MXPA01007688A - Proceso para la preparacion de derivados de piperidina antihistaminicos. - Google Patents

Proceso para la preparacion de derivados de piperidina antihistaminicos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos intermediarios y procesos los cuales son utiles en la preparacion de ciertos derivados de piperidina antihistaminicos de la formula:(ver formula) en donde W representa -C(0=)- o -CH(OH)-; R1 representa hidrogeno o hidroxi; R2 representa hidrogeno; R1 y R2 tomadas juntas forman un segundo enlace entre los atomos de carbono que llevan R1 y R2 ; n es un numero entero de 1 a 5; m es un numero entero 0 o 1, R3 es -COOH o -COOalquilo en donde la porcion de alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono y es lineal o ramificada; cada una de A es hidrogeno o hidroxi; y las sales farmaceuticamente aceptables e isomeros individuales opticos del mismo, con la condicion de que cuando R1 y R2 se toman juntas forman un segundo enlace entre los atomos de carbono que llevan R1 y R2 o cuando R1 representa hidroxi, m es un numero entero 0.

Description

PROCESO PARA. LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE PIPERIDINA ANTIHISTAMINICOS , ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos intermediarios que son útiles en la preparación de ciertos derivados de piperidina que son empleados como antihistamínicos, agentes antialérgicos y broncodilatadores [Patente Norteamericana No. 4,254,129, 3 de marzo de 1981, Patente Norteamericana No. 4,254,130, 3 de marzo de 1981, Patente Norteamericana No. 4,285,958, 25 de abril de 1981 y Patente Norteamericana No. 4,550,116, 29 de Octubre de 1985] Estos derivados de piperidina antihistamínicos pueden ser descritos por la siguiente fórmula: en donde W representa -C(=0)- o -CH(OH)-; R-| representa hidrógeno o hidroxi; 2 representa hidrógeno; R-| y R2 tomados juntos forman un segundo enla entre los átomos de carbono que llevan R^ y R ; n es un número entero de 1 a 5; m es un número entero 0 ó 1 R3 es -COOH o -COOalquilo en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal ramificada; cada vina de A es hidrógeno o hidroxi; y sales farmacéutic mente aceptables e isómeros individuales ópticos de l mismos, con la condición de que cuando R-j y R2 son tomad juntos forman un segundo enlace entre los átomos de carbo que llevan R-j y R2 o cuando R-| representa hidroxi, es número entero 0.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos inter diarios útiles para la preparación de ciertos derivados piperidina antihistamínicos de la fórmula (I) en donde W representa -C(-O)- o -CH(OH)-; Rl representa hidrógeno o hidroxi; R2 representa hidrógeno; R-j y R2 tomados juntos forman un segundo enl entre los átomos de carbono que llevan R-j y R2» n es un número entero de 1 a 5; m es un número entero 06 1 2 es -COOH o -COOalquilo en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal ramificada; cada xma de A es hidrógeno o hidroxi; y sales farmacéuti mente aceptables e isór ros individuales ópticos de l mismos, c la condición de que cuando R^ y R2 son tomad juntos forman un segundo enlace entre los átomos de carbo que llevan R-| y R2 o cuando R-| representa hidroxi, m es número entero 0. Estos nuevos intermediarios son descritos por l siguientes fórmulas: en donde A es un hidrógeno o hidroxi; y R5 es H, -CH2OD en donde D es hidrógeno, aceta o benzoato, -CHO, Br, Cl, I, CN, -COOH, -COOalquilo -CON g y en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 átom de carbono y es lineal o ramificado y Rg y y son cada u independientemente H, alquilo de C-j-Cg, alcoxi de Cj-Cg R y 7 tomadas junto con el átomo de nitrógeno forman u pirrolidina, piperidina o morfolina, cor la condición que R y R7 no pueden ambas estar representadas por alco de C.,-Cg. en donde A es un hidrógeno o hidroxi; y R5 es H, Br, Cl, I, CN, -COOH, -COOalquilo -CONRgR7 en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 áto de carbono y es lineal o ramificado y Rg y R7 son cada independientemente H, alquilo de C-j-Cg, alcoxi de C-j-Cg Rg y R7 tomadas junto con el átomo de nitrógeno forman pirrolidina, piperidina o morfolina, con la condición que Rg y R7 no pueden ambas estar representadas por alc de C-j-Cg. en donde A es un hidrógeno o hidroxi; y R5 es H, Br, Cl, I, CN, -COOH, -COOalquilo -CONRgR7 en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 áto de carbono y es lineal o ramificado y Rg y R7 son cada independientemente H, alquilo de C|-Cg, alcoxi de C|-Cg Rg y R7 tomadas junto con el átomo de nitrógeno forman u pirrolidina, piperidina o morfolina, con la condición que R y R7 no pueden ambas estar representadas por alco en donde Hal es Cl, Br o I; n es un número entero de 1 a 5; A es un hidrógeno o hidroxi; y Rc es H, -CH2OD en donde D es hidrógeno, aceta o "enzoato, -CHO, Br, Cl, I, CN, -COOH o -C0NRgR7 en don Rg y R7 son cada una independientemente H, alquilo C-|-Cg, alcoxi de C-j-Cg o Rg y R7 tomadas junto con el áto de nitrógeno forman una pirrolidina, piperidina o morfol na, con la condición de que Rg y R7 no pueden ambas est representadas por alcoxi de C-j -Cg.
(VI) Hal- (CH2)n—c — v y—CH—R5 CH3 en donde Hal es Cl, Br o I; n es un número entero de 1 a 5; A es un hidrógeno o hidroxi; y R5 es H, Br, Cl, I, CN, -COOH, -COOalquilo -C0NRgR7 en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 áto de carbono y es lineal o ramificado y Rg y R7 son cada independientemente H, alquilo de C^-Cg, alcoxi de C-j-Cg Rg y R7 tomadas junto con el átomo de nitrógeno forman pirrolidina, piperidina o morfolina, con la condición que Rg y R7 no pueden ambas estar representadas por alc de C-j-Cg. en donde Hal es Cl, Br o I; n es un número entero de 1 a 5; A es un hidrógeno o hidroxi; y R5 es H, Br, Cl, I, CN, -COOH, -COOalquilo -CONR6R7 en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 áto de carbono y es lineal o ramificado y Rg y R7 son cada independientemente H, alquilo de C-j-Cg, alcoxi de C-j -Cg Rg y R7 tomadas junto con el átomo de nitrógeno forman un pirrolidina, piperidina o morfolina, con la condición d que Rg y R7 no pueden arabas estar representadas por alcox de C.]-Cg. en donde Hal es Cl , Br o I ; n es un número entero de 1 a 5; y A es un hidrógeno o hidroxi. en donde A es un hidrógeno o hidroxi. en donde Hal es Cl, Br o I; n es un número entero de 1 a 5; A es un hidrógeno o hidroxi; y Rg es H, -CH2OD en donde D es hidrógeno, aceta o benzoato, -CHO, Br, Cl, I, CN, -COOH, -COOalquilo -C0NRgR7 en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 átom de carbono y es lineal o ramificado y Rg y R7 son cada u independientemente H, alquilo de Ci-Cg, alcoxi de C< -Cg Rg y R7 tomadas junto con el átomo de nitrógeno forman u pirrolidina, piperidina o morfolina, con la condición que Rg y R7 no pueden ambas estar representadas por alco de C^-Cg; y isómeros ipticos individuales de la misma. en donde W representa -C(=0)- o -CH(OH)-; R-j representa hidrógeno o hidroxi; R2 representa hidrógeno; R-| y R2 tomados juntos forman un segundo enlac entre los átomos de carbono que llevan R-i y R7; n es un número entero de 1 a 5; m es un número entero 0 ó 1 R5 es H, Br, Cl, I, CN o -C0NRgR en donde Rg R7 son cada una independientemente H, alquilo de C-j-Cg alcoxi de C-|-Cg o Rg y R7 tomadas junto con el átomo nitrógeno forman una pirrolidina, piperidina o morfolin con la condición de que Rg y R7 no pueden ambas est representadas por alcoxi de Ci-C ; A es hidrógeno o hidroxi; y sales farmacéuticamente aceptables e isómeros óptic individuales de la misma, con la condición de que cuan R-. y R2 son tomadas juntas forman un segundo enlace ent los átomos de carbono que llevan R-j y R2 o cuando R-j repr senta hidroxi, m es un número entero 0. Además, la presente invención proporciona proc sos novedosos para la preparación de derivados de piperid na antihistamínicos de la fórmula CH, (i) en donde W representa -C(=0)- o -CH(OH)-; Rl representa hidrógeno o hidroxi; R2 representa hidrógeno; o Rl y R2 tomadas juntos forman un segundo enla entre los átomos de carbono que llevan R-j y R2; n es un número entero de 1 a 5; m es un número entero 0 ó 1 R3 es -COOH o -COOalquilo en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal ramificada; cada una de A es hidrógeno o hidroxi; y sal farmacéuticamente aceptables e isómeros individuales ópt cos de las mismas, con la condición de que cuando R^¡ y son tomadas juntas forman un segundo enlace entre l átomos de carbono que llevan R-| y R2 o cuando R-j represen hidroxi, m es un número entero 0, el proceso comprende l etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de cumeno de fórmula en donde A es como se definió anteriormente con un compue to -halo de la fórmula (CH2)n— H«l en donde B es halo o hidroxi, Hal representa Cl, Br o I y es como se definió anteriormente, en presencia de un áci de Lewis adecuado para producir un compuesto de > ~~ ha cumilcetona; (b) hacer reaccionar el compuesto de ^ - -ha cumilcetona con un agente de halogenación adecuado pa producir un compuesto de -halo-halocumilcetona; (c) hacer reaccionar el compuesto de ?^ -hal halocumiIcetona con un agente de cianación adecuado pa producir un compuesto de u3 -halo-cianocumilcetona; (d) hacer reaccionar el compuesto de t -hal cianocumilcetona con un alcohol de Ci -Cg lineal o ramific do apropiado en presencia de un ácido anhidro adecuado pa producir un compuesto de imidato de ácido u-> ' -halo-a ceto-a,a-dimetilfenilacético; (e) hacer reaccionar el compuesto de imidato ácido co '-halo-a'-ceto-a,a-dimetilfenilacético con ag para producir un compuesto del éster de ácido u '-halo-a ceto-a,a-dimetilfenilacético; (f) hacer reaccionar el compuesto de éster ácido L * -halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacético con u compuesto de piperidina ?e 1 fórmula en donde R^ , R2 y m son como se definieron anteriormente presencia de una base no nucleofílica adecuada para prod cir un derivado de ) ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilf nilo de la fórmula (I) en donde R es COOalquilo y W e -C(=0)-; (g) opcionalmente hidrolizar el derivad de CÜ ' -piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de la fórmul (I) en donde R3 es COOalquilo y W es -C(-O)- para produci un derivado de * ) * -piperidina-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenil de la fórmula (I) en donde R3 es COOH y es -C(=0)-; (h) opcionalmente hacer reaccionar el deriva de ' -piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de la fórmul (I) en donde R3 es COOalquilo y W es -C(=0)- o el deriva de «-^ ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo de la fórmu (I) en donde R3 es COOH y W es -C(=0)- con un agente reducción adecuado para producir un derivado de ^ '-pip ridina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de la fórmula en donde R3 es -COOH y W es -CH(OH)- o el deriv de uJ ' -piperidina-a1 -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) p donde R3 es -COOalquilo y W es -CH(OH)-; y (i) opcionalmente hacer reaccionar el deriv de '-piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de la fór la (I) en donde R3 es COOH y es -C(OH)- o el deriv de _ ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo apropiado la fórmula (I) en donde R es COOH y es -C(=0)- con alcohol de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramific apropiado en presencia de ácido adecuado para producir derivado de > • -piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y W es -CH(OH) un derivado de vjJ '-piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfen en donde R es -COOalquilo y W es -C(=«H)-; y (j ) opcionalmente hacer reaccionar el deriv de o-* '-piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de la fórm (I) en donde R3 es COOH y es -C(«=0)-, el deriv de o> ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo de la fórm (I) en donde R es COOalquilo y W es -C(=0)-; el deriv de ^- '-piperidina-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y W es -CH(OH)-, o derivado de V?-> ' -piperidina-a* -hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y W es -CH(O con un reactivo de desprotección apropiado, con • la condición de que cada uno de los grupos hidrox presentes en los compuestos descritos en las etapas de a-estén opcionalmente protegidos o desprotegidos. Además, la presente invención proporciona nuevo procesos para la preparación de derivados de piperidin antihistamínico de las fórmula en donde representa -C(=0)- o -CH(OH)-; R.j representa hidrógeno o hidroxi; R2 representa hidrógeno; o R y R2 tomadas juntos forman un segundo enlac entre los átomos de carbono que llevan R^ y R2? n es un número entero de 1 a 5; m es un número entero 0 ó 1 R es -COOH o -COOalquilo en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal ramificada; cada una de A es hidrógeno o hidroxi; y sal farmacéuticamente aceptables e isómeros individuales ópt cos de las mismas, con M condición de que cuando Ri y son tomadas juntas forman un segundo enlace entre l átomos de carbono que llevan R^ y R2 o cuando R-| represen hidroxi, m es un número entero 0, el proceso comprende l etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de ^ -hal halocumilcetona con un dióxido de carbc.o bajo condicion de reducción electroquímica para producir un compues de LO ' -halo-a' -ceto-a, a-dimetilfenilacético; (b) hacer reaccionar el compuesto de °-^ ' -hal a'-ceto-a,a-dimetilfenilacético con un alcohol de C^-lineal o ramificado apropiado en presencia de un áci anhidro adecuado para producir un compuesto de éster d ácido L ' -halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacético; (c) hacer reaccionar el compuesto de éster d ácido * '-halo-a'-ceto-a, a-dimetilfenilacético con compuesto de piperidina de la fórmula: °? donde R-| , R2 y m son como se definieron anteriormente presencia de una base no nucleofílica adecuada para prod cir un derivado de L ' -piperidina-a' -ceto-a, a-dimetilfen lo de la fórmula (I) en donde R3 es COOalquilo y W -C(=0)-; (d) hidrolizar en forma opcional el deriva de ' -piperidina-a ' -ceto-a, a-dimetilfenilo de la fórmu (I) en donde R3 es COOalquilo y es -C(=0)- para produc un derivado de *- ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es COOH y es -C(=0)-; (e) hacer reaccionar en forma opcional el deriv do de L^ ' -piperidina-a' -ceto-a, a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es COOalquilo y W es -C(=0)- o derivado de L '-piperidina-a' -ceto-a, a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 e COOH y es -C(=0)- con agente de reducción adecuado para producir un deriva de ? ' -piperidina-a' -hidroxi-a, a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y W es -CH(OH)- o derivado de ^ ' -piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y es -CH(OH) Y (f) hacer reaccionar el forma opcional el deriv do de <-° '-piperidina-a' -hidroxi-a, a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y W es -CH(OH)- o derivado de ^ ' -piperidina-a' -ceto-a, a-dimetilfeni apropiado de la fórmula (I) en donde R3 es -COOH y -C(=0)- con un alcohol de C-j -Cg lineal o ramificado ap piado en presencia de un ácido adecuado para producir derivado «. co ' -piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y W es -CH(OH) un derivado de OJ ' -piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfen de la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y W -C(-O)-; y (g) hacer reaccionar en forma opcional el deri do de ¿ü ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo de la fór la (I) en donde R3 es -COOH y es -C(»0)-, el deriv de a) ' -piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de la fórm (I) en donde R es -COOalquilo y W es -C(=0)-, el deriv de a '-piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y es -CH(OH)- o derivado de ^ '-piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y es -CH(O con un reactivo de desprotección apropiado, con la condición de que cada uno de los grupos hidr presentes en los compuestos descritos en las etapas de estén opcionalmente protegidos o desprotegidos. Además, la presente invención proporciona nue procesos para preparar los derivados antihistamínicos de fórmula en donde W representa -C(=0)- o -CH(OH)-; Rl representa hidrógeno o hidroxi; R2 representa hidrógeno; o R«l y R2 tomadas juntos forman un segundo enla entre los átomos de carbono que llevan R-j y R2 n es un número entero 3; m es un número entero 0 ó 1 R es -COOH o -COOalquilo en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal ramificada; cada una de A es hidrógeno o hidroxi; y sal farmacéuticamente aceptables e isómeros individuales ópt cos de las mismas, con la condición de que cuando R-j y son tomadas juntas forman un segundo enlace entre l átomos de carbono que llevan R-j y 7 ° cuando R-j represen hidroxi, m es un número entero 0, el proceso comprende l etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de cumilo de fórmula en donde A es como se definió anteriormente con un compue to de ciclopropilo apropiado de la estructura en donde B es halo o hidroxi, en presencia de un ácido Lewis adecuado para producir un compuesto de ciclopropilc milcetona; (b) hacer reaccionar el compuesto de ciclopropi cumilcetona con un agente de halogenación adecuado pa producir un compuesto de ciclopropilhalocumilcetona; (c) hacer reaccionar el compuesto de ciclopropi halocumilcetona con dióxido de carbono bajo condiciones reducción electroquímica para producir un compuesto ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacético; (d) hacer reaccionar el compuesto de ácido cicl propilceto-a, -dimetilfenilacético con un alcohol de C,-lineal o ramificado apropiado en presencia de un áci anhidro adecuado para producir un compuesto de éster d ácido co '-halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacético; (e) hacer reaccionar el compuesto del éster ácido c * -halo-a'-ceto-a,a-dimetilfenilacético con compuesto -ie piperidina de la fórmula en donde R^ , R2 y m son como se definieron anteriorment en presencia de una base no nucleofíli ^ adecuada pa producir un derivado de OJ '-piperidina-a'-ceto-a,a-dim tilfenilo de la fórmula (I) en donde R3 es COOalquilo es -C(«0)-; (f) hidrolizar en forma opcional el deriva de c '-piperidina-a'-ceto-a, a-dimetilfenilo de la fórmu (I) en donde R3 es COOalquilo y W es -C(-O)- para produc un derivado de O '-piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfeni de la fórmula (I) en donde R3 es COOH y W es -C(=0)-; (g) hacer reaccionar en forma opcional el deriv do de OJ ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es COOalquilo y es -C(=0)- o derivado de co '-piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es COOH y es -C(=0)- con agente de reducción adecuado para producir un deriva de cu ' -piperidina-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y W es -CH(OH)- o derivado de GÜ '-piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y W es -CH(OH) y (h) hacer reaccionar en forma opcional el deriv do de OJ ' -piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y W es -CH(OH)- o derivado de CO ' -piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfeni apropiado de la fórmula (I) en donde R3 es -COOH y -C(=0)- con un alcohol de C-j-Cg lineal o ramificado apr piado en presencia de una ácido adecuado para producir derivado de J '-piperidina-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y W es -CH(OH)-un derivado de C ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y es -C(-O)-; (i) hacer reaccionar en forma opcional el deriv do de OJ '-piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y W S -C(=0)-, el deriv do de ' -piperidina- ' -ceto-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y W es -C(=0)-, derivado de cu ' -piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOH y W es -CH(OH)- o derivado de CAJ ' -piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y es -CH(OH con un reactivo de desprotección apropiado, con la condición de que cada uno de los grupos hidro presentes en los compuestos descritos en las etapas de a-h estén opcionalmente protegidos o desprotegidos. Otra modalidad de la presente invención impli un proceso para preparar los derivados de piperidina de fórmula en donde representa -C(=0)- o -CH(OH)-; R-j representa hidrógeno o hidroxi; R2 representa hidrógeno; o R-| y R2 tomadas juntos forman un segundo enla entre los átomos de carbono que llevan R^ y R2; n es un número entero de 1 a 5; m es un número entero 0 ó 1 R3 es -COOH o -COOalqui?o en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal ramificada; cada una de A es hidrógeno o hidroxi; y sal farmacéuticamente aceptables e isómeros individuales ópt cos de las mismas, con la condición de que cuando R^j y son tomadas juntas forman un segundo enlace entre l átomos de carbono que llevan R-| y R2 o cuando R^ represen hidroxi, es un número entero 0, el proceso comprende l etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de amida d ácido a,a-dimetilfenilacético de la fórmula en donde A es como se definió anteriormente y Rg y R7 s con cada una independientemente H, alquilo de C-j-Cg, alco de C-|-Cg o Rg o R7 tomadas juntas con el átomo de nitróg forman una pirrolidina, piperidina o morfolina, con condición de que Rg y R7 no pueden estar ambas represen das por alcoxi de Cj-Cg con un compuesto de Cü -halo de fórmula en donde B es halo o hidroxi, Hal representa Cl, Br o I es como se definió anteriormente, en presencia de un ác de Lewis adecuado para producir un compuesto de amida ácia cu '-halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacético; (b) hacer reaccionar el compuesto de amida ácido co ' -halo-a'-ceto-a,a-dimetilfenilacético con compuesto de piperidina de la fórmuia en donde Ri y R2 son como se definieron en anteriormente presencia de una base no nucleofílica para producir derivado de ? ' -piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de fórmula (XI) en donde R5 es -C0NRgR7 en donde Rg y R7 s como se definieron anteriormente; (c) hidrolizar en forma opcional el deriva de u '-piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de la fórmu (XI) en donde R5 es -CONRgR7 en donde Rg y R7 son como definieron anteriormente para producir un derivado de piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo de la fórmula (I) donde R3 es COOH y es -C(=0)-; (d) hacer reaccionar en forma opcional el deriv do de co ' -piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es COOH y W es -C(=0)- con agente de reducción adecuado para producir un deriva de cu '-piperidina-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y es -CH(OH)-; y (e) hacer reaccionar en forma opcional el deriv do de cu '-piperidina-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y W es -CH(OH)- o derivado de CD * -piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfeni apropiado de la fórmula (I) en donde R3 es -COOH y W -C(-O)- con un alcohol de C-j-Cg lineal o ramificado apr piado en presencia de un ácido adecuado para producir derivado de co ' -piperidina-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y es -CH(OH)- un derivado de OJ ' -piperidina-a* -ceto-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R es -COOalquilo y W es -C(=0)-; (f) hacer reaccionar en forma opcional el deriv do de cu ' -piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y es -C(»0)-, el deriv do de '-piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y W es -C(=0)-, derivado de cO ' -piperidina-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOH y es -CH(OH)- o derivado de ^ * -piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y W es -CH(O con un reactivo de desprotección apropiado, con la condición de que cada uno de los grupos hidr presentes en los compuestos descritos en las etapas de a-e estén opcionalmente protegidos o desprotegidos. Otra modalidad de la presente invención impli un proceso para la preparación de derivados de piperid de la fórmula (i) en donde representa -C(=0)- o -CH(OH)-; Rl representa hidrógeno o hidroxi; R2 representa hidrógeno; o -j y R2 tomadas juntos forman un segundo enla entre los átomos de carbono que llevan R* y R2» n es un número entero de 1 a 5; m es un número entero 06 1 R3 es -COOH o -COOalquilo en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal ramificada; cada una de A es hidrógeno o hidroxi; y sal farmacéuticamente aceptables e isómeros individual 3 ópt cos de las mismas, con la condición de que cuando R-| y son tomadas juntas forman un segando enlace entre l átomos de carbono que llevan R^ y R2 o cuando R-| represen hidroxi, m es un número entero 0, el proceso comprende l etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de tolueno la fórmula en donde A es como se definió anteriormente con un compue to AJ -halo de la fórmula en donde B es halo o hidroxi, Hal representa Cl, Br o I y es como se definió anteriormente, en presencia de un áci de Lewis adecuado para producir un compuesto de co -hal tolilcetona; (b) hacer reaccionar el compuesto de cu -hal tolilcetona con una base adecuada para producir un compue to de ciclopropil-tolilcetona; (c) hacer reaccionar el compuesto de ciclopropi tolilcetona con un agente de halogenacidn adecuado pa producir un compuesto de ciclopropil-halotolilcetona; (d) hacer reaccionar el compuesto de ciclopropi halotolilcetona con un agente para cianación adecuado pa producir un compuesto de ciclopropil-cianotolilcetona; (e) hacer reaccionar el compuesto de ciclopropi cianotolilcetona con una agente de metilacidn adecuado pa producir un compuesto de ciclopropi1-cianocumilcetona; (f) hacer reaccionar el compuesto de ciclopropi cianocumilcetona con una base adecuada para producir u amida de ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacético; (g) hacer reaccionar la amida del ácido ciclopr pilceto-a,a-dimetilfenilacético con un alcohol de C-j - lineal o ramificado apropiado en presencia de un áci anhidro adecuado para producir un compuesto del éster ácido CÜ ' -halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacético; (h) hacer reaccionar el compuesto del éster ácido co '-halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacético con compuesto de piperidina de la fórmula en donde R^ , R2 y m son como se definieron anteriormente presencia de una base no nucleofílica adecuada para prod cir un derivado de CÜ' -piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfen lo; (i) hidrolizar en forma opcional el deriva de Cü '-piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo para produc un derivado de co '-piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfeni de la fórmula (I) en donde R3 es COOH y es -C(-O)-; (j ) hacer reaccionar en forma opcional el deriv do de to '-piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y W es -C(=0)- con agente de reducción adecuado para producir un deriva de cu '-piperidina-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y W es -CH(OH)-; y (k) hacer reaccionar en forma opcional el deriv do de Co '-piperidina-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y es -CH(OH)- o derivado de co '-piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfeni apropiado de la fórmula (I) en donde R3 es -COOH y -C(=0)- con un alcohol de Cj-Cg lineal o ramificado apr piado en presencia de un ácido adecuado para producir derivado de co '-piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y W es -CH(OH)-un derivado de u '-piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo la fórmula (II) en donde R3 es -COOalquilo y es -C(=0) y (1) hacer reaccionar en forma opcional el deriv do de OJ '-piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de fórmula (II) en donde R3 es -COOH y es -C(=0)-, el der vado de CO '-piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de fórmula (II) en donde R3 es -CCOalquilo y W es -C(-O)-, derivado de C '-piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOH y es -CH(OH)- o derivado de co ' -piperidina-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y es -CH(OH con un reactivo de desproteccidn adecuado, con la condición de que cada uno de los grupos hidro presentes en los compuestos descritos en las etapas de a-k estén opcionalmente protegidos o desprotegidos. Otra modalidad de la presente invención impli un proceso para la preparación de derivados de piperidi de la fórmula en donde representa -C(»0)- o -CH(OH)-; R-j representa hidrógeno o hidroxi; 2 representa hidrógeno; o R* y R2 tomadas juntos forman un segundo enla entre los átomos de carbono que llevan R-j y R2; n es ?n número entero de 1 a 5; m es un número entero 0 ó 1 R3 es -COOH o -COOalquilo en donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal ramificada; cada una de A es hidrógeno o hidroxi; y sal farmacéuticamente aceptables e isómeros individuales dpt cos de las mismas, con la condición de que cuando R y son tomadas juntas forman un segundo enlace entre l átomos de carbono que llevan R^ y R2 o cuando R^ represe hidroxi, es un número entero 0, el proceso comprende l etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de éster ácido fenilacético de la fórmula p- COO?aOo en donde A es como se definió anteriormente con un compu to o -halo de la fórmula en donde B es halo o hidroxi, Hal representa Cl, Br o I y es ccßo se definió anteriormente, en presencia de un áci de Letris adecuado para producir un compuesto de éster ácido cu ' -halo-a' -ceto-fenilacético; (b) hacer reaccionar el compuesto de éster ácido a ' -halo-a ' -ceto-fenilacético con un agente metilación adecuado en presencia de una base adecuada pa producir un éster del ácido ciclopropilceto-a, a-dimetilf nilacético; (c) purificar el éster del ácido ciclopropilcet a, a-dimetilfenilacético por destilación y/o recristaliz ción; (d) hacer reaccionar el éster del ácido ciclopr pilceto-a, a-dimetilfenilacético con un alcohol de C-j-lineal o ramificado apropiado en presencia de un áci anhidro adecuado para producir un compuesto de éster d ácido ou '-halo-a'-ceto-a, a-dimetilfenilacético; (e) hacer reaccionar el compuesto de éster d ácido O '-halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacético con compuesto de piperidina de la fórmula en donde R-, , R2 y m son como se definieron anteriormente presencia de una base no nucleofílica adecuada para prod cir un derivado de cu' -piperidina-a ' -ceto-a,a-dimetilfeni de la fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y W -C(=0)-; (f) hidrolizar en forma opcional el deriva de co ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo de la fórmu (I) en donde R es -COOalquilo y es -C(=0)- para produc un derivado de cü ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo la fórmula (I) en donde R3 es -COOH y W es -C(=0)-; (g) hacer reaccionar en forma opcional el deriv do de co1 -piperidina-a' -ceto-a, -dimetilfenilo de la fórm la (I) en donde R3 es -COOH y W es -C(=0)- con un agente reducción adecuado para producir un derivado de co ' -piper dina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de la fórmula (I) donde R3 es -COOH y es -CH(OH)-; y (h) hacer reaccionar en forma opcional el deriv do de co '-piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y es -CH(OH)- o derivado de co ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo apr piado de la fórmula (I) en donde R3 es -COOH y es -C(=0 con un alcohol de Ci-Cg lineal o ramificado apropiado presencia de un ácido adecuado para producir un deriva de CJJ ' -piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y W es -CH(OH)- o derivado de cj ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOalquilo y es -C(=0)-; y (i) hacer reaccionar en forma opcional el deriv do.de ' -piperidina-a' -ceto-a, -dimetilfenilo de la fór la (I) en donde Ri es -COOH y W es -C(-O)-, el deriv de vJ ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo de la fórm (I) en donde R3 es -COOalquilo y W es -C(=0)-, el deriv de U '-piperidina-a' -hidroxi-a,a-di etilfenilo de fórmula (I) en donde R3 es -COOH y W es -CH(OH)- o derivado de ? ' -piperidina-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo a fórmula (I) en donde R es -COOalquilo y es -CH(O con un reactivo de desprotección apropiado, con la condición de que cada uno de los grupos hidr presentes en los compuestos descritos en las etapas están opcionalmente protegidos o desprotegidos. Como se utiliza en la presente, el térmi "alquilo de C^-Cg" o "alquilo" se refiere a un grupo alq lo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carb y como se refiere en la presente son metilo, eti n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butil n-pentilo, neopentilo y n-hexilo. El término "alcoxi C.j-Cg" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado tiene de 1 a 6 átomos de carbono y como se refiere la presente son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropo n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentoxi, neopentoxi n-hexoxi. El término "Hal" o "halo" se refiere a un gr halógeno e incluye Cl, Br o I. Los derivados de piperidina de la fórmula ( pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Las sale de adición ácido farmacéuticamente aceptable ele 1 - com puestos de esta invención son aquéllos de c alq r ac_ inorgánico u orgánico. Ácidos inorgánicos adecuados son por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ác J sulfúrico y ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuado incluyen los ácidos carboxílicos, tales como acético propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succí nico, fumárico, málico, tartárico,' cítrico, ciclámico ascórbico, maleico, hidroximaleico, y dihidroximaleico benzoico, fenilacético, 4-aminobenzoico, 4-hidroxibenzoico antranílico, cinámico, salicíclico, 4-aminosalicíclico, 2 fenoxibenzoico, 2-acetoxibenzoico y ácido mandélico, ácido sulfdnicos, tales como, metansulfónico, etansulfónico ácido ß-hidroxietansulfónico. Sales no tóxicas de lo compuestos de la fórmula antes identificada formados co bases inorgánicas u orgánicas están también incluido dentro del alcance de la invención e incluyen, por ejemplo aquéllas de los metales alcalinos, tales como sodio, pota sio y litio, metales alcalinotérreos, por ejemplo, calcio magnesio, metales ligeros del grupo IIIA, por ejemplo aluminio, aminas orgánicas, tales como, aminas primarias secundarias o terciarias, por ejemplo, ciciohexilamina etilamina, piridina, metilaminoetanol y piperazina. La sales son preparadas por medios convencionales tales como por ejemplo, tratamiento de un derivado de piperid^na de fórmula (I) con un ácido o base apropiada. Los intermediarios novedosos de la fórmula (I fórmula (III) , fórmula (IV) , fórmula (V) , fórmula (VI) fórmula (VII) en donde R5 es hidrógeno, pueden ser prepa dos como se describe en el Esquema A. En el Esquema todos los sustituyentes están previamente definidos a e que se indique de otra manera.
Esquema A El Esquema A proporciona varios procedimient generales sintéticos para preparar los intermediari novedosos de la fórmula (II) , fórmula (III) y fórmula (I en donde R^ es hidrógeno. En la etapa a, el derivado de tolueno apropia de la estructura (1) es metilado para dar el derivado etilbenceno correspondiente de la estructura (2) . Por ejemplo, el derivado de tolueno apropiado la estructura ( 1 ) se hace reaccionar con un exceso lige molar de un agente de metilación apropiado, tal como yod metano, clorómetaño o bromómetaño, en presencia de una ba no nucleofílica adecuada, tal como t-butóxido de potasio hidruro de sodio. La reacción típicamente se conduce en solvente orgánico adecuado, tal como diglima, ter-butilm tiléter o cloruro de metileno, durante un período de tiem en la gama de 30 minutos a 24 horas y a una temperatura la gama de -78°C a la temperatura ambiente. El derivado etilbenceno correeoondiente de la estructura (2) se recup ra de la zona de reacción por métodos extractivos como conoce en la técnica y puede ser purificado por destil ción. En la etapa b, el derivado de etilbenceno apr piado de la estructura (2) es metilado para producir derivado de cumeno correspondiente de la estructura ( coo se describió previamente en la etapa a, pero utiliza do al menos 2 equivalentes molares del agente de meti cidn. En la etapa c, el derivado de tolueno apropi de la estructura (1) es dimetilado para producir el deri do de cumeno correspondiente de la estructura (3) como describió previamente en la etapa a, pero utilizando menos 2 equivalentes molares del agente de metilación. En la etapa d, el derivado de tolueno apropi de la estructura (1) es acilado con un compuesto de -h apropiado de la estructura Hal- (CH2)n-C(=0) -B, en dond es Hal o hidroxi, Hal es Cl, Br o I y n es como se defi previamente para producir el compuesto de uü -halotoliI tona correspondiente de la estructura (4) . Por ejemplo, el compuesto de uJ -halotolilcet apropiado de la estructura (4) puede ser preparado al ha reaccionar un derivado de tolueno apropiado de la estruc ra (1) con un compuesto ^O -halo apropiado de la estruc ra Hal-(CH2)n-C(-0) -B, en donde B es Hal o hidroxi, Hal Cl, Br o I y n es como se definió previamente, que conocidos en la técnica o son preparados por procedimien bien conocidos en la técnica, bajo las condiciones gene les de una acilación Friedel-Crafts utilizando un ácido Lewis adecuado. La reacción se lleva a cabo en un solven tal como disulfuro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, n-hexa acetonitrilo, 1 -nitropropano, nitrometano, éter dietílic tetracloruro de carbono, cloruro de metileno, tetracloro tano o nitrobenceno con cloruro de metileno que es solvente preferido. El tiempo de reacción varía des aproximadamente 1/2 hora a 25 horas, preferiblemente 10 16 horas y la temperatura de reacción varía desde aproxim damente 0°C a 25°C. El compuesto de £?J -halotolilceto correspondiente de la estructura (4) se recupera de la zo de reacción por medio de un enfriamiento acuoso seguido p extracción como es bien conocido en la técnica. El compue to de OJ -halotolilcetona de la estructura (4) puede s purificado por procedimientos bien conocidos en la técnic tal como cristalización y/o destilación. Alternativamente, el derivado de tolueno apropi do de la estructura (1) puede ser acilado con el compues de u) -halo de la estructura Hal- (CH2)n-C(=0) -B, en donde es hidroxi, Hal es Cl, Br o I y n es como se definió pr viamente en presencia de un ácido de Lewis para producir compuesto de L -halotolilcetona correspondiente de estructura (4) como está descrito en Arch. Pharm. 306. 8 1973. En general, un derivado de tolueno apropiado de estructura (1) y el compuesto de LO -halo de la estructu Hal-(GH2)n-C(=0)-B, en donde B es hidroxi, son fundid juntos a aproximadamente 50°C, después enfriados a aprox madamente 10°C, después de los cual un ácido de Lewis adiciona en una cantidad de aproximadamente 2.2 veces cantidad molar del derivado de tolueno apropiado de estructura (1) empleado. La mezcla se calienta hasta apr ximadamente 70°C durante aproximadamente 2 horas después lo cual una solución de acetato de sodio al 30% se adicio y se extrae con éter. La capa orgánica se seca y el solve te se evapora para producir el compuesto de -halotoli cetona correspondiente de la estructura (4) . El compues de uJ -halotolilcetona de la estructura- (4) puede s purificado por procedimientos bien conocidos en la técnic tal como cristalización y/o destilación. Los ácidos de Lewis adecuados para la reacción acilación descritos en la etapa d son bien conocidos apreciados en la técnica. Ejemplos de ácidos de Lew adecuados son tricloruro de boro, cloruro de alumini tetracloruro de titanio, *- ifluoruro de boro, tetraclcru de estaño, cloruro férrico, cloruro de cobalto(II) y clor ro de zinc, con el cloruro de aluminio siendo el más pref rido. La selección y utilización de los ácidos de Lew adecuados para la reacción se acilación de la etapa d bien conocida y apreciado por un experto en la técnica. El compuesto de ^ -halo inicial de la estructu Hal-(GH2)n-C(=0) -B, en donde B es Hal o hidroxi, Hal es C Br o I y n es como se definió previamente, están comercia mente disponibles o son fácilmente preparados por métod generalmente conocidos.
