SK13822003A3 - Polymorfné formy chloridu fexofenadínu - Google Patents
Polymorfné formy chloridu fexofenadínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK13822003A3 SK13822003A3 SK1382-2003A SK13822003A SK13822003A3 SK 13822003 A3 SK13822003 A3 SK 13822003A3 SK 13822003 A SK13822003 A SK 13822003A SK 13822003 A3 SK13822003 A3 SK 13822003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fexofenadine
- chloride
- precipitate
- solution
- preparing
- Prior art date
Links
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 claims description 400
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 308
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 269
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 204
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 126
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 86
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 claims description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 21
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 19
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 3
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims 2
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims 1
- BXQJYIXHTMSDRB-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1 BXQJYIXHTMSDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 17
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 3
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 48
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 Klucel®) Chemical compound 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYEROYLAYAVZNW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 YYEROYLAYAVZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- OABQFEHDVMFLLE-UHFFFAOYSA-L calcium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical class O.O.[Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O OABQFEHDVMFLLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMISODWVFHHWNR-UHFFFAOYSA-N diphenyl(4-piperidinyl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CCNCC1 ZMISODWVFHHWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OFYSAFPKXXTYLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 OFYSAFPKXXTYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Description
POLYMORFNÉ FORMY CHLORIDU FEXOFENADÍNU
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka chémie pevnej fázy chloridu fexofenadínu a jeho využitia ako účinného farmaceutického činidla.
Doterajší stav techniky
Kyselina 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl-l-piperidinyl]l-hydroxybutyl]α,α-dimetylbenzénoctová o vzorci (I) (fexofenadín) je antagonistom receptora H; a výkonné antihistaminikum. Má však malú priepustnosť do tkaniva centrálneho nervového systému a slabú účinnosť proti muskarínu, čo spôsobuje niektoré systémové vedľajšie účinky.
CH3
--COOH ch3 (P
Antihistaminické účinky fexofenadínu boli najskôr zverejnené v patentovom dokumente US 4 354 129, včleneného do tohoto dokumentu odkazom. Podľa tohoto patentu sa fexofenadín môže pripraviť z etyl-α,αdimetylfenylacetátu a 4-chlórbutyroyl-chloridu za Friedel-Craftsových podmienok. Chlorid sa odstráni z Friedel-Craftsovho produktu a,a-difenyl-4piperidínmetanolom za vzniku 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl-l-piperidinyl]loxobutyl]-a,a-dimetylbenzénacetátu, ktorý sa izoluje ako chlorid. Ketón sa potom redukuje pomocou PtO/H2 a esterová skupina sa hydrolyzuje za vzniku chloridu fexofenadínu.
Ďalšie spôsoby prípravy fexofenadínu sa diskutujú v patentových dokumentoch US 5 578 610, 5 589 487, 5 581 011, 5 663 412, 5 750 703, 5 994 549, 5 618 940, 5 631 375, 5 644 061, 5 650 516, 5 652 370, 5 654 433, 5 663 353, 5 675 009, 5 375 693 a 6 147 216.
Tento vynález sa týka fyzikálnych vlastností pevnej fázy chloridu fexofenadínu vyplývajúcej z priestorového usporiadania a orientácie molekúl v elementárnej bunke.
Patentové dokumenty US 5 738 872, 5 932 247 a 5 855 912, včlenené do tohoto dokumentu ako odkazy, popisujú štyri kryštalické formy chloridu fexofenadínu, ktoré boli označené Forma I-IV. Podľa dokumentu '872 a s ním súvislých patentov sú Forma II a IV hydráty a Forma I a III sú bezvodé. Každá forma bola charakterizovaná svojim bodom topenia, počiatkom endotermy na profile DSC a PXRD (prášková rôntgenová difrakcia). Pre Formu I sa uvádza kapilárny bod topenia v rozmedzí 196-201 0 C, DSC endoterma s počiatkom medzi 195-199 0 C a profil práškovej rontgenovej difrakcie („PXRD“) s d - posunmi 14,89; 11,85; 7,30; 6,28; 5,91; 5,55; 5,05; 4,96; 4,85; 4,57; 4,45; 3,94; 3,89; 3,84; 3,78; 3,72; 3,63; 3,07; 3,04; 2,45 Á.
Pre Formu II sa uvádza kapilárny bod topenia v rozmedzí 100-105 0 C, DSC endoterma s počiatkom medzi 124-126 0 C a profil práškovej rontgenovej difrakcie („PXRD“) s d - posunmi 7,8; 6,4; 5,2; 4,9; 4,7; 4,4; 4,2; 4,1; 3,7; 3,6, 3,5 Ä. Pre Formu III sa uvádza kapilárny bod topenia v rozmedzí 166-171 0 C, DSC endoterma s počiatkom na 166 0 C a profil práškovej rôntgenovej difrakcie („PXRD“) s d - posunmi 8,95; 4,99; 4,88; 4,75; 4,57; 4,47; 4,46; 3,67; 3,65 Á. V Príklade 2 sa uvádza, že Forma IV podlieha rozkladu pri 115116 0 C. Vo všeobecne popísanom popise sa uvádza počiatok DSC endotermy pri 146 ° C. A profil PXRD pre Formu IV sa uvádza s d - posunmi 10,38;
6,97; 6,41, 5,55, 5,32; 5,23; 5,11; 4,98; 4,64; 4,32; 3,28; 4,12; 4,02; 3,83; 3,65; 3,51; 3,46 a 2,83 Á.
Patentový dokument '872 diskutuje spôsoby premeny Foriem I-IV. Pre získanie Formy II sa môže použiť rekryštalizácie Formy I z vodného roztoku.
Formu I možno získať rekryštalizáciou z minima vody alebo aezotropnou destiláciou buď Formy II alebo Formy IV. Pre Formu III sa uvádza, že sa dá získať rekryštalizáciou z minima vody z Formy II. Forma I sa dá získať vylúhovaním kryštálov Formy III. Formy II a IV sa môžu získať priamo redukciou 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl-l-piperidinyl]l-oxobutyl]-a,adimetylbenzénacetátu borohydridom sodným, ako je popísané v Príkladoch 1 a
2. Medzinárodný dokument WO 00/71124 zverejňuje, že amorfný chlorid fexofenadínu sa môže pripraviť lyofilizáciou alebo vysúšaním roztoku chloridu fexofenadínu. Produkt má charakteristické IČ spektrum a PXRD profil bez zvláštnych znakov.
Tento vynález poskytuje nové kryštalické formy chloridu fexofenadínu a spôsoby pre prípravu rôznych foriem chloridu fexofenadínu.
Podstata vynálezu
Jedno usporiadanie tohoto vynálezu poskytuje spôsob prípravy amorfného chloridu fexofenadínu zahrnujúceho tieto kroky: prípravu roztoku fexofenadínchloridu v tetrahydrofuráne („THF“); odstránenie časti THF z roztoku; pridanie C5 až Cn nasýteného uhľovodíka k THF k vytvoreniu vrchnej a spodnej vrstvy, pričom spodná vrstva je olejová; oddelenie vrchnej vrstvy od spodnej a vysušenie spodnej vrstvy za vzniku amorfného fexofenadínu. Amorfný chlorid fexofenadínu sa môže pripraviť tiež spôsobom, ktorý zahrnuje prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v organickom rozpúšťadle a odstránenie tohoto rozpúšťadla.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje chlorid fexofenadínu Formy V, ktorý má PXRD profil špikmi pri asi 15,9; 19,8; 17,2; 20,9; 21,5;
21,8 ± 0,2 stupni dve théta, a ktorý sa môže pripraviť spôsobom zahrnujúcim tieto kroky: prípravu roztoku chloridu fexofenadínu vo zmesi vody a alkoholu voleného zo skupiny spočívajúcej v metanole, izopropanole, etanole a 1butanole; vytvorenie precipitátu a odstránenie precipitátu.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje chlorid fexofenadínu Formy VI, ktorý má PXRD profil s píkmi pri asi 15,7; 16,1; 17,0; 17,3; 18,6,
18,8 ± 0,2 stupni dve théta, a ktorý sa môže pripraviť spôsobom zahrnujúcim tieto kroky: prípravu roztoku chloridu fexofenadínu vo zmesi vody a 1propanolu; vytvorenie precipitátu a odstránenie precipitátu. Fexofenadínchlorid Formy VI sa môže tiež pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje tieto kroky: prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v THF („THF“); pridanie vody k roztoku, aby sa vytvoril precipitát a oddelenie precipitátu.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje spôsob prípravy Formy II chloridu fexofenadínu zahrnujúci krok zohrievania Formy V alebo Formy VI chloridu fexofenadínu od asi 40 0 C do asi 80 0 C.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje chlorid fexofenadínu Formy VIII, ktorý má PXRD profil s píkmi pri asi 8,5; 11,0; 11,4; 13,4; 13,8; 17,1; 20,0; 21,5 ± 0,2 stupni dve théta a DSC termogram s endotermickými píkmi pri asi 84 ° C a pri asi 142 0 C a ktorý sa môže pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje tieto kroky: prípravu roztoku bázy fexofenadínu (tzn. voľnej bázy) v bázickom vodnom roztoku; pridanie kyseliny chlorovodíkovej, aby sa vytvoril precipitát a oddelenie precipitátu.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje chlorid fexofenadínu Formy IX, ktorý má PXRD profil s píkmi pri asi 4,7; 9,3; 17,4; 18,2; 19,4; 19,6; 21,6 a 24,0 ± 0,2 stupni dve théta a DSC termogram s endotermou pri asi 125 0 C a ktorý sa môže pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje tieto kroky: prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v acetóne; pridanie roztoku k protirozpúšťadlu, aby sa vytvoril precipitát a oddelenie precipitátu.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje MTBE solvát chloridu fexofenadínu Formy IX charakteristického DTG profilom s endotermami pri asi 100 0 C a asi 125 0 C, ktorý sa môže pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje kroky pridania chloridu fexofenadínu Formy IX do MTBE, aby sa vytvoril solvát, a oddelenie solvátu.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje chlorid fexofenadínu Formy IX-cyklohexán solvátu charakteristického DTG profilom s endotermami pri asi 99 0 C až asi 110 0 C a asi 140 ° C až asi 150 0 C, ktorý sa môže pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje kroky pridania chloridu fexofenadínu Formy IX do cyklohexánu, aby sa vytvoril solvát, a oddelenie solvátu.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje chlorid fexofenadínu Formy X. Forma X chloridu fexofenadínu má PXRD profil s píkmi pri asi 4,2; 8,0; 9,3; 14,2; 16,0; 16,8; 17,6; 18,8; 20,0; 20,6; 21,7; 22,9; 23,8; 24,2a 25,4 ± 0,2 stupni dve théta a DTG profil s maximom endotermy pri asi 100 0 C a minimom pri asi 138 ° C a môže sa pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje tieto kroky: prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v metanole a voliteľne pridanie dichlórmetánu k tomuto roztoku; pridanie Cj až Cu nasýteného uhľovodíka k roztoku k tvorbe precipitátu a oddelenie precipitátu. Iný spôsob prípravy Formy X chloridu fexofenadínu zahrnuje dva kroky: prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v metanole; odstránenie metanolu za vzniku zvyšku; pridanie zmesi metanolu a antirozpúšťadla ku zvyšku, aby sa vytvoril precipitát, a oddelenie precipitátu.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje chlorid fexofenadínu Formy XI, ktorá má PXRD profil s píkmi pri asi 8,7; 14,5; 14,9; 16,6; 17,2; 18,3; 19,5; 21,2; 22,1 a 23,3 ± 0,2 stupni dve théta a môže sa pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje tieto kroky: prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v metanole a voliteľne pridanie dichlórmetánu k tomuto roztoku; pridanie až Cu nasýteného uhľovodíka k roztoku k tvorbe precipitátu a oddelenie precipitátu.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje chlorid fexofenadínu
Formy XII, ktorý má PXRD profil s píkmi pri asi 5,2; 7,9; 8,1; 12,1; 18,5;
19,2 ± 0,2 stupni dve théta a FTIR spektrum špikmi pri asi 731, 845, 963,
986, 999, 1072, 1301, 1412 a 3313 cm'5 a môže sa pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje tieto kroky: príprava roztoku chloridu fexofenadínu v etanole;
odstránenie etanolu za vzniku zvyšku; pridanie zmesi etanolu a toluénu ku zvyšku, aby sa vytvoril precipitát a oddelenie precipitátu.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje chlorid fexofenadínu Formy XIII, ktorý má PXRD profil s píkmi pri asi 5,5; 6,8; 16,0; 16,3 ± 0,2 stupni dve théta, DSC termogram s endotermou pri asi 185 až 195 0 C, FTIR spektrum špikmi pri asi 1249, 1365, 1719 a 3366 cm'1, ktorý sa môže pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje zohrievanie chloridu fexofenadínu Formy XII za dostatočného množstva času k získaniu podstatne chlorid fexofenadínu Formy XII.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje solváty z roztoku chloridu fexofenadínu v etylacetáte označované ako Forma XIV a Forma XV.
Forma XIV je charakterizovaná PXRD difrakčným profilom s píkmi pri asi 5,4, 5,7; 10,9; 11,4; 11,6 ± 0,2 stupni dve théta, DSC termogram s endotermou pri asi 100 0 C, FTIR spektrum s píkmi pri asi 634,3; 699,5; 1335; 1359 a 1725 cm'1, pričom piky pri hodnotách 1335; 1359 a 1725 sa štepia a môže sa pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje kroky: rozpustenie chloridu fexofenadínu v metanole; odstránenie metanolu za vzniku zvyšku, pridanie zmesi metanolu a toluénu k zvyšku, aby sa vytvoril precipitát, oddelenie precipitátu; pridanie precipitátu k etyl acetátu, aby sa vytvoril roztok a oddelenie rozpúšťadla.
Chlorid fexofenadínu Formy XIV sa môže pripraviť ďalším spôsobom, ktorý zahrnuje rozmliaždenie chloridu fexofenadínu Formy X v etylacetáte.
