai bromimetaania, sopivan ei-nukleofiilisen emäksen • · » · kuten kalium-tert-butoksin tai natriumhydridin, läsnä ol-lessa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaa-nisessa liuottimessa kuten diglyymissä, tert-butyylimetyy- 4 1» 9 114912 lieetterissä tai metyleenikloridissa, aikana, joka vaih-telee 30 minuutista 24 tuntiin ja lämpötilavälillä -78 °C - huoneenlämpötila. Vastaava kaavan (2) mukainen etyyli-bentseenijohdannainen otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä 5 alalla tunnetuin uuttomenetelmin, ja se voidaan puhdistaa tislaamalla.
Vaiheessa b sopiva kaavan (2) mukainen etyylibent-seenijohdannainen metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (3) mukainen kumeenijohdannainen, kuten on kuvattu 10 edellä vaiheessa a, mutta käyttäen vähintään kahta mooli -ekvivalenttia metylointiainetta.
Vaiheessa c sopiva kaavan (1) mukainen tolueeni-johdannainen dimetyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (3) mukainen kumeenijohdannainen, kuten on kuvattu 15 edellä vaiheessa a, mutta käyttäen vähintään kahta mooliekvivalenttia metylointiainetta.
Vaiheessa d sopiva kaavan (1) mukainen tolueeni-johdannainen asyloidaan sopivalla kaavan Hai-(CH2)n-C (=0)-B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hyd-20 roksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritelty, jolloin saadaan vastaava kaavan (4) mukainen ω-halotolyy-·,·'.· liketoniyhdiste.
*.* Esimerkiksi sopiva kaavan (4) mukainen ω-halo- tolyyliketoniyhdiste voidaan valmistaa saattamalla sopiva « : 25 kaavan (1) mukainen tolueenijohdannainen reagoimaan sopi- ; van kaavan Hal-(CH2) n-C (=0) -B mukaisella ω-haloyhdis- > » *
, teellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I
‘ » · ja n on edellä määritelty, ja jotka tunnetaan alalla tai , jotka voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin, ylei- ·;;; 30 sillä Fiedel-Crafts-asylointiolosuhteilla, käyttäe sopivaa i » '*··' Lewis-happoa. Reaktio suoritetaan liuottimessa kuten hii- *:*‘i lidisulf idissä, 1,2-dikloorietaanissa, n-heksaanissa, ase- ·;··· tonitriilissä, 1-nitropropaanissa, nitrometaanissa, diet- yylieetterissä ja hiilitetrakloridissa, metyleenikloridis- • * » * · · | 35 sa, tetrakloorietaanissa tai nitrobentseenissä, jolloin • » metyleenikloridi on edullinen liuotin. Reaktioaika vaih- 10 114912 telee 0,5 tunnista 25 tuntiin, edullisesti 10 tunnista 16 tuntiin, ja reaktiolämpötila vaihtelee noin 0 °C:sta 25 °C:seen. Vastaava kaavan (4) mukainen ω-halotolyylike-toniyhdiste otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä vesikäsit-5 telyllä sekä alalla hyvin tunnetuin uuttomenetelmin. Kaavan (4) mukainen ω-halotolyyliketoniyhdiste voidaan puhdistaa alalla hyvin tunnetuin menetelmin kuten kiteyttämällä ja/tai tislaamalla.
Vaihtoehtoisesti sopiva kaavan (1) mukainen tolu-10 eenijohdannainen voidaan asyloida kaavan Hai-(CH2) n-C (=0)- B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hyd-roksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritelty, sopivan Lewis-hapon läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava kaavan (4) mukainen ω-halotolyyliketoniyhdiste, kuten on 15 kuvattu julkaisussa Arch. Pharm. 306, 807 1973. Yleensä sopiva (1) mukainen tolueenijohdannainen ja kaavan Hal-(CH2) n-C(=0)-B mukainen ω-haloyhdiste, jossa B on hyd-roksi, sulatetaan yhdessä noin 50 °C:ssa, jäähdytetään sitten noin 10 °C:seen, minkä jälkeen Lewis-happoa lisä-2 0 tään määränä, joka on noin 2,2 kertaa käytetyn sopivan kaavan (1) mukaisen tolueeniyhdisteen molaarinen määrä.
* ·’ .* Seos lämmitetään noin 70 °C:ssa noin kaksi tuntia, minkä ·;· jälkeen lisätään 30-%:ista natriumasetaattiliuosta, ja » ' i · uutetaan eetterillä. Orgaaninen kerros kuivataan ja liuo- . 25 tin haihdutetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (4) mu- - » ; .·. kainen ω-halotolyyliketoniyhdiste. Kaavan (4) mukainen ω- * t · halotolyyliketoniyhdiste voidaan puhdistaa alalla hyvin * * · tunnetuin menetelmin kuten kiteyttämällä ja/tai tislaamalla .
··;· 30 Sopivia Lewis-happoj a vaiheessa d kuvattua asy- * · lointireaktiota varten tunnetaan hyvin ja niitä ymmär- t ·:*·· retään alalla. Esimerkkejä sopivista Lewis-hapoista ovat booritrikloridi, alumiinikloridi, titaanitetraklo-ridi, «a y booritrifluoridi, tinatetrakloridi, ferrikloridi, kobolt- < > · 35 ti (II) kloridi ja sinkkikloridi, jolloin alumiinikloridi on edullinen. Alan ammattimies tuntee hyvin ja ymmärtää i » 11 114912 sopivien Lewis-happojen valinnan ja käytön vaiheen d asylointireaktiota varten.
Kaavan Hal-(CH2)n-C (=0)-B mukainen ω-halolähtöaine-yhdiste, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I 5 ja n on edellä määritelty, on kaupallisesti saatavissa ja helposti valmistettavissa yleisesti tunnetuin menetelmin.
Koska niiden kaavan (1) mukaisten tolueenijohdan-naisten fenolifunktio, jossa A on hydroksi, ei ole välttämätön käytettäväksi vaiheen d asylointireaktiossa, se voi-10 daan suojata sopivalla suojaryhmällä. Sopivia suojaryhmiä fenolin hydroksille ovat esimerkiksi metyylieetteri, 2- metoksietoksimetyylieetteri (MEM), sykloheksyylieetteri, o-nitrobentsyylieetteri, 9-antryylieetteri, t-butyylidime-tyylisilyylieetteri, asetaatti, bentsoaatti, metyylikar-15 bamaatti, bentsyylikarbamaatti, aryylipivaloaatti ja aryy-limetaanisulfonaatti.
Vaiheessa e sopiva kaavan (1) mukainen tolueeni-johdannainen asyloidaan sopivalla syklopropyyliyhdisteel-lä, jonka kaava on o * · • » · Λ Λ 20 jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava ’ ’· kaavan (5) mukainen syklopropyylitoluyyliketonijohdannai- i f ♦ ‘ >·* nen kuten edellä on kuvattu vaiheessa d.
t t M : Vaiheessa f sopiva kaavan (2) mukainen etyylibent- V · 25 seenijohdannainen asyloidaan sopivalla kaavan Hal-(CH2)n- C(=0)-B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai '!* hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritelty, * · t · l*": jolloin saadaan vastaava kaavan (6) mukainen ω-haloetyyli- * . fenyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa d.
* * * * · 30 Vaiheessa g sopiva kaavan (2) mukainen etyylibent- • · · * · seenijohdannainen asyloidaan sopivalla syklopropyyliyhdis-·; teellä, jonka kaava on r i > 12 114912
O
jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (7) mukainen syklopropyylietyylifenyyliketonijohdannainen kuten edellä on kuvattu vaiheessa e.
5 Vaiheessa h sopiva kaavan (3) mukainen kumeenijoh dannainen asyloidaan sopivalla kaavan Hal-(CH2) n-C(=0)-B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritelty, jolloin saadaan vastaava kaavan (8) mukainen ω-halokumyyliketoni-10 yhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa d.
Vaiheessa i sopiva kaavan (3) mukainen kumeenijohdannainen asyloidaan sopivalla syklopropyyliyhdisteellä, jonka kaava on 15 jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (9) mukainen syklopropyylikumyyliketonijohdannainen t -V kuten edellä on kuvattu vaiheessa e.
Vaiheessa j sopivan kaavan (5) mukaisen syklopro- i · pyylitolyyliketoni johdannaisen syklopropyylifunktio ren- 1 20 gasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (4) mukainen ; ω-halotolyyliketoniyhdiste, jossa n = 3.
ti» # ;’j‘. Esimerkiksi sopiva kaavan (5) mukainen syklopro- pyylitolyyliketonijohdannainen saatetaan reagoimaan sopi-van vetyhalogenidin kanssa sopivassa orgaanisessa 25 liuottimessa kuten tolueenissa, ksyleenissa tai etano- * · '1' lissa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti lämpötilavälillä, '·' · joka vaihtelee huoneenlämpötilasta - 70 °C: seen ja aikana, joka vaihtelee 20 minuutista 10 tuntiin. Vastaava kaavan (4) mukainen ω-halotolyyliketoniyhdiste, jossa n = 3 30 eristetään reaktiovyöhykkeestä haihduttamalla liuotin tai se voidaan säilyttää vetyhalogenidin liuoksessa.
13 114912
Vaiheessa k sopiva kaavan (4) mukainen ω-halo-tolyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (5) mukainen syklopropyylito-lyyliketonij ohdannainen.
5 Esimerkiksi sopiva kaavan (4) mukainen ω-halo- tolyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, saatetaan reagoimaan sopivan ei-nukleofiilisen emäksen kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin kanssa sopivassa orgaanisessa, proottisessa liuottimessa kuten metanolissa tai etanolis-10 sa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti lämpötilavälillä -10 °C - huoneenlämpötila ja aikana, joka vaihtelee 10 minuutista 5 tuntiin. Vastaava kaavan (5) mukainen syklopro-pyylitolyyliketonijohdannainen eristetään reaktiovyöhyk-keestä alalla tunnetuin uuttomenetelmin, ja se voidaan 15 puhdistaa tislaamalla.
Vaiheessa 1 sopivan kaavan (7) mukaisen syklopro-pyylietyylifenyyliketonijohdannaisen syklopropyylifunktio rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (6) mukainen ω-haloetyylifenyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, kuten 20 edellä on kuvattu vaiheessa j.
Vaiheessa m sopiva kaavan (6) mukainen ω-haloetyy-lifenyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, rengassuljetaan, jol-'·* loin saadaan vastaava kaavan (7) mukainen syklopropyyli- etyyli f enyyliketoni j ohdannainen kuten edellä on kuvattu , 2 5 vaiheessa k.
j ,·, Vaiheessa n sopivan kaavan (9) mukaisen syklopro- * « · 9*4 pyylikumyyliketonijohdannaisen syklopropyylifunktio ren gasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (8) mukainen ω-halokumyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, kuten edellä on
I » I
3 0 kuvattu vaiheessa j.
t i · i · '...· Vaiheessa o sopiva kaavan (8) mukainen ω-haloku- ·;· myyliketoniyhdiste, jossa n = 3, rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (9) mukainen syklopropyylikumyyli-y ketonijohdannainen kuten edellä on kuvattu vaiheessa k.
...f 35 ( > i t 14 114912
Vaiheessa p sopiva kaavan (6) mukainen ω-haloetyy-lifenyyliketoniyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (8) mukainen ω-halokumyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa a.
5 Vaiheessa q sopiva kaavan (5) mukainen syklopro- pyyiitolyyliketonijohdannainen dimetyioidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (9) mukainen syklopropyyli-kumyy-liketonijohdannainen, kuten on kuvattu edellä vaiheessa c.
Vaiheessa r sopiva kaavan (4) mukainen ω-halo-10 tolyyliketoniyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (6) mukainen ω-haloetyylifenyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa a.
Vaiheessa s sopiva kaavan (4) mukainen ω-halo-tolyyliketoniyhdiste dimetyioidaan, jolloin saadaan vas-15 taava kaavan (8) mukainen ω-halokumyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa c.
Vaiheessa t sopiva kaavan (7) mukainen syklopro-pyylietyylifenyyliketonijohdannainen metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (9) mukainen syklopropyylikumyyli-20 ketonijohdannainen kuten edellä on kuvattu vaiheessa a.
Vaiheessa u sopiva kaavan (5) mukainen syklopro-pyylitolyyliketoni johdannainen metyloidaan, jolloin saa-daan vastaava kaavan (7) mukainen syklopropyylietyyli-;'*j f enyyliketoni j ohdannainen kuten edellä on kuvattu « t 25 vaiheessa a.
• > · i » *
I I
» i »
» I I
t » I t > · » * » · I ! ·
I < 1 » I
I 1 • «II·* • · * » » I ' » t
» « t I
» *
• I
I I «
Kaavio B
15 114912 10 CH» - A CHl „ \ 0 ^ M*Mo,»,"i“^^|_M 5/^ n(oH-m 9 8 4·^ CMJ / CHj
A
CHjCH, H.I(CH2]n<—-CH, 6 ^ /
A^ A
^ ‘ \ K.MCHj)„'-C-(0/ CH —H.I « /PZ\
,2 ' »·!««,}„ c—V-CM}H.I
! " ‘ \ O O ^ \ P7^ N^>“ CHjCH, p?^ ^ CH, 1 A*”” A^ h
. I\ j J
Hai = CI, Br tai I
;* 5
Kaavio B tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä ' , menetelmiä sellaisten välituotteiden valmistamiseksi, jotka eivät ole tämän keksinnön mukaisia.
» « * » »
Vaiheessa a sopiva kaavan (8) mukainen ω-halo-;· 10 kumyyliketoniyhdiste halogenoidaan, jolloin saadaan vas- taava kaavan (10) mukainen ω-halohalokumyyliketoniyhdiste.
16 114912
Esimerkiksi sopiva kaavan (10) mukainen ω-halo-halokumyyliketoniyhdiste voidaan valmistaa saattamalla sopiva kaavan (8) mukainen ω-halokumyyliketoniyhdiste reagoimaan sopivan halogenointiaineen kanssa mahdollisesti 5 katalyyttisen määrän sopivaa initiaattoria läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista bromausaineista ovat N-bromisukkin-imidi ja 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiini, jolloin N-bromisukkinimidi on edullinen. Esimerkki sopivasta kloo-rausaineesta on N-kloorisukkinimidi ja esimerkki sopivasta 10 jodausaineesta on N-jodisukkinimidi. Esimerkkejä sopivista initiaattoreista ovat bentsoyyliperoksidi, AIBN, t-butyy-liperoksidi ja ultraviolettivalo. Reaktio suoritetaan liu-ottimessa kuten hiilitetrakloridissa, metyleenikloridissa, 1,2-diklooribentseenissä, 1,2-dikloorietaanissa, etyyli-15 formiaatissa tai etyyliasetaatissa, jolloin hiilitetrak-loridi on edullinen. Reaktioaika vaihtelee 0,5 tunnista 8 tuntiin, edullisesti 0,5 tunnista 2 tuntiin, ja reaktio-lämpötila vaihtelee noin 25 °C:sta käytetyn liuottimen refluksointilämpötilaan, edullisesti 70 - 80 °C. Vastaava 20 kaavan (10) mukainen ω-halohalokumyyliketoniyhdiste otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä alalla tunnetuin uutto-menetelmin, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan.
» -·· Lisäksi vaiheen a mukainen halogenointireaktio : voidaan suorittaa kaksifaasimenetelmällä. Esimerkiksi 25 sopiva kaavan (10) mukainen ω-halohalokumyyliketoniyhdiste ) voidaan valmistaa saattamalla sopiva kaavan (8) mukainen » ω-halokumyyliketoniyhdiste reagoimaan sopivan haloge-nointiaineen kanssa kuten natriumbromaatin/natriumbromidin kanssa liuotinseoksessa kuten metyleenikloridissa ja ve- « « · ·: 30 dessä, katalysoimalla reaktio esimerkiksi ultraviolettivalo· lolla. Vastaava kaavan (10) mukainen ω-halohalokumyy- liketoniyhdiste otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä alalla ____: tunnetuin uuttomenetelmin, minkä jälkeen liuotin haihdute- * taan.
35 Kaavan (10) mukainen ω-halohalokumyyliketoniyh- diste voidaan dehydrohalogenoida vastaavaksi a-metyylis- 17 114912 tyreeniksi, jolloin saadaan erilaisia kaavan (10) mukaisten ω-halohalokumyyliketoniyhdisteiden ja a-metyylis-tyreeniyhdisteiden seoksia. Tällaisten seosten a-metyylis-tyreeniyhdisteet voidaan muuttaa takaisin kaavan (10) mu-5 kaisiksi ω-halohalokumyyliketoniyhdisteiksi käsittelemällä vedettömällä vetyhalogenidikaasulla. Tyypillisesti liuos, jossa on kaavan (10) mukaisen ω-halohalokumyyliketoni-yhdisteen ja n-metyylistyreeniyhdisteiden seos sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa tai ase-10 tonitriilissä, käsitellään sopivalla vedettömällä vetyhalogenidikaasulla, kuten kloorivedyllä. Reaktio käsitellään tyypillisesti vetyhalogenidikaasulla aikana, joka vaihte-lee 30 minuutista 5 tuntiin ja lämpötilavälillä 0 °C -huoneenlämpötila. Parannettu kaavan (10) mukainen ω-15 halohalokumyyliketoniyhdiste voidaan eristää haihduttamalla liuotin, mutta se voidaan säilyttää liuoksena orgaanisessa liuottimessa, jossa on vetyhalogenidikaasua.
Lisäksi voidaan aikaansaada bentsyylisen halogeenin vaihto perusteellisella solvolyysillä sopivan vety-20 halogenidin läsnäollessa.
Esimerkiksi kaavan (10) mukainen ω-kloorihalo-; kumyyliketoniyhdiste voidaan valmistaa kaavan (10) mukai- ·· sesta ω-bromikumyyliketoniyhdisteestä perusteellisella : vesisolvolyysillä kloorivedyn läsnäollessa.
• · . 2 5 Vaiheessa b sopiva kaavan (9) mukainen syklopro- • 1 · ; (.t pyylikumyyliketonijohdannainen halogenoidaan, jolloin • * · saadaan vastaava kaavan (11) mukainen syklopropyylihaloku- • » · • · · ’ myyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa c sopivan kaavan (11) mukaisen syklopro-•*L 30 pyylikumyyliketoniyhdisteen sykiopropyylifunktio rengas- • I t avataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (10) mukainen ω- • halohalokumyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvat-tu edellä kaaviossa A, vaiheessa j .
• ·
MM
• « II) 18 114912
Vaiheessa d sopiva kaavan (6) mukainen ω-haloetyy-lifenyyliketoniyhdiste halogenoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (12) mukainen ω-halohaloetyylifenyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
5 Vaiheessa e sopiva kaavan (4) mukainen ω-halo- tolyyliketoniyhdiste halogenoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (13) mukainen ω-halohalotolyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa f sopiva kaavan (7) mukainen syklopro-10 pyylietyylifenyyliketonijohdannainen halogenoidaan, jol loin saadaan vastaava kaavan (14) mukainen syklopropyyli-haloetyylifenyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa g sopiva kaavan (5) mukainen syklo-15 propyylitolyyliketonijohdannainen halogenoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (15) mukainen syklopropyyli-halotolyyliketoni kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa h sopiva kaavan (15) mukainen syklopro-pyylihalotolyyliketoni rengasavataan, jolloin saadaan vas-20 taava kaavan (13) mukainen ω-halohalotolyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaihees-; sa j .
·· Vaiheessa i sopiva kaavan (14) mukainen syklopro- pyylihaloetyylifenyyliketoniyhdiste rengasavataan, jolloin * · , 2 5 saadaan vastaava kaavan (12) mukainen ω-halohaloetyylif e- » · · ; nyyliketoniyhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä * · · kaaviossa A, vaiheessa j.
• · · » t • · » • « 1 i » « · • • ( > · t · h
• I
• ·
• · I
114912
Kaavio D
19 io P—/ CM> / 1 11 \ .yf ^ 0 / \ CMi !_ A-n\ f 1 M.KCHjVC—<X[Y)--CN \/r^ \0/ [“ 20 ^ 19 P-/ CH, “1 ^ \ 0 /7Z\ iHj ; 1 as— cm3 ! 9 O j-> f» !3 CM —H.!
0 i** 0 /-V
M.HCM.Xg)—“ Wc-(0>-C^CN
21 AX 1' \ ·:·: 5 1" .
I i » « 1 · · • · · » * # t 1 ·
Kaavio D (jatkoa) V „ >' 20 114912 ^ \
Kaavio D tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä 5 menetelmiä sellaisten välituotteiden valmistamiseksi, jotka eivät ole tämän keksinnön mukaisia.