Aunque también no es necesario para la utiliz ción en la reacción de acilación de la etapa d, la funci nalidad del fenol de aquéllos derivados de tolueno de estructura (1), en donde A es hidroxi, puede ser protegi con un grupo de protección adecuado. Por ejemplo, grupos protección adecuados para el hidroxifenólico incluyen ét metílico, éter 2-metoxietoximetílico (MEM) , éter ciclohex lico, éter o-nitrobencílico, éter 9-antrílico, éter butildimetilsilílico, acetato, benzoato, carbamato metilo, carbamato de bencilo, pivaloato de arilo y metan sulfonato de arilo. En la etapa e, el derivado de tolueno apropia de la estructura (1) se acila con un compuesto de ciclopr pilo apropiado de la estructura en donde B es como se definió previamente para producir derivado de ciclopropiltolilcetona correspondiente de estructura (5) como se describió previamente en la etapa d En la etapa f, el derivado de etilbence apropiado de la estructura (2) se acila con un compues de -halo apropiado de la estructura Hal- (CH2)n-C(=0) - en donde B es Hal o hidroxi, Hal es Cl, Br o I y n como se definió previamente para producir el compues de -haloetilfenilcetona correspondiente de la estructu (6) como se describió previamente en la etapa d. En la etapa g, el derivado de etilbenceno apr piado de la estructura (2) se acila con un compuesto ciclopropilo apropiado de la estructura en donde B es como se definió previamente para producir derivado de ciclopropiletilfenilcetona correspondien de la estructura (7) como se describió previamente en etapa e. En la etapa h, el derivado de cumeno apropiado la estructura (3) sé acila con un compuesto o3 -halo apr piado de la estructura Hal- (CH2)n-C(=0) -B, en donde B Hal o hidroxi, Hal es Cl, Br o I y n es como se defin previamente para producir el compuesto de <-*-' -halocumilc tana correspondiente de la estructura (8) como se describ previamente en la etapa d. En la etapa i, el derivado de cumeno apropiado la estructura ( 3) se acila con un compuesto de ciclopropi apropiado de la estructura en donde B es como se definió previamente para producir derivado de ciclopropi lcumi Ice tona correspondiente de estructura (9) como se describió previamente en la etapa En la etapa j , la funcionalidad del ciclopropi del derivado de ciclopropiltolilcetona apropiado de estructura (5) se abre en anillos para producir el compue to de U -halotolilcetona correspondiente de la estructu (4) en donde n - 3. Por ej emplo, el derivado de ciclopropiltolilcet na apropiado de la estructura ( 5) se hacer reaccionar c un haluro de hidrógeno apropiado en un solvente orgáni apropiado adecuado, tal como tolueno, xileno y etanol. reacción se conduce típicamente a una temperatura en gama de la temperatura ambiente a 70°C y durante un perío de tiempo en la gama de 20 minutos a 10 horas . El compues de t>3 -halotolilcetona correspondiente de la estructura ( en donde n = 3 , se aisla de la zona de reacción por med de evaporación del solvente o puede ser almacenado en solución del haluro de hidrógeno. En la etapa k el compuesto de -halotolilcet apropiado de la estructura (4) en donde n = 3, se cierra anillo para producir el derivado de ciclopropiltolilcet correspondiente de la estructura (5) . Por ejemplo, el compuesto de tü -halotolilcet apropiado de la estructura (4) en donde n = 3, se h reaccionar con una base no nucleofílica apropiada, tal c hidróxido de sodio o hidróxido de po asió en un solve prdtico orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. reacción típicamente se conduce a una temperatura en gama de -10°C a la temperatura ambiente y durante un perí do de tiempo en la gama de 10 minutos a 5 horas. El deri do de ciclopropiltolilcetona correspondiente de la estr tura (5) se aisla de la zona de reacción por métodos extracción como es conocido en la técnica y puede s purificado por destilación. En la etapa 1, la funcionalidad del ciclopropi del derivado de ciclopropiletilfenilcetona apropiado de estructura (7) se abre en anillo para producir el compues de 1A? -haloetilfenilcetona correspondiente de la estruct (6) en donde n « 3 como se describió previamente en etapa j. En la etapa m, el compuesto de AJ -haloetilfen cetona apropiado de la estructura (6) en donde n » 3, cierra en anillo para producir el derivado de cisloprcpil tilfenilcetona correspondiente de la estructura (7) como describió previamente en la etapa k. En la etapa n, la funcionalidad de ciclopropi del derivado de ciclopropilcumilcetona apropiado de estructura (9) se abre en anillo para producir el compues de id -halocumiIcetona correspondiente de la- estructura ( en donde n = 3 como se describió previamente en la etapa j En la etapa o, el compuesto de ) -halocumilcet na apropiado de la estructura (8) en donde n = 3, se cier en anillo para producir el derivado de ciclopropilcumilc tona correspondiente de la estructura (9) como se describ previamente en la etapa k. En la etapa p, el compuesto de >J -haloetilf- ni cetona apropiado de la estructura (6) se metila para prod cir el compuesto de -halocumilcetona correspondiente la estructura (8) como se describió previamente en etapa a. En la etapa q, el derivado de ciclopropiltolilc tona apropiado de la estructura (5) se dimetila para prod cir el derivado de ciclopropilcumilcetona correspondien de la estructura (9) como se describió previamente en etapa c. En la etapa r, el compuesto de LO -halotolilcet na apropiado de la estructura (4) se metila para produci el compuesto de ) -haloetilfenilcetona correspondiente ^ la estructura (6) como se descriólo ?rev?ano'"-.-:-etapa a. En la etapa s, el compuesto de -halotolilcet na apropiado de la estructura (4) se dimetila para produci el compuesto de (jü -halocumilcetona correspondiente de l estructura (8) como se describió previamente en la etapa c En la etapa t, el derivado de ciclopropiletilf nllcetona apropiado de la estructura (7) se metila pa producir el derivado de ciclopropilcumilcetona correspo diente de la estructura (9) como se describió previament en la etapa a. En la etapa u, el derivado de ciclopropiltolilc tona apropiado de la estructura (5) se metila para produci el derivado de ciclopropiletilfenilcetona correspondient de la estructura (7) como se describió previamente en l etapa a. Los materiales iniciales para utilizarse en Esquena A son fácilmente disponibles para un experto en técnica. Los siguientes ejemplos presentan síntesis típi cas COR» se describe en el Esquema A. Estos ejemplos deb rán de entenderse como ilustrativos solamente y no est propuestos para limitar el alcance de la presente invenció de ninguna manera. Como se utiliza en la presente, l siguientes términos tiene los significados indicados: " se refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" refiere a mililitros; "p.e." se refiere a punto de ebull ción; "°c" se refiere a grados Celsius; "mm Hg" se refie a milímetros de mercurio; "µl" se refiere a microlitro "µg" se refiere a microgramos; y "µM" se refiere a microm lar.
Ejemplo 1 Etapa h: 4-cloro-1- (4-isopropil-fenil) -butan-1 -ona Solución de cloruro de aluminio (140.9 g, 1.0 moles) y cloruro de 4-clorobutirilo (148 g, 1.05 moles) cloruro de metileno (1.0 1) se adicionan por medio adición gota a gota, a cumeno (125 g, 1.04 moles) duran un período de 30 minutos bajo una atmósfera de nitróge mientras se mantiene la temperatura interna entre 5-8°C c un baño de hielo. A la solución agitada se le permi regresar a la temperatura ambiente y se continúa la agit ción bajo nitrógeno durante 14 horas. En forma prudente adiciona una solución de cloruro de metileno a 1 1 de hie triturado con agitación y se adiciona además cloruro metileno (400 ml) . La fase orgánica se separa y se lava c ácido clorhídrico al 10% (3 X 300 ml) , agua (3 X 300 ml bicarbonato de sodio al 10% (3 X 300 ml) y agua (3 X 3 ml) . Se seca (MgS0 ) , se filtra y se lava con cloruro metileno (150 ml) . El s< Ivente se evapora para producir compuesto del título (203 g, 86%) como un ac _te transp rente que cristaliza en almacenamiento; p.f. 35-37°C. RMN H1 (300MHz, CDCI3) d 7.91 (d, J-8.2Hz, 2H) 7.31 (d, J-8.2HZ, 2H) , 3.65 (t, J-6.3Hz, 2H) , 3.13 ( J=6.9Hz, 2H) , 2.95 (p, J=6.9Hz, 1H) , 2.20 (p J=6.6Hz, 2H) 1.26 (d, J=6.9Hz, 6H) ; RMN C13 (75MHz, CDCI3) d 198. 154.4, 134.4, 128.1, 126.5, 44.5, 32.96, 34.0, 26.7, 23. IR (CDCI3) 2950, 2920, 1675, 1680, 1600, 1410, 1225 crn-1 EM (GCCIMS (metano)) 255 (3), 251, (10), 227 (30 (M+H)) 225 (100 (M+H)), 189 (70), 147 (95),. 107 (13, 105 (40). Análisis Calculado para C^H^OCl: C, 69.48; H, 7.62 Encontrado: C, 69.31; H, 7.39.
E em lo 2 Etapa d: 4-cloro-1 - (4-metll-fenil) -butan-1 -ona Se suspen 3 A1C13 anhidro (156 g, 1.15 moles) tolueno (1500 ml) y se enfría a 2-4°C. Se agrega, p adición lenta, una solución de cloruro de 4-clorobutip (165.5 g, 1.15 moles) en tolueno (300 ml) . Se agita duran 15 minutos y se vacía en hielo-agua agitados (2.5 1) Se agita durante 30 horas, se decanta el tolueno se extrae la fase acuosa con tolueno (700 ml) . combinan las capas orgánicas y se lavan tres veces con a (1 1, 1 1, 500 ml) . El solvente se evapora in vacuo p dar el compuesto del título como un aceite amarillo pál (292.3 g, 95%) .
Ejemplo 3 Etapa k: Cicloprooil-p-tolil-metanona Se disuelve hidróxido de potasio (126 g) metanol (450 ml) , se agita y se enfría en un baño de hie agua. Se agrega, por adición gota a gota, una solución 4-cloro-1- (4-metil-fenil)-butan-1-ona (292 g) en meta (450 ml) . Se agita durante 20 minutos a 8-10°C y se evap parcialmente el metanol in vacuo para dar 400 ml de residuo. El residuo se vacía, con agitación, en a (1500 ml) , se filtra el sólido blanco y se seca bajo va para dar el compuesto del título como un sólido bla (190.8 g, 90%). Los siguientes compuestos pueden ser prepara utilizando la metodología ilustrada en el Esquema A: Ciclopropil- (4-isopropil-fenil) -metanona; Ciclopropil- (4-etil-fenil) -metanona; y 4-Cloro-1 - (4-etil-fenil) -butan-1 -ona.
Los intermediarios novedosos de la fórmula (II fórmula (III) , fórmula (IV) , fórmula (V) , fórmula (VI) , fórmula (VII) en donde R5 es OH, Cl, Br o I, pued ser preparados como se describen en el Esquema B. En Esquema B, todos los sustituyentes están previamente def nidos a menos de que se indique de otro modo.
Esquema B Hal = a. Bro I El Esquema B proporciona varios procedimient sintéticos generales para preparar los nuevos intermedi rios de la fórmula (II) , fórmula (III) , fórmula (IV fórmula (V) , fórmula (VI) y fórmula (Vil) , en donde R5 OH, Cl, Br o I. En la etapa a, el compuesto de (j -halocumilcet na apropiado de la estructura (8) se halógena para produc el compuesto de -halo-halocumilcetona correspondiente la estructura (10). Por ejemplo, el compuesto de A -halo-halocumi cetona apropiado de la estructura (10) puede ser prepara al hacer reaccionar un compuesto de CO -halocumilceto apropiado de la estructura (8) con un agente de halogen ción adecuado opcionalmente en presencia de una cantid catalítica de un iniciador adecuado. Ejemplos de agentes bromacidn adecuados son N-bromosuccinimida, y 1,3-dibrom 5,5-dimetilhidantoina, siendo el preferido la N-bromosucc nimida. Un ejemplo de agente de cloracidn adecuado es la clorosuccinimida y un ejemplo de un agente de yodaci adecuado es la N-yodosuccinimida. Ejemplos de iniciador adecuados son peróxido de benzoilo, AIBN, peróxido de butilo y luz ultravioleta. La reacción se lleva a cabo un solvente, tal como tetrasloruro de carbono, cloruro metileno, 1 ,2-diclorobenceno, 1 ,2-dicloroetano, formato etilo o acetato de etilo, siendo el solvente preferido tetracloruro de carbono. El tiempo de reacción varía des 1/2 hora a 8 horas, preferiblemente 1/2 a 2 horas y temperatura de reacción varía desde aproximadamente 25°C la temperatura de reflujo del solvente empleado, prefer blemente de 70°C a 80°C. El compuesto de Cü -halo-haloc milcetona de la estructura (10) se recupera de la zona reacción por método de extracción que son bien conocidos la técnica seguido por evaporación del solvente. Además, la reacción de halogenación de la etapa puede ser llevada a cabo en un procedimiento de 2 fase Por ejemplo, el compuesto de ( -halo-halocumilceto apropiado de la estructura (10) puede ser preparado hacer reaccionar un compuesto de G) -halocumilcetona apr piado de la estructura (8) con un agente de halogenaci adecuado, tal como bromato de sodio/bromuro de sodio, una mezcla de solvente tal como cloruro de metileno y agu catalizando la reacción con, por ejemplo, luz ultraviolet El compuesto de -halo-halocumilcetona correspondiente la estructura (10) se recupera de la zona de reacción p métodos de extracción que son bien conocidos en la técnic seguido por la evaporación del solvente. El compuesto de ío -halo-halocumilcetona de estructura (10) puede ser deshidrohalogenado hasta el metilestireno correspondiente, dando varias mezclas d compuesto de (?) -halo-halocumilcetona de la estructura (1 y compuestos de a-metilestireno. Los compuestos de metilestireno en tal mezcla pueden ser reconvertidos compuesto de CO -halo-halocumilcetona de la estructura (1 por medio del tratamiento con gas de haluro de hidróge anhidro. Típicamente, una solución de la mezcla del co puesto de (0 -halo-halocumilcetona de la estructura (10) los compuestos de a-metilestireno en un solvente orgáni adecuado, tal como cloruro de metileno o acetonitrilo, trata con un gas de haluro de hidrógeno anhidro adecuad tal como cloruro de hidrógeno. La reacción es típicamen tratada con el gas de haluro de hidrógeno durante un perí do de tiempo en la gama de 30 minutos a 5 horas y a u temperatura en la gama de 0°C a la temperatura ambiente. compuesto de C0 -halo-halocumilcetona corregido de estructura (10) puede ser aislado por evaporación del so vente, pero puede ser almacenado como una solución en solvente orgánico que contiene el gas de haluro de hidróg no. Además, el cambio del halógeno del halóge bencílico puede ser complementado por medio de solvólis en presencia del haluro de hidrógeno apropiado. Por ejemplo, el compuesto de (0 -cloro-halocumi cetona de la estructura (10) puede ser preparado a part del compuesto de (0 -bromohalocu ilcetona de la estructu (10) a través de solvólisis acuosa en presencia de cloru de hidrógeno. En la etapa b, el derivado de ciclopropilcumilc tona apropiado de la estructura (9) se halógena para prod cir el compuesto de ciclopropilhalocumilcetona correspo diente de la estructura (11) como se describió previamen en la etapa a. En la etapa c, la funcionalidad de ciclopropi del compuesto de ciclopropilhalocumilcetona apropiado de estructura (11) es abierta con anillo para producir compuesto de GO -halo-halocumilcetona correspondiente de estructura (10) en donde n - 3, como se describió previ mente en el Esquema A, etapa j . En la etapa d, el compuesto (A) -haloetilfenilc tona apropiado de la estructura (6) se halógena para prod cir el compuesto de ú -halo-haloetilfenilcetona correspo diente de la estructura (12) como se describió previamen en la etapa a. En la etapa e, el compuesto de ( -halotolilcet na apropiado de la estructura (4) se halógena para produc el compuesto de C? -halo-halotolilcetona correspondiente la estructura (13) como se describió previamente en etapa a. En la etapa f, el derivado de ciclopropiletilf nilcetona apropiado de la estructura (7) se halógena pa producir el compuesto de ciclopropilhaloetilfenilceto correspondiente de la estructura (14) como se describ previamente en la etapa a.
En la etapa g, el derivado de ciclopropiltolilc tona apropiado de la estructura (5) se halógena para prod cir el compuesto de ciclopropilhalotolilcetona correspo diente de la estructura (15) como se describió previamen en la etapa a. En la etapa h, el compuesto de ciclopropilhalot lilcetona apropiado de la estructura (15) se abre c anillo para producir el compuesto de ) -halo-halotolilc tona correspondiente de la estructura (13) en donde n » como se describió previamente en el Esquema A, etapa j . En la etapa i, el compuesto de ciclopropilhalo tilfenilcetona apropiado de la estructura (14) se abre c anillo para producir el compuesto de (0 -halo-haloetilf nilcetana correspondiente de la estructura (12) en donde - 3 cono se describió previamente en el Esquema A, etapa Además, los intermediarios novedosos de la fórm la (11), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmu (VI) y fórmula (VII) , en donde Rg es OH, pueden ser prep rados por medio de solvólisis de los intermediarios noved sos correspondientes de la fórmula (II) , fórmula (III fórmula (IV) , fórmula (V) , fórmula (VI) y fórmula (VII) donde R5 es Cl, Br o I, con, por ejemplo, tetrahidrofuran y agua o cualquier medio ácido en forma li er*.
Los materiales iniciales para utilizarse en a Esquema B son fácilmente disponibles para un experto en l técnica. Los siguientes ejemplos presentan síntesis típi cas como se describe en el Esquema B. Estos ejemplos debe rán de entenderse como ilustrativos solamente y no está propuestos para limitar el alcance de la presente invenció de ninguna manera. Como se utiliza en la presente, lo siguientes términos tiene los significados indicados: "g se refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" s refiere a mililitros; "p.e." se refiere a punto de ebulli ción; "°C" se refiere a grados Celsius; "mm Hg" se refier a milímetros de mercurio; "µl" se refiere a microlitros "µg" se refiere a microgramos; y "µM" se refiere a micromo lar.
Ejemplo 4 1 - T4- ( 1 -Bromo-1 -metil-etil) -fenill -4-cloro-butan-1 -ona Etapa a. Método A: Se disuelve 4-cloro-1- (4-isopropil-fenil) -buta 1 -ona (2.10 g, 9.35 mmoles) en tetracloruro de carbo (30 ml) , se agrega N-bromosuccinimida (1.75 g, 9.83 mmole y peróxido de benzoilo (3 mg) y se agita a reflujo duran 1 hora. Se enfría la mezcla de reacción, se filtra, se la con agua y salmuera. Se seca (MgSO^) , se filtra y se evap ra el solvente in vacuo para dar el compuesto del títu como un aceite ámbar.
Etapa a. Método B: Se disuelve 4-cloro-1 -(4-isopropil-fenil) -buta 1-ona (5.00 g, 22.2 mmoles) y N-bromosuccinimida (4.1 23.0 mmoles) en tetracloruro de carbono (25 ml) y se agre un iniciador de radical AIBN (300 mg) . Se agita y se ma tiene bajo una atmósfera de nitrógeno a 80-90°C o se irr dia en forma opcional con una lámpara de rayos ultraviole hasta que ocurre una reacción exotérmica vigorosa, en es punto se elimina momentáneamente hasta que desciende a temperatura de reflujo y después se vuelve a aplicar calor Se lleva a reflujo durante 30 minutos y se agrega otr porción de N-bromosuccinimida (100 mg) mientras se mantien el reflujo el cual se mantiene durante un tiempo adiciona de 15 minutos. Se enfría a temperatura ambiente y se preci pita la succinimida de la solución para permitir almacen durante toda la noche. Se filtra y se lava la succinimi (2.25 g) con tetracloruro de carbono (20 ml) . Se combin los filtrados y se evapora el solvente in vacuo para dar compuesto del título como un aceite amarillo (6.80 100%) . RMN H1 (300MHz, CDCI3) 6 7.935 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.70 (d, J=8.4Hz, 2H) , 3.66 (t, J=6.3Hz, 2H) , 3.16 (t J=6.8Hz, 2H) , 2.21 (p, J=6.8Hz, 2.19 (s, 6H) ; RMN C1 (75MHz, CDCI3) d 198.1 (151.63), 135.8, 128.0, 126.0, 62.3 44.5, 35.3, 35.1, 26.7; IR (puro) 2970, 2910, 1680, 1675 1600, 1402, 1225, 1180 era"1.
Etapa a. Método C: Se disuelve 4-cloro-1- (4-isopropil-fenil) -buta 1-ona (74.7 g, 333 mmoles) en cloruro de metileno (250 m y se agrega bromato de sodio (17.6 g, 117 mmoles) en ag (75 ml) en un matraz tipo Morton de tres cuellos equipa con un agitador en la parte superior. Se enfría la soluci a 10°C y se irradia con dos lámparas de flujo incandescen de 150W. Se agrega, por medio de adición gota a gota, u solución de t uro de sodio (24 g, 233 mmoles) y se agi durante 2 horas. Se ilumina durante otros 30 minutos, adiciona ditionato de sodio (2.0 g, se separa la fa orgánica, se seca (MgSO^) y se evapora el solvente in vac para dar el compuesto del título (100 g, 99%).
Etapa a. Método D: Se disuelve 1 - [4- (1 -bromo-1 -metil-etil) -fenil] -cloro-butan-1 -ona (10.4 g) probado a 67% en peso y q contiene 18% en peso de 1 - [4-(2-propan) -fenil] -4-clor butan-1-ona) en cloruro de metileno (50 ml) y se distribu cloruro de hidrógeno a través de la solución durante minutos. Se evapora el solvente in vacuo para dar u mezcla 3:1 de 1 - [4- (1 -bromo-1 -metil-etil) -fenil] -4-clor butan-1-ona y 1 - [4- (1 -cloro-1 -metil-etil) -fenil] -4-clor butan-1-ona (11.6 g) .
Ejemplo 5 (4-Bromome il-fenil) -ciclopropil-metanona Etapa g: Se disuelve 4-cloro-1 - (4-isopropil-fenil) -butan- ona (20 g, 124 mmoles) y 2,2'-Azolons (2-metilpropionitr lo) (0.5 g) en cloruro de metileno (100 ml) y se enfría 5°C. Se agrega una suspensión de N-bromosuccmimida (12 en cloruro de metileno (50 ml) y se irradia con luz (u lámpara de 150 Watts), manteniendo la temperatura a 5° Después de períodos de tiempo de 2, 3 y 7 horas, se agre además N-bromosuccinimida (6 g, 6g, 2.8 g) y se continúa agitación. Después de 7.5 horas, se lava con agua (200 m y con carbonato ácido de sodio 0.4M (2 X 200 ml) . Se se , se evapora el solvente in vacuo y se recristali (hexano) para dar el compuesto del título como un sóli cristalino (26.7 g) . Los siguientes compuestos pueden ser preparad por procedimientos ilustrados en el Esquema B: [4- (1 -bromoetil) -fenil] -ciclopropil-metanona; [4- (1-bromo-1 -metil-etil) -fenil] -ciclopropil-metanona; 1 _ [4_ ( 1 -bromometil) -fenil] -4-cloro-butan-1 -ona; 1 - [4- ( 1 -bromoetil) -fenil] -4-cloro-butan-1 -ona.
Los intermediarios novedosos de la fórmula (VII y (IX) y los nuevos intermediarios de la fórmula (II fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) en donde R5 es Cl, Br o I, pueden también s preparados como se describen en el Esquema C. En el Esque C, todos los sustituyentes están previamente definidos menos de que se indique de tro modo.
Esquema C <dv J¡£P». « El Esquema C proporciona varios procedimient sintéticos generales para preparar los nuevos intermedi rios de la fórmula (VIII) y (IX) y los nuevos intermedi rios de la fórmula (II) , fórmula (III) , fórmula (IV fórmula (V) , fórmula (VI) y fórmula (VII) , en donde c Cl, Br o I. En la etapa a, el compuesto de a-metilestire apropiado de la estructura (16) se acila con un compues de C -halo apropiado de la estructura Hal- (CH2) n-C (-O) -en donde B es Hal o hidroxi, Hal es Cl, Br o I y n como se definió previamente para producir el compues de ü) -halo-a-metilestirenp correspondiente de la estru tura (17) como se describió previamente en el Esquema etapa d. En la etapa b, el compuesto de a-metilestire apropiado de la estructura (16) se acila con un compues de ciclopropilo apropiado de la estructura en donde B es como se definió previamente para producir derivado de ciclopropil a-metilestirencetona correspondie te de la estructura (18) como se describió previamente el Esquema A, etapa e. En la etapa c, el compuesto de -halo-a-metile tireno apropiado de la estructura (17) en donde n = 3, cierra con anillo para producir el derivado de cicloprop a-metilestirencetona correspondiente de la estructura (1 como se describió previamente en el Esquema A, etapa k. En la etapa d, el derivado de ciclopropil metilestirencetona apropiado de la estructura (18) se ab con anillo para producir el compuesto de 10 -halo-a-metile tireno correspondiente de la estructura (17) en donde n -como se describió previamente en el Esquema A, etapa j . En la etapa e, el, compuesto de -halo-a-metile tireno apropiado de la estructura (17) se hidrohaloge para producir el derivado de (0 -halo-hai. ^cumilceto correspondiente de la estructura (10). Por ejemplo, el compuesto de U) -halo-a-metile tireno apropiado de la estructura (17) se trata con halu de hidrógeno anhidro a una temperatura en la gama des -50°C a la temperatura ambiente, preferiblemente de 0°C 5°C y durante un período de tiempo en la gama desde minutos a 2 horas. El derivado de U -halo-halocumilceto de la estructura (10) se recupera de la zona de reacci por medio de purgado con nitrógeno. En la etapa f, el derivado de ) -halo-halocumi cetona apropiado de la estructura (10) se deshidrohaloge para producir el compuesto de W -halo-a-metilestire correspondiente de la estruct' a (17) por medio de trat miento con una base como es bien conocido en la técnica.
En la etapa g, el derivado de ciclopropil metilestirencetona apropiado de la estructura (18) hidrohalogena para producir el compuesto de ciclopropilh locumilcetona correspondiente de la estructura (11), co se describió previamente en la etapa e. En la etapa h, el compuesto de ciclopropilhaloc milcetona apropiado de la estructura (11) se deshidrohal gena para producir el derivado de ciclopropil a-metilest rencetona correspondiente de la estructura (18), como describió previamente en la etapa f. Los nuevos intermediarios de la fórmula (II fórmula (III) , fórmula (IV) , fórmula (V) , fórmula (VI) fórmula (VII) en donde R5 es CN, pueden ser preparados co se describe en el Esquema D. En el Esquema D, todos l sustituyentes son como se definieron previamente, a -men que se indique de otra manera.
Esquema D El Esquema D proporciona varios procedimient sintéticos generales para la preparación de nuevos interm diarios de la fórmula (II) , fórmula (III) , fórmula (IV fórmula (V) , fórmula (VI) y fórmula (VII) en donde R5 CN. En la etapa a, el compuesto de 1 -halo-halocumi cetona apropiado de la estructura (10) se ciana para prod cir el compuesto de (0 -halo-cianocu ilcetona correspo diente de la estructura (19). Por ejemplo, el compuesto de 6 -halo-cianocumi cetona apropiado de la estructura (19) puede ser prepara por medio de la reacción de un compuesto de 1 -halo-haloc milcetona apropiado de la estructura (10) con un agen para cianar adecuado. Ejemplos de agentes para cian adecuados son el cianuro de trimetilsililo, cianuro dietilaluminio y cianuro de tetrabutilamonio, siendo el m preferido el cianuro de trimetilsililo. La reacción s lleva a cabo en un solvente, tal como cloruro de metilen tetracloroetano y tetracloruro de carbono, con clorura metileno siendo el solvente preferido. Una cantidad catal tica de un ácido de Lewis adecuado puede también ser e pleada en la reacción. Ejemplos de ácidos de Lewis adecu dos son tricloruro de boro, cloruro de aluminio, tetracl ruro de titanio, trifluoruro de boro, tetracloruro estaño y cloruro de zinc, siendo el más preferido el tetr cloruro de estaño. El tiempo de reacción varía desde 1 hora a 8 horas, preferiblemente de 1/2 hora a 2 horas y temperatura de reacción varía desde 0°C a la temperatu ambiente, preferiblemente en la temperatura ambiente. compuesto de -halocianocumilcetona de la estructura (16 se recupera de la zona de reacción por medio de un enfri miento acuoso seguido por extracción como es bien conoci en la técnica. El compuesto de -halocianocumilcetona la estructura (16) puede ser purificado por procedimient bien conocidos en la técnica, tal como cromatografía cristalización. En la etapa b, el compuesto de U) -halocumilcet na apropiado de la estructura (8) se ciana para producir compuesto de ) -halo-cianocumilcetona correspondiente la estructura (19).
Por ejemplo, el compuesto de > -halo-cianocumi cetona de la estructura (19)- puede ser preparado por meJ de la reacción de un compuesto de () -halocumilceto apropiado de la estructura (8) con un agente para cian adecuado. Ejemplos para cianar adecuados son cloruro ciandgeno, bromuro de cianógeno y yoduro de cianógen siendo el más preferido el cloruro de ciandgeno. La rea ción se lleva a cabo de acuerdo a los procedimientos del neados por Tanner y Brunce, J. Am. Chem. Soc.. 91 , 30 (1969) . En la etapa c, el compuesto de ciclopropilhaloc milcetona apropiado de la estructura (11) se ciana pa producir el compuesto de ciclopropilcianocumilcetona c rrespondiente de la estructura (20) como se describ previamente en la etapa a. En la etapa d, el derivado de ciclopropilcumilc tona apropiado de la estructura (9) se ciana para produc el compuesto de ciclopropilcianocumilcetona correspondien de la estructura (20) , como se describió previamente en etapa b. En la etapa e, el compuesto de -halo-haloeti fenilcetona apropiado de la estructura (12) se ciana pa producir el compuesto de ) -halo-cianoetilfenilcetona c rrespondiente de la estructura (21), como se describ previamer e en la etapa a.
En la etapa f, el compuesto de U) -halo-etilfeni ce ona apropiado de la estructura (6) se ciana para prod cir el compuesto de W -halo-cianoetilfenilcetona corre pondiente de la estructura (21), como se describió previ mente en la etapa b. En la etapa g, el compuesto de (0 -halo-haloeti cetona apropiado de la estructura (13) se ciana para prod cir el compuesto de U -halocianotolilcetona correspondie te de la estructura (22) , como se describió previamente la etapa a. En la etapa h, el compuesto de (o -halotolilcet na apropiado de la estructura (4) se ciana para producir compuesto de (j -haloc- .notolilcetona correspondiente la estructura (22), como se describió previamer e en etapa b. En la etapa i, el compuesto de ciclopropiletilf nilcetona apropiado de la estructura (7) se ciana pa producir el compuesto de ciclopropilcianoetilfenilceto correspondiente de la estructura (23) , como se describ previamente en la etapa b. En la etapa , el compuesto de ciclopropilhalo tilfenilcetona apropiado de la estructura (14) se cia para producir el compuesto de ciclopropilcianoetilfenilc tona correspondiente de la estructura (23) , como se descr bió previamente en la etapa a.
En la etapa k, el compuesto de ciclopropiltoli cetona apropiado de la estructura (5) se ciana para prod cir el compuesto de ciclopropilcianotolilcetona correspo diente de la estructura (24) , como se describió previamen en la etapa b. En la etapa 1, el compuesto de ciclopropilhalot lilcetona apropiado de la estructura (15) se ciana pa producir el compuesto de ciclopropilcianotolilcetona c rrespondiente de la estructura (24) , como se describ previamente en la etapa a. Los materiales iniciales para utilizarse en Esquema D son fácilmente disponibles para un experto en técnica. Los siguientes ejemplos presentan síntesis típ cas como se describen en el Esquema D. Estos ejemplos deb rán de entenderse como ilustrativos solamente y no est propuestos para limitar el alcance de la presente invenci de ninguna manera. Como se utiliza en la presente, l siguientes términos tiene los significados indicados: " se refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" refiere a mililitros; "p.e." se refiere a punto de ebull ción; ti o C" se refiere a grados Celsius; "mm Hg" se refie a milímetros de mercurio; "µl" se refiere a microlitro "µg" se refiere a microgramos; y "µM" se refiere a microm lar.
Etapa a: 2- f4- (4-cloro-butiril) -fenill -2-metil-propionit Se disuelven 1 - [4- (1-bromo-1 -metil-etil) -feni 4-cloro-butan-1 -ona (2.00 g, 6.59 mmoles) en cloruro metileno anhidro (200 ml) y se coloca bajo una atmósfera argón. Se agrega cianuro de trimetilsililo (1.10 ml, 8 mmoles) seguido cloruro de estaño (IV) (0.20 ml, 1.7 m les) por medio de una jeringa. Se agita a reflujo dura 1 hora, se agrega agua (20 ml) y se agita durante 1/2 h adicional. Se separan las capas y se extrae la capa acu con cloruro de metileno. Se combinan las capas orgánic se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtra y evapora el solvente in vacuo. Se purifica por medio cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/hexano 15%) para producir el compuesto del título como un sól blanco; p.f. 79-80°C.
Ejem o 7 Etapa 1 : (4-ciclo?ropancarbonil-fen l) -acete Se mezcla ( -bromómetil-fenil) -cicloprop metanona (5.0 g, 21 mmoles), cianuro de potasio (2.0 30 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (150 mg) , a (5 ml) y acetonitrilo (50 ml) . Se agita en forma mecánic temperatura ambiente durante 3 horas, se vacía en ¿« (450 ml) y se agita durante la noche. Se recolecta medio de filtración y se recristaliza (hexano) para dar compuesto del título como un sólido cristalino blan p.f. 86-87°C. Los siguientes compuestos pueden ser prepar por los procedimientos sintéticos ilustrados en el Esq D: 2- (4-Ciclopropancarbonil-fenil) -propionitrilo; 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil-propio trilo; [4- (4-Cloro-butiril) -fenil] -acetonitrilo; y 2- [4- (4-Cloro-butiril) -fenil] -propionitrilo.
Los intermediarios novedosos de la fórmula (I fórmula (III) , fórmula (IV) , fórmula (V) , fórmula (VI fórmula (VII) en donde R5 es CN pueden también ser prep dos como se describe en el Esquema E. En el Esquema todos los sustituyentes son como se definieron previame a menos que se indique de otra manera.
