NO319850B1

NO319850B1 - Fremgangsmater for fremstilling av verdifulle terapeutisk aktive piperidinderivater.

Info

Publication number: NO319850B1
Application number: NO20022129A
Authority: NO
Inventors: Albert Anthony Carr; Carey Lee Scortichini; Gianbattista Panzone; Richard Carl Krauss; Robert Michael Strom; William John Kruper; Richard Appleby Wolf; Duane Eric Rudisill; David Allen Hay; Weishi Wilson Wu
Original assignee: Merrell Pharma Inc
Priority date: 1993-06-25
Filing date: 2002-05-03
Publication date: 2005-09-19
Also published as: CA2166059A1; ES2190442T3; IL143608A0; ZA944380B; IL110086A; NZ267830A; TW334420B; HU226037B1; NO20022129L; IL143609A0; US6777555B2; IL143612A; MXPA01007692A; EP1953142A1; IL143611A0; US20020198407A1; IL143610A0; NO313191B1; NO20034811D0; US20010021791A1

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår nye fremgangsmåter for fremstilling av visse piperidinderivater som er anvendbare som antihistaminer, antiallergimidler og bronkodilatorer [US-patentskrift nr. 4 254 129, 3. mars 1981, US-patentskrift nr. 4 254 130, 3. mars 1981, US-patentskrift nr. 4 285 958, 25. april 1981 og US-patentskrift nr. 4 550 116, 29. oktober 1985] .

Disse antihistaminiske piperidinderivater kan beskrives ved følgende formel:

hvori

W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-,

Rx betegner hydrogen eller hydroksy,

R2 betegner hydrogen,

Ri og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2,

n er et helt tall fra 1 til 5,

m er et helt tall på 0 eller 1,

R3 er —COOH eller —COOalkyl, hvori alkylgruppen har fra 1

til 6 karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, hver av A er hydrogen eller hydroksy,

og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav,

forutsatt at- hvor Ri og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, eller hvor Rx betegner hydroksy, er m det hele tall 0.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I

hvori

W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-,

Ri betegner hydrogen eller hydroksy,

R2 betegner hydrogen, eller

n "er et helt tall fra 1 til 5,

m er et helt tall 0 eller 1,

R3 er —COOH eller —COOalkyl, hvori alkylgruppen har frk 1

og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav, forutsatt at hvor Ri og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, eller hvor Ri er representert ved hydroksy, er m et helt tall 0, som er kjennetegnet ved at en forbindelse av formelen

hvori

Hal er Cl, Br eller I,

n er et helt tall fra 1 til 5,

A er hydrogen eller hydroksy og

R5 er —CONR6R7, hvori R6 og R7 hver uavhengig er H, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy, eller R6 og R7 tatt sammen med nitrogenatomet danner et pyrrolidin, piperidin eller mor f ol in, forutsatt at R6 og R7 ikke begge kan

være representert ved d-C6-alkoksy,

omdannes til forbindelsen med formel I.

I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen

hvori

W betegner -C(=0)- eller -CH{OH)-,

Ri betegner hydrogen eller hydroksy,

R2 betegner hydrogen, eller

n er et helt tall fra 1 til 5,

m er et helt tall 0 eller 1,

R3 er —COOH eller -COOalkyl, hvori alkylgruppen har fra 1

og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav, forutsatt at hvor Ri og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, eller hvor Ri er representert ved hydroksy, er m et helt tall 0, som er kjennetegnet ved at den omfatter trinnene:

(a) omsetning av en a,a-dimetylfenyleddiksyreamid- forbindelse av formelen hvori A er som ovenfor definert og R6 og R7 er hver uavhengig H, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller R6 og R7 tatt sammen med nitrogenatomet, danner et pyrrolidin, piperidin eller morfolin, forutsatt at R6 og R7 ikke begge kan være representert ved d-C6-alkoksy, med en co-halof orbindelse av formelen

hvori B er halogen eller hydroksy, Hal betegner Cl, Br eller I

og n er som ovenfor definert, i nærvær av en egnet Lewis-syre for å gi en <j 1 -halo-a' -keto-a, a-dimetylfenyleddiksyreamid-forbindelse (V);

(b) omsetning av co' -halo-a' -keto-a,a-dimetylfenyl-eddiksyreamidforbindelsen (V) med en piperidinforbindelse av formelen

hvori Ri og R2 er som ovenfor definert, i nærvær av en egnet ikke-nukleofil base for å gi et u<1->piperidin-a'-keto-a,a-dimetylfenylderivat av formel (XI), hvori R5 er —CONR6R7, hvori R6 og R7 er som definert ovenfor; (c) eventuell hydrolyse av to'-piperidin-a<1->keto-a,a-dimetylfenylderivatet av formel (XI) , hvori R5 er —CONR6R7, hvori R6 og R7 er som ovenfor definert, for å gi et co<1->piperidin-a'-keto-a,a-dimetylfenylderivat av formel (I), hvori R3 er COOH og W er -C(=0)-; (d) eventuell omsetning av co' -piperidin-a1 -keto-a, a-dimetyl f enylderivatet av formel (I) , hvori R3 er COOH og W er —C(=0) —, med et egnet reduksjonsmiddel for å gi et co<1->piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylderivat av formel (I), hvori R3 er

-COOH og W er -CH{OH)-; og

(e) eventuell omsetning av co'-piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylderivatet av formel (I), hvori R3 er —COOH og W er —CH(OH)— eller det egnede to' -piperidin-a' -keto-a,a-dimetyl-fenylderivat av formel (I), hvori R3 er —COOH og W er —C{=0)—, med en egnet rettkjedet eller forgrenet Ci-Ce-alkohol i nærvær av en egnet syre, for å gi et co<1->piperidin-a<1->hydroksy-a,a-dimetyl-fenylderivat av formel (I) , hvori R3 er —COOalkyl og W er

—CH(OH)— eller et co' -piperidin-a' -keto-a, a-dimetylf enylderivat av formel (I) , hvori R3 er —COOalkyl og W er —C{=0)—; og

(f) eventuell omsetning av co1 -piperidin-a* -keto-a, a-dimetylfenylderivatet av formel (I) , hvori R3 er —COOH og W er —C (=0) —, co' -piperidin-a' -keto-a, a-dimetylf enylderivatet av formel (I), hvori R3 er -COOalkyl og W er —C(=0)-, co'-piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylderivatet av formel (I), hvori R3 er -COOH og W er -CH{0H)- eller co' -piperidin-a' -hydroksy-a,a-dimetylfenylderivatet av formel (I), hvori R3 er —COOalkyl og W er —CH(OH)—, med et egnet avbeskyttelsesreagens,

forutsatt at hver av hydroksygruppene tilstedeværende i forbindelsene beskrevet i trinn a-e, eventuelt er beskyttet eller ubeskyttet.

Som anvendt her angir uttrykket "Ci-C6-alkyl" eller "alkyl" en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og er som referert her, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, neopentyl og n-heksyl. Uttrykket "Ci-C6-alkoksy" refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og er som referert til her, metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, sek.-butoksy, tert.-butoksy, n-pentoksy, neopentoksy og n-heksoksy. Uttrykket "Hal" eller "halo" refererer til en halogen gruppe og innbefatter Cl, Br eller I.

Forbindelsene av formel (I) kan danne farmasøytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er de med enhver egnet uorganisk eller organisk syre. Egnede uorganiske syrer er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre. Egnede organiske syrer innbefatter karboksylsyrer, slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, syklaminsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre og dihydroksy-maleinsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, 4-aminobenzosyre, 4-hydroksybenzosyre, antranilsyre, kanelsyre, salisylsyre, 4-aminosalisylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre og mandelsyre, sulfonsyrer, slik som metansulfonsyre, etansulfon-syre og S-hydroksyetansulfonsyre. Ikke-toksiske salter av forbindelsene av den ovenfor identifiserte formel dannet med uorganiske eller organiske baser, er også innbefattet innen oppfinnelsens ramme, og innbefatter f.eks. de av alkalimetaller, slik som natrium, kalium og litium, jordalkalimetaller, f.eks. kalsium og magnesium, lette metaller av gruppe HIA, f .eks. aluminium, organiske aminer, slik som primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. sykloheksylamin, etylamin, pyridin, metylaminoetanol og piperazin. Saltene fremstilles på konven-sjonell måte, f.eks. ved behandling av et piperidinderivat av formel (I) med en egnet syre eller base.

De nye mellomprodukter av formel (V), hvori R5 er CONR6R7, kan også fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema G.

I reaksjonsskjema G er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.

Reaksjonsskjema G tilveiebringer forskjellige generelle synteseprosedyrer for fremstilling av de nye mellomprodukter av formel (V), hvori R5 er CONR6R7.

I trinn a metyleres den egnede fenyleddiksyreamidforbindelse av struktur (37) for å gi den tilsvarende a-metylfenyleddiksyreamidforbindelse av struktur (38).