Vaiheessa a sopiva kaavan (10) mukainen ω-halo-ha-lokumyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (19) mukainen ω-halosyaanikumyyliketoniyhdiste. 10 Esimerkiksi sopiva kaavan (19) mukainen ω-halo- syaanikumyyliketoniyhdiste voidaan valmistaa saattamalla f · sopiva kaavan (10) mukainen ω-halohalokumyyliketoniyhdiste • »· reagoimaan sopivan syanointiaineen kanssa. Esimerkkejä > · sopivista syanointiaineista ovat trimetyylisilyylisyanidi, ί(ί 15 dietyylialumiinisyanidi ja tetrabutyyliammoniumsyanidi, ; jolloin trimetyylisilyylisyanidi on edullinen. Reaktio * » i · :‘j': suoritetaan liuottimessa kuten metyleenikloridissa, tetra- kloorietaanissa tai hiilitetrakloridissa, jolloin metylee- nikloridi on edullinen liuotin. Reaktiossa voidaan myös ,···, 20 käyttää katalyyttistä määrää sopivaa Lewis-happoa. Esi- merkkejä sopivista Lewis-hapoista ovat booritrikloridi, • * alumiinikloridi, titaanitetrakloridi, booritrifluoridi, tinatetrakloridi ja sinkkikloridi, jolloin tinatetraklori- di on edullinen. Reaktioaika vaihtelee 0,5 tunnista 8 tun- .···, 25 tiin, edullisesti 0,5 tunnista 2 tuntiin, ja reaktiolämpö- • · tila vaihtelee noin 0 °C:sta huoneenlämpötilaan, edulli- 21 114912 sesti huoneenlämpötila. Kaavan (16) mukainen ω-halosyaani-kumyyliketoniyhdiste otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä vesikäsittelyllä, minkä jälkeen uutetaan alalla tunnetuin menetelmin. Kaavan (16) mukainen ω-halosyaanikumyyliketo-5 niyhdiste voidaan puhdistaa alalla tunnetuin menetelmin kuten kromatografoimalla ja kiteyttämällä.
Vaiheessa b sopiva kaavan (8) mukainen ω-halo-kumyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (19) mukainen ω-halosyaanikumyyliketoniyhdiste.
10 Esimerkiksi kaavan (19) mukainen ω-halosyaani- kumyyliketoniyhdiste voidaan valmistaa saattamalla sopiva kaavan (8) mukainen ω-halokumyyliketoniyhdiste reagoimaan sopivan syanointiaineen kanssa. Esimerkkejä sopivista sya-nointiaineista ovat syaanikloridi, syaanibromidi ja syaa-15 nijodidi, jolloin syaanikloridi on edullinen. Reaktio suoritetaan menetelmän avulla, jonka ovat kuvanneet Tanner ja Bunce, J, Am. Chem. Soc., 91, 3028 (1969).
Vaiheessa c sopiva kaavan (11) mukainen syklopro- pyylihalokumyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan 20 vastaava kaavan (20) mukainen syklopropyylisyaanikumyyli- ketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa a.
ν,ί Vaiheessa d sopiva kaavan (9) mukainen syklopro- \* pyylikumyyliketonijohdannainen syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (20) mukainen syklopropyylisyaanikumyyli- . 2 5 ketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa b.
: ,·. Vaiheessa e sopiva kaavan (12) mukainen ω-halo-ha- » * » t * i · loetyylif enyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan I « i vastaava kaavan (21) mukainen ω-halosyaanietyylifenyyli-, ketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa a.
» i « ···· 3 0 Vaiheessa f sopiva kaavan (6) mukainen ω-haloetyy- * · *·..* lifenyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaa- va kaavan (21) mukainen ω-halosyaanietyylifenyyliketoniyh-diste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa b.
114912 22
Vaiheessa g sopiva kaavan (13) mukainen ω-halo-ha-lotolyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (22) mukainen ω-halosyaanitolyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa a.
5 Vaiheessa h sopiva kaavan (4) mukainen ω-halo- tolyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (22) mukainen ω-halosyaanitolyyliketoniyhdiste, kuten edellä on kuvattu vaiheessa b.
Vaiheessa i sopiva kaavan (7) mukainen syklopro-10 pyylietyylifenyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (23) mukainen sykiopropyylisyaani-etyylifenyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa b.
Vaiheessa j sopiva kaavan (14) mukainen syklopro-15 pyylihaloetyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (23) mukainen syklopropyylisyaanietyylife-nyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa k sopiva kaavan (5) mukainen syklopro-pyylitolyyliketoniyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan 2 0 vastaava kaavan (24) mukainen syklopropyylisyaani- tolyyliketoniyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa b.
Vaiheessa 1 sopiva kaavan (15) mukainen syklopro-pyylihalotolyyliketoni syanoidaan, jolloin saadaan vastaa-va kaavan (24) mukainen syklopropyylisyaanitolyyliketoni- • · . 25 yhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
< 1 i : Uudet kaavan (III) mukaiset välituotteet voidaan
valmistaa kaaviossa G kuvatulla tavalla. Kaaviossa G
kaikki substituentit on määritelty edellä ellei muuta , sanota.
* 1 · ;;; 30 *
I I
t » i »
Kaavio G
11491? 23 /RxJl
{Kjf-t-**»'*! 3S
/ \ / / X \ / -7- tr\ / *0 °*J I - /* 41 th> \ / ♦ -^7/' \ / o _ |*i 7^4. c \ | 43 ' r* 7^ ei i /\ * Ή .—v <Qrr" p / \ * , x M ” \ c V \ '^'27 \ u -^Ττγ, κ * . ·
Kaavio G tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä < < · 5 menetelmiä kaavan (III) mukaisten uusien välituotteiden * · ' ' * · ’· valmistamiseksi.
* * · M· Vaiheessa a sopiva kaavan (37) mukainen fenyyliet- · ikkahappoamidi metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaa- · van (38) mukainen a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, 10 kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
··· Sopiva kaavan (3 7) mukainen fenyylietikkahappoami- diyhdiste voidaan valmistaa vastaavasta fenyylietikkaha- • I ( • t posta tavanomaisin amidinmuodostusmenetelmin, jotka alan tili» ammattimies hyvin tuntee. Sopivat fenyylietikkahapot voi- • * 15 daan valmistaa hydrolysoimalla vastaavasta kaavan (27) -)· mukaisesta 2-syaani-2-propyylibentseeniyhdisteestä teknii- koin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja
• · I
ymmärtää.
24 114912
Vaiheessa b sopiva kaavan (38) mukainen a-metyyli-fenyylietikkahappoamidiyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (39) mukainen a, oi-dimetyylifenyyliet-ikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa 5 A, vaiheessa a.
Sopiva kaavan (38) mukainen a-metyylifenyyiietik-kahappoamidiyhdiste valmistetaan vastaavasta a-metyylife-nyylietikkahaposta tavanomaisin amidinmuodostusmenetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee, kuten on kuvattu 10 edellä vaiheessa a.
Vaiheessa c sopiva kaavan (37) mukainen fenyyliet-ikkahappoamidiyhdiste dimetyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (39) mukainen a,a-dimetyylifenyylietikkahap-poamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vai-15 heessa c.
Vaiheessa d sopiva kaavan (37) mukainen fenyyliet-ikkahappoamidiyhdiste asyloidaan sopivalla kaavan Hal-(CH2) n-C(=0)-B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä 20 määritelty, jolloin saadaan vastaava kaavan (43) mukainen ω'-halo-α'-ketofenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten . edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa d.
·;* Vaiheessa e sopiva kaavan (37) mukainen fenyyliet- ;’· ikkahappoamidiyhdiste asyloidaan sopivalla syklopropyyli- . 2 5 yhdisteellä, jonka kaava on ;·Η .Aq « * · jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava * · kaavan (45) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappo-H": 30 amidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vai- *:”i heessa e.
Vaiheessa f sopiva kaavan (38) mukainen a-metyyli- * i * *’;’ fenyylietikkahappoamidiyhdiste asyloidaan sopivalla kaavan
Hai-(CH2) n-C (=0) -B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B
25 114912 on Hal tai hydroksi, Hal on Cl, Br tai I ja n on edellä määritelty, jolloin saadaan vastaava kaavan (42) mukainen ω'-halo-α'-keto-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa d.
5 Vaiheessa g sopiva kaavan (38) mukainen a-metyyli- fenyylietikkahappoamidiyhdiste asyloidaan sopivalla syk-lopropyyliyhdisteellä, jonka kaava on 10 jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (44) mukainen syklopropyyliketo-a-metyylifenyyli-etikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa e.
Vaiheessa h sopiva kaavan (39) mukainen a;,a:-dime-15 tyylitenyylietikkahappoamidiyhdiste asyloidaan sopivalla kaavan Hai-(CH2) n-C(=0)-B mukaisella ω-haloyhdisteellä, jossa B on Hai tai hydroksi, Hai on Cl, Br tai I ja n on edellä määritelty, jolloin saadaan vastaava kaavan (40) mukainen ω' -halo-ad -keto-a;, a!-dimetyylif enyylietikkahappo-.* 20 amidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vai- heessa d.
Sopiva kaavan (3 9) mukainen a, a-dimetyylifenyyli-: etikkahappoamidiyhdiste valmistetaan vastaavasta a;,Q!-dime- : ; ’j tyylitenyylietikkahaposta tavanomaisin amidinmuodostusme- ;j‘. 25 netelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
t;( Vaiheessa i sopiva kaavan (3 9) mukainen o;,a;-dime- tyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste asyloidaan sopivalla ? > Ί' syklopropyyliyhdisteellä, jonka kaava on 30 | -Ai t s 26 114912 jossa B on määritelty edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (41) mukainen syklopropyyliketo-Q!( a-dimetyylif enyy-lietikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa e.
5 Vaiheessa j sopiva kaavan (42) mukainen ω'-halo- 0!' -keto-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste metyloi-daan, jolloin saadaan vastaava kaavan (40) mukainen co'-halo-a'-keto-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
10 Vaiheessa k sopivan kaavan (41) mukaisen syklopro- pyyliketo-a?, α-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen syklopropyylifunktio rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (40) mukainen ω'-halo-α'-keto-α,a-dimetyyli-fenyylietikkahappoamidiyhdiste, jossa n = 3, kuten on ku-15 vattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
Vaiheessa 1 sopiva kaavan (40) mukainen ω'-halo-oi' -keto-a, α-dimetyylif enyylietikkahappoamidiyhdiste, jossa n = 3, rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (41) mukainen syklopropyyliketo-o;, a-dimetyylifenyylietik-20 kahappoamidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
*.·,· Vaiheessa m sopiva kaavan (43) mukainen ω'-halo- a' -ketof enyylietikkahappoamidiyhdiste dimetyloidaan, jol- : ·.· loin saadaan vastaava kaavan (40) mukainen ω'-halo-Q!'- • * 25 keto-a,a-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa c.
* * i
Vaiheessa n sopiva kaavan (43) mukainen ω'-halo- i » » a'-ketofenyylietikkahappoamidiyhdiste metyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (42) mukainen ω' -halo-o;1 -keto-a-3 O metyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on » kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
* ;* ί Vaiheessa o sopivan kaavan (44) mukaisen syklopro- ;·.! pyyliketo-cv-metyylif enyylietikkahappoamidiyhdisteen syk- , lopropyylifunktio rengasavataan, jolloin saadaan vastaava t < » "· 35 kaavan (42) mukainen ω'-halo-α'-keto-a-metyylifenyylietik- » > i ·
t I I
27 114912 kahappoamidiyhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
Vaiheessa p sopiva kaavan (42) mukainen ω'-halo-a'-keto-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, jossa n = 5 3, rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (44) mukainen sykiopropyy1iketo-a-metyylitenyy1ietikkahappoami-diyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
Vaiheessa q sopiva kaavan (44) mukainen syklopro-10 pyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste metyloi-daan, jolloin saadaan vastaava kaavan (41) mukainen syk-lopropyyliketo-ot, a-dimetyyli fenyyliet ikkahappoamidiyhdis-te, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
Vaiheessa r sopiva kaavan (45) mukainen syklopro-15 pyyliketofenyylietikkahappoamidiyhdiste dimetyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (41) mukainen syklopropyy-liketo-α,a-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa c.
Vaiheessa s sopivan kaavan (45) mukaisen syklopro-20 pyyliketofenyylietikkahappoamidiyhdisteen syklopropyyli-funktio rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan ; (43) mukainen ω ' -halo-α ' -ketofenyylietikkahappoamidiyhdis- !. te, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vai- ‘: heessa j.
25 Vaiheessa t sopiva kaavan (43) mukainen ω'-halo- . ) oi1 -ketof enyylietikkahappoamidiyhdiste, jossa n = 3, '1/ rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (45) mu kainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
3 0 Vaiheessa u sopiva kaavan (45) mukainen syklopro- '...· pyyliketofenyylietikkahappoamidiyhdiste metyloidaan, jol- loin saadaan vastaava kaavan (44) mukainen syklopropyyli-keto-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten edellä * on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa a.
• · · 3 5 Kaaviossa G käytettävät lähtöaineet ovat helposti ·,,,· alan ammattimiehen saatavissa.
28 114912
Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaaviossa G kuvattuja synteesejä. Nämä esimerkit on ymmärrettävä ainoastaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu millään tavalla rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Tässä 5 käytettyinä seuraavilla termeillä on seuraavat ilmoitetut merkitykset: "g" tarkoittaa grammoja; "mmol" tarkoittaa millimooleja; "ml" tarkoittaa millilitroja; "kp" tarkoittaa kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; "mm Hg" tarkoittaa millimetriä elohopeaa; "μΐ" tarkoittaa 10 mikrolitroja; "tarkoittaa mikrogrammoja; ja "μΜ" tarkoittaa mikromolaarinen.
Esimerkki 20
Vaihe h: 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyy-lipropionihappo, N-metoksi-N-metyyliamidi 15 Liuota 2-metyyli-2-fenyylipropionihappoa (15,0 g, 91,2 mmol) tolueeniin (80 ml) ja lisää tipoittain viidessä minuutissa tionyylikloridia (15 ml, 206 mmol). Sekoita huoneenlämpötilassa yli yön, lisää vielä tionyylikloridia (3 ml, 41,1 mmol) ja refluksoi tunnin ajan. Poista tionyy-20 likloridiylimäärä atseotrooppisella tislauksella tolueenin avulla (40 ml). Lisää tolueenia (20 ml) reaktioseokseen ·.*,·* yhdessä liuoksen kanssa, jossa on kaliumkarbonaattia (28,0 g, 203 mmol) vedessä (40 ml). Lisää tipoittain liu-:**..· os, jossa on N, O-dimetyylihydroksyyliamiinihydrokloridia : ;‘j 25 (8,9 g, 91,2 mmol) vedessä (20 ml) ilman jäähdytystä ja sekoita kaksi tuntia. Lisää tert-butyyli-metyylieetteriä • · · · (75 ml) sekä hitaasti kloorivedyn vesiliuosta (2 N, 75 ml) • · · samalla voimakkaasti sekoittaen. Erota orgaaninen kerros . ja pese kloorivedyn vesiliuoksella (2 N, 75 ml), kylläste- ·;;; 30 tyllä natriumvetykarbonaatilla (25 ml) ja suolaliuoksella • · ***** (50 ml) . Kuivaa orgaaninen kerros (Na2S04) , suodata, haih- ·:·: duta suodos vakuumissa ja puhdista vakuumitislauksella, *:·*· jolloin saadaan 2-metyyli-2-metyylipropionihappo, N-metok- si-N-metyyliamidia (18,0 g, 95 %) ; kp. 91 - 103 °C/5 mm *;:: 35 Hg.
*··>: MS (CI, CH4) m/e 208 (M++l, 100), 119.
29 114912
Lietä alumiinikloridia (10,15 g, 76,1 mmol) ja me-tyleenikloridia (45 ml) typpiatmosfäärin alla huoneenlämpötilassa. Lisää 4-klooributyryylikloridia (4,27 ml, 38.1 mmol), sekoita 20 minuuttia ja lisää tipoittain 10 5 minuutin aikana liuos, jossa on 2-metyyli-2-fenyylipropi- onihappo, N-metoksi-N-metyyliamidia (6,58 g, 31,7 mmol) metyleenikloridissa (15 ml). Sekoita huoneenlämpötilassa 45 minuuttia, lämmitä sitten 30 - 35 °C:ssa seitsemän tuntia. Kaada jääveteen (150 ml) ja erota kerrokset. Pese 10 vesikerros vedellä (3 x 75 ml) , yhdistä vesikerrokset ja uuta metyleenikloridilla (2 x 75 ml). Yhdistä orgaaniset kerrokset ja kuivaa (Na2SC>4) . Suodata, haihduta suodos va-kuumissa ja puhdista silikageelikromatografiällä (3:1 hek-saani/etyyliasetaatti), jolloin saadaan otsikon mukaista 15 yhdistettä (6,19 g, 63 %) vaaleankeltaisena öljynä.
MS (CI, CH4) m/e 312 (M++l) , 276.
Esimerkki 21
Vaihe h: 2- [4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyy-lipropionihappo, dimetyyliamidi 20 Liuota 2-metyyli-2-fenyylipropionihappoa (15,0 g, 91.2 mmol) tolueeniin (80 ml) ja lisää tipoittain viidessä minuutissa tionyylikloridia (15 ml, 206 mmol) . Sekoita huoneenlämpötilassa yli yön, lisää vielä tionyylikloridia • · (3 ml, 41,1 mmol) ja refluksoi tunnin ajan. Poista tionyy-: 25 likloridiylimäärä atseotrooppisella tislauksella tolueenin • avulla (40 ml) . Lisää tolueenia (20 ml) reaktioseokseen i · t · yhdessä liuoksen kanssa, jossa on kaliumkarbonaattia (28,0 g, 203 mmol) vedessä (40 ml). Lisää tipoittain 40-%:inen vesiliuos, jossa on dimetyyliamiinihydrokloridia '!!! 30 (20 ml, 0,18 mol) ilman jäähdytystä ja sekoita kaksi tun- ♦ · • · *y tia. Lisää tert-butyyli-metyylieetteriä (75 ml) sekä hi- » taasti kloorivedyn vesiliuosta (2 N, 75 ml) samalla voi-·:·’· makkaasti sekoittaen. Erota orgaaninen kerros ja pese kloorivedyn vesiliuoksella (2 N, 75 ml) , kyllästetyllä i 35 natriumvetykarbonaatilla (25 ml) ja suolaliuoksella **' (50 ml) . Kuivaa orgaaninen kerros (Na2S04) , suodata, haih- 30 114912 duta suodos vakuumissa ja puhdista kiteyttämällä, jolloin saadaan 2-metyyli-2-fenyylipropionihappo, dimetyyliamidia (15,35 g, 88 %) valkoisena kiintoaineena; sp. 57 - 59 °C. Analyysi C12H17NO: 5 laskettu: C 75,35; H 8,96; N 7,32; saatu: C 75,12; H 8,86; N 7,26.
Lisää alumiinikloridia (1,12 g, 8,40 mmol) hiili-tetrakloridiin (6 ml) typpiatmosfäärin alla huoneenlämpö-tilassa. Lisää 4-klooributyryylikloridia (0,49 ml, 10 4,37 mmol), sekoita 15 minuuttia ja lisää tipoittain kol men minuutin aikana liuos, jossa on 2-metyyli-2-fenyyli-propionihappo, dimetyyliamidia (0,64 g, 3,36 mmol) hiili-tetrakloridissa (6 ml) . Sekoita huoneenlämpötilassa 17 tuntia, laimenna metyleenikloridilla (10 ml), kaada jääve- 15 teen (50 ml) ja erota kerrokset. Pese vesikerros metylee nikloridilla (2 x 70 ml), 5-%:isella natriumvetykarbonaa-tilla, yhdistä orgaaniset kerrokset ja kuivaa (Na2S04) . Suodata, haihduta suodos vakuumissa ja puhdista silikagee-likromatografiällä (5:2 heksaani/etyyliasetaatti), jolloin 20 saadaan otsikon mukaista yhdistettä (0,72 g, 72 %) vaaleankeltaisena öljynä.
‘.V Esimerkki 22
Vaihe h: 2-[4-(4-klooributyryyli) fenyyli]-2-metyy- ·/·· lipropionihappo, pyrrolidiiniamidi : 25 Liuota 2-metyyli-2-fenyylipropionihappoa (15,0 g, • 91,2 mmol) tolueeniin (80 ml) ja lisää tipoittain viidessä minuutissa tionyylikloridia (15 ml, 206 mmol). Sekoita huoneenlämpötilassa yli yön, lisää vielä tionyylikloridia . (3 ml, 41,1 mmol) ja refluksoi tunnin ajan. Poista tionyy- 3 0 likloridiylimäärä atseotrooppisella tislauksella tolueenin • · "** avulla (40 ml) . Lisää tolueenia (20 ml) reaktioseokseen "·*: yhdessä liuoksen kanssa, jossa on kaliumkarbonaattia ·:··· (28,0 g, 203 mmol) vedessä (40 ml). Lisää tipoittain pyr- rolidiinia (7,61 ml, 91 mmol) ilman jäähdytystä ja sekoita 35 kaksi tuntia. Lisää tert-butyyli-metyylieetteriä (75 ml) *···* sekä hitaasti kloorivedyn vesiliuosta (2 N, 75 ml) samalla 31 114912 voimakkaasti sekoittaen. Erota orgaaninen kerros ja pese kloorivedyn vesiliuoksella (2 N, 75 ml) , kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla (25 ml) ja suolaliuoksella (50 ml). Kuivaa orgaaninen kerros (Na2S04) , suodata, haih-5 duta suodos vakuumissa ja puhdista kiteyttämällä, jolloin saadaan 2-metyyli-2-metyylipropionihappo, pyrrolidiiniami-dia (18,28 g, 92 %) kiintoaineena; sp. 96 - 97 °C.
Analyysi Ci4Hi9NO: laskettu: C 77,38; H 8,81; N 6,45; 10 saatu: C 77,21; H 8,70; N 6,41.