Esquema E El Esquema E proporciona varios procedimien sintéticos generales alternativos para la preparación nuevos intermediarios de la fórmula (II) , fórmula (II fórmula (IV) , fórmula (V) , fórmula (VI) y fórmula (VII) , donde Rg es CN. En la etapa a, el compuesto de fenilacetonitr apropiado de la estructura (25) se metila para producir compuesto de 2-cianoetilbenceno correspondiente de estructura (26) como se describió previamente en Esquema A, etapa a. Los compuestos de fenilacetonitrilo apropiado la estructura (25) pueden ser preparados a partir haluro del bencilo correspondiente por medio de técnica procedimientos bien conocidos por un experto en la técn y están descritos previamente en el Esquema D, etapa a. Los compuestos de haluro de bencilo apropia pueden ser preparados a partir del derivado de tolu correspondiente de la estructura (1), como se descri previamente en el Esquema B, etapa a. En la etapa b, el compuesto de 2-cianoetilbenc apropiado de la estructura (26) se metila para producir compuesto de 2-ciano-2-propilbenceno correspondiente de estructura (27) , como se describió previamente en el Esq ma A, etapa a. El ompuesto de 2-cianoetilbenceno apropiado la estructura (26) puede ser preparado a partir del hal del a-metilbencilo correspondiente por medio de técnica procedimientos bien conocidos por un experto en la técn y como se describieron previamente en la etapa a. Los compuestos de haluro de a-metilbencilo ap piados pueden ser preparados a partir del derivado etilbenceno correspondiente de la estructura (2) , como describió previamente en el Esquema B, etapa a. En la etapa c, el compuesto de fenilacetonitr apropiado de la estructura (25) se dimetila para produ el compuesto de 2-ciano-2-propilbenceno correspondiente la estructura (27) , como se describió previamente en Esquema A, etapa c. En la etapa d, el compuesto de fenilacet^nitr apropiado de la estructura (2.5) se acila con un compue de -halo apropiado de la estructura Hal- en donde B es Hal o hidroxi, Hal es Cl, Br o I y n como se definió previamente para producir el compue de U) -halocianotolilcetona correspondiente de la estruc ra (22) , como se describió previamente en el Esquema etapa d. En la etapa e, el compuesto de fenilacetonitr apropiado de la estructura (25) se acila con un compue de cislopropilo apropiado de la estructura en donde B es como se definió previamente para producir compuesto de ciclopropilcianotolilcetona correspondiente la estructura (24) como se describió previamente en Esquema A, etapa e. En la etapa f, el compuesto de 2-cianoetilbenc apropiado de la estructura (26) se acila con un compue de -halo apropiado de la estructura Hal-(CH2)n-C(«0) en donde B es Hal o hidroxi, Hal es Cl, Br o I y n como se definió previamente para producir el compue de LO -halo-cianoetilfenilcetona correspondiente de estructura (21), como se definió previamente en el Esqu A, etapa d. En la etapa g, el compuesto de 2-cianoetilbenc apropiado de la estructura (26) se acila con un compue de ciclopropilo apropiado de la estructura en donde B es como se definió previamente para producir compuesto de ciclopropilcianoetilfenilcetona correspondi te de la estructura (23) como se describió previamente el Esquema A, etapa e. En la etapa h, el compuesto de 2-ciano propilbenceno apropiado de la estructura (27) se acila un "compuesto (?) -halo apropiado de la estructura Hal (CH2)n-C(«0) -B, en donde B es Hal o hidroxi, Hal es Cl, B o I y n es como se definió previamente para producir e compuesto de U) -halo-cianocumilcetona correspondiente la estructura (19) como se describió previamente en e Esquema A, etapa d. El compuesto de 2-ciano-2-propilbenceno apropiad de la estructura (27) , puede ser preparado a partir de haluro de a,a-dimetilbencilp correspondiente por medio técnicas y procedimientos bien conocidos por un experto la técnica y como se describió previamente en la etapa a. Los compuesto de haluro de a,a-dimetilbencil apropiados pueden ser preparados a partir del derivado eumeno correspondiente de la estructura (3) , como se des cribió previamente en el Esquema B, etapa a. En la etapa i, el compuesto de 2-ciano-2 propilbenceno apropiado de la estructura (27) se acila co un compuesto de ciclopropilo apropiado de la estructura en donde B es como se definió previamente para producir compuesto de ciclopropilcianocumilcecona correspondiente la estructura (20) como se describió previamente en Esquema a, etapa e. En la etapa j , la funcionalidad del cicloprop del compuesto de ciclopropilcianotolilcetona apropiado la estructura (24) se abre con anillo para producir compuesto de U) -halocianotolilcetona correspondiente de estructura (22) en donde n - 3, como se describió prev mente en el Esquema A, etapa j. En la etapa k el compuesto de ) -halocianotol cetona apropiado de la estructura (22) en donde n « 3, cierra con anillo para producir el compuesto de ciclop pilcianotolilcetona correspondiente de la estructura (2 como se describió previamente en el Esquema A, etapa k. Er la etapa 1, la funcionalidad del cicloprop del compuesto de ciclopropilcianoetilfenilcetona apropi de la estructura (23) se abre con anillo para producir compuesto de (A) -halo-cianoetilfenilcetona correspondie de la estructura (21) en donde n - 3 como se descri previamente en el Esquema A, etapa j . En la etapa m, el compuesto de U) -halo-cian tilfenilcetona apropiado de la estructura (21) en do n - 3, se cierra con anillo para producir el compuesto ciclopropilcianoetilfenilcetona correspondiente de estructura (23) como se describió previamente en el Esqu A, etapa k.
En la etapa n, la funcionalidad del cicloprop del compuesto de ciclopropilcianocumilcetona apropiado la estructura (20) se abre con anillo para producir el c puesto de [jj -halo-cianocumilcetona correspondiente de estructura (19) en donde n « 3 como se describió previam te en el Esquema A, etana .. En la etapa o, el compuesto de U) -halo-ciano milcetona apropiado de la estructura (19) se cierra anillo para producir el compuesto de ciclopropilcianocum cetona correspondiente de la estructura (20) como se d cribió previamente en el Esquema A, etapa k. En la etapa p, el compuesto de (0 -halo-cian tilfenilcetona apropiado de la estructura (21) se met para producir el compuesto de ) -halo-cianocumilcet correspondiente de la estructura (19) como se descri previamente en el Esquema A, etapa a. En la etapa q, el compuesto de ciclopropilcia tolilcetona apropiado de la estructura (24) se dimet para producir el compuesto de ciclopropilcianocumilcet correspondiente de la estructura (20) como se descri previamente en el Esquema A, etapa c. En la etapa r, el compuesto de Ü? -halociano lilcetona apropiado de la estructura (22) se metila p producir el compuesto de ) -halo-cianoetilfenilcet correspondiente de la estructura (21) como se descri previamente en el Esquema A, etapa a. En la etapa s, el compuesto de ) -halocian lilcetona apropiado de la estructura (22) se dimetila producir el compuesto de ) -halo-cianocumilcetona cor pondiente de la estructura (19), como se describió pre mente en el Esquema A, etapa c. En la etapa t, el compuesto de ciclopropilcia tilfenilcetona apropiado de la estructura "(23) se me para producir el compuesto de ciclópropilcianocumilce correspondiente de la estructura (20) como se descr previamente en el Esquema A, etapa a. En la etapa u, el compuesto de ciclopropilci tolilcetona apropiado de la estructura (24) se metila producir el compuesto de ciclopropilcianoetilfenilce correspondiente de la estructura (23) como se descr previamente en el Esquema A, etapa a. Los materiales iniciales para utilizarse en Esquema E son fácilmente disponibles para un experto e técnica. Los siguientes ejemplos presentan síntesis t cas como se describe en el Esquema E. Estos ejemplos d rán de entenderse como ilustrativos solamente y no e propuestos para limitar el alcance de la presente inven de ninguna manera. Como se utiliza en la presente, siguientes términos tiene los significados indicados: se refie a a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" refiere a mililitros; "p.e." se refiere a punto de ebu ción; "°C" se refiere a grados Celsius; "mm Hg" se ref a milímetros de mercurio; "µl" se refiere a microlit "µg" se refiere a microgramos; y "µM" se refiere a micr lar.
Ejemplo 7 Etapa c: Cianuro de cumilo Se coloca fenilacetonitrilo (92.3 ml, 0 moles) , cloruro de tetra n-butilamonio (4.45 g, de solución al 50%, 8.0 mmoles) y una solución de hidróxid sodio acuoso al 50% (2.874 moles NaOH) en un matraz fondo redondo de 3 cuellos, con un termopozo, se agita la parte superior, un condensador de reflujo con una tr de hielo seco/acetona y un tubo de aspersión. Se calien 40-70ßC con agitación a 115 RPM (hoja de agitación paleta) , y se burbujea en un gas de cloruro de me (11.7 g, 0.232 moles) durante un período de 30 minutos. vuelve adicionar cloruro de metileno y se calienta y a durante la noche. Se distribuye cloruro de metileno adici (35.4 g, 0.700 moles) en la mezcla de reacción (calenta 35°C) durante un período de 2 horas. Se agita la mez resultante a temperatura ambiente durante 22 horas y distribuye cloruro de metileno adicional (39.5 g, 0.7 moles) en la mezcla de reacción a una temperatura de 4 70°C (generalmente a 55-60°C) . Se distribuye cloruro metileno adicional (8.7 g, 0.172 moles) en la mezcla reacción y se permite enfriar a 30°C. Se elimina el cond sador y se adiciona agua desionizada (250 ml) y hept (250 ml) . Se transfiere a un embudo de separación y retira la capa acuosa (inferior) . Se lava la capa orgán remanente con agua dulce (2X100 ml) , se evapora el solve in vacuo para producir un aceite rojo obscuro. Se adiciona el aceite, hidróxido de sodio acu al 50% (79 g, 0.988 moles) y cloruro de tetra n-butilamo (1.0 g, 3.6 mmoles) a un matraz de fondo redondo de cuellos de 500 ml con una barra de agitación magnéti Utilizando el mismo procedimiento experimental descr anteriormente, se distribuye en cloruro de metileno. calienta a 40-60°C, se agita y se distribuye en cloruro metileno (20.5 g, 0.40 moles) durante 1 hora. Se d enfriar la mezcla de reacción, se adiciona agua desioniz (100 g) y se agita. Se permite que las capas sedimente se elimina la capa inferior por medio de una pipeta. repite el lavado con agua adicional (100 g) para produ el compuesto del título como un aceite anaranjado obsc (111.0 g, humedecido con agua).
Ejemplo 8 Etapa s: 2- (4-Ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil-propio trilo Se disuelve t-butóxido de potasio (2.42 21.6 mmoies) en diglima (8 ml) , se enfría a 10°C y adiciona lentamente con agitación mecánica, una solución (4-ciclopropancarbonil-fep^i) -acetonitrilo (2 g, 1 mmoles) y yoduro de metilo (1.5 ml, 24.0 mmoles) en digl (10 ml) . Después de 10 minutos, se agrega t-butóxido potasio adicional (0.3 g, 2.6 mmoles) en diglima (2 ml) se agita durante un total 45 minutos. Se vacía en mezcla de agua (100 ml) y acetato de etilo (50 ml) y ajusta el pH a 1.5-2 con ácido clorhídrico diluido. separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa acetato de etilo (50 ml) . Se combinan las fases orgánica se lavan con salmuera (2 X 100 ml) . Se seca (Na2S04) , evapora el solvente in vacuo y se recristaliza (éter etí co/hexano) para dar el compuesto del título como un sól amarillo; p.f. 80-82°C. Los siguientes compuestos pueden ser prepara por los procedimientos ilustrados en el Esquema E: (4-Ciclopropancarbonil-fenil) -acetonitrilo; 2- [4- (4-cloro-butiril) -fenil] -2-metil-propioni-trilo; 2- (4-Ciclopropancarbonil-fenil) -propionitrilo; [4- (4-Cloro-butiril) -fenil] -acetonitrilo; y 2- [4- (4-Cloro-butiril) -fenil] -propionitrilo.
Los intermediarios novedosos de la fórmula (II) fórmula (III) , fórmula (IV) , fórmula (V) , fórmula (VI) fórmula (VII) en donde Rg es COOalquilo, pueden también se preparados como se describe en el Esquema F. En el Esquem F, todos los sustituyentes son como se definieron previa mente, a menos que se indique de otra manera.
Esquema F El Esquema F proporciona varios procedimient sintéticos generales alternativos para la preparación nuevos intermediarios de la fórmula (II) , fórmula (III fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI) y fórmula (VII), donde R5 es COOalquilo.
En la etapa a, el compuesto de éster del áci fenilacético apropiado de la estructura (28) se metila pa producir el compuesto de éster del ácido a-metilfenilacét co correspondiente de la estructura (29) , como se describ previamente en el Esquema A, etapa a. Los compuestos de éster del ácido fenilacéti apropiados de la estructura (28) son preparados a partir los compuestos de ácido fenilacético correspondiente p medio de reacciones de esterificación estándar que son bi conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos del ácido fenilacético apropiad pueden ser preparados por hidrólisis de los compuestos fenilacetonitrilo correspondiente de la estructura (25) p medio de técnicas y procedimientos bien conocidos y apr ciados por un experto en la técnica, tal como hidrólis básica. Alternativamente, los compuestos de ácido fenilac tico pueden ser preparados por carboxilacidn electroquími del haluro de bencilo correspondiente, como se describe el Esquema H, etapa h. En la etapa b, el compuesto de éster del ácido metilfenilacético apropiado de la estructura (29) se meti para producir el compuesto de éster del ácido , dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (30 como se describió previamente en el Esquema A, etapa a. Alternativamente el compuesto de éster del áci a-metilfenilacético de la estructura (29) se prepara p medio de los compuestos de ácido a-metilfenilacético c rrespondiente por medio de reacciones de esterificaci estándar lo cual es bien conocido por un experto en técnica, como se describe en la etapa a. Los compuestos de ácido a-metilfenilacéti apropiados pueden ser preparados por medio de hidrólis del compuesto de 2-cianoetilbenceno correspondiente de estructura (26) , como se describió previamente en etapa a. Alternativamente, los compuestos del ácido metilfenilacético pueden ser preparados por carboxilaci electroquímica del haluro de a-metilbencilo correspondie te, como se describió en el Esquema H, etapa h. En la etapa c, el compuesto del éster del áci fenilacético apropiado de la estructura (28) se dimeti para producir el compuesto del éster del ácido a,a-dimeti fenilacético correspondiente de la estructura (30) , como describió previamente en el Esquema A, etapa c. Alternativamente el compuesto del éster del áci a,a-dimetilfenilacético de la estructura (30) se prepa por los compuestos del ácido a,a-dimetilfenilacético c rrespondientes por medio de reacciones de esterificaci estándar que son bien conocidas por un experto en la técn ca, como se describe en la etapa a. Los compuestos del ácido a,a-dimetilfenilacéti apropiados pueden ser preparados por hidrólisis del com puesto de 2-ciano-2-propilbenceno correspondiente de l estructura (27) como se describe previamente en la etapa a Alternativamente, los compuestos del ácido a,a-dimetil fenilacético pueden ser preparados por carboxilación elec troquímica del haluro de a,a-dimetilbencilo correspondien te, como se 'escribe previamente en el Esquema H, etapa h Los compuestos del haluro de a,a-dimetilbencilo apropiado pueden ser preparados por hldrohalogenación del compuest de a-metilestireno correspondiente, como se describi previamente en el Esquema C, etapa e. En la etapa d, el compuesto del éster del ácid fenilacético apropiado de la estructura (28) se acila co un compuesto de 10 -halo apropiado de la estructura Hal (CH2)n-C(-0) -B, en donde B es Hal o hidroxi, Hal es Cl, B o I y n es como se definió previamente para producir e compuesto de éster del ácido ' -halo-a' -ceto-fenilacéti co correspondiente de la estructura (34) como se describi previamente en el Esquema A, etapa d. En la etapa e, el compuesto de éster del ácid fenilacético apropiado de la estructura (28) se acila co un compuesto de ciclopropilo apropiado de la estructura \ en donde B es como se definió previamente pa^ producir compuesto de éster del ácido ciclopropilceto-fenilacéti correspondiente de la estructura (33) como se describ previamente en el Esquema A, etapa e. En la etapa f, el compuesto de éster del ácido metilfenilacético apropiado de la estructura (26) se aci con un compuest de CO -halo apropiado de la estructu Hal-(CH2)n-C(=0) -B, en donde B es Hal o hidroxi, Hal es C Br o I y n es como se definió previamente para produc el compuesto de éster del ácido U) '-halo- ' -ceto-a-metilf nilacético correspondiente de la estructura (30) , como definió previamente en el Esquema A, etapa d. En la etapa g, el compuesto de éster del ácido metilfenilacético apropiado de la estructura (29) se aci con un compuesto de ciclopropilo apropiado de la estructur en donde B es como se definió previamente para producir compuesto de éster del ácido ciclopropilceto-a-metilfenil cético correspondiente de la estructura (35) como se de cribió previamente en el Esquema A, etapa e. En la etapa h, el compuesto de éster del áci a, -dimetilfenilacético apropiado de la estructura (30) acila con un compuesto cj -halo apropiado de la estructu Hal-(CH2)n-C(=0)-B, en donde B es Hal o hidroxi, Hal es C Br o I y n es como se definió previamente para producir compuesto de éster del ácido ?J '-halo-a' -ceto-a,a-dimeti fenilacético correspondiente de la estructura (31), como describió previamente en el Esquema A, etapa d. El compuesto de éster del ácido a,a-dimetilf nilacético apropiado de la estructura (30) , se prepara pa los compuestos del ácido a,a-dimetilfenilacético correspo dientes por medio de reacciones de esterificación estánd los cual es bien conocido por un experto en la técnic como se describió en la etapa a. Los compuesto del ácido a,a-dimetilfenilacéti apropiados pueden ser preparados por hidrólisis d compuesto de 2-ciano-2-propilbenceno correspondiente la estructura (27) , como se describió previamente en etapa a. En la etapa i, el compuesto de éster del áci a,a-dimetilfenilacético apropiado de la estructura (30) acila con un compuesto de ciclopropilo apropiado de estructura en donde B es como se definió previamente para producir compuesto de éster del ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilf nilacético correspondiente de la estructura (32) , como describió previamente en el Esquema a, etapa e. En la etapa j , el compuesto de éster d ácido OJ ' -halo-a'-ceto-a-metilfenilacético apropiado de estructura (33) se metila para producir el compuesto éster del ácido CO '-halo-a' -ceto-a,a-di-metilfenilacéti correspondiente de la estructura (32) , como se describ previamente en el Esquema A, etapa a. En la etapa k la funcionalidad de ciclopropi del compuesto del éster del ácido ciclopropilceto-a, dimetilfenilacético apropiado de la estructura (32) se ab con un anillo para producir el compuesto de éster d ácido ¿0 * -halo-a'-ceto-a,a-di-metilfenilacético correspo diente de la estructura (31) en donde n - 3 como se descr bió previamente en el esquema A, etapa j . En la etapa 1, el compuesto de éster d ácido ? ' -halo-a'-ceto-a,a-di-metilfenilacético apropia de la estructura (31) en donde n - 3, se cierra con anil para producir el compuesto de éster del ácido ciclopropi ceto-a,a-dimetilfenilacético correspondiente de la estru tura ;32) , como se describió previamente en el Esquema etapa k. En la etapa m, el compuesto de éster d ácido áJ ' -halo-a' -ceto-fenilacético apropiado de la estruc tura (34) se dimetila para producir el compuesto éster del ácido ? ' -halo-a' -ceto-a,a-di-metilfenilacétic correspondiente de la estructura (31) como se describi previamente en el Esquema A, etapa c. En la etapa n, el compuesto del éster de ácido CJ * -halo-a' -ceto-fenilacético apropiado de la e tructura (34) se metila para producir el compuesto de ést del ácido (? ' -halo-a' -ceto-a, -metilfenilacético corre pondiente de la estructura (33), como se describió previ mente en el Esquema A, etapa a. En la etapa o, la funcionalidad del ciclopropi del compuesto de éster del ácido ciclopropiIceto-metilfenilacético apropiado de la estructura (35) abre con anillo para producir el compuesto de éster d ácido ú ' -halo-a* -ceto-a-metilfenilacético correspondien de la estructura (33) en donde n - 3 como se describ previamente en el Esquema A, etapa j . En la etapa p, el compuesto de éster d ácido ¿d' -halo-a'-ceto-a-metilfenilacético apropiado la estructura (33) en donde n « 3, se cierra con anil para producir el compuesto de éster del ácido ciclopropi ceto-a-metilfenilacético correspondiente de la estructu (35) , como se describió previamente en el Esquema etapa k.
En la etapa q, el compuesto de éster del ácid ciclopropilceto-a-metilfenilacético apropiado de la estruc tura (35) se metila para producir el compuesto de esic: I ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacético correspon diente de la estructura (33) , como se describió previament en el Esquema A, etapa a. En la etapa r, el compuesto de éster del ácid ciclopropilceto-fenilacético apropiado de ' la estructur (36) se dimetila para producir el compuesto de éster de ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacético correspon diente de la estructura (32) , como se describió previament en el Esquema A, etapa c. En la etapa s, la funcionalidad de ciclopropil del compuesto de éster del ácido ciclopropilceto fenilacético apropiado de la estructura (36) se abr con anillo para producir el compuesto de éster de ácido £D '-halo-a' -ceto-fenilacético correspondiente de l estructura (34) en donde n * 3, como se describi previamente en el Esquema A, etapa j . En la etapa t, el compuesto de éster de ácido 6 ' -halo-a' -cetofenilacético apropiado de la estruc tura (34) en donde n - 3, se cierra con anillo para produ cir el compuesto de éster del ácido ciclopropilceto fenilacético correspondiente de la estructura (36) , como s describió previamente en el Esquema A, etapa k. En la etapa u, el compuesto de éster del áci ciclopropilceto-fenilacético apropiado de ^ » «"st-r (36) se metila para producir el compuesto de éster d ácido ciclopropilceto-a-metilfenilacético correspondien de la estructura (35) , como se describió previamente en Esquema A, etapa a. Los materiales iniciales para utilizarse en Esquerra F son fácilmente disponibles para un experto en técnica. Los siguientes ejemplos presentan síntesis típ cas como se describe en el Esquema F. Estos ejemplos deb rán de entenderse como ilustrativos solamente y no est propuestos para limitar el alcance de la presente invenci de ninguna manera. Como se utiliza en la presente, l siguientes términos tiene los significados indicados: " se refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" refiere a mililitros; "p.e." se refiere a punto de ebull ción; "°C" se refiere a grados Celsius; "mm Hg" se refie a milímetros de mercurio; "µl" se refiere a microlitro "µg" se refiere a microgramos; y "µM" se refiere a misrom lar.
Ejemplo 9 Etapa c: metiléster de 2-metil-2-fenilpropionato Se equipa a un matraz de fondo redondo de cuellos con capacidad de dos litros con un terraopozo, co un termómetro, una mantilla de calefacción, un agitado mecánico, una entrada de gas para MeCl, un septum de cauch para muestreo por medio de una jeringa y un sistema d condensación crioscópico. El sistema de condensación est compuesto de una bovina helicoidal interna/condensador d chaqueta externa de 20.32 cm (18 pulgadas) enfriado a -53° con acetona refrigerada copado con un dedo frío de hiel seco que tiene aproximadamente 345 cm2 (100 pulgadas cua dradas) de área de superficie enfriada. El dedo frío s ventila a través de un tubo de secado lleno con un agent de secado y MeCl se suministra desde una botella de lectur montada sobre un condensador digital. La velocidad d alimentación puede ser controlada en forma exacta utilizan do una válvula de aguja y verificando por un rotdmetro. E rotómetro se calibra con MeCl para dar una respuesta prome dio de 2.5 mg/minuto/divisidn de escala. El etiléster de ácido fenilacético, se suministra por medio de un tubo d acero inoxidable de 1/16 de pulgada (1.16 cm) insertado través del septum de muestreo de caucho por una bomba d CLAP de 1 botella de litro montada sobre un condensado digital. La botella se sella con un septum y se ventila través de un tubo de secado lleno con agente de secado. L temperatura se controla utilizando un termo-reloj par regular la mantilla de calentamiento. Si se requiere en friamiento, este se complementa ya sea por inmersión de matraz de reacción en un baño de agua o simplemente a retirar la mantilla. La bomba de etiléster del ácido fenilacético, s ceba con ácido fenilacético que contiene t-butanol al 1 st y el resto del etiléster del ácido fenilacético se reduce cero. El resto de MeCl se zonifica y una muestra de 203 de NaH al 60% se pesa dentro de una jarra de plástico d boca ancha en una bolsa de tipo guante llenada con nitróge no y se transfiere al recipiente de reacción a través de u embudo (el septum de muestreo se retira) . A través de mismo embudo se adiciona glima anhidra (800 ml) y el septu (perforado por un tubo de alimentación de etiléster d ácido fenilacético de 1/16 de pulgada (1.16 cm) es reempla zado. La mezcla se agita y se calienta a 50°C mientras MeC (40 g) se introduce. Cuando la mezcla de reacción alcanz los 50°C, la adición continua de etiléster del ácid fenilacético/t-butanol a 1 ml/minuto y MeCl a aproximada mente 0.62 g/minuto se inicia. Muestras de aproxima damente 1 ml son extraídas a intervalos utilizando un jeringa desechable conveniente con una aguja de 8 pulgad (20.32 cm) . Una porción de la muestra (de 5-15 gotas depe diendo de la acumulación del producto) se disuelve acetonitrilo acuoso al 25% (5 ml) y se analiza inmediat mente. La reacción se continúa durante 2 horas adicional a 50°C y después a temperatura ambiente durante la noche. En el aparato descrito anteriormente, se agi NAH (180 g de 60%) y glima anhidra (800 ml) y se calienta 50°C. Se adiciona MeCl (52 g) junto con fenilacetato metilo (20 g) . Se agita durante 1 hora a 50°C, después adiciona, por adición continua, fenilacetato de meti (0.8 ml/minuto) y MeCl (aproximadamente 0.53 g/minuto). agita durante 1 hora, se detiene la adición y se contin el calentamiento durante 1.5 horas. Se reanudan las adici nes y se corre durante 45 minutos. Se deja agitar a temp ratura ambiente durante la noche. Se calienta la reacci a 50°C y se reanuda la adición de fenilacetato de meti (0.4 ml/minuto) y MeCl (aproximadamente 0.27 g/minuto Cuando un total de 246 g de fenilacetato de metilo han si adicionados, se detiene la adición y se agita durante noche. Se destila la glima a 1 atmósfera hasta que temperatura del recipiente destilador alcanza 125°C. enfría el residuo y se vacía en agua (1 1) que contie ácido acético (100 ml) . Se filtra a través de un filt ayuda y se separan las fases. Se destila la fase orgánica través de una columna Oldershaw de 10 platos capacitada co una cabeza de división por reflujo a 4 mm Hg. Se recolect 10 ml a una proporción de reflujo de 5:2 y se desecha. S recolecta el compuesto del título a una proporción d reflujo de 2:1 y a una temperatura de cabeza de 93ßC (100 g).
Ejemplo 1Q Etapa d: etiléster del ácido T4- (4-cloro-butiril) -fenill acético y etiléster del ácido r3-(4-cloro-butiril) -fenill acético Método A: Se carga a un matraz de 3 cuellos con AICI sublimado (293 g, 2.08 mmoles) y heptano (400 ml) . S enfría por debajo de 5°C y se adiciona lentamente clorur de clorobutirilo (125 ml) , se mantiene la temperatura po debajo de 5°C. Se adiciona feniletilacetato (160 ml) , s mantiene la temperatura por debajo de 10°C y se agit durante la noche. Se decanta la capa de heptano y se di suelve el residuo en cloruro de metileno (400 ml) . Se vací lentamente la solución de cloruro de metileno en una mezcl de ácido clorhídrico concentrado (200 ml) y se p^rte hielo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua (1 1) , seguid por carbonato ácido de sodio al 5% (1 1). Se evapora e solvente in vacuo para producir un aceite rojo (243 g) . Se disuelve el aceite rojo (243 g) en cloruro d metileno (250 ml) y se distribuye con gas de cloruro d hidrógeno durante 1.5 horas y se evapora el solvente i vacuo para producir el compuesto del título como una mezcl 50:50 de para y meta isómeros (243 g) .
Método B: Se coloca cloruro de aluminio (293 g) y clorur de metileno (300 ml) en un. matraz de fondo redondo de cuellos con capacidad de 1 1 con un termo-pozo y se equip con un termómetro, agitador mecánico, un condensador d reflujo, un embudo de goteo de equilibrio y baño de hielo Se enfría a 10°C y se adiciona, por adición gota a gota cloruro de 4-clorobutirilo (169 g), se mantiene la tempera tura por debajo de 10°C. Después de que la adición se h complementado, se adiciona, por adición gota a gota, aceta to de feniletilo (164 g) , se mantiene a la temperatura po debajo de 10ßC. Se calienta la reacción a 40°C durante 1 horas, se vacía lentamente en una cubeta de precipitació de 4 1 agitada en forma mecánica que contiene hielo/agu (2000 g) y se agita durante 1 hora. Se separan las capas se extrae la fase de agua con cloruro de metileno (50 ml) se filtran las fases orgánicas combinadas a través de u lecho de espesor de 1/4 de pulgada (1.63 cm) de un filtr ayuda y se extraen secuencialmente con agua (100 ml) a - - _«_.
Na2C03 con 10% en peso. Se vuelve a extraer la solución carbonato con cloruro de metileno recién preparado (50 m y se lavan las soluciones de cloruro de metileno combin das con agua (100 ml) . Se destila el solvente a presi atmosférica hasta que la temperatura del recipiente dest lador alcanza 120°C. Se enfría el residuo y se diluye c etanol absoluto 2B (200 ml) . Se calienta la solución a 70 y se distr_buye en HCl anhidro (20 g) durante 10 minuto Después de 40 minutos, se enfría la reacción y se de durante la noche bajo nitrógeno. Se evapora el solvente vacuo para producir el compuesto del título (258 g) .
Ejemplo 11 Etapa k: etiléster del ácido 2-r4-(4-cloro-butiril)-fenip g-metil-propidnj-co Método A: Se disuelve etiléster del ácido 2-(4-ciclopropa carbonilo-fenil) -2-metil-propiónico (100 g) en xile (500 ml) y etanol (100 ml) y se calienta a 70°C. Se distr buye la atmósfera de reacción con gas de cloruro de hidr geno (24.6 g) durante 220 horas. Se evapora el solven in vacuo para producir el compuesto del título.
B: Se adiciona una solución de HCl 5M en acetonitr lo (50 ml, 9g de HCl, 247 mmoles) a etiléster del ácido 2 (4-ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil-propiónico (25.5 g 98 mmoles) y se sella en un matraz de 100 ml con un septu de caucho. Se calienta a 50°C durante 4 horas, se diluy con tolueno (50 ml) , se lava con agua (50 ml) , a2C acuoso al 10% (50 ml) y después con agua (50 ml) . Se evap ra el solvente in vacuo para producir el compuesto de título como un aceite (27.2 g) .
Método C: Se coloca etiléster del ácido 2-(4-ciclopropa carbonil-fenil) -2-metil-propiónico (86 g, 330 mmoles) acetonitrilo seco (70 ml) en un matraz de fondo redondo 3 cuellos de 250 ml equipado con una barra de agitaci magnética, un termómetro, una entrada para gas y una cabez de destilación conectada a un baldn por medio de un acces rio en T para el control de presión. Se calienta lentament la mezcla de reacción con agitación a 60°C mientras distribuye HCl en exceso en la mezcla de reacción durante horas, se diluye con tolueno (50 ml) , se lava con ag (50 ml) , Na2C03 acuoso al 10% (50 ml) y después ag (50 ml) . Se evapora el solvente in vacuo para producir compuesto del título.
Método D: Se coloca etiléster de? ácido 2-(4-ciclopropa carbonil-fenil)-2-metil-propiónico (91 g, 350 mmoles) en matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 1 equipado c una barra de agitación magnética, un termómetro, una entr da de gas, y un cabeza de destilación conectada a un bal por medio de un accesorio en T para el control de la pr sión. Se distribuye ligeramente en HCl anhidro, mantenien el balón ligeramente inflado. Después de 10 minutos, adiciona acetonitrilo (590 ml) , se calienta a 65°C y adiciona un exceso de HCl durante 7 horas. Se calienta mezcla y se elimina de la cabeza acetonitrilo/HCl. Despu de que 500 ml de acetonitrilo se eliminan, se adicio xileno mezclado (200 ml) y se continúa la destilación. agrega xileno adicional (200 ml) y después de que un tot de 640 ml de solvente sean eliminados (recipiente « 130°C cabeza - a 130°C), se adiciona etanol 2B (100 ml) . elimina el etanol por medio de destilación para producir compuesto del título como un aceite (330 g) .
Método E: Se coloca etiléster del ácido 2- (4-ciclopropa carbonil-fenil) -2-metil-propiónico (98 g, 410 mmoles) xileno (600 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 cuell con capacidad de 1 1 equipado con una barra de agitaci magnética, un termómetro, entrada para gas y una cabeza destilación conectada a un balón por medio de un ac asor en T para el control de presión. Se calienta la mezcla reacción a 80°C y se distribuye ligeramente en HCl anhidr Después de 100 minutos, se adiciona etanol 2B (100 ml) HCl (26 g) y se calienta a 35°C durante 2 horas. Se elimi el etanol y el HCl por medio de destilación con vacío p aspiración (recipiente destilador = 35°C, cabeza « a 30° para producir el compuesto del título como una solución xileno.
Método F: Se coloca etiléster del ácido 2- (4-ciclopropa carbonil-fenil) -2-metil-propiónico (500 g) en un react Hastelloy de 4 1 equipado con una entrada para gas, agitador aéreo, un control de temperatura y un tubo ascenso para el muestreo. Se calienta el aceite a 60°C y evacúa el espacio de cabeza. Se adiciona HCl aumentando presión a 10 psig (7.07 kg/cm2) y se hace reaccionar dura te 80-300 minutos. Se descarga el exceso ^e HCl y distribuye el aceite con nitrógeno durante 5 minutos pa producir el compuesto del título.
Método G: Se provee un matraz de fondo redondo de 3 cuell de capacidad de 2 1 con un agitador tipo paleta aéreo, tubo distribuidor de gas (con un extremo fijo para dispe sar gas) y un condensador de reflujo (con un tubo de seca en la parte superior, lleno con un agente de secado) . provee el fondo del matraz con una mantilla de calefacci y se coloca etiléster del ácido 2-(4-ciclopropancarboni fenil) -2-metil-propiónico (78.10 g, 0.300 moles), xil (400 ml) y etanol 2B absoluto (90 ml) en un matraz. agita para disolver todos los sólidos a températe., ri te. Se distribuye cloruro de hidrógeno desde una bote con lectura (38.36 g, 1.052 moles) en una solución agit sin calentamiento externo durante un período de 15 minut Se reemplaza el tubo de distribución con un obturador vidrio y se calienta la solución por medio de la mantil con agitación , a 40-79°C durante 45 minutos y 79°C dura 15 minutos. Se reemplaza el condensador de reflujo con cabeza inmóvil simple adaptada con un termómetro y cond sador. Se recolectan 200 ml de destilado (80-138°C a p sión atmosférica) y se deja enfriar la solución amari clara restante para producir una mezcla del compuesto título y xilenos. =5mr S emplo Etapa t: etiléster del ácido (4-ciclopro?ancarboni -feni] acético y etlléster ¿s? ácido (3-ciclopropancarbon fenil) -acético Se disuelve la mezcla de etiléster del ácido [ (4-cloro-buv-.ril) -fenil] -acético y etiléster del ácido [ (4-cloro-butiril) -fenil] -acético (650 g) en etanol (1250 ml) . Se adiciona, por adición gota a gota, una sol ción de KOH etanólica 2B (168 g en 1000 ml) , manteniendo temperatura por debajo de 10°C. Después de la adición, agita en forma magnética durante 5 horas a -10°C. La mezc se lleva hasta un pH 6 con ácido acético (5 ml) y se r it a través de una celita pre-revestida. Se evapora el solve te in vacuo para producir el compuesto del título como aceite (538 g) .
Ejemplo 12 EtSES d: etilhexiléster ásl -"-ido f4- (4-cloro-butiril fenill -acético Se mezcla 2-etil-1 -hexanol (6.5 g, 5 moles trietilamina (50.5 g, 0.5 moles) y cloruro de metile (50 ml) . Se adiciona, por adición gota a tota, cloruro 2-fenilacetilo (5 moles) y se calienta a 50°C. Se agita temperatura ambiente durante la noche, se filtra y se la la torta del filtrado con cloruro de metileno (50 ml) . combina las fases orgánicas y se lavan con áci clorhídrico acuoso al 5% (50 ml) y agua. Se seca (MgS04 se evapora el solvente in vacuo y se purifica destilación para producir el 2-(2-etilhexil) -1 -éster ácido 2-fenilacético.
Se mezcla cloruro de clorobutirilo (16.9 g) A1C13 (29.3 g) a temperatura ambiente. Se adiciona etilhexiléster del ácido 2-fenilacético (27.6 g) , mant niendo la temperatura por debajo de 10°C. Se calienta 35°C durante 24 horas, se enfría en agua con hielo (200 g Se separa a fase orgánica, se seca (MgS04) y se evapora solvente in vacuo. Se diluye el residuo con etanol (150 se adiciona cloruro de hidrógeno (5 g) y se caiienta "75°C. Después de 2.5 horas,, se adicionan otros 5 g cloruro de hidrógeno y se agita a 75°C durante 24 horas. evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto título.