Egnet fenyleddiksyreamidforbindelse av struktur (37) fremstilles fra den tilsvarende fenyleddiksyre ved standard amiddannende reaksjoner, som kjent innen faget. De egnede fenyleddiksyrer kan fremstilles ved hydrolyse av den tilsvarende 2-cyan-2-propylbenzenforbindelse ved teknikker og prosedyrer vel kj ent innen faget.

I trinn b metyleres den egnede a-metylfenyleddiksyre-amidf orbindelse av struktur (3 8) for å gi den tilsvarende cc,cc-dimetylfenyleddiksyreamidforbindelse av struktur (39).

Egnet a-metylfenyleddiksyreamidforbindelse av struktur (38) fremstilles fra den tilsvarende a-metylfenyleddiksyre ved standard amiddannende reaksjoner, som er kjent innen faget og som beskrevet i trinn a.

I trinn c dimetyleres den egnede fenyleddiksyreamidforbindelse av struktur (37) for å gi den tilsvarende a,a-dimetylfenyleddiksyreamidforbindelse av struktur (39).

I trinn f acyleres den egnede a-metylfenyleddiksyre-amidf orbindelse av struktur (38) med en egnet to-halo-forbindelse av strukturen Hal-(CH2)n-C(=0) -B, hvori B er Hal eller hydroksy, Hal er Cl, Br eller I og n er som tidligere definert, for å gi den tilsvarende co'-halo-a'-keto-a-metylfenyleddiksyreamidforbindelse av struktur (42).

I trinn h acyleres den egnede a,a-dimetylfenyleddik-syreamidf orbindelse av struktur (39) med en egnet co-halo - forbindelse av strukturen Hal-(CH2) n-C (=0)-B, hvori B er Hal eller hydroksy, Hal er Cl, Br eller I og n er som tidligere definert, for å gi den tilsvarende to'-halo-a'-keto-a,a-dimetyl-fenyleddiksyreamidforbindelse av struktur (40).

Egnet a,a-dimetylfenyleddiksyreamidforbindelse av struktur (39) fremstilles fra den tilsvarende a,a-dimetylfenyl-eddiksyre ved standard amiddannende reaksjoner, som kjent innen faget og som beskrevet i trinn a.

I trinn j metyleres den egnede co'-halo-a'-keto-a-metylf enyleddiksyreamidf orbindelse av struktur (42) for å gi den tilsvarende co *-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreamidfor-bindelse av struktur (40).

Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema G, er lett tilgjengelige for fagmannen.

De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema G. Disse eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp." angir kokepunkt; "°C" angir grader celsius; "mm Hg" angir millimeter kvikksølv;

"Hl" angir mikroliter; "jag" angir mikrogram og "\ jM" angir mikromolar.

Eksempel 1

Trinn h: 2-[ 4-( 4- klorbutyryl)- fenyll- 2- metylpropionsyre, N-metoksy- N- metylamid

Oppløs 2-metyl-2-fenylpropionsyre (15,0 g, 91,2 mmol) i 80 ml toluen og tilsett dråpevis i løpet av 5 min, tionylklorid (15 ml, 206 mmol). Omrør ved romtemperatur over natten, tilsett ytterligere tionylklorid (3 ml, 41,1 mmol) og oppvarm til tilbakeløpskoking ilt. Fjern overskudd av tionylklorid ved azeotrop destillasjon med 40 ml toluen. Tilsett 20 ml toluen til reaksjonsblandingen sammen med en løsning av kaliumkarbonat

(28,0 g, 203 mmol) i 40 ml vann. Tilsett dråpevis en løsning av N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (8,9 g, 91,2 mmol) i 20 ml vann uten avkjøling og omrør i 2 t. Tilsett 75 ml tert.-butyl-metyleter, etterfulgt av langsom tilsetning av vandig HCl (2 N, 75 ml) under kraftig omrøring. Separer det organiske lag og vask med vandig HCl (2 N, 75 ml), 25 ml mettet natriumhydrogenkarbonat og 50 ml saltvann. Tørk det organiske lag over (Na2S04) , filtrer, fordamp filtratet i vakuum og rens ved vakuumdestilla-sjon under dannelse av 2-metyl-2-fenyl-propionsyre, N-metoksy-N-metylamid (18,0 g, 95 %); kp.: 91-103°C/5 mm Hg.

MS (CI, CH4) m/e 208 (M<+> + 1, 100), 119.

Oppslem A1C13 (10,15 g, 76,1 mmol) og 45 ml metylenklorid under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Tilsett 4-klorbutyrylklorid (4,27 ml, 38,1 mmol), omrør i 20 min og tilsett dråpevis i løpet av 10 min, en løsning av 2-metyl-2-fenylpropionsyre, N-metoksy-N-metylamid (6,58 g, 31,7 mmol) i 15 ml metylenklorid. Omrør ved romtemperatur i 45 min, oppvarm deretter til 30-35°C i 7 t. Hell over i 150 ml isvann og separer lagene. Vask det vandige lag med 3 x 75 ml vann, kombiner de vandige lag og ekstraher med 2 x 75 ml metylenklorid. Kombiner de organiske lag og tørk (Na2S04) . Filtrer, fordamp filtratet i vakuum og rens ved silikagelkromatografi (3:1 heksan/etylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen (6,19 g, 63 %) som en lys, gul olje.

MS (CI, CH4) m/e 312 (M<+> + 1), 276.

Eksempel 2

Trinn h: 2-[ 4-( 4- klorbutyryl)- fenyl]- 2- metylpropionsyre,

dimetylamid

Oppløs 2-metyl-2-fenylpropionsyre (15,0 g, 91,2 mmol) i 80 ml toluen og tilsett dråpevis i løpet av 5 min, tionylklorid (15 ml, 206 mmol). Omrør ved romtemperatur over natten, tilsett ytterligere tionylklorid (3 ml, 41,1 mmol) og oppvarm til tilbakeløpskoking ilt. Fjern overskudd av tionylklorid ved azeotrop destillasjon med 40 ml toluen. Tilsett 20 ml toluen til reaksjonsblandingen sammen med en løsning av kaliumkarbonat (28,0 g, 203 mmol) i 40 ml vann. Tilsett dråpevis en 40 % vandig løsning av dimetylaminhydroklorid (20 ml, 0,18 mol) uten avkjøling og omrør i 2 t. Tilsett 75 ml tert.-butylmetyleter, etterfulgt av langsom tilsetning av vandig HCl (2 N, 75 ml) under kraftig omrøring. Separer det organiske lag og vask med vandig HCl (2 N, 75 ml), 25 ml mettet natriumhydrogenkarbonat og 50 ml saltvann. Tørk det organiske lag over (Na2S04) , filtrer, fordamp filtratet i vakuum og rens ved omkrystallisering under dannelse av 2-metyl-2-fenylpropionsyre, dimetylamid (15,35 g,

88 %) som et hvitt, fast materiale; smp.: 57-59°C.

Analyse beregnet for Ci2Hi7NO:

C 75,35, H 8,96, N 7,32

Funnet: C 75,12, H 8,86, N 7,26.

Tilsett A1C13 (1,12 g, 8,40 mmol) til 6 ml karbontetraklorid under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Tilsett 4-klorbutyrylklorid (0,49 ml, 4,37 mmol), omrør i 15 min og tilsett dråpevis i løpet av 3 min, en løsning av 2-metyl-2-fenylpropionsyre, dimetylamid (0,64 g, 3,36 mmol) i 6 ml karbontetraklorid. Omrør ved romtemperatur i 17 t, fortynn med 10 ml metylenklorid, hell over i 50 ml isvann og separer lagene. Vask det vandige lag med 2 x 70 ml metylenklorid, 5 % vandig natriumhydrogenkarbonat, kombiner de organiske lag og tørk (Na2S04) . Filtrer, fordamp filtratet i vakuum og rens ved silikagelkromatografi (5:2 heksan/etylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen (0,72 g, 72 %) som en lys, gul olje.

Eksempel 3

Trinn h: 2-[ 4-( 4- klorbutyryl)- fenyl]- 2- metylpropionsyre,

pyrrolidinamid

Oppløs 2-metyl-2-fenylpropionsyre (15,0 g, 91,2 mmol) i 80 ml toluen og tilsett dråpevis i løpet av 5 min, tionylklorid (15 ml, 206 mmol). Omrør ved romtemperatur over natten, tilsett ytterligere tionylklorid (3 ml, 41,1 mmol) og oppvarm til tilbakeløpskoking ilt. Fjern overskudd av tionylklorid ved azeotrop destillasjon med 40 ml toluen. Tilsett 20 ml toluen til reaksjonsblandingen sammen med en løsning av kaliumkarbonat (28,0 g, 203 mmol) i 40 ml vann. Tilsett dråpevis pyrrolidin (7,61 ml, 91 mmol) uten avkjøling og omrør i 2 t. Tilsett 75 ml tert.-butylmetyleter, etterfulgt av langsom tilsetning av vandig HCl (2 N, 75 ml) under kraftig omrøring. Separer det organiske lag og vask med vandig HCl (2 N, 75 ml), 25 ml mettet natriumhydrogenkarbonat og 50 ml saltvann. Tørk det organiske lag over (Na2S04) , filtrer, fordamp filtratet i vakuum og rens ved krys-tallisasjon under dannelse av 2-metyl-2-fenylpropionsyre, pyrrolidinamid (18,28 g, 92 %) som et fast materiale; smp.: 96-97°C.