Forma XV vykazuje profil špikmi pri asi 5,5; 5,8; 16,4; 16,9; 18,4 ± 0,2 stupni dve théta. DSC termogram s endotermou je pri asi 140 0 C. Forma XV sa pripraví rozpustením chloridu fexofenadínu v etanole; odstránením etanolu za vzniku zvyšku; pridaním zmesi toluénu a etanolu ku zvyšku, aby sa vytvoril precipitát; oddelením precipitátu; pridaním precipitátu k etyl acetátu, aby sa vytvoril roztok; a oddelením rozpúšťadla. Forma XV sa môže pripraviť rozmliaždením chloridu fexofenadínu Formy XII v etylacetáte.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje nové polymorfn farmaceutické zmesi a spôsoby ich aplikácie.
PREHĽAD OBRÁZKOV NA VÝKRESOCH
Na Obr. 1 je PXRD profil Formy V chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 2 je PXRD profil Formy VI chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 3 je PXRD profil Formy VIII chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 4 je diferenčné snímaný kalorimetrický (DSC) termogram Formy VIII chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 5 je DTG profil (termogravimetrická analýza) Formy VIII, kde sú vynesené hmotnostné straty v závislosti od teploty.
Na Obr. 6 je PXRD profil Formy IX chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 8 je DTG profil Formy X chloridu fexofenadínu, kde sú vynesené hmotnostné straty v závislosti od teploty.
Na Obr. 9 je PXRD profil Formy X chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 10 je PXRD profil Formy XI chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 11 je PXRD profil Formy XII chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 12 je FTIR spektrum Formy XII chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 13 je PXRD profil Formy XIII chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 14 je DSC termogram Formy XIII chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 15 je FTIR spektrum Formy XIII chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 16 je PXRD profil Formy XIV chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 17 je DSC termogram Formy XIV chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 18 je PXRD profil Formy XV chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 19 je DSC termogram Formy XV chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 20 je FTIR spektrum Formy XIV chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 21 je FTIR spektrum Formy XV chloridu fexofenadínu.
Na Obr. 22 je PXRD profil amorfného chloridu fexofenadínu pripraveného spôsobom podľa Príkladu 3.
Podrobný popis vynálezu
V tomto dokumente používaná skratka „MTBE“ označuje metyl-tbutyléter (syn. t-butyl-metyléter).
V tomto dokumente používaná formulácia „chlorid Formy VIII až XV“ sa týka chloridu fexofenadínu Formy VIII, chloridu Formy IX, solvátov MTBE a cyklohexánu Formy IX, chloridu Formy X, chloridu Formy XI, chloridu Formy XII, chloridu Formy XIII, chloridu Formy XIV a chloridu Formy XV.
V tomto dokumente používaný výraz „asi A až B“ znamená „asi A až asi B“, pokiaľ nie je uvedené inak.
V súvislosti s meraním množstva sa v tomto dokumente výraz „asi“ používa vo zmysle normálnej odchýlky množstva, závislej, ako asi očakávajú odborníci v odbore, od objektu merania a od presnosti meracieho zariadenia. Pokiaľ sa výraz použije v spojení s množstvom času, má svoj obvyklý význam a môže sa používať k zaokrúhleniu množstva času, aby sa zjednodušilo vyjadrovanie, napríklad „asi dva dni“ je lepšie ako „50 hodín“.
Termín precipitácia (alebo „precipitát) používaný v tomto dokumente sa používa rovnakým spôsobom ako kryštalizácia (alebo „kryštál“) a označuje pevnú látku.
V jednom z usporiadaní tento vynález poskytuje spôsob prípravy amorfného chloridu fexofenadínu, ktorý zahrnuje krok prípravy roztoku chloridu fexofenadínu v THF, odstránenie časti THF z roztoku, pridanie C5 až C12 nasýteného uhľovodíka k THF, aby sa vytvorila vrchná a spodná vrstva, pričom spodná vrstva je olejovitá, oddelenie vrchnej vrstvy od spodnej a vysušenie spodnej vrstvy za vzniku amorfného chloridu fexofenadínu.
Najskôr sa pripraví roztok chloridu fexofenadínu v THF. K príprave tohoto roztoku sa môže použiť voľná báza fexofenadínu, ktorá sa konvertuje na chlorid. Voľná báza sa môže konvertovať na chlorid napríklad rozpustením v THF a kontaktom s kyselinou chlorovodíkovou. Po konverzii sa časť THF z roztoku odstráni výhodne odparením. Pre urýchlenie procesu odparenia sa môže znížiť tlak alebo zvýšiť teplota.
Odborníci v odbore si isto uvedomia, že odstránenie rôznych objemov THF nemusí nutne meniť výsledky. Výhodne sa THF odstraňuje tak, že objem THF je zanedbateľný vzhľadom na objem nasýteného uhľovodíka, ale'THF nie je odstránený úplne.
Nasýtené uhľovodíky majú všeobecne nižšie body varu ako étery s porovnateľnou molekulovou hmotnosťou, pretože nie sú polárne a majú slabšie van der Waalsove väzby. Nedostatok polarity robí z nasýtených uhľovodíkov vhodné rozpúšťadlo pre extrakciu z koncentrovaného roztoku chloridu fexofenadínu v THF.
Nasýtený uhľovodík je výhodne Cj až C7 nasýtený uhľovodík a najvýhodnejšie to je cyklohexán.
Pridanie cyklohexánu má za následok systém dvoch vrstiev s vrchnou a spodnou vrstvou, pričom spodná vrstva je olejová. Spodná vrstva sa môže oddeliť dekantáciou vrchnej vrstvy. Olejová vrstva sa potom vysuší za normálneho alebo zníženého tlaku alebo pri zvýšených teplotách. Napríklad pre vysušenie olejovej vrstvy sa môže použiť vákuová piecka známa v odbore. Vysušený amorfný produkt sa môže voliteľne rozotrieť s cyklohexánom.
Tento vynález taktiež poskytuje spôsob prípravy amorfného chloridu fexofenadínu, ktorý zahrnuje kroky prípravy roztoku chloridu fexofenadínu v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad kvapalný ester, ketón, alkohol alebo éter a odstránenie rozpúšťadla, napríklad odparením za normálneho alebo zníženého tlaku za vzniku amorfného chloridu fexofenadínu.
Organické rozpúšťadlo je výhodne ester, ketón, alkohol alebo éter. Výhodnejšie je rozpúšťadlom alkohol, napríklad metanol, etanol alebo izopropanol alebo ketón, napríklad acetón. Po rozpustení chloridu fexofenadínu v organickom rozpúšťadle sa organické rozpúšťadlo odstráni, výhodne odparením. Rozpúšťadlo sa môže odparovať za atmosférického alebo zníženého tlaku. Odparovanie je výhodne riadené a odborníci v odbore si isto uvedomia, že podmienky pri odparovaní môžu ovplyvňovať kvalitu produktu. Výsledný produkt sa môže voliteľne rozotrieť s organickým rozpúšťadlom, ako je napríklad nasýtený uhľovodík, medzi inými cyklohexán, hexán a pentán alebo éter, medzi inými MTBE.
Tento vynález poskytuje novú kryštalickú Formu V chloridu fexofenadínu. Forma V má piky na PXRD profile (Obr. 1) pri asi 7,2; 7,9; 8,6; 11,0; 11,3; 13,3; 13,7; 14,8; 15,6; 15,9; 16,9; 17,2; 17,9; 18,4; 18,7; 19,9; 20,4; 20,9; 21,2; 21,5; 21,8; 22,1; 23,1; 13,8; 24,6; 26,8; 27,7; 28,7; 29,7 ± 0,2 stupni dve théta.
Fischerova analýza vzoriek Formy V ukazuje, že obsahujú od asi 30 % do 56 % vody.
Tento vynález poskytuje spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy V, ktorý zahrnuje kroky prípravy roztoku chloridu fexofenadínu vo zmesi vody a alkoholu zvoleného zo skupiny metanol, etanol, 1-butanol a izopropanol, tvorby precipitátu a oddelenie precipitátu.
Forma V sa môže získať rekryštalizáciou zo zmesi vody a nižšieho alkoholu zvoleného zo skupiny metanol, etanol, 1-butanol, izopropanol a ich zmesi. Chlorid fexofenadínu sa najskôr rozpustí vo zmesi alkoholu a vody. Zvlášť výhodný nižší alkohol je pre získanie Formy V etanol. Pomer alkoholu a vody je výhodne od asi 1:2 do asi 1:10.
Po kryštalizácii sa Forma V môže získať filtráciou alebo dekantáciou rozpúšťadla alebo inými spôsobmi. Kryštály sa môžu premyť studeným rekryštalizačným rozpúšťadlom alebo iným rozpúšťadlom. Kryštály sa môžu vysušiť za normálnych podmienok okolia.
Tento vynález taktiež poskytuje kryštalickú Formu chloridu fexofenadínu VI, ktorá má piky na PXRD profile (Obr. 2) pri asi 7,9; 8,7; 11,5; 13,5; 13,9; 15,7; 16,1; 17,0; 17,4; 18,14; 18,5; 18,9; 20,0; 20,5; 21,2; 21,9; 22,2; 23,3; 23,9; 24,8; 25,6; 27,0; 27,9; 28,2; 28,8; 30,0; 31,2; 32,7 stupni dve théta. Najcharakteristickejšie piky boli pozorované pri asi 15,7; 16,1; 17,0; 17,3; 18,6; 18,8 ± 0,2 stupni dve théta. Vzorky chloridu fexofenadínu Formy VI boli podrobené pôsobeniu asi 27% LOD pri TGA analýze.
Tento vynález poskytuje spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy VI, ktorý zahrnuje kroky prípravy roztoku chloridu fexofenadínu v zmesi vody a 1-propanolu, tvorbu precipitátu a oddelenie precipitátu.
Spôsob prípravy Formy VI je podobný spôsobu prípravy Formy V s tým rozdielom, že rozpúšťadlom je zmes vody 1-propanolu, výhodne v pomere od asi 2:1 do asi 4:1, výhodnejšie asi 10:3. Chlorid fexofenadínu sa rozpustí v tejto zmesi, ktorá sa môže zohrievať, aby sa získal číry roztok. Roztok sa potom ochladí a je výhodné, pokiaľ sa mieša. Kryštály sa potom oddialia výhodne filtráciou.
Chlorid fexofenadínu Formy VI sa tiež môže pripraviť rozpustením v THF a následným pridaním vody, ktoré spôsobí precipitáciu. Najskôr sa získa roztok chloridu fexofenadínu v THF. Potom sa k roztoku pridá voda a tvorí sa precipitát. Po asi polovine dňa sa precipitát môže oddeliť technikami známymi v odbore, ako napríklad filtráciou.
Tento vynález poskytuje taktiež spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy II zohrievaním buď chloridu fexofenadínu Formy V nebo Formy VI. Výhodne sa prevod na Formu II docieli zohrievaním Formy V a VI od asi 40 0 C do asi 80 0 C. Najvýhodnejšie je zohrievanie na asi 40 0 C cez noc.
Tento vynález ďalej taktiež poskytuje kryštalickú Formu chloridu fexofenadínu VIII. Forma chloridu fexofenadínu VIII je charakterizovaná profilom PXRD s píkmi (Obr. 3) pri asi 8,5; 11,0; 11,4; 13,4; 13,8; 17,1; 20,0, 21,5 ± 0,2 stupni dve théta. DTG profil (Obr. 5) Formy VII vykazuje široký násobný pík pod 130 0 C a postupnú stratu hmotnosti 2,8 % medzi 40 0 C a 140 0 C. Pri asi 240 0 C sa strata hmotnosti zrýchľuje, čo je dôsledkom chemického rozkladu vzorky. Ďalej je Forma VII charakterizovaná DSC termogramom (Obr. 4) s endotermickým píkom pri asi 84 0 C a ostrým minimom (3,56 J/g) pri asi 142 0 C.
Tento vynález poskytuje spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy VIII, ktorý zahrnuje kroky prípravy roztoku voľnej bázy fexofenadínu v zásaditom roztoku, pridanie kyseliny chlorovodíkovej k roztoku tak, aby sa tvoril precipitát a oddelenie precipitátu.
Voľná báza fexofenadínu sa najskôr rozpustí v zásaditom vodnom roztoku, ako je napríklad zriedený 0,5 N roztok hydroxidu sodného alebo draselného, výhodne v množstve asi 0,1 ekv. Vztiahnuté na fexofenadín. Roztok sa potom zohrieva, výhodne na asi 70 0 C až asi 85 ° C, výhodnejšie od asi 75 0 C do asi 80 0 C. Potom sa pridá prebytok HCl, výhodne asi 1,1 až asi 1,5 ekv. vzhľadom na voľnú bázu fexofenadínu. Toto pridanie sa výhodne uskutočňuje vo zriedenom roztoku, ako napríklad IN HCl a po častiach.
Po vytvorení chloridu fexofenadínu sa výsledný roztok ochladí výhodne v ľadovom kúpeli. Potom sa zmes mieša asi pol dňa. Precipitát, ktorý sa vytvorí sa potom môže oddeliť. Výhodne sa precipitát oddelí filtráciou. Výsledný precipitát sa potom môže vysušiť. Výhodne sa precipitát suší pri izbovej teplote.
Tento vynález poskytuje novú kryštalickú formu chloridu fexofenadínu označovanú ako Forma IX. Forma chloridu fexofenadínu IX je charakterizovaná profilom PXRD s píkmi (Obr. 6) pri asi 4,7; 9,3; 17,4; 18,2,
19,4; 19,6; 21,6 a 24,0 ± 0,2 stupni dve théta.
Tento vynález poskytuje spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy IX, ktorý zahrnuje kroky prípravy roztoku chloridu fexofenadínu v acetóne, pridanie roztoku k protirozpúšťadlu, aby sa vytvoril precipitát a oddelenie precipitátu.