Ejemplo 13 Etapa h: etiléster del ácido 2- T4- (4-cloro-butiril) -fenil 2-metil-propidnico y etiléster del ácido 2-f3-(4-clor but4-rJ.il) -feaill -2-me i-pr?>pidnicQ Se coloca cloruro de aluminio (58.4 g, 438 m les) y cloruro de metileno (100 ml) en un matraz de cuellos con capacidad de 250 ml equipado con un condens dor, un termómetro, y un agitador aéreo. Se enfría a 10°C se agrega, por adición gota a gota, cloruro de 4-clorobut rilo (32.4 g, 230 mmoles), manteniendo la temperatura p debajo de 10°C. Se agrega por adición gota a gota, dimeti fenilacetato de etilo (40 g, 208 mmoles) a 10°C. Después la adición, se calienta ligeramente la mezcla a temperatu ambiente y después se calienta hasta reflujo durante horas. Se enfría la reacción en hielo (400 g) y se agi durante 1 hora. Se extrae con cloruro de metileno (2 25 ml) , se lava con agua (25 ml) , carbonato de sodio acuo al 10% (25 ml) y agua (25 ml) . Se evapora el solvente vacuo para producir un aceite rojo (58.7 g) . Se disuelve el aceite rojo (58.7 g) en etanol (40 ml) y se coloca en un matraz de fondo redondo c capacidad de 250 ml equipado con un agitador aeree, condensador, un termómetro y un tubo para entrada de ga Se agrega HCl anhidro (3 g, 80 mmoles) con agitación vig rosa y se calienta a 70°C durante 1 hora. Se evapora solvente in vacuo para producir el compuesto del títu como un aceite amarillo (59 g) .
Ejemplo 14 Etapa 1: etiléster del ci o 2- (4-CÍCl ?TQ ancarb?>fti fenill -2-metll-propiónico Se disuelve una mezcla de etiléster del ácido [4-(4-sloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico y etilést del ácido 2- [3- (4-cloro-butiril) -fenil] -2-metil-propióni (59 g) en etanol 2B (100 ml) y se agrega, por adición go a gota, una solución de KOH (49.4 g de 85%) en etanol (250 ml) , manteniendo la temperatura por debajo de 15° Después de la adición, se calienta la mezcla de reacción temperatura ambiente y se agita en forma magnética duran 1 hora. Se lleva hasta un pH 6 con ácido acético y filtra a través de una celita pre-revestida Se evapora solvente in vacuo para producir una mezcla de etiléster d ácido 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil-propidnico etiléster del ácido 2- (3-ciclopropancarbonil-fenil) -metil-propiónico, como un aceite (57.1 g) . Se purifica p uno de los siguientes métodos: Método A: Se empaca una columna de vacío enchaquetada y c plata con un diámetro interno de 31/32 de pulgada con 13 metros (53 pulgadas) de un 1 diámetro interno de una pulg da (2.54 cm) , empaquetadura de acero inoxidable 316. Pa una destilación a alta temperatura, la columna sa prov con una chaqueta adiabática compuesta de una capa inter de fibra de vidrio de 1 pulgada (2.54 cm) enrollada con u cinta térmica en una zona superior e inferior y finalmen cubierta con un aislamiento de fibra de vidrio de 2 pulg das (5.08 cm) . La zona superior se calienta a 135°C y zona inferior a 185°C. La cabeza magnética de división reflujo se controla por medio de un sincronizador de ref jo y se provee con un termómetro estañe r para verificar temperatura de la cabeza. Se suministra vacío por medio un sistema compuesto y una bomba protegida por una tra de hielo seco y se provee con un manómetro tipo McLeod p verificar la presión de la cabeza. El recipiente de des lación de 1 1 se calienta con una mantilla eléctrica 65 volts, se agita en forma magnética y se "provee con manómetro de mercurio para verificar la presión de fondos, y un termocople para verificar la temperatura los fondos. El recipiente destilador en reposo se carga 265 g de cada uno de m- y p-xileno y se provee con septum de caucho para muestrear por medio de jeringa. mezcla de xileno se calienta a una presión atmosférica y reflujo total con una temperatura de 135°C en la cabeza 139°C en los fondos. Las muestras son retiradas por aná sis al recolectar unas pocas gotas de destilado y extr aproximadamente 1 ml del recipiente. El recipiente desti dor se «íestrea después de 3 horas y nuevamente después 18 horas para calibración por medio de GC y cálculos placa teóricos utilizando la correlación de Fenske y volatilidad relativa, a-1.0209. Se carga la mezcla de etiléster del ácido 2- ciclspropancarbonil-fenil)-2-metil-prspiónico y etilés del ácido 2- (3-ciclopropanearbonil-fenil) -2-metil-propión co (901.2 g) al recipiente destilador y se calienta reflujo total hasta que la columna se equilibra. Se toma corte de la parte de adelante a una razón de ¿flujo de 2: y se incrementa la relación de reflujo a 5:1 y el etilést del ácido 2-(3-ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil-propidn co dividido. Se enfría y se libera vacío y se permi asentar durante la noche. Se adiciona bis (2-etilhexil) ftalato (dioctilftalato) (100.ml) al recipiente destilad y se reinicia la destilac _ón como anteriormente. Una v que la destiladora o alambique se ha equilibrado, se rec lectan fracciones mezcladas de metiléster del ácido 2- ( ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil-propidnico y etilést del ácido 2-(3-cicloprop.vncarbonil-fenil) -2-metil-propión co a una razón de reflujo de 10:1. Una vez que las cabez están libres de etiléster del ácido 2-(3-ciclopropancarb nil-fenil)-2-metil-propiónico por análisis de cromatograf de gas, se reduce la proporción o relación de reflujo a 2: y se recolecta el compuesto del título.
Método B: Se coloca la mezcla cruda del etiléster del áci 2-(4-ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil-propidnico, y etiléster del ácido 2-(3-ciclopropancarbonil-fenil)- metilpropidnico (4872 g) en un evaporador giratorio y eliminan los volátiles en un punto final de 85ßC, 15 para dar un aceite café (4006 g) . Se carga un matraz fondo redondo de tres cuellos con capacidad de 3 litr equipado con una barra de agitación magnética, termómetro una cabeza de destilación con la mezcla cruda dividida etiléster del ácido 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil) -metil-propiónico y etiléster del ácido 2-(3-ciclopropanca bonil-fenil) -2-metil-propiónico. Se destila el aceite a 0 mm de Hg y se desecha una fracción ligera que ebulle a 2 130°C (temperatura de recipiente T05-165°C, 9.5 g) . continua destilando el aceite a 0.5 mm de Hg y se colec una segunda fracción que ebulle a 130-150°C (temperatura recipiente 165-190, 3217 g) . Se coloca el producto crudo destilado en for instantánea (1000 g) en un reactor Hastelloy de 4 litr equipado con un control Camille junto con agua (500 m y etanol 2B (2 1) . Se calienta la mezcla a 40°C mientr se agita a 400 rpm. Se estabiliza la chaqueta de react para enfriar los contenidos a aproximadamente 12°C/ho hasta una temperatura final de 0ßC después de que u solución clara se ha observado. Después se fija la chaque para enfriar los contenidos del reactor a aproximadamen 12ßC basta vina cemperatura final de -15°C y se man'iene aquella temperatura durante más de una hora. Se filtra suspensión acuosa, se lava con etanol frío (-15°C heptaoos fríos (-15°C) y se seca para producir un sóli (507 g) . Se purifica por recristalización a partir heptanos mezclados como se menciona antes para producir compuesto del título (503 g) después del secado.
SJEMPl^Q 15 Etapa h v etapa 1: etiléster del ácido 2- (4-ciclopropanca bonil-fenil)-2-metil-propidnico v etiléster del ácido 2- ( cicloprspancarbonil-fenil)-2-metil-propiónico.
Método A. Se coloca cloruro de aluminio (586 g, 4 moles) y cloruro de metileno (300 ml) en un matraz fondo redondo de 3 cuellos de capacidad de 2 litros con agitador aéreo, un condensador de hielo seco, y una atmó fera de nitrógeno . Se enfría a 10°C y se agrega, p adición, gota a gota, cloruro de clorobutirilo (338 2.4 moles), manteniendo la temperatura por debajo de 15° Después de que la adición se completa, se agrega, p adicióßt gota a gota, 2-metil-2-fenilpropionato etilo (384 g, 2 moles) , manteniendo la temperatura p debajo de 15°C. Después de que la adición se ha compleme tado, se calienta la mezcla de reacción a 22°C y se agi durante 1 hora. Se eleva la temperatura a 90°C, se agi durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y vacía lentamente en un matraz agitado con capacid de 6 litros que contiene hielo/agua (4 kg) . Se filtra través de una celita pre-revestida, se separa la fa orgánica y se lava la fase acuosa con cloruro de metile (50 ml) . Se evapora el solvente in vacuo para producir u mezcla de etiléster del ácido 2- [4- (4-cloro-butiril fenil]-2-metil-propidnico y metiléster del ácido 2- [3- ( cloro-butiril) -fenil] -2-metil-propiónico. Se disuelve la mezcla de metiléster del ácido [4-(4-cloro-butiril) -fenil] -2-metil-propiónico y etilést del ácido 2- f3- (4-cloro-butiril) -fenil] -2-metil-propióni en etanol 2B (400 ml) se coloca en un matraz ie fon redondo de 3 cuellos con capacidad de 3 litros equ: pa con un agitador aéreo, una entrada de gas y condensador reflujo. Se agrega HCl anhidro (50 g) y se agita la mezc a 70°C durante 1 hora. Se enfría la solución a 15°C y agrega por adicidn, gota a gota, NaOH acuoso al 50 (260 g), manteniendo la temperatura por abajo de 15° Después de la adición, se agita la mezcla durante 1 ho adicional a 22°C. Se agrega tolueno (700 ml) seguido p ácido acético (2 g) y después agua (500 ml) . Se separan l capas y se evapora el solvente in vacuo pata producir compuesto del título como un aceite amarillo (551 g) .
Método B: Se coloca cloruro de aluminio (458 g, 3 moles) y cloruro de metileno (234 ml) en un matraz fondo redondo de 3 cuellos con capacidad de 2 litro equipado con un agitador aéreo, un condensador de hiel seco, y atmósfera de nitrógeno. Se enfría a 10ßC y s agrega, por adición gota a gota, cloruro de 4-clorobutiril (264 g, 1.9 mol), manteniendo la temperatura por debajo d 15°C. Después de que la adición se ha complementado, s agrega, por adición gota a gota, 2-metil-2-fenilpropionat de etilo (300 G, 1.56 mol), manteniendo la temperatura p debajo de 15°C. Después de que- la adición se ha compleme tado, se calienta la mezcla de reacción a 24°C y se agi durante 1 hora. Se eleva la temperatura a 57°C durant 2 horas, se enfría a temperatura ambiente y se vacía lenta mente dentro de un matraz agitado con capacidad de 6 litro que contiene hielo/agua (3.1 kg) . Se filtra a través de un celita pre-revestida y se separan las fases. Se evapora e solvente in vacuo para producir un aceite. Se disuelve el aceite en etanol 2B (312 ml) y s coloca en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos co capacidad de 3 litros equipado con un agitador aere'- un entrada de gas y un condensador de reflujo. Se agrega H anhidro (49 g) y se agita la mezcla a 70°C durante 1 hor Se enfría a 50ßC y se agrega, por adición gota a gota, Na acuoso al 20 % (6 1 g) , manteniendo la temperatura p debajo de 50°C. Después de la adición, se agita la mezcl durante 1 hora adicional a 50°C, se enfría a temperatu ambiente y se neutraliza con ácido acético (6.25 g) . separan las capas y se tapora el solvente in vacuo ca producir el compuesto del título (391 g) .
EJEMPLO 16 Etapa h v etapa 1 : 2-etilhexiléster del ácido 2- (4-cicl propancarbonil -fenil) -2-met i 1 -propiónico Se mezcla cloruro de metileno (50 ml) , alcohol 2-etilhexilo (130 g, 1 mol) y trietilamina (50 0.5 mol). Se agrega, por adición gota a gota, cloruro etildimetilfenilacetilo (91 g, 0.5 mol). Se calienta mezcla de reacción a 68°C durante 1 hora, se agrega cloru de metileno (100 ml) y se agita durante la noche. Se elim nan los sólidos por filtración, se lava con cloruro metileno (50 ml) , se combina con los orgánicos líquido se lava con HCl acuoso al 5 % (50 ml) , agua (50 ml) y seca sobre MgS04. Se evapora el solvente in vacuo y purifica por destilación (119°C a 1 mmHg) (105 g, 76 %) . Se coloca cloruro de aluminio (29.3 g) y cloru de netileno (30 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 con un agitador aéreo, control de temperatura, condensado embodo adicional y atmósfera de nitrógeno. Se agrega, p adición gota a gota, cloruro de clorobutirilo (16.9 g manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después que la adición se ha complementado, se calienta 1?. t_=.^-? de reacción a 36°C y se mantiene así durante 24 horas. enfría la mezcla de reacción en hielo/agua (200 g) , extrae con cloruro de metileno (50 ml) . Se lavan los org nicos con agua (50 ml) y se seca (MgS0 ) . Se evapora solvente in vacuo para producir un aceite (30 g) . Se colo el aceite en un matraz de 250 ml equipado con un agitad aéreo, entrada de gas, condensador y termómetro. adiciona etanol 2B (150 ml) seguido por HCl anhidro (5 g) Se calienta la mezcla de reacción a 76°C durante 2.5 hor después se agrega HCl adicional (5 g) . Se calienta mezcla de reacción a 76°C durante 22 horas, se evapora solvente in vacuo para producir un aceite. Se disuelve aceite en etanol 2B (100 ml) , se trata con KOH sóli (10 g) y se calienta a reflujo durante 2 horas.
EJEMPLO 17 Etapa y etapa 1: etiléster del ácido 2-(4-ciclopropanca bonil-fenil) -2-me il-propiónico Se disuelve etiléster del ácido 2-[4-(4-clor butiril) -fenil] -acético (28.5 g) en tolueno (50 ml) y evapora el solvente in vacuo para eliminar las trazas etanol. Se disuelve el residuo en diglima (50 ml) y agrega, por adición gota a gota, a una suspensión de hidr xihidruro de sodio (12.2 g de una suspensión al 60 % aceite mineral) suspendida en diglima (150 ml) que contie cloruro de metilo (10 g) . Se agrega lentamente cloruro metileno (10 g) y se agita durante 15 minutos. Se filtra través de filtro ayuda, se lava la torta filtrada c acetonítrilo y se evapora el solvente. Se elimina el meta sdmero por destilación (150?C @ 1 mm) y se cristali (etanol) para producir el compuesto del título (93 %) .
EJ?MPLO 18 Etapa f v etapa : etiléster del ácido 2-(4-ciclopropa carbonií-fenil) -propiónico y etiléster sl acide? 2-( cicloprQpancarbonJ.l-feniD-pr?'PiónlcQ Se disuelve ácido 2-fenilpropiónico (30 g) etanol 2B (100 ml) y se agrega HCl anhidro (10 g) . Se de reposar durante 48-72 horas, se evapora ?l solvente vacuo y se purifica por destilación para producir 2-feni propionato (31 g) ; p.e. 100°C a 6 mm. Se coloca cloruro de aluminio (49.4 q, 0.3 moles) y cloruro de metileno (50 ml) en un matraz de fon redondo de 3 cuellos con capacidad de 250 ml equipado c un agitador aéreo, un embudo adicional, y termómetro. enfría a menos de 10°C y se agrega, por adición gota gota, cloruro de clorobutirilo (23.8 g, 0.202 moles manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después que la adición se ha complementado, se agrega, por adici gota a gota, 2-fenilpropionato de etilo (30 g, 0.17 mol manteniendo la temperatura por debajo de 10ßC. Se agita temperatura ambiente durante 1 hora y después calienta a reflujo durante 14 horas. Se enfría hielo/agua (350 g) y se filtra a través de una cel pre-revestida. Se separan las capas y se evapora solvente in vacuo para producir un aceite rojo. Se disuelve el aceite rojo en etanol (35 ml) y se coloca en un matraz de fondo redondo con condensador y una entrada para gas. Se agrega HCl anhid (4.3 g) y se calienta la solución n a 70°C durante 1 hor Se enfría la solución a 10°C y se agrega, por adición go a gota, hidrdxido de sodio acuoso al 20 %. Se separan l capas y se evapora el solvente in vacuo para producir aceite. Se vuelve a tratar el aceite con HCl en etanol como anteriormente se mencionó, se enfría a 10°C y se tra con una solución de 20 % de etóxido de sodio en etanol. neutraliza con ácido acético, se filtran los sólidos y evapora el solvente in vacuo. Se purifica por destilaci para producir el compuesto del título; p.e. 161-167 1.2 mm.
EJEMPLO 1 9 E±SBá iu et lés r Úsl asido 2- T4- (4-cloro-butiril fenilol -2-metil-propiónico v etiléster del ácido 2- f - f cloro-butiril) -fenill -2-metil-propiónico Se coloca AICI3 (146.5 g, 1.1 mol) y cloruro metileno (75 ml) en un matraz de fondo redondo de tr cuellos con una capacidad de 500 ml equipado con un agit dor aéreo, una válvula de caída inferior, un termómetro, condensador y un control de temperatura y se enfría a 15° Se agrega, por adición gota a gota cloruro de 4-clorobut rilo (84.5 g, 0.6 mol), manteniendo la temperatura p debajo de 15°C. Se agrega, por adición gota a gota, metil-2-fenilpropionato de etilo (96 g, 0.5 mol), mant niendo la temperatura por debajo de '5ßC. Después de que adición se ha complementado, se agita la mezcla de reacci a 22°C durante 1 hora, después se calienta a reflujo (57° durante 2 horas. Se adiciona a la mezcla de reacción, p adición gota a gota, por medio de la válvula de caí inferior, agua, (500 ml) a 95°C contenida en un matraz tres cuellos de una capacidad de 2 litros equipado con u barra de agitación magnética, un termómetro y una cabe de destilación . Durante la adición, se mantiene la mezc de reacción a 70°C para permitir que al cloruro de met leno destilar en la cabeza. Después de que el enfriamien se ha complementado, se separa la capa orgánica , se se (MgS04) y se evapora el solvente in vacuo para producir compuesto del título (150 g) . Los nuevos intermediarios de la" fórmula (II fórmula (III), fórmula (IV), .fórmula (V), fórmula (VI) fórmula (VII) en donde R5 es CONRgR7 pueden también ? preparados como se descr -e en el Esquema G. En el Esque G, todos los sustituyentes son como están definidos previ mente a menos de que se indique de otra manera.
ESQUEMA G El Esquema G proporciona varios procedimient sintéticos generales alternativos para preparar los nuev intermediarios de la fórmula (II) , fórmula (III) , fórmu (IV) , fórmula (V) , fórmula (VI) y fórmula (VII) en don R5 es C0NRgR7. En la etapa a, el compuesto de amida del áci fenilacético apropiado de la estructura (37) se metila pa producir el compuesto de amida del ácido a-metilfen acético correspondiente de la estructura (38) como describió previamente en el Esquema a, etapa El compuesto de amida del ácido fenilacéti apropiado de la estructura (37) se prepara a partir d ácido fenilacético correspondiente por medio de reaccion de formación de amida estándar como se conoce en técnica. Los ácidos fenilacé.ticos apropiados pueden s preparados por hidrólisis del compuesto de 2-ciano-propilbenceno correspondiente en la estructura (27) p medio de técnicas y procedimientos bien conocidos y apr ciados por una experto en la técnica. En la etapa b, el compuesto de amida del ácido metilfenilacético apropiado de la estructura (38) se meti para producir el compuesto de amida del ácido a, a-dimeti fenilacético correspondiente de la estructura (39) como describió previamente en el Esquema A de la etapa a. El compuesto de amida del ácido a-metilfenilac tico apropiado de la estructura (38) se prepara a part del ácido a-metilfenilacético correspondiente por reacci nes de formación de amida estándar , como se conocen la técnica y como se describe en la etapa a. En la etapa c, el compuesto de amida del áci fenilacético apropiado de la estructura (37) se dimeti para producir el compuesto de amida del ácido a,a-dimetil fenilacético correspondiente de la estructura (39) como s describió previamente en el Esquema A, etapa c. En la etapa d, el compuesto de amida del áci fenilacético apropiado de la estructura (37) se acila c un compuesto de 6) -halo apropiado de la estructura Hal (CH2)n-C(=0)-B, en donde B es Hal o hidroxi, Hal es Cl, o I y n es como se definió previamente para producir compuesto de amida del ácido . - CO-halo-a-ceto-fenilacéti correspondiente de la estructura (43) como se describ previamente en el Esquema A, etapa d. En la etapa e, el compuesto de amida del áci fenilacético apropiado de la estructura (37) se acila c un compuesto de ciclopropilo apropiado de la estructura en donde B es como se definió previamente para producir compuesto de amida del ácido ciclopropilceto-fenilacéti correspondiente de la estructura (45) como se describ previamente en el Esquema A, etapa e. En la etapa f, el compuesto de amida del ácido metilacético apropiado de la estructura (38) se acila c un compuesto de CL) -halo apropiado de la estructura Ha (CH2)n-C(=0)-B en donde B es Hal o hidroxi, Hal es Cl, Br I y n es como se definió previamente para producir compuesto de amida del ácido 6J -halo-a" -ceto-metilfenil cético correspondiente de la estructura (42) como se de cribió previamente en el Esquema A, etapa d. En la etapa g, el compuesto de amida del ácido metilfenilacético apropiado de la estructura (38) se aci con un compuesto de ciclopropilo apropiado de la estructu en donde B es como se definió previamente para producir compuesto de amida del ácido ciclopropilceto-a-metilfenil cético correspondiente de la estructura (44) , como describió previamente en el Esquema a, etapa e. En la etapa h, el compuesto de amida del áci a,a-dimetilfeniacético apropiado de la estructura (39) acila con un compuesto de -halo apropiado de la estruct ra Hal-(CH2)n-C(=0)-B, en donde B es Hal o hidroxi, Hal Cl, Br o I y n es como se definió previamente para produc el compuesto de amida del áci uJ-halo-a-ceto-a, a-di-metilfenilacético correspondiente de estructura (40) como se describió previamente en el Esque A, etapa d. El compuesto de amida del ácido a,a-dimetilfen lacético apropiado de la estructura (39) se prepara partir del ácido de a,a-dimetilfenilacético correspondien por medio de reacciones de formación de amida estánda como se conoce en la técnica y como se ve en la etapa a. En la etapa i, el compuesto de amida del áci a,a-dimetilfenilacético apropiado de la estructura (39) acila con un compuesto de ciclopropilo apropiado de estructura en donde B es como se definió previamente para producir compuesto de amida del ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilf nilacético correspondiente de la estructura (41), como describió previamente en el Esquema A, etapa e. En la etapa j , el compuesto de amida del áci GJ-halo-a' -ceto-a-metilfenilacético apropiado de la estruct ra (42) se metila para producir el coir. íesto de amida d ácido -halo-a* -ceto-a,a-di-metilfenilacético correspo diente de la estructura (40) como se describió previamen en el Esquema A, etapa a. En la etapa k, la funcionalidad de ciclopropi del compuesto de amida del ácido ciclopropilceto-a, a-dim tilfeniacético apropiado de la estructura (41) se abre c un anillo para producir el compuesto de amida del áci Cü-halo-a' -ceto-a, a-di-metilfenilacético correspondiente la estructura (40) en donde n - 3 como se describió previ mente en el Esquema A, etapa j. En la etapa 1, el compuesto de amida del áci ?-halo-a' -ceto-a, a-di-metilfenilacético apropiado de estructura (40) en donde n = 3 se cierra con anillo pa producir el compuesto de amida del ácido ciclopropilcet a, a-di-metilfenilacético correspondiente en la estructu (41), como se describió previamente en el Esquema A, eta k. En la etapa m, el compuesto de amida del áci 0-halo-a' -ceto-fenilacético apropiado de la estructura (4 se dí etila para producir el compuesto de amida del áci 0)-halo-a' -ceto-a, a-di-metilfenilacético correspondiente la estructura (40) como se describió previamente en Esquema A, etapa c. En la etapa n, el compuesto de amida del áci ( halo-a* -ceto-fenilacético apropiado de la estructura (4 se metila para producir el compuesto de amida del áci 3-halo-a' -ceto-a-metilfenilacético correspondiente de l estructura (42) como se describió previamente en el Esque A, etapa a. En la etapa o, la funcionalidad ciclopropilo d compuesto de amida del ácido ciclopropilceto-a-metilfenil cét- o apropiado de la estructura (44) arábigo de abre anillo para producir el compuesto de amida del áci (j-halo-a1 -ceto-a-metilfenilacético correspondiente de estructura (42) en donde n.- 3, como se describió previ mente en el Esquema A, etapa j . En la etapa p, el compuesto de amida del ári üj-halo-a' -ceto-a-metilfenilacético apropiado de la estruct ra (42) en donde n = 3 se cierra con un anillo para prod cir el compuesto de amida del ácido ciclopropilceto- metilfenilacético correspondiente de la estructura (44) como se describió previamente en el Esquema A, etapa k. En la etapa q, el compuesto de amida del áci ciclopropilceto-a-metilfenilacético apropiado de la estru tura (44) se metila para producir el compuesto de amida d ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacético correspo diente de la estructura (41) como se describió previamen en el Esquema a, etapa a. En la etapa r, el compuesto de amida del áci ciclopropilceto-fenilacético apropiado de la estructu (45) se dimetila para producir el compuesto de amida d ácido ciclopropilceto-a, a-dimetilfenilacético correspo diente de la estructura (41) como se describió previamen en el Esquema A, etapa c. En la etapa s, la funcionalidad de ciclopropi del compuesto de amida del ácido ciclopropilceto-fenilac tico apropiado de la estructura (45) se abre con anil para producir el compuesto de amida del áci ú¿-halo-a* -ceto-fenilacético correspondiente dé la estructu (43) en donde n » 3, como s describió previamente en Esquema A, etapa j . En la etapa t, el compuesto de amida del ¿ci í*}-halo-a' -ceto-fenilacético apropiado de la estructura (4 en donde n » 3 se cierra con anillo para producir el co puesto de amida del ácido ciclopropilceto-fenilacético c rrespondiente de la estructura (45) , como se describ previamente en el Esquema A, etapa k. En la etapa u, el compuesto de amida del áci ciclopropilceto-fenilacético apropiado de la estructu (45) se metila para producir el compuesto de amida d ácido ciclopropilceto-a-metilfenilacético correspondien de la estructura (44) , como se describió previamente en Esquema A, etapa a Los materiales de inicio para utilizarse en Esquema G son f fácilmente disponibles para un experto la técnica.
Los siguientes ejemplos" presentan síntesis típi ca, como se describe en el Esquema G. Estos ejemplos deb rán entenderse solamente como ilustrativos no deberán s propuestos para limitar el alcance de la presente invenci en manera alguna. Como se utiliza en la presente, l siguientes términos tienen el significado indicado: "g" refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimol; "ml" refiere a mililitro; "p.e." se refiere a unto de ebull ción ; "°c" se refiere a grados Celsius; "mm Hg" se refi re a milímetros de mercurio; "fl" se refiere a microlit'O "fg" se refiere a microgramos; y "fM" se refiere a microm lar.
EJEMPtjQ 2Q Etapa h: N-metoxi-N-metilamida del ácido 2- T4- (4-clor butiril) -fenill -2-metil-propiónico Se disuelve ácido 2-metil-2-fenil-propióni (15.0 g, 91.2 mmoles) en tolueno (80 ml) y se agrega, p adición gota a gota durante 5 minutos, cloruro de tioni (15 ml, 206 mmoles). Se agita a temperatura ambiente dura te la noche, se agrega cloruro de tionilo adicional (3 m 41.1 mmoles) y se calienta a reflujo durante 1 hora. elimina el exceso de cloruro de tionilo por destilaci azeotrópica con tolueno (40 ml) . Se agrega tolu (20 ml) a la mezcla de reacción junto con una soluc de carbonato de potasio (28.0 g, 203 mmoles) en a (40 ml) . Se agrega, por adición gota a gota, una soluc de clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (8.9 91.2 mmoles) en agua (20 ml) sin enfriar y se agita dura 2 horas. Se adiciona éter de ter-butilmetilo (75 ml) seg do por adición lenta de HCl acuoso (2N, 75' ml) con agi ción vigorosa. Se separa la. capa orgánica y se lava HCl acuoso (2N, 75 ml) , carbonato de ácido de sodio sa rado (25 ml) y salmuera (50 ml) . Se seca la 3apa or? ..a sobre NaS2S04) , se filtra, se evapora el filtrado in va y se purifica por destilación al vacio para producir metoxi-N-metilamida del ácido 2-metil-2-fenil-propión (18.0 g, 95 %) ; p.e. 91-103°C/5 mm Hg. Se suspende AICI3 (10.15 g, 76.1 mmoles) y clo ro de metileno (45 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno temperatura ambiente. Se agrega cloruro de 4-clorobutir (4.27 ml, 38.9 mmoles), se agita durante 20 minutos y agrega, por adición gota a gota durante 10 minutos, solución de N-metoxi-N-metilamida del ácido 2-metil fenil-2-propiónico (6.58 g, 31.7 mmoles) en cloruro metileno (15 ml) . Se agita a temperatura ambiente dura 45 minutos, después se calienta a 30-35°C durante 7 hor Se vacia en agua con hielo (150 ml) y se separan las cap Se lava la capa acuosa con agua (3 x 75 ml) , combinan l capas acuosas y se extrae con cloruro de metileno. (2 x ml) . Se combinan las capas orgánica y se seca (Na2S04) Se filtra, se evapora el filtrado in vacuo y se purifi por medio de cromatografía de gel de sílice (3:1 hex no/acetato de etilo) para producir el compuesto del títu (6.19 g, 63 %) como un aceite amarillo claro. EM (Cl, CH4) m/e 312 (M++1 ) , 276.
EJEMPLO 21 fitaca i dimetilamida sl ácido 2- r4- (4-cioro-but iriD fenill -2-metil-propiónico Se disuelve ácido 2-metil-2-fenil-2-propióni (15.0 g, 91.2 mmoles) en tolueno (80 ml) y se agrega, p adición gota a gota durante 5 minutos, cloruro de tioni (15 ml, 206 mmoles). Se agita a temperatura ambiente dura te la noche, se agrega cloruro de tionilo adicional (3 m 41.1 mmoles) y se calienta a reflujo durante 1 hora. elimina el exceso de cloruro de tionilo por destilaci azeotrópica con tolueno (40 ml) . Se agrega tolueno (20 m a la mezcla de reacción junto con una solución carbonato de potasio (28.0 g, 203 mmoles) en agua (40 ml) Se agrega por adición gota a gota, una solución acuo al 40 % de clorhidrato de dimetilamina (20 ml, 0.18 mmo sin enfriar y se agita durante 2 horas. Se agrega éter ter-butilmetiio (75 ml) seguido por una adición lenta HCl acuoso (2N, 75 ml) con agitación vigorosa. Se separa capa orgánica y se lava HCl acuoso (2N, 75 ml) , carbona ácido de sodio saturado (25 ml) y salmuera (50 ml) . Se se la capa orgánica sobre (Na2S04) , se filtra, se evapora filtrado in vacuo y se purifica por cristalización pa producir dimetilamida del ácido 2-metil-2-fenil-propióni (15.35 g, 88 %) como un sólido blanco, p.f. 57-59°C. Análisis calculado para C|2Hi7NO; C, 75.35; H, 3.95; 7.32; Encontrado: C, 75.12; H, 8.86; N, 7.26. Se adiciona AICI3 (1.12 g, 8.40 mmoles) a tetr cloruro de carbono (6 ml) bajo una atmósfera de nitróge a temperatura ambiente. Se adiciona cloruro de 4-clorobut r'ilo (0.49 ml, 4.37 mmoles), se agita durante 15 minutos se agrega, por adición gota a gota durante 4 minutos, u solución de dimetilamida del ácido 2-metil-2-fenil-pr pidnico (0.64 g, 3.36 mmoles) en tetracloruro de carbo (6 ml) . Se agita a temperatura ambiente durante 17 hora se diluye con cloruro de metileno (10 ml) , se vacia en ag con hielo (50 ml) y se sepan las capas. Se lava la ca acuosa con cloruro de metileno (2 x 70 ml) , carbonato áci de sodio acuoso al 5 %, se combinan las capas orgánicas se seca (Na2S04) . Se filtra, se evapora el filtrado vacuo y se purifica por medio de cromatografía! a de gel sílice (5:2 hexano/acetato de etilo) para producir compuesto del título (10.72 g, 72 %) como un aceite amar llo claro.
EJEMPlfl 22 Etapa h: pirrolidinamida del ácido 2- T4- (4-cloro-butiril Se disuelve ácido 2-metil-2-fenil-propióni (15.0 g, 91.2 mmoles) en tolueno (80 ml) y se agrega, p adición gota a gota durante 5 minutos, cloruro de tioni (15 ml, 206 mmoles). Se agita a temperatura ambiente dura te la noche, se agrega cloruro de tionilo adicional (3 41.1 mmoles) y se calienta a reflujo durante 1 hora. elimina el exceso de cloruro de tionilo por destilaci azeotrópica con tolueno 40 ml. Se agrega tolueno (20 ml) la mezcla de reacción junto con una solución carbonato de potasio (28.0 g, 203 mmoles) en agua (40 ml Se agrega, por adición gota a gota, pirrolidina (7.61 91 mmoles) sin enfriamiento y se agita durante 2 horas. agrega éter de ter-butilmetilo (75 ml) por adición lenta HCl acuoso (2N, 75 ml) con agitación vigorosa. Se separa capa orgánica y se lava con HCl acuoso (2N, 75 ml) , carb nato ácido de sodio saturado (25 ml) , y salmuera (50 ml. seca la capa orgánica sobre (Na2SS04) , se filtra y evapora el filtrado in vacuo y se purifica por cristaliz ción para producir pirrolidinamida del ácido 2-metil-fenil-propiónico (18.28 g, 92 %) como un sólido; p.f. 9 97°C. Análisis calculado para C-| :-¡9N0; C, 77.38; H, 8.81; 6.45; Encontrado: C, 77.21; H, 8.70; N, 6.41. Se agrega AICI3 (8.31 g, 62.3 mmoles) a tetracl ruro de carbono (65 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno temperatura ambiente. Se agrega cloruro de 4-clorobutiri (03.5 ml, 31.2 mmoles), se agita durante 15 minutos, agrega por adición gota a gota durante 15 minutos, u solución pirrolidinamida del ácido 2-metil-2-fenil-propi nico (5.64 g, 26.0 mmoles) en tetracloruro de carbo (60 ml) . Se agita a temperatura ambiente durante 17 hora se vacia en agua con hielo (100 ml) y se sepáis.¿ las capa Se lava la capa acuosa con cloruro de metileno (2 x 70 ml carbonato ácido de sodio acuoso al 5 %, se combinan l capas orgánicas y se secan (Na2S04) . Se filtra, se evapo el filtrado in vacuo y se purifica por cromatografía de g de sílice (5:2 hexano/acetato de etilo) para producir compuesto del titulo (6.55 g, 78 %) como un aceite amarillo claro.
EJEMPLO 23 Etapa 1: N-metoxi-N-metilamida del ácido 2- (4-ciclopro? carbonil-fenil) -2-metil-propiónico Se agrega hidróxido de potasio ( 13 g) a N-meto N-metilamida del ácido 2- [4- (4-cloro-butiril-fenil] -metil-propionamida, (96.6 mmoles) y se agita a temperat ambiente durante 40 minutos, se filtra y se lava la to filtrada con etanol. Se evapora el etanol in vacuo, disuelve en cloruro de metileno (100 ml) , se lava co. a (50 ml) , carbonato ácido de sodio al 5 % (50 ml) y a (50 ml) . Se evapora el solvente in vacuo, se elimina agua con un azedtropo de tolueno. Se purifica el produ por destilación seguido por recristalización (hepta para dar el compuesto del título (7.4 g) . Los siguientes compuestos pueden ser prepara por procedimientos ilustrados en el Esquema G: N-metoxi-N-metilamida del ácido (4-ciclopropancarbon fenil) -acético; dimetilamida del ácido (4-ciclopropancarbonil-fenil) -acé co; pirrolidinamida del ácido (4-ciclopropancerbonil-feni acético; N-metoxi-N-metilamida del ácido 2- (4-ciclopropancarboni fenil) ; dimetilamida del ácido 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil) ; pirrolidinamida del ácido 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil propiónico; N-metoxi-N-metilamida de 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil) - etil-propiónico; dimetilamida del ácido 2- (4-cicloprancarbonil-fenil) -metil-propiónico; pirrolidinamida del ácido 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil 2-me il-propiónico; metilamida del ácido [4- (4-cloro-butil) -fenil] -acético; dimetilamida del ácido [4- (4-cloro-butiril) fenil] -acético; pirrolidinamida del ácido [4- (4-cloro-butiril) -fenil acético; N-metoxi-N-metilamida del ácido 2- [4- (4-cloro-butiril fenil] -propiónico; dimetilamida del ácido 2- [4- (4-cloro-butiril) -fenil propidnico; pirrolidinamida del ácido 2- [4- (4-cloro-butiril) -fenil propidnico; N-metoxi-N-metilamida del ácido 2-[4-(4-cloro-butiril fenil] -2-metil-propiónico; dimetilamida del ácido 2- [4- (4-cloro-butiril) -fenil] -metil-propiónico; pirro1 idinamida del ácido 2- [4- (4-cloro-butiril) -fenil] -metil -propiónico; Los nuevos intermediarios en la fórmula (II fórmula (III) , fórmula (IV) , fórmula (V) , fórmula (VI) fórmula (VII) en donde R5 es COOH, COO alquilo o C0NRgR puede ser preparado como se describe en el Esquema H. En Esquema H, todos los sustituyentes son como se definier previamente, a menos que se indique de algún otro modo.