Analyse beregnet for Ci4H19NO:

C 77,38, H 8,81, N 6,45

Funnet: C 77,21, H 8,70, N 6,41.

Tilsett A1C13 (8,31 g, 62,3 mmol) til 65 ml karbontetraklorid under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Tilsett 4-klorbutyrylklorid (0,35 ml, 31,2 mmol), omrør i 15 min og tilsett dråpevis i løpet av 15 min, en løsning av 2-metyl-2-fenylpropionsyre, pyrrolidinamid (5,64 g, 26,0 mmol) i 60 ml karbontetraklorid. Omrør ved romtemperatur i 17 t, hell over i 100 ml isvann og separer lagene. Vask det vandige lag med 2 x 70 ml metylenklorid, 5 % vandig natriumhydrogenkarbonat, kombiner de organiske lag og tørk (Na2S04) . Filtrer, fordamp filtratet i vakuum og rens ved silikagelkromatografi (5:2 heksan/etylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen (6,55 g,

78 %) som en lys, gul olje.

De nye mellomprodukter av formel (XI), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema L. I reaksjonsskjema L er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.

R5' er H, CN, COO-alkyl eller CONR6R7

Reaksjonsskjema L tilveiebringer forskjellige generelle synteseprosedyrer for fremstilling av de nye mellomprodukter av formel (XI), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7.

I trinn a alkyleres co1-halofunksj onaliteten av den egnede co'-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (67) , hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, med den egnede piperidinforbindelse av struktur (68) for å gi den tilsvarende co1-piperidin-a'-keto-a, a-dimetylf enylf orbindelse av struktur (69), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7.

Eksempelvis kan co' -piperidin-a' -keto-a,a-dimetyl-fenylforbindelsen av struktur (69), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, fremstilles ved omsetning av den egnede co1-halo-a'-keto-a, a-dimetylf enylf orbindelse av struktur (67),

hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7/ med den egnede piperidinforbindelse av struktur (68) i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en egnet ikke-nukleofil base og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av en jodidkilde, slik som kalium- eller natriumjodid. Reaksjonstiden varierer fra ca. 4 til 120 t og reaksjonstemperaturen varierer fra ca. 70°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Egnede løsnings-midler for alkyleringsreaksjonen innbefatter alkoholløsnings-midler, slik som metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol; ketonløsningsmidler; slik som sykloheksanon, metyliso-butylketon; hydrokarbonløsningsmidler, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som klorbenzen eller metylenklorid eller dimetylformamid. Egnede ikke-nukleo-file baser for alkyleringsreaksjonen innbefatter uorganiske baser, f.eks. natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller kalium-bikarbonat eller organiske baser, slik som trialkylamin, f.eks. trietylamin eller pyridin, eller et overskudd av en egnet piperidinforbindelse av struktur (68) kan også anvendes.

For de piperidinforbindelser av struktur (68), hvori Rt er hydroksy, er det foretrukket at Ri er ubeskyttet for anvendelse i alkyleringsreaksjonen i trinn a, men de hydroksyfunksjonaliteter som er til stede i piperidinforbindelsene av struktur (68), hvori Ri er hydroksy, kan beskyttes med en egnet beskyttende gruppe. Valg og anvendelse av egnede beskyttende grupper for piperidinforbindelsene av struktur (68), hvori Rx er hydroksy, er vel kjent innen faget og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981). Eksempelvis innbefatter egnede beskyttende grupper for disse hydroksyfunksjonaliteter som er til stede, etere, slik som tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrotiofuranyl, 2-(fenylselenyl)-etyleter, o-nitrobenzyleter, trimetylsilyleter, isopropyl-dimetylsilyleter, t-butyldimetylsilyleter, t-butyldifenylsilyl-eter, tribenzylsilyleter, triisopropylsilyleter; og estere, slik som acetatester, isobutyratester, pivaloatester, adamantoat-ester, benzoatester, 2,4,6-trimetylbenzoat(mesitoat)ester, metylkarbonat, p-nitrofenylkarbonat, p-nitrobenzylkarbonat, S-benzyltiokarbonat og N-fenylkarbamat.

Piperidinforbindelsene av struktur (68) er lett tilgjengelige for fagmannen og er beskrevet i US-patentskrift nr. 4 254 129, 3. mars 1981, US-patentskrift nr. 4 254 130, 3. mars 1981, US-patentskrift nr. 4 285 958, 25. april 1981 og US-patentskrif t nr. 4 550 116, 29. oktober 1985. Piperidinforbindelsene av struktur (68), hvori Ri og R2 danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, kan fremstilles ved dehydratisering av den tilsvarende forbindelse, hvori Ri er hydroksy, ved prosedyrer generelt kjent innen faget, slik som tilbakeløpskoking i sterkt sur løsning.

Piperidinforbindelsene av struktur (68) innbefatter de begrensninger som er angitt tidligere for piperidinderivater av formel (I) og (XI), ved at når Rx og R2 tas sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2 eller hvor Ri betegner hydroksy, er m et helt tall 0.

I trinn b alkyleres co<1->halofunksjonaliteten av den egnede co-halo-oc' -hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbindelse av struktur (70) , hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, med den egnede piperidinforbindelse av struktur (68) for å gi den tilsvarende co<1->piperidin-a<1->hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (71), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONRsR7, som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn c reduseres ketonfunksjonaliteten av den egnede co<1->piperidin-a<1->keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69) , hvori Rs er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, for å gi den tilsvarende co •-piperidin-a1-hydroksy-a,a-dimetylfenylfor-bindelse av struktur (71), hvori Rs er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7.

Eksempelvis utføres reduksjonen av den egnede co'-piperidin-a<1->keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, under anvendelse av f.eks. et egnet reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumcyanborhydrid eller tetrametyl-ammoniumborhydrid i lavere alkoholløsningsmidler, slik som metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol, ved temperaturer varierende fra ca. 0°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet og reaksjonstiden varierer fra ca. 1/2 t til 8 t. Andre egnede reduksjonsmidler er f.eks. litium-tri-tert-butyl-aluminohydrid og diisobutylaluminumhydrid. Disse reduksjonsreak-sjoner utføres i egnede løsningsmidler, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan ved temperaturer varierende fra ca. 0°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet og reaksjonstiden varierer fra ca. 1/2 t til 8 t.

Katalytisk reduksjon kan også anvendes ved fremstilling av den egnede co' -piperidin-a' -hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbindelse av struktur (71), hvori Rs er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, fra en egnet co'-piperidin-a'-keto-a, a-dimetylf enylf orbindelse av struktur (69), hvori Rs er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, under anvendelse av hydrogengass i nærvær av en egnet katalysator, slik som Raney-nikkel-, palladium-, platina-eller rhodium-katalysatorer, i lavere alkoholløsningsmidler, slik som metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol eller eddiksyre eller deres vandige blandinger eller ved anvendelse av aluminiumisopropoksid i isopropylalkohol.

Reduksjon under anvendelse av natriumborhydrid eller kaliumborhydrid er foretrukket overfor katalytisk reduksjon for de co' -piperidin-a' -keto-a, a-dimetylf enylf orbindelser av struktur (69) , -hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7 og hvori Rx og R2 tatt sammen, danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Rx og R2.

I tillegg gir en kiral reduksjon av den egnede co'-piperidin-a'-keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, under anvendelse av f.eks. (+)-B-klordiisopinokamfenylboran, den tilsvarende (R) -co'-piperidin-a1-keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, og (-)-B-klordiisopinokamf enylboran gir den tilsvarende (S) -co' -piperidin-a' -keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69), hvori Rs er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONRsR7. Andre egnede kirale reduksjonsmidler er (R)- og (S)-oksazaborolidin/BH3, kalium-9-0-(1,2:5,6-di-O-isopropylidin-a-D-glukofuransoyl)-9-boratabisyklo-[3.3.1]nonan, (R)- og (S)-B-3-pinanyl-9-borabisyklo[3.3.1]nonan, NB-enantrid, lithium(R)-( + ) og (S)-(-)-2,2'-dihydroksy-1,1<1->binaftylalkoksylaluminiumhydrid, (R)-(+) og (S)-(-)- 2, 2'-dihydroksy-6,6'-dimetylbifenyl-boranaminkompleks, tris-[[(IS,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylsykloheks-l-yl]metyl]aluminum, [[(IR,3R)-2,2-dimetylbisyklo[2.2.1]hept-3-yl]metyl]beryllium-klorid, (R)-BINAP-rutheniumkompleks/H2 og 6,6'-bis(difenylfos-f ino) -3,3' -ditnetoksy-2, 2 ', 4,4 1 -tetrametyl-1,1' -bifenyl.

Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema L, er lett tilgjengelige for fagmannen.

De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema K. Disse eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp." angir kokepunkt; "°C" angir grader celsius; "mm Hg" angir millimeter kvikksølv; "ul" angir mikroliter; "ug" angir mikrogram og "uM" angir mikromolar.

Eksempel 4

Trinn a: 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1-oksobutyl] - ct, a- dimetylbenzeneddiksyremetylester

Bland metyl-41 -(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetyl-benzenacetat (0,335 mol), a,a-difenyl-4-piperidinmetanol (101,8 g, 0,335 mol), kaliumhydrogenkarbonat (83,8 g,

0,838 mol), kaliumjodid (1,00 g, 0,006 mol), 600 ml toluen og 220 ml vann. Omrør ved tilbakeløpstemperaturen i 72 t, tilsett 200 ml toluen og 100 ml avionisert vann. Filtrer gjennom filterhjelpestoff ved 80°C og separer den organiske fase. Tørk (MgS04) , filtrer og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

' Eksempel 5

Trinn a: 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1-oksobutyl] - <x, a- dimetylbenzeneddiksyreetylester Metode A: Fjern destillasjonshodet fra reaksjonskolben inneholdende en løsning av etyl-41 -(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylbenzenacetat og xylener erholdt fra eksempel 11, metode G, og anbring en tilbakeløpskjøler. Tilsett ved omgivende temperatur azasyklonolfri base som er blitt omkrystallisert fra toluen (178,28 g, 0,660 mol), og omrør ved 175 o.p.m. under oppvarming ved hjelp av varmemantel. Etter at temperaturen på reaksjonsoppslemmingen når 137°C (ca. 30 min), omrøres reaksjonsblandingen i 5,5 t, idet temperaturen opprettholdes mellom 137-

144°C. Fjern varmemantelen, tilsett 100 ml blandede xylener og tillat reaksjonsoppslemmingen og avkjøles til 64°C. Øk omrørings-hastigheten til 300 o.p.m. og tilsett iseddik (15,17 g,

0,253 mol). Oppretthold temperaturen ved 64-69°C i 1,9 t ved oppvarming med mantelen, avkjøl fra 64-60°C over en periode på 15 min,- og fra 60-50°C over en periode på 32 min; fra 50-42°C over en periode på 33 min. Filtrer ved 42°C ved hjelp av sug gjennom en 350 ml grovsintret glassfiltertrakt og vask filterkaken med 200 ml blandede xylener ved omgivende temperatur. Tillat filtratet å stå ved omgivende temperatur over natten og anbring deretter i en 1 liters kolbe. Tilsett 40 ml isopropanol og anbring en overløpsskovlrører. Tilsett langsomt under omrør-ing ved 150 o.p.m., 37 % vandig konsentrert HCl ved omgivende temperatur, idet 2,00 g tilsettes i løpet av de første 17 min, og totalt 33,13 g HCl tilsettes i løpet av 245 min. Oppsaml de faste materialer etter at oppslemmingen er blitt oppsluttet ved sugfiltrering gjennom en 350 ml grovsintret glasstrakt og vask filterkaken med 200 ml frisk xylen og deretter med 100 ml n-heptan. Tørk filterkaken under vakuum ved 47°C i 2,5 dager under dannelse av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale (141,17 g, 81 %) .

Konsentrer filtratet med rotasjonsfordamper under dannelse av et tykt residu av faste materialer og sirup

(23,78 g). Tilsett 68 g aceton og omrør ved virvling inntil sirupen oppløses eller frigis som et fast materiale. Oppsaml de faste materialer ved sugfiltrering gjennom en middels sintret glasstrakt, vask med 17 g frisk aceton og tørk under vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som 3,75 g av et brunt, fast materiale.

Metode B: Anbring løsningen av etyl-41 -(4-klor-l-oksobutyl)-a, a-dimetylbenzenacetat og xylener erholdt fra eksempel 11, metode G, i en 1 liters, 3-halset, rund kolbe og tilsett azasyklonolfri base omkrystallisert fra toluen (192,2 g, 0,719 mol). Omrør den resulterende oppslemming med overløpsrører og oppvarm til 140°C i 5,5 t. Tillat blandingen å avkjøles til omgivende temperatur og tilsett en blanding av 4- [4- [4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]-a,a-dimetyl-benzeneddiksyreetylester-hydroklorid (33,8 g, 0,0318 mol) og azasyklonolhydroklorid (0,0534 mol), oppslemmet i 100 ml blandede xylener. Oppvarm på nytt den resulterende oppslemming til 135°C under omrøring og tillat deretter blandingen langsomt å avkjøles til omgivende temperatur.

Vakuumfiltrer og vask filterkaken med xylen. Tørk filterkaken under vakuum under dannelse av 122,4 g av et fast materiale. Konsentrer filtratet med rotasjonsfordamper til en vekt på 486 g og tilsett dråpevis 91 g (2,75 g, 0,0753 mol) av en løsning av HCl-gass (5,6 g) i 180 ml absolutt 2B etanol ved 70-80°C over en periode på 1,5 t. Avkjøl langsomt til 30°C og filtrer ved hjelp av vakuum. Vask filterkaken med blandede xylener og tørk under vakuum ved 50°C under dannelse av tittelforbindelsen som 49,1 g av et fast materiale.

Tilsett til filtratet fra den andre filterkake 100 ml absolutt 2B etanol, oppvarm til 50°C og spyl med gassformig HCl (ca. 5 g) inn i løsningen. Tilsett ytterligere 170 ml blandede xylener og 100 ml absolutt 2B etanol og oppvarm til 70°C. Spyl inn ytterligere HCl-gass inntil det totale HCl som tilsettes, er 10 g (0,274 mol) . Avkjøl til 50°C og omrør i 2 t og avkjøl deretter til omgivende temperatur og omrør over natten.

Destillér totalt 240 ml av etanol og xylener fra oppslemmingen under redusert trykk (80 mm, med en pannetemperatur på fra 50 til 70°C) . Avkjøl til 3 0°C over en 1 timers periode og filtrer med vakuum. Vask filterkaken med toluen og tørk under vakuum ved 50°C under dannelse av tittelforbindelsen som 119,2 g av et fast materiale.

Metode C: Anbring 41 -(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-di-metylbenzenacetat (15,00 g, 49,53 mmol), azasyklonolfri base (29,66 g, 49,53 mmol) og 60 ml blandede xylener i en 250 ml 1-halset, rund kolbe utstyrt med en magnetisk rørestav og til-bakeløpskjøler. Oppvarm reaksjonsblandingen til tilbakeløps-koking over en periode på 15 min og fortsett tilbakeløpskokingen i 5,5 t. Avkjøl til omgivende temperatur og deretter til is/vannbadtemperatur. Separer det faste materialet fra den orange xylenløsning ved sugfiltrering gjennom en grovsintret glasstrakt, vask filterkaken med 25 ml kald xylen og tørk i en vakuumovn ved 60°C under dannelse av tittelforbindelsen som 16,21 g av et off-hvitt, fast materiale.

Metode D: Anbring azasyklonolfri base (35,00 g,

125,68 mmol), etyl-41 -(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-di-metylbenzen-

acetat (17,30 g, 57,13 mmol) og 60 ml blandede xylener i en 250 ml rundkolbe. Oppvarm til tilbakeløpakoking med mantelen i løpet av 13 min og omrør med en magnetisk stav og oppvarm til tilbakeløpskoking i 6,3 t. Fjern varmemantelen fra reaksjonskolben og avkjøl med is/vannbad. Filtrer den kalde reaksjons-oppslemming ved sug gjennom en grovsintret glasstrakt og vask filterkaken med 40 ml friskt blandede xylener. Vakuumtørk filterkaken ved 40°C over natten under dannelse av tittelforbindelsen som 17,87 g av et fast materiale.

Tilsett konsentrert 37 % HCl (2,18 g, 22,1 mmol) til filtratet, omrørt av magnetstav. Omrør over natten ved omgivende temperatur, filtrer med sug gjennom en grovsintret glasstrakt og vask filterkaken med 35 ml friskt blandede xylener. Vakuumtørk filterkaken ved 50°C under dannelse av tittelforbindelsen som 8,23 g av et fast materiale.