Najskôr sa pripraví roztok chloridu fexofenadínu v acetóne. Pri príprave tohoto roztoku sa suspenduje voľná báza fexofenadínu v acetóne a nasleduje kontakt s kyselinou chlorovodíkovou. Aby sa chlorid fexofenadínu alebo voľná báza fexofenadínu rozpustil v acetóne, môže sa acetón zohriať alebo miešať, aby sa zvýšila jeho rozpúšťacia schopnosť. Po príprave roztoku sa roztok pridá k protirozpúšťadlu (zrážadlu), aby sa vytvoril precipitát. „Protirozpúšťadlom“ je MTBE alebo cyklohexán.
Asi po polovine dňa sa vytvorený precipitát môže oddeliť. Výhodne sa k oddeleniu precipitátu používa filtrácia. Precipitát sa taktiež môže vysušiť. Aby sa proces sušenia zrýchlil, môže sa zvýšiť teplota alebo znížiť tlak. Výhodne sa precipitát suší pri teplotách od asi 40 0 C do asi 70 0 C pri zníženom tlaku.
Forma IX môže vykryštalizovať ako solvát z MTBE alebo cyklohexánu.
DTG profil MTBE solvátu Formy IX je charakterizovaný širokou endotermou pri asi 100 0 C a ďalšou endotermou pri asi 125 0 C. Strata hmotnosti je pozorovaná pri teplotnom rozmedzí asi 115-166 0 C. MTBE solvát Formy IX obsahuje asi 6 % MTBE. Obsah vody v MTBE solvátu Formy IX je asi 3-4 %, ako stanovil Karí Fischer.
DTG profil solvátu cyklohexánu Formy IX je charakterizovaný širokou endotermou pri asi 99-110 °C a ďalšou endotermou pri asi 140-150 0 C. Strata hmotnosti koinciduje s druhou endotermou. Chlorid fexofenadínu Formy IX ako solvát cyklohexánu obsahuje asi 4,7-4,8 % cyklohexánu a odpovedá chloridu fexofenadínu ako 1/3 solvátu cyklohexánu alebo 4,9 %. Obsah vody v chloridu fexofenadínu Formy IX ako solvátu cyklohexánu je asi 3-4 %, ako stanovil Karí Fischer.
V inom usporiadaní tento vynález poskytuje chlorid fexofenadínu Formy X (označený ako Forma XII v Dočasnom Dokumente 60/336 930, zaradenom 8. novembra 2001). Chlorid fexofenadínu Formy X má PXRD profil (Obr. 9) s charakteristickými píkmi pri asi 4,2; 8,0; 9,3; 14,2; 16,0, 16,8; 17,2, 17,6; 18,8; 20,0; 20,6; 21,7; 22,9; 23,8; 24,2 a 25,4 ± 0,2 stupni dve théta. Chlorid fexofenadínu Formy X je ďalej charakteristický DTG profilom (Obr. 8) s maximom endotermy pri asi 100 0 C a minimom endotermy pri asi 138 0 C.
Analýzy Karla Fischera vlhkých vzoriek Formy X ukazujú, že tieto vzorky môžu obsahovať od asi 1,5 do asi 8,5 % vody. Forma X teda môže jestvovať v rade hydratačných stavoch. Bez ohľadu na stupeň hydratácie vzorky Formy X vykazujú podobné PXRD profily, čo naznačuje, že priestorové usporiadanie a orientácia chloridu fexofenadínu podlieha iba malým zmenám v závislosti od stupňa hydratácie. Teda, zatiaľ Čo stupeň hydratácie sa môže meniť, analytické údaje ukazujú, že charakteristiky definujúce jednotlivé formy, priestorové usporiadanie a orientácia sa so stupňom hydratácie v rozmedzí 1,5 až 8,5 hmotn. % výrazne nemení.
Tento vynález taktiež poskytuje spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy X, ktorý zahrnuje kroky prípravy roztoku chloridu fexofenadínu v metanole, voliteľného pridania dichlórmetánu, pridaniaCs až C12 nasýtených uhľovodíkov k roztoku tak, aby sa tvoril precipitát, a oddelenia precipitátu.
Najskôr sa pripraví roztok chloridu fexofenadínu v metanole. K príprave tohoto roztoku sa chlorid fexofenadínu rozpustí v metanole. Pri výhodnom usporiadaní sa k roztoku pridá dichlórmetán.
Potom sa k roztoku pridá nasýtený uhľovodík, ktorý spôsobí tvorbu precipitátu. Výhodne sa tento nasýtený uhľovodík volí z cyklohexánu a heptánu. Pri inom usporiadaní sa nasýtený uhľovodík pridáva bez dichlórmetánu tak, aby spôsobil tvorbu precipitátu.
Po pridaní nasýteného uhľovodíka sa roztok môže miešať cez noc. Vytvorí sa precipitát, ktorý sa môže oddeliť technikami dobre známymi v odbore, ako je napríklad filtrácia. Výsledný vlhký precipitát sa môže vysušiť. K zrýchleniu procesu sušenia sa môže zvýšiť teplota alebo sa môže znížiť tlak. Výhodne sa precipitát suší pri asi 40 0 C až asi 70 0 C vo vákuu.
Pri ďalšom usporiadaní tohoto vynálezu sa chlorid fexofenadínu Formy X môže pripraviť tiež spôsobom, ktorý zahrnuje kroky prípravy roztoku chloridu fexofenadínu v metanole, odstránenie metanolu za vzniku zvyšku, pridanie zmesi metanolu a protirozpúšťadla ku zvyšku tak, aby sa vytvoril precipitát a oddelenie precipitátu.
Pri príprave roztoku sa chlorid fexofenadínu rozpustí v metanole. Metanol sa potom odstráni výhodne odparením za vzniku zvyšku. Po odparení sa pridá zmes metanolu a protirozpúšťadla tak, aby sa vytvoril precipitát. Protirozpúšťadlom môže byť monoaromatický uhľovodík, výhodne xylén alebo toluén. Protirozpúšťadlom môže byť tiež C5-C12 nasýtený uhľovodík, výhodne heptán. Pomer metanolu k protirozpúšťadlu je výhodne od asi 1:10 do 1:30. Najvýhodnejší pomer je asi 1:15.
Po pridaní zmesi ku zvyšku sa výsledný roztok výhodne ponechá niekoľko hodín ustať, aby sa chlorid fexofenadínu vyzrážal.
Precipitát sa oddelí, výhodne filtráciou. Výsledný vlhký precipitát sa môže vysušiť. K zrýchleniu procesu sušenia sa môže zvýšiť teplota alebo sa môže znížiť tlak. Výhodne sa precipitát suší pri asi 40 0 C až asi 70 0 C za zníženého tlaku.
Tento vynález je taktiež orientovaný k chloridu fexofenadínu Formy XI (označený ako Forma XIII v Dočasnom Dokumente 60/336 930, ktorý je zaradený 8. novembra 2001). Chlorid fexofenadínu Formy XI má charakteristický PXRD profil (Obr. 10) s píkmi pri asi 8,7; 14,5; 14,9; 16,6; 17,2; 18,3; 19,5; 21,2; 22,1 a 23,3 ± 0,2 stupni dve théta.
Tento vynález poskytuje spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy XI, ktorý zahrnuje kroky prípravy roztoku chloridu fexofenadínu v metanole, pridanie roztoku k toluénu za účelom tvorby precipitátu a oddelenie precipitátu.
Chlorid fexofenadínu sa najskôr rozpustí v metanole. Roztok sa potom pridá k toluénu, aby sa vytvoril precipitát. Vytvorený precipitát sa potom oddelí výhodne po niekoľkých dňoch. K oddeleniu precipitátu sa výhodne použije filtrácia. Precipitát sa môže taktiež vysušiť. K dosiahnutiu urýchlenia sušiaceho procesu sa môžu podmienky zmeniť znížením tlaku alebo zvýšením teploty. Výhodne sa precipitát suší pri asi 40 0 C až asi 70 0 C vo vákuovej piecke.
Tento vynález taktiež poskytuje chlorid fexofenadínu Formy XII. Chlorid fexofenadínu Formy XII je charakterizovaný PXRD profilom (Obr. II) s píkmi pri asi 5,2; 7,9; 8,1; 12,1; 18,5; 19,0 ± 0,2 stupni dve théta.
Chlorid fexofenadínu Formy XII má PXRD profil s píkmi pri asi 5,2; 7,9; 8,1; 12,1; 13,3; 14,4; 14,7; 16,6; 18,5; 19,0; 19,5; 19,8; 21,7; 22,1; 24,2; 24,6; 26,7 ± 0,2 stupni dve théta. Chlorid fexofenadínu Formy XII je taktiež charakterizovaný spektrom FTIR (Obr. 12) špikmi pri 731; 845; 963; 986; 999, 1072; 1301; 1412 a 3313 cm'1. Chlorid fexofenadínu Formy XII je ďalej charakterizovaný spektrom FTIR s píkmi pri 581; 640; 705; 748; 1165; 1337;
-i
1367; 1448; 1468; 1700;2679;2943 a 3312 cm
Tento vynález poskytuje spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy XII, ktorý zahrnuje kroky rozpúšťania chloridu fexofenadínu v etanole za vzniku roztoku, odstránenie etanolu za vzniku zvyšku, pridanie zmesi etanolu a toluénu k zvyšku za účelom tvorby precipitátu a oddelenie precipitátu.
Chlorid fexofenadínu sa najskôr rozpustí v etanole. Roztok sa môže zohrievať alebo miešať tak, aby sa dosiahlo úplného rozpustenia chloridu fexofenadínu. K zohrievaní roztoku na 50 0 C sa môže použiť olejový kúpeľ.
Po získaní homogénneho roztoku sa etanol odparí za vzniku zvyšku. Pri odparovaní etanolu sa môže použiť zníženie tlaku alebo zvýšenie teploty. Výhodne je teplota od asi 20 0 C do asi 50 0 C, s tým, že najvýhodnejšia je teplota okolo 45 0 C. Tlak sa môže znížiť vodným aspirátorom, membránovým čerpadlom alebo olejovým čerpadlom. Výhodne sa používa vodný aspirátor a potom olejové čerpadlo. K urýchleniu sušiaceho procesu sa môže použiť i odstredivá sila, napríklad rotačná odparka.
Potom sa ku zvyšku pridá zmes etanolu a toluénu. Výhodne je zmes v pomere (toluén ku etanolu) asi 8:1 až 16:1. Zmes obsahujúca zvyšok sa tiež môže miešať. Začne sa tvoriť precipitát. Výhodne sa zmes obsahujúca zvyšok ponechá cez noc a precipitát sa oddelí nasledujúci deň metódami dobre známymi v odbore, ako je napríklad filtrácia. Precipitát sa eventuálne môže vysušiť. Výhodne sa precipitát suší pri izbovej teplote. Teplota sa nezvyšuje, aby sa zabránilo konverzii chloridu fexofenadínu Formy XII na chlorid fexofenadínu Formy XIII.
V ďalšom usporiadaní tohoto vynálezu sa pred krokom sušenia precipitát suspenduje v heptáne a zohrieva sa 5-7 hodín. Suspenzia sa výhodne zohrieva od asi 40 do asi 60 0 C, výhodnejšie okolo 50 0 C. Po zohriatí sa suspenzia nechá stať cez noc pri izbovej teplote a filtráciou sa oddelí pevný podiel. Pevný podiel sa suší, výhodne pri teplote 64 0 C po dobu niekoľkých hodín.
V ďalšom usporiadaní tento vynález poskytuje novú kryštalickú formu chloridu fexofenadínu označovanú ako Forma XIII. Chlorid fexofenadínu Formy XIII je charakteristický PXRD profilom (Obr. 13) s píkmi pri asi 5,5; 6,8; 16,0; 16,3 ± 0,2 stupni dve théta. Chlorid fexofenadínu Formy XI môže byť ďalej charakterizovaný PXRD profilom s píkmi pri asi 10,7; 11,0; 13,6; 14,2; 14,9; 18,1; 18,9; 19,5; 20,6; 21,5; 22,0; 23,4; 24,2; 24,9; 26,0 ± 0,2 stupni dve théta. Chlorid fexofenadínu Formy XIII je tiež charakteristický DSC termogramom (Obr. 14) s endotermickým píkom pri asi 185-195 0 C. Chlorid fexofenadínu Formy XIII je taktiež charakterizovaný FTIR spektrom (Obr. 15) špikmi pri asi 639; 705; 746; 855; 963; 995; 1069; 1159; 1449; 1474; 2653; 2681; 2949; 3067; 3261 cm'1.
Tento vynález poskytuje spôsoby prípravy chloridu fexofenadínu Formy XIII z chloridu fexofenadínu Formy XII. Obecne sa chlorid fexofenadínu Formy XIII pripravuje zohrievaním Formy XII po dostatočne dlhú dobu. DSC profil Formy XII je rozoznateľný od DSC profilu Formy XIII.
Príklady poskytnú odborníkom v odbore vodidlo, pokiaľ sa týka dĺžky a teploty potrebnej k získaniu Formy XIII z Formy XII. Zohrievanie na asi 80 0 C po dobu 50 hodín má za následok 100% konverziu na Formu XIII.
Odborníci v odbore si isto sú vedomí, že proces sa môže v priebehu transformácie zastaviť v rôznych okamihoch tak, aby sa získala zmes.
Tento vynález taktiež poskytuje chlorid fexofenadínu ako solvát etylacetátu. Jeden zo solvátov etylacetátu podľa tohoto vynálezu sa označuje ako Forma XIV.
Solvát etylacetátu chloridu fexofenadínu Formy XIV je charakteristický PXRD difrakčným profilom (Obr. 16) s píkmi pri asi 5,4; 5,7; 10,9; 11,4; 11,6 ± 0,2 stupni dve théta. Chlorid fexofenadínu Formy XIV je taktiež charakterizovaný DSC profilom (Obr. 17) s endotermickým píkom pri asi 100 0 C. Solvát etylacetátu chloridu fexofenadínu Formy XIV je taktiež charakterizovaný FTIR spektrom, ako je znázornené na Obr. 20.
Tento vynález taktiež poskytuje spôsob prípravy solvátu etylacetátu chloridu fexofenadínu Formy XIV, ktorá zahrnuje rozpustenie chloridu fexofenadínu v metanole, odstránenie metanolu za vzniku zvyšku, pridanie zmesi metanolu a toluénu ku zvyšku za tvorby precipitátu, oddelenie precipitátu, pridanie precipitátu k etylacetátu za tvorby solvátu a oddelenie solvátu.