ESQUEMA H CONI CH, 41 ESQUEMA H CONTINUACIÓN ESQUEMA H CONTINUACIÓN El Esquema H proporciona varios procedimient sintéticos generales para preparar los nuevos intermed rios de la fórmula (II) , fórmula (III) , fórmula (IV) fórmula (IV) , fórmula (VI) , fórmula (VII) en donde R5 e COOH, COOalquilo o CON gR7. En la etapa a, la funcionalidad de nitrilo de compuesto de ÜÜ-halo-cianocumilcetona apropiado de l estructura (19) se convierte al éster correspondiente po medió de la reacción con un alcohol de C-| -Cg apropia para producir el compuesto de éster del áci (-halo-a' -ceto-a, a-dimetilfenilacético correspondiente de l I estructura (31 ) . 1 Por ejemplo, el compuesto de éster del ácido U>-halo-a' -ceto-a, a-difenilacético de la estructura (31) puede ser preparado al hacer reaccionar un compuesto d í<J-halo-cianocumilcetona apropiado de la estructura (19) co un alcohol de Ci -Cg apropiado en presencia de un áci anhidro adecuado seguido por tratamiento con agua. Ejempl de alcoholes apropiados son metanol, etanol, propanol, similares, siendo el metanol el más preferido. Ejemplos ácidos apropiados son el ácido clorhídrico y el áci bromhídrico, siendo el más preferido el ácido clorhídric El tiempo de reacción varia desde media hora a 48 horas preferiblemente de 3 a 5 horas y la temperatura de rea ción varia desde aproximadamente -20°C a la temperatu ambiente, preferiblemente -10°C a 0°C. El compuesto éster del ácido C?-halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacético la estructura (28) se recupera de la zona de reacción p evaporación del solvente seguido por extracción como conoce en la técnica. El compuesto del áci (jj-halo-a* -ceto-a, a-dimetiifenilacético de la estructura (31 puede ser purificado por procedimientos bien conocidos la técnica, tal como cromatografía. En la etapa b, la funcionalidad del nitrilo d compuesto de o? -halo-cianocumilcetona apropiado de estructura (19) se convierte- a la amida correspondien para producir el compuesto de amida del áci ¿J-halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacético de la estructura (4 en donde y Ry son ambos hidrógeno. Por ejemplo, la hidrólisis puede ser alcanzada utilizar un ácido adecuado, tal como ácido clorhídri concentrado como es bien conocido en la técnica. En la etapa c, la funcionalidad del éster carboxi del compuesto del éster del áci -halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacético apropiado de estructura (31) se hidroliza para producir el compuesto éster del ácido W-halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacético la estructura (46) . Por ejemplo, la hidrólisis puede alcanzarse utilizar una base no nucleofílica adecuada, tal como met xido de sodio en metanol como se conoce en la técnic Otros métodos conocidos en la técnica para el desdoblamie to del éster incluye carbonato de potasio en metano amoníaco metanólico, carbonato de potasio, hidróxido potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxi de magnesio, hidróxido de sodio/piridina en metanol, cian ro de potasio en etanol e hidróxido de sodio en alcohol acuosos, siendo el más preferido el hidróxido de potasi La reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente alcohol inferior acuoso, tal como metanol, etanol, alcoh isopropílico, n-butanol, 2-etoxietanol o etilenglicol piridina, a temperatura en la gama desde la temperatu ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, y tiempo de reacción varia desde media hora a 100 horas . En la etapa d, la funcionalidad de carboxi d compuesto de ácido ¿ü-halo-a' -ceto-a,a- dimetilfenilacéti apropiado de la estructura (46) puede ser esterificado p técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados p un experto en la técnica para producir el compuesto éster del ácido- ¿ú-halo-ceto-a,a-dimetilfenilacéti correspondiente de la estructura (31). Por ejemplo, uno de tales métodos implica hac reaccionar un compuesto de ácido 6ü-halo-a'-ceto-a, dimetilfenilacético apropiado de la estructura (46) con exceso de un alcohol de C1 -Cg apropiado el cual es cadena recta o ramificados en presencia de una peque cantidad de ácido mineral, tal como ácido clorhídrico ácido sulfúrico, siendo el más preferido el ácido clor drico, a reflujo. Otro método adecuado implica el ha reaccionar un compuesto de ácido ü-halo-a-ceto-a, a-dimet fenilacético apropiado de la estructura (46) con un exc de diazometano en un solvente adecuado tal como éter temperatura ambiente para producir el éster metíli Además, el compuesto de éster del ác l-halo-a' -ceto-a, a-dimetilfenilacético de la estructura ( puede ser también preparado por medio de la reacción un compuesto de ácido ?J-halo-a' -ceto-a,a-di-metilfenila tico apropiado de la estructura (46) con un exceso de 2 dimetoxipropano en un solvente adecuado tal como metanol 0°C a la temperatura ambiente para producir el éster me lico. Otro método adecuado implica el hacer reaccio primero un compuesto de a-dimetilfenilacético apropi ácido Gd-halo-a' -ceto-a,aa-dimetilfenilacético apropiado la estructura (46) con cloruro de tionilo en un solve adecuado tal como cloruro de metileno para producir cloruro de ácido intermedio, seguido por la adición de alcohol de C-i -Cg adecuado que es de cadena recta o rami cado. Otro método adecuado implica la alquilación anión carboxilato con un electrófilo apropiado, tal c sulfato de dimetilo o bromuro de etilo, para producir compuesto del éster de ácido CX)-halo-a1 -ceto-a,aa-dimet fenilacético correspondiente de la estructura (31). Ta métodos son bien conocidos en la técnica y están descrit en J. Org. Chem. 29, 2490-2491 (1964). Alternativamente, la etapa k y la etapa d pued ser combinadas y el compuesto de éster del áci Ci3-halo-a' -ceto-a,aa-dimetilfenilacético de la estruct (34) en donde n - 3 puede ser preparado a partir del c puesto de ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacéti correspondiente de la estructura (50) . Alternativamente, la etapa p, la etapa k y etapa d pueden ser combinadas y el compuesto de éster ácido G) -ha^o-a' -ceto-a, a-dimetilfenilacético de la tructura (31) en donde n = 3 puede ser preparado a part del compuesto de ciclopropil-cianocumilcetona correspo diente de la estructura (20) . En la etapa e, la funcionalidad nitrilo d compuesto de ácido 63-halo-cianocumilcetona apropiado la estructura (19) se convierte al carboxi correspondie para producir el compuesto de áci £t>-halo-a' -ceto-a,aa-dimetilfenilacético de la estruct (46). Por ejemplo, la hidrólisis puede alcanzarse utilizar un ácido adecuado tal como ácido clorhídr concentrado como se conoce en la técnica. En la etapa f, la funcionalidad amina del c puesto de amida del ácido ¿ü-halo-a1 -ceto-a, a-dimetilfe lacético apropiado de la estructura (40) se convierte ácido correspondiente por hidrólisis como se conoce en técnica para producir el compuesto de áci £t)-halo-a' -ceto-a, aa-dimetilfenilacético correspondiente la estructura (46) . Por ejemplo, la hidrólisis puede alcanzarse utilizar una base no nucleofílica adecuada, tal como met xido de sodio en metal como se conoce en la técnica. Otr métodos conocidos en la técnica para el desdoblamiento d éster incluye carbonato de potasio en metanol, amonía metanólico, carbonato de potasio, hidróxido de potasi hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido magnesio, hidróxido de sodio/piridina en etanol, cianuro potasio en etanol e hidróxido de sodio en alcoholes acu sos, siendo más preferidos el hidróxido de potasio. reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente alcohol inferior acuoso, tal como metanol, etanol, alcoh isopropílico, n-butanol, 2-etoxietanol o etilenglicol piridina, a temperaturas en la gama desde la temperatu "ambiente a la temperatura de .reflujo del solvente, y tiempo de reacción varia desde media hora a 100 horas. En la etapa g, la funcionalidad carboxi d compuesto de ácido ¿0-halo-a' -ceto-a,aa-dimetilfenilacéti apropiado de la estructura (46) puede ser amidado p técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados p esta técnica para producir el compuesto de amida del áci 3-halo-a' -ceto-a, aa-di-metilfenilacético correspondiente la estructuras (40) . En la etapa h, la funcior lidad a-halo del co puesto de ácido ?)-halo-halocumilcetona apropiado de estructura (10) se carboxila para producir el compuesto ácido ¿ü-halo-a1 -ceto-a,aa-dimetilfenilacético correspo diente de la estructura (46) . Por ejemplo una solución del compuesto tJ-halo-halocumilcetona apropiado de la estructura (10) y catalizador adecuado, tal como bromuro de tetraetilamon en un solvente orgánico aprótico polar adecuado, tal co acetonitrilo, N, -dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidin nona o dimetilformamida, son colocados en una celda vidrio enchaquetada y provistos con todo de malla de pla expandido, un nodo de magnesio y un tubo que entrega dióx do de carbono. La rotación de los electrodos proporcio agitación, mientras el contacto eléctrico con los electr dos se hace vía cepillos de carbono de deslizamiento carg dos con resorte colocados contra los ejes metálic concéntricos (aislado uno del otro con una longitud de tubo de plástico) dentro del cual los electrodos están montados. El dióxido de carbono se produce en la celda presiones de 1-10 atm, durante un periodo de tiempo en gama de 30 minutos a 50 horas y una temperatura en la ga desde -30°C a 50°C. El compuesto de ácid (¿j-halo-a1 -ceto-a, aa-dimetilfenilacético correspondiente d la estructura (46) se aisla, después se acidifica con u ácido mineral adecuado, tal como ácido clorhídrico, po métodos extractivos que son conocidos en la técnica. Se prefiere que la funcionalidad del ácid 6J-halo-halocumiIcetona apropiado de la estructura (10) par usarse en la etapa h, sea un ?J-cloro. Alternativamente, el tratamiento del compuesto C? halo-halocumilcetona apropiado de la estructura (10) c un catalizador de metal de transición tal como paladi níquel o cobalto, opcionalmente en presencia de un catáli sis por fosfina utilizando de baja a moderadas presiones d monóxido de carbono como se describe por Stahly et al. e la patente Norteamericana No. 4,990,658, 1991 tambié proporciona un compuesto de ácid £j)-halo-a' -ceto-a, aa-dimetilfenilacético correspondiente d la estructura (46) . En la etapa i, la funcionalidad amida del co puesto de amida del ácido ¿J-halo-a' -ceto-a, aa-dimetilfeni lacético apropiado de la estructura (40) se convierte a éster correspondiente para producir el compuesto de éste del ácido óü-halo-a' -ceto-a, aa-dimetilfenilacético de l estructura (31 ) . Por ejemplo, el compuesto de amida del áci ?J-halo-a' -ceto-a, aa-dimetilfenilacético apropiado d=> estructura (40) se hace reaccionar con un haluro de hidr geno apropiado en un solvente orgánico apropiado tal co etanol. La reacción se lleva típicamente a temperatur en la gama de la temperatura ambiente a la temperatura reflujo durante un periodo de tiempo en la gama de 5 min tos a 1 horas. El compuesto éster del áci ^J-halo-a' -ceto-a, aa-dimetilfenilacético de la estructu (31) se recupera de la zona de reacción por métodos extracción como se conoce en la técnica. En la etapa j , el compuesto de áci o?-halo-a' -ceto-a, aa-dimetilfenilacético apropiado de estructura (46) en donde n = 3, se cierra con un anil para producir el compuesto de ácido ciclopropilceto-a, dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (47) como se describió previamente en el Esquema A, etapa k. En la etapa k, el compuesto de ácido ciclopropi ceto-a, a-dimetilfenilacético apropiado de la estructu (47) se abre con un anillo para producir el compuesto ácido cú-halo-a' -ceto-a, a-dimetilfenilacético correspondie te de la estructura (46) en donde n « 3, como se describ previamente en el Esquema A, etapa j . En la etapa 1, la funcionalidad nitrilo d compuesto de ciclopropilcianocumilcetona apropiado de estructura (20) se convierte al éster correspondiente p medio de la reacción con un alcohol de C,-Cg de carbo apropiado para producir el compuesto de éster del áci ciclopropilceto-a, a-dimetilfenilacético de la estructu (32) como se describió previamente en la etapa a. En la etapa m, la funcionalidad nitrilo d compuesto de ciclopropil ianocumilcetona apropiado de estructura (20) se convierte a la amida correspondien para producir el compuesto de amida del ácido td-halo-a ceto-a,a-dimetilfenilacético. de la estructura (41) en don Rg y R7 son ambos hidrógeno, como se describió previamen en la etapa b. En la etapa n, la funcionalidad del éster carbo del compuesto de éster del ácido ¿j -halo-a' -ceto-a, a-dim tilfenilacético apropiado de la estructura (32) se hidrol za para producir el compuesto de ácido ciclopropilceto-a, dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (4 como se describió previamente en la etapa c. En la etapa o, la funcionalidad carboxi d compuesto del ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacéti apropiado de la estructura (47) , puede ser esterificado p técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados p un experto en la técnica, para producir el compuesto éster de ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacéti correspondiente de la estructura (32) , como se describ previamente en la etapa d.
En la etapa p, la funcionalidad nitrilo de compuesto de ciclopropilcíanocumilcetona apropiado de l estructura (20) se convierte al carboxi correspondient para producir el compuesto de ácido ciclopropilceto-a, dimetilfenilacético de la estructura (47) como se describi previamente en la etapa e. En la etapa q, la funcionalidad amida del co puesto de amida del ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfeni lacético apropiado de la estructura (41) se convierte ácido correspondiente por medio de hidrólisis como s conoce en la técnica para producir el compuesto de áci ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacético correspondiente la estructura (47) , como se describió previamente en l etapa f. Además s, la etapa q y la etapa k pueden se combinadas y el compuesto de ácid úJ-halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacético de la estructura (46 en donde n =» 3 puede ser preparado a partir del compuest de amida del ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacétic correspondiente de la estructura (41) como se describi previamente en el Esquema A, etapa j . En la etapa r, la funcionalidad carboxi de compuesto de ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacétic apropiado de la estructura (47) puede ser amidado po técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados po un experto en la técnica para producir el compuesto amida del ácido ciclopropilceto-a, a-dimetilfenilacéti correspondiente de la estructura (41) como se describ previamente en la etapa g. En la etapa s, la funcionalidad a-halo del co puesto de ciclopropil halocumilcetona apropiado de estructura (11) se carboxila para producir el compuesto ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacético correspo diente de la estructura (47), como se describió previamen en la etapa h. En la etapa t, la funcionalidad amida apropia del compuesto de amida de ácido ciclopropilceto-a, -dim tilfenilacético apropiado de la estructura (41) se convie te al éster correspondiente para producir el compuesto éster del ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacético la estructura (32) , como se describió previamente en etapa i. En la etapa u, la funcionalidad nitrilo del co puesto de (jú -halo-cianoetilfenilcetona apropiado de estructura (21 ) se convierte al éster correspondiente p medio de la reacción con un alcohol de C^ -Cg apropia para producir el compuesto de éster del áci -halo-a' -ceto-a' -metilfenilacético de la estructura (3 como se describió previamente en la etapa a. En la etapa v, la funcionalidad nitrilo d compuesto de ácido -halo-cianoetilfenilcetona apropiado la estructura (21) se convierte a la amida correspond- -_.e para producir el compuesto de amida del áci ?-halo-a' -ceto-a' -metilfenilacético de la estructura (42) donde Rg y R7 son ambos hidrógeno, como e describió pr viamente en la etapa b. En la etapa w, la funcionalidad del éster carbo del compuesto de éster del ácido ¿l-halo-a' -ceto-a' -metilf nilacético apropiado de la estructura (33) se hidroli para producir el compuesto de áci -ceto-a' -metilfenilacético como se describió pr viamente en la etapa c. En la etapa x, la funcionalidad carboxi d compuesto de ácido 0-halo-a' -ceto-a' -metilfenilacéti apropiado de la estructura (48) puede ser esterificado p técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados p un experto en la técnica para producir el compuesto éster del ácido cJ-halo-a' -ceto-a' -metilfenilacético corre pondiente de la estructura (33) , como se describió previ mente en la etapa d. En forma alternativa, la etapa ee y la etapa pueden ser combinadas y el compuesto de éster del áci t-halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacético de la estructura (3 en donde n = 3 puede ser preparado a partir del compues de ácido ciclopropilcetona-a-metilfenilacético correspo diente de la estructura (49) , como se describió previamen en la etapa d. Alternativamente, la etapa j , etapa ee y etapa x pueden ser combinadas y el compuesto de éster d ácido OJ-halo-a1 -ceto-a, -dimetilfenilacético de la estru tura (33) en donde n » 3, puede ser preparado a partir d compuesto de ciclopropilcianoetilfenilcetona correspondie te de la estructura (23) como se describió previamente la etapa d. En la etapa y, la funcionalidad nitrilo d compuesto de ?J-halo-cianoetilfenilcetona de la estructu (21) se convierte al carboxi correspondiente para produc el compuesto de ácido & -halo-a' -ceto-a' -metilfenilacéti de la estructura (48) como se describió previamente en etapa e. En la etapa z, la funcionalidad amida del co puesto de amida del ácido )-halo-a' -ceto-a' -metilfenilac tico apropiado de la estructura (42) se convierte al áci correspondiente por medio de hidrólisis acida como conoce en la técnica para producir el compuesto de áci £-halo-a' -ceto-a' -metilfenilacético de la estructura (4 como se describió previamente en la etapa f . En la etapa aa, la funcionalidad carboxi d compuesto de ácido C? -halo-a' -ceto-a' -metilfenilacéti apropiado de la estructura (48), puede ser amidada p técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados po un experto en la técnica para producir el compuesto d amida del ácido -halo-a' -ceto-a1 -metilfenilacético de l estructura (42) , como se describió previamente en la etap g- En la etapa bb, la funcionalidad a-halo de compuesto de ácido ¿?)-halo-haloetilcetona apropiada de l estructura (12) se carboxila para producir él compuesto d ácido halo-a' -ceto-a' -metilfenilacético correspondiente d la estructura (48) , como se describió previamente en l etapa h. En la etapa cc, la funcionalidad amida apropiad del compuesto de amida del ácido ¿<j-halo-a' -ceto-a, a-dime tilfenilacético apropiado de la estructura (42) se convier te al éster correspondiente para producir el compuesto d éster del ácido 0) -halo-a' -ceto-a-metilfenilacético de l estructura (33) , como se describió previamente en la etap i. En la etapa dd, el compuesto de ácid ¿ü-halo-a' -ceto-a-metilfenilacético de la estructura (48) e donde n = 3 se cierra con un anillo para producir el com puesto de ácido ciclopropilceto-a-metilfenilacético corres pondiente de la estructura (49) , como se describió previa mente en el Esquema A, etapa k. En la etapa ee, el compuesto de ácid ¿o-halo-a' -ceto-a-metilfenilacético apropiado de la estruct ra (49) se abre con un anillo para producir el compuesto ácido ¿<J-halo-a' -ceto-a,metilfenilacético correspondiente la estructura (48) en donde n = 3, como se describió pr viamente en el Esquema A, etapa j . En la etapa ff, la funcionalidad nitrilo d compuesto de ciclopropilcianoetilcetona apropiado de estructura (23) se convierte al éster correspondiente p medio de una reacción con un alcohol de C.| -Cg apropia para producir el compuesto de éster del ácido ciclopropi a' -metilfenilacético de la estructura (35) como se descr bió previamente en la etapa a. En la etapa gg, la funcionalidad nitrilo d compuesto de ciclopropilcianoetilfenilcetona apropiado la estructura (23) se convierte a la amida correspondien para producir el compuesto de amida del ácido ciclopropi ceto-a-metilfenilacético en la estructura (44) en donde y R7 son ambas hidrógeno, como se describió previamente la etapa b. En la etapa hh, la funcionalidad de éster carbo del compuesto éster del ácido ciclopropilceto-a-metilfen lacético apropiado de la estructura (35) se hidroliza pa producir el compuesto de ácido ciclopropilceto-a-metilfen lacético correspondiente de la estructura (49) como describió previamente en la etapa c.
En la etapa ii, la funcionalidad carboxi de compuesto de ácido ciclopropilceto-a-metilfenilacétic apropiado de la estructura (49) puede ser esterificada p medio de técnicas y procedimientos bien conocidos y apre ciados por un experto en la técnica para producir el co puesto de éster del ácido ciclopropilceto-a-metilfenilacé tico correspondiente de la estructura (45) , como se descri bió previamente en la etapa d. En la etapa jj,, la funcionalidad nitrilo d compuesto de ciclopropilcianoetilfenilcetona apropiado la estructura (23) se convierte al carboxi correspondient para producir el compuesto de ácido siclopropilceto-metilfenilacético de la estructura (49) como se describi previamente en la etapa e. En la etapa kk, la funcionalidad amida de l amida del ácido ciclopropilceto-?-metilfenilacético apro piado de la estructura (44) se convierte al ácido corres pondiente por medio de hidrólisis acida como se conoce la técnica, para producir el compuesto de ácido ciclopr pilceto-a-metilfenilacético correspondiente de la estruct ra (49) como se describió previamente en la etapa f. Además, la etapa kk, y la etapa ee pueden se combinadas y el compuesto de ácido ?J-halo-a'-ceto-a-dim tilfenilacético de la estructura 48) en donde n - 3 pue ser preparado a partir del compuesto de amida del áci ciclopropilceto-a-metilfenilacético correspondiente de estructura (44) , como se describió previamente en el Esqu ma A, etapa j . En la etapa 11, la funcionalidad carboxi d compuesto de ácido ciclopropilceto-a-metilfenilacéti apropiado de la estructura (49) puede ser amidada por med de técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciad por un experto en la técnica, para producir el compuesto amida del ácido ciclopropilceto-a-metilfenilacético corre pondiente de la estructura (44) como se describió previ mente en la etapa g. En la etapa mm, la funcionalidad a-halo d compuesto de ciclopropilhaloetilfenilcetona apropiado de estructura (14) se carboxila para producir el compuesto ácido ciclopropilceto-a-metilfenilacético correspondien de la estructura (49) arábigo, como se describió previame te en la etapa h. En la etapa nn, la funcionalidad amida apropia del compuesto de amida del ácido 6J-halo-a' -ceto-a-metilf nilacético apropiado de la estructura (42) se convierte éster correspondiente para producir el compuesto de ést del ácido ¿J-halo-a' -ceto-a-metilfenilacético de la estru tura (33) , como se describió previamente en la etapa i. En la etapa oo, la funcionalidad nitrilo d compuesto de 6^-halo cianotolilcetona apropiado de estructura (22) se convierte al éster correspondiente p medio de una reacción con un alcohol de C-| -Cg apropia para producir el compuesto de éster del áci >-halo-a' -ceto-fenilacético de la estructura (34), como describió previamente en la etapa a. ' En la etapa pp, la funcionalidad nitrilo d compuesto ai -halo-cianotolilcetona de la estructura (22) convierte a la amida correspondiente para producir compuesto de amida del ácido -halo-a'-ceto-dimetilfenil cético de la estructura (43) arábigo en donde Rg y R7 s ambas hidrógeno, como se describió previamente en la eta b. En la etapa qq, la funcionalidad carboxiéster d compuesto de éster del ácido 63-halo-a'-ceto- .enilacéti apropiado de la estructura (34) se hidroliza para produc el compuesto de ácido ¿J -halo-a' -ceto-metilfenilacéti correspondiente de la estructura (50) como se describ previamente en la etapa c. En la etapa rr, la funcionalidad carboxi d compuesto de ácido ¿J-halo-a' -ceto-metilfenilacético apr piado de la estructura (50) puede ser esterificado p técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados p un experto en la técnica para producir el compuesto éster del ácido ¿J-halo-a* -ceto-fenilacético correspondien de la estructura (34) como se describe en la eiapa d.
Alternativamente, la etapa yy, y la etapa rr pueden ser combinadas y el compuesto de éster del ácido ?-halo-a* -ceto-metilfenilacético de la estructura (34) en donde n = 3 puede ser preparado a partir del compuesto de ácido ¿?-halo-a'-ceto-fenilacético correspondiente de la estructura (50) , como se describió previamente en la etapa d. Alternativamente, la etapa dd, la etapa y y la etapa rr pueden ser combinadas y el compuesto de éster del ácido ¿J-halo-a' -ceto-fenilacético de la estructura (34) en donde n « 3, puede ser preparado a partir del compuesto de ciclopropilcianotoilcetona correspondiente de la estructura (24) como se describió previamente en la etapa d. En la etapa ss, la funcionalidad nitrilo del compuesto de -halocianotolilcetona apropiado de estructura (22) se convierte al carboxi correspondiente para producir el compuesto de ácido ¿J' -halo-a' -ceto-metilfe- nilacético de la estructura (50) , como se describió previamente en la etapa e. En la etapa tt, la funcionalidad amina del compuesto de amida del ácido 6?-halo-a' -ceto-fenilacético apropiado de la estructura (43) se convierte al ácido correspondiente por medio de hidrólisis acida como se conoce en la técnica, para producir el compuesto de ácido cü* -halo-a' -ceto-metilfenilacético de la estructura . t» (50) , como se describió previamente en la etapa f . En la etapa uu, la funcionalidad carboxi del compuesto de ácido ? ' -halo-a' -ceto-metilfenilacético apropiado de la estructura (50) puede ser amidada por medio de técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por un experto en la técnica, para producir el compuesto a. amida del ácido ú? ' -halo-a' -ceto-fenilacético correspondiente de la estructura (43) , como se describió previamente en la etapa g. En la etapa w, la funcionalidad a-halo del compuesto de CJ-halo halotolilcetona apropiado de la estructura (13) se carboxila para producir el compuesto de ácido Cxi ' -halo-a'-ceto-metilfenilacético correspondiente de la estructura (50) , como se describió previamente en la etapa h. En la etapa , la funcionalidad amida apropiada del compuesto de amida del ácido 6) ' -halo-a'-ceto-fenilacético apropiado de la estructura (43) se convierte al éster correspondiente para producir el compuesto de éster del ácido £*i ' -halo-a' -ceto-fenilacético de la estructura (34) , como se describió previamente en la etapa i. En la etapa xx, el compuesto de ácido <A) ' -halo-a' -ceto-metilfenilacético apropiado de la estructura (50) en donde n = 3, se cierra con anillo para producir el compuesto de ácido ciclopropil-ceto-fenilacético correspon- diente de la estru'--ura (51), como se describió previamente en el Esquema A, etapa k. En la etapa yy, el compuesto de ácido ciclopropilceto-fenilacético apropiado de la estructura (51), se abre con anillo para producir el compuesto de ácido C? ' -halo-a' -ceto-metilfenilacético correspondiente de la estructura (50) en donde n « 3, como se describió previamente en el Esquema A, etapa j . En la etapa zz, la funcionalidad nitrilo del compuesto de ciclopropilcianotolilcetona apropiado de la estructura (24) se convierte al éster correspondiente por j medio de la reacción con un alcohol de C^ a Cg apropiado para producir el compuesto de éster del ácido ciclopropilceto-fenilacético de la estructura (36) , como se describió previamente en la etapa a. En la etapa aaa, la funcionalidad nitrilo del compuesto de ciclopropilcianotolilcetona apropiado de la estructura (24) , se convierte a la amida correspondiente para producir el compuesto de amida del ácido ciclopropilceto-fenilacético de la estructura (45) en donde Rg y R7 son ambas hidrógeno, como se describió previamente en la etapa b. En la etapa bbb, la funcionalidad éster carboxi del compuesto de éster del ácido ciclopropilceto-fenilacético apropiado de la estructura (36) , se hidroliza para producir el compuesto de ácido ciclopropilceto-fenilacético correspondiente de la estructura (51), como se describió previamente en la etapa c. En la etapa ccc, la funcionalidad carboxi del compuesto de ácido ciclopropilceto-fenilacético apropiado de la estructura (51) puede ser esterificado por medio de técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por un experto en la técnica, para producir el compuesto de éster del ácido ciclopropilceto-fenilacético correspondiente de la estructura (36) , como se describió previamente en la etapa d. En la etapa ddd, la funcionalidad nitrilo del compuesto de ciclopropilcianotolilcetona apropiado de la estructura (24) , se convierte al carboxi correspondiente para producir el compuesto de ácido ciclopropilceto-fenilacético de la estructura (51), como se describió previamente en la etapa e. En la etapa eee, la funcionalidad amida del compuesto de amida del ácido ciclopropilceto-fenilacético apropiado de la estructura (45) , se convierte al ácido correspondiente por medio de hidrólisis acida, como se conoce en la técnica para producir el compuesto de ácido ciclopropilceto-fenilacético correspondiente de la estructura (51) como se describió previamente en la etapa f. Además, la etapa yy y la etapa eee pueden ser combinadas y el compuesto del ácido í¿ ' -halo-a' -ceto-metilfenilacético de la estructura (50) en donde n = 3, puede ser preparado a partir del compuesto de amida del ácido ciclopropilceto-fenilacético correspondiente de la estructura (45) , como se describió previamente en el Esquema A, etapa j . En la etapa fff, la funcionalidad carboxi del compuesto de ácido ciclopropilceto-fenilacético apropiado de la estructura (51), puede ser amidada por medio de técnicas y procedimientos bien conocidas y apreciados por un experto en la técnica para producir el compuesto de amida del ácido ciclopropilceto-fenilacético correspondiente de la estructura (45) , como se describió previamente en la etapa g. En la etapa ggg, la funcionalidad a-halo de la ciclopropilhalotolilcetona apropiada de la estructura (15), se carboxila para producir el compuesto de ácido ciclopropilceto-fenilacético correspondiente de la estructura (51), como se describió previamente en la etapa h. En la etapa hhh, la funcionalidad amida apropiada del compuesto de amida del ácido ciclopropilceto-fenilacético de la estructura (45) , se convierte al éster correspondiente para producir el compuesto de éster del ácido ciclopropilceto-fenilacético de la estructura (36) , como se describió previamente en la etapa i.
Los materiales iniciales para utilizarse en el Esquema H son fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como se describe en el Esquema H. Estos ejemplos deberán de entenderse como ilustrativos solamente y no están propuestos para limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera. Como se utiliza en la presente, los siguientes términos tiene los significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" se refiere a mililitros; "p.e." se refiere a punto de ebullición; "°c" se refiere a grados Celsius; "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio; "µl" se refiere a microlitros; "µg" se refiere a microgramos; y "µM" se refiere a micromolar.
E emplo 24 Etapa a: metiléster del ácido 2- f4- (4-clorp-bvtiril) f nil -2-me il-propiónico Se coloca metanol anhidro (5 ml) bajo argón, se r enfría a 0°C y se agrega cloruro de hidrógeno hasta saturación. Se adiciona 2- [4- (4-cloro-butiril) -fenil] -2-metil-propionitrilo (103 mg, 4.12 mmoles), se elimina el baño con hielo y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se deja reposar a -10°C durante la noche, y se agita unas 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Se vacía dentro de un hielo triturado (20 g) y se deja reposar durante 5 minutos. Se evapora el solvente in vacuo a 1/2 del volumen, se diluye con agua y se extrae con cloruro de metileno (3X) . Se combinan las capas orgánicas, se lavan con carbonato ácido de sodio saturado y salmuera. Se seca (MgS04), se filtra y se evapora el solvente in vacuo. Se extrae el residuo dentro de hexano caliente (12 ml) , se filtra en caliente y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (97 mg, 83%) .
Ejemplo 25 Etapa d: etiléster del ácido 2- Í4- (4-cloro-butiril) -fenill 2-metil-propiónico Se agrega gas de cloruro de hidrógeno anhidro (18.0 g) , etanol anhidro DB (210 g) por medio de purgado de la solución. Se agrega esta solución caliente (60°C) a una solución de ácido 2- [4- (4-cloro-butiril) -fenil] -2-metil-propiónico (31 g, 115.6 mmoles) y se lleva a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. Se evapora el solvente in vacuo, se disuelve el residuo en cloruro de metileno (150 ml) y se lava con agua (2X100 mí). Se seca (MgS04) , se filtra a través del gel de sílice, se lava el gel con cloruro de metileno (250 ml) . Se combina el lavado orgánico y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (33.3 g, 97%). RMN H1 (300MHz, CDCI3) d 7.96 (d, J=8.3Hz, 2H) , 7.45 (d, J=8.3Hz, 2H) , 4.15 (c, J-7.1HZ, 2H) , 3.70 (t, J=6.6Hz, 2H) , 3.19 (t, J=6.8Hz, 2H) , 2.25 (p, J«=6.6Hz, 2H) , 1.61 (s, 6H) , 1.20 (C, J-7.1HZ, 3H) ; RMN C13 (75 MHz, CDCI3) d 198.4, 176.0, 150.3, 135.1, 128.1, 126.0, 61.0, 46.8, 44.6, 35.2, 26.7, 26.3, 14.0; IR (puro) 2978, 1728, 1686, 1606, 1254, 1231, 1148, 1097 cm-1. Análisis Calculado para C-j ^-^Cl: C, 64.75; H, 7.13; Encontrado: C, 64.24; H, 7.18.
Eem lo 26 Etapa eL? metiléster úsl ácido 2- T4- (4-clorg-butiril) -fenill -2-metil-propiónico Se disuelve ácido 2- [4- (4-cloro-butiril) -fenil] -2-metil-propidnico (6.2 g, 23.1 mmoles) en una solución metandlica caliente de cloruro de hidrógeno anhidro (42 ml de uft metanol que contiene 3.2 g de cloruro de hidrógeno anhidro) . Se lleva a reflujo durante 42 minutos, se evapora el solvente in vacuo, se disuelve el residuo en cloruro de metileno y se lava con agua. Se seca (MgS04) , se filtra a través de gel de sílice, se lava el gel con cloruro de metileno. Se combinan los lavados orgánicos y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite claro (6.21 g, 94%). RMN H1 (30MHz, CDCI3) d 7.95 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.44 (d, J-8.5HZ, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.67 (t, J=6.6Hz, 2H) , 3.17 (t, J«6.6Hz, 2H) , 2.30 (p, J=6.6Hz, 2H) , 1.61 (s, 6H) ; RMN C13 (75 MHz, CDCI3) d 198.0, 176.2, 149,8. 135.0, 128.0, 125.8, 52.4, 46.9, 44.7, 35.3, 26.8, 26.5. Análisis Calculado para C15H1903C1: C, 63.72; H, 6.77; Encontrado: C, 63.50; H, 6.67.
Eiemolo 27 Etapa d: metiléster del ácido 2- f4- (4-cloro-butiril) -fenill -2-metil-propiónico Se mezclan ácido 2- [4-(4-cloro-butiril) -fenil] -2-metil-propidnico (10.0 g, 37.3 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (3.5 g, 25.3 mmoles). Se calienta a 40°C en acetonitrilo (100 mi) se agita bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega sulfato de dimetilo (13.3 g, 105 mmoles) y se lleva a reflujo durante 45 minutos. Se evapora el sol- vente in vacuo, se disuelve el residuo en acetato de etilo (50 ml) y se lava con agua (4 X 50 ml) . Se seca (MgS04) , se filtra a través de gel de sílice y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título (6.4 g, 89%).