Tilsett konsentrert 37 % HCl (6,42 g, 65,2 mmol) til filtratet, omrørt av magnetstav. Tilsett 70 ml blandede xylener og filtrer gjennom en grovsintret glasstrakt ved omgivende temperatur. Vask filterkaken med 50 ml friskt blandede xylener og vakuumtørk filterkaken under dannelse av 27,25 g av tittelforbindelsen som et fast materiale.

Rens ved omkrystallisering som følger: bland 15 g av tittelforbindelsen, 45 ml absolutt 2B etanol og 90 ml n-heptan i en 500 ml rundkolbe med magnetisk rørestav. Oppvarm til til-bakeløpskoking under omrøring i 30 min, avkjøl med is/vannbad og oppsaml de faste materialer ved sugfiltrering gjennom en grovsintret glasstrakt. Vask filterkaken med 24 ml 3:1 n-heptan/- etanol og tørk under vakuum ved 55°C under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.

Eksempel 6

Trinn c: 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1-hydroksybuty1]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre

Tilsett natriumborhydrid (0,105 g, 2,77 mmol) til en løsning av natriumhydroksid' (0,053 g, 1,33 mmol) i 2 ml avionisert vann og tilsett dråpevis til en løsning av 4- [4- [4-(hydroksydi f enylmetyl) -1-piperidinyl] -1-oksobutyl] -<x,a-di-metylbenzeneddiksyre-hydroklorid (0,70 g, 1,31 mmol) i 30 ml etanol. Omrør ved romtemperatur i 3,5 t ved pH 7-8. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og omrør residuet med 15 ml metylenklorid og 15 ml avionisert vann. Tørk (MgS04) , surgjør til pH 3 med gassformig hydrogenklorid og fordamp løsningsmidlet. Tilsett eter under omrøring, filtrer det hvite, faste materialet og vask med ytterligere eter. Tørk under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 7

Trinn c: ( R)- 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1-hydroksybutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre, etylester

Oppløs (+)-B-klordiisopinokamfenylboran (2,5 g,

7,8 mmol) i 5 ml vannfri tetrahydrofuran. Tilsett en løsning av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre, etylester (2 g, 3,54 mmol) i 5 ml vannfri tetrahydrofuran. Omrør ved romtemperatur i 3 dager og avkjøl til 0°C. Tilsett 1 ml vann og 2 ml 30 % hydrogenperoksid

og omrør i 20 min. Tilsett 30 ml metylenklorid og vask med 30 ml saltvann og deretter med 30 ml vandig natriumhydrogenkarbonat og 30 ml saltvann. Tørk (MgS04) , fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 8

Trinn c : ( S)- 4-[ 4- [ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1-hydroksybutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre, etylester

Oppløs {-)-B-klordiisopinokamfenylboran (2,5 g,

7,8 mmol) i 5 ml vannfri tetrahydrofuran. Tilsett en løsning av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre, metylester (3,54 mmol) i 5 ml vannfri tetrahydrofuran. Omrør ved romtemperatur i 3 dager og avkjøl til 0°C. Tilsett 1 ml vann og 2 ml 30 % hydrogenperoksid og omrør i 20 min. Tilsett 30 ml metylenklorid og vask med 30 ml saltvann, deretter med 30 ml vandig natriumhydrogenkarbonat og 3 0 ml saltvann. Tørk (MgS04) , fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 9

Trinn a: N, N- dimetyl- 2-( 4-{ 4-[ 4- hydroksy- difenylmetyl)-piperidin- l- yl]- butyryl}- fenyl)- isobutyramid

Oppløs N,N-dimetyl-2-[4-(4-klorbutyryl)-fenyl]isobutyramid (1,00 g, 3,38 mmol) i 3 ml xylen og tilsett a,a-difenyl-4-piperidinraetanol (1,09 g, 4,07 mmol) og kaliumhydrogenkarbonat (0,68 g, 6,76 mmol) i 2,5 ml vann. Oppvarm til 100°C i 20 t, fjern varmt vann med pipette, fortynn med 20 ml etylacetat og vask med 20 ml vann. Avkjøl det organiske lag til romtemperatur, tørk (MgS04) , fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silikagelkromatografi (9:1 etylacetat/metanol) og omkrystalliser {etylacetat/heksan) under dannelse av tittelforbindelsen (1,13 g, 63 %) som et krystallinsk, fast materiale med smp. 135-137°C.

Eksempel 10

Trinn c: N, N- dimetyl- 2-( 4-{ l- hydroksy- 4-[ 4- hydroksydifenyl-metyl) - piperidin- l- yl]- butyryl}- fenyl)- isobutyramid

Oppløs N,N-dimetyl-2-(4-{4-[4-hydroksy-difenylmetyl)-piperidin-l-yl]-butyryl}-fenyl)-isobutyramid (3,00 g, 5,69 mmol) i 30 ml etanol, avkjøl under anvendelse av et is/vannbad og tilsett natriumborhydrid (0,87 g, 23,04 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran. Fjern kjølebadet og omrør ved romtemperatur i 2,5 t. Tilsett 25 ml vann og 25 ml etylacetat og separer lagene. Ekstraher det vandige lag med 20 ml etylacetat, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (3,06 g, 100 %) som et hvitt skum; smp.: 166-169°C.

MS (CI, CH4) m/e 529 (M<+> + 1), 280, 183.

Analyse beregnet for C34H44N2O3-0,3 H20:

C 77,24, H 8,39, N 5,30

Funnet: C 76,99, H 8,36, N 5,17.

Eksempel 11

Trinn a: N- metoksy- N- metyl- 2-( 4-{ 4-[ 4- hydroksydifenylmetyl)-piperidin- l- yl]- butyryl}- fenyl)- isobutyramid

Oppløs N-metoksy-N-metyl-2-[4-(4-klorbutyryl)-fenyl] - isobutyramid (1,44 g, 4,62 mmol) i 5 ml 2:1 xylen/vann og tilsett a,a-difenyl-4-piperidinmetanol (1,36 g, 5,07 mmol) og kaliumhydrogenkarbonat (0,93 g, 9,24 mmol). Oppvarm til 108°C i 22 t, fjern varmt vann med pipette, avkjøl til romtemperatur og omrør i 2 dager. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silikagelkromatografi (10:1 etylacetat/metanol) og omkrystalliser (etylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen (1,77 g, 71 %) som et hvitt, krystallinsk, fast materiale; smp. 159-160,5°C.

MS (CI, CH4) m/e 543 (M<+> + 1), 293, 250, 183.

Analyse beregnet for C34H42N2O4-0, 3 H20:

C 74,50, H 7,83, N 5,11

Funnet: C 74,75, H 7,96, N 5,15.

Eksempel 12

Trinn c: N- metoksy- N- metyl- 2-( 4-{ l- hydroksy- 4-[ 4- hydroksy-difenylmetyl)- piperidin- l- yl]- butyryl)- fenyl)-isobutyramid

Oppløs N-metoksy-N-metyl-2-(4-{4-[4-hydroksy-difenylmetyl)-piperidin-l-yl]-butyryl}-fenyl)-isobutyramid (8,83 g, 16,27 mmol) i 85 ml 3,5:1 metanol/tetrahydrofuran. Tilsett natriumborhydrid (0,62 g, 16,27 mmol) i 8 porsjoner i løpet av 20 min ved romtemperatur. Omrør ved romtemperatur i 2 t, fordamp løsningsmidlet i vakuum, oppløs residuet i 60 ml etylacetat og tilsett 25 ml vann. Omrør ved romtemperatur i 10 min, separer lagene og vask det organiske lag med 2 x 25 ml saltvann. Kombiner de organiske lag, ekstraher med 35 ml etylacetat, tørk (Na2S04) , fordamp løsningsmidlet i vakuum og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (8,89 g, 100 %) som et skum; smp. 80-83°C.

MS (CI, CH4) m/e 545 (M<+> + 1), 280, 236, 183.

Analyse beregnet for C34H44N2O4-0,2 H20:

C 74,47, H 8,16, N 5,12

Funnet: C 74,08, H 8,16, N 4,93.

Eksempel 13

Trinn a: 1-[ 4-( 1, l- dimetyl- 2- okso- 2- pyrrolidin- l- yl- etyl)-fenyl]- 4-[ 4- hydroksydifenylmetyl)- piperidin- l- yl]-butan- 1- on

Oppløs 4-klor-l-[4-(1,l-dimetyl-2-okso-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-fenyl]-butan-l-on (6,88 g, 21,38 mmol) i 14 ml xylen og tilsett en suspensjon av a,a-difenyl-4-piperidinmetanol-hydroklorid (6,50 g, 23,51 mmol) og kaliumkarbonat (6,14 g,

4,44 mmol) i 30 ml vann. Oppvarm til 100°C i 24 t, avkjøl til romtemperatur, tilsett 100 ml metylenklorid og separer lagene. Ekstraher det vandige lag med 100 ml metylenklorid, vask med

150 ml vann, tørk (Na2S04), fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silikagelkromatografi (4:1 etylacetat/metanol) under dannelse av tittelforbindelsen (8,20 g, 70 %) som et off-hvitt, fast materiale.