Chlorid fexofenadínu sa najskôr rozpustí v metanole za vzniku roztoku.
Metanol sa potom odparí za vzniku zvyšku. Výhodne sa k urýchleniu odparenia užíva zvýšenej teploty a zníženého tlaku. Výhodnejšie sa teplota zvyšuje na asi od 40 ° C do asi 50 0 C, pričom najvýhodnejšia je teplota asi 45 0 C. Podtlak sa výhodne generuje vodným aspirátorom po dobu asi jednej hodiny, nasleduje membránové čerpadlo po krátku dobu a olejové čerpadlo po niekoľko hodín. Po odparení metanolu sa získa zvyšok. K nemu sa potom pridá zmes toluénu a metanolu a zmes sa výhodne mieša po niekoľko hodín. Pomer toluénu ku metanolu vo zmesi je výhodne od asi 16:1 do asi 8:1. Po niekoľkých hodinách sa vytvorí precipitát, ktorý sa oddelí od zmesi rozpúšťadiel výhodne filtráciou.
Potom sa precipitát pridá k etylacetátu za vzniku solvátu, aj keď pri výhodnom usporiadaní podľa tohoto vynálezu sa precipitát najskôr -suší pri izbovej teplote. K indukcii kryštalizácie sa môže použiť ľadový kúpeľ. Solvát sa potom oddelí výhodne filtráciou. Solvát sa tiež môže sušiť. Pri sušení sa solvát výhodne zohrieva niekoľko hodín na teploty od asi 60 0 C do asi 70 0 C, najvýhodnejšie na asi 65 0 C.
Tento vynález taktiež poskytuje pre prípravu Formy XIV rozotrením chloridu fexofenadínu Formy X v etylacetáte. Rozotrenie Formy X s etylacetátom vyvoláva premenu na chlorid fexofenadínu Formy XIV.
Tento vynález taktiež poskytuje spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy XV. Chlorid fexofenadínu Formy XV je charakterizovaný PXRD profilom (Obr. 18) s píkmi pri asi 5,5; 5,8; 16,4; 16,9; 18,4 ± 0,2 stupni dve théta. Chlorid fexofenadínu Formy XV môže byť taktiež charakterizovaný DSC profilom (Obr. 19) s endotermickým píkom pri asi 140 0 C. Chlorid fexofenadínu Formy XV je taktiež charakterizovaný FTIR spektrom, ako je znázornené na Obr. 21. FTIR spektrá Formy XIV (Obr. 20) a XV (Obr. 21) sú podobné, ale niektoré rozdiely jestvujú. Na FTIR spektre Formy XIV sú pozorované piky pri asi 634,3 a asi 699,5, ale chýbajú na TTIR spektre Formy XV. Pík pri 845,3 je pozorovaný na FTIR spektre Formy XV. U Formy XIV je patrné rozštiepenie píkov pri 1335, 1359 a 1725 cm1. Ďalšie rozdiely sú tiež v oblasti 2481-2522 cm1.
Tento vynález taktiež poskytuje spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy XV, ktorá zahrnuje kroky: rozpúšťanie chloridu fexofenadínu v etanole, odstránenie etanolu za vzniku zvyšku, pridanie zmesi toluénu a etanolu k zvyšku za tvorby precipitátu, oddelenie precipitátu, pridanie precipitátu k etylacetátu za vzniku solvátu a oddelenie solvátu.
Spôsob prípravy Formy XV je identický so spôsobom prípravy Formy XIII v Príklade 32, s výnimkou posledného kroku sušenia, ktorý je vynechaný a namiesto nej sa precipitát mieša v etylacetáte. Solvát kryštalizuje z etylacetátu. Po vytvorení solvátu sa solvát oddelí technikami dobre známymi v odbore, ako je napríklad filtrácia a výhodne sa suší cez noc pri teplote asi 60 0 C až 70 0 C. Jednoduchým spôsobom prípravy Formy XV je rozotrenie chloridu fexofenadínu Formy XII v etylacetáte.
Odborníci v odbore si iste sú vedomí, že polymorfné formy podľa tohoto vynálezu sa môžu selektívne získať z chloridu fexofenadínu obecne kryštalizáciou z rôznych rekryštalizačných rozpúšťadlových systémov. Východzou látkou môže byť bezvodý chlorid fexofenadínu alebo akýkoľvek hydrát alebo solvát nižšieho alkoholu chloridu fexofenadínu. Použitie ďalších solvátov, ako napríklad solvátu etylacetátu podľa tohoto vynálezu sa nepovažuje za prekážku účinnosti procesu. Východzí chlorid fexofenadínu môže byť tiež v amorfnej alebo akejkoľvek kryštalickej forme. Pokiaľ je východzia látka neprijateľne znečistená, môže sa proces využiť i ako spôsob čistenia. Spôsoby podľa tohoto vynálezu sa môžu taktiež uskutočňovať ako posledný krok v spôsoboch diskutovaných v patentových dokumentoch US 5 578 610, 5 589 487, 5 581 011, 5 663 412, 5 750 703, 5 994 549, 5 618 940,
631 375, 5 644 061, 5 650 516, 5 652 370, 5 654 433, 5 663 353, 5 675 009,
375 693 a 6 147 216 k príprave nových polymorfných foriem podľa tohoto vynálezu.
Spôsoby podľa tohoto vynálezu môžu vychádzať z voľnej bázy fexofenadínu a previesť túto voľnú bázu na chloridovú formu. Príklady a literatúra poskytujú dostatočný návod pre túto konverziu. Používaný roztok kyseliny chlorovodíkovej môže byť vodný alebo nevodný. Výhodná koncentrácia vodnej kyseliny chlorovodíkovej je 12M alebo v hmotnostných percentách asi 38 %. Výhodne sa kyselina chlorovodíková používa v miernom prebytku od asi 1,01 do asi 1,20 ekvivalentu mólu voľnej bázy. Voľná báza sa môže regenerovať zo soli pôsobením zriedeného vodného roztoku vhodnej bázy, ako napríklad zriedeného vodného roztoku hydroxidu sodného, uhličitanu draselného alebo hydrogénuhličitanu amónneho alebo sodného.
Veľa spôsobov podľa tohoto vynálezu zahrnuje kryštalizáciu z určitého rozpúšťadla. Odborníci v odbore si isto uvedomia, že podmienky kryštalizácie sa môžu meniť bez toho, aby ovplyvnili vzniklú polymorfnú formu. Napríklad, pokiaľ sa mieša chlorid fexofenadínu alebo voľná báza v rozpúšťadle za účelom vytvorenia roztoku, môže byť nezbytné zohrievanie zmesi, aby sa východzia látka úplne rozpustila. Pokiaľ zohrievanie zmes nevyčerí, môže sa zmes zriediť alebo sfiltrovať. K filtrácii sa používa papier, sklené vlákno alebo iný membránový materiál alebo čeriace činidlo, ako napríklad celit. V závislosti od použitého vybavenia a koncentrácie a teploty roztoku sa môže treba predhriať filtračné zariadenie, aby sa zabránilo predčasnej kryštalizácii.
Podmienky sa môžu meniť tiež tak, aby sa vyvolala precipitácia. Výhodným spôsobom vyvolania precipitácie je zníženie rozpustnosti v danom rozpúšťadle. Rozpustnosť v rozpúšťadle sa môže znížiť napríklad ochladením rozpúšťadla.
V jednom usporiadaní podľa tohoto vynálezu sa k roztoku pridáva protirozpúšťadlo, aby sa znížila rozpustnosť určitej látky v rozpúšťadle a tým sa vyvolala precipitácia. V inom usporiadaní sa protirozpúšťadlo pridáva k olejovému zvyšku alebo ku gumovitej látke, kedy nízka rozpustnosť danej látky v protirozpúšťadle má za následok precipitáciu tejto látky.
Ďalším prostriedkom urýchlenia kryštalizácie je naočkovanie povrchu kryštalizačnej nádoby kryštálom produktu alebo škrabanie povrchu kryštalizačnej nádoby sklenenou tyčinkou.
Inokedy sa kryštalizácia môže objaviť spontánne akejkoľvek iniciácie. Všetko, čo je nezbytné v rozsahu tohoto vynálezu je vytvoriť precipitát alebo kryštál.
Ako antihistaminikum je fexofenadín účinný pri zmierňovaní symptómov spôsobených vzduchom šírenými alebo kontaktnými induktormi uvoľňovania histamínu. Takými látkami sú napríklad peľ, spóry, zvieracia srsť, priemyslové chemikálie, prach a roztoče. Symptómy, od ktorých môže odpomôcť fexofenadín zahrnujú bronchiálny spazmus, kýchanie, podráždenie nosa, upchatie nosa, slzenie, červenanie, vyrážku, žihľavku a svrab.
Formy chloridu fexofenadínu V, VI a VIII až XV sú vhodné pre dodanie fexofenadínu do gastrointestinálneho traktu, slizníc, krvného riečiska a zapálených tkanív pacientov trpiacich zápalmi spôsobenými histamínom. Môžu sa formulovať v širokej škále zmesí pre aplikáciu ľuďom a zvieratám.
Farmaceutické zmesi podľa tohoto vynálezu obsahujú chlorid fexofenadínu Formy V, Formy VI a Foriem VIII až XV, voliteľne v zmesi s ďalšími formami alebo s amorfným fexofenadínom a/alebo s účinnými látkami, ako je napríklad pseudoefedrín. S pseudoefedrínom sa môžu ľubovoľne miešať. Okrem účinných zložiek môžu farmaceutické zmesi podľa tohoto vynálezu obsahovať jeden alebo viacej základov. Základy sa do zmesí pridávajú z rôznych dôvodov.
Plnivá zvyšujú objem pevných farmaceutických zmesí a môžu uľahčiť vytvorenie farmaceutickej dávkovacej formy obsahujúcej tieto zmesi ako pre pacienta, tak pre osobu, ktorá poskytuje opateru. Plnivá pre pevné zmesi zahrnujú napríklad mikrokryštalickú celulózu (napr. Avicel , mikrocelulózu, laktózu, škrob, predželatinizovaný škrob, uhličitan vápenatý, síran vápenatý, cukor, dextráty, dextríny, dextrózy, dihydráty dihydrogenfosforečnanu vápenatého, hydrogenfosforečnan vápenatý, kaolín, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrín, mannitol, polymetakryláty (napr. Eudragit ), chlorid horečnatý, práškovú celulózu, chlorid sodný, sorbitol a mastenec.
Pevné farmaceutické zmesi, ktoré sú stlačené do dávkovacej formy napríklad tablety môžu obsahovať základy, ktorých funkciou môže byť napríklad udržanie aktívnej zložky a ďalších excipientov pohromade po stlačení. Spojivá pre pevné farmaceutické zmesi zahrnujú glejovinu, kyselinu algínovú, karbomér (napr. carbopol), sodná soľ karboxymetylcelulózy, dextrín, etylcelulóza, želatína, hydrogenované rastlinné oleje, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu (napr. Klucel®), hydroxypropylmetylcelulózu (napr. Methocel®), kvapalnú glukózu, kremičitan hlinitohorečnatý, maltodextrín, metylcelulózu, polymetakryláty, povidón (napr. Kollidon®, Plasdon®), predželatinizovaný škrob, kyselinu algínovú a škrob.
Rozpustnosť stlačenej pevnej farmaceutickej zmesi v žalúdku pacienta sa môže zvýšiť pridaním dezintegračného činidla k zmesi. Dezintegrátorom môže byť kyselina algínová, vápenatá soľ karboxymetylcelulózy, sodná soľ karboxymetylcelulózy (napr. Ac-Di-Sol®, Primellose®), koloidný oxid kremičitý, kroskarmelóza sodná, krospovidón (napr. Kollidon®, Polyplasdon®), kremičitan hlinitohorečnatý, metylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, polyakrilín draselný, prášková celulóza, predželatinizovaný škrob, alginát sodný, sodná soľ škrobglykolátu (napr. Explotab®) a škrob.
Pre zvýšenie tekutosti (sypkosti) nestlačených pevných zmesí a pre zlepšenie presnosti ich dávkovania sa môžu k zmesiam pridať klzné činidlá. Excipienty, ktoré môžu fungovať ako klzné činidlá sú koloidný oxid kremičitý, trisilikát horečnatý, prášková celulóza, škrob, mastenec a dihydrogenfosforečnan vápenatý.
Pokiaľ sa dávkovacia forma ako napríklad tableta vyrába stlačením práškovej zmesi, vystavuje sa tato zmes tlaku z lisu. Niektoré excipienty a účinné zložky majú tendenciu priľnúť na povrchu lisu, čo môže mať za následok straty produktu a nerovnomernosti povrchu. K zníženiu priľnavosti a uľahčeniu uvoľnenia produktu z foriem a lisov sa pridávajú lubrikanty. Lubrikanty zahrnujú stearát horečnatý, stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný ricínový olej, hydrogenovaný rastlinný olej, minerálny olej, polyetylénglykol, benzoát sodný, laurylsulfát sodný, kyselinu stearovú, mastenec a stearát zinočnatý.
Príchuti a látky na ochucovanie tvoria dávkovaciu formu stráviteľnejšiu pre pacienta. Obecné príchuti a látky na ochucovanie pre farmaceutické produkty, ktoré sa môžu použiť pre zmesi podľa tohoto vynálezu zahrnujú maltol, vanilín, etylvanilín, mentol, kyselinu citrónovú, kyselinu fumarovú, etylmaltol a kyselinu vínnu.
Pevné a kvapalné zmesi sa taktiež môžu farbiť s použitím akýchkoľvek farmaceutický vhodných farbív tak, aby sa zlepšil ich vzhľad a/álebo sa uľahčila pacientova identifikácia produktu na úrovni dávkovacej jednotky.