E em lo 2? Etapa h: ácido 2- T4- (4-cloro-butiril) -fenill -2-metil-pro-piónico Se adapta o provee una celda de vidrio enchaquetada de aproximadamente una capacidad de 6 1 con un montaje giratorio de cátodo de malla de plata/ánodo de magnesio expandido, un tubo de suministro de dióxido de carbono, y un termocople de acero inoxidable. Se carga la celda con acetonitrilo (5.8 1) y bromuro de tetraetilamonio (26 g) . Se distribuye con dióxido de carbono y se enfría en un baño de enfriamiento. Cuando los contenidos de la celda alcanzan -10°C, se agrega 1 - [4- (1-bromo-1 -metil-etil) -fenil] -4-cloro-butan-1 -ona curada con cloruro de hidrógeno y 1-[4- (1-cloro-1 -metil-etil) -fenil] -4-cloro-butan-1 -ona (424.9 g, 53.5 moles % de bromo y 20.4 moles % en cloro por análisis de CLAP, 1087 mmoles total de haluro bencílico terciario activo) y se realiza la electrólisis a una corriente con- trolada de 8 amps (20 mA cm-2) durante 6 horas. Se drenan los contenidos, se acidifica con ácido clorhídrico 6M acuoso enfriado, se extrae, se evapora el solvente in vacuo y se recristaliza para producir el compuesto del título (186 g, 64%) ; 78.5-80.3°C. RMN H1 (300MHz, CDCI3) d 10.5 (s amplio, 2H) , 7.96 (d, J=8.2Hz, 2H) , 7.50 (d, J-8.2Hz, 2H) , 3.67 (t, J=6.8Hz, 2H) , 3.17 (t, J=6.8Hz, 2H) , 2.22 (m, J=6.7Hz, 2H) , 1.63 (s, 6H) ; RMN C13 (75MHz, CDCI3) d 198.2, 181.9, 149.0, 135.2, 128.1, 126.1, 46.7, 44.7, 35.3, 26.9, 26.7; EM (**** (metano)) 271 (3), 269 (11), 233 (100), 187 (75). Análisis Calculado para C1 H1703Cl: C, 62.57; H, 6.38; Encontrado: C, 63.10; H, 6.59.
E mplo 29 Etapa h: ácido 2-T4- (4-cloro-butiril) -fenill -2-metil-pro-pidnicp Se provee una celda de vidrio enchaquetada de aproximadamente una capacidad de 50 ml con un cátodo de malla de plata expandido (14 cm2 de área geométrica), un ánodo de magnesio sacrificial concéntrico ordinario, un tubo para suministrar gas de dióxido de carbono y una barra de agitación magnética. Se adiciona una solución de 1-[4- ( 1 -bromo-1 -metil-etil) -fenil] -4-cloro-butan-1 -ona curada con cloruro de hidrógeno y 1 - [4- (1 -cloro-1 -metil-etil) -fenil] -4-cloro-butan-1 -ona (2.79 g, 89 moles %, relación de 3:1 de bromu J> bencílico terciario a cloruro bencílico terciario por medio RMN, de aproximadamente 8.6 mmoles totales de haluro bencílico terciario activo) en acetonitrilo (45 ml) y bromuro de tetraetilamonio (0.19 g) . Se cierra la celda y se enfría a -10ßC con una distribución o rocío de dióxido de carbono continua durante 169 minutos a una densidad de corriente promedio de 13 mA cm-2. Se calientan los contenidos de la celda a temperatura ambiente, se drenan los contenidos, se acidifica con ácido clorhídrico 6M acuoso enfriado, se extrae y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título (1.53 g, 66%).
Ejemplo 30 Etapa ln ácido 2- f4- (4-ciorQ-bvtiril) -fenill -2- etil-pro-piónico Se provee una celda de vidrio enchaquetada con capacidad de 50 ml con un Cc-odo de malla de plata expandí-do (14 cm^ de área geométrica), un ánodo de magnesio sacrificial concéntrico ordinario, un tubo para suministrar gas de dióxido de carbono, y una barra de agitación magnética. Se enfría la celda a -10°C bajo dióxido de carbono. Se agrega una solución de cloruro de tetraetilamonio (40 ml de una solución 0.02M en dimetilformamida) y 1- [4- (1 -cloro- 1 -metil-etil) -fenil] - -cloro-butan-1 -ona (2.91 g, 85% puro por RMN, 9.81 mmoles) y se lleva a cabo la electrólisis durante 178 minutos a una densidad de corriente promedio de 12.4 mA cm -2. la carga total pasada es igual a 98% de los dos valores de electrón teóricos calculados. Se calientan los contenidos de la celda a temperatura ambiente, se drenan los contenidos, se acidifican con ácido clorhídrico 6M acuoso enfriado, se extrae y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título (1.89 g, 72%).
Ejemplo 31 E± pa ELÍ 2- (4-Ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil-propiona-miíia Se disuelve 2- (4-ciclopropancarb nil-fenil) -2- etil-propionitrilo (100 mg) en hidrdxido de potasio etanó-lico acuoso (2 ml) (preparado a partir de etanol (5 ml) , agua (5 ml) e hidrdxido de potasio sdlido (1.5 g) . Se agita durante la noche a temperatura ambiente, luego se calienta a reflujo durante 6 horas. Se enfría y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título.
Ejemplo 32 Etapa t: etiléster del ácido 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil-propiónico Se disuelve el 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil-propionamida (100 mg) en etanol y se burbujea en gas de cloruro de hidrógeno durante 5 minutos mientras se agita. Se lleva a reflujo durante 10 horas, se destila el etanol y se extrae en acetato de etilo. Se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite (50 mg) .
E emplo 33 Etapa k v etapa s: ácido 2- T4- (4-brpm?-butiril) -fenü] -2- etil-propiónico Se trata el 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil-N-metil-N-metoxi-propionamida (0.15 g, 0.53 mmoles) con HBr al 48% (1 1) durante 2 horas a 80°C. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (5 ml) y se neutraliza con carbonato ácido de sodio acuoso hasta un pH 7.
Se extrae con cloruro de metileno (3 X 15 ml) , se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora el solvente in vacuo. Se purifica por medio de cromatografía de gel de sílice (3:1 hexano/acetato de tilo) para producir el compuesto del título (0.15 g, 95%). RMN H1 (CDC13) d 7.97 (d, 2H) , 7.51 (d, 2H) , 3.53 (t, 2H) , 3.16 (t, 2H) , 2.30 (quinteto, 2H) , 1.60 (s, 6H) ; RMN C13 (CDCI3) d 198.4, 181.8, 149.5, 131.0, 128.3, 126.3, 46.6, 36.5, 33.6, 26.9, 26.1; EM (Cl) (M++H) 303 (100), 315 (98), 233 (80).
Ejemplo 34 Etapa P: ácido 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil-pro-piónico Se combina 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil-propionitrilo (0.5 g) en hidróxido de sodio al 12.5% (20 ml) y etanol (12.5 ml) . Se calienta a reflujo durante 21 horas, se enfría y se elimina el etanol por medio de destilación de vacío. Se extrae la suspensión acuosa residual con cloruro de metileno (40 ml) , se acidifica la fase acuosa con HCl al 20% y se extrae con cloruro de metileno (2 X 40 ml) . Se combinan las fases orgánicas, se secan (Na2S04) y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido cristalino (350 mg, 70%) ; p.f. 83-85°C. RMN H1 (CDC13) d 7.50-8.00 (4H, d) , 2.66 (1H, m) , 1.62 (6H, s), 1.24 (2H, m) , 1.04 (2H, ) . Los siguientes compuestos pueden ser preparados al utilizar los procedimientos ilustrados en el Esquema H: Acido (4-ciclopropancarbonil-fenil) -acético; Acido 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil) -propiónico; Acido 2- (4-ciclopropancarbonil-fenil) -2-metil- propiónico; Acido [4- (4-cloro-butiril) -fenil] -acético; Acido 2- [4- (4-cloro-butiril) -fenil] -propiónico; Acido 2- [4- (4-cloro-butiril) -fenil] -2-metil-pro- pidnico; Etiléster del ácido (4-ciclopropancarbonil- fenil) -acético; Etiléster del ácido 2- (4-ciclopropancarbonil- fenil) -propidnico; Etiléster del ácido [4- (4-cloro-butiril) -fenil] - acético; Etiléster del ácido 2- [4- (4-cloro-butiril) - fenil] -propidnico; Etiléster del ácido 2- [4-(4-cloro-butiril) -• fenil] -2-metil-propidnico; (4-Ciclopropancarbonil-fenil) -acetamida; 2- (4-Ciclopropancarbonil-fenil) -propionamida; [4- (4-Cloro-butiril) -fenil] -acetamida; 2- [4- (4-Cloro-butiril) -fenil] -propionamida; y 2- [4- (4-cloro-butiril) -fenil] -2-metil-propionami-da. Además, los nuevos intermediarios de la fórmula (II) en donde R5 es COOH, pueden ser preparados como se describe en el Esquema I. En el Esquema I, todos los sustituyentes son como se definieron previamente, a menos que se indique de alguna otra manera.
Esquema I <§>-P CMjOO* CH, S3 =0)CH3 o -C(=0)C6H5 El Esquema I proporciona un procedimiento sintético general para la preparación de nuevos intermediarios de la fórmula (II) en donde R5 es COOH. En la etapa a, el neofilacetato de benzoato de la estructura (53) se acila con un compuesto -halo apropiado de la estructura Hal- (CH2)n-C(=0) -B, en donde B es Hal o hidroxi, Hal es Cl, Br o I y n es como se definió previamente para producir el compuesto de benzoato o acetato de ¿Ü ' -halo-a' -ceto- (2-metilpropanol) benceno correspondiente de la estructura (54), como se describió previamente en el Esquema A, etapa d. El neofilacetato de benzoato de la estructura (53) se prepara por medio de la reacción de un haluro de metalilo de la estructura en donde Hal es Cl, Br o I con acetato de sodio o benzoato de sodio en un so1 vente orgánico adecuado tal como 1-metil-2-pirrolidinona. Los reactivos se calientan a una temperatura de aproximadamente 100 a 130°C y lo correspondiente para producir el benzoato o acetato de metalilo de la estructura en donde D' es -C(=0)CH3 o -C(«0)CgH5, el cual se recolecta por destilación. Un compuesto de benceno de la estructura en donde A es como se definió previamente, luego es alquilado con el benzoato o acetato de etilalilo de la estructura en donde D' es -C(=0)CH3 o -C(-0)CgH5 para producir el neofilacetato o benzoato de la estructura (53) como se describió previamente en el Esquema A, etapa d. En la etapa a2, el neofilacetato o benzoato de la estructura (53) se acila con compuesto de ciclopropilo apropiado de la estructura en donde B es como se definió previamente para producir el benzoato o neofilacetato de ciclopropilo correspondiente de la estructura (55) , como se describió previamente en el Esquema A, etapa e. En la etapa b-j , el compuesto de benzoato o acetato de Cü ' -halo-a' -ceto- (2-metilpropanol)benceno de la estructura (54) en donde n - 3 se cierra con anillo para producir el benzoato o neofilacetato de ciclopropilo correspondiente de la estructura (55) , como se describió previamente en el Esquema A, etapa K. En la etapa b , el benzoato o neofilacetato de ciclopropilo apropiado de la estructura (55) se abre con anillo para producir el compuesto de benzoato o acetato de ? * -halo-a'-ceto- (2-metilpropanol)benceno de la estructura (54) en donde n « 3, como se describió previamente en el Esquema H, etapa j . En la etapa c-| , la funcionalidad de benzoato o acetato del compuesto de benzoato o acetato ¿? ' -halo-a' -ceto- (2-metilpropanol) benceno apropiado de la estructura (54) se hidroliza con ácido clorhídrico concentrado en etanol a una temperatura de reflujo durante un período de tiempo en la gama de 1-10 horas. El compuesto de 6 ' -halo-a' -ceto- (2-metilpropanol)benceno correspondiente de la estructura (56) se recupera de la zona de reacción por medio de métodos extractivos como se conoce en la técnica. En la etapa c , el compuesto de benzoato o acetato Có ' -halo-a' -ceto- (2-metilpropanol) benceno apropiado de la estructura (54) en donde n * 3, se cierra con anillo en la funcionalidad benzoato o acetato hidrolizada con base para producir el compuesto de neofilalcohol ciclopropílico de la estructura (57) . Por ejemplo, el compuesto de benzoato o acetato C? ' -halo-a' -ceto- (2-metilpropanol)benceno apropiado de la estructura (54) en donde n - 3, se hace reaccionar con hidróxido de tetrabutilamonio acuoso al 40% y el hidróxido de sodio acuoso al 50% a la temperatura de reflujo durante un período de tiempo en la gama de 5-72 horas. El compuesto de neofilalcohol ciclopropílico de la estructura (57) , puede ser recuperado de la zona de reacción por métodos extractivos, como son conocidos en la técnica. En la etapa c3, la funcionalidad benzoato o acetato del benzoato o neofilacetato de ciclopropilo apro- . u piado de la estructura (55) , se hidroliza para producir el neofilalcohol ciclopropílico correspondiente de la estructura (57). Por ejemplo, el benzoato o neofilacetato de ciclopropilo apropiado de la estructura (55) se hace reaccionar con hidrdxido de sodio acuoso al 50% a temperatura de reflujo durante un período de tiempo en la gama de 5 minutos a 5 horas. El neofilalcohol ciclopropílico correspondiente de la estructura (57) se recupera de la zona de reacción por medio de métodos de extracción como se conocen en la técnica. En la etapa d-j , el compuesto de benzoato o acetato Cü* -halo-a' -ceto- (2-metilpropanol) benceno de la estructura (54) se convierte al compuesto de ácido ü' -halo-a'-ceto-a,a-dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (46) . Por ejemplo, el neofilalcohol ciclopropílico apropiado de la estructura (54) puede hacerse reaccionar con cloruro de rutenio/peryodato de sodio en un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo y/o tetracloruro de carbono, el cloruro de rutenio/hipocloruro de sodio en un solvente adecuado tal como ácido acético/agua, permanganato de potasio, en un solvente adecuad tal como ácido acético/agua, ácido nítrico fúmico en ácido acético o nitruro de sodio/ácido nítrico concentrado en ' ^ido acéti- . ?« co. Los reactivos son típicamente mezclados, agitados juntos a la temperatura en la gama de 10°C a 50°C y durante un período de tiempo en la gama de 30 minutos a 10 horas. El compuesto de ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (46) , se recupera de la zona de reacción por medio de métodos de extracción como se conoce en la técnica. En la etapa d2, el compuesto Cd '-halo-a' -ceto-(2-metilpropanol)benceno de la estructura (56) se convierte al compuesto de ácido CO' -halo-a'-ceto-a,a-dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (46) . Por ejemplo, el compuesto de Cü • -halo-a' -ceto-(2-metilpropanol)benceno apropiado de la estructura (56) puede ser oxidado con permanganato de potasio en un solvente ácido adecuado tal como ácido acético. Los reactivos son típicamente hechos reaccionar a temperatura en la gama de 0°C a 5°C durante un período de tiempo en la gama de 30 minutos a 10 horas. El compuesto de ácido CO ' -halo-a'-ceto-a,a-dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (46) se recupera de la zona de reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica y puede ser purificado por recristalizacidn. Otros reactivos oxidantes adecuados para la oxidación del compuesto de 6ü* -halo-a' -ceto- (2-metilpropanol)benceno apropiado de la estructura (56) al compuesto de ácido C * -halo-a'-ceto-a,a-dimetilfe- nilacético correspondiente de la estructura (46) son ácidos nítricos, óxido de cromo (IV) , dióxido de nitrógeno, óxido de rutenio (VIII) , peróxido de níquel, óxido de plata, cromato de t-butilo, ácido xénico. En la etapa d3» la funcionalidad de hidroximetilo del compuesto de ¿d ' -halo-a' -ceto- (2-metilpropanol)benceno apropiado de la estructura (56) se oxida con una variedad de métodos y agentes de oxidación para producir el compuesto de Cü* -halo-a'-ceto-a,a-dimetilfenilacetaldehído correspondiente de la estructura (58). Uno de tales métodos implica un procedimiento en el cual la funcionalidad hidroximetilo del compuesto de Cü '-halo-a' -ceto- (2-metilpropanol) enceno apropiado de la estructura (56) se oxida a la funcionalidad aldehido correspondiente utilizando, por ejemplo, condiciones de oxidación Swern (sulfóxido de dimetilo, cloruro de oxalilo y trietilamina) , como se conoce en la técnica. La oxidación de Swern se lleva a cabo en un solvente orgánico aprdtico adecuado tal como cloruro de metileno a temperaturas en la gama de aproximadamente -78°C a la temperatura ambiente, y el tiempo de reacción varía desde aproximadamente 1 /2 horas a 8 horas. Otros reactivos adecuados para la oxidación de la funcionalidad hidroxietilo el compuesto de J* -halo-a' -ceto- (2-metilpropanol) benceno apropiado de la estructura (56) al compuesto de ¿0' -halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilace- taldehído correspondiente de la estructura (58) son reactivos de Dess-Martin, óxido de cromo (IV) , peróxido de níquel, dicromato de sodio, dicromato de potasio, cromato de t-butilo, óxido de plata, picolinato argéntico, dióxido de manganeso, tetraacetato de plomo, diciciohexilcarbodiimida, 2, 3-dicloro-5, 6-dicianoquinona, tetracloro-1 , 2-benzoquino-na, 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidinil-1 -oxi (TEMPO) o clorocromato de quinolinio. En la etapa d , la funcionalidad hidroximetilo del neofilalcohol ciclopropílico apropiado de la estructura (57) se oxida para producir el compuesto de ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacetaldehído correspondiente de la estructura (59) , como se describió previamente en la etapa d3. En la etapa d^, el neofilalcohol ciclopropílico apropiado de la estructura (57) se convierte al compuesto de ácido ciclopropil-ceto-a,a-dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (47) , como se describió previamente en la etapa d . En la etapa dg, el benzoato o neofilacetato de ciclopropilo apropiado de la estructura (55) se convierte al compuesto de ácido ciclopropil-ceto-a,a-dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (47) , como se describió previamente en la etapa d^ . En la etapa e^ , el compuesto de Ct)' -halo-a' -ceto- (2-metilpropanol) benceno apropiado de la estructura (56) en donde n = 3, se cierra con anillo para producir el neofilalcohol ciclopropílico correspondiente de la estructura (57) , como se describió previamente en el Esquema H, etapa j- En la etapa e2, el neofilalcohol ciclopropílico apropiado de la estructura (57) se abre con anillo ^ra producir el compuesto de Cú' -halo-a' -ceto- (2-metilpropanol) benceno correspondiente de la estructura (56) en donde n - 3, como se describió previamente en el Esquema H, etapa k. En la etapa f1 , el compuesto de CO' -halo-a' -ceto-a, a-dimetilfenilacetaldehído apropiado de la estructura (58) en donde n - 3, se cierra con anillo para producir el compuesto de ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacetaldehído correspondiente de la estructura (59) , como se describió previamente en el Esquema H, etapa j . En la etapa f , el compuesto de ciclopropil-ceto-a,a-dimetilfenilacetaldehído apropiado de la estructura (59) , se abre con anillo para producir el compuesto de u) '-halo-a'-ceto-a,a-dimetilfenilacetaldehído correspondiente de la estructura (58) en donde n - 3, como se describió previamente en el Esquema H, etapa k. En la etapa g-] , la funcionalidad aldehido del compuesto de £*V -halo-a' -ceto-a,a-dimetilfenilacetaldehído apropiado de la estructura (58) , se oxida para producir el compuesto de ácido Cd ' -halo-a1 -ceto-a, a-dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (46) . Por ejemplo, el compuesto de ¿ü'-halo-a'-ceto-a, a-dimetilfenilacetaldehído apropiado de la estructura (58) se hace reaccionar con, por ejemplo, permanganato de potasio. La oxidación del permanganato de potasio se lleva a cabo en un medio ácido adecuado tal como ácido clorhídrico/acetona a una temperatura en la gama de aproximadamente 0°C a la temperatura ambiente y el tiempo de reacción varía desde 1/2 hora a 8 horas. Otros reactivos adecuados para la oxidación del compuesto de C • -halo-a' -ceto-a,a-di etilfenilacetaldehído de la estructura (58) al compuesto de ácido ü ' -halo-a'-ceto-a,a-dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (46) son óxido de cromo (IV) , óxido de plata (I) , óxido de plata, picolinato argéntico, peróxido, ácido nítrico, ácido n-cloroperbenzoico y ácido peracético. En la etapa g2, la funcionalidad aldehido del compuesto de ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacetaldehído apropiado de la estructura (59) , se oxida para producir el compuesto de ácido ciclopropilceto-a,a-dimetilfenilacético correspor. ,-iente de la estructura (47), como se describió previamente en la etapa g-j . Los materiales iniciales para utilizarse en el Esquema I son fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como se describe en el Esquema I. Estos ejemplos deberán de entenderse como ilustrativos solamente y no están propuestos para limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera. Como se utiliza en la presente, los siguientes términos tiene los significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" se refiere a mililitros; "p.e." se refiere a punto de ebullición; "°c" se refiere a grados Celsius; "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio; "µl" se refiere a microlitros; "µg" se refiere a microgramos; y "µM" se refiere a micromolar.
E emplo 35 E apa 3-| Acetato de 2- (4- (4-cloro-1 -oxo-butil) ) -fenil-2-metilpropanilo Se mezcla 1-metil-2-pirrolidinona (400 ml) , acetato de sodio (205 g, 2.5 moles), se agita caliente a 100°C en un matraz de reacción, el cual está provisto o adaptado con una cabeza de destilación. Se agrega, por adición gota a gota, cloruro de metilalilo (181 g, 2.0 moles) durante 1 hora. Se calienta el recipiente a 120°C durante 30 minutos recolectándose acetato de metalilo por medio de destilación (193 g) . Se mezcla acetato de metalilo (228 g, 2.0 moles) y benceno (1 1) y se enfría a 5ßC. Se agrega cloruro de aluminio (266 g, 2.0 moles) durante aproximadamente 30 minutos mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10°C. Se agrega, en porciones de 50 ml a 80 ml cada una, a una mezcla de 5°C de cloruro de aluminio (15 g) en benceno (600 ml) . Después de que la adición se completa, se agita a 0-3°C durante 1/2 hora, se vacía en hielo (2 kg) y se separa la capa orgánica. Se lava con agua (2 X 300 ml) , se seca (Na S04) y se destila para producir neofilacetato. Se disuelve neofilacetato (150 g, 0.78 moles) en cloruro de metileno (390 ml) y se enfría a 5°C. Se agrega cloruro de aluminio anhidro (104 g, 0.78 moles) en una proporción tal que la temperatura se mantenga por debajo de 10°C. Se enfría la mezcla de reacción a 5°C. Se disuelve cloruro de aluminio anhidro (122 g) en cloruro de metileno (390 ml) y se enfría a 5°C. Se agrega cloruro de 4-clorobutirilo (132 g, 0.94 moles) en una proporción tal que la temperatura se mantenga por debajo de 10°C. La reacción se enfría a 5°C y se adiciona la solución de neofilacetato-cloruro de aluminio en una porción y se agita entre -5°C y 5°C durante 19 horas. Se vacía lentamente sobre hielo triturado (1.5 kg) , se separa la fase orgánica y se lava con agua (3 X 300 ml) , se enfria carbonato de potasio acuoso (10%, 300 ml) y agua (300 ml) . Se evapora el solvente in vacuo y se filtra para producir el compuesto del título como un aceite café claro (221.1 g, 95.6%). RMN H1 (300MHz, CDCI3) d 1.34 (6H, s) , 1.95 (3H, s), 2.18 (2H, quinteto), 3.13 (2H, t) , 3.65 (2H, t) , 4.12 (2H, s) , 7.43, 7.90 (2H cada uno, d) .
Ejemplo 36 Etapa -[ : acetato de 2- (4- M -oxo-1 -ciclooropanil) -fenil-2- etilpropanilo Se mezcla acetato de 2- (4- (4-cloro-1-oxo-butil) ) -fenil-2-metilpropanilo (37.0 g, 0.125 moles), hidrdxido de tetrabutilamomo (8.1 g de una solución acuosa al 40%), cloruro de metileno (300 ml) e hidrdxido de sodio al 50% (40 ml) . Se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 horas, se adiciona agua (100 ml) y se separa la fase orgánica. Se lava con agua (2 X 100 ml) , se seca (MgS0 ) y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título (29.9 g) . RMN H1 (300MHz, CDCI3) d 1.00, 1.19 (2H, cada uno, m) , 1.34 (6H, s) , 1.95 (3H, s) , 2.65 (1H, m) , 4.13 (2H, s) , 7.44, 7.95 (2H cada uno, d) Ejemplo 37 Etapa c-] : 2- (4- (4-Cloro-1 -oxobutil) ) -fenil-2-metilpropanol Se mezcla acetato de 2-(4-(4-cloro-1-oxo-butil) ) -fenil-2-metilpropanilo, ácido clorhídrico concentrado (555 ml) , y etanol, (2.5 1) y se lleva a reflujo durante 2.5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se evapora el solvente in vacuo y se toma el residuo en cloruro de metileno (1 1) . Se lava en forma secuencial con agua (2 X 400 ml) , carbonato de potasio acuoso (2~0 ml, al 10%) y agua (300 ml) . Se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite café claro (200 g, 90%). RMN H1 (300MHz, CDCI3) d 1.35 (6H, s) , 2.21 (2H, quinteto), 3.15, (2H, t, ), 3.64 (2H, s) , 3.66 (2H, 5), 7.48, 7.93 (2H, cada uno, d) .
Ejemplo 38 Etapa c : 2- (4- M -Oxo-1 -ciclopropanil) ) -fenil-2-metilpropa- Se mezcla 2- (4- (4-cloro-1 -oxobutil) -fenil-2- etilpropanol (101 g, 0.34 moles), cloruro de metileno (800 ml) , solución acuosa al 40% de hidróxido de tetrabutilamonio (33 g) y una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio (162 ml) y se lleva a reflujo durante 48 horas. Se agrega agua (300 ml) , se separa la fase orgánica y se lava con agua (2 X 300 ml) . Se seca (MgS04) y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite café claro (71.1 g, 96%).
Ejemplo 39 Etapa c3: 2- (4- (1 -Oxo-1 -ciclopropanil) ) -fenil-2-metilpropa-E&i Se mezcla el acetato de 2- (4- (1 -oxo-1 -ciclopropanil) ) -fenil-2-metilpropanilo (4.16 g, 14 mmoles), etanol (50 ml) y agua (5 ml) . Se agrega hidrdxido de sodio acuoso al 50% (4.48 ml, 56 mmoles). Se agita y se calienta a reflujo durante 30 minutos, luego se elimina el etanol in vacuo. Se extrae el residuo acuoso con cloruro de metileno (2 X 25 ml) , se lava con agua (2 X 25 ml) , se seca (MgS04) y se evapora el solvente in vacuo para producir el. compuesto del título como un aceite café (2.91 g, 95.3%). RMN H1 (300MHz, CDCI3) d 1.03, 1.20 (2H cada uno, m), 1.35 (6H, s) , 1.70 (1H, t, amplio), 2.66 (1H, m) , 3.64 (2H, d) , 7.48, 7.98 (2H cada uno, d) .
E emplo Q Etapa d : ácido 2- (4- (4-cloro-2-oxo-butil) ) -fenil-2-metil-propiónico Se mezcla permanganato de potasio en polvo (39.5 g, 0.25 moles), agua (34 ml) y ácido acético (200 ml) . Se agita y se enfría a 0°C, luego se agrega ácido fosfórico al 85% (4.2 g) , Se agita vigorosamente y se agrega 2- (4- (4-cloro-1 -oxo-butil) ) -fenil-2-metilpropanol (24.5 g, 0.1 mol) en ácido acético (50 ml) a una proporción tal que se mantenga la temperatura por debajo de 5°C. Se agita durante 5.5 horas por debajo de 5°C, se agrega agua con hielo (300 ml) , luego metabisulfito de sodio (45 g) en porciones pequeñas hasta que la mezcla café obscuro se vuelve incolora. Se extrae la solución acuosa con cloruro de metileno (3 X 150 ml) , se lava con agua (100 ml) luego se extrae con carbonato de potasio acuoso al 20% (2 x 150 ml) . Se lava la fase acuosa con cloruro de metileno (50 ml) , se enfría en un baño de hielo y se acidifica cuidadosamente con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH 3. Se extrae con cloruro de metileno (2 X 150 ml) , se lava con agua (2 X 80 ml) y se seca (MgS04) . Se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido cristalino (21.25 g) . RMN H (300MHz, CDCI3) d 1.63 (6H, s) , 2.22 (2H, quinteto), 3.17 (2H, t) , 3.67 (2H, t) , 7.50, 7.92 (2H cada uno, d) , 12.3 (1H, s, amplio).
Ejemplo 41 Etapa Ú5 ácido 2- (4- (1 -oxo-1 -ciclopropanil) ) -fenil-2-ptetiipropiónice M o o A; Se mezcla 2- (4- (1 -oxo-1 -ciclopropanil) ) -fenil-2-metilpropanol (1.46 g, 6.7 mmoles), cloruro de rutenio (0.036 g, 0.17 mmoles), acetonitrilo (14 ml) , tetracloruro de carbono (14 ml) y agua (20 ml) . Se agita vigorosamente y se agrega peryodato de sodio (5.85 g) en una porción. Se agita a temperatura ambiente durante una hora más, se divide entre cloruro de metileno (20 ml) y agua (5 ml) , se separ- la fase orgánica, se extrae la capa acuosa con cloruro de metileno (15 ml) y se lavan las capas de cloruro de metileno combinadas con agua (15 ml) y se extrae con carbonato de potasio acuoso al 20% (2 X 25 ml) . Se enfría la solución base en un baño de hielo, se acidifica en forma cuidadosa con ácido clorhídrico concentrado a un pH 3 y se extrae en cloruro de metileno (2 X 30 ml) . Se lava con agua (15 ml), se seca (MgS04) y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (1.41 g, 90%). RMN H1 (300MHz, CDCI3) d 1.04, 1.23 (2H cada uno, d) , 1.63 (6H, s) , 2.65 (1H, m) , 7.50, 7.99 (2H cada uno, d).
Método g; Se mezcla 2- (4- (1 -oxo-1 -ciclopropanil) ) -fenil-2-metilpropanol (10.9 g, 50 mmoles), cloruro de rutenio (0.032 g, 0.16 mmoles), ácido acético (100 ml) y agua (25 ml) . Se enfría a 10°C y se agrega, por medio de adición gota a gota, una solución acuosa de hipocloruro de sodio (70 ml) , se agita vigorosamente durante un período de 30 minutos. Se agita por debajo de 10°C durante 30 minutos más, se evapora más del solvente in vacuo •-; se toma el residuo "en cloruro de metileno (120 ml) . Se lava la solución de cloruro de metileno con agua (2 X 40 ml) y se extrae con carbonato de potasio acuoso al 20% (2 X 50 ml) . Se enfría la solución base en un baño de hielo, se acidifica en forma cuidadosa con ácido clorhídrico concentrado a un pH 3 y se extrae en cloruro de metileno (2 X 50 ml) . Se lava la capa orgánica con agua (40 ml) , se seca (MgS0 ) y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite amarillo claro (5.46 g, 47%) .
Método C: Se mezcla permanganato de potasio (3.61 g, 22.8 mmoles) agua (2 ml) y ácido acético (10 ml) . Se agita y se enfría a 10°C y se agrega ácido fosfórico al 85% (500 mg) . Se agrega, por adición gota a gota, una solución de 2- (4- (1 -oxo-1 -ciclopropanil) ) -fenil-2-metilpropanol (1.66 g, 7.6 mmoles) en ácido acético (5 ml) durante 5 minutos. Se agita por debajo de 10°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agrega agua (20 ml) seguido por adición de Na2S ? en porciones pequeñas hasta que la solución se vuelva incolora. Se extrae con cloruro de metileno (2 X 50 ml) , se lava la solución de cloruro de metileno con agua (30 ml) y luego se extrae con carbonato de potasio acuoso al 10% (2 X 50 ml) . Se enfría la solución base en un baño de hielo, se acidifica en forma cuidadosa con ácido clorhídrico concentrado a un pH 3, y se extrae con cloruro de metileno (2 X 50 ml) . Se lava la capa orgánica con agua (20 ml) , se seca (MgS04) y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título como agujas incoloras (1.20 g, 68%). RMN H1 (300MHz, CDCI3) d 1.00 (4H, d) , 1.50 (6H, s) , 7.49, 8.00 (2H cada uno, d) , 12.6 (1H, s amplio).
Método P; Se mezcla 2- (4- (1 -oxo-1 -ciclopropanil) ) -fenil-2-metilpropanol (2.30 g, 10.6 mmoles), ácido acético (5.5 ml) y ácido nítrico humeante (6.5 ml) . Se agita y se calienta a 48-50°C durante 2 horas, se enfría y se adiciona agua con hielo (20 ml) seguida por cloruro de metileno (60 ml) . Se separa la capa orgánica, se lava con agua (2 X 20 ml) y se extrae en carbonato de potasio acuoso al 10% (2 X 40 ml) . Se lava la solución alcalina con cloruro de metileno (10 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se acidifica cuidadosamente con ácido clorhídrico concentrado a un pH 3, se extrae con cloruro de metileno (2 X 40 ml) , se lavan las capas orgánicas combinadas con agua (20 ml) , se secan (MgS0 ) y se evapora el solvente in vacuo para producir el compues del título como agujas amarillas claras (1.89 g, 77%) .
Método E: Se mezcla 2- (4- (1 -oxo-1 -ciclopropanil) ) -fenil-2-metilpropanol (2.26 g, 10.4 mmoles), nitrito de sodio (60 mg) , ácido acético (5 ml) y ácido nítrico concentrado (6 ml, d)1.42, 70%, 94 mmoles). Se agita y calienta a 48- 50°C durante 2 horas, se enfría y diluye con agua de hielo (20 ml) . Se extrae en cloruro de metileno (2 X 30 ml) , se lavan las capas orgánicas combinadas con agua (2 X 20 ml) y se extrae en carbonato de potasio acuoso al 10% (2 X 40 ml) . Se lava la solución alcalina con cloruro de metileno (10 ml) y enfría en un baño de hielo. Se acidifica cuidadosamente con ácido" clorhídrico concentrado a un pH 3 y se extrae en cloruro de metileno (2 X 40 ml) . Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua (20 ml) , se seca (MgS04) y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título como agujas amarillas claras (2.01 g, 83%) .
Ejemplo 42 Etapa d6: ácido 2- (4- (1 -oxo-1 -ciclopropanil) ) -fenil-2-metilpropiónico Se mezcla el acetato de 2- (4- (1 -oxo-1 -ciclopropanil) ) -fenil-2-metilpropanilo (5.0 g, 0.0197 moles), nitrito de sodio (100 mg) , ácido acético (10 ml) y ácido nítrico concentrado (8.7 ml, d=1.42, 70%, 0.137 moles). Se agita y calienta a 48-50°C durante 5.5 horas, se enfría y diluye con agua de hielo (40 ml) . Se extrae en cloruro de metileno (2 X 70 ml) , se lava los extractos de cloruro de metileno combinados con agua (2 X 50 ml) y se reduce el volumen a 50 ml in vacuo. Se extrae con carbonato de potasio acuoso al 10% (2 X 50 ml) , se lava la solución base con cloruro de metileno (20 ml) , se enfría en un baño de hielo. Se acidifica cuidadosamente con ácido clorhídrico concentrado a un pH 3 y se extrae en cloruro de metileno (2 X 60 ml) . Se lavan los extractos de cloruro de metileno combinados con agua (30 ml) , se seca (MgS0 ) y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido cristalino (4.12 g, 90%). Los nuevos intermediarios de la fórmula (X) en donde R5 es H, Br, Cl, I, CN, -COOH, -COOalquilo o -CONRgR7, pueden ser preparados como se describe en el Esquema J. En el Esquema J, todos los sustituyentes son como se definieron previamente, a menos de que se indique de otra manera.