Analyse beregnet for C36H44N203-2 H20:

C 77,72, H 8,04, N 5,08

Funnet: C 77,38, H 7,91, N 4,93.

Eksempel 14

Trinn c: 2-( 4-( l- hydroksy- 4-[ 4- hydroksydifenylmetyl)- piperidin-l- yl] - butyl}- fenyl)- 2- metyl- 1- pyrrolidin- l- yl- propan- 1-on

Oppløs 1- [4-(1,l-dimetyl-2-okso-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-fenyl]-4-[4-hydroksydifenylmetyl)-piperidin-l-yl]-butan-1-on (0,55 g, 1,00 mmol) i 10 ml metanol og tilsett natriumborhydrid (38 mg, 1,00 mmol) ved 10°C. Omrør ved romtemperatur i 2 t, fordamp løsningsmidlet i vakuum og oppløs residuet i 60 ml metylenklorid. Tilsett 10 ml vann og omrør i 10 min. Separer lagene, vask med 5 ml saltvann, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (0,53 g, "96 %) som et hvitt skum; smp. 87-93°C.

Eksempel 15

Trinn a: 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1- okso-butyl] - et, a- dimetylbenzeneddiksyre, etylesterhydroklorid

Oppløs 2- [4-(4-klorbutyryl)-fenyl]-2-metyl-propionsyre, etylester (15,0 g, 49,53 mmol) og a,a-difenyl-4-piperidinmetanol (29,66 g, 106,4 mmol) i 60 ml xylen. Kok under tilbakeløpskjøl-ing i 5,5 t, avkjøl på et isbad, filtrer og vask med 25 ml kald xylen. Filtrer filtratet gjennom 20 g silikagel og vask gelen med 40 ml xylen. Tilsett 60 ml xylen og konsentrert saltsyre (6,45 g, 65,6 mmol) under omrøring. Tilsett ytterligere 40 ml xylen og omrør i 2 t. Filtrer, vask med 50 ml xylen, vakuumtørk og oppslem med en blanding av 60 ml etanol og 120 ml heksan ved 70-72°C i 30 min. Filtrer, vask med 3:1 v/v-løsning av n-heptan/etanol (30 ml) og tørk under dannelse av tittelforbindelsen som et lyst, hvitt, fast materiale (19,7 g, 70 %); smp. 206-208°C.

<X>H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 7/90 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,47 (m, 4 H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,27 (m, 4 H), 7,15 (m, 4 H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,93 (m, 4 H), 2,37 (m, 3 H), 2,2 (bred s, 1 H), 1,92 (m, 4 H), 1,59 (s, 6 H), 1,39 (m, 4 H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3 H);

<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 8 199,5, 176,1, 149,8, 146,0, 135,5, 128,2, 128,1, 126,4, 125,9, 125,7, 79,4, 61,0, 57,8, 53,9, 46,7, 44,1, 36,3, 26,3, 26,2, 21,9, 14,0;

IR (CDCI3) 3514, 2945, 1726, 1682, 1446, 1254, 1147, 1097 cm"<1>;

Analyse beregnet for C34H4i04N-HCl:

C 72,39, H 7,50, N 2,48

Funnet: C 71,68, H 7,52, N 2,34.

Eksempel 16

Trinn a: 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1- okso-butyl] - ot, a- dimetylbenzeneddiksyre, metylesterhydroklorid

Oppløs 2-[4-(4-klorbutyryl)-fenyl]-2-metyl-propionsyre, metylester (2,82 g, 10,0 mmol) og a,a-difenyl-4-piperidinmetanol (5,58 g, 21,0 mmol) i 20 ml toluen. Kok under tilbakeløpskjøling i 29 t, avkjøl på et isbad, filtrer, filtrer filtratet gjennom 5 g silikagel og vask gelen med 10 ml toluen. Fordamp løsnings-midlet i vakuum og oppløs residuet i 100 ml etyleter. Tilsett vannfritt hydrogenklorid og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen som et off-hvitt pulver (4,2 g, 76 %); smp. 165-175°C.

<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,47 (m, 4 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,30 (m, 4 H), 7,18 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 2,96 (m, 4 H), 2,42 (m, 4 H), 1,96 (m, 4 H), 1,62 (S, 6 H), 1,41 (m, 4 H);

<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 8 199,1, 176,3, 149,4, 145,8, 135,5, 128,1, 128,0, 127,7, 126,3, 125,7, 1225,6, 79,4, 57,9, 54,0, 52,4, 46,9, 44,1, 36,4, 26,4, 26,3, 22;

MS (CI/NH3) 514 (100 (M + H)), 293 (4), 268 (7). Analyse beregnet for C33H3904N'HCl: C 72,05, H 7,33, N 2,55

Funnet: C 71,85, H 7,23, N 2,33.

Eksempel 17

Trinn c: 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1-hydroksybutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre, metylesterhydroklorid

Oppløs 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl] -1-oksobutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre, metylesterhydroklorid (550 mg, 1,00 mmol) i 5 ml metanol og tilsett 62,8 mg natriumborhydrid i tre porsjoner, Omrør ilt, tilsett 800 mg 50 % vandig natriumhydroksid og oppvarm til tilbakeløpskoking under omrøring. Avkjøl etter 3 t til -10°C, tilsett ca. 1,5 ml 6 N HCl i løpet av 10 min, filtrer det faste materialet og vask med 12 ml isvann slik at det sluttelige filtrat har pH = 5. Tørk det resulterende, faste materialet i vakuum (50-60°C, 10"<1> mm) over natten under dannelse av tittelforbindelsen (515 mg, 94 %); smp. 165-180°C.

<*>H NMR (300 MHz, 5 % MeOD4 i CDC13) 8 7,50 (d, J =

7,3 Hz, 4 H), 7,30 (m, 8 H), 7,18 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,66 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,47 (m, 6 H), 2,97 (m, 2 H) , 2,69 (m, 3 H) , l,6-2,.2 (m, 6 H) , 1,55 (s, 6 H) ;

<13>C NMR (75 MHz, 5 % MeOD4 i CDC13) 8 179,1, 145,3, 143,8, 142,3, 128,2, 126,6, 125,7, 125,5, 125,4, 78,4 (bis-benzylisk), 72,5 (benzylisk), 57,4, 53,2, 46,2, 24,2, 35,9, 26,6, 24,1, 20,8: MS (CI/NH3) 502 (100 (M + H) ) , 280 (5), 200 (10).

Eksempel 18

Trinn c : 2-( 4-( 1- hydroksy- 4-( 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1-piperidinyl)- butyl)- fenyl)- 2- metyl- propanol

Oppløs 2-(4-(l-okso-4-(4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl)-butyl)-fenyl)-2-metylpropanol i 450 ml metanol og omrør i 15 min ved romtemperatur. Tilsett dråpevis en løsning av natriumborhydrid (2,25 g, 0,06 mol) i 10 ml vann i løpet av 15 min. Omrør i ytterligere 3 0 min og avkjøl på et isbad. Tilsett langsomt 4 ml konsentrert saltsyre og 8 ml vann og omrør i ytterligere 20 min. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og fordel residuet mellom 150 ml metylenklorid og 70 ml vann. Separer den organiske fase og ekstraher den vandige fase med 25 ml metylenklorid. Vask de kombinerte, organiske lag med 2 x 50 ml vann, fordamp løsningsmidlet i vakuum og omkrystalliser (aceton) under dannelse av tittelforbindelsen som hvite nåler (9,53 g, 79 %).

<*>H NMR (300 MHz, DMS0-ds) 8 7,50 (4 H, m) , 7,23 (8 H, m), 7,12 (2 H, m), 5,34 (1 H, s, br), 4,65 (1 H, t), 4,45 (1 H, s), 3,38 (2 H, t), 2,60 (2 H, m), 2,44 (2 H, m), 2,20 (2 H, t), 1,62 (2 H, t), 1,50 (6 H, m), 1,98 (6 H, s);

<13>C NMR (DMSO-dg) 8 147,2, 146,0, 143,4, 127,6, 125,6, 125,5, 125,2, 78,4, 72,0, 70,9, 58,0, 53,6, 53,5, 43,6, 38,0, 30,5, 25,9, 25,5, 23,1.

Alternativt kan mellomproduktene av formel (XI) fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema M. I reaksjonsskjema M er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.

W = -C(=0)- eller -CH(OH)-

Reaksjonsskjema M tilveiebringer forskjellige alter-native, generelle synteseprosedyrer for fremstilling av de nye mellomprodukter av formel (XI).

I trinn a cyaneres den egnede co1 -piperidin-2-metyl-etylfenylforbindelse av struktur (72) for å gi den tilsvarende co 1-piperidin-a,a-dimetylfenylacetonitrilforbindelse av struktur (73) , som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema D, trinn b.