Lisää alumiinikloridia (8,31 g, 62,3 mmol) hiili-tetrakloridiin (65 ml) typpiatmosfäärin alla huoneenlämpötilassa. Lisää 4-klooributyryylikloridia (3,5 ml, 31,2 mmol), sekoita 15 minuuttia ja lisää tipoittain 15 15 minuutin aikana liuos, jossa on 2-metyyli-2-fenyylipropi-onihappo, pyrrolidiiniamidia (5,64 g, 26,0 mmol) hiilitet-rakloridissa (60 ml) . Sekoita huoneenlämpötilassa 17 tuntia, kaada jääveteen (100 ml) ja erota kerrokset. Pese vesikerros metyleenikloridilla (2 x 70 ml), 5-%:isella 20 natriumvetykarbonaatilla, yhdistä orgaaniset kerrokset ja kuivaa (Na2S04) . Suodata, haihduta suodos vakuumissa ja '·'·* puhdista silikageelikromatografiällä (5:2 heksaani/etyyli- ...: asetaatti) , jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä • · *. ·· (6,55 g, 78 %) vaaleankeltaisena öljynä.
·// 25 Esimerkki 23 : : : Vaihe 1: 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2- //: metyylipropionihappo, N-metoksi-N-metyyliamidi
Lisää kaliumhydroksidia (13 g) 2-[4-(4-klooributy-ryyli)fenyyli]-2-metyylipropioniamidi, N-metoksi-N-metyy-• 30 liamidiin (96,6 mmol) ja sekoita huoneenlämpötilassa 40 *!' minuuttia, suodata ja pese suodatinkakku etanolilla. Haih- duta etanoli vakuumissa, liuota metyleenikloridiin (100 ml), pese vedellä (50 ml), 5-%:isella natriumvetykar-bonaatilla (50 ml) ja vedellä (50 ml) . Haihduta liuotin 35 vakuumissa, poistaen vesi atseotrooppisella tislauksella tolueenin avulla. Puhdista tuote tislaamalla sekä kiteyt- 32 114912 tämällä uudelleen (heptaani), jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (7,4 g).
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä kaaviossa G esitettyjä menetelmiä: 5 (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)etikkahappo, N- metoksi-N-metyyliamidi; (4 -sykiopropaanikarbonyy1i f enyy1i)e t ikkahappo, dimetyyliamidi; (4 -syklopropaanikarbonyyli fenyyli)etikkahappo, 10 pyrrolidiiniamidi; 2- (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)propionihappo, N-metoksi-N-metyyliamidi; 2 -(4 -syklopropaanikarbonyyli fenyyli)propionihappo, dimetyyliamidi; 15 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)propionihappo, pyrrolidiiniamidi; 2- (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metyylipro-pionihappo, N-metoksi-N-metyyliamidi; 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metyylipro-20 pionihappo, dimetyyliamidi; , , 2- (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metyylipro- « » · ’·'·* pionihappo, pyrrolidiiniamidi; • · · ·.·: [4-(4-klooributyryyli) fenyyli] etikkahappo, N-me- • · ·. ·· toksi-N-metyyliamidi ; *t·25 [4-(4-klooributyryyli) fenyyli] etikkahappo, dime- : : : tyyliamidi; [4-(4-klooributyryyli) fenyyli] etikkahappo, pyrro- * lidiiniamidi; 2-[4-(4-klooributyryyli) fenyyli]propionihappo, N- » .··, 3 0 metoksi-N-metyyliamidi;
• I
"I* 2-[4-(4-klooributyryyli) fenyyli] propionihappo, di- metyyliamidi; 2- [4-(4-klooributyryyli)fenyyli]propionihappo, pyrrolidi iniamidi; 35 2- [4- (4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyylipropio- nihappo, N-metoksi-N-metyyliamidi; 33 114912 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyylipropio-nihappo, dimetyyliamidi; 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyylipropio-nihappo, pyrrolidiiniamidi.
5 Uudet kaavan (III) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kaaviossa H kuvatulla tavalla. Kaaviossa H kaikki substituentit on määritelty edellä ellei muuta sanota.
Kaavio H
coo- -n1MCH2)„ C—--CN —"«MCH3|n C—^ |- 31 ^-' CH,alkyyli 19 ' CHj 40 «» X :L ^ ^HCH^ c-< (bM—CC»H 46 CM»
10 S—' «1i ^ AS—' CMI
:v; |.
^ 32 20 10 • · • · > · i 34 114912
Kaavio H (jatkoa) CC__ M J-\ Γ ° /-\ f1 v ° /-V Γ *uWCHj|„C—CM —coo- '< ,U HK-KHfln-C—\C^/—CH —CN 1 1 · MH-ICH^-c—(Cj^ CH " CONk^k, 33 2, a2 ^ 1'
: /Rs-T
mMCMjln C— < 1 ) )—CH —COOM
48 A> / * e1 \/^ NS)-" -cooh |« -sx„,r- *. 1 ^ ^— nn ——^ • · • I · • i · • · * · • · 35 114912
Kaavio H (jatkoa)
WW
Hil-ICNj^'i—^ CHjCOO- - °° K.HCH,|„‘c—^ CHjCN *" <Ch2^<~" CH,CON«,», * 34 * 22 ^ «
X H.MCH,)n.C-/O/ CMiC00M
so - |» 13 ,, 935/ ^ 15 '
T A
bby^y * V^xftf « ddd tt\\ P£s$§>_SS£ —w
• A __ A A
1 · 1 1 φ * t » * ;'*,· Kaavio H tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä • · . .*. 5 menetelmiä kaavan (III) mukaisten uusien välituotteiden : ,·. valmistamiseksi.
• · *!!.* Vaiheessa a sopivan kaavan (19) mukaisen ω-halosy- • · · aanikumyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi saattamalla se reagoimaan sopivan Ci-6- • · « ····’ 10 alkoholin kanssa, jolloin saadaan kaavan (31) mukainen ω'- I t 1 halo-α' -keto-a, α-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste.
Esimerkiksi kaavan (31) mukainen ω ’-halo-or1 -keto- a, Q!-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste voidaan val-·_ mistaa saattamalla sopiva kaavan (19) mukainen ω-halosyaa- ·**· 15 nikumyyliketoniyhdiste reagoimaan sopivan Ci-6-alkoholin kanssa sopivan vedettömän hapon läsnä ollessa sekä käsit- 36 114912 telemällä vedellä. Esimerkkejä sopivista alkoholeista ovat metanoli, etanoli, propanoli ja vastaavat. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat kloorivety ja bromivety, jolloin kloorivety on edullinen. Reaktioaika vaihtelee 0,5 tunnis-5 ta 48 tuntiin, edullisesti 3 tunnista 5 tuntiin, ja reak-tiolämpötila vaihtelee noin -20 °C:sta huoneenlämpötilaan, edullisesti -10 °C:Sta - 0 °C:seen. Kaavan (28) mukainen ω' -halo-ex' -keto-cx,cx-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyh-diste otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä haihduttamalla 10 liuotin ja uuttamalla alalla tunnetuin menetelmin. Kaavan (31) mukainen ω' -halo-ex' -keto-α,α-dimetyylifenyylietikka-happoesteriyhdiste voidaan puhdistaa alalla hyvin tunnetuin menetelmin kuten kromatografoimalla.
Vaiheessa b sopivan kaavan (19) mukaisen ω-halosy-15 aanikumyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi amidiksi, jolloin saadaan kaavan (40) mukainen ω ' -halo-cx' -keto-α, cx-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdis-te, jossa R6 ja R7 on kukin vety.
Esimerkiksi hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen 20 sopivaa happoa kuten väkevää kloorivetyhappoa alalla tun-, . netulla tavalla.
Vaiheessa c sopivan kaavan (31) mukaisen ω'-halo- * · · ··*· a' -keto-cx, cx-dimetyylif enyylietikkahappoesteriyhdisteen * · » ** " karboksiesterifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaa- 25 van (46) mukainen ω 1-halo-cx'-keto-cx, cx-dimetyylif enyyli-·,; · etikkahappoyhdiste.
: : : Esimerkiksi hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen sopivaa ei-nukleofiilista emästä kuten natriummetoksidia metanolissa alalla tunnetulla tavalla. Muita alalla tun- .*·*, 3 0 nettuja menetelmiä estereiden pilkkomiseksi ovat kalium- • · *’ karbonaatti metanolissa, metanolinen ammoniakki, kalium- • Itu * * karbonaatti, kaliumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, natrium- '·’*· hydroksidi, magnesiumhydroksidi, natriumhydroksidi/pyri- diini metanolissa, kaliumsyanidi etanolissa ja natriumhyd-,·**, 35 roksidi vesipitoisissa alkoholeissa, jolloin kaliumhydrok sidi on edullinen. Reaktio suoritetaan tyypillisesti vesi- 37 114912 pitoisessa alemmassa alkoholiliuottimessa kuten metanolis-sa, etanolissa, isopropyylialkoholissa, n-butanolissa, 2-etoksietanolissa tai etyleeniglykolissa tai pyridiinissä, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat huoneenlämpötilasta liu-5 ottimen refluksointilämpötilaan, ja reaktioaika vaihtelee noin 0,5 tunnista 100 tuntiin.
Vaiheessa d sopivan kaavan (46) mukaisen ω'-halo-a'-keto-α,a-dimetyylifenyylietikkahappoyhdisteen karboksi-funktio voidaan esteröidä tekniikoin ja menetelmin, jotka 10 alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (31) mukainen ω' -halo-α' -keto-α, α-dimetyy-1i f enyy1i et ikkahappoe s t er iyhdist e.
Esimerkiksi erään tällaisen menetelmän mukaan sopiva kaavan (46) mukainen ω 1 -halo-α' -keto-α,α-dimetyyli-15 fenyylietikkahappoyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan haarautumattoman tai haarautuneen Ci-s-alkoholiylimäärän kanssa pienen mineraalihappomäärän, kuten kloorivetyhapon tai rikkihapon, jolloin kloorivetyhappo on edullinen, läsnäollessa refluksointiolosuhteissa. Toisen sopivan tällai-20 sen menetelmän mukaan sopiva kaavan (46) mukainen ω'-halo-α'-keto-α,a-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste saatetaan : :: reagoimaan diatsometaaniylimäärän kanssa sopivassa ··· liuottimessa kuten eetterissä huoneenlämpötilassa, jolloin «Ml ;'·,·* saadaan metyyliesteri. Lisäksi kaavan (28) mukainen ω'- . .·. 25 halo-α' -keto-α, a-dimetyylif enyylietikkahappoesteriyhdiste ♦ * · ; ,·, voidaan myös valmistaa saattamalla sopiva kaavan (46) • * · mukainen ω' -halo-α ' -keto-α, α-dimetyylif enyylietikkahappo- » » ♦ yhdiste reagoimaan 2,2-dimetoksipropaaniylimäärän kanssa sopivassa liuottimessa kuten metanolissa 0 °C:ssa - huo-30 neenlämpötilassa, jolloin saadaan metyyliesteri. Toisen « « * « · sopivan menetelmän mukaan saatetaan ensin kaavan (46) ·;··· mukainen ω' -halo-α ' -keto-α, α-dimetyylifenyylietikkahappo- yhdiste reagoimaan tionyylikloridin kanssa sopivassa ·_ liuottimessa kuten metyleenikloridissa, jolloin saadaan *·.· 35 välituotehappokloridi, minkä jälkeen lisätään sopivaa haa- rautumatonta tai haarautunutta Ci-6-alkoholia. Toisen so- 38 114912 pivan menetelmän mukaan alkyloidaan karboksylaattianioni sopivalla elektrofiilillä kuten dimetyylisulfaatilla tai etyylibromidilla, jolloin saadaan vastaava kaavan (31) mukainen ω1-halo-α'-keto-a,a-dimetyylifenyylietikkahappo-5 esteriyhdiste. Tällaisia menetelmiä tunnetaan hyvin alalla ja niitä on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 29, 2490 -2491 (1964).
Vaihtoehtoisesti vaihe k ja vaihe d voidaan kombinoida ja kaavan (34) mukainen ω1-halo-u'-ketofenyylietik-10 kahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (50) mukaisesta syklopropyyliketo-a,a-di-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteestä.
Vaihtoehtoisesti vaihe p, vaihe k ja vaihe d voidaan kombinoida ja kaavan (31) mukainen ω1-halo-α1-keto-15 a,a-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (20) mukaisesta syk-lopropyylisyaanikumyyliketoniyhdisteestä.
Vaiheessa e sopivan kaavan (19) mukaisen ω-halosy-aanikumyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vas-20 taavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan (46) mukainen ω' -halo-α' -keto-α, α-dimetyylif enyylietikkahappoyhdiste .
t i · ’'·* Esimerkiksi hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen ··.; sopivaa happoa kuten väkevää kloorivetyhappoa alalla tun- * i netulla tavalla.
25 Vaiheessa f sopivan kaavan (40) mukaisen ω'-halo- : a1 -keto-a,a-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen ami- difunktio muutetaan vastaavaksi hapoksi happamalla hydro- » lyysillä alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan (46) mukainen ω' -halo-α' -keto-α, a-dimetyylifenyylietikka-,··’. 3 0 happoyhdiste.
Esimerkiksi hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen * · sopivaa ei-nukleofiilista emästä kuten natriummetoksidia metanolissa alalla tunnetulla tavalla. Muita alalla tun-nettuja menetelmiä estereiden pilkkomiseksi ovat kalium- t • st» 35 karbonaatti metanolissa, metanolinen ammoniakki, kalium- • · karbonaatti, kaliumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, natrium- 1149Ί 2 39 hydroksidi, magnesiumhydroksidi, natriumhydroksidi/pyri-diini metanolissa, kaliumsyanidi etanolissa ja natriumhyd-roksidi vesipitoisissa alkoholeissa, jolloin kaiiumhydroksidi on edullinen. Reaktio suoritetaan tyypillisesti vesi-5 pitoisessa alemmassa alkoholiliuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, isopropyylialkoholissa, n-butanolissa, 2-etoksietanolissa tai etyleeniglykolissa tai pyridiinissä, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat huoneenlämpötilasta liuottimen refluksointilämpötilaan, ja reaktioaika vaihtelee 10 noin 0,5 tunnista 100 tuntiin.
Vaiheessa g sopivan kaavan (46) mukaisen ω'-halo-θ'1 -keto-α, Qi-dimetyylifenyylietikkahappoyhdisteen karboksi-funktio voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan 15 vastaava kaavan (40) mukainen ω1-halo-a1-keto-a,a-dimetyy-lifenyylietikkahappoamidiyhdiste.
Vaiheessa h sopivan kaavan (10) mukaisen ω-haloha-lokumyyliketoniyhdisteen a-halofunktio karboksyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (46) mukainen w'-halo-a'-20 keto-u,α-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste.
Esimerkiksi liuos, jossa on sopivaa kaavan (10) t . mukaista ω-halohalokumyyliketoniyhdistettä ja sopivaa ka- talyyttiä, kuten tetraetyyliammoniumbromidia, sopivassa
I I
ί/·ί polaarisessa, aproottisessa, orgaanisessa liuottimessa, : 25 kuten asetonitriilissä, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, 1-me- • tyyli-2-pyrrolidinonissa tai dimetyyliformamidissa, laite-
I t I I
, taan vaipalla varustettuun lasikennoon ja varustetaan eks- pandoidulla hopeamesh-katodilla, magnesiumanodilla ja hii-lidioksidin jakeluputkella. Elektrodien pyörittäminen ai- > '(K 30 kaansaa sekoitusta, ja elektrodien sähköinen kontakti ai- • » ·;*’ kaansaadaan jousilla paikallaan pidettyjen liukuvien hii- » liharjojen avulla, jotka on sijoitettu niitä konsentrisia *:·*· metallivarsia vastaan, (jotka on eristetty toisistaan muo- *.· viputken kappaleen avulla) joihin elektrodit on sijoitet- 35 tu. Hiilidioksidia syötetään kennoon paineella 1-10 atm.
• » aikana, joka vaihtelee 30 minuutista 50 tuntiin ja lämpö- 40 114912 tilavälllä -30 °C - 50 °C. Vastaava kaavan (46) mukainen ω’ -halo-ex' -keto-cx, cx-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste eristetään sopivan hapon, kuten kloorivetyhapon, avulla suoritetun hapotuksen jälkeen, alalla tunnetuin uuttomene-5 telmin.
Sopivan vaiheessa h käytettävän kaavan (10) mukaisen ω-halohalokumyyliketoniyhdisteen cx-halofunktio on edullisesti cx-kloori.
Vaihtoehtoisesti tuottaa sopivan kaavan (10) 10 mukaisen ω-halohalokumyyliketoniyhdisteen käsittely siir-tymämetallikatalyytillä kuten palladiumilla, nikkelillä tai koboltilla, mahdollisesti fosfiinikatalyysin läsnäollessa, käyttäen alhaista - lievää hiilimonoksidipainetta, kuten ovat kuvanneet Stahly et ai. US-patentissa 4 990 15 658, 1991, myös vastaavan kaavan (46) mukaisen co 1-halo-cx'- keto-cx, ex-dimetyylif enyylietikkahappoyhdisteen.
Vaiheessa i sopivan kaavan (40) mukaisen ω1-halo-ex' -keto-cx, cx-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen ami-difunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saadaan 20 kaavan (31) mukainen ω ' -halo-cx1 -keto-cx, cx-dimetyylif enyyli-etikkahappoesteriyhdiste.
v,: Esimerkiksi sopiva kaavan (40) mukainen ω'-halo- I* a'-keto-cx, cx-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste saate- taan reagoimaan sopivan vetyhalogenidin kanssa sopivassa ; 25 orgaanisessa liuottimessa kuten etanolissa. Reaktio suori- tetaan tyypillisesti lämpötilavälillä, joka vaihtelee huoneenlämpötilasta liuottimen refluksointilämpötilaan, ja • » · aikana, joka vaihtelee 5 minuutista 1 tuntiin. Kaavan (31) , mukainen ω' -halo-ex' -keto-α,ex-dimetyylifenyylietikkahappo- • · *;;; 30 esteriyhdiste otetaan talteen alalla tunnetuin uutto- • · ’*··' menetelmin.
·:··· Vaiheessa j sopiva kaavan (46) mukainen ω'-halo- • j·*| ex' -keto-<x,a-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste, jossa n = *, 3, rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (47) • · * 41 114912 mukainen syklopropyyliketo-α, α-dimetyylifenyylietikkahap-poyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
Vaiheessa k sopiva kaavan kaavan (47) mukainen 5 syklopropyyliketo-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (46) mukainen ω'-halo-α'-keto-α,a-dimetyylifenyylietikkahappo-yhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
10 Vaiheessa 1 sopivan kaavan (20) mukaisen syklopro- pyylisyaanikumyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi saattamalla se reagoimaan sopivan Ci-s-alkoholin kanssa, jolloin saadaan kaavan (32) mukainen syklopropyyliketo-α,a-dimetyylifenyylietikkahappo-15 esteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa m sopivan kaavan (20) mukaisen syklopro-pyylisyaanikumyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi amidiksi, jolloin saadaan kaavan (41) mukainen ω'-halo-α'-keto-α,α-dimetyylifenyylietikkahappo- 2 0 amidiyhdiste, jossa R.6 ja R7 on kukin vety kuten on kuvattu edellä vaiheessa b.
Vaiheessa n sopivan kaavan (32) mukaisen syklopro- ;· pyyliketo-α,a-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdisteen j karboksiesterifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan vas- , ,·. 25 taava kaavan (47) mukainen syklopropyyliketo-α, a-dimetyy- ; ·, lifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vai- < * heessa c.
* · » » ·
Vaiheessa o sopivan kaavan (47) mukaisen syklopro-pyyliketo-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoyhdisteen karbok- ’ t f 3 0 sifunktio voidaan esteröidä tekniikoin ja menetelmin, jot- ka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saa-;·*· daan vastaava kaavan (32) mukainen syklopropyyliketo-α,a- dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa d.
35 Vaiheessa p sopivan kaavan (20) mukaisen syklopro- pyylisyaanikumyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muute- 42 114912 taan vastaavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan (47) mukainen syklopropyyliketo-o!, a-dimetyylifenyylietikkahap-poyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa e.
Vaiheessa q sopivan kaavan (41) mukaisen syklopro-5 pyyliketo-α,a-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidifunktio muutetaan vastaavaksi hapoksi happamalla hyd-rolyysillä alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan vastaava kaavan (47) mukainen syklopropyyliketo-o;, a-dimetyy-lifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vai-10 heessa f.
Lisäksi vaihe q ja vaihe k voidaan kombinoida ja kaavan (46) mukainen ω' -halo-θ'’ -keto-α, oi-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste, jossa n = 3, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (41) mukaisesta syklopropyyliketo-o;, o;-dime-15 tyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteestä, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
Vaiheessa r sopivan kaavan (47) mukaisen syklopro-pyy 1 iketo-a,a;-dimetyylitenyy 1 ietikkahappoyhdisteen karbok-sifunktio voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka 20 alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (41) mukainen syklopropyyliketo-o;, o-dime-’ V tyylitenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten on kuvattu ed- ellä vaiheessa g.
•j Vaiheessa s sopivan kaavan (11) mukaisen syklopro- 25 pyylihalokumyyliketoniyhdisteen Qi-halofunktio karboksyloi- > ’· daan, jolloin saadaan vastaava kaavan (47) mukainen syk- » * · , lopropyyliketo-o, a-dimetyylifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa h.
Vaiheessa t sopivan kaavan (41) mukaisen syklopro-30 pyyliketo-α, a-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen * * amidifunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saa-daan kaavan (32) mukainen syklopropyyliketo-o;, Q'-dimetyyli-·:·· f enyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä \ vaiheessa i.