U kvapalných farmaceutických zmesí podľa tohoto vynálezu sa chlorid fexofenadínu Formy V, Foriem VI a Foriem VII až XV a akékoľvek ďalšie pevné excipienty rozpustia alebo suspendujú v kvapalnom nosiči, ako je napríklad voda, rastlinný olej, alkohol, polyetylénglykol, propylénglykol alebo glycerín.
Kvapalné farmaceutické zmesi môžu obsahovať emulgátory, aby mohli jednotne dispergovať po celej zmesi účinnú zložku alebo iný excipient, ktorý nie je rozpustný v kvapalnom nosiči. Emulgátory, ktoré môžu byť prospešné v kvapalných zmesiach podľa tohoto vynálezu zahrnujú napríklad želatínu, vaječný žĺtok, kazeín, cholesterol, glejovinu, tragant, pektín, metylcelulózu, cetostearylalkohol a cetylalkohol.
Kvapalné farmaceutické zmesi podľa tohoto vynálezu môžu taktiež obsahovať činidlá upravujúce viskozitu, ktoré môžu vylepšiť pocit v ústach z produktu a/alebo potiahnuť vnútrajšok zažívacieho traktu. Tieto činidlá zahrnujú živicu, bentonit kyseliny algínovej, karbomér, sodnú alebo vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, cetostearylalkohol, metylcelulózu, etylcelulózu, želatínovú (živičnú) glejovinu, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, maltodextrín, polyvinylalkohol, povidón, propylénkarbonát, propylénglykolalginát, alginát sodný, sodná soľ glykolátu škrobu, škrobový tragant a xantogénanová glejovina.
Sladidlá, ako sú napríklad sorbitol, sacharín, sacharín sodný, sacharóza, aspartám, fruktóza, manitol a inverzný cukor, sa môžu pridať tak, aby sa vylepšila chuť.
Aby sa vylepšila skladovacia stabilita môžu sa pridať na úrovni bezpečnej pre príjem potravy konzervačné a chelačné činidlá, ako sú napríklad alkohol, benzoát sodný, butylovaný hydroxytoluén, butylovaný hydroxyanizol a kyselina etyléndiamíntetraoctová.
Kvapalné zmesi podľa tohoto vynálezu môžu taktiež obsahovať pufor, ako napríklad kyselinu glukónovú, mliečnu, citrónovú alebo octovú a glukonát sodný, mliečnan sodný, citrónan sodný alebo octan sodný.
Voľba excipientov a množstvo použitých látok sa môže stanoviť ihneď na základe skúseností a štandardných procedúr fungujúcich v odbore.
Pevné zmesi podľa tohoto vynálezu zahrnujú prášky, granuly, agregované a stlačené zmesi. Dávky zahrnujú dávky vhodné pre orálnu, bukálnu, rektálnu, parenterálnu (vrátane subkutánnej, intramuskulárnej a intravenóznej) aplikáciu, aplikáciu inhaláciou a oftalmickú aplikáciu. I keď najvhodnejší spôsob aplikácie v ktoromkoľvek z daných prípadov bude závisieť od povahy a závažnosti liečených príznakov, napriek tomu je najvhodnejším spôsobom aplikácie aplikácia orálna. Dávky môžu byť pohodlne prezentované v jednotkách a pripravované akýmkoľvek spôsobom dobre známym vo farmaceutickom odbore.
Dávkovacie formy zahrnujú pevné dávkovacie formy, ako sú napríklad tablety, prášky, tobolky, čapíky, sáčky, pastilky a zdravotné cukríky aj kvapalné sirupy, suspenzie a tinktúry.
Dávkovacou formou podľa tohoto vynálezu je tobolka obsahujúca zmes, výhodne práškovú alebo granulovanú pevnú zmes podľa tohoto vynálezu, pričom tobolka môže byť ako tvrdá, tak mäkká. Samotná tobolka môže byť vyrobená z želatíny a voliteľne môže obsahovať plastifíkátor, ako je napríklad glycerín alebo sorbitol a činidlo na zakalenie alebo farbivo.
Účinná zložka a excipienty sa môžu formulovať do zmesí a dávkových foriem spôsobmi známymi v odbore.
Zmesi pre tablety alebo tobolky sa môžu pripraviť granuláciou za vlhkosti. Pri granulácii za vlhkosti sa niektoré alebo všetky účinné zložky a excipienty zmiešajú a potom ďalej miešajú v prítomnosti kvapaliny, typicky vody, čo spôsobí, že sa prášky nakopia do granúl. Granulát sa preosieva a/nebo melie, suší a potom znovu preosieva a/alebo melie na požadovanú veľkosť častíc. Potom sa z granulátu robia tablety alebo sa pred tabletovaním pridajú ďalšie excipienty, ako sú klzné činidlá a lubrikanty.
Zmes pre prípravu tabliet sa môže pripraviť konvenčné zmiešaním za sucha. Napríklad zmiešaná zmes účinných látok a excipientov sa môže stlačiť do pilulky alebo tabuľky a potom rozmliaždiť do kompaktných granúl. Kompaktné granuly sa môžu následne zlisovať do tabliet.
Ako alternatíva ku granulácii za sucha sa zmiešaná zmes môže zlisovať priamo do lisovaných dávkovacích foriem s použitím priamych tlakových techník. Priama kompresia produkuje uniformnejšie tablety bez granúl. Excipienty zvlášť vhodné pre výrobu tabliet priamou kompresiou zahrnujú mikrokryštalickú celulózu, sušenú laktózu vo spreji, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého a koloidní oxid kremičitý. Správne použitie týchto i ďalších excipientov pri výrobe tabliet priamou kompresiou je známe odborníkom v odbore, zvlášť tým, ktorí sa zapodievajú výrobou tabliet priamou kompresiou.
Plnenie toboliek podľa tohoto vynálezu môže zahrnovať ktorúkoľvek z vyššie spomínaných zmesí a granulátov, ktoré boli popísané v spojení s plnením tabliet, jenom nie sú podrobované poslednému kroku plnenia tabliet.
Dávkovacie formy tobolky, tablety a zdravotné cukríky výhodne obsahujú dávku od asi 30 do asi 180 mg chloridu fexofenadínu. Iné dávkovanie sa môže podávať tiež v závislosti od potreby.
V ďalšom sa popisuje nástrojové vybavenie použité v tomto vynáleze k charakteristike nových polymorfných foriem. PXRD profily sa získali postupmi známymi v odbore s použitím rôntgenového práškového difraktometra Scintag, variabilného goniometra, róntgenovej trubice s Cu cieľovou anódou (Cu žiarenie λ=1,5418 Á) a detektora pevného stavu. Použil sa štandardný guľatý hliníkový držiak na vzorky s guľatým základným kremenným platom. Dáta sa snímali v rozmedzí od 2 do 40 stupňov dve-théta kontinuálne rýchlosťou snímania 3 stupne/min.
Niektoré vzorky sa snímali na zariadení Philips XRD, Goniometer Model 1050/70 s medenou trubicou a tvarovanou grafitovou monochromatikou. Použili sa rovnaké parametre snímania.
K získaniu FTIR spektier sme použili spektrometer Perkin-Elmer Spectrum One FTIR používajúci techniku difúznej reflektancie. Spektrum sa zaznamenávalo od 4000-400 cm'1. Šestnásť meraní sa uskutočnilo pri rozlíšení 4,0 cm’1.
DSC termogram sa získaval s.použitím zariadenia DSC Mettler 821 Star. Rozmedzí teplôt merania bolo 30-350 0 C pri rýchlosti 10 0 C/min. Hmotnosť vzorky bola 2-5 mg. Vzorka sa čistila plynným dusíkom prietokovou rýchlosťou 40 ml/min. Používali sa štandardné 40 μΐ hliníkové tégliky s viečkami s tromi malými otvormi.
DTG Profil pre TGA analýzu sa získaval na zariadení Shimadzy DTG50 s rýchlosťou ohrevu 10 0 C/min, prietokom dusíka 20 ml/min, hmotnosťou vzorky 7-15 mg a hliníkovou panvičkou.
PRÍKLADY
Príklad 1
Príprava amorfného chloridu fexofenadínu
Voľná báza fexofenadínu (8,5 g) sa rozpustila v THF (850 ml). Roztok sa prebublával plynným HCl. Potom sa odparoval THF a prebytok HCl až sa dosiahlo malého objemu (70 ml). Potom sa pridal cyklohexán (230 ml) a vytvorila sa vrchná vrstva a olejová vrstva. Vrchná vrstva sa dekantovala a olejová vrstva sa odparila do sucha. Výsledná pena sa rozotrela s cyklohexánom a sfíltrovala sa. Vlhký produkt sa vysušil pri 50 0 C cez noc.
Príklad 2
Príprava amorfného chloridu fexofenadínu
Chlorid fexofenadínu (2 gramy) sa rozpustil v metanole (5 ml) a potom sa odparil do sucha. Suchý materiál sa rozotrel s cyklohexánom (15 ml) a sfiltroval sa. Vlhký produkt sa vysušil pri 50 0 C cez noc.
Príklad 3
Príprava amorfného chloridu fexofenadínu
Chlorid fexofenadínu sa rozpustil v metanole (25 ml) za tvorby roztoku. Metanol sa potom odparil vo vákuu za vzniku amorfného fexofenadínu.
Príklad 4
Príprava amorfného chloridu fexofenadínu
Chlorid fexofenadínu sa rozpustil v metanole (25 ml) za vzniku roztoku. Metanol sa potom odparil vo vákuu za vzniku amorfného fexofenadínu.
Príklad 5
Príprava amorfného chloridu fexofenadínu
Chlorid fexofenadínu sa rozpustil v izopropanole (25 ml) za tvorby roztoku. Metanol sa potom odparil vo vákuu za vzniku amorfného fexofenadínu.
Príklad 6
Príprava amorfného chloridu fexofenadínu
Chlorid fexofenadínu sa rozpustil v acetóne (25 ml) za tvorby roztoku. Metanol sa potom odpáril vo vákuu za vzniku amorfného fexofenadínu.
Príklad 7
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy V
Chlorid fexofenadínu (10 g) sa suspendoval v zmesi 5:1 voda : etanol (100 ml) a zmes sa zohrievala dokiaľ sa nerozpustila. Roztok sa ponechal schladnúť a kryštály sa sfíltrovali.
Príklad 8
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy V
Chlorid fexofenadínu (10 g) sa pridal k zmesi 3 : 10 metanol : voda (130 ml) a zmes sa zohrievala dokiaľ sa nerozpustila. Roztok sa ponechal schladnúť a kryštály sa sfiltrovali.
Príklad 10
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy V
Chlorid fexofenadínu (10 g) sa pridal k zmesi 3:10 izopropanol : voda (130 ml) a zmes sa zohrievala dokiaľ sa nerozpustila. Roztok sa ponechal schladnúť a kryštály sa sfiltrovali.
Príklad 11
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy VI
Chlorid fexofenadínu (10 g) sa pridal k zmesi 3 : 10 1-propanol : voda (130 ml) a zmes sa ohrievala dokiaľ sa nerozpustila. Roztok sa ponechal schladnúť a kryštály sa sfiltrovali.
Príklad 12
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy VI
Chlorid fexofenadínu (10 g) sa suspendoval v THF. Pridal sa jeden ekvivalent koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vytvoril sa číry roztok.
Potom sa pridala voda a vytvoril sa precipitát. Po 16 hodinách sa suspenzia sfiltrovala.
Príklad 13
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy VIII
Voľná báza fexofenadínu (5,1 g) sa rozpustila v 20 ml 0,5 N vodného roztoku NaOH a zmes sa zohrievala na 75-80 0 C s použitím kúpeľa s horúcou vodou za stáleho miešania. K horúcemu roztoku sa po častiach pridal' vodný roztok 1 N HCl (15 ml). Výsledná zmes sa miešala cez noc bez zohrievania a potom sa ochladila v kúpeli s ľadovou vodou a vysušila sa pri izbovej teplote.
Príklad 14
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy IX
Chlorid fexofenadínu (5 g) sa rozpustil vo vriacom acetóne (5 ml) za stáleho miešania. Potom sa pridal cyklohexán (10 ml) a objavil sa viskózny precipitát. Potom sa pridal acetón (2,5 ml). Vzorka sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Vyzrážané kryštály sa sfiltrovali a vysušili sa pri 65 0 C vo vákuu.
Príklad 15
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy IX
Voľná báza fexofenadínu (5 g) sa suspendovala vo variacom acetóne.
(10 ml). Pridal sa koncentrovaný vodný roztok HCl (1,2 ml). Výsledný roztok sa pridal po kvapkách za miešania k cyklohexánu (50 ml). Vzorka sa miešala cez noc. Kryštály sa sfiltrovali a vysušili sa pri 65 0 C vo vákuu.
Príklad 16
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy IX
Voľná báza fexofenadínu (5 g) sa suspendovala vo vriacom acetóne. (5 ml). Pridal sa koncentrovaný vodný roztok HCl (1,2 ml). Výsledný roztok sa pridal po kvapkách za miešania k tercbutylmetyléteru (50 ml). Roztok sa miešal niekoľko hodín a potom sa kryštály sfiltrovali a vysušili sa pri 65 0 C vo vákuu.
Príklad 17
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy X
Chlorid fexofenadínu (5 g) sa rozpustil v minimálnom množstve metanolu (10 ml). Metanol sa potom úplne odparil za vzniku pevnej látky. Pevná látka sa odoberala v zmesi toluénu (28 ml) a metanolu (2 ml) a ponechala sa ustať po niekoľko hodín. Po tejto dobe sa vytvoril precipitát. Po niekoľkých hodinách sa precipitát sfiltroval za vzniku chloridu fexofenadínu Formy X ako vlhkej vzorky. Časť vlhkého chloridu fexofenadínu Formy X sa tiež vysušila vo vákuu pri 65 0 C. Následná PXRD analýza ako vlhkej tak suchej vzorky preukázala, že išlo o novú formu chloridu fexofenadínu označenú ako Forma X.