I trinn b halogeneres den egnede co1-piperidin-2-metyl - etylfenylforbindelse av struktur (72) for å gi den tilsvarende co'-piperidin-a,a-dimetylbenzylhalogenidforbindelse av struktur (74) , som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema B, trinn a.

I trinn c omdannes nitrilfunksjonaliteten av den egnede co'-piperidin-a,a-dimetylfenylacetonitrilforbindelse av struktur (73) til den tilsvarende ester, for å gi co1 -piperidin-a,a-dimetylfenyleddiksyreesterforbindelsen av struktur (75), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema H, trinn a.

I trinn d omdannes halofunksjonaliteten av den egnede co<1->piperidin-a,a-dimetylbenzylhalogenidforbindelse av struktur (74) til den tilsvarende karboksy, for å gi co1-piperidin-a,a-dimetylf enyleddiksyreforbindelsen av struktur (76), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema H, trinn h.

I trinn e omdannes nitrilfunksjonaliteten av den egnede co'-piperidin-a,a-dimetylfenylacetonitrilforbindelse av struktur (73) til den tilsvarende karboksy, for å gi co<1->piperidin-a,a-dimetylf enyleddiksyref orbindelsen av struktur (76), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema H, trinn e.

I trinn f omdannes nitrilfunksjonaliteten av den egnede co1-piperidin-a,a-dimetylfenylacetonitrilforbindelse av struktur (73) til det tilsvarende amid, for å gi co'-piperidin-a,a-dimetylf enyleddiksyreamidf orbindelsen av struktur (77), hvori R6 og R7 hver er hydrogen, som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema H, trinn b.

I trinn g hydrolyseres karboksyesterfunksjonaliteten av den egnede co'-piperidin-a,a-dimetylfenyleddiksyreesterforbind-else av struktur (75) for å gi den tilsvarende co' -piperidin-a,a-dimetylfenyleddiksyreforbindelse av struktur (76), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema H, trinn c.

I trinn h kan karboksyfunksjonaliteten av den egnede co'-piperidin-a,a-dimetylfenyleddiksyreforbindelse av struktur (76) forestres ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget for å gi den tilsvarende ©'-piperidin-a,a-dimetylfenyleddiksyre-esterforbindelse av struktur (75), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema H, trinn d.

I trinn i kan karboksyfunksjonaliteten av den egnede co<1->piperidin-a,a-dimetylfenyleddiksyreforbindelse av struktur (76) amideres ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget for å gi den tilsvarende co •-piperidin-a,a-dimetylfenyleddiksyre-amidf orbindelse av struktur (77), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema H, trinn g.

I trinn j omdannes amidfunksjonaliteten av den egnede co<1->piperidin-a,a-dimetylfenyleddiksyreamidforbindelse av struktur (77) til den tilsvarende syre ved syrehydrolyse som kjent innen faget, for å gi co * -piperidin-a, a-dimetylf enyl-eddiksyreforbindelsen av struktur (76), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema H, trinn f.

Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema M, er lett tilgjengelige for fagmannen.

De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema M. Disse eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp." angir kokepunkt; "°C" angir grader celsius; "mm Hg" angir millimeter kvikksølv; "ul" angir mikroliter; "ug" angir mikrogram og "uM" angir mikromolar.

Eksempel 19

Trinn g: 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1-oksobutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre- hydroklorid

Oppløs 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl] -a,a-dimetylbenzeneddiksyre-metylester (0,131 mol) i 2,5 1 metanol og tilsett 10 % natriumhydroksid (769 ml,

1,92 mol). Omrør ved tilbakeløpstemperaturen i 1,5 t, avkjøl til 68°C og fordamp løsningsmidlet i vakuum til et residu. Tilsett 1 1 kloroform og omrør inntil de faste materialer er blitt oppløst. Separer den organiske fase og ekstraher den vandige fase med 3 x 3 00 ml kloroform. Kombiner de organiske faser, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av et

residu. Behandl residuet med eterisk HCl, filtrer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 20

Trinn j : 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]-1-hydroksybutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre

Oppløs N-metoksy-N-metyl-2-(4-{l-hydroksy-4-[4-hydroksydifenylmetyl)-piperidin-l-yl]-butyryl}-fenyl)-isobutyramid (8,35 g, 15,33 mmol) i 50 ml isopropanol og tilsett kaliumhydroksid (8,63 g, 153,7 mmol). Oppvarm til tilbakeløps-koking i 2 t, tilsett ytterligere kaliumhydroksid (4,35 g,

77,5 mmol) og oppvarm til tilbakeløpskoking i ytterligere 16 t. Avkjøl til romtemperatur, behandl med konsentrert HCl ved dråpevis tilsetning inntil pH = 3. Fortynn med 100 ml vann, omrør kraftig i 2 t, tilsett 30 ml etylacetat og omrør ilt. Filtrer under dannelse av tittelforbindelsen (7,15 g, 87 %) som et off-hvitt, fast materiale.

MS (CI, CH4) m/e 502 (M<+> + 1), 107.

Analyse beregnet for C32H39N04-HCl-2,6 H20:

C 65,70, H 7,61, N 2,39

Funnet: C 65,25, H 7,70, N 2,36.

Eksempel 21

Trinn j : 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1-hydroksybutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre

Oppløs N,N-dimetyl-2-(4-{l-hydroksy-4-[4-hydroksy-difenylmetyl)-piperidin-l-yl]-butyryl}-fenyl)-isobutyramid (15,33 mmol) i 50 ml isopropanol og tilsett kaliumhydroksid (8,63 g, 153,7 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskoking i 2 t, tilsett ytterligere kaliumhydroksid (4,35 g, 77,5 mmol) og oppvarm til tilbakeløpskoking i ytterligere 16 t. Avkjøl til romtemperatur, behandl med konsentrert HCl ved dråpevis tilsetning inntil pH = 3. Fortynn med 100 ml vann, omrør kraftig i 2 t, tilsett 30 ml etylacetat og omrør ilt. Filtrer under dannelse av tittelforbindelsen (41 %).

Som fagmannen vil erkjenne kan forbindelsene vist i reaksjonsskjemaene, som bærer hydroksy- eller fenoliske funk-sjonaliteter, beskyttes før anvendelse i syntesen vist i reaksjonsskjemaene under anvendelse av egnede, beskyttende grupper. Eksempelvis innbefatter egnede, beskyttende grupper for den fenoliske hydroksy, metyleter, 2-metoksyetoksymetyleter (MEM), sykloheksyleter, o-nitrobenzyleter, 9-antryleter, t-butyldimetylsilyleter, acetat, benzoat, metylkarbamat, benzylkarba-mat, arylpivaloat og arylmetansulfonat.

Som fagmannen vil erkjenne kan forbindelsene vist i reaksjonsskjemaene, som bærer a-ketonfunksjonaliteter, beskyttes før anvendelse i syntesen vist i reaksjonsskjemaene under anvendelse av egnede, beskyttende grupper. Valg og anvendelse av egnede, beskyttende grupper for ketongrupper er vel kjent av fagmannen og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981) '. Eksempelvis innbefatter egnede, beskyttende grupper for ketonfunksjonaliteter acetaler og ketaler, slik som dimetylacetal, sykliske acetaler og ketaler, slik som 1,3-dioksaner og 1,3-dioksolaner, ditioacetaler og ketaler, slik som 1,3-ditian og 1,3-ditiolan, hemitioacetaler og ketaler, O-substituerte cyanhydriner, substituerte hydrozoner, iminer, oksazolidiner, imidazolidiner og tiazolidiner.

Som fagmannen vil erkjenne kan de forbindelser som er vist i reaksjonsskjemaene som bærer beskyttede hydroksy-og/eller ketonfunksjonaliteter, omsettes med egnede avbeskytt-elsesmidler før anvendelse i ethvert av trinnene vist i reak-sjonsskj emaene. Valg og anvendelse av egnede, beskyttende reagenser er vel kjent innen faget og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981). Eksempler på egnede avbeskyttelsesreagenser er mineralsyrer, sterke organiske syrer, Lewis-syrer, vandige, uorganiske baser, katalytisk hydrogenering og lignende.

Eksempelvis kan spaltning av S-metoksyetoksymetyl(MEM)-beskyttende grupper på enhver av forbindelsene vist i reaksjons-skj emaene som bærer beskyttede hydroksyketonfunksjonaliteter, oppnås ved anvendelse av trifluoreddiksyre ved romtemperatur eller ved anvendelse av 5 til 8 ekvivalenter pulverformet, vannfritt sinkbromid i metylenklorid ved ca. 25°C ved den generelle prosedyre ifølge E. J. Corey et al., Tetrahedron Letters, 11, 809-812, 1976.