35 Vaiheessa u sopivan kaavan (21) mukaisen ω-halosy- ’··’ aanietyylifenyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan 43 114912 vastaavaksi esteriksi saattamalla se reagoimaan sopivan Ci-6-alkoholin kanssa, jolloin saadaan kaavan (33) mukainen ω' -halo-cd -keto-a-metyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
5 Vaiheessa v sopivan kaavan (21) mukaisen ω-halosy- aanietyylifenyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi amidiksi, jolloin saadaan kaavan (42) mukainen ω'-halo-a'-keto-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdiste, jossa R6 ja R7 on kukin vety kuten on kuvattu edellä vai-10 heessa b.
Vaiheessa w sopivan kaavan (33) mukaisen ω1-haloed -keto-a-metyylifenyylietikkahappoesteriyhdisteen karbok-siesterifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (48) mukainen ω' -halo-α 1 -keto-a-metyylifenyylietik-15 kahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa c.
Vaiheessa x sopivan kaavan (48) mukaisen ok-haloed -keto-a-metyylifenyylietikkahappoyhdisteen karboksifunk-tio voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vas-20 taava kaavan (33) mukainen ω'-halo-a'-keto-a-metyylifenyy-lietikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vai-.* heessa d.
Vaihtoehtoisesti vaihe ee ja vaihe x voidaan kom-·· binoida ja kaavan (33) mukainen ω' -halo-α'-keto-or, a-dime- : : 25 tyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, voidaan • valmistaa vastaavasta kaavan (49) mukaisesta syklopropyy- • * i · liketo-a-metyylif enyylietikkahappoyhdisteestä, kuten on kuvattu edellä vaiheessa d.
Vaihtoehtoisesti vaihe jj, vaihe ee ja vaihe x *!”. 30 voidaan kombinoida ja kaavan (33) mukainen ω'-halo-Q!'- • · • · keto-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (23) mukaisesta *: · *: syklopropyylisyaanietyylifenyyliketoniyhdisteestä, kuten on kuvattu edellä vaiheessa d.
» 35 Vaiheessa y sopivan kaavan (21) mukaisen ω-halosy- **·’ aanietyylifenyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan 44 114912 vastaavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan (48) mukainen ω'-halo-α'-keto-a-metyylifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa e.
Vaiheessa z sopivan kaavan (42) mukaisen ω'-halo-5 a' -keto-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidi- funktio muutetaan vastaavaksi hapoksi happamalla hydrolyy-sillä alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan (48) mukainen ω1-halo-α'-keto-a-metyylifenyylietikkahappo-yhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa f.
10 Vaiheessa aa sopivan kaavan (48) mukaisen ω’-halo- θ'1 -keto-a-metyylifenyylietikkahappoyhdisteen karboksifunk-tio voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (42) mukainen ω1-halo-α1-keto-a-metyylifenyy- 15 lietikkahappoamidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä vai heessa g.
Vaiheessa bb sopivan kaavan (12) mukaisen ω-halo-haloetyylifenyyliketoniyhdisteen α-halofunktio karboksy-loidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (48) mukainen ω1- 2 0 halo-α1-keto-a-metyylifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa h.
Vaiheessa cc sopivan kaavan (42) mukaisen ω1-halo- θ' 1 -keto-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidi- ,·.: funktio muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saadaan ,* 25 kaavan (33) mukainen ω'-halo-α1-keto-a-metyylifenyylietik- ,kahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa i.
*;;/ Vaiheessa dd sopiva kaavan (48) mukainen ω'-halo- » » * ’·’ ‘ a'-keto-a-metyylifenyylietikkahappoyhdiste, jossa n = 3, rengassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (49) mu- 3 0 kainen syklopropyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoyhdis- I » | te, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
Vaiheessa ee sopiva kaavan kaavan (49) mukainen » i t<ii. syklopropyyliketo-a-metyylif enyylietikkahappoyhdiste ren- » * . gasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (48) mukainen 35 ω'-halo-α'-keto-a-metyylifenyylietikkahappoyhdiste, jossa n = 3, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
45 114912
Vaiheessa f f sopivan kaavan (23) mukaisen syklo-propyylisyaanietyylifenyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi saattamalla se reagoimaan sopivan Ci-6-alkoholin kanssa, jolloin saadaan kaavan (35) 5 mukainen syklopropyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoes-teriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa gg sopivan kaavan (23) mukaisen syklo- propyylisyaanietyylifenyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi amidiksi, jolloin saadaan kaavan 10 (44) mukainen syklopropyyliketo-o;-metyylifenyylietikkahap- poamidiyhdiste, jossa Rs ja R7 on kukin vety kuten on kuvattu edellä vaiheessa b.
Vaiheessa hh sopivan kaavan (35) mukaisen syklo- propyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoesteriyhdisteen 15 karboksiesterifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (49) mukainen syklopropyyliketo-a-metyyli-fenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vai heessa c.
Vaiheessa ii sopivan kaavan (49) mukaisen syklo- 20 propyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoyhdisteen karbok- sifunktio voidaan esteröidä tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (35) mukainen syklopropyyliketo-of- " metyylifenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu * > * 25 edellä vaiheessa d.
: : i Vaiheessa jj sopivan kaavan (23) mukaisen syklo- propyylisyaanietyylifenyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan *· (49) mukainen syklopropyyliketo-a-metyylifenyylietikkahap- » » 1' · 30 poyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa e.
* , Vaiheessa kk sopivan kaavan (44) mukaisen syklo- propyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidifunktio muutetaan vastaavaksi hapoksi happamalla ·;· hydrolyysillä alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan j"‘; 35 vastaava kaavan (49) mukainen syklopropyyliketo-of-metyy- 46 114912 lifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa f.
Lisäksi vaihe kk ja vaihe ee voidaan kombinoida ja kaavan (48) mukainen ω'-halo-α1-keto-a-metyylifenyylietik-5 kahappoyhdiste, jossa n = 3, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (44) mukaisesta syklopropyyliketo-a-metyylitenyyli-etikkahappoamidiyhdisteestä, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
Vaiheessa 11 sopivan kaavan (49) mukaisen syklo-10 propyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoyhdisteen karbok-sifunktio voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (44) mukainen syklopropyyliketo-a-metyyli-fenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä 15 vaiheessa g.
Vaiheessa mm sopivan kaavan (14) mukaisen syklo-propyylihaloetyylifenyyliketoniyhdisteen a-halofunktio karboksyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (49) mukainen syklopropyyliketo-a-metyylifenyylietikkahappoyh-20 diste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa h.
Vaiheessa nn sopivan kaavan (42) mukaisen ω'-halo-, ,·’ a'-keto-a-metyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidi- t>’.* funktio muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saadaan kaavan (33) mukainen ω' -halo-α' -keto-a-metyylifenyylietik-; 25 kahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa i.
Vaiheessa oo sopivan kaavan (22) mukaisen ω-halo- II» * syaanitolyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vas- • i t taavaksi esteriksi saattamalla se reagoimaan sopivan Ci-6- , alkoholin kanssa, jolloin saadaan kaavan (34) mukainen ω'- • * · ·“! 30 halo-α'-ketofenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on ku- vattu edellä vaiheessa a.
·;··· Vaiheessa pp sopivan kaavan (22) mukaisen ω-halo- .;..j syaanitolyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan *. vastaavaksi amidiksi, jolloin saadaan kaavan (43) mukainen ••j 35 ω1 -halo-α' -ketofenyylietikkahappoamidiyhdiste, jossa R6 ja *···* R7 on kukin vety kuten on kuvattu edellä vaiheessa b.
47 114912
Vaiheessa qq sopivan kaavan (34) mukaisen ω'-halo-α'-ketofenyylietikkahappoesteriyhdisteen karboksiesteri- funktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (50) mukainen ω'-halo-α'-ketometyylifenyylietikkahappoyh-5 diste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa c.
Vaiheessa rr sopivan kaavan (50) mukaisen ω'-halo-a'-ketometyylifenyylietikkahappoyhdisteen karboksifunktio voidaan esteröidä tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vas-10 taava kaavan (34) mukainen ω'-halo-α1-ketofenyylietikka-happoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa d.
Vaihtoehtoisesti vaihe yy ja vaihe rr voidaan kombinoida ja kaavan (34) mukainen ω’-halo-α'-ketofenyyli-etikkahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, voidaan valmistaa 15 vastaavasta kaavan (50) mukaisesta ω'-halo-α1-ketometyyli-fenyylietikkahappoyhdisteestä, kuten on kuvattu edellä vaiheessa d.
Vaihtoehtoisesti vaihe ddd, vaihe yy ja vaihe rr voidaan kombinoida ja kaavan (34) mukainen ω1 -halo-α;1 -ke-20 tofenyylietikkahappoesteriyhdiste, jossa n = 3, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (24) mukaisesta syklopropyy-.* lisyaanitolyyliketoniyhdisteestä, kuten on kuvattu edellä vaiheessa d.
* i I/.j Vaiheessa ss sopivan kaavan (22) mukaisen ω-halo- ; 25 syaanitolyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan • vastaavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan (50) mu- • < e · ,·.·. kainen ω1 -halo-α ' -ketometyylifenyylietikkahappo kuten on kuvattu edellä vaiheessa e.
Vaiheessa tt sopivan kaavan (43) mukaisen ω'-halo-30 a;'-ketofenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidifunktio muu- • * ·;·' tetaan vastaavaksi hapoksi happamalla hydrolyysillä alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan (50) mukainen ·;·*: ω ' -halo-α '-ketometyylifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa f.
» » * 35 Vaiheessa uu sopivan kaavan (50) mukaisen ω'-halo- t > a1-ketometyylif enyylietikkahappoyhdisteen karboksi funktio 48 114912 voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (43) mukainen ω'-halo-o;'-ketofenyylietikka-happoamidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa g.
5 Vaiheessa w sopivan kaavan (13) mukaisen ω-halo- halotolyyliketoniyhdisteen a-halofunktio karboksyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (50) mukainen ω'-halo-o;'-ketometyylifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa h.
1JD Vaiheessa ww sopivan kaavan (43) mukaisen ω'-halo- a'-ketofenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidifunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saadaan kaavan (34) mukainen ω' -halo-o;' -ketofenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa i.
15 Vaiheessa xx sopiva kaavan (50) mukainen ω'-halo- θ'' -ketometyyl if enyylietikkahappoyhdiste, jossa n = 3, ren-gassuljetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (51) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa k.
20 Vaiheessa yy sopiva kaavan kaavan (51) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoyhdiste rengasavataan, jolloin saadaan vastaava kaavan (50) mukainen ω'-halo-α'-ketometyylifenyylietikkahappoyhdiste, jossa n = 3, kuten * · t · 1. *: on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
25 Vaiheessa zz sopivan kaavan (24) mukaisen · syklopropyylisyaanitolyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi saattamalla se reagoimaan sopivan Ci-6-alkoholin kanssa, jolloin saadaan kaavan (36) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoesteriyhdiste, ,***. 30 kuten on kuvattu edellä vaiheessa a.
Vaiheessa aaa sopivan kaavan (24) mukaisen syklo- * * propyylisyaanitolyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muu- • ”· tetaan vastaavaksi amidiksi, jolloin saadaan kaavan (45) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoamidiyhdiste, • · « » .···. 35 jossa R6 ja R7 on kukin vety kuten on kuvattu edellä vai heessa b.
49 114912
Vaiheessa bbb sopivan kaavan (36) mukaisen syklo-propyyliketofenyylietikkahappoesteriyhdisteen karboksies-terifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (51) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoyh-5 diste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa c.
Vaiheessa ccc sopivan kaavan (51) mukaisen syklo-propyyliketofenyylietikkahappoyhdisteen karboksifunktio voidaan esteröidä tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vas-10 taava kaavan (36) mukainen syklopropyyliketofenyylietik-kahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa d.
Vaiheessa ddd sopivan kaavan (24) mukaisen syklo-propyylisyaanitolyyliketoniyhdisteen nitriilifunktio muutetaan vastaavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan 15 (51) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa e.
Vaiheessa eee sopivan kaavan (45) mukaisen syklo-propyyliketofenyyliet ikkahappoamidiyhdi steen amidi funktio muutetaan vastaavaksi hapoksi happamalla hydrolyysillä 20 alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan vastaava kaavan (51) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoyhdiste, '· >’ kuten on kuvattu edellä vaiheessa f.
: Lisäksi vaihe yy ja vaihe eee voidaan kombinoida » · i ja kaavan (50) mukainen ω'-halo-α'-ketometyylifenyyliet- ί(;(ί 25 ikkahappoyhdiste, jossa n = 3, voidaan valmistaa vastaa- ί vasta kaavan (45) mukaisesta syklopropyyliketofenyylietik- * * * · kahappoamidiyhdisteestä, kuten on kuvattu edellä kaaviossa A, vaiheessa j.
Vaiheessa fff sopivan kaavan (51) mukaisen syklo- 30 propyyliketof enyylietikkahappoyhdisteen karboksi funktio * i *Γ voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan am- '·"· mattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vas- * ':·.· taava kaavan (45) mukainen syklopropyyliketofenyylietik- kahappoamidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa g.
i ]!!!( 35 Vaiheessa ggg sopivan kaavan (15) mukaisen syklo- propyylihalotolyyliketoniyhdisteen α-halofunktio karbok- 50 114912 syloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (51) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa h.
Vaiheessa hhh sopivan kaavan (45) mukaisen syklo-5 propyyliketofenyylietikkahappoamidiyhdisteen amidifunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saadaan kaavan (36) mukainen syklopropyyliketofenyylietikkahappoesteriyh-diste, kuten on kuvattu edellä vaiheessa i.
Kaaviossa H käytettävät lähtöaineet ovat helposti 10 alan ammattimiehen saatavissa.
Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaaviossa H kuvattuja synteesejä. Nämä esimerkit on ymmärrettävä ainoastaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu millään tavalla rajoittamaan esillä olevan keksinnön pii-15 riä. Tässä käytettyinä seuraavilla termeillä on seuraavat ilmoitetut merkitykset: "g" tarkoittaa grammoja; "mmol" tarkoittaa millimooleja; "ml" tarkoittaa millilitroja; "kp" tarkoittaa kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; "mm Hg" tarkoittaa millimetriä elohopeaa; "μΐ" 20 tarkoittaa mikrolitroja; "/zg" tarkoittaa mikrogrammoja; ja . "μΜ" tarkoittaa mikromolaarinen.
Esimerkki 24 ' Vaihe a: 2-[4-(4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyy- * · : lipropionihappo, metyyliesteri 1 .* 25 Laita vedetöntä metanolia (5 ml) argonin alle, • * · jäähdytä 0 °C:seen ja lisää kloorivetyä kunnes liuos on kyllästetty. Lisää tipoittain 2- [4- (4-klooributyryyli) fenyyli]-2-metyylipropionitriiliä (103 mg, 4,12 mmol), pois- • ta jäähaude ja sekoita viisi tuntia huoneenlämpötilassa.
30 Anna seistä -10 °C:ssa yön yli, ja sekoita vielä kolme * s · * ( tuntia huoneenlämpötilassa. Kaada jäämurskaan (20 g) ja * » * ♦ i anna seistä viisi minuuttia. Haihduta liuotin vakuumissa * ‘ puoleen tilavuudestaan, laimenna vedellä ja uuta metylee- ·. nikloridilla (3 x) . Yhdistä orgaaniset kerrokset, pese ,**, 35 kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla ja suolaliuoksella.
i ·
* · I
Kuivaa (MgS04) , suodata ja haihduta liuotin vakuumissa.
51 114912
Uuta jäännös kuumaan heksaaniin (12 ml) , suodata kuumana ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä (97 mg, 83 %). Esimerkki 25 5 Vaihe d: 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyy- lipropionihappo, etyyliesteri
Lisää vedetöntä kloorivetykaasua (18,0 g) vedettömään DB etanoliin (210 g) johtamalla sitä liuokseeen. Lisää tämä kuuma (60 °C) liuos, liuokseen, jossa on 2- [4-10 (4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyylipropionihappoa (31 g, 115.6 mmol) ja refluksoi typpiatmosfäärin alla 2,5 tuntia. Haihduta liuotin vakuumissa, liuota jäännös metyleeniklo-ridiin (150 ml) ja pese vedellä (2 x 100 ml) . Kuivaa (MgS04) , suodata silikageelin läpi, ja pese geeli metylee- 15 nikloridilla (250 ml). Yhdistä orgaaniset pesuliuokset ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä (33,3 g, 97 %) .
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,70 (t, 20 J = 6,6 Hz, 2H) , 3,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,25 (p, J = 6.6 Hz, 2H) , 1,61 (s, 6H) , 1,20 (q, J = 7,1 Hz, 3H) ; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) : δ 198,4, 176,0, 150,3, 135,1, 128,1, i ·· 126,0, 61,0, 46,8, 44,6, 35,2, 26,7, 26,3, 14,0; IR (pu- < » : hdas) : 2978, 1728, 1686, 1606, 1254, 1231, 1148, 1097 cm' 25 : Analyysi Ci5H2i03Cl: laskettu: C 64,75; H 7,13; » · ‘ saatu: C 64,24; H 7,18.
Esimerkki 26 * v % % • ••1 30 Vaihe d: 2-[4-(4-klooributyryyli) fenyyli]-2-metyy- • i · ·...· lipropionihappo, metyyliesteri ....j Liuota 2-[4-(4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyyli- propionihappoa (6,2 g, 23,1 mmol) kuumaan metanoliseen • liuokseen, jossa on vedetöntä kloorivetyä (42 ml metano- • > · 35 lia, jossa on 3,2 g vedetöntä kloorivetyä). Refluksoi 42 t · t ·...· minuuttia, haihduta liuotin vakuumissa, liuota jäännös 52 114912 metyleenikloridiin ja pese vedellä. Kuivaa (MgS04) , suodata silikageelin läpi, ja pese geeli metyleenikloridilla. Yhdistä orgaaniset pesuliuokset ja haihduta liuotin vakuu-missa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä kirk-5 kaana öljynä (6,21 g, 94 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 3,67 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,30 (p, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,61 (s, 6H) ; 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 198,0, 176,2, 10 149,8, 135,0, 128,0, 125,8, 52,8, 46,9, 44,7, 35,3, 26,8, 26,5.
Analyysi C15H19O3CI: laskettu: C 63,72; H 6,77; saatu: C 63,50; H 6,67.
15 Esimerkki 27
Vaihe d: 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyy-lipropionihappo, metyyliesteri
Sekoita 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyy-lipropionihappoa (10,0 g, 37,3 mmol) ja vedetöntä 2 0 kaliumkarbonaattia (3,5 g, 25,3 mmol). Kuumenna 40 °C-.seen asetonitriilissä (100 ml) typpiatmosfäärin alla. Lisää dimetyylisulfaattia (13,3 g, 105 mmol) ja refluksoi 45 II* minuuttia. Haihduta liuotin vakuumissa, liuota jäännös '.j etyliasetaattiin (50 ml) ja pese vedellä (4 x 50 ml) .
; 25 Kuivaa (MgS04) , suodata silikageelin läpi ja haihduta ; liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista 1 ) » .··. yhdistettä (6,4 g, 89 %) .
Esimerkki 28 . Vaihe h: 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyy- ‘lii 3 0 lipropionihappo • ·
Varusta noin 6 l:n vaipalla varustettu lasikenno pyörivällä ekspandoidulla hopeamesh-katodi/magnesiumanodi-·;··· kokoonpanolla, hiilidioksidin jakeluputkella ja ruostumat- tomalla teräs-termoparilla. Täytä kenno asetonitriilillä 35 (5,8 1) ja tetrabutyyliammoniumbromidilla (26 g) . Johda » » sisään hiilidioksidia ja jäähdytä jäähdytyshauteessa. Kun 53 114912 kennon sisältö saavuttaa -10 °C:een lämpötilan, lisää kloorivedyllä käsiteltyä 1-[4-(1-bromi-l-metyylietyyli)fe-nyyli]-4-klooributan-l-onia ja 1-[4-(1-kloori-l-metyyliet-yyli)fenyyli]-4-klooributan-l-onia (424,9 g, 53,5 mol-% 5 bromia ja 20,4 mol-% klooria HPLC-analyysin perusteella, yhteensä 1 087 mmol aktiivista tertiääristä bentsyylihalo-genidia) ja suorita elektrolyysi kontrolloidulla 8 A: n virralla (20 mA cm'2) kuuden tunnin aikana. Kaada pois sisältö, tee happamaksi jäähdytetyllä 6 M kloorivetyhapolla, 10 uuta, haihduta liuotin vakuumissa ja kiteytä uudelleen, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (186 g, 64 %); sp. 78,5 - 80,3 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 10,5 (br s, 2H) , 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 3,67 (t, J = 6,8 15 Hz, 2H) , 3,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,22 (m, J = 6,7 Hz, 2H) , 1,63 (s, 6H) ; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) : δ 198,2, 181,9, 149,0, 135,2, 128,1, 126,1, 46,7, 44,7, 35,3, 26,9, 26,7; MS (CIMS (metaani)): 271 (3), 269 (11), 233 (100), 187 (75) .