Príklad 18
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy X
Chlorid fexofenadínu (5 g) sa rozpustil v minimálnom množstve metanolu (10 ml). Metanol sa potom úplne odparil za vzniku pevnej látky. Pevná látka sa odoberala v zmesi xylénu (28 ml) a metanolu (2 ml) a ponechala sa ustať po niekoľko hodín. Po tejto dobe sa vytvoril precipitát. Po niekoľkých hodinách sa precipitát sfiltroval za vzniku chloridu fexofenadínu Formy X ako vlhkej vzorky. Časť vlhkého chloridu fexofenadínu Formy X sa tiež vysušila vo vákuu pri 65 0 C. Následná PXRD analýza ako vlhkej tak suchej vzorky preukázala, že išlo o novú formu chloridu fexofenadínu označenú ako Forma X.
Príklad 19
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy X
Chlorid fexofenadínu (5 g) sa rozpustil v minimálnom množstve metanolu (10 ml). Metanol sa potom úplne odparil za vzniku pevnej látky. Pevná látka sa odoberala v zmesi heptánu (28 ml) a metanolu (2 ml) a ponechala sa ustať po niekoľko hodín. Po tejto dobe sa vytvoril precipitát. Po niekoľkých hodinách sa precipitát sfiltroval za vzniku chloridu fexofenadínu Formy X ako vlhkej vzorky. Časť vlhkého chloridu fexofenadínu Formy X sa tiež vysušila vo vákuu pri 65 0 C. Následná PXRD analýza ako vlhkého tak suchej vzorky preukázala, že išlo o novú formu chloridu fexofenadínu označenú ako Forma X.
Príklad 20
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy X
Chlorid fexofenadínu (7,5 g) sa rozpustil v metanole (15 ml) za vzniku roztoku. K roztoku sa pridal dichlórmetán (25 ml) a následne cyklohexán (60 ml). Rozpúšťadlá sa čiastočne odparili. Roztok sa potom miešal cez noc, čo viedlo k tvorbe precipitátu. Precipitát sa sfiltroval za vzniku vlhkej vzorky chloridu fexofenadínu Formy X. Časť vlhkého chloridu fexofenadínu Formy X sa tiaž vysušila vo vákuu pri 65 0 C. Následná PXRD analýza ako vlhkej tak suchej vzorky preukázala, že išlo o novú formu chloridu fexofenadínu označenú ako Forma X.
Príklad 21
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy X
Chlorid fexofenadínu (7,5 g) sa rozpustil v metanole (15 ml). K roztoku sa pridal dichlórmetán (30 ml) a následne heptán (30 ml). Rozpúšťadlá sa čiastočne odparili a roztok sa potom miešal cez noc, čo viedlo k tvorbe precipitátu. Precipitát sa sfiltroval za vzniku vlhkej vzorky chloridu fexofenadínu Formy X. Časť vlhkého chloridu fexofenadínu Formy X sa tiež vysušila vo vákuu pri 65 0 C. Následná PXRD analýza ako vlhkej tak’suchej vzorky preukázala, že išlo o novú formu chloridu fexofenadínu označenú ako Forma X.
Príklad 22
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy X
Chlorid fexofenadínu (5 g) sa rozpustil v metanole (5 ml) za vzniku roztoku. K roztoku sa pridal za intenzívneho miešania cyklohexán (50 ml). Roztok sa ponechal stať dva dni, čo viedlo k tvorbe kryštálov precipitátu. Kryštály sa potom sfítrovali. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt bol novou formou chloridu fexofenadínu označenou ako Forma X.
Príklad 23
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy XI
Chlorid fexofenadínu (5 g) sa rozpustil v metanole (5 ml). Pridaním roztoku k toluénu (50 ml) za intenzívneho miešania sa tvoril precipitát. Po dvoch dňoch sa precipitát sfiltroval a vysušil sa vo vákuovej piecke pri 65 °
C. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt bol novou formou chloridu fexofenadínu označenou ako Forma XI.
Príklad 24
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy XII
Chlorid fexofenadínu (8 g) sa rozpustil za zohrievaní v absolútnom etanole (50 ml). Roztok sa odparil na rotačnej odparke do sucha pri teplote kúpeľa 50 0 C. Pridala sa zmes toluénu (44 ml) a etanolu (4 ml) a zmes sa miešala cez noc. Ochladila sa v ľadovom kúpeli, sfíltrovala sa a premyla sa toluénom. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt bol novou formou chloridu fexofenadínu označenou ako chlorid fexofenadínu Formy XII.
Príklad 25
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy XII
Chlorid fexofenadínu (15 g) sa rozpustil v 105 ml etanolu v 250 ml banke s oválnym dnom za miešania a mierneho zohrievania. Etanol sa odparoval vodným aspirátorom 1,5 hodiny pri teplote kúpeľa 44 0 C a potom membránovým čerpadlom 1Λ hodiny a potom olejovým čerpadlom ďalšiu Vi hodinu. Výsledná látka sa zoškriabala z banky a rozdelila sa na 5 g a 10 g časti. 5 g časť sa suspendovala v zmesi toluén (28 ml) a etanol (2,25 ml) v olejovom kúpeli pri 50 ° C. Po 2 hodinách kryštalizovala. Systém sa ponechal miešať cez noc. Budúci deň sa ochladil na izbovú teplotu, sfiltroval sa a vysušil sa pri izbovej teplote. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt bol novou formou chloridu fexofenadínu označenou ako chlorid fexofenadínu Formy XII.
Príklad 26
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy XII gramová časť z predchádzajúceho príkladu sa suspendovala v zmesi
4,5 ml etanolu a 56 ml toluénu a miešal sa cez noc pri izbovej teplote. Látka, ktorá vykryštalizovala, sa sfíltrovala, suspendovala sa v heptáne v olejovom kúpeli pri 50 0 C po dobu 5-7 hodín a potom sa ponechala cez noc bez zohrievania. Pevná látka sa sfíltrovala a sušila sa 2 hodiny pri 64 0 C. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt bol novou formou chloridu fexofenadínu označenou ako chlorid fexofenadínu Formy XII.
Príklad 27
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy XII
Chlorid fexofenadínu (10 g) sa magneticky miešal v 70 ml etanolu v 100 ml banke s oválnym dnom v olejovom kúpeli pri 50 0 C dokiaľ sa nerozpustil. Banka sa napojila na vodný aspirátor po dobu 1 hodiny a potom na olejové čerpadlo cez noc. Budúci deň sa pridalo za miešania 55 ml toluénu a 6 ml etanolu a zmes sa ponechala miešať cez noc a potom sa sfíltrovala. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt bol novou formou chloridu fexofenadínu označenou ako chlorid fexofenadínu Formy XII.
Príklad 28
Príprava Zmesi Chloridu Fexofenadínu Formy XII a XIII
Chlorid fexofenadínu Formy XII (spôsobom podľa príkladu 25) sa sušil pri 65 0 C 2 hodiny za vzniku zmesi Formy XII a Formy XIII. Následná PXRD analýza potvrdila existenciu zmesi.
Príklad 29
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy XIII
Chlorid fexofenadínu Formy XII (pripravený spôsobom podľa príkladu 25) sa vysušil za vzniku chloridu fexofenadínu Formy XIII. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt bol novou formou chloridu fexofenadínu označenou ako chlorid fexofenadínu Formy XIII.
Príklad 30
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy XIII
Chlorid fexofenadínu Formy XII (pripravený spôsobom podľa príkladu 25) sa sušil pri 64 ° C za vzniku zmesi Formy XII a Formy XIII. Následná PXRD analýza potvrdila existenciu zmesi.
Príklad 31
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy XIII
Chlorid fexofenadínu Formy XII sa sušil 2 hodiny pri 53 0 C za vzniku zmesi Formy XII a Formy XIII. Následná PXRD analýza potvrdila existenciu zmesi.
Zmes chloridu fexofenadínu Formy XII a Formy XIII (pripravená predchádzajúcim spôsobom) sa sušila 2 hodiny pri 63 0 C pri 133-266 Pa za vzniku chloridu fexofenadínu Formy XIII. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt bol novou formou chloridu fexofenadínu označenou ako chlorid fexofenadínu Formy XIII.
Príklad 32
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy XIII
Chlorid fexofenadínu (20 g) sa rozpustil v etanole (140 ml) v 250 ml banke s oválnym dnom za mierneho zohrievania. Etanol sa oddestiloval najskôr vodným aspirátorom a potom olejovou pumpou pri teplote olejového kúpeľa 45 0 C. Za stáleho miešania sa pridal toluén (110 ml) a etanol (12 ml). Po 2 hodinách sa objavil precipitát. Sfíltroval sa po 7 hodinách. Časť precipitátu (3 g) sa sušila pri 63 0 C 24 hodín vo vákuu z olejového čerpadla. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt bol novou formou chloridu fexofenadínu označenou ako chlorid fexofenadínu Formy XIII.
Príklad 33
Príprava Chloridu Fexofenadínu solvátu etylacetátu Formy XIV
Chlorid fexofenadínu (20 g) sa rozpustil v metanole (44 ml) v 250 ml banke za stáleho miešania. Metanol sa odparil v olejovom kúpeli pri teplote 44 0 C vo vákuu. Najskôr s vodným aspirátorom 45 minút, potom s membránovým čerpadlom 15 minút a potom s olejovým čerpadlom 3 hodiny. Potom sa pridala zmes toluénu (112 ml) a metanolu (9 ml) a zmes sa miešala niekoľko hodín. Sfiltrovala sa a ponechala sa vyschnúť pri izbovej teplote cez víkend. Potom sa 3 g suchej látky suspendovali v etylacetáte, v ktorom sa rozpustili. Roztok sa miešal 2 hodiny v ľadovom kúpeli. Vytvorený precipitát sa sfíltroval a sušil sa 2-3 hodiny pri 64 0 C. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt bol novou formou chloridu fexofenadínu označenou ako chlorid fexofenadínu solvát etylacetátu Formy XIV.
Príklad 34
Príprava Chloridu Fexofenadínu solvátu etylacetátu Formy XV
Chlorid fexofenadínu (20 g) sa rozpustil v etanole (140 ml) v 250 ml banke s oválnym dnom za mierneho zohrievania. Etanol sa oddestiloval najskôr vodným aspirátorom a potom olejovou pumpou pri teplote olejového kúpeľa 45 0 C. Za stáleho miešania sa pridal toluén (110 ml) a etanol (12 ml). Po 2 hodinách sa objavil precipitát. Sfiltroval sa po 7 hodinách. Sfilfrovaná látka (3 g) sa miešala s etylacetátom (15 ml), sfíltrovala sa a vysušila sa cez noc olejovým vákuovým čerpadlom pri 63 ° C. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt bol novou formou chloridu fexofenadínu označenou ako chlorid fexofenadínu solvát etylacetátu Formy XV.
Príklad 35
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy II
Chlorid fexofenadínu Formy V sa zohrieval na 40 ° C cez noc za vzniku chloridu fexofenadínu Formy II.
Príklad 36
Príprava Chloridu Fexofenadínu Formy II
Chlorid fexofenadínu Formy VI sa zohrieval na 40 0 C cez noc za vzniku chloridu fexofenadínu Formy II.
Príklad 37
Príprava chloridu fexofenadínu
Voľná báza fexofenadínu (6,5 g, 12,1 mol) sa vložila do 100 ml Erlenmeyerovej banky s miešadlom. Banka sa vložila do kúpeľa s horúcou vodou a pridal sa roztok 2,2 ml 36% HCl (25,3 mmol) v THF (10 ml). Všetko sa rozpustilo. Po častiach sa pridávala voda. Po 10 ml vody sa zmes zakalila a po ďalších 15 ml sa získala olejová emulzia. Tá sa ponechala miešať cez noc pri izbovej teplote. Budúci deň zmes bola granulovaná. Pridalo sa ďalších 25 ml vody a zmes sa miešala najskôr pri izbovej teplote a potom sa ochladila v ľadovom kúpeli. Sfiltrovala sa a premyla sa malým množstvom vody a vložila sa ešte vlhká do fľaše.
Takto popísaný vynález s ohľadom na zvlášť výhodné usporiadanie a ktorý je ilustrovaný na príkladoch, nijako neobmedzuje modifikácie a usporiadanie vynálezu vychádzajúc z ducha a rozsahu zverejneného vynálezu.
Claims (123)
1. Spôsob prípravy amorfného chloridu fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:
a) prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v THF;
b) odstránenie časti THF z roztoku;
c) pridanie C5 až C12 nasýteného uhľovodíka k zvyšnému THF za tvorby vrchnej a spodnej vrstvy, kedy spodná vrstva je olejová;
d) oddelenie vrchnej vrstvy od vrstvy spodnej a
e) vysušenie spodnej vrstvy za vzniku amorfného chloridu fexofenadínu.
2. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že nasýtený uhľovodík je cyklohexán.
3. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že objem THF po odstránení je zanedbateľný v porovnaní s objemom menej polárneho organického rozpúšťadla.
4. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že THF sa odstráni odparením.
5. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že spodná vrstva sa vysuší odparením.
6. Spôsob prípravy amorfného chloridu fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:
a) prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v organickom rozpúšťadle; a
b) odstránenie rozpúšťadla za vzniku amorfného chloridu fexofenadínu.
7. Spôsob podľa nároku 6 vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny ester, alkohol a ketón.
8. Spôsob podľa nároku 7 vyznačujúci sa tým, že alkohol je zvolený zo skupiny metanol, etanol a izopropanol.
9. Spôsob podľa nároku 6 vyznačujúci sa tým, že ketón je acetón.
10. Spôsob podľa nároku 6 vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo sa odstráni odparením.
11. Chlorid Fexofenadínu Formy V.
12. Chlorid Fexofenadínu podľa nároku 11 vyznačujúci sa tým, ze je charakterizovaný obsahom vody od asi 30 do asi 56 %.
13. Chlorid Fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil s píkmi pri asi 15,9; 16,8; 17,2; 20,9; 21,5; 21,8 ± 0,2 stupni dve théta.
14. Chlorid Fexofenadínu podľa nároku 13 vyznačujúci sa tým, že má
PXRD profil s píkmi pri asi 7,2; 7,9, 8,6; 11,0; 13,7; 14,8; 15,6; 16,9; 17,2; 17,9; 18,4; 18,7; 19,9; 20,4; 20,9, 21,2; 21,5; 21,8; 22,1; 23,1; 23,8; 24,6; 25,8 ± 0,2 stupni dve théta.