Esquema J El Esquema J proporciona varios procedimientos sintéticos para preparar los nuevos intermediarios de la fórmula X en donde R5 es H, Br, Cl, I, CN, -COOH, -COOalquilo o -C0NRgR7. En la etapa a, la funcionalidad cetona del compuesto de CJ -halo-halocumilcetona apropiado de la estructura (10) se reduce para producir el compuesto de C -halo-halocumilalcohol correspondiente de la estructura (60) . Por ejemplo, la reducción del conpuesto de CO -halo-halocumilcetona apropiado de la estructura (10), utilizando, por ejemplo, un agente de reducción adecuado tal como borohidruro de sodio, boro hidruro de potasio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de tetrametilamonio, se lleva a cabo en solventes de alcohol inferior, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico o n-butanol al temperaturas en la gama de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción varía de aproximadamente 1/2 hora a 8 horas. Otros agentes de reducción adecuados son, por ejemplo, tri-ter-butilaluminohidruro de litio e hidruro de diisobutilamonio. Estas reacciones de reducción se llevan a cabo en solventes adecuados tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas en la gama de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del solvente, y el tie.tipo de reacción varías de aproximadamente 1/2 hora a 8 horas. La reducción catalítica también puede ser empleada en la preparación del compuesto de Cü-halo-halocumilal-cohol apropiado de la estructura (60) a partir de un com-puesto de CO-halo-halocumilcetona apropiado de la estructura (10), utilizando gas hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como níquel de Raney, paladio, platino o catalizadores de rodio en solventes de alcohol inferior, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico o n-butanol o ácido acético o sus mezclas acuosas, o por medio del uso de isopropóxido de aluminio en alcohol isopropílico. Además, una reducción quiral del compuesto de Cd -halo-halocumilcetona apropiado de la estructura (10), utilizando, por ejemplo, (+) -B-clorodiisopinocanfe-nilborano produce el compuesto (R- ¿ -halo-halocumilalcohol correspondiente de la estructura (60) y (-) -B-clorodiisopi-nocanfenilborano produce el compuesto de (S)- Cü-halocu-milalcohol correspondiente de la estructura (60) . Otros agentes de reducción quiral adecuados son (R) y (S)-oxaza-borolidina/BH3, 9-0- (1 , 2: 5, 6-di-O-isopropilidin-a-D-gluco-furanosolilo)-9-boratabiciclo[3.3.1 ]nona, de potasio, (R) y (S) -B-3-pinanil-9-borabiciclo [3.3.1] nonano, NB-Enantrido, hidruro de (R)-(+) y (S) - (-) -2, 2' -dihidroxi-1 , 1 ' -binaf- tilalcoxilo aluminio y litio, complejo de (R)-(+) y (S) - (-) -2,2' -dihidroxi-6, 6' -dimetilbifenilborano-amina, tris[[ (1S,2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohex-1 -il] metil] -aluminio, cloruro de [ [ (1R, 3R) -2,2-dimetilbiciclo[2.2.1 ] -hept-3-il]metil]berilio, complejo de (R) -BINAP-rutenio/H y 6,6' -bis (difenilfosfino) -3,3' -dimetoxi-2, 2 ' , 4 , 4 ' -tetrame-til-1,1 ' -bifenilo. En la etapa b, la funcionalidad cetona del compuesto de C -halo-cianocumilcetona apropiado de la estructura (19) se reduce para producir el compuesto de Cü -halo-cianocumilalcohol correspondiente de la estructura (61), como se describió previamente en la etapa a. En la etapa c, la funcionalidad cetona del compuesto de 0? -halo-cianocumilcetona apropiado de la estructura (8) se reduce para producir el compuesto de -halo-cianocumilalcohol correspondiente de la estructura (62) , como se describió previamente en la etapa a. En la etapa d, la funcionalidad a-halo del compuesto de £0 -halo-halocumilalcohol apropiado de la estructura (60) se ciana para producir el compuesto de Cü-halo-cianocumilalcohol correspondiente de la estructura (61), como se describió previamente en el Esquema D, etapa a. En la etapa e, el compuesto de Cü-halo-cianocumilalcohol apropiado de la estructura (62) se ciana para producir el compuesto de C -halo-cianocumilalcohol correspondiente de la estructura (61), como se describió previamente en el Esquema D, etapa b. En la etapa f, el compuesto de -halo-cianocumilalcohol apropiado de la estructura (62) se halógena para producir el compuesto de ¿0 -halo-halocumilalcohol correspondiente de la estructura (60) , como se describió previamente en el Esquema B, etapa a. En la etapa g, la funcionalidad a-halo del compuesto de ¿0-hr o-halocumilalcohol apropiado de la estructura (60) se convierte al carboxi correspondiente para producir el compuesto del ácido ¿ '-halo-a1 -hidroxi-a, a-dimetilfenilacético de la estructura (64) , como se describió previamente en el Esquema H, etapa h. En la etapa h, la funcionalidad nitrilo del compuesto de C0-halo-cianocumilalcohol apropiado de la estructura (61) se convierte al éster correspondiente para producir el compuesto de éster del ácido Cü ' -halo-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilacético de la estructura (63) , como se. describió previamente en el Esquema H, etapa a. En la etapa i, la funcionalidad nitrilo del compuesto de C -halo-cianocumilalcohol apropiado de la estructura (61) se convierte al ácido correspondiente para producir el compuesto de ácido ^ '-halo-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilacético de la estructura (64) , como se describió previamente en el Esquema H, etapa e . En la etapa j , la funcionalidad nitrilo del compuesto de ?ü -halo-cianocumilalcohol apropiado de la estructura (61 ) se convierte a la amida correspondiente para producir el compuesto de amida del ácido \ ' -halo-a ' -hidroxi-a, a-dimetilfenilacético de la estructura (65) en donde Rg y R son cada uno hidrógeno, como se describió previamente en el Esquema H, etapa b. En la etapa k, la funcionalidad cetona del compuesto de éster del ácido O ' -halo-a' -ceto-a, a-dimetilfenilacético apropiado ?e la estructura (31 ) se reduce para producir el compuesto de éster del ácido -^ ' -halo-a ' -hidroxi-a, a-dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (63) como se describió previamente en la etapa a. En la etapa 1 , la funcionalidad se toma del compuesto de ácido ' -halo-a ' -ceto-a, a-dimetilfenllacético~ apropiado de la estructura (46) se reduce para producir el compuesto del ácido wi ' -halo-a-hidroxi-a, a-dimet ilf enilacético correspondiente de la estructura (64) como se describió previamente en la etapa A. En la etapa m, la funcionalidad cetona del compuesto amida del ácido **J * -halo-a ' -ceto-a, a-dimetilfenilacético apropiado de la estructura (40) se reduce para producir el compuesto ¿unida del ácido ) '-halo-a '-hidroxi-a, a-dimetilfenilacético de la estructur' (65) como se describió previamente en la etapa a.
En la etapa n, la funcionalidad éster carboxi del compuesto del éster del ácido ' -halo-a1 -hidroxi-a, -dimetilfenilacético apropiado de la estructura (63) se hidroliza para producir el compuesto del ácido ^ * -halo-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilacético de la estructura (64) como se describió previamente en el Esquema H, etapa c. En la etapa o, la funcionalidad carboxi del compuesto de ácido '-halo-a1 -hidroxi-a,a-dimetilfenilacético apropiado de la estructura (64) puede ser esterificado por técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciadas por un experto en la técnica, para producir el compuesto del éster del ácido 3 ' -halo-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (63) como se describió en el Esquema H, etapa d. En la etapa p, la funcionalidad carboxi del compuc sto de ácido ^ ' -halo-a* -hidroxi-a,a-dimetilfenilacético apropiado de la estructura (65) puede ser amidisada por técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciadas por un experto en la técnica, para producir el compuesto de amida del ácido u? '-halo-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilacéti *o correspondiente de la estructura (57) como se describió previamente en el Esquema H, etapa g. En la etapa q, la funcionalidad amida del compuesto de amida del ácido ' -halo-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilacético apropiado de la estructura (65) se convierte al ácido correspondiente por medio de hidrólisis acida como se conoce en la técnica para producir el compuesto de ácido ^0 ' -halo-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilacético de la estructura (64) como se describió previamente en el Esquema H, etapa F. Además, los nuevos intermediarios de la fórmula (X) en donde Re es -CH 0D pueden ser preparados como se describen en el Esquema K. En el Esquema K, todos los sustituyentes son como se definieron previamente, a menos de que se indique de otra manera.
Esquema K Cont.
CHjOO fO H, -C(=0)CH3f -C(=0)C6H5, En el Esquema K, la funcionalidad cetona del compuesto ? ' -halo-a'ceto- (2-metilpropanol)benceno apropiado de la estructura (60) se reduce para producir el compuesto de O '-halo-a' -hidroxi- (2-metilpropanol)benceno correspondiente de la estructura (66) como se describió previamente en el Esquema J, etapa a. Los nuevos intermediarios de la fórmula (XI) en donde R5 es hidrógeno, CN, COOalquilo o C0NRgR7, pueden ser preparados como se describe en el Esquema L. En el Esquema L, todos los sustituyentes son como se definieron previamente, a menos de que se indique de alguna otra manera.
Esquema L 71 R55' es H, CN, COOalquilo o CONRgR? En el Esquema L proporciona varios procedimiento sintéticos general para preparar los nuevos intermediarios de la fórmula (XI) en donde R5 es hidrógeno, CH, COOalquilo o C0NRgR7. En la etapa a, la funcionalidad *O '-halo del compuesto de <- '-halo-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo apropiado de la estructura (67) donde R5 es hidrógeno, CH, COOalquilo O CONRgR7 se alquila con un compuesto de piperidina apropiado de la estructura (68) para producir el compuesto de ' -piperidina-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo de la estructura (69) donde R5 es hidrógeno, CN, COOalquilo o CONRgR7. Por ejemplo, el compuesto de v*J '-piperidina-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de la estructura (69) donde R5 es hidrógeno, CN, COOalguilo o CONRgR7 puede ser preparado al hacer reacciona el compuesto de P ' -halo-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo de la estructura (67) donde R5 es hidrógeno, CN, COOalguilo o CONRgR7 con el compuesto de piperidina apropiado de la estructura (68) en un solvente adecuado preferiblemente en presencia de una base no nuclefílica adecuada y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de una fuente de yoduro, tal como yoduro de potasio o sodio. Los tiempos de reacción varian desde aproximadamente de 4 a 1240 horas y la temperatura de reacción varian desde 70°C a la temperatura de reflujo del solvente.El solvente adecuado para la reacción de alquila-cidn incluye solventes alcohólicos tales como metanol, etanol alcohol isopropílico, o n-butanol; solventes de cetona, tal como, cíclohexanona, metilisobutilcetona; solventes de hidrocarburo, tales como, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halógenados, tales como, clorobenceno o cloruro de metileno o dime1formamida. Bases no nuclefíli-cas adecuadas para la reacción de alquilación incluye bases inorgánicas, por ejemplo, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o bicarbonato de potasio o bases de orgánicas, tales como, una trialquiamina, por ejemplo, trietilamina o piridina, o puede utilizarse un exceso de un compuesto de piperidina apropiado de la estructura (68) . Para aquellos compuestos de piperidina de la estructura (68), en donde R1 es hidroxi, se prefiere que R^ esté sin proteger para utilización en la reacción de alquilación de la etapa a, pero aquellas funcionalidades hidroxi presentes en los compuestos de piperidina de la estructura (68) , en donde R^ es hidroxi pueden ser protegido por un grupo protector adecuado. La selección y utilización de grupos protectores adecuados para los compuesto de piperidina de la estructura (68) , en donde R-j es hidroxi es bien conocido por un experto en la técnica y están descritos en "Protective Groups in Orgánica Syntheses", Theodora .
Green, Wiley (1981). Por ejemplo, grupos de protección adecuados para aquella funcionalidad hidroxi presentes incluyen esteres, tales como, tetrahidrotiopiranilo, tetra-hidrotiofuranilo, 2- (fenilselenil)etil éter, o-nitrobecil éter, trimetilsilil éter, isorpopildimetilsilil éter, t-butildimetilsilil éter, t-butildifenilsilil éter, triben-cilsilil éter, triiosopropislsilil éter; y esteres tales como éster acetato, éster isobutirato, éster pivoloato, éster adamantoato, éster benzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato éster, carbonato de metilo, carbonato de p-netrofenilo, carbonato de p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo y n-fenilcarbamato. Los compuestos de piperidina de la estructura (68) son fácilmente disponibles para un experto en la técnica y están descrito en las Patentes Norteamericanas Nd 4,254,129, del 3 de Marzo de 1981, Patente Norteamericana Nd 4,254,130, del 3 de Marzo de 1981, Patente Norteamericana N24,284,958, del 25 de Abril de 1981 y Patente Norteamericana Nd 4,550,116, del 29 de Octubre de 1985. Los compuestos de piperidina de la estructura (68) donde R-] y R2 forman un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan R-j y R pueden ser preparados por deshidratación del compuesto correspondiente donde R-| es hidroxi por procedimientos conocidos en la técnica en forma general, tal como el reflujo en una solución ácidica fuerte.
Los compuestos de piperidina de la estructura (68) incluyen las limitaciones provistas previamente para los derivados de piperidina de la fórmula (I) y (XI) en aquellas cuando R-] y R se toman juntas para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan R-j y R-> o cuando R-j representa hidroxi, m es un número entero 0. En la etapa b, la funcionalidad ^'-halo del compuesto IP -halo-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo apropiado de la estructura (70) donde R^ es hidrógeno, CN, COOalquilo o CONRgR7 se alquila con un compuesto de piperidina apropiado de la estructura (68) para producir un compuesto de ' -piperidin-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo correspondiente de la estructura (71) donde Rc es hidrógeno, CN, COOalquilo oCONRgR como se describió previamente en la etapa a. En la etapa c, la fncionalidad cetona del compuesto de ? '-piperidin-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo apropiado de la estructura (69) en donde R5 es hidrógeno, CN, COOalquilo o C0NRgR7 se reduce para producir el compuesto de^1-piperidin-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo correspondiente de la estructura (71) en donde Rg es hidrógeno, CN, COOalquilo o C0NRgR7. Por ejemplo, la reducción del compuesto v-O'-piperidin-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo apropiado de la estructura (69) en donde R5 es hidrógeno, CN, COOalquilo o C0NRgR7, utilizando, por ejemplo, un agente de reducción adecuado tal como borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, cianoborohidruro de sodio, o borohidruro de tetrametilamonio, se llevan en solventes de alcohol inferior, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico o n-butanol a temperaturas en la gama desde 0°C a la temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción varia desde 1/2 horas a 8 horas. Otros agentes de reducción adecuados son, por ejemplo, tri-ter-butilaliminiohidruro de litio e hidruro diisobutilaluminio. Estas reacciones de reducción se llevan a cabo en solventes adecuados, por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano a temperatura en la gama desde 0°C a la temperatura de reflujo del solvente y el tiempo de reacción varia desde 1/2 hora a 8 horas. La reducción catalítica puede también ser emplea en la preparación de compuesto tO ' -piperidin-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo apropriada de la estructura (71) en donde R5 es hidrógeno, CN, COOalquilo o CONRgR7 a partir de un compuesto de cO ' -piperidin-a'-ceto-a,a-dimetilfenilo apropiado de la estructura (69) en donde 5 es hidrógeno, CN, COOalquilo o CONR6gR7, utilizando gas hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como níquel Ranye, paladio, platino o catalizadores de rodio en solventes de alcohol inferior, tal como, metanol, etanol, alcohol isopropílico o n-butano, ácido acético o sus mezclas de los mismos, o por medio del uso de isopropóxido de aluminio en alcohol isopropílico. La reducción utilizando borohidruro de sodio o borohidruro de potasio se prefiere sobre la reducción catalítica para aquellos compuesto ^' -piperidin-a' -cetona-a,a-dimetilfenilo de la estructura (69) en donde R5 es hidrógeno, CN, COOalquilo o CONRgR7 en donde R-| y R2 tomados juntos forman un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan R-| y R2- Además, un reducción quiral del compuesto de t~ ' -piperdin-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo apropiado de la estructura (69) en donde R5 es hidrógeno, CN, COOalquilo o CONRgR7, utilizando, por ejemplo, (+)-B-clorodiiosopinocampfenilborano produce el compuesto de (R) - ' -piperidm-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo correspondiente de la estructura (69) en donde R5 es hidrógeno, CN, COOal-quilo o CONRgR7 y (-) -B-clorodiisopinocamfenilborano produce el compuesto de (S)_ LO '-piperidin-a' -ceto-a,a-dimetilfenilo correspondiente de la estructura (69) en dónde R5 es hidrógeno, CN, COOalquilo o CONRgR7. Otros agentes de reducción quilares adecuado son, (R) y (S)-oxazaborolidino/BH , 9-0- (1 ,2: 5,6-di-O-isopropilidino-a-D-glucofuranosil) -9-boratabiciclo[3.3.1 ]nonano de potasio, (R) y (S)-B-3-pinanil-9-borabiciclo[3.3.1 ]nonono, NB-Enantrido, aluminihidruro de (R)-(+) y (S) - (-) -2,2 ' -dehi- droxi-1 , 1 ' -binaftil alcoxi de litio, complejo de (R)-(+) y (S) - (-) -2, 2 ' -dihidroxi-6, 6 * -dimetilbifenilo borano-amina, tris[ [ (1S,2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohex-1 -il]metil] aluminio, cloruro de [ [ (1R,3R) -2,2-dimetilbiciclo [2.2.1]hept-3-il]metil]berilio, complejo de (R) -BINAP-ruteniom/H2 y 6, 6 ' -bis (difenilfosfino) 3, 3 ' -dimetoxi-2,2C4, 4* -tetrametil-1 ,1 '-bifenilo. Los materiales de inicio para utilizarse en el Esquema L, son fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como se describen en el Esquema K. Estos ejemplo deberán entenderse solamente como ilustrativos y no deberán ser propuestos para limitar el alcance de la presente invención en manera alguna. Como se usa en la siguiente, los siguientes términos tiene los significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" se refiere a mililitros; "bp" se refiere a punto de bullición; "°C" se refiere a grados Celsius; "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio; "µl" se refiere a microlitros; "µg" se refiere a microgramos; y "µM" se refiere a micromolar.
Ej lo 43 Etapa a: Metiléster del ácido 4- T4- T4- (Hidroxidifenilmetil) -1 -pjperidinill -1 -oxobutill -a.a-dimetilbencenacético Se mezcla 4'- (4-cloro-1 -oxobutil) -a,a-dimetilben-cen acetato de metilo (0.335 mol), a,a-difenil-4-piperidi-nemetanol (101.8g, 0335mol) , carbona hidrogeno de potasio (83.8g, 0.838mol), yoduro de potasio d.OOg, 0.006mol), tolueno (600 ml) y agua (220 ml) . Se agita a reflujo durante 72 horas, se agrega tolueno (200 ml) y agua desiónizada (100 ml) . Se filtra a través de un filtro ayuda mientras se mantiene la temperatura a 80°C y se separa la fase orgánica. Se seca (MgS0 ) , se filtra y purifica por cromatografía para producir el compuesto del título.
E emplo 44 Etapa a: Etiléster del ácido 4- T4- T4- (Hidroxidifenilmetil) -1 -piperidinill -1 -oxobutil1 -a.a-dimetilbencenacético Método A: Se elimina la cabeza destiladora del material de reacción que contiene una solución de 4'-(4-cloro-1 -oxotubil) -a,a-dimetilebencen acetato de etilo y xilenos obtenido del Ejemplo 11, Método G y se vuelve unir a condensador de reflujo. A la temperatura ambiente, se agrega una base libre de azaciclono que ha sido recristalizada a partir de tolueno (178.28g, 0.660mol) y se agita a 175 RPM mientras se caliente por medio de una mantilla c"e calentamiento. Después de la temperatura de la suspensión de reacción alcanza los 137ßC (aproximadamente 30 minutos), se agita la reacción durante 5.5 horas, manteniendo la temperatura entre 137-1 4ßC.- Se retirá la mantilla de calentamiento, se agregan xilenos mezclados (100 ml) y se deja que la suspensión de reacción enfría a 64°C. Se incrementa la velocidad de agitación hasta 300 RPM y se agrega ácido acético glacial (15.17g, 0.253mol). Se raante-nien la temperatura entre 64-69°C durante 1.9 horas por medio de calentamiento con mantilla, se enfrían desde 64 a 60°C durante un período de 15 minutos; y desde 60 a 50°C durante un período de 32 minutos; desde 50 a 42°C durante un período de 33 minuto. Se filtra a 42°C por medio succión a través de un embudofiltro de vidrio sinterizado grueso y se lava la torta de filtro con los xilenos mezclados (200 ml) a temperatura ambiente. Se deja que el filtrado repose a temperatura ambiente durante la noche después se coloca en un matraz de 1 litro. Se agrega isopropanol (40 ml) y se une un agitador tipo paleta aéreo. Con agitación 150 RPM, se agrega lentamente ácido clorhídrico concentrado acuoso al 37% a temperatura ambiente, adicionando 2.00 g durante los primeros 17 minutos, adicionando un total de 33.13 g de áci ?o clorhídrico durante 245 minutos. Después de que la suspensión o lechada ha sido digerida, se recolectan los sólidos por medio filtración de succión a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso dé 350 ml y se lava la torta de filtrado con xilenos nuevos (200 ml) y después con n-heptano (100ml). Se seca la torta de filtrado bajo vació a 47°C durante 2.5 días para producir el compuesto del título como un sólido blanco (141.17g, 81%). Se concentra el filtrado por medio de un evaporador giratorio para producir un residuo espeso de sólidos y jarabe (23.78g). Se agrega acetona (68g) y se agita por medio de formación de remolinos hasta que el jarabe se disuelve o se libera como un sólido. Se recolecta los sólidos por medio de filtración por succión a través de un embudo de vidrio sinterizado medio, se leva con acetona nueva (17 g) y se seca bajo vació para producir el compuesto del título como un sólido color marrón claro (3.75 g) .
Método B: Se coloca la solución de 4'-(4-cloro-1-oxbutil)-a,a-dimetilbencen acetato de etilo y los xilenos obtenidos del Ejemplo 11, Método G en un matraz de fondo redondo de tres cuellos con capacidad 1 litro y se agrega una base libre de azaciclonol recristalizada a partir de tolueno (192.2g, 0.719mol). Se agita la suspensión resultante por medio de un agitador aéreo y se caliente a 140°C durante 5.5 horas. Se deja enfría a temperatura ambiente y se agrega una mezcla de hidrocloruro de éster etilo del ácido 4- [4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1 -piperidinil] -1 -oxobucil] -a,a-dimetilbencenacético (22.8g, 0.0318 mol) e hidrocloruro de azaciclonol (0.0534 mol), suspendidos en los xilenos mezclados (100 ml) . Se vuelve a calentar la suspensión resultante a 135°C con agitación y después se deja enfría lentamente a temperatura ambiente. Se filtra a vació y se lava la torta se filtrado con xilenos. Se seca la torta de filtrado bajo vació para producir un sólido (122.4 g) . Se concentra el filtrado por medio de un evaporador giratorio a un peso de 485 g y se agrega, por adición gota a gota, 91 g (2.75 g, 0.0753 mol) de una solución de gas de ácido clorhídrico (5.6g) en etanol 2B absoluto (180 ml) a 70-80ßC durante un período de 1.5 horas. Se enfría lentamente a 30°C y se filtra por medio de vació se leva la torta de filtrado con xilenos mezclados y se seca bajo vació a 50°C para producir el compuesto del título como un sólido (49.1 g) . Al filtrado de la segunda torta de filtrado, se agrega etanol 2B absoluto (100 ml) , se caliente a 50°C y se rocía ácido clorhídrico gaseoso (aproximada 5 g) en la solución. Se agregan xilenos mezclados adicionales (170 ml) y etano 2B absoluto (100 ml) y se caliente a 70°C. Además se rocía gas ácido clorhídrico hasta que el ácido clorhídrico total agregado sea 10 g (0.274 mol). Se enfría a 50°C y se agita durante 2 horas después de enfría a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se destila un total de 240 ml de etano y xilenos de la suspensión bajo presión reducida (80mm, con temperatura recipiente de 50 a 70°C) . Se enfría a 30°C durante un período de 1 hora y se filtra por medio de vació. Se lava la torta de filtrado con tolueno y se seca bajo vació a 50°C para producir el compuesto del título como un sólido (119.2 g) .
Método C: Se coloca 4' -(4-cloro-1 -oxobutil) -a,a-dimetílbencen acetato de etilo (15.00 g, 49.53 mol), base libre de azaciclono (29.66 g, 49.53 mol) y xilenos mezclados (60 ml) en un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 205 ml provisto o adaptado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo. Se caliente la mezcla de reacción a reflujo durante un período de 15 minutos y después se continua el reflujo durante 5.5 horas. Se enfría a temperatura ambiente y después a una temperatura de un baño de hielo/agua. Se separan los sólidos de la solución de xilenos anaranjada por medio de filtración por succión a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso, se lava la torta de filtrado con xilenos fríos (25 ml) y se seca en un horno a vació a 60°C para producir el compuesto del títulos como un sólido blanco (16.21 g) .
Método D: Se coloca una base libre de azaciclo-nol (35.00 g, 125.68 mmol), '4- (4-cloro-1 -oxotubil-a,a-dimetilbencen acetato de etilo (17.30 g, 57.13 mmol) y xilenos mezclados (60 ml) en un matraz de fondo redondo con capacidad de 250 ml. Se calienta a reflujo por medio de una mantilla en 13 minutos y se agita por medio de una barra magnética y se caliente a reflujo durante 6.3 horas. Se retira el calentamiento del matraz de reacción y se en fría por medio de un baño de hielo/agua. Se filtra la suspensión de reacción fría por medio de succión a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso y se lava la torta de filtrado con xilenos mezclados nuevos (40 ml) la torta de filtrado se seca por vacid a 40°C durante la noche para producir el compuesto del título como un sólido (17.87 g) . Se agrega ácido clorhídrico concentrado al 37% (2.18 g, 22.1 mmol) al filtrado, se agita por medio de una barra magnética. Se agita durante la noche a temperatura ambiente, se filtra a través de succión por medio de un embudo de vidrio sinterizado grueso, y se lava la torta de filtrado con xilenos mezclados nuevos (35 mi) . Se seca por vació la torta de filtrado a 50°C para producir el compuesto del título como un sólido (8.23 g) . Se agrega ácido clorhídrico concentrado al 37% (6.42 g, 65.2 mmol) al filtrado, se agita por medio de una barra magnética. Se agregan xilenos mezclados (70 ml) y se filtran a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso, a temperatura ambiente. Se lava la torta de filtrado con xilenos mezclados nuevos (50 ml ) y se seca por vació la torta de filtrado para producir el compuesto del título como un sdlido (27.25 G) . Se purifica por recristalizacidn como sigue: Se mezcla el compuesto del título (15 g) , etanol 2B absoluto (45 ml) y n-heptano (90 ml) en un matraz de fondo redondo con capacidad de 50o ml con una barra de agitación magnética. Se calienta a reflejo con agitación durante 30 minutos, se enfría por medio de un baño hielo/agua y se recolectan los sólidos por medio de filtración por succión a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso. Se lava la torta de filtrado con n-heptano/etanol (24 ml) 3:1 y se seca bajo vació a 55°C para producir el compuesto del título como un sdlido blanco.
Ejemplo 45 Etapa c: Acido 4- ?4- T4- (Hidroxidifenilmetil) -1 -piperidi-nill -1 -hidroxibutill -a.a-dimetilbencenacético Se agrega borohidruro de sodio (0.195 g, 2.77 mmol) a una solución de hidrdxido de sodio (0.053 g, 1.33 mmol) en agua desiónizada ( 2ml) y se agrega, por adición a gota, a una solución de hidrocloruro de ácido 4- [4- [4-(hidroxidifenilmetil) -1 -piperidinil] -1 -oxobutil] -a,a-dime-tilbencenacético (0.70 g, 1.31 mmol) en etanol (30 ml) . Se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas a un pH 7-8. Se evapora el solvente in vacuo y se agita el residuo con cloruro de metileno (15 ml) y agua desidnizada (15 ml). Se seca (MgS04) , se acidifica a un pH 3 con u cloruro de hidrógeno gaseoso y se evapora el solvente. Se agrega éter con agitación, se filtra el sólido blanco y se lava con éter adicional. Se seca para producir el compuesto del título.
Ejemplo 46 Etapa c: Etiléster del ácido (Rl -4- T4- T4- (Hidroxidifenilmetil) -1 - iperidinil1 -1 -hidroxibutill -a.a-dimetilbencen-acético Se disuelve (+) -B-clorodiisopinocamfenilborano (.25 g, 7.8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) . Se agrega una solución de etil éster del ácido 4- [4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1 -piperidinil] -1 -oxotubil] -a,a-dimetilben-cenacético (2 g, 3.54 mmol), en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) . Se agita a temperatura ambiente durante 3 días y se enfría a 0°C. Se agrega agua (1 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (2 ml) y se agita durante 20 minutos. Se agrega cloruro de metileno (30 ml) y se lava con salmuera (30 ml) , enseguida con carbonato de sodio acuoso (30 ml) , enseguida con salmuera (30 ml) . Se seca (MgS04), se evapora el solvente in vacuo y se purifica por cromatografía para producir el compuesto del título.
E emplo 47 Etapa c: Etiléster del ácido (S) -4- r4-T4- (Hidroxidifenilmetil) -1 -piperidinill -1 -hidroxibutill -a.a-dimetilbencen-acético Se disuelve (-) -B.clorodiisopinocamfenilborano (.25 g, 7.8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) . Se agrega una solución de metil éster del ácido 4- [4- [4-(hidroxidifenilmetil) -1 -piperidinil] -1 -oxobutil] -a,a-dime-tilbencenacético (3.54 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) . Se agita a temperatura ambiente durante 3 días y se enfría a 0°C. Se agrega agua (1 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (2 ml) y se agita durante 20 minutos. Se agrega cloruro de metileno (30 ml) y se lava con salmuera (30 ml) , enseguida con carbonato hidrógeno de sodio acuoso (30 ml) , enseguida con salmuera (30 ml) . Se seca (MgS0 ) , se evapora el solvente in vacuo y se purifica por cromatografía para producir el compuesto del título.
Ejemplo 48 Etapa a: N.N-Dimetil-2- (4-fl -hidroxi-4- r4-hidroxi-difenilmetil) -piperidin-1 -ill -butirill-fenil) -isobutiramida Se disuelve N,N-dimetil-2-[4- (4-clorobutiril) -fenil] -isobutiramida (1.00 g, 3.38 mmol) en xileno (3 ml) y se agrega a,a-difenil-4-piperidinemetanol (1.09 g, 4.07 mmol) y carbonato hidrógeno de potasio (0.68 g, 7.76 mmol) en agua (2.5 ml) . Se calienta a 100°C durante 20 horas, se retira agua caliente por medio una pipeta, se diluye con acetato de etilo (20 ml) y se lava con agua (20 ml) . Se enfría la capa orgánica a temperatura ambiente, se seca (MgS0 ) , se evapora el solvente in vacuo y se purifica por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/metanol 9:1) y se recristaliza (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto del título (.13 g, 63%) como un sdlido cristalino; p.f. 135-137°C.
Ejemplo 49 EiSEñ Ql N.N-Dimetil-2- (4- f 1 -hidroxi-4- r4-hidroxi-difenilmetil) -piperidin-1 -ip -butiril1 -fenil) -isobutiramida Se disuelve N, N-dimetil-2- (4- {4- [4-hidroxi-dife- nilmetil) -piperidin-1 -il] -butiril} -fenil) -isobutiramida (3.00 g, 5.69 mmol) en etanol (30 ml) , se enfría utilizando un baño de hielo/agua y se agrega borohidruro de sodio (0.87 g, 23.04 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) . Se retira el baño frío se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agrega agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml) y se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (20 ml) , se seca (MgS04) y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título (3.06 g, 100%) como una espuma blanca; p.f. 166-169°C. E.M. (Cl, CH4) m/e 529 (M++1), 280, 183. Análisis Calculo para C34H44N2?3»0.3H2O: C,77.24; H, 8.39; N, 5.30; Encontrado: C, 76.99; H, 8.36; N. 5.17.
E1ep?pl?> 5Q Etapa a: N-Metoxi-N-metil-2- (4-f4- M -hidroxi-difenilmetil) -pjperidin-1-ip-butirilT-fenil) -isobotiramida Se disuelve N-metoxi-N-metil-2-[4-(4-clorobuti-ril) -fenil] -isobutiramida (.144 g, 4.62 mmoi) en xileno/agua 2:1 (5 ml) y se agrega a,a-difenil-4-piperidi-ne etanol (1.36 g, 5.07 mmol) y carbonato hidrógeno de potasio (0.93 g, 9.24 mmol). Se caliente a 108°C durante 22 horas, se retira el agua caliente por medio de una pipeta, se enfría a temperatura ambiente y agita durante 2 días. Se evapora el solvente in vacuo y se purifica por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/metanol 10:1) y se recristalizan (acetato de etilo) para producir el compuesto del título (1.77 g, 71%) como un sdlido cristalino blanco; p.f. 159-160°C. E.M. (Cl, CH4) m/e 543 (M++1), 293, 250, 183. Análisis Calculado para C34H42N2O4»0.3H2O: C, 74.50; H, 7.83; N; 5.11; Encontrado: C, 74.75; H, 7.96; N. 5.15.
Ejemplo 51 Etapa c: N-Metoxi-N-metil-2- (4-f1 -hidroxi-4- -hidroxi-difenilmetil) -piperidin-1 -ill -butirill-fenil) -isobutiramida Se disuelve N-metoxi-N-metil-2-(4-{4-[4-hidroxi-difenilmetil) -piperidin-1 -il] -butiril}-fenil) -isobutiramida (8.83 g, 16.27 mmol) en metanol/tetrahidrofurano 3.5:1 (85 ml) . Se agrega borohidruro de sodio (0.62 g, 16.27 mmol) en 8 porciones durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se evapora el solvente in vacuo, se disuelve el residuo en acetato de etilo (60 ml) y se agrega agua (25 m) . Se agita a tempera- tura durante 10 minutos, se separan las capas y se lavan la capa orgánica con salmuera (2X25 ml) . Se combinan las capas orgánicas, se extraen con acetato de etilo (35 ml) , se seca (Na2S04) , se evapora el solvente in vacuo y se seca para producir el compuesto del título (8,89 g, 100% como una espuma; p.f. 80-83°C. E.M. (Cl, CH4) , m/e 545 (M++1 ) , 280, 236, 183. Análisis Calculado para C34H44N204»0.2H2O: C, 74.47; H, 8.16; N; 5.12; Encontrado: C, 74.08; H, 8.16; N. 4.93.
Ejemplo 5? Etapa a: 1 - T4- (1.1 -Dimetil-2-oxo-2-Pirrolidin-1 -il-etil) -fenill -4- r4-hidroxi-difenilmetil) -pjperidin-1 -ill -butan-1 -aaa Se disuelve 4-loro-1- [4 [1 , 1-dimetil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -fenil] -butan-1 -ona (6.88 g, 21.38 mmol) en xileno (14 ml) y se agrega un suspensión de hidrocloruro de a,a-difenil-4-piperidinmetanol (6.50 g, 23.51 mmol) y carbonato de potasio (6.14 g, 4.44 mmol) en agua (30 ml) . Se caliente a 100ßC durante 24 horas, se enfría a temperatura ambiente, se agrega cloruro de metileno (100 ml) y se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con cloruro de metileno (100 ml) , se lava con agua (150 ml) , se seca (Na2S04) , se evapora el solvente in vacuo y se purifica por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/metanol 4:1) para producir el compuesto del título (.20 g, 70%) como un sólido blanco. Análisis Calculado para C36H4 N203'2H20: C, 77.72; H, 8.04; N; 5.08; Encontrado: C, 77.38; H, 7.91; N, 4.93.
Ejemplo 53 Etapa _Qi_ 2- (4-f1-Hidroxi-4- r4-hidroxidifenilmetil) pjperidin-1 -ill -butill-fenil) -2-metil-l -pirrolidin-1 -il-propan-1 -ona Se disuelve 1 - [4- (1,1 -dimetil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil) -fenil] -4- [4-hidroxi-difenilmetil) -piperidin-1 -il] -butan-1-ona (0.55 g, 1.00 mmol) en metanol (10 ml) y se agrega borohidruro de sodio (38 mg, 100 mmol) a 10°C. Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se evapora el solvente in vacuo y se disuelve el residuo en cloruro de metileno (60 ml) . Se agrega agua (10 ml) y se agita durante 10 minutos. Se separan las capas, se lavan con salmuera (5 ml) , se seca (Na2S04) y se evapora el solvente in vacuo para producir el compuesto del título (0.53 g, 96%) como una espuma blanco; p.f. 87-93°C.
Ejemplo 54 Etapa a: Hidrocloruro de etiléster' del ácido 4-f4-T4- (Hidroxidifenilmetil) -1 -piperidinill -1 -oxobutip -a.a-dime-tilbencenacético Se disuelve etil éster del ácido 2-[4-(4-cloro-butiril) -fenil] -2-metil-propiónico (15. g, 49.53 mmol) y a,a-difen?l-4-piperidinmetanol (29.66 g, 106.4 mmol) en xileno (60 ml) . Se lleva a reflujo durante 5.5 horas, se enfría en un baño de hielo, se filtra y se lava con xilenos fríos (25 ml) . Se filtra el filtrado a través de gel de sílice (20 g) y se lava en gel con xilenos (40 ml) . Se agrega xileno (60 ml) y ácido clorhídrico concentrado (6.45 g, 65.6 mmol) con agitación. Se agregan xilenos adicionales (40 ml) y se agita durante 2 horas. Se filtra, se lava con xileno (50 ml) , se seca bajo vació y se suspende con una mezcla de etanol (60 ml) y hexano (120 ml) a 70-72°C durante 30 minutos. Se filtra, se lava con una solución de 3:1 v/v n-heptano/etanol (30 ml) y se seca para producir el compuesto del título como un sólido blanco claro (19.7 g, 70%) ; p.f. 206-208°C. 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 7.90 (d, J-8.7HZ, 2H) , 7.47 (m, 4H) ; 7.41 (d, J«8.7Hz, 2H) , 7.27 (m, 4H) , 7.15 (m, 4H) , 4.10 (q, J-7.1HZ, 2H) , 2.93 (m, 4H) , 2.37 ( , 3H) , 2.2 (s amplio, 1H) , 1.92 (m, 4H) , 1.59 (s, 6H) , 1.39 (m, 4H) , 1.16 (t, J-7.1HZ, 3H) ; 13C NMR (75MHz, CDCI3) 6 199.5, 176.1, 149.8, 146.0, 135.5, 128.2, 128.1, 126.4, 125.9, 125.7, 79.4, 61.0, 7.8, 53.9, 46.7, 44.1, 36.6, 26.3, 26.2, 21.9, 14.0; IR (CDCI3) 3514, 2945, 1726, 1682, 1446, 1254, 1147 1097 cm-1 ; Análisis Calculado para C34H410 N»HC1 : C, 72.39; H, 7.50; N, 2.48; Encontrado: C, 71.68; H, 7.52; N, 2.34.
Ejemplo 55 Etapa a: Hidrocloruro de metiléster del ácido 4-T4-r4-(hidroxidifenilmetil) -1 -piperidinill -1 -oxobutin -a.a-dimetilbenceacético Se disuelve metiléster del ácido 2- [4- (4-cloro-butiril) -fenil] -2-metil-propidnico (2.82 g, 10.0 mmol) y a,a-difenil-4-piperidinmetanol (5.58 g, 21.0 mmol) en tolueno (20 ml) . Se lleva a reflujo durante 29 horas, se enfría en un baño de hielo, se filtra, el filtrado se filtra a través de gel de sílice (5 g) y se lava el gel con tolueno (10 ml) . Se evapora el solvente in vacuo y se disuelve el residuo éter etílico 8100 ml) . Se agrega cloruro de hidrógeno anhidro y se filtra para producir el compuesto del título como un polvo blanco (4.2 g, 76%); p.f. 165-175°C. H NMR (300MHz, CDCI3) d 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H) , 7.47 (m, 4H) ; 7.42 (d, J=8.3Hz, 2H) , 7.30 (m, 4H) , 7.18 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.96 (m, 4H) , 2.42 (m, 4H) , 1.96 (m, 4H) , 1.62 (s, 6H) , 1.41 (m, 4H) ; 13C NMR (75MHz, CDCI3) d 199.1, 176.3, 149.4, 145.8, 135.5, 128.1, 128.0, 127.7, 126.3, 125.7, 1225.6, 79.4, 57.9, 52.4, 46.9, 44.1, 36.4, 26.4, 26.3, 22; MS (CI/NH3) 514 (100 (M+H))M 293, (4), 268 (7). Análisis Calculado para C33H3904N«HC1 : C, 72.05; H, 7.33; N, 2.55; Encontrado: C, 71.85; H, 7.23, N, 2.33.
E em lo 56 Etsjaa Q Hidroclor ro si= me ilés er del ácido 4-í4-r4- (hidroxidifenilmetil) -1 -piperidinvll -1 -hidroxibutill -a.a-di etilbencenacético Se disuelve hidrocloruro de metiléster del ácido 4- [4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1 -piperidinil] -1 -oxobutil] -a,a-dimetilbencenacético (550 mg, 1.00 mmol) en metanol (5 ml) y se agrega borohidruro de sodio (62.8 mg) en tres lotes. Se agita iurante 1 hora, se agrega hidróxido de sodio acuosa al 50% (800 mg) y se caliente a reflujo con agitación. Después de 3 horas, se enfría a -10°C, se agregan aproximadamente 1.5 mi de ácido clorhídrico 6N durante 10 minutos, se filtra el sdlido y se lava con agua de hielo (12 ml) de modo tal que el filtrado final esté a un pH=5. Se seca el sólido resultante in vacuo (50-60°C, 10-' mm) durante la noche para producir el compuesto del título (515 mg, 94%); p.f. 165-180°C. 1H NMR (300MHz, 5% MeOD4 en CDCI3) d 7.50 (d, J-7.3HZ, 4H) , 7.30 (m, 8H) ; 7.18 (t, J=7.0Hz, 2H) , 4.66 (t, J=5.3Hz, 1H), 3.47 (m, 6H) , 2.97 (m, 2H) , 2.69 (m, 3H , 1.6-2.2 (m, 6H) , 1.55 (s, 6H) ; 13C NMR (75MHz, 5% MeOD4 en CDCI3) d 179.1, 78.4 (bis bencílico), 72.5 (bencílico), 57.4, 53.2, 46.2, 24.2," 35.9, 26.6, 24.1, 20.8: MS (CI/NH3) 502 (100 (M+Í?f')M 280, (5), 200 (10).
E emp o 57 Etapa c: 2- (4- (1 -Hidroxi-4- (4- (hidroxidifenilmetil) -1 piperidinil) -butil) -fenil) -2-metil-propanol Se disuelve 2- (4- (1-oxo-4- (4- (hidroxidifenilmetil) -1 -piperidinil) -butil) -fenil) -2-metilpropanol en meta- nol (450 ml) y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agrega, por adición gota a gota, una solución de borohidruro de sodio (2.25 g, 0.06 mol) en agua (10 ml) durante 15 minutos. Se agita durante otros 30 minutos y se enfría en un baño de hielo. Se agrega lentamente ácido clorhídrico concentrado (4 ml) y agua (8 ml) y se agita durante 20 minutos adicionales. Se evapora el solvente in vacuo y se divide en residuo entre cloruro de metileno (150 ml) y agua (70 ml) . Se separan la fase orgánica y extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (25 ml) . Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua (2x50 ml) , se evapora el solvente in vacuo y se recristalizan (acetona) para producir el compuesto del título como agujas blancas (9.53 g, 79%). 1H NMR (300MHz, DMSO-dg) d 7.50 (4H, m) , 7.23 (8H, m) , 7.12 (2H, m) , 5.34 (1H, s amplio), 4.65 (1H, t) , 4.45 (1H, s) , 3.38 (2H, t) , 2.60 (2H, m) , 2.44 (2H, m) , 2.20 (2H, t), 1.62 (2H, t) , 1.50 (6H, m) , 1.98 (6H, s) ; 13C NMR (DMSO-dg) d 147.2, 146.0, 143.4, 127.6, 125.6, 125.5, 125.2, 78.4, 72.0, 70.9, 58.0, 53.6, 53.5, 53.5, 43.6, 38.0, 30.5, 25.9, 25.5, 23.1. Alternativamente, los nuevos intermediarios de la fórmula (XI) pueden ser preparados como se describen en el Esquema M. En el Esquema M, todos los sustituyentes son como se definieron previamente, a menos de que se indique de otra manera. Esquema M -C(=0) -CH(OH)- El Esquema M proporciona varios procedimientos sintéticos generales alternativos para preparar los nuevos intermediarios de la fórmula (XI) . En la etapa a, el compuesto <~? * -piperidina-2-metiletilfenilo apropiado de la estructura (72) se ciana para producir el compuesto v ' -piperidin-a,a-dimetifenilacetonitrilo correspondiente de la estructura (73) como se describe previamente en el Esquema D, etapa b. En la etapa b, el compuesto Kj? '-piperidin-2-metiletilfenilo apropiado de la estructura (72) es halógena para producir el compuesto de haluro de ' —piperidin-a,a-dimetilbencilo correspondiente de la estructura (74) como se describió previamente en el Esquema B, etapa a. En la etapa c, la funcionalidad nitrilo del compuesto tO ' -piperidin-a,a-dimetilfenilacetonitrilo apropiado de la estructura (73) se convierte al éster correspondiente para producir el compuesto del éster del ácido i '-piperidin-a,a-dimetilfenilacético de la estructura (75) como se describió en el Esquema H, etapa a. En la etapa d, la funcionalidad de halo del compuesto de haluro LP ' -piperidin-a,a-dimetilbensilo apropiado de la estructura (74) se convierte al carboxi corres- pondiente para producir el compuesto de ácido to'-piperidi-ne-a,a-dimetilfenilacético de la estructura (76) como se describió previamente en el Esquema H, etapa h. En la etapa e, la funcionalidad de nitrilo del compuesto de <-» '-piperidin-a,a-dimetilfenilacetonitrilo apropiado de la estructura (73) se convierte al carboxi correspondiente para producir el compuesto del ácido \-0 ' -piperidin-a,a-dimetilfenilacético de la estructura (76) como se describió previamente en el Esquema H, etapa e. En la etapa f, la funcionalidad de nitrilo del compuesto *** '-piperidin-a,a-dimetilfeniacetonitrilo apropiado de la estructura (73) se convierte a la amida correspondiente para producir el compuesto de amida del ácido i ' -piperidin-a,a-dimetilfenilacético de la estructura (77) en donde Rg y R7 son cada uno hidrógeno, como se describió previamente en el Esquema H, etapa b. En la etapa g, la funcionalidad del éster de carboxi del compuesto del éster del ácido^ '-piperidin-a,a-dimetilfenilacético apropiado de la estructura (75) se hidroliza para producir el compuesto del ácido VA)' -piperidin-a,a-dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (76) como se describió previamente en el Esquema H, etapa c. En la etapa h, la funcionalidad del carboxi del compuesto del ácido »* ' -piperidin-a, a-dimetilfenilacético apropiado de la estructura (76) puede esterific da por medio de técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por un experto en la técnica, para producir el éster del ácido '-piperidin-a,a-dimetilfenilacético correspondiente de la estructura (75) como se describió previamente en el Esquema H, etapa d. En la etapa i, la funcionalidad del carboxi del compuesto del ácido • -piperidin-a,a-dimetilfenilacético apropiado de la estructura (76) puede ser amidada por medio de técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por un experto en la técnica, para producir el compuesto del ácido amida > ' -piperidin-a,a-dimetilfenilacético correspondientes de la estructura (77) como se describió previamente en el Esquema H, etapa g. En la etapa j , la funcionalidad del amida del compuesto del ácido amida *-* ' -piperidin-a,a-dimetilfen. icético apropiado de la estructura (77) se convierte al ácido correspondiente por medio de hidrólisis acida como se cono en el técnica para producir el compuesto de ácido U) '-piperidin-a,a-dimetilfenilacético de la estructura (76) como se describió previamente en el Esquema H, etapa f. Los materiales de inicio para utilizarse en el Esquema M son fácilmente disponibles para un experto en la técnica.
Los siguientes ejemplo presentan síntesis típica como se describe en el Esquema M. Estos ejemplos deberán entenderse solamente como ilustrativos no deberán ser propuestos para limitar el alcance de la presente invención en manera alguna. Como se usa en la presente, los siguientes términos tiene los significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" se refiere a mililitros; "bp" se refiere a puntos de bulli-cidn; "°C" refiere a grados Celsius; "mm Hg" se refiere a mililitros de mercurio; "µl" se refiere a microlitros; "µg" se refiere a microgramos; y "µM" se refiere a micromolar.
E emplo 58 Etapa a: Clorhidrato de ácido 4- ¡4- T4- (hj roxi if nilmetil) -1 -piperidinill -1 -oxobutill -a.a-dimetilbencenacético Se disuelve metiléster del ácido 4- [4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1 -piperidinil] -1 -oxobutil] -a,a-fimetilben-cenacético (0.131 mol) en metanol (.25 1) y se agrega hidróxido de sodio al 10%. Se agita a reflujo durante 1.5 horas, se enfría a 68°C y se evapora el solvente in vacuo hasta un residuo. Se agrega cloroformo (1 1) y se agita hasta que los sólidos estén disueltos. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con cloroformo (3x300 ml) . Se combinan las fases orgánicas, se seca (MgS04) y se evapora el solvente in vacuo para producir un residuo. El residuo se trata con ácido clorhídrico éteral, se filtra y se seca para producir el compuesto del título.
Ejemplo 59 Etapa j: Acido 4- \4- ?4- (hidroxidifenilmetil) -1 -pjperidnill -1 -hidroxibutill -a,a-dimetilbencenacético Se disuelve N-metoxi-N-metil-2- (4-{1 -hidroxi-4-[4-hidroxi-difenilmetil) piperidin-1 -il] -butiril}-fenil) -isobutilamida (.35 g, 15.33 mmol) en isopropanol (50 r~.l) y se agrega hidróxido de potasio (8.63 g, 153.7 mmol). Se caliente a reflujo durante 2 horas, se agrega hidróxido de potasio adicional (4.35 g, 77.5 mmol) y se calienta a reflujo durante 16 horas adicionales. Se enfría a temperatura ambiente, se trata con ácido clorhídrico concentrado por medio de adición gota a gota hasta que alcance un pH=3. Se diluye con agua (100 ml) , se agita vigorosamente durante 2 horas, se agrega acetato de etilo (30 ml) y se agita durante 1 horas. Se filtra para obtenerse el compuesto del título (7.15 g, 87%) como un sdlido blanco. E.M. (Cl, CH4) m/e 502 (M++1), 107.
Análisis Calculado para C32H39N04 »HC1 » 2. 6H20: C, 65. 70 ; H ; 7. 61 ; N, 2. 39 ; Encontrado: C, 65.25; H, 7.70; N, 2.36.
Ejemplo 60 Etapa _U_ Acido 4- T4- T4- (hidrosidifenilmetil) -1 -pjperidinill -1 -hidroxibutill - .a-dimetilbenceacético Se disuelve N,N-dimetil-2- (4-{1-hidroxi-4- [4-hidroxi-difenilmetil) -piperidin-1 -il] -butiril}-fenil) -isobutila ida (15.33 mmol) isopropanol (50 ml) y se agrega hidróxido de potasio (8.63 g, 153.7 mol). Se calienta a reflujo durante 2 horas, se agrega hidróxido de potasio adicional (4.35 g, 77.5 mmol) y se caliente a reflujo durante 16 horas adicionales. Se enfría a temperatura ambiente, se trata con ácido clorhídrico concentrado por medio de adición a gota hasta que alcance un pH«3. Se diluye con agua 8100 ml) , se agita vigorosamente durante 2 horas, se agrega acetato de etilo (30 ml) y se agita durante 1 hora. Se filtra para obtener el compuesto del título (41%). Como un experto en la técnica se podrá apreciar, los compuestos ilustrados en los Esquemas A a M lo cuales contiene funcionalidades hidroxi o fenilicas pueden ser protegidas previo a su uso en la síntesis ilustradas en los Esquemas A a M utilizando grupos de protección adecuados. Por ejemplo, grupos de protección adecuados para el hidroxi fenólico incluyen éter metílico, éter de 2-metoxietoximetil (MEM) , éter ciclohexílico, éter o-nitrobencílico, éter 9-antrílico, éter t-butildimetilsilil, acetato, benzoato, carbamato de metilo, carbamato de bencilo, pivaloato de arilo y metanosulfato de arilo. Como un experto en la técnica podrá apreciar, los compuestos ilustrados en los Esquemas A a M que tienen funcionalidades a-cetona pueden ser protegidos previo a su uso en la síntesis ilustrada en los Esquemas A a M utilizando grupos de protección adecuados. La selección y utilización de grupos de protección adecuados para grupos cetona es bien conocida por un experto en la técnica y están descritos en "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora . Greene, Wiley (1981). Por ejemplo, grupos de protección adecuados para funcionalidades cetona incluyen ace .ales y cetales acíclicos tales como acetal dimetílico, acetal y cetales cíclicos tales como 1,3-dioxonos y 1,3-dioxolanos, acétales y cetales delitio tales como 1,3.ditiano y 1 , 3-ditiolano, acétales y cetales de hemitio, i cianohídrinas sustituidas en O, hidroxonas sustituidas, iminas, oxazolidinas, imidazolidinas y tiazolidinas. Como una experto en la técnica podrá apreciar, los compuestos ilustrados en los Esquemas A a M que tienen funcionalidades hidroxi y/o cetona protegidas pueden hacerse reaccionar con agentes de desprotección apropiados previo a su uso en cualquiera de las etapas ilustradas en los Esquemas A a M. La selección y utilización de reactivos de desproteccidn apropiados es bien conocida por un experto en la técnica y están descrito en "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Green, Wiley (1981). Ejemplos de reactivos de desprotección apropiados son ácidos mineral, ácidos orgánicos fuertes, ácidos de Lewis, bases minerales acuosas, hidrogenación catalítica y similares. Por ejemplo, la división de los grupos de desproteccidn ß-metoxietoximetilo (MEM) de cualquiera de los compuestos ilustrado en los Esquemas A a M que tienen funcionalidades de cetona hidroxi protegidas, por ejemplo, puede alcanzarse al utilizarse ácido trifluoroacético a temperatura ambiente o utilizando 5 a 8 equivalentes de bromuro de zinc anhidro en polvo en cloruro de metileno a aproximadamente 25°C por el procedimiento general de E.J. Corey et al., Tetrahedron Letters, H, 809-812 1976. Además, los isómeros (R) y (S) individuales de los compuesto de VJ '-piperidin-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de la estructura (71) pueden ser preparados con técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por cualquier experto en la técnica.
Por ejemplo, la mezcla de los isómeros (R) y (S) de los compuestos de ' -piperidin-a1 -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de la estructura (71) pueden ser sometidos a cromatografía quiral para producir los compuestos de (R) - * -piperidin-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo individuales de la estructura (71) y los compuestos (S) - ) '-piperidin-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de la estructura (71). Además, los isómeros individuales de (R) y (S) del compuesto de cJ-halo-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de la estructura (70) y los compuesto de **^ ' -piperidin-a* -hidroxi-a, a-dímetilfeni_o de la estructura (71) pueden ser preparados por técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por una experto en la técnica y como se describen en "Enanatiomers, Reacemates, and Resolutions", Jacques, Collet and Wilen, Wiley (1981). Uno de tales métodos implica hacer reaccionar la mezcla de isómeros (R) y (S) de los compuestos de '-piperidin-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo de la estructura (71) con ácidos quirales apropiados para producir la mezcla correspondientes de sales de adición acidas distereómeri-cas. Los compuestos de sal de adición acida quiral (R) - ' -piperidin-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo individuales de la estructura (71) y los compuestos de la sal de adición acida quíral de (S) - i/J' -piperidin-aá-hidroxi-a,a-dimetilfenilo de la estructura (71) se obtienen por medio de recristaliza- ción y los compuestos O ' -piperidin- (R) -a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo individuales de la estructura (71) y los compuestos de ^*-^ ' -piperidin- (S) -a' -hidroxi-a, a-dimetilfenilo individuales de la estructura (71) se obtienen al someter los compuestos de sal de adición acida quiral ^ ' -piperidin- (R) -a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo individuales de la estructura (71) y los compuestos de sal de adición acida quiral ^ '-piperidin- (S) -a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo individuales de la estructura (71) a una base con la finalidad de liberal nitrógeno de la piperidina a partir del complejo de adición ácido. Ejemplos de ácidos quirales adecuados son el ácido tartárico (+), (-), (+), (-) ácido O,0'-dibenzoiltartárico, ácido (+) , (-) ácido 0,0' -di-p-toluiltartárico, (+) , (-) ácido 2-nitrotartranílico, (+) , (-) ácido mandelíco, (+) , (-) ácido malico, (+) ácido 2-fenoxipropiónico, (+) , -) ácido hidra-trópico, (-) , (+) , N-acetileucina, (+) , (-) , N- Carnetilbencil) succinamida, (+) , (-) ácido N-(a-metilbencil)ftalmico, (+) ácido camfor-10-sulfdnico, (+) , (-) ácido 3-bromocamfor-9-sulfonico, (+) ácido camfor-3-sulfonico, (+) , (-) ácido quínico, (-) ácido di-O-isopropi-liden-2-oxo-L-guloníco, (-) ácido Lasasico, (+) , (-) ácido 1 , 1 ' -binaftil-2, 2' -fosfórico, ácido cloestenonesulfonico. Además, los isómeros (R) y (S) individuales de los compuestos af -piperidin-a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de la estructura (71) pueden ser preparados al hacer reaccionar la mezcla de isómeros (R) y (S) de los compuestos de oJ -piperidin-a'-hidroxi-a,a-dimetilfenilo de la estructura (71) con ácidos quirales orgánicos apropiados para producir la mezcla correspondiente de esteres de ácidos diastereó- mericos. Los compuestos de a>' -piperidin, (R) -a'-éster-a,a- dimetilfenilo individuales de la estructura (71) y los compuestos de ?' -piperidin- (S) -a'-éster-a,a-dimetilfenilo de les estructura (71) se obtienen por medio de recristalización o cromatografía y los compuestos de ü'-piperidin- (R) -a' -hidroxi-a,a-dimetilfenilo de la estructura (71) y los compuestos de £0' -piperidin (S) -a' -hidroxi-a,a- dimetilfenilo de la estructura (71) individuales, se obtienen al someter los compuestos de (*)* -piperidin- (R) -a'- éster-a,a-dimetilfenilo de la estructura (71) y los compuestos de 6ü' -piperidin- (S) -a' -éster-a,a-dimetifenilo de la estructura (71) a condiciones de hidrólisis.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (1)

  1. REIVINDICACIÓN ÚNICA: Proceso para preparar un compuesto de la fórmula en donde W representa -C(=0)- o -CH(OH)-; Ri representa hidrógeno o hidroxi; R2 representa hidrógeno; o Rx y R2 tomadas juntas forman un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan Rx y R2; n es un número entero de 1 a 5; m es un número entero 0 ó 1; R3 es -COOH o COOalquilo en donde la porción de alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y es lineal o ramificada; cada una de A es hidrógeno o hidroxi; y las sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos individuales del mismo, con la condición de que cuando Ri y R2 se toman juntas forman un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan i y R2 o cuando Ri representa hidroxi, m es un número entero 0; que comprende usar un compuesto intermediario de la fórmula en donde W representa -C(=0) o -CH (OH) - ; Rx representa hidrógeno o hidroxi; R2 representa hidrógeno; o Ri y R2 tomadas juntan formar un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan Rx y R2; n es un número entero de 1 a 5; m es un número entero 0 ó 1; R5 es H, Br, Cl, I, CN o -CONR6R7 en donde R6 y R7 son cada una independientemente H, alquilo de Ci a Cß, alcoxi de Cx a C6 o R6 y R7 tomadas juntas con el átomo de nitrógeno forman una pirrolidina, piperidina o morfolina, con la condición de que R6 y R7 no pueden estar ambas representadas por alcoxi de Ci a C6, A es hidrógeno o hidroxi; y las sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos individuales del mismo, con la condición de que cuando Ri y R2 se toman juntas forman un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan Ri y R2 cuando Ri representa hidroxi, m es un número entero 0. R E S U M E La presente invención se refiere a nuevos intermediarios y procesos los cuales son útiles en la preparación de ciertos derivados de piperidina antihistamínicos de la fórmula: en donde W representa -C(0=)- o -CH(OH)-; Ri representa hidrógeno o hidroxi; R2 representa hidrógeno; Rx y R2 tomadas juntas forman un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan Ri y R2; n es un número entero de 1 a 5; m es un número entero 0 ó 1, R3 es -COOH o -COOalquilo en donde la porción de alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada; cada una de A es hidrógeno o hidroxi; y las sales farmacéuticamente aceptables e isómeros individuales ópticos del mismo, con /tyte Atoi t&S' la condición de que cuando Ri y R2 se toman juntas forman un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan Ri y R o cuando Rx representa hidroxi, m es un número entero 0.
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MXPA01007687A MXPA01007687A (es) 1993-06-25 2001-07-30 Proceso para la preparacion de derivados de piperidina antihistaminicos.
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ZA (1) ZA944380B (es)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2284740T3 (es) * 1992-08-03 2007-11-16 Sepracor Inc. Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de la irritacion cutanea.
DK1026147T3 (da) 1993-06-24 2004-03-22 Albany Molecular Res Inc Forbindelser, der er anvendelige som mellemprodukter i fremstillingen af piperidinderivater
US20020007068A1 (en) 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
EP2261207A1 (en) * 1993-06-25 2010-12-15 Aventisub II Inc. Intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives
WO1995031437A1 (en) 1994-05-18 1995-11-23 Hoechst Marrion Roussel, Inc. Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudormophs thereof
CN1183769A (zh) * 1995-05-08 1998-06-03 赫彻斯特马里恩鲁斯公司 α-(取代的烷基苯基)-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇衍生物,其制备和其用作抗组胺剂、抗变应性剂和支气管扩张药的用途
AU7104596A (en) * 1995-09-12 1997-04-01 Albany Molecular Research, Inc. Piperidine derivatives and processes for their production
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
ES2124167B1 (es) * 1996-06-04 1999-09-16 Espanola Prod Quimicos Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica.
US5925761A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Sepracor Inc. Synthesis of terfenadine and derivatives
FR2776302B1 (fr) * 1998-03-19 2002-04-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de la fexofenadine
US6689898B2 (en) 1998-07-02 2004-02-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
AU2007200674C1 (en) * 1998-07-02 2011-02-24 Aventisub Llc Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
ATE485271T1 (de) * 1998-07-02 2010-11-15 Aventisub Ii Inc Antihistaminische piperidinderivate und zwischenprodukte zu ihrer herstellung
US7018401B1 (en) 1999-02-01 2006-03-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Woven intravascular devices and methods for making the same and apparatus for delivery of the same
EP1182193A4 (en) * 1999-04-09 2002-09-11 Mochida Pharm Co Ltd REMEDIES FOR NEUROGENIC PAIN
US6613906B1 (en) 2000-06-06 2003-09-02 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Crystal modification
GB0018691D0 (en) * 2000-07-28 2000-09-20 Rolabo Sl Process
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
HUP0400299A2 (en) * 2001-04-09 2007-08-28 Teva Pharma Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
ES2239554T1 (es) * 2002-06-10 2005-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forma xvi polimorfica de hidrocloruro de fexofenadina.
CN1741981A (zh) * 2002-12-16 2006-03-01 兰贝克赛实验室有限公司 非索那汀的制备方法
US7648509B2 (en) * 2003-03-10 2010-01-19 Ilion Medical Llc Sacroiliac joint immobilization
JP2007532687A (ja) * 2004-04-26 2007-11-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フェキソフェナジン塩酸塩の結晶形およびその製造方法
DE102004031849A1 (de) 2004-06-30 2006-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Carbonylierung von Phenylalkylderivaten mit Kohlenmonoxid
US7498345B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US7498443B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of carebastine
EP1685106A2 (en) * 2004-09-28 2006-08-02 Teva Pharmaceutical Industries, Inc. Fexofendadine crystal form and processes for its preparation thereof
CN100443470C (zh) * 2006-07-21 2008-12-17 杭州保灵有限公司 一种依巴斯汀的制备方法
ITMI20061492A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
ITMI20061491A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
CN102525700B (zh) 2006-10-22 2015-05-13 Idev科技公司 支架推进装置
MX2009004292A (es) 2006-10-22 2009-08-12 Idev Technologies Inc Dispositivos y metodos para el avance de stent.
US8367704B2 (en) 2008-02-12 2013-02-05 Yuhan Corporation Process for preparation of 2-methyl-2′ phenylpropionic acid derivatives and novel intermediate compounds
WO2009136412A2 (en) * 2008-04-25 2009-11-12 Matrix Laboratories Limited PROCESS FOR PREPARATION OF 4-[4-(4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)- 1-PIPERIDINYL]-1-OXOBUTYL]-α,α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID METHYL ESTER AND USE THEREOF
DE102010005038A1 (de) * 2009-02-14 2010-08-19 Lofo High Tech Film Gmbh Optische Kompensationsfolien
CN101585805B (zh) * 2009-06-06 2011-07-06 浙江大学宁波理工学院 一种抗过敏药物非索非那定盐酸盐的制备方法
CN101585762B (zh) * 2009-06-06 2012-12-19 浙江大学宁波理工学院 合成2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸的方法
CN101585763B (zh) * 2009-06-06 2012-01-04 浙江大学宁波理工学院 一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法
CN101585782B (zh) * 2009-06-06 2012-04-25 浙江大学宁波理工学院 合成n-甲基-n-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法
CN101585768B (zh) * 2009-06-06 2012-01-04 浙江大学宁波理工学院 合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法
CN101585764B (zh) * 2009-06-06 2012-02-15 浙江大学宁波理工学院 合成2—［4—(4—氯丁酰基)苯基］—2—甲基丙酸的方法
CN101585767B (zh) * 2009-06-06 2012-02-15 浙江大学宁波理工学院 一种合成2—[4—(4—氯丁酰基)苯基]—2—甲基丙酸酯的方法
EP2289867A3 (en) * 2009-08-19 2012-04-25 Jubilant Organosys Limited A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof
CN101671292B (zh) * 2009-10-10 2011-09-07 浙江大学宁波理工学院 盐酸非索非那定的合成方法
CN102070512B (zh) * 2009-11-21 2014-11-19 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯度非索非那定及其中间体的合成路线与制备方法
EP2371817A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-05 Arevipharma GmbH Process for the preparation of 1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanone and acid addition salts thereof
US9023095B2 (en) 2010-05-27 2015-05-05 Idev Technologies, Inc. Stent delivery system with pusher assembly
CN104557671B (zh) * 2013-10-10 2018-04-13 池州东升药业有限公司 一种非索非那定及中间体的合成方法
ITMI20132039A1 (it) * 2013-12-06 2015-06-07 Dipharma Francis Srl "metodo per la preparazione di intermedi sintetici"
ES2738630T3 (es) 2015-01-22 2020-01-24 Sanofi Aventis Deutschland Procedimiento para la producción de 2-[4-(ciclopropanocarbonil)fenil]-2-metil-propanonitrilo
PL3365327T3 (pl) * 2015-10-22 2020-05-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sposób wytwarzania feksofenadyny i związki pośrednie stosowane w tym sposobie
CN106380441B (zh) * 2016-08-29 2020-08-14 上海雅本化学有限公司 一种非索非那定中间体的合成方法
WO2020022365A1 (ja) 2018-07-27 2020-01-30 株式会社クラレ １－アシルオキシ－２－メチル－２－プロペンの製造方法
CN109212055B (zh) * 2018-08-19 2021-05-07 丁立平 一种测定饮用水中四种痕量单卤代苯乙酸的气相色谱-质谱联用法
CN112047829B (zh) * 2020-08-31 2023-05-26 成都艾必克医药科技有限公司 一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法
CN114621083A (zh) * 2022-03-30 2022-06-14 西安万隆制药股份有限公司 一种抗组胺药物盐酸非索非那定杂质及其合成方法和应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3402840A (en) 1967-02-24 1968-09-24 Case Co J I Loader bucket control
US4028404A (en) 1967-07-31 1977-06-07 Allen & Hanburys Limited Acetic acid derivatives
GB1242169A (en) 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
US3839431A (en) 1970-07-13 1974-10-01 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3898271A (en) 1971-06-08 1975-08-05 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3806526A (en) 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
BE794598A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
US3965257A (en) 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
US3878217A (en) 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
BE794596A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
GB1442707A (en) 1973-07-07 1976-07-14 Yoshitomi Pharmaceutical Substituted phenylalkanoic acids and their derivatives and pharma ceutical compositions thereof
US3931197A (en) 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3941795A (en) 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3946022A (en) 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3956296A (en) 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3922276A (en) 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
GB1559977A (en) * 1975-11-25 1980-01-30 Ici Ltd Amines
JPS5835519B2 (ja) * 1976-01-16 1983-08-03 ウェルファイド株式会社 イソドリジン誘導体
DD141422A5 (de) 1978-01-27 1980-04-30 Schering Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten
JPS55124742A (en) 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4285958A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4407023A (en) 1981-06-29 1983-10-04 Norton C W Two-piece snap-together floor and ceiling plate
JPS588081A (ja) * 1981-07-03 1983-01-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フエニル酢酸誘導体
JPS58164801A (ja) 1982-03-20 1983-09-29 新日本製鐵株式会社 耐損傷性の優れたクレ−ンレ−ル
US4434182A (en) 1982-11-01 1984-02-28 Fmc Corporation Insecticidal substituted-biphenylmethyl oxime ethers
US4452985A (en) * 1983-02-14 1984-06-05 American Home Products Corporation 2-Guanyl-4-(substituted phenyl) thiazole derivatives
GB8321157D0 (en) * 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
JPS60115547A (ja) * 1983-11-29 1985-06-22 Nissan Chem Ind Ltd ｐ−（ハロメチル）フェニルケトンおよびその製法
US4563254A (en) * 1985-02-07 1986-01-07 Texaco Inc. Means and method for the electrochemical carbonylation of nitrobenzene or 2-5 dinitrotoluene with carbon dioxide to provide a product
FR2586710B1 (fr) 1985-09-05 1990-03-30 Poudres & Explosifs Ste Nale Cellule d'electrolyse organique a electrode consommable
US4742175A (en) 1986-05-07 1988-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymorphically pure terfenadine
DE3724923A1 (de) 1987-07-28 1989-02-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue schwefelverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3730718A1 (de) 1987-09-12 1989-03-23 Basf Ag Tetracyclische chinazolinderivate, herstellung und verwendung
CA2015949A1 (en) 1989-05-22 1990-11-22 Yasuo Ito Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US4990658B1 (en) 1989-12-18 1994-08-30 Ethyl Corp Process for preparing ibuprofen and its alkyl esters
JPH05287193A (ja) * 1992-02-12 1993-11-02 Kawasaki Steel Corp 熱可塑性樹脂組成物
HU226561B1 (en) * 1992-04-10 2009-04-28 Merrell Dow Pharma Process for preparation 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and the novel intermediates thereof
DK0571253T3 (da) * 1992-05-19 1999-07-19 Adir Benzimidazolderivater med antidiabetisk og antiblodpladekoagulerende virkning
DK1026147T3 (da) * 1993-06-24 2004-03-22 Albany Molecular Res Inc Forbindelser, der er anvendelige som mellemprodukter i fremstillingen af piperidinderivater
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
EP2261207A1 (en) * 1993-06-25 2010-12-15 Aventisub II Inc. Intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU1545899A (en) 1999-06-24
HK1032226A1 (en) 2001-07-13
JPH08512028A (ja) 1996-12-17
US20010031895A1 (en) 2001-10-18
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JP4384617B2 (ja) 2009-12-16
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US20020198407A1 (en) 2002-12-26
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JP3712208B2 (ja) 2005-11-02
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IL143609A0 (en) 2002-04-21
US6242606B1 (en) 2001-06-05
AU699559B2 (en) 1998-12-10
DK0705245T3 (da) 2003-04-14
IL143608A0 (en) 2002-04-21
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HK1075884A1 (en) 2005-12-30
JP2009161521A (ja) 2009-07-23
EP2261208A1 (en) 2010-12-15
IL110086A (en) 2001-09-13
IL143612A (en) 2006-12-10
JP4824740B2 (ja) 2011-11-30
FI20031381A (fi) 2003-09-25
EP0705245A1 (en) 1996-04-10
CA2362337A1 (en) 1995-01-05
US20010000038A1 (en) 2001-03-15
NO319873B1 (no) 2005-09-26
IL143610A0 (en) 2002-04-21
US6552200B2 (en) 2003-04-22
US6441179B1 (en) 2002-08-27
CA2166059A1 (en) 1995-01-05
WO1995000480A1 (en) 1995-01-05
CN1128987A (zh) 1996-08-14
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IL143619A (en) 2005-08-31
NO955255D0 (no) 1995-12-22
HUT74092A (en) 1996-11-28
IL174850A (en) 2007-07-24
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US20020077482A1 (en) 2002-06-20
FI119932B (fi) 2009-05-15
MXPA01007687A (es) 2003-03-03
US20010018521A1 (en) 2001-08-30
US6559312B2 (en) 2003-05-06
TW334420B (en) 1998-06-21
AU734870B2 (en) 2001-06-21
EP0705245B1 (en) 2003-01-02
CA2166059C (en) 2005-08-16
IL143617A0 (en) 2002-04-21
US6479663B2 (en) 2002-11-12
US20010020114A1 (en) 2001-09-06
IL110086A0 (en) 1994-10-07
IL143607A (en) 2005-07-25
US20030220496A1 (en) 2003-11-27
US6340761B1 (en) 2002-01-22
CN1603291A (zh) 2005-04-06
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IL143611A0 (en) 2002-04-21
CN1168717C (zh) 2004-09-29
DE69431954D1 (de) 2003-02-06
IL143611A (en) 2006-12-10
ATE230395T1 (de) 2003-01-15
EP2261207A1 (en) 2010-12-15
MXPA01007692A (es) 2003-03-03
NZ267830A (en) 1998-05-27
HU9503705D0 (en) 1996-02-28
US6548675B2 (en) 2003-04-15
US20020007085A1 (en) 2002-01-17
CA2362339A1 (en) 1995-01-05
US6348597B2 (en) 2002-02-19
NO955255L (no) 1996-02-26
US6777555B2 (en) 2004-08-17
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FI956248A (fi) 1996-02-19
AU7046694A (en) 1995-01-17
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CN1274711A (zh) 2000-11-29
ES2190442T3 (es) 2003-08-01
MXPA01007693A (es) 2003-03-03
IL143607A0 (en) 2002-04-21

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