20 Analyysi Ci4Hi703Cl : laskettu: C 62,57; H 6,38; saatu: C 63,10; H 6,59.
·;· Esimerkki 2 9 '.· Vaihe h: 2- [4-(4-klooributyryyli) fenyyli]-2-metyy- 25 lipropionihappo ; .·. Varusta noin 50 ml:n vaipalla varustettu lasikenno t * pyörivällä ekspandoidulla hopeamesh-katodilla (geometrinen pinta-ala 14 cm ) , suunnilleen konsentrisella magnesiumuh-rianodilla, hiilidioksidikaasun jakeluputkella ja magneet- I t · ··;· 30 tisella sekoitussauvalla. Lisää liuos, jossa on kloorive- • · '··. dyllä käsiteltyä 1-[4-(1-bromi-1-metyylietyyli) fenyyli] -4- ;··: klooributan-l-onia ja 1-[4-(1-kloori-1-metyylietyyli) fe- nyyli]-4-klooributan-l-onia (2,79 g, 89 mol-%, tertiääri-·, sen bentsyylibromidin suhde tertiääriseen bentsyyliklori- ‘** 35 diin 3:1 NMR:n perusteella, yhteensä noin 8,6 mmol aktii- vista tertiääristä bentsyylihalogenidia) asetonitriilissä 54 114912 (45 ml) ja tetraetyyliammoniumbromidia (0,19 g) . Sulje kenno ja jäähdytä -10 °C:seen jatkuvalla hiilidioksidi-suihkulla 169 minuutin aikana keskimääräisellä virrantiheydellä 13 mA cm'2. Lämmitä kennon sisältö ympäristön 5 lämpötilaan, kaada pois sisältö, tee happamaksi jäähdytetyllä 6 M kloorivetyhapolla, uuta ja haihduta liuotin va-kuumissa ja kiteytä uudelleen, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (1,53 g, 66 %) .
Esimerkki 30 10 Vaihe h: 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyy- lipropionihappo
Varusta noin 50 ml:n vaipalla varustettu lasikenno pyörivällä ekspandoidulla hopeamesh-katodi11a (geometrinen pinta-ala 14 cm2) , suunnilleen konsentrisella magnesiumuh-15 rianodilla, hiilidioksidikaasun jakeluputkella ja magneettisella sekoitussauvalla. Jäähdytä kenno -10 °C:seen hiilidioksidin avulla. Lisää liuos, jossa on tetraetyyliam-moniumkloridia (40 ml 0,02 M liuos dimetyyliformamidissa) ja 1-[4- (1-kloori-l-metyylietyyli)fenyyli]-4-klooributan-20 1-onia (2,91 g, 85-%:isesti puhdasta NMR:n perusteella, 9,81 mmol) ja suorita elektrolyysi 178 minuutin aikana . keskimääräisellä virrantiheydellä 12,4 mA cm"2; syötetty kokonaisvaraus vastaa 98 % lasketusta kahden elektronin arvosta. Lämmitä kennon sisältö ympäristön lämpötilaan, 25 kaada pois sisältö, tee happamaksi jäähdytetyllä 6 M kloo-') rivetyhapolla, uuta ja haihduta liuotin vakuumissa ja ki- ··· · teytä uudelleen, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdis- ‘ tettä (1,89 g, 72 %) .
Esimerkki 31 30 Vaihe m: 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli) -2- «ti metyylipropioniamidi
Liuota 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-me- • · . tyylipropionitriiliä (100 mg) vesipitoiseen etanoliseen . kaliumhydroksidiin (2 ml) (valmistettu etanolista (5 ml) , 35 vedestä (5 ml) ja kiinteästä kaliumhydroksidista (1,5 g)).
: ' : Sekoita yön yli huoneenlämpötilassa, refluksoi sitten 55 114912 kuusi tuntia. Jäähytä ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 32
Vaihe t: 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-5 metyylipropionihappo, etyyliesteri
Liuota 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-me-tyylipropioniamidia (100 mg) etanoliin ja johda sisään kloorivetykaäsua viiden minuutin aikana samalla sekoittaen. Refluksoi 10 tuntia, tislaa pois etanoli ja uuta etyy-10 liasetaattiin. Haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä öljynä (50 mg).
Esimerkki 33
Vaihe k ja vaihe g: 2-[4-(4-bromibutyryyli)fenyy-li]-2-metyylipropionihappo 15 Käsittele 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2- metyyli-N-metyyli-N-metoksipropioniamidia (0,15 g, 0,53 mmol) 48-%:isella bromivetyhapolla (1 ml) kahden tunnin aikana 80 °C:Ssa. Jäähdytä huoneenlämpötilaan, laimenna vedellä (5 ml) ja neutraloi natriumvetykarbonaatin vesi-20 liuoksella kunnes pH on 7. Uuta metyleenikloridilla (3 x . 15 ml) , kuivaa (Na2S04) , suodata ja haihduta liuotin va- f kuumissa. Puhdista silikageelikromatografiällä (3:1 hek- saani/etyyliasetaatti), jolloin saadaan otsikon mukaista • · yhdistettä (0,15 g, 95 %) .
: 25 1H-NMR (CDC13) : δ 7,97 (d, 2H) , 7,51 (d, 2H) , 3,53 (t, 2H) , 3,16 (t, 2H) , 2,30 (kvin, 2H) , 1,60 (s, 6H) ; 13C-NMR :Ί\· (CDCls) : δ 198,4, 181,8, 149,5, 131,0, 128,3, 126,3, 46,6, 36,5, 33,6, 26,9, 26,1; MS (CI) (M++H) 303 (100), 315 (98) , 233 (80) .
,···, 30 Esimerkki 34
Vaihe p: 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2- • * 9 * · * ' metyylipropionihappo
Kombinoi 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metyylipropionitriiliä (0,5 g) 12,5-%: isessa natriumhyd- ,···, 35 roksidissa (20 ml) ja etanolissa (12,5 ml). Refluksoi 21 * · tuntia, jäähdytä ja poista etanoli vakuumitislauksella.
56 114912
Uuta jäljelle jäävä vesipitoinen suspensio metyleeniklori-dilla (40 ml), tee vesifaasi happamaksi 20-%:isella kloo-rivetyhapolla ja uuta metyleenikloridilla (2 x 40 ml) . Yhdistä orgaaniset faasit, kuivaa (Na2S04) ja haihduta li-5 uotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä kiteisenä kiintoaineena (350 mg, 70 %) ; sp. 83 - 85 °C.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,50 - 8,00 (4H, d) , 2,66 (1H, m), 1,62 (6H, s), 1,24 (2H, m), 1,04 (2H, m).
10 Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä kaaviossa H esitettyjä menetelmiä: (4 -syklopropaanikarbonyylifenyyli)etikkahappo,-2 -(4 -syklopropaanikarbonyylifenyyli)propionihappo; 2- (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)-2-metyylipro-15 pionihappo; [4-(4-klooributyryyli)fenyyli]etikkahappo; 2- [4-(4-klooributyryyli)fenyyli]propionihappo; 2- [4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyylipropio-nihappo; 20 (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)etikkahappo, etyyliesteri; ; 2-(4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)propionihappo, etyyliesteri; , , : [4-(4-klooributyryyli)fenyyli]etikkahappo, etyyli- • * · . * 25 esteri; • · ; 2-[4-(4-klooributyryyli) fenyyli] propionihappo, • 1 • · etyyliesteri; • * ‘ 2- [4- (4-klooributyryyli) fenyyli] -2-metyylipropio- nihappo, etyyliesteri; ..il* 30 (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli) asetamidi; i l 2- (4-syklopropaanikarbonyylifenyyli)propioniamidi,· [4-(4-klooributyryyli) fenyyli] asetamidi ; 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]propioniamidi; ja • · . 2- [4- (4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyylipropio- 35 niamidi.
> · 57 114912
Uudet kaavan (XI) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kaaviossa L kuvatulla tavalla. Kaaviossa L kaikki substituentit on määritelty edellä ellei muuta sanota.
5 Kaavio L
X" (Ql@
68 I
i n
o ,-p rt J
- f n /^T\ \H} '—7 ^3 (ChjJj—e— (O/ ’~cow'Kj 67 '-f CHj 69 c ©J§) n” (§L§)
c 1 rS
. f—\ f3 M L >
‘ .* — (Ο/’ -------------- ''f OH , 9HJ
* / , b I />~A i CH, \ΟΛ&—CH -< O ~ tON*'Rl ‘ ’ 70 i / • Oil > « 1 ' * τ\ • · * » ; ·, Kaavio L tarjoaa erilaisia yleisiä synteettisiä » · M,’ menetelmiä kaavan (XI) mukaisten uusien välituotteiden * * * < · ’ 10 valmistamiseksi.
Vaiheessa a sopivan kaavan (67) mukaisen ω'-halo-o:' -keto-α, a-dimetyylif enyyliyhdisteen ω 1-halofunktio alky-loidaan sopivalla kaavan (68) mukaisella piperidiiniyhdis-·:·-· teellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (69) mukainen ω'- 15 piperidiini-a 1 -keto-α, a-dimetyylif enyyliyhdiste .
• · ·_ Esimerkiksi kaavan (69) mukainen ω'-piperidiini- ><·> oi' -keto-οι, a - dime tyyl if enyyliyhdiste voidaan valmistaa *...· saattamalla sopiva kaavan (67) mukainen ω1-halo-o;1-keto- 11491? 58 οι, α-dimetyylifenyyliyhdiste reagoimaan sopivan kaavan (68) mukaisen piperidiiniyhdisteen kanssa sopivassa liuot -timessa, edullisesti sopivan ei-nukleofiilisen emäksen läsnä ollessa ja mahdollisesti niin, että läsnä on 5 katalyyttinen määrä jodidilähdettä, kuten kalium- tai natriumjodidia. Reaktioaika vaihtelee 4 tunnista 120 tuntiin ja reaktiolämpötila vaihtelee noin 70 °C:sta liuottimen refluksointilämpötilaan. Sopivia liuottimia alkylointireaktiota varten ovat mm. alkoholiliuottimet 10 kuten metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi tai n-butano-li; ketoniliuottimet, kuten sykloheksanoni, metyyli-isobutyyliketoni; hiilivetyliuottimet kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenoidut hiilivedyt kuten kloo-ribentseeni tai metyleenikloridi tai dimetyyliformamidi.
15 Sopivia ei-nukleofiilisiä emäksiä alkylointireaktiota varten ovat epäorgaaniset emäkset, esimerkiksi natriumvety-karbonaatti, kaliumkarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti, tai orgaaniset emäkset kuten trialkyyliamiini, esimerkiksi trietyyliamiini, tai pyridiini, tai voidaan käyttää yli-20 määrin sopivaa kaavan (68) mukaista sopivaa piperidiiniyh-distettä.
\V Niissä kaavan (68) mukaisissa piperidiiniyhdis- teissä on edullista, että Ri on suojaamaton vaiheen a * · alkylointireaktiossa käyttöä varten, mutta ne hydroksi-; 25 funktiot, jotka ovat läsnä kaavan (68) mukaisissa piperi- * diiniyhdisteissä, voidaan suojata sopivalla suoj aryhmällä.
* * » ·
Alan ammattimies tuntee hyvin kaavan (68) mukaisille • » · piperidiiniyhdisteille sopivien suojaryhmien valinnan ja , käytön ja se on kuvattu julkaisussa "Protective Groups in 30 Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981). So- * · ·;· pivia suojaryhmiä niille läsnä oleville hydroksifunktioil- "•‘Ί le ovat esimerkiksi eetterit, kuten tetrahydrotiopyranyy- *:·*: li, tetrahydrotiofuranyyli , 2-(fenyyliselenyyli) etyylieet- \ teri, o-nitrobentsyylieetteri, trimetyylisilyylieetteri, 35 isopropyylidimetyylisilyylieetteri, t-butyylidimetyylisi- lyylieetteri, t-butyylidifenyylisilyylieetteri, tribent- 59 114912 syylisilyylieetteri, tri-isopropyylisilyylieetteri; ja esterit, kuten asetaattiesteri, isobutyraattiesteri, piva-loaattiesteri, adamantoaattiesteri, bentsoaattiesteri, 2,4,6-trimetyylibentsoaattiesteri (mesitoaattiesteri), 5 metyylikarbonaatti, p-nitrofenyylikarbonaatti, p-nitro- bentsyylikarbonaatti, S-bentsyylitiokarbonaatti ja N-fe-nyylikarbamaatti.
Kaavan (68) mukaiset piperidiiniyhdisteet ovat helposti alan ammattimiehen saatavissa ja niitä on kuvattu 10 US-patentissa 4 254 129, 3. maaliskuuta 1981, US-patentis-sa 4 254 130, 3. maaliskuuta 1981, US-patentissa 4 285 958, 25. huhtikuuta 1981 ja US-patentissa 4 550 116, 29. lokakuuta 1985.
Vaiheessa b sopivan kaavan (70) mukaisen ω'-halo-15 a'-hydroksi-a,α-dimetyylifenyyliyhdisteen ω'-halofunktio alkyloidaan sopivalla kaavan (68) mukaisella piperidiini-yhdisteellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (71) mukainen ω' -piperidiini-a1 -hydroksi-a, a-dimetyylifenyyliyhdiste.
Vaiheessa c sopivan kaavan (69) mukaisen ω'-pipe-20 ridiini-a'-keto-a,α-dimetyylifenyyliyhdisteen ketofunktio pelkistetään, jolloin saadaan vastaava kaavan (71) mukainen ω'-piperidiini-a'-hydroksi-α,a-dimetyylifenyyli-yhdiste.
> · ' Esimerkiksi sopivan kaavan (69) mukaisen ω'- ' .1 2 25 piperidiini-ce'-keto-α, α-dimetyylif enyyliyhdisteen pelkis- : tys käyttäen esimerkiksi sopivaa pelkistintä kuten V · natriumboorihydridiä, kaliumboorihydridiä, natriumsyaani- boorihydridiä tai tetrametyyliammoniumboorihydridiä, suo-;· ritetaan alemmissa alkoholiliuottimissa kuten metanolissa, t i i t 30 etanolissa, isopropyylialkoholissa tai n-butanolissa, , lämpötiloissa, jotka vaihtelevat 0 °C:sta liuottimen « % » 1 refluksointilämpötilaan, ja reaktioaika vaihtelee noin 0,5 ' 1 tunnista 8 tuntiin. Muita sopivia pelkistimiä ovat 2 esimerkiksi litiumtri-tert-butyylialumiinihydridi ja di- 35 isobutyylialumiinihydridi. Nämä pelkistykset suoritetaan sopivissa liuottimissa kuten dietyylieetterissä, tetra- 60 114912 hydrofuraanissa tai dioksaanissa, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin 0 °C:sta liuottimen refluksointilämpö-tilaan, ja reaktioaika vaihtelee noin 0,5 tunnista 8 tuntiin.
5 Katalyyttistä pelkistystä voidaan myös käyttää valmistettaessa sopivaa kaavan (71) mukaista ω'-piperi-diini-οί' -hydroksi-a, α-dimetyylif enyyliyhdistettä sopivasta kaavan (69) mukaisesta ω'-piperidiini-a'-keto-α,a-dimetyy-lifenyyliyhdisteestä käyttäen vetykaasua sopivan katalyy-10 tin, kuten Raney-nikkelin, palladium-, platina- tai rodiumkatalyytin läsnä ollessa, alemmissa alkoholiliuot-timissa, kuten metanolissa, etanolissa, isopropyylialko-holissa tai n-butanolissa tai etikkahapossa tai niiden vesipitoisissa seoksissa, tai käyttäen alumiini-isopropok-15 sidia isopropyylialkoholissa.
Pelkistys natriumboorihydridiä tai kaliumboorihyd-ridiä käyttäen on edullisempi kuin katalyyttinen pelkistys niille kaavan (69) mukaisille ω'-piperidiini-a'-keto-ot, a-dimetyylif enyyliyhdisteille .
20 Lisäksi sopivan kaavan (69) mukaisen ω1-piperidii- ni-a ' -keto-a, a-dimetyylifenyyliyhdisteen kiraalisella pel-; kistyksellä, käyttäen esimerkiksi ( + )-B-klooridi-isopino- ·· kamfenyyliboraania saadaan vastaava kaavan (69) mukainen (R) -ω1 -piperidiini-Q!1 -keto-α,cu-dimetyylifenyyli-yhdiste ja > · , ,·, 25 (-)-B-klooridi-isopinokamfenyyliboraania käyttäen saadaan • · . ^ vastaava kaavan (69) mukainen (S)-ω1-piperidiini-o;1-keto- * » a, α-dimetyylifenyyliyhdiste. Muita so-pivia kiraalisia I i · ’ pelkistimiä ovat (R) - ja (S)-oksatsaborolidiini/BH3, ka- lium-9-0- (1,2:5,6-di-O-isopropylidiini-oi-D-glukofuransoyy- 30 li)-9-boratsabisyklo [3.3.1] nonaani , (R) - ja (S) -B-3-pina- nyyli-9-borabisyklo [3.3.1] nonaani, NB-enantridi, litium- (R)-( + )- ja (S) - (-) -2,2 ' -dihydroksi-1,1' -binaftyylialkok- ,,,,: syylialumiinihydridi , (R) - ( + ) - ja (S) - (-)-2,2 '-dihydroksi- • · 6,61-dimetyylibifenyyliboraani-amiinikompleksi, tris- 35 [ [ (IS, 2S, 5R) -2-isopropyyli-5-metyylisykloheks-l-yyli] me- tyyli] alumiini, [ [ (1R, 3R) -2,2-dimetyylibisyklo [2.2.1] hept- 61 114912 3-yyli]metyyli]berylliurakloridi, (R)-BINAP-ruteniumkomp-leksi/H2 ja 6,6'-bis(difenyylifosfino)-3,3'-dimetoksi-2,2',4,4'-tetrametyyli-1,11-bifenyyli.
Kaaviossa L käytettävät lähtöaineet ovat helposti 5 alan ammattimiehen saatavissa.
Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaaviossa K kuvattuja synteesejä. Nämä esimerkit on ymmärrettävä ainoastaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu millään tavalla rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Tässä 10 käytettyinä seuraavilla termeillä on seuraavat ilmoitetut merkitykset: "g" tarkoittaa grammoja; "mmol" tarkoittaa millimooleja; "ml" tarkoittaa millilitroja; "kp" tarkoittaa kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; "mm Hg" tarkoittaa millimetriä elohopeaa; "μ.1" tarkoittaa 15 mikrolitroja; "Mg" tarkoittaa mikrogrammoja; ja "μΜ" tarkoittaa mikromolaarinen.
Esimerkki 43
Vaihe a: 4- [4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pi-peridinyyli]-1-oksobutyyli]-α,α-dimetyylibentseenietikka-20 happo, metyyliesteri t·'·' Sekoita 4 ' - (4-kloori-l-oksobutyyli) ) -a, a-dimetyy- t ♦ · I libentseeniasetaattia (0,335 mol), a,a-difenyyli-4-piperi- • · · diinimetanolia (101,8 g, 0,335 mol), kaliumvetykarbonaat- ’’ y tia (83,8 g, 0,838 mol), kaliumjodidia (1,00 g, 0,006 ' ** 25 mol), tolueenia (600 ml) ja vettä (220 ml). Sekoita ref- • · i luksointilämpötilassa 72 tuntia, lisää tolueenia (200 ml) V ·* ja deionisoitua vettä (100 ml) . Suodata suodatinkerroksen läpi liuoksen ollessa vielä 80 °C:ssa ja erota orgaaninen ··· faasi. Kuivaa (MgS04) , suodata ja puhdista kromatografoi- * « » · 30 maila, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
• · · ’. Esimerkki 44 * » * * ·
Vaihe a: 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pi- * I · I » peridinyyli] -1-oksobutyyli] -o!,a!-dimetyylibentseenietikka-;* happo, etyyliesteri 35 Menetelmä As Poista tislauspää reaktioastiasta, * > * jossa on esimerkistä 11, menetelmästä G saatu liuos, joka 62 114912 sisältää etyyli-4'-(4-kloori-1-oksobutyyli))-a,a-dimetyy-libentseeniasetaattia ja ksyleeniä ja aseta refluksointi-jäähdyttäjä uudelleen paikalleen. Lisää ympäristön lämpötilassa vapaata atsasyklonoliemästä, joka on kiteytetty 5 uudelleen tolueenistä (178,28 g, 0,660 mol) ja sekoita nopeudella 175 rpm kuumentaen samalla kuumennusvaipalla. Kun reaktiolietteen lämpötila on saavuttanut arvon 137 °C (noin 30 minuuttia), sekoita reaktioseosta 5,5 tuntia pitäen lämpötilan välillä 137 - 144 °C. Poista kuumennus- 10 vaippa, lisää ksyleeniseosta (100 ml) ja anna reaktio- lietteen jäähtyä 64 °C:seen. Lisää sekoitusnopeutta 300 rpm:ään ja lisää jääetikkaa (15,17 g, 0,253 mol). Pidä lämpötila välillä 64 - 69 °C 1,9 tunnin aikana kuumentamalla vaipalla, jäähdytä välillä 64 - 60 °C 15 minuutin 15 aikana; ja välillä 60 - 50 °C 32 minuutin aikana; ja välillä 50 - 42 °C 33 minuutin aikana. Imusuodata 42 °C:ssa 350 ml:n karkean lasisintterisuppilon läpi ja pese suoda-tinkakku ksyleeniseoksella (200 ml) ympäristön lämpötilassa. Anna suodoksen seistä ympäristön lämpötilassa yön yli 20 ja laita se sitten 1 l:n pulloon. Lisää isopropanolia (40 ml) ja aseta päällä oleva melasekoittaja. Samalla kun • * · sekoitetaan 150 rprmllä lisää hitaasti 37-%:ista vesipi- » ,,,i* toista väkevää kloorivetyhappoa ympäristön lämpötilassa, *,’· lisäten 2,00 g ensimmäisten 17 minuutin aikana, lisäten : : 25 yhteensä 33,13 g kloorivetyä 245 minuutin aikana. Kun lie- ; te on seissyt, ota talteen kiintoaineet imusuodattamalla ! > · . 350 ml:n karkean lasisintterisuppilon läpi ja pese suoda- tinkakku tuoreella ksyleenillä (200 ml) ja sitten n-hep-taanilla (100 ml). Kuivaa suodatinkakku vakuumissa ’!!! 3 0 47 °C:ssa 2,5 vuorokauden aikana, jolloin saadaan otsikon y mukaista yhdistettä valkeana kiintoaineena (141,17 g, ‘·” · 81 %) .
Väkevöi suodos rotavaporilla, jolloin saadaan paksu jäännös, jossa on kiintoainetta ja siirappia (23,78 35 g) . Lisää asetonia (68 g) ja sekoita pyörittämällä kunnes * > siirappi liukenee tai vapautuu kiintoaineena. Ota talteen 63 114912 kiintoaineet imusuodattamalla keskikarkean lasisintteri-suppilon läpi, pese tuoreella asetonilla (17 g) ja kuivaa vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä vaaleankullanruskena kiintoaineena (3,75 g).
5 Menetelmä B:
Laita esimerkistä 11, menetelmästä G saatu liuos, joka sisältää etyyli-4 ' - (4-kloori-l-oksobutyyli) )-oi, a-di-metyylibentseeniasetaattia ja ksyleeniä 1 l:n pyörepohjai-seen kolmikaulapulloon ja lisää vapaata atsasyklonoliemäs-10 tä, joka on kiteytetty uudelleen tolueenistä (192,2 g, 0,719 mol). Sekoita syntynyttä lietettä päällä olevalla sekoittajalla ja lämmitä 140 °C:seen 5,5 tunnin aikana.
Anna jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja lisää seos, jossa on 4- [4- [4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-15 oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikkahappo, etyylies-terihydrokloridia (33,8 g, 0,0318 mol) ja atsasyklonoli-hydrokloridia (0,0534 mol), lietettynä ksyleeniseokseen (100 ml). Lämmitä syntynyt liete uudelleen 135 °C:seen samalla sekoittaen ja anna sitten hitaasti jäähtyä ympä-20 ristön lämpötilaan.
Vakuumisuodata ja pese suodatinkakku ksyleenillä.
i
Kuivaa suodatinkakku vakuumissa, jolloin saadaan kiintoai- !* ne (122,4 g). Väkevöi suodos rotavaporilla kunnes se pai- ;\j naa 486 g ja lisää tipoittain 91 g (2,75 g, 0,0753 mol) . 25 kloorivetykaasun (5,6 g)' liuosta absoluuttisessa 2B eta- * » » : ,·, nolissa (180 ml) 70 - 80 °C:ssa 1,5 tunnin aikana. Jäähdy- » » · .!.* tä hitaasti 30 °C:seen ja vakuumisuodata. Pese suodatin-
I I I I · I
kakku ksyleeniseoksella ja kuivaa vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä kiintoaineena •;;f 30 (49,1 g).
• *
Lisää toisen suodatinkakun suodokseen absoluut-«;*·· tista 2B etanolia (100 ml), kuumenna 50 °C:seen ja johda kaasumaista kloorivetyä (noin 5 g) liuokseen. Lisää vielä *t ksyleeniseosta (170 ml) ja absoluuttista 2B etanolia (100 » s » 35 ml) ja kuumenna 70 °C:seen. Johda lisää kaasumaista I 1 t kloorivetyä kunnes lisätyn kloorivedyn kokonaismäärä on 10 64 114912 g (0,274 mol). Jäähdytä 50 °C:seen ja sekoita kaksi tuntia, jäähdytä sitten ympäristön lämpötilaan ja sekoita yön yli.
Tislaa yhteensä 240 ml etanolia ja ksyleeniä liet-5 teestä alennetussa paineessa (80 mm, jolloin astian lämpötila on 50 - 70 °C) . Jäähdytä 30 °C:seen tunnin aikana ja vakuumisuodata. Pese suodatinkakku tolueenilla ja kuivaa vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä kiintoaineena (119,2 g).
10 Menetelmä C:
Laita etyyli-4 ' - (4-kloori-1-oksobutyyli)) -a, cv-di-metyylibentseeniasetaattia (15,00 g, 49,53 mmol), vapaata atsasyklonoliemästä (29,66 g, 49,53 mmol) ja ksyleeniseos-ta (60 ml) 250 ml:n pyörepohjaiseen yksikaulapulloon, joka 15 on varustettu magneettisella sekoitussauvalla ja refluk-sointijäähdyttäjällä. Lämmitä reaktioseos refluksointiläm-pötilaan 15 minuutin aikana ja jatka sitten refluksointia 5,5 tuntia. Jäähdytä ympäristön lämpötilaan ja sitten jää/vesi-haudelämpötilaan. Erota kiintoaineet oranssinvä-20 risestä ksyleeniliuoksesta imusuodattamalla karkean lasi-sintterisuppilon läpi, pese suodatinkakku kylmällä ksylee-nillä (25 ml) ja kuivaa vakuumissa 60 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä valkeana kiintoaineena ! (16,21 g) .
• 25 Menetelmä D: ; Laita vapaata atsasyklonoliemästä (35,00 g, 125,68 mmol), etyyli-4 1 - (4-kloori-1-oksobutyyli))-a,a-dimetyyli-bentseeniasetaattia (17,30 g, 57,13 mmol) ja ksyleeniseos-ta (60 ml) 2 50 ml: n pyörepohjaiseen pulloon. Kuumenna 30 reaktioseos refluksointilämpötilaan kuumennusvaipalla 13 minuutin aikana ja sekoita magneettisauvalla ja kuumenna ’’ · refluksointilämpötilassa 6,3 tuntia. Poista lämmitys reak- "“*· tioastiasta jäähdytä jää/vesi-hauteella. Imusuodata kylmä reaktioliete karkean lasisintterisuppilon läpi ja pese 35 suodatinkakku tuoreella ksyleeniseoksella (40 ml) . Kuivaa • · suodatikakku vakuumissa 40 °C:ssa yön yli, jolloin saadaan 65 114912 otsikon mukaista yhdistettä kiintoaineena (17,87 g) .
Lisää väkevää 37-%:ista kloorivetyhappoa (2,18 g, 22,1 mmol) suodokseen, sekoittaen samalla magneettisauvalla. Sekoita yön yli ympäristön lämpötilassa, imusuodata 5 karkean lasisintterisuppilon läpi ja pese suodatinkakku tuoreella ksyleeniseoksella (35 ml) . Kuivaa suodatinkakku vakuumissa 50 °C:ssa, aikana, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä kiintoaineena (8,23 g).
Lisää väkevää 37-%:ista kloorivetyhappoa (6,42 g, 10 65,2 mmol) suodokseen, sekoittaen samalla magneettisauval- la. Lisää ksyleeniseosta (70 ml) ja suodata karkean lasisintterisuppilon läpi ympäristön lämpötilassa. Pese suodatinkakku tuoreella ksyleeniseoksella (50 ml) ja kuivaa suodatinkakku vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista 15 yhdistettä kiintoaineena (27,25 g).
Puhdista kiteyttämällä uudelleen seuraavasti: Se koita otsikon mukaista yhdistettä (15 g), absoluuttista 2B etanolia (45 ml) ja n-heptaania (90 ml) 500 ml:n pyörepoh-jaisessa pullossa, joka on varustettu magneettisella se-20 koitussauvalla. Kuumenna refluksointilämpötilassa 30 mi-, . nuuttia, jäähdytä jää/vesi-hauteella ja ota talteen kiin- ' ‘ toaineet imusuodattamalla karkean lasisintterisuppilon - * läpi. Pese suodatinkakku 3:1 n-heptaani/etanoli-seoksella * · (24 ml) ja kuivaa vakuumissa 55 °C:ssa, jolloin saadaan ,· 25 otsikon mukainen yhdiste valkoisena kiintoaineena.
• Esimerkki 45 : Vaihe c: 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pi- peridinyyli]-1-hydroksibutyyli]-α,α-dimetyylibentseeni-etikkahappo 30 Lisää natriumboorihydridiä (0,105 g, 2,77 mmol) liuokseen, jossa on natriumhydroksidia (0,053 g, • » · · * ‘ * 1,33 mmol) deionisoidussa vedessä (2 ml) ja lisää tipoit- ’·’ · tain liuokseen, jossa on 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyy- li) -1-piperidinyyli] -1-oksobutyyli] -o;,a-dimetyylibentsee- .·*·. 35 nietikkahappohydrokloridia (0,70 g, 1,31 mmol) etanolissa > » (30 ml). Sekoita huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia pH-välillä 66 114912 7 - 8. Haihduta liuotin vakuumissa ja sekoita jäännöstä metyleenikloridin (15 ml) ja deionisoidun veden (15 ml) kanssa. Kuivaa (MgS04) , tee happamaksi pH-arvoon 3 kaasumaisella kloorivedyllä ja haihduta liuotin. Lisää eetteriä 5 sekoittaen, suodata valkoinen kiintoaine ja pese lisämäärällä eetteriä. Kuivaa, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 46
Vaihe c: (R)-4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-Ι- ΙΟ piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]-a,a-dimetyylibentseeni- etikkahappo, etyyliesteri
Liuota (+)-B-klooridi-isopinokamfenyyliboraania (2,5 g, 7,8 mmol) vedettömään tetrahydrofuraaniin (5 ml) . Lisää liuos, jossa on 4-[4-[4-(hydroksiditenyylimetyyli)-15 1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentseeni-j etikkahappo, etyyliesteriä (2 g, 3,54 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (5 ml) . Sekoita huoneenlämpötilassa kolme vuorokautta ja jäähdytä 0 °C:seen. Lisää vettä (1 ml) ja 30-%:ista vetyperoksidia (2 ml) ja sekoita 20 20 minuuttia. Lisää metyleenikloridia (30 ml) ja pese suolaliuoksella (30 ml) , sitten vesipitoisella natriumvetykar-bonaatilla (30 ml) ja sitten suolaliuoksella (30 ml). Kui-. vaa (MgS04) , haihduta liuotin vakuumissa ja puhdista kro- : matografiällä, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
• > · a , >, 2 5 Esimerkki 47 . , Vaihe c: (S)-4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1- a a *':,* piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]-a,a-dimetyylibentseeni- ’·’ ’ etikkahappo, etyyliesteri
Liuota (-)-B-klooridi-isopinokamfenyyliboraania ..,T 30 (2,5 g, 7,8 mmol) vedettömään tetrahydrof uraani in (5 ml).
aa»
Lisää liuos, jossa on 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli) - » 1-piperidinyyli] -1-oksobutyyli] -a,a-dimetyylibentseeniet- » a t(it; ikkahappo, metyyliesteriä (3,54 mmol) vedettömässä tetra- » a . hydrofuraanissa (5 ml). Sekoita huoneenlämpötilassa kolme 35 vuorokautta ja jäähdytä 0 °C:seen. Lisää vettä (1 ml) ja 30-%:ista vetyperoksidia (2 ml) ja sekoita 20 minuuttia.
67 114912
Lisää metyleenikloridia (30 ml) ja pese suolaliuoksella (30 ml), sitten vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (30 ml) ja sitten suolaliuoksella (30 ml) . Kuivaa (MgS04) , haihduta liuotin vakuumissa ja puhdista kromatografiällä, 5 jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 48
Vaihe a: N,N-dimetyyli-2-(4-{4-[4-hydroksidifenyy-limetyyli)piperidin-l-yyli]butyryyli}fenyyli)isobutyyriam-idi 10 Liuota N,N-dimetyyli-2-[4-(4-klooributyryyli)fe- nyyli]isobutyyriamidia (1,00 g, 3,38 mmol) ksyleeniin (3 ml) ja lisää Q!,a-difenyyli-4-piperidiinimetanolia (1,09 g, 4,07 mmol) ja kaliumvetykarbonaattia (0,68 g, 6,76 mmol) vedessä (2,5 ml). Kuumenna 100 °C:ssa 20 tuntia, 15 poista kuumaa vettä pipetillä, laimenna etyyliasetaatilla (20 ml) ja pese vedellä (20 ml) . Jäähdytä orgaaninen kerros huoneenlämpötilaan, kuivaa (MgS04) , haihduta liuotin vakuumissa ja puhdista silikageelikromatografiällä (9:1 etyyliasetaatti/metanoli) ja kiteytä uudelleen (etyy-20 liasetaatti/heksaani), jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (1,13 g, 63 %) kiteisenä kiintoaineena; sp. 135 : - 137 °C.
7 Esimerkki 49 ; : Vaihe c: N,N-dimetyyli-2-(4-{l-hydroksi-4-[4-hyd- 25 roksidifenyylimetyyli)piperidin-l-yyli]butyryyli}fenyyli)- • ; isobu tyyri amidi ♦ » . ·, Liuota N,N-dimetyyli-2-(4-{4-[4-hydroksidifenyyli- f · metyyli) piperidin-1-yyli]butyryyli}fenyyli)isobutyyriami-, dia (3,00 g, 5,69 mmol) etanoliin (30 ml), jäähdytä käyt- 30 täen jää/vesi-haudetta ja lisää natriumboorihydridiä (0,87 g, 23,04 mmol) tetrahydrofuraanissa (10 ml). Poista kylmähaude ja sekoita huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia. Li-*;·· sää vettä (25 ml) ja etyyliasetaattia (25 ml) ja erota kerrokset. Uuta vesipitoinen kerros etyyliasetaatilla > « · 1;;; 3 5 (2O ml) , kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin vakuumissa, ’··' jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (3,06 g, 68 114912 100 %) valkoisena vaahtona; sp. 166 - 169 °C.
MS (CI, CH4) m/e 529 (M++l) , 280, 183.
Analyysi C34H44N2O3.0,3 H20 : laskettu: C 77,24; H 8,39; N 5,30; 5 saatu: C 76,99; H 8,36; N 5,17.
Esimerkki 50
Vaihe a: N-metoksi-N-metyyli-2-(4-{4-[4-hydroksi- dif enyylimetyyli)piperidin-l-yyli] butyryyli}f enyyli) isobu-tyyri amidi 10 Liuota N-metoksi-N-metyyli-2-[4-(4-klooributyryy- li)fenyyli]isobutyyriamidia (1,44 g, 4,62 mmol) 2:1 ksy-leeni/vesi-seokseen (5 ml) ja lisää a,a-difenyyli-4-pipe-ridiinimetanolia (1,36 g, 5,07 mmol) ja kaliumvetykarbo-naattia (0,93 g, 9,24 mmol) . Kuumenna 108 °C: ssa 22 tun-15 tia, poista kuumaa vettä pipetillä, jäähdytä huoneenlämpö-tilaan ja sekoita kaksi vuorokautta. Haihduta liuotin va-kuumissa ja puhdista silikageelikromatografiällä (10:1 etyyliasetaatti/metanoli) ja kiteytä uudelleen (etyyliase-taatti/heksaani), jolloin saadaan otsikon mukaista yhdis-20 tettä (1,77 g, 71 %) valkoisena kiteisenä kiintoaineena; sp. 159 - 160,5 °C.
MS (CI, CH4) m/e 543 (M++l), 293, 250, 183.
·_ Analyysi C34H42N2O4.0,3 H20: t ·: laskettu: C 74,50; H 7,83; N 5,11; : 25 saatu: C 74,75; H 7,96; N 5,15.
·, * Esimerkki 51
Vaihe c: N-metoksi-N-metyyli-2-(4-{l-hydroksi-4- [ 4 -hydroks idi fenyy1ime tyy 1i) piperidin-1-yyli]butyryyli}fe-nyyli) isobutyyriamidi ,···, 30 Liuota N-metoksi-N-metyyli-2-(4-{4-[4-hydroksidi- • fenyylimetyyli) piperidin-1-yyli]butyryyli}fenyyli)isobu-
* t ♦ 1 I
‘ * tyyriamidia (8,83 g, 16,27 mmol) 3,5:1 metanoli/tetrahyd- » rofuraani-seokseen (85 ml). Lisää natriumboorihydridiä (0,62 g, 16,27 mmol) kahdeksassa annoksessa 20 minuutin 35 aikana huoneenlämpötilassa. Sekoita huoneenlämpötilassa * % kaksi tuntia, haihduta liuotin vakuumissa, liuota jäännös 69 114912 etyyliasetaattiin (60 ml) ja lisää vettä (25 ml) . Sekoita huoneenlämpötilassa 10 minuuttia, erota kerrokset ja pese orgaaninen kerros suolaliuoksella (2 x 25 ml) . Yhdistä orgaaniset kerrokset, uuta etyyliasetaatilla (35 ml), kui-5 vaa (Na2S04) , haihduta liuotin vakuumissa ja kuivaa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (8,89 g, 100 %) vaahtona; sp. 80 - 83 °C.
MS (CI, CH4) m/e 544 (M++l), 280, 236, 183.
Analyysi C34H44N2O4.0,2 H20: 10 laskettu: C 74,47; H 8,16; N 5,12; saatu: C 74,08; H 8,16; N 4,93.
Esimerkki 52
Vaihe a: 1-[4-(1,l-dimetyyli-2-okso-2-pyrrolidin- 1-yylietyyli)fenyyli]-4-[4-hydroksidifenyylimetyyli)pipe-15 ridin-l-yyli]butan-l-oni
Liuota 4-kloori-1-[4-(1,l-dimetyyli-2-okso-2-pyr-rolidin-l-yylietyyli)fenyyli]butan-l-onia (6,88 g, 21,38 mmol) ksyleeniin (14 ml) ja lisää suspensio, jossa on a,a~ difenyyli-4-piperidiinimetanolihydrokloridia (6,50 g, 20 23,51 mmol) ja kaliumkarbonaattia (6,14 g, 4,44 mmol) ve- . dessä (30 ml). Kuumenna 100 °C:ssa 24 tuntia, jäähdytä ; huoneenlämpötilaan, lisää metyleenikloridia (100 ml) ja * erota kerrokset. Uuta vesipitoinen kerros metyleeniklori- '' dilla (100 ml) , pese vedellä (150 ml) , kuivaa (Na2S04) , ' .· 25 haihduta liuotin vakuumissa ja puhdista silikageelikroma- ;· tografialla (4:1 etyyliasetaatti/metanoli), jolloin saa- : : daan otsikon mukaista yhdistettä (8,20 g, 70 %) valkeana kiintoaineena.
'·· Analyysi C36H44N2O3.2 H20: ,···, 30 laskettu: C 77,72; H 8,04; N 5,08; *>' saatu: C 77,38; H 7,91; N 4,93.
*11»*
Esimerkki 53 * * Vaihe c: 2-(4-{l-hydroksi-4-[4-hydroksidifenyyli- *. metyyli)piperidin-l-yyli]butyyli}fenyyli)-2-metyyli-1-pyr- .*. 35 rolidin-l-yylipropan-l-oni
Liuota 1-[4-(1,l-dimetyyli-2-okso-2-pyrrolidin-l- 70 114912 yylietyyli)fenyyli]-4-[4-hydroksidifenyylimetyyli) piperi-din-l-yyli] butan-l-onia (0,55 g, 1,00 mmol) metanoliin (10 ml) ja lisää natriumboorihydridiä (38 mg, 1,00 mmol) 10 °C.-ssa. Sekoita huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, haih-5 duta liuotin vakuumissa ja liuota jäännös metyleeniklori-diin (60 ml). Lisää vettä (10 ml) ja sekoita 10 minuuttia. Erota kerrokset, pese suolaliuoksella (5 ml), kuivaa (Na2S04) ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (0,53 g, 96 %) valkoisena 10 vaahtona; sp. 87 - 93 °C.
Esimerkki 54
Vaihe a: 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pi- peridinyyli] -1-oksobutyyli] -c^ar-dimetyylibentseenietikka-happo, etyyliesterihydrokloridi 15 Liuota 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyyli- propionihappo, etyyliesteriä (15,0 g, 49,53 mmol) ja α,α-difenyyli-4-piperidiinimetanolia (29,66 g, 106,4 mmol) ksyleeniin (60 ml). Refluksoi 5,5 tuntia, jäähdytä jäähau-teessa, suodata ja pese kylmällä ksyleenillä (25 ml). Suo-20 data suodos silikageelin (20 g) läpi ja pese geeli ksyleenillä (40 ml). Lisää ksyleeniä (60 ml) ja väkevää kloori- .* vetyhappoa (6,45 g, 65,6 mmol) samalla sakoittaen. Lisää * edelleen ksyleeniä (40 ml) ja sekoita kaksi tuntia. Suoda- . : ta, pese ksyleenillä (50 ml), kuivaa vakuumissa ja lietä 25 seoksen kanssa, jossa on etanolia (60 ml) ja heksaania ·. (120 ml) 70 - 72 °C:ssa 30 minuutin aikana. Suodata, pese 3:1 tilavuus/tilavuus n-heptaani/etanoli-seoksella (30 ml) ja kuivaa, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä . vaaleanvalkoisena kiintoaineena (19,7 g, 70 %) ; sp. 206 - 30 208 °c.
• I
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,47 *:*: (m, 4H) , 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,27 (m, 4H) , 7,15 (m, ·:·: 4H) , 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,93 (m, 4H) , 2,37 (m, 3H) , 2,2 (br s, 1H) , 1,92 (m, 4H) , 1,59 (s, 6H), 1,39 (m, 4H) , ·;;; 35 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 199,5, *·**: 176,1, 149,8, 146,0, 135,5, 128,2, 128,1, 126,4, 125,9, 71 114912 125,7, 79,4, 61,0, 57,8, 53,9, 46,7, 44,1, 36,3, 26,3, 26,2, 21,9, 14,0; IR (CDC13) : 3514, 2945, 1726, 1682, 1446, 1254, 1147, 1097 cm'1;
Analyysi C34H41NO4. HCl: 5 laskettu: C 72,39; H 7,50; N 2,48; saatu: C 71,68; H 7,52; N 2,34.
Esimerkki 55
Vaihe a: 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pi- peridinyyli]-1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikka-10 happo, metyyliesterihydrokloridi
Liuota 2-[4-(4-klooributyryyli)fenyyli]-2-metyyli-propionihappo, metyyliesteriä (2,82 g, 10,0 mmol) ja a,a-difenyyli-4-piperidiinimetanolia (5,58 g, 21,0 mmol) tolu-eeniin (20 ml). Refluksoi 29 tuntia, jäähdytä jäähautees-15 sa, suodata, suodata suodos silikageelin (5 g) läpi ja pese geeli tolueenilla (10 ml). Haihduta liuotin vakuumis-sa ja liuota jäännös etyylieetteriin (100 ml). Lisää vedetöntä kloorivetyä ja suodata, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä valkeana jauheena (4,2 g, 76 %) ; sp.
20 165 - 175 °C.
, ^-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,47 • · (m, 4H) , 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,30 (m, 4H) , 7,18 (m, * !* 2H) , 3,64 (s, 3H) , 2,96 (m, 4H) , 2,42 (m, 4H) , 1,96 (m, : ·: 4H) , 1,62 (s, 6H) , 1,41 (m, 4H) ; 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ ; 25 199,1, 176,3, 149,4, 145,8, 135,5, 128,1, 128,0, 127,7, 126,3, 125,7, 125,6, 79,4, 57,9, 54,0, 52,4, 46,9, 44,1, 36,4, 26,4, 26,3, 22; MS (CI/NH3) 514 (100 M++H) ) , 293 (4) , 268 (7) .
Analyysi C33H39NO4. HCl: .···. 30 laskettu: C 72,05; H 7,33; N 2,55; » · *·’ saatu: C 71,85; H 7,23; N 2,33.
* * » > *
Esimerkki 56 ’** * Vaihe c: 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pi- U peridinyyli] - 1-hydroksibutyyli] -a, cx-dimetyylibentseeni- 35 etikkahappo, metyyliesterihydrokloridi
Liuota 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe- 72 114912 ridinyyli] -1-oksobutyyli] -a, ce-dimetyylibentseenietikkaha-ppo, metyyliesterihydrokloridia (550 mg, 1,00 mmol) meta-noliin (5 ml) ja lisää natriumboorihydridiä (62,8 mg) kolmena annoksena. Sekoita tunnin ajan, lisää 50-%:ista nat-5 riumhydroksidin vesiliuosta (800 mg) ja kuumenna refluk-sointilämpötilaan samalla sekoittaen. Jäähdytä kolmen tunnin kuluttua -10 °C:seen, lisää noin 1,5 ml 6 N kloorive-tyhappoa 10 minuutin aikana, suodata kiintoaine ja pese jäävedellä (12 ml) siten, että lopullisen suodoksen pH = 10 5. Kuivaa syntynyt kiintoaine vakuumissa (50 - 60 °C, 10"1 mm) yön yli, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (515 mg, 94 %) ; sp. 165 - 180 °C.
1H-NMR (300 MHz, 5 % MeOD4 CDCl3:ssa): δ 7,50 (d, J = 7,3
Hz, 4H), 7,30 (m, 8H), 7,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,66 (t, 15 J = 5,3 Hz, 1H), 3,47 (m, 6H), 2,97 (m, 2H), 2,69 (m, 3H), 1,6 - 2,2 (m, 6H) , 1,55 (s, 6H) ; 13C-NMR (75 MHz, 5 % MeOD4 CDCI3:ssa): δ 179,1, 145,3, 143,8, 142,3, 128,2, 126,6, 125,7, 125,5, 125,4, 78,4 (bisbentsyylinen), 72,5 (bent-syylinen), 57,4, 53,2, 46,2, 24,2, 35,9, 26,6, 24,1, 20,8; 20 MS (CI/NH3) 502 (100 M++H) ) , 280 (5), 200 (10).
. Esimerkki 57 ) Vaihe c: 2-(4-(l-hydroksi-4-(4-hydroksidifenyyli- metyyli)-1-piperidinyyli)butyyli)fenyyli)-2-metyylipropa-'* noli ' 25 Liuota 2-(4-(l-okso-4-(4-hydroksidifenyylimetyy- I li)-1-piperidinyyli) butyyli) fenyyli)-2-metyylipropanolia : metanoliin (450 ml) ja sekoita 15 minuuttia huoneenlämpö- tilassa. Lisää tipoittain liuos, jossa on natriumboori- ··· hydridiä (2,25 g, 0,06 mol) vedessä (10 ml) 15 minuutin 30 aikana. Sekoita vielä 30 minuuttia ja jäähdytä jäähau-
I I I
* # teessä. Lisää hitaasti väkevää kloorivetyhappoa (4 ml) ja • » 1 · * vettä (8 ml) ja sekoita vielä 20 minuuttia. Haihduta * : liuotin vakuumissa ja jaa jäännös metyleenikloridin (150 ·). ml) ja veden (70 ml) välillä. Erota orgaaninen faasi ja 35 uuta vesipitoinen faasi metyleenikloridilla (25 ml). Pese • > yhdistetyt orgaaniset kerrokset vedellä (2 x 50 ml) , 73 114912 haihduta liuotin vakuumissa ja kiteytä uudelleen (asetoni), jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä valkoisina neuloina (9,53 g, 79 %).
1H-NMR (300 MHz, DMS0-ds) : δ 7,50 (4H, m), 7,23 (8H, m), 5 7,12 (2H, m), 5,34 (1H, s, r), 4,65 (1H, t), 4,45 (1H, s), 3,38 (2H, t) , 2,60 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,20 (2H, t) , 1,62 (2H, t) , 1,50 (6H, m), 1,98 (6H, s); 13C-NMR (DMSO- ds): δ 147,2, 146,0, 143,4, 127,6, 125,6, 125,5, 125,2, 78,4, 72,0, 70,9, 58,0, 53,6, 53,5, 43,6, 38,0, 30,5, 10 25,9, 25,5, 23,1.
Kaavio M
S: :c.
^ y-sr ^_ CM] CH,
Ns (Q) iQ) ! 0i' pou — ry
:·· Y '—\ r V
;· -\On~c“ , CHj [ : : » T / ♦ Λ
··!' o\ & . .Q. ,3¾ , YM
~ ^ Υ·'ν Γ-ΟΗ •i: rS " Λ 1 n it> . ^ ^ γ, ^ _ CH] "f yr—^ f5 . rcH^-vv-y10)-]”CCOiikvi (CH,;i-wp/Qp-p;ooH 1CH;)3~wYOYj~"~°NRlRa ' ' CH, di, Hl 7$ 3 76 77 W = -C(=0)- tai -CH (OH)- 1 · 74 114912
Kaavio M tarjoaa erilaisia vaihtoehtoisia yleisiä synteettisiä menetelmiä kaavan (XI) mukaisten uusien välituotteiden valmistamiseksi.
Vaiheessa a sopiva kaavan (72) mukainen ω'-piperi-5 diini-2-metyylietyylifenyyliyhdiste syanoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (73) mukainen ω' -piperidiini-a, ot-dimetyylifenyyliasetonitriiliyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa D, vaiheessa b.
Vaiheessa b sopiva kaavan (72) mukainen ω'-piperi-10 diini-2-metyylietyylifenyyliyhdiste halogenoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan (74) mukainen ω1-piperidiini-a,a-dimetyylibentsyylihalogenidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa B, vaiheessa a.
Vaiheessa c sopivan kaavan (73) mukaisen ω'-pipe-15 ridiini-a,a-dimetyylifenyyliasetonitriiliyhdisteen nitrii- lifunktio muutetaan vastaavaksi esteriksi, jolloin saadaan kaavan (75) mukainen ω'-piperidiini-a,a-dimetyylifenyyli-etikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa a.
20 Vaiheessa d sopivan kaavan (74) mukaisen ω'- piperidiini-o;, a-dimetyylibentsyylihalogenidiyhdisteen ha-lofunktio muutetaan vastaavaksi karboksiksi, jolloin saa- 1 1 * daan kaavan (76) mukainen ω' -piperidiini-o;, a-dimetyy- t I lifenyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaa- ,1 25 viossa H, vaiheessa h.
| : Vaiheessa e sopivan kaavan (73) mukaisen ω’-pipe- : ‘j ridiini-a, ce-dimetyylifenyyliasetonitriiliyhdisteen nitrii- lifunktio muutetaan vastaavaksi karboksiksi, jolloin saadaan kaavan (76) mukainen ω'-piperidiini-a,a-dime- ,···, 3 0 tyyli f enyylietikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä « » kaaviossa H, vaiheessa e.
' Vaiheessa f sopivan kaavan (73) mukaisen ω'-pipe- » ridiini-Q!,a-dimetyylifenyyliasetonitriiliyhdisteen nitrii-lifunktio muutetaan vastaavaksi amidiksi, jolloin saadaan 35 kaavan (77) mukainen ω1 -piperidiini-o;, a-dimetyylifenyyli- etikkahappoamidiyhdiste, jossa R6 ja R7 on kukin vety, ku- 75 114912 ten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa b.
Vaiheessa g sopivan kaavan (75) mukaisen ω'-pipe-ridiini-a,a-dimetyylifenyylietikkahappoesteriyhdisteen karboksiesterifunktio hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaa-5 van (76) mukainen ω'-piperidiini-a,a-dimetyylifenyyli-etikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa c.
Vaiheessa h sopivan kaavan (76) mukaisen ω'-pipe-ridi ini-a,a-dimetyylifenyyliet ikkahappoyhdisteen karboksi-10 funktio voidaan esteröidä tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (75) mukainen ω1 -piperidiini-a, a-dimetyy-lifenyylietikkahappoesteriyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa d.
15 Vaiheessa i sopivan kaavan (76) mukaisen ω'-pipe- ridiini-a, a-dimetyylifenyylietikkahappoyhdisteen karboksi-funktio voidaan amidoida tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää, jolloin saadaan vastaava kaavan (77) mukainen ω' -piperidiini-a, a-dimetyy-20 lifenyylietikkahappoamidiyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa g.
* Vaiheessa j sopivan kaavan (77) mukaisen ω'-pipe- ridiini-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoamidiyhdisteen ami-• difunktio muutetaan vastaavaksi hapoksi happamalla hyd- : 25 rolyysillä alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaa- van (76) mukainen ω'-piperidiini-α,α-dimetyylifenyyli-; *. etikkahappoyhdiste, kuten on kuvattu edellä kaaviossa H, vaiheessa f.
Kaaviossa M käytettävät lähtöaineet ovat helposti 3 0 alan ammattimiehen saatavissa.
;* Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä kaavi- ossa M kuvattuja synteesejä. Nämä esimerkit on ymmärret- *: * ‘: tävä ainoastaan kuvaaviksi, eikä niitä ole tarkoitettu ';t millään tavalla rajoittamaan esillä olevan keksinnön '!!! 35 piiriä. Tässä käytettyinä seuraavilla termeillä on seuraa- » · vat ilmoitetut merkitykset: "g" tarkoittaa grammoja; 76 114912 "mmol" tarkoittaa millimooleja; "ml" tarkoittaa millilitroja; "kp" tarkoittaa kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa astetta Celsiusta; "mm Hg" tarkoittaa millimetriä elohopeaa; "μΐ" tarkoittaa mikrolitroja; "^g" 5 tarkoittaa mikrogrammoja; ja "μΜ" tarkoittaa mikromolaa-rinen.
Esimerkki 58
Vaihe g: 4- [4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pi-peridinyyli] -1-oksobutyyli] -α,θί-dimetyylibentseenietikka-10 hapohydrokloridi
Liuota 4- [4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe-ridinyyli] -1-oksobutyyli] -a, ce-dimetyylibentseenietikkaha-ppo, metyyliesteriä (0,131 mol) metanoliin (2,5 1) ja lisää 10-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta (769 ml, 15 1,92 mol) . Sekoita refluksointilämpötilassa 1,5 tuntia, jäähdytä 68 °C: seen ja haihduta liuotin vakuumissa jäännökseksi. Lisää kloroformia (1 1) ja sekoita kunnes kiintoaineet ovat liuenneet. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoinen faasi kloroformilla (3 x 300 ml) . Yhdistä 20 orgaaniset faasit, kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin vakuumissa, jolloin saadaan jäännös. Käsittele jäännös kloo-rivedyn eetteriliuoksella, suodata ja kuivaa, jolloin saa-·' daan otsikon mukainen yhdiste.
| Esimerkki 59 ; 25 Vaihe j: 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pi- peridinyyli]-1-hydroksibutyyli]-a,a-dimetyylibentseeni- » t . ·. etikkahappo • ·
Liuota N-metoksi-N-metyyli-2-(4-{l-hydroksi-4- [4-hydroks idi fenyylimetyyli) piperidin-1-yyli]butyryyli}fenyy-'X; 30 li)isobutyyriamidia (8,35 g, 15,33 mmol) isopropanoliin
* I
·;·' (50 ml) ja lisää kaliumhydroksidia (8,63 g, 153,7 mmol).
'e*: Kuumenna refluksointilämpötilassa kaksi tuntia, lisää vielä kaliumhydroksidia (4,35 g, 77,5 mmol) ja kuumenna refluksointilämpötilassa vielä 16 tuntia. Jäähdytä huo-35 neenlämpötilaan, käsittele väkevällä kloorivetyhapolla ’···’ lisäämällä sitä tipoittain kunnes pH = 3. Laimenna vedellä 77 114912 (100 ml), sekoita voimakkaasti kaksi tuntia, lisää etyyliasetaattia (30 ml) ja sekoita tunnin ajan. Suodata, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (7,15 g, 87 %) valkeana kiintoaineena.
5 MS (CI, CH4) m/e 502 (M++l), 107.
Analyysi C32H39NO4 .HCl. 2,6 H20: laskettu: C 65,70; H 7,61; N 2,39; saatu: C 65,25; H 7,70; N 2,36.
Esimerkki 60 10 Vaihe j: 4-[4-[4-(hydroksidifenyyliinetyyli)-1-pi- peridinyyli]-1-hydroksibutyyli]-α,α-dimetyylibentseeni-etikkahappo
Liuota N,N-dimetyyli-2-(4-{l-hydroksi-4-[4-hydroksidi f enyyl imetyyli)piperidin-1-yyli]butyryyli}f enyyli)i so-15 butyyriamidia (15,33 mmol) isopropanoliin (50 ml) ja lisää kaliumhydroksidia (8,63 g, 153,7 mmol). Kuumenna refluk-sointilämpötilassa kaksi tuntia, lisää vielä kaliumhydroksidia (4,35 g, 77,5 mmol) ja kuumenna refluksointilämpöti-lassa vielä 16 tuntia. Jäähdytä huoneenlämpötilaan, käsit-20 tele väkevällä kloorivetyhapolla lisäämällä sitä tipoit- tain kunnes pH = 3. Laimenna vedellä (100 ml) , sekoita voimakkaasti kaksi tuntia, lisää etyyliasetaattia (30 ml) ,’** ja sekoita tunnin ajan. Suodata, jolloin saadaan otsikon ' ’·: mukaista yhdistettä (41 %) .
: 25 Kuten alan ammattimies ymmärtäisi, kaavioissa A - ; M esitetyt yhdisteet, joilla on hydroksi- tai fenoli- 1 · funktioita, voidaan suojata ennen käyttöä kaavioissa A - M esitetyissä synteeseissä käyttäen sopivia suojaryhmiä. Sopivia suojaryhmiä fenolin hydroksille ovat esimerkiksi me-30 tyylieetteri, 2-metoksietoksimetyylieetteri (MEM) , syklo- • · ·;* heksyylieetteri, o-nitrobentsyylieetteri, 9-antryylieette- ri, t-butyylidimetyylisilyylieetteri, asetaatti, bent- ·;·*: soaatti, metyylikarbamaatti, bentsyylikarbamaatti, aryyli- pivaloaatti ja aryylimetaanisulfonaatti.
35 Kuten alan ammattimies ymmärtäisi, kaavioissa A - t · ···' M esitetyt yhdisteet, joilla on α-ketonifunktioita, voi- 78 114912 daan suojata ennen käyttöä kaavioissa A - M esitetyissä synteeseissä käyttäen sopivia suojaryhmiä. Alan ammattimies tuntee hyvin sopivien suojaryhmien valinnan ja käytön ketoniryhmille ja se on kuvattu julkaisussa "Protective 5 Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981). Sopivia suojaryhmiä ketonifunktioille ovat esimerkiksi asykliset asetaalit ja ketaalit kuten dimetyyli-asetaali, sykliset asetaalit ja ketaalit kuten 1,3-diok-saanit ja 1,3-dioksolaanit, ditioasetaalit ja -ketaalit 10 kuten 1,3-ditiaani ja 1,3-ditiolaani, hemitioasetaalit ja -ketaalit, O-substituoidut syaanihydriinit, substituoidut hydrotsonit, imiinit, oksatsolidinit, imidatsolidinit ja tiatsolidinit.
Kuten alan ammattimies ymmärtäisi, kaavioissa A -15 M esitetyt yhdisteet, joilla on suojattuja hydroksi-ja/tai ketonifunktioita, voivat reagoida sopivien suoja-ryhmän poistavien reagenssien kanssa ennen käyttöä jossakin kaaviossa A - M esitettyjen synteesien vaiheissa. Alan ammattimies tuntee hyvin sopivien suojaryhmän 20 poistavien reagenssien valinnan ja käytön ja se on kuvattu julkaisussa "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981) . Esimerkkejä sopivista suojaryhmän poistavista reagensseista ovat mineraalihapot, • ·| vahvat orgaaniset hapot, Lewis-hapot, vesipitoiset mine- : 25 raaliemäkset, katalyyttinen hydrogenointi ja vastaavat.
j Esimerkiksi joidenkin kaavioissa A - M esitettyjen * » . yhdisteiden, joilla on suojattuja hydroksi- ja/tai ketoni funktioita, β-metoksietoksimetyylisuojaryhmien (MEM) loh-kaisu voidaan aikaansaada esimerkiksi käyttäen trifluori-! 30 etikkahappoa huoneenlämpötilassa tai käyttäen 5-8 ekvi- valenttia jauhemaista vedetöntä sinkkibromidia metyleenik- i loridissä noin 25 °C:ssa julkaisun E.J. Corey et ai., Tet- : 'ί rahedron Letters, JL1, 809 - 812, 1976, yleisellä menetel mällä.
» ♦ 35 Lisäksi kaavan (71) mukaisen ω'-piperidiini-α'- hydroksi-α,α-dimetyylifenyyliyhdisteiden yksittäiset (R) - 79 114912 ja (S)-isomeerit voidaan valmistaa tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää.
Esimerkiksi kaavan (71) mukaisten ω'-piperidiini-n'-hydroksi-n,n-dimetyylifenyyliyhdisteiden (R) - ja (S)-5 isomeerien seos voidaan altistaa kiraaliselle kromatogra-fialle, jolloin saadaan vastavat yksittäiset kaavan (71) mukaiset (R) -to1 -piperidiini-n' -hydroksi-n,n-dimetyylife- nyyliyhdisteet ja kaavan (71) mukaiset (S)-ω'-piperidiini-n'-hydroksi-n,n-dimetyylifenyyliyhdisteet.
10 Lisäksi kaavan (70) mukaisten ω-halo-n1-hydroksi- n,n-dimetyylifenyyliyhdisteiden ja kaavan (71) mukaisten ω'-piperidiini-n'-hydroksi-α,n-dimetyylifenyyliyhdisteiden yksittäiset (R) - ja (S)-isomeerit voidaan valmistaa tekniikoin ja menetelmin, jotka alan ammattimies hyvin tuntee 15 ja ymmärtää, ja joita on kuvattu julkaisussa "Enantiomers, Racemates and Resolutions", Jaques, Collet ja Wilen, Wiley (1981) .
Erään tällaisen menetelmän mukaan kaavan (71) mukaisten ω 1 -piperidiini-n 1 -hydroksi-n, n-dimetyylifenyyliyh-20 disteiden (R)- ja (S)-isomeerien seos saatetaan reagoimaan sopivien kiraalisten happojen kanssa, jolloin saadaan vas-.· taava diastereomeeristen happoadditiosuolojen seos. Yksit- ;* täiset kaavan (71) mukaiset kiraaliset (R)-ω1-piperidiini- .j a1 -hydroksi-a, oi-dimetyylifenyylihappoadditiosuolayhdisteet ; 25 ja kaavan (71) mukaiset kiraaliset (S)-ω1-piperidiini-o;1- i L hydroksi-α,a-dimetyylifenyylihappoadditiosuolayhdisteet . saadaan kiteyttämällä uudelleen ja yksittäiset kaavan (71) mukaiset ω1-piperidiini-(R)-a’-hydroksi-n,n-dimetyylife-nyyliyhdisteet ja kaavan (71) mukaiset ω1-piperidiini-(S)-30 n1-hydroksi-n, n-dimetyyl if enyyliyhdisteet saadaan altis- > · tamalla yksittäiset kaavan (71) mukaiset kiraaliset ω·-piperidiini- (R) -n' -hydroksi-n,n-dimetyylifenyylihappoaddi-*!“: tiosuolayhdisteet ja kaavan (71) mukaiset kiraaliset co'- piperidiini-(S)-n 1-hydroksi-n,n-dimetyylifenyylihappoaddi-';)) 35 tiosuolayhdisteet emäkselle, jotta piperidiinityppi vapau- ’·' tuisi happoadditiokompleksista. Esimerkkejä sopivista ki- 80 114912 raalisista hapoista ovat viinihappo, (+),(-),0,0'-dibent-soyyliviinihappo, ( + ),(-),0,0'-di-p-toluyyliviinihappo, (+),(-)-2-nitrotartranillihappo, (+),(-)-mantelihappo, (+),(-)-omenahappo, (+),(-)-2-fenoksipropionihappo, (+)-5 hydratrooppihappo, (+),(-)-N-asetyylileusiini, (+),(-)-N-(α-metyylibentsyyli)sukkinamidi, (+),(-)-N-(a-metyylibent- syyli)ftalaamihappo, (+),(-)-kamferi-10-sulfonihappo, (+)- 3-bromikamferi-9-sulfonihappo, (+),(-)-kamferi-3-sulfoni-happo, (+)-kiniinihappo, (-)-di-0-isopropylideeni-2-okso-10 L-gulonihappo, (-)-Lasalocid, (-)-1,11-binaftyyli-2,2'-fosforihappo, (+),(-)-kloestenosulfonihappo.
Lisäksi kaavan (71) mukaisten ω'-piperidiini-a'-hydroksi-a,α-dimetyylifenyyliyhdisteiden yksittäiset (R)-ja (S)-isomeerit voidaan valmistaa saattamalla kaavan (71) 15 mukaisten ω 1 -piperidiini-a 1 -hydroksi-a, a-dimetyylifenyyli-yhdisteiden (R)- ja (S)-isomeerien seos reagoimaan sopivien kiraalisten happojen kanssa, jolloin saadaan vastaava diastereomeeristen happoestereiden seos. Yksittäiset kaavan (71) mukaiset ω1-piperidiini-(R)-a'-esteri-α,a-dime-20 tyylitenyyliyhdisteet ja kaavan (71) mukaiset ω1-piperi diini- (S)-a'-esteri-a,a-dimetyylifenyyliyhdisteet saadaan kiteyttämällä uudelleen tai kromatografoimalla ja yksit-täiset kaavan (71) mukaiset ω'-piperidiini-(R)-a'-hydrok- t si-a, a-dimetyylifenyyliyhdisteet ja kaavan (71) mukaiset ; *: 25 ω' -piperidiini-(S) -a.' -hydroksi-a, a-dimetyylifenyyliyhdis- * teet saadaan altistamalla yksittäiset kaavan (71) mukaiset . ·. ω' -piperidiini-(R) -a'-esteri-α, a-dimetyylifenyyliyhdisteet ja kaavan (71) mukaiset ω'-piperidiini-(S)-a'-esteri-α,a-dimetyylifenyyliyhdisteet hydrolyysiolosuhteille.

Claims (3)

81 114912
1. Yhdiste, jolla on kaava O— C (f —rOON^fig
5 C<3 (III) missä Ri on Ci_6 -alkyyli ja R2 on H, Ci_6 -alkyyli tai Ci_6 -alkoksi tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kansio sa pyrrolidiini-, piperidiini- tai morfoliinirenkaan.
2. Yhdiste, jolla on kaava (§U§1 t 0H ''Z CH, 1CHj (XI) • · / 15 missä W on -C(=0)- tai -CH(OH)- ja muut substituentit ovat , ; kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty; ja 1 · ' / sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja yk- *· * sittäiset optiset isomeerit.
3. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyn yhdisteen 20 käyttö yhdisteen, jolla on kaava (I'), valmistamiseksi * · » • · * · · • · • · * · 82 114912 ©J§] OH (Γ) U ''ψ' CHj i * I D (CHj)—wHQ/!*“ r3 missä R3 on -COOH tai -COO-alkyyli, jossa alkyyliryhmässä on 1 - 6 hiiliatomia ja se on haarautumaton tai haarautunut, ja W on kuten patenttivaatimuksessa 2 on määritelty. t » * · * · > · * * i • · » • · » 83 114912
FI956248A 1993-06-25 1995-12-22 Uusia välituotteita antihistamiinisten 4-difenyylimetyyli/difenyylimetoksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI114912B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8269393A 1993-06-25 1993-06-25
US8269393 1993-06-25
US14408493A 1993-10-27 1993-10-27
US14408493 1993-10-27
US23746694A 1994-05-11 1994-05-11
US23746694 1994-05-11
PCT/US1994/005982 WO1995000480A1 (en) 1993-06-25 1994-05-26 Novel intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives
US9405982 1994-05-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI956248A0 FI956248A0 (fi) 1995-12-22
FI956248A FI956248A (fi) 1996-02-19
FI114912B true FI114912B (fi) 2005-01-31

Family

ID=27374315

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI956248A FI114912B (fi) 1993-06-25 1995-12-22 Uusia välituotteita antihistamiinisten 4-difenyylimetyyli/difenyylimetoksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI20031381A FI119932B (fi) 1993-06-25 2003-09-25 Välituotteita ja menetelmä antihistamiinisten 4-difenyylimetyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20031381A FI119932B (fi) 1993-06-25 2003-09-25 Välituotteita ja menetelmä antihistamiinisten 4-difenyylimetyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (11) US6242606B1 (fi)
EP (5) EP2261207A1 (fi)
JP (3) JP3712208B2 (fi)
KR (1) KR100333790B1 (fi)
CN (3) CN1168717C (fi)
AT (1) ATE230395T1 (fi)
AU (2) AU699559B2 (fi)
CA (3) CA2362337C (fi)
DE (1) DE69431954T2 (fi)
DK (1) DK0705245T3 (fi)
ES (1) ES2190442T3 (fi)
FI (2) FI114912B (fi)
HK (2) HK1032226A1 (fi)
HU (1) HU226037B1 (fi)
IL (20) IL143612A (fi)
MX (4) MXPA01007687A (fi)
NO (3) NO313191B1 (fi)
NZ (1) NZ267830A (fi)
TW (1) TW334420B (fi)
WO (1) WO1995000480A1 (fi)
ZA (1) ZA944380B (fi)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2284740T3 (es) * 1992-08-03 2007-11-16 Sepracor Inc. Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de la irritacion cutanea.
ATE174589T1 (de) 1993-06-24 1999-01-15 Albany Molecular Res Inc Verfahren zur herstellung von piperidinderivaten
US20020007068A1 (en) 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
CA2362337C (en) * 1993-06-25 2005-08-02 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives
MX9605613A (es) 1994-05-18 1998-05-31 Hoechst Marion Roussel Inc Procedimiento para preparar formas anhidras e hidratadas de derivados de piperidina antihistaminica, polimorfos y pseudomorfos de los mismos.
CN1183769A (zh) * 1995-05-08 1998-06-03 赫彻斯特马里恩鲁斯公司 α-(取代的烷基苯基)-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇衍生物,其制备和其用作抗组胺剂、抗变应性剂和支气管扩张药的用途
WO1997009983A1 (en) * 1995-09-12 1997-03-20 Albany Molecular Research, Inc. Piperidine derivatives and processes for their production
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6153754A (en) 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
ES2124167B1 (es) * 1996-06-04 1999-09-16 Espanola Prod Quimicos Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica.
US5925761A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Sepracor Inc. Synthesis of terfenadine and derivatives
FR2776302B1 (fr) * 1998-03-19 2002-04-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de la fexofenadine
BR9911794A (pt) * 1998-07-02 2001-03-27 Aventis Pharma Inc Derivados anti-histamìnicos de piperidina e intermediários para a preparação dos mesmos
US6930197B2 (en) 1998-07-02 2005-08-16 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
AU2007200674C1 (en) * 1998-07-02 2011-02-24 Aventisub Llc Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US7018401B1 (en) 1999-02-01 2006-03-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Woven intravascular devices and methods for making the same and apparatus for delivery of the same
AU3676100A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for neuropathic pain
US6613906B1 (en) 2000-06-06 2003-09-02 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Crystal modification
GB0018691D0 (en) * 2000-07-28 2000-09-20 Rolabo Sl Process
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
CA2444456A1 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
WO2003104197A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form xvi of fexofenadine hydrochloride
CN1741981A (zh) * 2002-12-16 2006-03-01 兰贝克赛实验室有限公司 非索那汀的制备方法
US7648509B2 (en) * 2003-03-10 2010-01-19 Ilion Medical Llc Sacroiliac joint immobilization
EP1628959A2 (en) * 2004-04-26 2006-03-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation
DE102004031849A1 (de) * 2004-06-30 2006-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Carbonylierung von Phenylalkylderivaten mit Kohlenmonoxid
US7498443B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of carebastine
US7498345B2 (en) 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
EP1685106A2 (en) * 2004-09-28 2006-08-02 Teva Pharmaceutical Industries, Inc. Fexofendadine crystal form and processes for its preparation thereof
CN100443470C (zh) * 2006-07-21 2008-12-17 杭州保灵有限公司 一种依巴斯汀的制备方法
ITMI20061492A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
ITMI20061491A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
CN103767810B (zh) 2006-10-22 2016-06-15 Idev科技公司 自伸展支架的成形方法
CA2667322C (en) 2006-10-22 2016-09-13 Idev Technologies, Inc. Devices and methods for stent advancement
CN104402773A (zh) * 2008-02-12 2015-03-11 柳韩洋行 2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法和中间体化合物
WO2009136412A2 (en) * 2008-04-25 2009-11-12 Matrix Laboratories Limited PROCESS FOR PREPARATION OF 4-[4-(4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)- 1-PIPERIDINYL]-1-OXOBUTYL]-α,α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID METHYL ESTER AND USE THEREOF
DE102010005038A1 (de) * 2009-02-14 2010-08-19 Lofo High Tech Film Gmbh Optische Kompensationsfolien
CN101585762B (zh) * 2009-06-06 2012-12-19 浙江大学宁波理工学院 合成2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸的方法
CN101585768B (zh) * 2009-06-06 2012-01-04 浙江大学宁波理工学院 合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法
CN101585805B (zh) * 2009-06-06 2011-07-06 浙江大学宁波理工学院 一种抗过敏药物非索非那定盐酸盐的制备方法
CN101585782B (zh) * 2009-06-06 2012-04-25 浙江大学宁波理工学院 合成n-甲基-n-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法
CN101585767B (zh) * 2009-06-06 2012-02-15 浙江大学宁波理工学院 一种合成2—[4—(4—氯丁酰基)苯基]—2—甲基丙酸酯的方法
CN101585763B (zh) * 2009-06-06 2012-01-04 浙江大学宁波理工学院 一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法
CN101585764B (zh) * 2009-06-06 2012-02-15 浙江大学宁波理工学院 合成2—［4—(4—氯丁酰基)苯基］—2—甲基丙酸的方法
EP2289867A3 (en) 2009-08-19 2012-04-25 Jubilant Organosys Limited A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof
CN101671292B (zh) * 2009-10-10 2011-09-07 浙江大学宁波理工学院 盐酸非索非那定的合成方法
CN102070512B (zh) * 2009-11-21 2014-11-19 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯度非索非那定及其中间体的合成路线与制备方法
EP2371817A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-05 Arevipharma GmbH Process for the preparation of 1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanone and acid addition salts thereof
US9023095B2 (en) 2010-05-27 2015-05-05 Idev Technologies, Inc. Stent delivery system with pusher assembly
CN104557671B (zh) * 2013-10-10 2018-04-13 池州东升药业有限公司 一种非索非那定及中间体的合成方法
ITMI20132039A1 (it) * 2013-12-06 2015-06-07 Dipharma Francis Srl "metodo per la preparazione di intermedi sintetici"
CN107428678B (zh) * 2015-01-22 2021-01-01 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于制备2-[4-(环丙烷羰基)苯基]-2-甲基-丙腈的方法
RS59874B1 (sr) * 2015-10-22 2020-03-31 Sanofi Aventis Deutschland Proces za pripremu feksofenadina i njegovih intermedijara
CN106380441B (zh) * 2016-08-29 2020-08-14 上海雅本化学有限公司 一种非索非那定中间体的合成方法
JP7291142B2 (ja) 2018-07-27 2023-06-14 株式会社クラレ １－アシルオキシ－２－メチル－２－プロペンの製造方法
CN109212055B (zh) * 2018-08-19 2021-05-07 丁立平 一种测定饮用水中四种痕量单卤代苯乙酸的气相色谱-质谱联用法
CN112047829B (zh) * 2020-08-31 2023-05-26 成都艾必克医药科技有限公司 一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法
CN114621083A (zh) * 2022-03-30 2022-06-14 西安万隆制药股份有限公司 一种抗组胺药物盐酸非索非那定杂质及其合成方法和应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3402840A (en) 1967-02-24 1968-09-24 Case Co J I Loader bucket control
US4028404A (en) 1967-07-31 1977-06-07 Allen & Hanburys Limited Acetic acid derivatives
GB1242169A (en) 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
US3839431A (en) 1970-07-13 1974-10-01 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3898271A (en) 1971-06-08 1975-08-05 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3965257A (en) 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
US3878217A (en) 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
BE794596A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
US3806526A (en) 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
BE794598A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
GB1442707A (en) 1973-07-07 1976-07-14 Yoshitomi Pharmaceutical Substituted phenylalkanoic acids and their derivatives and pharma ceutical compositions thereof
US3941795A (en) 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3931197A (en) 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3946022A (en) 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3956296A (en) 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3922276A (en) 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
GB1559977A (en) 1975-11-25 1980-01-30 Ici Ltd Amines
JPS5835519B2 (ja) * 1976-01-16 1983-08-03 ウェルファイド株式会社 イソドリジン誘導体
DD141422A5 (de) 1978-01-27 1980-04-30 Schering Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten
JPS55124742A (en) 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4285958A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4407023A (en) 1981-06-29 1983-10-04 Norton C W Two-piece snap-together floor and ceiling plate
JPS588081A (ja) * 1981-07-03 1983-01-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フエニル酢酸誘導体
JPS58164801A (ja) 1982-03-20 1983-09-29 新日本製鐵株式会社 耐損傷性の優れたクレ−ンレ−ル
US4434182A (en) 1982-11-01 1984-02-28 Fmc Corporation Insecticidal substituted-biphenylmethyl oxime ethers
US4452985A (en) * 1983-02-14 1984-06-05 American Home Products Corporation 2-Guanyl-4-(substituted phenyl) thiazole derivatives
GB8321157D0 (en) * 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
JPS60115547A (ja) * 1983-11-29 1985-06-22 Nissan Chem Ind Ltd ｐ−（ハロメチル）フェニルケトンおよびその製法
US4563254A (en) * 1985-02-07 1986-01-07 Texaco Inc. Means and method for the electrochemical carbonylation of nitrobenzene or 2-5 dinitrotoluene with carbon dioxide to provide a product
FR2586710B1 (fr) 1985-09-05 1990-03-30 Poudres & Explosifs Ste Nale Cellule d'electrolyse organique a electrode consommable
US4742175A (en) 1986-05-07 1988-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymorphically pure terfenadine
DE3724923A1 (de) * 1987-07-28 1989-02-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue schwefelverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3730718A1 (de) 1987-09-12 1989-03-23 Basf Ag Tetracyclische chinazolinderivate, herstellung und verwendung
CA2015949A1 (en) 1989-05-22 1990-11-22 Yasuo Ito Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US4990658B1 (en) 1989-12-18 1994-08-30 Ethyl Corp Process for preparing ibuprofen and its alkyl esters
JPH05287193A (ja) * 1992-02-12 1993-11-02 Kawasaki Steel Corp 熱可塑性樹脂組成物
DK0635004T3 (da) 1992-04-10 2002-11-11 Merrell Pharma Inc 4-Diphenylmethylpiperidinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf
ATE172975T1 (de) 1992-05-19 1998-11-15 Adir Benzimidezolderivate mit antidiabetischer und anti-plättchenklumpungswirkung
ATE174589T1 (de) 1993-06-24 1999-01-15 Albany Molecular Res Inc Verfahren zur herstellung von piperidinderivaten
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
CA2362337C (en) * 1993-06-25 2005-08-02 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU1545899A (en) 1999-06-24
IL143608A0 (en) 2002-04-21
CA2362339C (en) 2005-08-02
CN1159277C (zh) 2004-07-28
CA2166059A1 (en) 1995-01-05
EP1260504A1 (en) 2002-11-27
US20020007085A1 (en) 2002-01-17
ATE230395T1 (de) 2003-01-15
NO319850B1 (no) 2005-09-19
KR100333790B1 (ko) 2002-11-04
EP0705245A1 (en) 1996-04-10
CA2362337A1 (en) 1995-01-05
JP4824740B2 (ja) 2011-11-30
US6340761B1 (en) 2002-01-22
US20020077482A1 (en) 2002-06-20
US20020198407A1 (en) 2002-12-26
AU734870B2 (en) 2001-06-21
FI956248A0 (fi) 1995-12-22
IL143616A0 (en) 2002-04-21
US6555689B2 (en) 2003-04-29
US6479663B2 (en) 2002-11-12
US20030220496A1 (en) 2003-11-27
US20010018521A1 (en) 2001-08-30
NZ267830A (en) 1998-05-27
IL143607A0 (en) 2002-04-21
CN1603291A (zh) 2005-04-06
CA2166059C (en) 2005-08-16
IL110086A0 (en) 1994-10-07
JP2009161521A (ja) 2009-07-23
IL110086A (en) 2001-09-13
IL143613A0 (en) 2002-04-21
IL143613A (en) 2005-07-25
FI119932B (fi) 2009-05-15
MXPA01007693A (es) 2003-03-03
EP0705245B1 (en) 2003-01-02
DK0705245T3 (da) 2003-04-14
HK1032226A1 (en) 2001-07-13
US6566526B2 (en) 2003-05-20
US6552200B2 (en) 2003-04-22
US20010021791A1 (en) 2001-09-13
ZA944380B (en) 1995-02-09
NO313191B1 (no) 2002-08-26
CN1274711A (zh) 2000-11-29
CA2362339A1 (en) 1995-01-05
IL143614A0 (en) 2002-04-21
FI956248A (fi) 1996-02-19
TW334420B (en) 1998-06-21
US6548675B2 (en) 2003-04-15
IL143607A (en) 2005-07-25
US6242606B1 (en) 2001-06-05
NO955255D0 (no) 1995-12-22
IL143618A0 (en) 2002-04-21
NO20034811L (no) 1996-02-26
JPH08512028A (ja) 1996-12-17
IL143619A0 (en) 2002-04-21
NO955255L (no) 1996-02-26
IL143610A0 (en) 2002-04-21
ES2190442T3 (es) 2003-08-01
IL143617A0 (en) 2002-04-21
IL143609A0 (en) 2002-04-21
EP1953142A1 (en) 2008-08-06
CN1168717C (zh) 2004-09-29
US20010020114A1 (en) 2001-09-06
EP2261207A1 (en) 2010-12-15
CA2362337C (en) 2005-08-02
US6441179B1 (en) 2002-08-27
MXPA01007692A (es) 2003-03-03
NO20022129L (no) 1996-02-26
IL143615A0 (en) 2002-04-21
HUT74092A (en) 1996-11-28
US6559312B2 (en) 2003-05-06
HK1075884A1 (en) 2005-12-30
IL143619A (en) 2005-08-31
MXPA01007687A (es) 2003-03-03
EP2261208A1 (en) 2010-12-15
US20010031895A1 (en) 2001-10-18
JP3712208B2 (ja) 2005-11-02
IL174850A (en) 2007-07-24
US6348597B2 (en) 2002-02-19
NO319873B1 (no) 2005-09-26
MXPA01007688A (es) 2003-03-03
AU7046694A (en) 1995-01-17
DE69431954D1 (de) 2003-02-06
HU226037B1 (en) 2008-03-28
AU699559B2 (en) 1998-12-10
HU9503705D0 (en) 1996-02-28
JP2005320329A (ja) 2005-11-17
IL143612A (en) 2006-12-10
FI20031381A (fi) 2003-09-25
US20010000038A1 (en) 2001-03-15
CN1128987A (zh) 1996-08-14
NO20022129D0 (no) 2002-05-03
JP4384617B2 (ja) 2009-12-16
NO20034811D0 (no) 2003-10-28
DE69431954T2 (de) 2003-11-06
IL143611A (en) 2006-12-10
CN1275916C (zh) 2006-09-20
IL143611A0 (en) 2002-04-21
IL143612A0 (en) 2002-04-21
WO1995000480A1 (en) 1995-01-05
US6777555B2 (en) 2004-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114912B (fi) Uusia välituotteita antihistamiinisten 4-difenyylimetyyli/difenyylimetoksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US6147216A (en) Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 114912

Country of ref document: FI

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTIS INC.

Free format text: AVENTIS INC.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTISUB II INC.

Free format text: AVENTISUB II INC.

MA Patent expired