15. Chlorid fexofenadínu Formy V podľa nároku 14 vyznačujúci sa tým, Že produkuje PXRD profil taký, ako je zobrazený na Obr. 1.
16. Spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy V vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:
a) prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v zmesi vody a alkoholu voleného zo skupiny metanol, izopropanol, etanol a 1-butanol;
b) precipitácia chloridu fexofenadínu z roztoku; a
c) oddelenie precipitátu.
17. Spôsob podľa nároku 16 vyznačujúci sa tým, že pomer vody ku alkoholu je asi 2:1.
18. Chlorid fexofenadínu Formy VI.
19. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil s píkmi pri asi 15,7; 16,1; 17,0; 17,3; 18,6; 18,8 ± 0,2 stupni dve théta.
20. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 19 vyznačujúci sa tým, že produkuje PXRD profil s píkmi pri asi 7,2; 7,9; 8,6; 11,0; 11,3; 13,3; 13,7; 14,8; 15,6; 16,1; 16,9; 17,0; 17,2; 17,3; 17,9; 18,4; 18,6; 18,7; 19,9; 20,4; 20,9; 21,2; 21,5; 21,8; 22,1; 23,1; 23,8; 24,6; 25,4; 26,8; 27,7; 28,7; 29,7 ± 0,2 stupni dve théta.
21. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 20 vyznačujúci sa tým, že produkuje PXRD profil taký, ako je zobrazený na Obr. 2.
22. Spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy VI vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:
a) prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v zmesi vody a 1propanolu;
b) precipitáciu chloridu fexofenadínu z roztoku; a
c) oddelenie precipitátu.
23. Spôsob podľa nároku 22 vyznačujúci sa tým, že pomer vody ku 1 propanolu je od asi 2:1 do asi 4:1.
24. Spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy VI vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:
a) prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v THF;
b) pridanie vody k roztoku za tvorby precipitátu; a
c) oddelenie precipitátu.
25. Spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy II vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zohrievanie chloridu fexofenadínu zvoleného zo skupiny Forma V a Forma VI na teplotu od asi 40 0 C do asi 80 0 C.
26. Spôsob podľa nároku 25 vyznačujúci sa tým, že teplota je asi 40 0 C.
27. Chlorid fexofenadínu Formy VIII.
28. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil s píkmi pri asi 8,5; 11,0, 11,4; 13,4; 13,8; 17,1; 20,0; 21,5 ± 0,2 stupni dve théta.
29. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 28 vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil taký, ako je zobrazený na Obr. 3.
3 0. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má DSC termogram s endotermickými píkmi pri asi 84 0 C a pri asi 142 0 C.
31. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má DTG profil taký, ako je zobrazený na Obr. 5.
32. Spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy VIII vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:
a) prípravu roztoku voľnej bázy fexofenadínu v bázickom vodnom rozpúšťadle;
b) pridanie kyseliny chlorovodíkovej k roztoku za tvorby precipitátu; a
c) oddelenie precipitátu.
33. Spôsob podľa nároku 32 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok sušenia precipitátu.
34. Chlorid fexofenadínu Formy IX.
35. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný PXRD profilom s píkmi pri asi 4,7; 9,3; 17,4; 18,2; 19,4; 19,6; 21,6 a 24,0 ± 0,2 stupni dve théta.
36. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 35 vyznačujúca sa tým, že má PXRD profil taký, ako je zobrazený na Obr. 6.
37. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má DSC endotermický pík pri asi 139 0 C.
3 8. Spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy IX vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:
a) prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v acetóne;
b) pridanie roztoku k protirozpúšťadlu zvolenému zo skupiny cyklohexán a MTBE za tvorby precipitátu; a
c) oddelenie precipitátu.
39. Spôsob podľa nároku 3 8 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok sušenia precipitátu.
40. MTBE solvát chloridu fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný DTG profilom s endotermami pri asi 100 0 C a pri asi 125 0 C.
41. Solvát cyklohexánu chloridu fexofenadínu.
42. Solvát podľa nároku 47 vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný DTG profilom s endotermami pri asi 99 0 C až asi 110 0 C a pri asi 140 0 C až asi 150 0 C.
43. Chlorid fexofenadínu Formy X.
44. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 43 vyznačujúci sa tým, že má obsah vody asi 1,5 až 8,5 %.
45. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil s píkmi pri asi 4,2; 8,0; 9,3; 14,2; 16,0; 16,8; 17,6; 18,8; 20,0; 20,6; 21,7; 22,9; 23,8; 24,2 a 25,4 ± 0,2 stupni dve théta.
46. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 45 vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil taký, ako je zobrazený na Obr. 9.
47. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný DTG profilom s maximom endotermy pri asi 100 0 C a vedľajšou endotermou pri asi 138 0 C.
48. Spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy X vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:
a) prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v metanole a voliteľné pridanie dichlórmetánu k tomuto roztoku;
b) pridanie C5 - C12 nasýteného uhľovodíka za tvorby precipitátu; a
c) oddelenie precipitátu.
49. Spôsob podľa nároku 48 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje sušenie precipitátu.
50. Spôsob podľa nároku 48 vyznačujúci sa tým, že nasýtený uhľovodík sa volí zo skupiny cyklohexán a heptán.
51. Spôsob podľa nároku 48 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok sušenia precipitátu.
52. Spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy X vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:
a) prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v metanole;
b) odstránenie metanolu za vzniku zvyšku;
c) pridanie zmesi metanolu a protirozpúšťadla ku zvyšku za tvorby precipitátu; a
d) oddelenie precipitátu.
53. Spôsob podľa nároku 52 vyznačujúci sa tým, že protirozpúšťadlom je monoaromatický uhľovodík.
54. Spôsob podľa nároku 53 vyznačujúci sa tým, Že monoaromatický uhľovodík je volený zo skupiny toluén a xylén.
55. Spôsob podľa nároku 52 vyznačujúci sa tým, že protirozpúšťadlom je C5 - C12 nasýtený uhľovodík.
56. Spôsob podľa nároku 55 vyznačujúci sa tým, že protirozpúšťadlom je heptán.
57. Spôsob podľa nároku 52 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje sušenie precipitátu.
58. Chlorid fexofenadínu Formy XI.
59. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil s píkmi pri asi 8,7; 14,5; 14,9; 16,6; 17,2; 18,3; 19,5; 21,2; 22,1 a 23,3 ± 0,2 stupni dve théta.
60. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 59 vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil taký, ako je zobrazený na Obr. 10.
61. Spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy XI vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:
a) prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v metanole;
b) pridanie roztoku k toluénu za tvorby precipitátu; a
c) oddelenie precipitátu.
62. Spôsob podľa nároku 61 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje sušenie precipitátu.
63. Chlorid fexofenadínu Formy XII.
64. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že produkuje PXRD profil s píkmi pri asi 5,2; 7,9; 8,1; 12,1; 18,5; 19,0 ± 0,2 stupňa dve théta.
65. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 64 vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil s píkmi pri asi 5,2; 7,9; 8,1; 12,1; 13,3; 14,4; 14,7; 16,6; 18,5; 19,0; 19,5; 19,8; 21,7; 22,14; 24,2, 24,6; 26,7 ± 0,2 stupni dve théta.
66. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 65 vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil taký, ako je zobrazený na Obr. 11.
67. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má FTIR spektrum s píkmi pri asi 731, 845, 963, 986, 999, 1072, 1301, 1412, a 3313 cm'1.
68. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 67 vyznačujúci sa tým, že je ďalej charakterizovaný FTIR spektrom s píkmi pri asi 581, 640, 705, 748, 1165, 1337, 1367, 1448, 1468, 1700, 2679, 2934 a 3312 cm'1.
69. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 68 vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný FTIR spektrom zobrazeným na Obr. 12.
70. Spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy XI vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:
a) prípravu roztoku chloridu fexofenadínu v etanole;
b) odstránenie etanolu za vzniku zvyšku;
c) pridanie zmesi etanolu a toluénu k zvyšku za tvorby precipitátu; a
d) oddelenie precipitátu.
71. Spôsob podľa nároku 70 vyznačujúci sa tým, že etanol sa odstráni odparením.
72. Spôsob podľa nároku 70 vyznačujúci sa tým, že zmes je v pomere od asi 8:1 do asi 16:1 toluénu k etanolu.
73. Spôsob podľa nároku 70 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje sušenie precipitátu.
74. Chlorid fexofertadínu Formy XIII.
75. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný PXRD profilom s píkmi pri asi 5,58; 6,8; 16,0; 16,3 ± 0,2 stupni dve théta.
76. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 75 vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil s píkmi pri asi 5,5; 6,8; 10,7; 11,0; 13,6; 14,2; 14,9; 16,0; 16,3; 18,1; 18,9; 19,5; 20,6; 21,5; 22,0; 23,4; 24,2, 24,9; 26,0 ± 0,2 stupni dve théta.
77. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 76 vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný PXRD profilom zobrazeným na Obr. 13.
78. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má DSC termogram s endotermickým píkom pri asi 185-195 0 C.
79. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má FTIR spektrum s píkmi pri asi 1249, 1365, 1719, a 3366 cm'1,
80. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 79 vyznačujúci sa tým, že má FTIR spektrum s píkmi pri asi 639, 705, 746, 855, 963, 995,
1069, 1159, 1249, 1365, 1449, 1474, 1719, 2653, 2681, 2949, 3067, 3261, a 3366 cm'1.
81. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 80 vyznačujúci sa tým, že má FTIR spektrum zobrazené na Obr. 15.
82. Spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy XII zohrievaním chloridu fexofenadínu Formy XII po dobu dostatočnú pre získanie Formy XIII.
83. Spôsob podľa nároku 82 vyznačujúci sa tým, že chlorid fexofenadínu Formy XII sa zohrieva na teplotu najmenej asi 80 0 C.
84. Spôsob podľa nároku 82 vyznačujúci sa tým, že sa zastaví pred úplnou transformáciou na chlorid fexofenadínu Formy XIII, takže sa získa zmes Formy XII a Formy XIII.
85. Solvát etylacetátu chloridu fexofenadínu.
86. Solvát etylacetátu chloridu fexofenadínu Formy XIV.
87. Solvát etylacetátu chloridu fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil s píkmi pri asi 5,4; 5,7; 10,9, 11,4; 11,6 ± 0,2 stupni dve théta.
88. Solvát etylacetátu chloridu fexofenadínu podľa nároku 87 vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil zobrazený na Obr. 16.
89. Solvát etylacetátu chloridu fexofenadínu vyznačujúci sa tým, ie má DSC termogram s endotermickým píkom pri asi 100 0 C.
90. Solvát etylacetátu chloridu fexofenadínu vyznačujúci sa tým, ie má FTIR spektrum s píkmi pri asi 634,3; 699,5; 1335; 1359 a 1725 cm'1, kedy piky pri 1335; 1359 a 1725 sú rozštiepené.
91. Solvát etylacetátu chloridu fexofenadínu podľa nároku 90 vyznačujúci sa tým, že má FTIR spektrum zobrazené na Obr. 20.
92. Spôsob prípravy solvátu etylacetátu chloridu fexofenadínu Formy XIV vyznačujúci sa tým, ie zahrnuje tieto kroky:
a) rozpustenie chloridu fexofenadínu v metanole;
b) odstránenie metanolu za vzniku zvyšku;
c) pridanie zmesi metanolu a toluénu k zvyšku za tvorby precipitátu;
d) oddelenie precipitátu;
e) pridanie precipitátu k etylacetátu za vzniku solvátu; a
f) oddelenie solvátu.
93. Spôsob podľa nároku 92 vyznačujúci sa tým, ie metanol sa odstráni odparením.
94. Spôsob podľa nároku 92 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok sušenia solvátu.
95. Spôsob podľa nároku 92 vyznačujúci sa tým, ie pomer toluénu k metanolu vo zmesi je asi 8:1 až asi 14:1.
96. Spôsob prípravy solvátu etylacetátu chloridu fexofenadínu Formy XIV vyznačujúci sa tým, ie zahrnuje roztieranie chloridu fexofenadínu Formy X v etylacetáte.
97. Solvát etylacetátu chloridu fexofenadínu Formy XV.
98. Chlorid fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil s píkmi pri asi 5,4; 5,8; 16,4; 16,9; 18,4 ± 0,2 stupni dve théta.
99. Chlorid fexofenadínu podľa nároku 98 vyznačujúci sa tým, že má PXRD profil zobrazený na Obr. 18.
100. Chloridu fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má DSC termogram s endotermickým píkom pri asi 140 0 C.
101. Solvát etylacetátu chloridu fexofenadínu vyznačujúci sa tým, že má FTIR spektrum zobrazené na Obr. 21.
102. Spôsob prípravy solvátu etylacetátu chloridu fexofenadínu Formy XV vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:
a) rozpustenie chloridu fexofenadínu v etanole;
b) odstránenie etanolu za vzniku zvyšku;
c) pridanie zmesi etanolu a toluénu k zvyšku za tvorby precipitátu;
d) oddelenie precipitátu;
e) pridanie precipitátu k etylacetátu za vzniku solvátu; a
f) oddelenie solvátu.
103. Spôsob podľa nároku 102 vyznačujúci sa tým, že etanol sa odstráni odparením.
104. Spôsob podľa nároku 102 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje sušenie solvátu.
105. Spôsob podľa nároku 102 vyznačujúci sa tým, že pomer toluénu k etanolu v zmesi je 8:1 až 14:1.
106. Spôsob prípravy chloridu fexofenadínu Formy XV vyznačujúci sa tým, že zahrnuje roztieranie chloridu fexofenadínu Formy XII v etylacetáte.
107. Farmaceutická zmes vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
a) chlorid fexofenadínu zvolený zo skupiny Forma V, Forma VI, Forma VIII, Forma IX, MTBE solvát Formy IX, cyklohexán solvát Formy IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII, Forma XIV a Forma XV; a
b) farmaceutický prijateľný základ.