I tillegg kan de individuelle (R)- og (S)-isomerer av co'-piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelsene av struktur (71) fremstilles ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget.

Eksempelvis kan blandingen av (R)- og (S)-isomerer av co<1->piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelsene av struktur (71) underkastes kiral kromatografi for å gi de tilsvarende, individuelle (R)-to'-piperidin-a<1->hydroksy-a,a-dimetylfenylfor-bindelser av struktur (71) og (S) -co1 -piperidin-a' -hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelser av struktur (71).

I tillegg kan de individuelle (R)- og (S)-isomerer av co-halo-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelsen av struktur (70) og co1-piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelsene av struktur (71) fremstilles ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget og beskrevet i "Enanatiomers, Racemates, and Resolutions", Jacques, Collet and Wilen, Wiley (1981).

Én slik metode innbefatter omsetning av blandingen av (R) - og (S)-isomerer av co' -piperidin-a1 -hydroksy-a,a-dimetyl-fenylforbindelsene av struktur (71) med egnede kirale syrer for å gi den tilsvarende blanding av diastereomere syreaddisjonssalter. De individuelle (R) -co' -piperidin-a1 -hydroksy-a, a-dimetylfenylkiralsyreaddisjonssaltforbindelser av struktur (71) og (S)-co'-piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylkiralsyreaddi-sjonssaltf orbindelser av struktur (71) erholdes ved omkrystallisering og de individuelle co'-piperidin-(R)-a'-hydroksy-a,a-dimetylf enylf orbindelser av struktur (71) og co1-piperidin-(S) - a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelser av struktur (71) erholdes ved å underkaste de individuelle co ■-piperidin-(R)-a1 - hydroksy-a,a-dimetylfenylkiralsyreaddisjonssaltforbindelser av struktur (71) og co' -piperidin- (S) -a' -hydroksy-a,a-dimetylfenyl-kiralsyreaddisjonssaltforbindelser av struktur (71) base for å frigjøre piperidinnitrogenet fra syreaddisjonskomplekset. Eksempler på egnede kirale syrer er vinsyre (+), (-), 0,0'-dibenzoylvinsyre (+), (-), 0,0'-di-p-toluylvinsyre (+), (-), 2-nitrotartranilsyre (+), (-), mandelsyre (+), (-), eplesyre (+), (-), 2-fenoksypropionsyre ( + ), hydratropsyre (+), (-), N-acetylleucin (-), (+), N-(a-metylbenzyl)suksinamid (+), (-), N-(a-metylbenzyl)ftalaminsyre (-), kamfer-10-sulfonsyre 3-bromkamfer-9-sulfonsyre (+), (-), kamfer-3-sulfonsyre (+),

kininsyre (+), (-), Di-O-isopropyliden-2-okso-L-gulonsyre (-), Lasalocid {-), 1,1'-binaftyl-2,2'-fosforsyre (+), (-), kloestenonsulfonsyre.

I tillegg kan de individuelle (R)- og (S)-isomerer av ©'-piperidin-a<1->hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelsene av struktur (71) fremstilles ved omsetning av blandingen av (R)- og (S)-isomerer av ©'-piperidin-a<1->hydroksy-a,a-dimetylfenylforbind-elsene av struktur (71) med egnede organiske, kirale syrer for å gi den tilsvarende blanding av diastereomere syreestere. De individuelle co' -piperidin- (R) -a' -ester-a, a-dimetylf enyl f orbindelser av struktur (71) og co1 -piperidin- (S) -a' -ester-a,a-dimetyl-fenylforbindeIser av struktur (71) erholdes ved omkrystallisering eller kromatografi og de individuelle co'-piperidin-(R)-a1 - hydroksy-a, a-dimetylf enyl f orbindelser av struktur (71) og co'-piperidin-(S)-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelser av struktur (71) erholdes ved å underkaste de individuelle co'-piperidin-(R)-a'-ester-a,a-dimetylfenylforbindelser av struktur (71) og co' -piperidin- (S) -a' -ester-a, a-dimetylf enylf orbindelser av struktur (71) hydrolysebetingelser.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori W betegner -C{=0)- eller -CH{OH)-, Ri betegner hydrogen eller hydroksy, R2 betegner hydrogen, eller Ri og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbon atomene som bærer Ri og R2, n er et helt tall fra 1 til 5, m er et helt tall 0 eller 1, R3 er -COOH eller -COOalkyl, hvori alkylgruppen har fra 1 til 6 karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, hver av A er hydrogen eller hydroksy, og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav, forutsatt at hvor Ri og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, eller hvor Ri er representert ved hydroksy, er m et helt tall 0, karakterisert ved at en forbindelse av formelen hvori Hal er Cl, Br eller I, n er et helt tall fra 1 til 5, A er hydrogen eller hydroksy og Rs er — C0NR6R7# hvori R6 og R7 hver uavhengig er H, Ci-C6- alkyl eller Ci-C6-alkoksy, eller R6 og R7 tatt sammen med nitrogenatornet danner et pyrrolidin, piperidin eller morfolin, forutsatt at R6 og R7 ikke begge kan være representert ved Ci-C6-alkoksy, omdannes til forbindelsen med formel I.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen hvori W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-, Ri betegner hydrogen eller hydroksy, R2 betegner hydrogen, eller Ri og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbon atomene som bærer Ri og R2, n er et helt tall fra 1 til 5, m er et helt tall 0 eller 1, R3 er -COOH eller -COOalkyl, hvori alkylgruppen har fra 1 til 6 karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, hver av A er hydrogen eller hydroksy, og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav, forutsatt at hvor Ri og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, eller hvor Ri er representert ved hydroksy, er m et helt tall 0, karakterisert ved at den omfatter trinnene: (a) omsetning av en a,a-dimetylfenyleddiksyreamid- forbindelse av formelen hvori A er som ovenfor definert og R.6 og R7 er hver uavhengig H, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller R6 og R7 tatt sammen med nitrogenatomet, danner et pyrrolidin, piperidin eller morfolin, forutsatt at R6 og R7 ikke begge kan være representert ved Ci-C6-alkoksy, med en co-haloforbindelse av formelen hvori -B er halogen eller hydroksy, Hal betegner Cl, Br eller I og n er som ovenfor definert, i nærvær av en egnet Lewis-syre for å gi en co' -halo-a' -keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreamid-forbindelse (V); (b) omsetning av co'-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenyl-eddiksyreamidf orbindelsen (V) med en piperidinforbindelse av formelen hvori Ri og R2 er som ovenfor definert, i nærvær av en egnet ikke-nukleof il base for å gi et co * -piperidin-a1 -keto-a, a-dimetyl f enylderivat av formel (XI) , hvori Rs er —CONR6R7, hvori R6 og R7 er som definert ovenfor; (c) eventuell hydrolyse av co' -piperidin-a1 -keto-a, a-dime tyl f enylderivat et av formel (XI) , hvori Rs er -CONReR?, hvori R6 og R7 er som ovenfor definert, for å gi et co'-piperidin-a1 - keto-a,a-dimetylfenylderivat av formel (I), hvori R3 er COOH og W er - C( =0)~ ; (d) eventuell omsetning av co1 -piperidin-a' -keto-a,a-dimetylfenylderivatet av formel (I) , hvori R3 er COOH og W er —C{=0) —, med et egnet reduksjonsmiddel for å gi et co'-piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylderivat av formel (I), hvori R3 er -COOH og W er -CH(OH)-; og (e) eventuell omsetning av co1 -piperidin-a' -hydroksy-a,a-dimetylfenylderivatet av formel (I), hvori R3 er —COOH og W er —CH(OH)— eller det egnede co' -piperidin-a' -keto-a,a-dimetyl-fenylderivat av formel (I), hvori R3 er -COOH og W er -C(=0)-, med en egnet rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg-alkohol i nærvær av en egnet syre, for å gi et co'-piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetyl-fenylderivat av formel (I) , hvori R3 er —COOalkyl og W er —CH(OH)— eller et co1-piperidin-a'-keto-a, a-dimetylf enylderivat av formel (I), hvori R3 er —COOalkyl og W er —C(=0)—; og (f) eventuell omsetning av co' -piperidin-a1 -keto-a,a-dimetylfenylderivatet av formel (I), hvori R3 er —COOH og W er —C (=0) —, co' -piperidin-a1 -keto-a, a-dimetylf enylderivatet av formel (I), hvori R3 er —COOalkyl og W er — C( =0)—, co'-piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylderivatet av formel (I), hvori R3 er —COOH og W er —CH(OH)— eller co' -piperidin-a' -hydroksy-a,a-dimetylfenylderivatet av formel (I), hvori R3 er —COOalkyl og W er —CH(OH)—, med et egnet avbeskyttelsesreagens, forutsatt at hver av hydroksygruppene tilstedeværende i forbindelsene beskrevet i trinn a-e, eventuelt er beskyttet eller ubeskyttet.