108. Farmaceutická dávkovacia forma vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutickú zmes podľa nároku 107.
109. Farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 108 vyznačujúca sa tým, že dávkovacou formou je tobolka alebo tableta.
110. Dávkovacia jednotka farmaceutickej dávkovacej formy podľa nároku 108 vyznačujúca sa tým, že obsahuje asi 30 až asi 180 mg chloridu fexofenadínu.
111. Spôsob inhibície väzby medzi receptorom Hi a histamínom u cicavcov vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu farmaceutickej zmesi podľa nároku 107 týmto cicavcom.
112. Spôsob podľa nároku 111 vyznačujúci sa tým, že cicavce majú symptómy zahrnuté v skupine kontrakcie priedušiek, vazodilatácie, nadmerného zahlienenia ako následok zápalov a svrbenia.
113. Spôsob zmiernenia symptómov alergickej nádchy u pacientov citlivých na alergickou nádchu alebo s akutnými príznakmi alergickej nádchy vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu farmaceutickej zmesi podľa nároku 107 pacientom.
114. Farmaceutická zmes chloridu fexofenadínu vyznačujúca sa tým, Že obsahuje chlorid fexofenadínu Formy V a farmaceutický prijateľný základ.
115. Farmaceutická zmes chloridu fexofenadínu vyznačujúca sa tým, že obsahuje chlorid fexofenadínu Formy VI a farmaceutický prijateľný základ.
116. Farmaceutická zmes chloridu fexofenadínu vyznačujúca sa tým, že obsahuje chlorid fexofenadínu Formy VII a farmaceutický prijateľný základ.
117. Farmaceutická zmes chloridu fexofenadínu vyznačujúca sa tým, že obsahuje chlorid fexofenadínu Formy VIII a farmaceutický prijateľný základ.
118. Farmaceutická zmes chloridu fexofenadínu vyznačujúca sa tým, Že obsahuje chlorid fexofenadínu Formy X a farmaceutický prijateľný základ.
119. Farmaceutická zmes chloridu fexofenadínu vyznačujúca sa tým, Že obsahuje chlorid fexofenadínu Formy XI a farmaceutický prijateľný základ.
120. Farmaceutická zmes chloridu fexofenadínu vyznačujúca sa tým, že obsahuje chlorid fexofenadínu Formy XII a farmaceutický prijateľný základ.
121. Farmaceutická zmes chloridu fexofenadínu vyznačujúca sa tým, že obsahuje chlorid fexofenadínu Formy XIII a farmaceutický prijateľný základ.
122. Farmaceutická zmes chloridu fexofenadínu vyznačujúca sa tým, že obsahuje chlorid fexofenadínu Formy XIV a farmaceutický prijateľný základ.
123. Farmaceutická zmes chloridu fexofenadínu vyznačujúca sa tým, že obsahuje chlorid fexofenadínu Formy XV a farmaceutický prijateľný základ.
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28252101P | 2001-04-09 | 2001-04-09 | |
| US30775201P | 2001-07-25 | 2001-07-25 | |
| US31439601P | 2001-08-23 | 2001-08-23 | |
| US33693001P | 2001-11-08 | 2001-11-08 | |
| US33904101P | 2001-12-07 | 2001-12-07 | |
| US34411401P | 2001-12-28 | 2001-12-28 | |
| US36178002P | 2002-03-04 | 2002-03-04 | |
| US36348202P | 2002-03-11 | 2002-03-11 | |
| PCT/US2002/011251 WO2002080857A2 (en) | 2001-04-09 | 2002-04-08 | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13822003A3 true SK13822003A3 (sk) | 2004-09-08 |
Family
ID=27575329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1382-2003A SK13822003A3 (sk) | 2001-04-09 | 2002-04-08 | Polymorfné formy chloridu fexofenadínu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020177608A1 (sk) |
| EP (1) | EP1392303A4 (sk) |
| KR (1) | KR20040012747A (sk) |
| AU (1) | AU2002305162A1 (sk) |
| CA (1) | CA2444456A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20033019A3 (sk) |
| HR (1) | HRP20030900A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0400299A2 (sk) |
| IL (1) | IL158334A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03009259A (sk) |
| PL (1) | PL366576A1 (sk) |
| SK (1) | SK13822003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002080857A2 (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1148849A (zh) * | 1994-05-18 | 1997-04-30 | 赫彻斯特马里恩鲁斯公司 | 抗组胺哌啶衍生物，其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的制备方法 |
| US7700779B2 (en) * | 2001-06-18 | 2010-04-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of fexofenadine and its hydrochloride |
| DE60220953T2 (de) | 2002-04-04 | 2008-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend eine antihistaminische abschwellende arzneistoffkombination und ein verfahren zur herstellung davon |
| ES2239554T1 (es) | 2002-06-10 | 2005-10-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Forma xvi polimorfica de hidrocloruro de fexofenadina. |
| GB0319935D0 (en) | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Cipla Ltd | Polymorphs |
| CA2560882A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-11-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation |
| WO2006037042A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Fexofenadine crystal form and processes for its preparation thereof |
| WO2007052310A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-10 | Morepen Laboratories Limited | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride and process for their preparation |
| JP2009543780A (ja) * | 2006-07-11 | 2009-12-10 | ミューチュアル ファーマシューティカル カンパニー，インク． | 制御放出製剤およびキット |
| US20090306135A1 (en) * | 2008-03-24 | 2009-12-10 | Mukesh Kumar Sharma | Stable amorphous fexofenadine hydrochloride |
| WO2009136412A2 (en) * | 2008-04-25 | 2009-11-12 | Matrix Laboratories Limited | PROCESS FOR PREPARATION OF 4-[4-(4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)- 1-PIPERIDINYL]-1-OXOBUTYL]-α,α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID METHYL ESTER AND USE THEREOF |
| WO2010083360A2 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations |
| ES2403130B1 (es) * | 2010-06-15 | 2014-09-29 | Chemelectiva S.R.L. | Forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina, compuestos intermedios y procedimiento para su preparación |
| KR102495018B1 (ko) | 2013-11-15 | 2023-02-06 | 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 | ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도 |
| CN104072402B (zh) * | 2014-07-16 | 2016-08-17 | 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 | 一种新结晶形式的盐酸非索非那定化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| HU194864B (en) * | 1984-02-15 | 1988-03-28 | Schering Corp | Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts |
| SE8403179D0 (sv) * | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Haessle Ab | New compounds |
| US4929605A (en) * | 1987-10-07 | 1990-05-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
| AU671822B2 (en) * | 1992-04-10 | 1996-09-12 | Aventisub Ii Inc. | 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and process for their preparation |
| US5631375A (en) * | 1992-04-10 | 1997-05-20 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Process for piperidine derivatives |
| WO1993023047A1 (en) * | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of terfenadine derivatives as antihistaminics in a hepatically impaired patient |
| ATE322899T1 (de) * | 1992-08-03 | 2006-04-15 | Sepracor Inc | Terfenadin-carboxylat und die behandlung von allergischen erkrankungen |
| US5654433A (en) * | 1993-01-26 | 1997-08-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for piperidine derivatives |
| DE69433346T2 (de) * | 1993-06-24 | 2004-09-09 | Albany Molecular Research, Inc. | Herstellung von Verbindungen, die in der Produktion von Piperidin-Derivaten nützlich sind |
| US6147216A (en) * | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| AU699559B2 (en) * | 1993-06-25 | 1998-12-10 | Aventisub Ii Inc. | Novel intermediates for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| CN1148849A (zh) * | 1994-05-18 | 1997-04-30 | 赫彻斯特马里恩鲁斯公司 | 抗组胺哌啶衍生物，其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的制备方法 |
| EP0812195B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| US6153754A (en) * | 1995-12-21 | 2000-11-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US6201124B1 (en) * | 1995-12-21 | 2001-03-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US5925761A (en) * | 1997-02-04 | 1999-07-20 | Sepracor Inc. | Synthesis of terfenadine and derivatives |
| ES2216191T3 (es) * | 1997-03-11 | 2004-10-16 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Procedimiento para preparar acido 4-(4-(hidroxidifenil)-1-piperidinil)-1-hidroxibutil)-alfa,alfa-dimetilfenilacetico y derivados fosforilados. |
| US6451815B1 (en) * | 1997-08-14 | 2002-09-17 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives |
| KR100514264B1 (ko) * | 1997-08-26 | 2005-09-15 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 피페리디노알칸올-충혈완화제 조합용 제약 조성물 |
| US5885912A (en) * | 1997-10-08 | 1999-03-23 | Bumbarger; Thomas H. | Protective multi-layered liquid retaining composite |
| IN191492B (sk) * | 1999-05-25 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6613906B1 (en) * | 2000-06-06 | 2003-09-02 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Crystal modification |
| JP2004517699A (ja) * | 2001-01-30 | 2004-06-17 | ボード オブ リージェンツ ユニバーシティ オブ テキサス システム | 液体中への噴霧凍結によるナノ粒子およびミクロ粒子の製造方法 |
| CH695216A5 (de) * | 2001-02-23 | 2006-01-31 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines nicht hydratisierten Salzes eines Piperidinderivats und eine so erhältliche neue kristalline Form eines solchen Salzes. |
| US20030021849A1 (en) * | 2001-04-09 | 2003-01-30 | Ben-Zion Dolitzky | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
| EP2261209A1 (en) * | 2001-06-18 | 2010-12-15 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel crystalline forms of 4-[4-[4- hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenene acetic acid and its hydrochloride |
| ES2301662T3 (es) * | 2001-07-31 | 2008-07-01 | Texcontor Etablissement | Polimorfo de clorhidrato de fexofenadina. |
| DE60220953T2 (de) * | 2002-04-04 | 2008-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend eine antihistaminische abschwellende arzneistoffkombination und ein verfahren zur herstellung davon |
| ES2239554T1 (es) * | 2002-06-10 | 2005-10-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Forma xvi polimorfica de hidrocloruro de fexofenadina. |
| US20050065183A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-03-24 | Indranil Nandi | Fexofenadine composition and process for preparing |
| US20050069590A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Buehler Gail K. | Stable suspensions for medicinal dosages |
| WO2005077884A2 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-25 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Hydroaminomethylation of olefins |
| US20050220877A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Patel Ashish A | Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant |
-
2002
- 2002-04-08 PL PL02366576A patent/PL366576A1/xx unknown
- 2002-04-08 KR KR10-2003-7013226A patent/KR20040012747A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 IL IL15833402A patent/IL158334A0/xx unknown
- 2002-04-08 WO PCT/US2002/011251 patent/WO2002080857A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 EP EP02733966A patent/EP1392303A4/en not_active Withdrawn
- 2002-04-08 AU AU2002305162A patent/AU2002305162A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 HU HU0400299A patent/HUP0400299A2/hu unknown
- 2002-04-08 CZ CZ20033019A patent/CZ20033019A3/cs unknown
- 2002-04-08 CA CA002444456A patent/CA2444456A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 US US10/118,807 patent/US20020177608A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 SK SK1382-2003A patent/SK13822003A3/sk unknown
- 2002-04-08 MX MXPA03009259A patent/MXPA03009259A/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-12 US US10/661,259 patent/US20040058955A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-07 HR HR20030900A patent/HRP20030900A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-09-09 US US12/207,372 patent/US20090149497A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL366576A1 (en) | 2005-02-07 |
| KR20040012747A (ko) | 2004-02-11 |
| EP1392303A4 (en) | 2005-01-26 |
| WO2002080857A3 (en) | 2003-12-18 |
| HUP0400299A2 (en) | 2007-08-28 |
| CA2444456A1 (en) | 2002-10-17 |
| CZ20033019A3 (cs) | 2004-07-14 |
| US20040058955A1 (en) | 2004-03-25 |
| WO2002080857A2 (en) | 2002-10-17 |
| MXPA03009259A (es) | 2004-06-03 |
| AU2002305162A1 (en) | 2002-10-21 |
| IL158334A0 (en) | 2004-05-12 |
| HRP20030900A2 (en) | 2005-08-31 |
| EP1392303A2 (en) | 2004-03-03 |
| US20020177608A1 (en) | 2002-11-28 |
| WO2002080857A8 (en) | 2004-05-27 |
| US20090149497A1 (en) | 2009-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100839136B1 (ko) | 클로피도그렐 황산수소염의 다형 | |
| US20090149497A1 (en) | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride | |
| TWI322147B (en) | Crystalline mycophenolate sodium | |
| KR100791872B1 (ko) | 신규 서트랄린 염산염 다형, 그것의 제조 방법, 그것을 함유하는 조성물, 및 그것을 사용하는 방법 | |
| US7671071B2 (en) | Polymorphic Form XVI of fexofenadine hydrochloride | |
| CA2625299A1 (en) | Crystal forms of cinacalcet hci and processes for their preparation | |
| US20090012121A1 (en) | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride | |
| JP2005511780A (ja) | 塩酸セルトラリンの新規の多形体及び該多形体を含有する組成物、並びに、塩酸セルトラリン多形体及び非晶質形の製造方法 | |
| JP2005511780A6 (ja) | 塩酸セルトラリンの新規の多形体及び該多形体を含有する組成物、並びに、塩酸セルトラリン多形体及び非晶質形の製造方法 | |
| MXPA06012281A (es) | Formas cristalinas de clorhidrato de fexofenadina y procesos para su preparacion. | |
| JP2008516001A (ja) | 非晶質、および多形のフォームのテルミサルタン・ナトリウム | |
| CA2433366C (en) | Amlodipine free base | |
| KR20060015750A (ko) | 지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법 | |
| US20040235904A1 (en) | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation | |
| JP2008514641A (ja) | 結晶形フェキソフェナジン、およびその調製方法 | |
| JP2007514001A (ja) | ジプラシドン塩基の多形形態ｂ２ | |
| US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
| JP2023506025A (ja) | レンボレキサントの固体形態 | |
| WO2003039482A2 (en) | Polymorphs of fexofenadine base | |
| US20030158227A1 (en) | Polymorphs of fexofenadine base | |
| JP2005537218A (ja) | フェキソフェナジン塩基の多形体 | |
| WO2007139984A2 (en) | Duloxetine hcl polymorphs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |