CZ20033019A3 - Polymorfní formy chloridu fexofenadinu - Google Patents
Polymorfní formy chloridu fexofenadinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033019A3 CZ20033019A3 CZ20033019A CZ20033019A CZ20033019A3 CZ 20033019 A3 CZ20033019 A3 CZ 20033019A3 CZ 20033019 A CZ20033019 A CZ 20033019A CZ 20033019 A CZ20033019 A CZ 20033019A CZ 20033019 A3 CZ20033019 A3 CZ 20033019A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fexofenadine
- chloride
- precipitate
- solution
- preparing
- Prior art date
Links
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 43
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 claims description 397
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 301
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 262
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 198
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 125
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 85
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 claims description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 21
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 16
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims 2
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims 1
- BXQJYIXHTMSDRB-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1 BXQJYIXHTMSDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 48
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- -1 carbopol) Chemical class 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYEROYLAYAVZNW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 YYEROYLAYAVZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- OABQFEHDVMFLLE-UHFFFAOYSA-L calcium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical class O.O.[Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O OABQFEHDVMFLLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMISODWVFHHWNR-UHFFFAOYSA-N diphenyl(4-piperidinyl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CCNCC1 ZMISODWVFHHWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OFYSAFPKXXTYLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 OFYSAFPKXXTYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000006025 fining agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095050 propylene Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
POLYMORFNÍ FORMY CHLORIDU FEXOFENADINU
Oblast techniky
Tento vynález se týká chemie pevné fáze chloridu fexofenadinu a jeho využití jako účinného farmaceutického činidla.
Dosavadní stav techniky
Kyselina 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl-l-piperidinyl] 1-hydroxybutyl]α,α-dimethylbenzenoctová o vzorci (I) (fexofenadin) je antagonistou receptoru Hi a výkonné antihistaminikum. Má však malou propustnost do tkáně centrálního nervového systému a slabou účinnost proti muskarinu, což způsobuje některé systémové vedlejší účinky.
Antihistaminické účinky fexofenadinu byly poprvé zveřejněny v patentovém dokumentu US 4 354 129, včleněného do tohoto dokumentu odkazem. Podle tohoto patentu se fexofenadin může připravit z ethyl-α,αdimethylfenylacetátu a 4-chlorbutyroyl-chloridu za Friedel-Craftsových podmínek. Chlorid se odstraní z Friedel-Craftsova produktu a,a-difenyl-4piperidinmethanolem za vzniku 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl-lpiperidinyl] 1-oxobutyl]-a,a-dimethylbenzenacetátu, který se izoluje jako chlorid. Keton se poté redukuje pomocí PtO/FU a esterová skupina se hydrolyzuje za vzniku chloridu fexofenadinu.
Další způsoby přípravy fexofenadinu se diskutují v patentových dokumentech US 5 578 610, 5 589 487, 5 581 011, 5 663 412, 5 750 703, 5 994 549, 5 618 940, 5 631 375, 5 644 061, 5 650 516, 5 652 370, 5 654 433, 5 663 353, 5 675 009, 5 375 693 a 6 147 216.
Tento vynalez se fexofenadinu vyplývající v elementární buňce.
yKa iy ηκαιπινκ z prostorového vrasmumi uspořádání pevné fáze chloiidu a orientace molekul
Patentové dokumenty US 5 738 872, 5 932 247 a 5 855 912, včleněné do tohoto dokumentu jako odkazy, popisují čtyři krystalické formy chloridu fexofenadinu, které byly označeny Forma I-IV. Podle dokumentu '872 a souvisejících patentů jsou Forma II a IV hydráty a Forma I a III jsou bezvodé. Každá forma byla charakterizována svým bodem tání, počátkem endotermy na profilu DSC a PXRD (prášková rentgenová difrakce). Pro Formu I se uvádí kapilární bod tání v rozmezí 196-201 °C, DSC endoterma s počátkem mezi 195-199 °C a profil práškové rentgenové difrakce („PXRD“) s d-posuny 14,89; 11,85; 7,30; 6,28; 5,91; 5,55; 5,05; 4,96; 4,85; 4,57; 4,45; 3,94; 3,89; 3,84; 3,78; 3,72; 3,63; 3,07; 3,04; 2,45 A.
Pro Formu II se uvádí kapilární bod tání v rozmezí 100-105 °C, DSC endoterma s počátkem mezi 124-126 °C a profil práškové rentgenové difrakce („PXRD“) s d-posuny 7,8; 6,4; 5,2; 4,9; 4,7; 4,4; 4,2; 4,1; 3,7; 3,6; 3,5 A. Pro Formu III se uvádí kapilární bod tání v rozmezí 166-171 °C, DSC endoterma s počátkem na 166 °C a profil práškové rentgenové difrakce („PXRD“) s dposuny 8,95; 4,99; 4,88; 4,75; 4,57; 4,47; 4,46; 3,67; 3,65 Á. V Příkladu 2 se uvádí, že Forma IV podléhá rozkladu při 115-116 °C. Ve všeobecně psaném popisu se uvádí začátek DSC endotermy při 146 °C. A profil PXRD pro Formu IV se uvádí s d-posuny 10,38; 6,97; 6,41; 5,55; 5,32; 5,23; 5,11; 4,98; 4,64; 4,32; 3,28; 4,12; 4,02; 3,83; 3,65; 3,51; 3,46 a 2,83 Á.
Patentový dokument '872 diskutuje způsoby přeměny Forem I-IV. Pro získání Formy II se může použít rekrystalizace Formy I z vodného roztoku. Formu I lze získat rekrystalizací z minima vody nebo aezotropní destilací bud“ Formy II nebo Formy IV. Pro Formu III se uvádí, že se dá získat rekrystalizací z minima vody z Formy II. Forma I se dá získat vyloužením krystalů Formy III. Formy II a IV se mohou získat přímo redukcí 4-[4-[4(hydroxydifenyl methyl -1 -piperidinyl ] 1 -ox obuty l]-a,a-dimethylbenzenacetátu borohydridem sodným, jak je popsáno v Příkladech I a 2. Mezinárodní dokument WO 00/71124 zveřejňuje, že amorfní chlorid fexofenadinu se může připravit lyofilizací nebo vysoušením roztoku chloridu fexofenadinu. Produkt má charakteristické IČ spektrum a PXRD profil bez zvláštních znaků.
Tento vynález poskytuje nové krystalické formy chloridu fexofenadinu a způsoby pro přípravu různých forem chloridu fexofenadinu.
Podstata vynálezu
Jedno uspořádání tohoto vynálezu poskytuje způsob přípravy amorfního chloridu fexofenadinu zahrnující tyto kroky: přípravu roztoku fexofenadinchloridu v tetrahydrofuranu („THF“); odstranění části THF z roztoku; přidání C5 až C12 nasyceného uhlovodíku k THF k vytvoření vrchní a spodní vrstvy, přičemž spodní vrstva je olejová; oddělení vrchní vrstvy od spodní a vysušení spodní vrstvy za vzniku amorfního fexofenadinu. Amorfní chlorid fexofenadinu se může připravit také způsobem zahrnujícím přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v organickém rozpouštědle a odstranění tohoto rozpouštědla.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje chlorid fexofenadinu Formy V, který má PXRD profil špiky při asi 15,9; 19,8; 17,2; 20,9; 21,5; 21,8 ± 0,2 stupně dvě theta, a který se může připravit způsobem zahrnujícím tyto kroky:'přípravu roztoku chloridu fexofenadinu ve směsi vody a alkoholu voleného ze skupiny spočívající v methanolu, izopropanolu, ethanolu a 1butanolu; vytvoření precipitátu a odstranění precipitátu.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje chlorid fexofenadinu Formy VI, který má PXRD profil špiky při asi 15,7; 16,1; 17,0; 17,3; 18,6; 18,8 ± 0,2 stupně dvě theta, a který se může připravit způsobem zahrnujícím tyto kroky: přípravu roztoku chloridu fexofenadinu ve směsi vody a 1-
• · propanolu; vytvoření precipitátu a odstranění precipitátu. Fexofenadinchlorid Formy VI se může také připravit způsobem zahrnujícím tyto kroky: přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v THF („THF“); přidání vody k roztoku, aby se vytvořil precipitát a oddělení precipitátu.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje způsob přípravy Formy II chloridu fexofenadinu zahrnující krok zahřívání Formy V nebo Formy VI chloridu fexofenadinu od asi 40 °C do asi 80 °C.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje chlorid fexofenadinu Formy VIII, který má PXRD profil s píky při asi 8,5; 11,0; 11,4; 13,4; 13,8; 17,1; 20,0; 21,5 ± 0,2 stupně dvě theta a DSC termogram s endotermickými píky při asi 84 °C a při asi 142 °C a který se může připravit způsobem zahrnujícím tyto kroky: přípravu roztoku báze fexofenadinu (tzn. volné báze) v bazickém vodném roztoku; přidání kyseliny chlorovodíkové, aby se vytvořil precipitát a oddělení precipitátu.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje chlorid fexofenadinu Formy IX, který má PXRD profil špiky při asi 4,7; 9,3; 17,4; 18,2; 19,4; 19,6; 21,6 a 24,0 ± 0,2 stupně dvě theta a DSC termogram s endotermou při asi 125 °C a který se může připravit způsobem zahrnujícím tyto kroky: přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v acetonu; přidání roztoku k protirozpouštědlu, aby se vytvořil precipitát a oddělení precipitátu.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje MTBE solvát chloridu fexofenadinu Formy IX charakteristického DTG profilem s endotermami při asi 100 °C a asi 125 °C, který se může připravit způsobem zahrnujícím kroky přidání chloridu fexofenadinu Formy IX do MTBE, aby se vytvořil solvát, a oddělení solvátu.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje chlorid fexofenadinu Formy IX-cyklohexan solvátu charakteristického DTG profilem s endotermami při asi 99 °C až asi 110 °C a asi 140 °C až asi 150 °C, který se může připravit způsobem zahrnujícím kroky přidání chloridu fexofenadinu Formy IX do cyklohexanu, aby se vytvořil solvát, a oddělení solvátu.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje chlorid fexofenadinu Formy X. Forma X chloridu fexofenadinu má PXRD profil s píky při asi 4,2; 8,0; 9,3; 14,2; 16,0; 16,8; 17,6; 18,8; 20,0; 20,6; 21,7; 22,9; 23,8; 24,2a 25,4 ± 0,2 stupně cvc theta a DTG profil s maximem endotermy při asi 100 °C a minimem při asi 138 °C a může se připravit způsobem zahrnujícím tyto kroky: přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v methanolu a volitelně přidání dichlormethanu k tomuto roztoku; přidání C5 až C12 nasyceného uhlovodíku k roztoku k tvorbě precipitátu a oddělení precipitátu. Jiný způsob přípravy Formy X chloridu fexofenadinu zahrnuje dva kroky: přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v methanolu; odstranění methanolu za vzniku zbytku; přidání směsi methanolu a antirozpouštědla ke zbytku, aby se vytvořil precipitát, a oddělení precipitátu.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje chlorid fexofenadinu Formy XI, která má PXRD profil špiky při asi 8,7; 14,5; 14,9; 16,6; 17,2; 18,3; 19,5; 21,2; 22,1 a 23,3 ± 0,2 stupně dvě theta a může se připravit způsobem zahrnujícím tyto kroky: přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v methanolu a volitelně přidání dichlormethanu k tomuto roztoku; přidání C5 až C12 nasyceného uhlovodíku k roztoku k tvorbě precipitátu a oddělení precipitátu.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje chlorid fexofenadinu Formy XII, který má PXRD profil s píky při asi 5,2; 7,9; 8,1; 12,1; 18,5; 19,2 ± 0,2 stupně dvě theta a FTIR spektrum s píky při asi 731, 845, 963, 986, 999, 1072, 1301, 1412 a 3313 cm'1 a může se připravit způsobem zahrnující tyto kroky: příprava roztoku chloridu fexofenadinu v ethanolu; odstranění ethanolu za vzniku zbytku; přidání směsi ethanolu a toluenu ke zbytku, aby se vytvořil precipitát a oddělení precipitátu.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje chlorid fexofenadinu Formy XIII, který má PXRD profil s píky při asi 5,5; 6,8; 16,0; 16,3 ± 0,2 stupně dvě theta, DSC termogram s endotermou při asi 185 až 195 °C, FTIR spektrum s píky při asi 1249, 1365, 1719 a 3366 cm'1, který se může připravit způsobem zahrnující zahřívání chloridu fexofenadinu Formy XII za ·· ·· ···· · · · ·· ··· ··· • · · ···· · · · · • ··· · ··· ····· ··· ·· ·· ··· dostatečného množství času k získání podstatně chlorid fexofenadinu Formy XII.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje solváty z roztoku chlorid.
)t o n o i-] 1 m i -i /
X W X1 W U'l ii W V V V IX J i W VV 1 U VV4 i al vaz i v l ili α /i γ .
Forma XIV je charakterizována PXRD difrakčním profilem s píky při asi 5,4; 5,7; 10,9; 11,4; 11,6 ± 0,2 stupně dvě theta, DSC termogram s endotermou při asi 100 °C, FTIR spektrum s píky při asi 634,3; 699,5; 1335; 1359 a 1725 cm'1, přičemž píky při hodnotách 1335; 1359 a 1725 se štěpí a může se připravit způsobem zahrnujícím kroky: rozpuštění chloridu fexofenadinu v methanolu; odstranění methanolu za vzniku zbytku; přidání směsi methanolu a toluenu ke zbytku, aby se vytvořil precipitát; oddělení precipitátu; přidání precipitátu k ethyl acetátu, aby se vytvořil roztok a oddělení rozpouštědla.
Chlorid fexofenadinu Formy XIV se může připravit dalším způsobem zahrnujícím rozmělněním chloridu fexofenadinu Formy X v ethylacetátu.
Forma XV vykazuje profil s píky při asi 5,5; 5,8; 16,4; 16,9; 18,4 ± 0,2 stupně dvě theta. DSC termogram s endotermou je při asi 140 °C. Forma XV se připraví rozpuštěním chloridu fexofenadinu v ethanolu; odstraněním ethanolu za vzniku zbytku; přidáním směsi toluenu a ethanolu ke zbytku, aby se vytvořil precipitát; oddělením precipitátu; přidáním precipitátu k ethyl acetátu, aby se vytvořil roztok; a oddělením rozpouštědla. Forma XV se může připravit rozmělněním chloridu fexofenadinu Formy XII v ethylacetátu.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje nové polymorfní farmaceutické směsi a způsoby jejich aplikace.
PŘEHLED OBRÁZKŮ NA VÝKRESECH
Na Obr. 1 je PXRD profil Formy V chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 2 je PXRD profil Formy VI chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 3 je PXRD profil Formy VIII chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 4 je diferenčně snímaný kalorimetrický (DSC) termogram Formy VIII chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 5 je DTG profil (termogravimetrická analýza) Formy VIII, kdí jsou vyneseny hmotnostní ztráty v závislosti na teplote.
Na Obr. 6 je PXRD profil Formy IX chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 8 je DTG profil Formy X chloridu fexofenadinu, kde jsou vyneseny hmotnostní ztráty v závislosti na teplotě.
Na Obr. 9 je PXRD profil Formy X chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 10 je PXRD profil Formy XI chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 11 je PXRD profil Formy XII chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 12 je FTIR spektrum Formy XII chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 13 je PXRD profil Formy XIII chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 14 je DSC termogram Formy XIII chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 15 je FTIR spektrum Formy XIII chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 16 je PXRD profil Formy XIV chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 17 je DSC termogram Formy XIV chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 18 je PXRD profil Formy XV chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 19 je DSC termogram Formy XV chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 20 je FTIR spektrum Formy XIV chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 21 je FTIR spektrum Formy XV chloridu fexofenadinu.
Na Obr. 22 je PXRD profil amorfního chloridu fexofenadinu připraveného způsobem podle Příkladu 3.
Podrobný popis vynálezu
V tomto dokumentu používaná zkratka „MTBE“ označuje methyl-tbutylether (syn. t-butyl-methylether).
V tomto dokumentu používaná formulace „chlorid Formy VIII až XV“ se týká chloridu fexofenadinu Formy VIII, chloridu Formy IX, solvátů MTBE a cyklohexanu Formy IX, chloridu Formy X, chloridu Formy XI, chloridu Formy XII, chloridu Formy XIII, chloridu Formy XIV a chloridu Formy XV.
• · · · ·
V tomto dokumentu používaný výraz „asi A až B“ znamená „asi A až asi B“, pokud není uvedeno jinak.
V souvislosti s měřením množsrví se v tomto dokumentu výraz „asi“ používá ve smyslu normální odchylky množství, závisející, jak asi ocekavaji odborníci v oboru na objektu měření a na přesnosti měřícího zařízení. Pokud se výraz použije ve spojení s množstvím času, má svůj obvyklý význam a může se používat k zaokrouhlení množství času, aby se zjednodušilo vyjadřování, například „asi dva dny“ je lepší než „50 hodin“.
Termín precipitace (nebo „precipitát) používaný v tomto dokumentu se používá stejným způsobem jako krystalizace (nebo „krystal“) a označuje pevnou látku.
V jednom z uspořádání tento vynález poskytuje způsob přípravy amorfního chloridu fexofenadinu zahrnující krok přípravy roztoku chloridu fexofenadinu v THF, odstranění části THF z roztoku, přidání C5 až C12 nasyceného uhlovodíku k THF, aby se vytvořila vrchní a spodní vrstva, přičemž spodní vrstva je olejovitá, oddělení svrchní vrstvy od spodní a vysušení spodní vrstvy za vzniku amorfního chloridu fexofenadinu.
Nejdříve se připraví roztok chloridu fexofenadinu v THF. K přípravě tohoto roztoku se může použít volná báze fexofenadinu, která se konvertuje na chlorid. Volná báze se může konvertovat na chlorid například rozpuštěním v THF a kontaktem s kyselinou chlorovodíkovou. Po konverzi se část THF z roztoku odstraní výhodně odpařením. Pro urychlení procesu odpaření se může snížit tlak nebo zvýšit teplota.
Odborníci v oboru si jistě uvědomí, že odstranění různých objemů THF nemusí nutně měnit výsledky. Výhodně se THF odstraňuje tak, že objem THF je zanedbatelný vzhledem k objemu nasyceného uhlovodíku, ale THF není odstraněn úplně.
·· · · · · · ·
Nasycené uhlovodíky mají všeobecně nižší body varu než ethery se srovnatelnou molekulovou hmotností, protože nejsou polární a mají slabší van der Waalsovy vazby. Nedostatek polarity dělá z nasycených uhlovodíků vhodné rozpouštědlo pro extrakci z koncentrovaného roztoku chloridu fo v η·Γο n o cl i n i i xr Τ Γ-Ϊ Π xvzvvrvnuuiixu * x xxx .
Nasycený uhlovodík je výhodně C5 až C7 nasycený uhlovodík a nejvýhodněji to je cyklohexan.
Přidání cyklohexanu má za následek systém dvou vrstev se svrchní a spodní vrstvou, přičemž spodní vrstva je olejová. Spodní vrstva se může oddělit dekantací svrchní vrstvy. Olejová vrstva se poté vysuší za normálního nebo sníženého tlaku nebo při zvýšených teplotách. Například pro vysušení olejové vrstvy se může použít vakuová pícka známá v oboru. Vysušený amorfní produkt se může volitelně rozetřít s cyklohexanem.
Tento vynález rovněž poskytuje způsob přípravy amorfního chloridu fexofenadinu zahrnující kroky přípravy roztoku chloridu fexofenadinu v organickém rozpouštědle, jako je například kapalný ester, keton, alkohol nebo éther a odstranění rozpouštědla, například odpařením za normálního nebo sníženého tlaku za vzniku amorfního chloridu fexofenadinu.
Organické rozpouštědlo je výhodně ester, keton, alkohol nebo éther. Výhodněji je rozpouštědlem alkohol, například methanol, ethanol nebo izopropanol nebo keton, například aceton. Po rozpuštění chloridu fexofenadinu v organickém rozpouštědle se organické rozpouštědlo odstraní, výhodně odpařením. Rozpouštědlo se může odpařovat za atmosférického nebo sníženého tlaku. Odpařování je výhodně řízené a odborníci v oboru si jistě uvědomí, že podmínky při odpařování mohou ovlivňovat kvalitu produktu. Výsledný produkt se může volitelně rozetřít s organickým rozpouštědlem, jako je například nasycený uhlovodík, mezi jinými cyklohexan, hexan a pentan nebo éther, mezi jinými MTBE.
Tento vynále fexofenadinu. Forma 8,6; 11,0: 11,3; 13, 19,9; 20,4; 20,9; 21
29,7 i 0,2 stupně d’1 z poskytuje novou krystalickou Formu V chloridu V má píky na PXRD profilu (Obr. 1) při asi 7,2; 7,9; j: 13,7; 14,8; 15,6; 15,9; 16,9; 17,2; 17,9; 18,4; 18,7; ! 21,5; 21,8; 22,1; 23,1; 13,8; 24,6; 26,8; 27,7; 28,7;
tllG-tH
Fischerova analýza vzorků Formy V ukazuje, že obsahují od asi 30 % do 56 % vody.
Tento vynález poskytuje poskytuje způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy V zahrnující kroky přípravy roztoku chloridu fexofenadinu ve směsi vody a alkoholu zvoleného ze skupiny methanol, ethanol, 1-butanol a izopropanol, tvorby precipitátu a oddělení precipitátu.
Forma V se může získat rekrystalizací ze směsi vody a nižšího alkoholu zvoleného ze skupiny methanol, ethanol, 1-butanol, izopropanol a jejich směsi. Chlorid fexofenadinu se nejprve rozpustí ve směsi alkoholu a vody. Zvláště výhodný nižší alkohol je pro získání Formy V ethanol. Poměr alkoholu a vody je výhodně od asi 1:2 do asi 1:10.
Po krystalizaci se Forma V může získat filtrací nebo dekantací rozpouštědla nebo jinými způsoby. Krystaly se mohou promýt studeným rekrystalizačním rozpouštědlem nebo jiným rozpouštědlem. Krystaly se mohou vysušit za normálních podmínek okolí.
Tento vynález rovněž poskytuje krystalickou Formu chloridu fexofenadinu VI, která má píky na PXRD profilu (Obr. 2) při asi 7,9; 8,7; 11,5; 13,5; 13,9; 15,7; 16,1; 17,0; 17,4; 18,14; 18,5; 18,9; 20,0; 20,5; 21,2; 21,9; 22,2; 23,3; 23,9; 24,8; 25,6; 27,0; 27,9; 28,2; 28,8; 30,0; 31,2; 32,7 stupně dvě theta. Nejcharakterističtější píky byly pozorovány při asi 15,7; 16,1; 17,0; 17,3; 18,6; 18,8 ± 0,2 stupně dvě theta. Vzorky chloridu fexofenadinu Formy VI byly podrobeny působení asi 27% LOD při TGA analýze.
• · · · ·
Tento vynález poskytuje způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy VI zahrnující kroky přípravy roztoku chloridu fexofenadinu ve směsi vody a 1-ptopanolu, tvorbu precipitátu a oddělení precipitátu.
Způsob přípravy Formy VI je podobný způsobu přípravy Formy V s tím rozdílem, že rozpouštědlem je směs vody 1-propanolu, výhodně v poměru od asi 2:1 do asi 4:1, výhodněji asi 10:3. Chlorid fexofenadinu se rozpustí v této směsi, která se může zahřívat, aby se získal čirý roztok. Roztok se poté ochladí a je výhodné, pokud se míchá. Krystaly se poté oddělí výhodně filtrací.
Chlorid fexofenadinu Formy VI se také může připravit rozpuštěním v THF a následným přidáním vody, které způsobí precipitaci. Nejprve se získá roztok chloridu fexofenadinu v THF. Poté se k roztoku přidá voda a tvoří se precipitát. Po asi polovině dne se precipitát může oddělit technikami známými v oboru, jako například filtrací.
Tento vynález poskytuje rovněž způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy II zahříváním buď chloridu fexofenadinu Formy V nebo Formy VI. Výhodně se převod na Formu II docílí zahříváním Formy V a VI od asi 40 °C do asi 80 °C. Nejvýhodnější je zahřívání na asi 40 °C přes noc.
Tento vynález dále rovněž poskytuje krystalickou Formu chloridu fexofenadinu VIII. Forma chloridu fexofenadinu VIII je charakterizována profilem PXRD s píky (Obr. 3) při asi 8,5; 11,0; 11,4; 13,4; 13,8; 17,1; 20,0; 21,5 ± 0,2 stupně dvě theta. DTG profil (Obr. 5) Formy VII vykazuje široký násobný pík pod 130 °C a postupnou ztrátu hmotnosti 2,8 % mezi 40 °C a 140 °C. Při asi 240 °C se ztráta hmotnosti zrychluje, což je důsledkem chemického rozkladu vzorku. Dále je Forma VII charakterizována DSC termogramem (Obr. 4) s endotermickým pikem při asi 84 °C a ostrým minimem (3,56 J/g) při asi 142 °C.
Tento vynález poskytuje způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy VIII zahrnující kroky přípravy roztoku volné báze fexofenadinu v zásaditém « »* ·· · » · « · · · • · · · * « » · » » · · • · · · · · • · · roztoku, přidání kyseliny chlorovodíkové k roztoku tak, aby se tvořil precipitát a oddělení precipitátu.
Volná báze fexofenadinu se nejprve rozpustí v zásaditém vodném roztoku, jako je například zředěný 0,5 N roztek hydroxidu sodného nebo draselného, výhodně v množství asi 0,1 ekv. vztaženo k fexofenadinu. Roztok se poté zahřívá, výhodně na asi 70 °C až asi 85 °C, výhodněji od asi 75 °C do asi 80 °C. Poté se přidá přebytek HC1, výhodně asi 1,1 až asi 1,5 ekv. vzhledem k volné bázi fexofenadinu. Toto přidání se výhodně provádí ve zředěném roztoku, jako například 1N HC1 a po částech.
Po vytvoření chloridu fexofenadinu se výsledný roztok ochladí výhodně v ledové lázni. Poté se směs míchá asi půl dne. Precipitát, který se vytvoří se poté může oddělit. Výhodně se precipitát oddělí filtrací. Výsledný precipitát se poté může vysušit. Výhodně se precipitát suší při pokojové teplotě.
Tento vynález poskytuje novou krystalickou formu chloridu fexofenadinu označovanou jako Forma IX. Forma chloridu fexofenadinu IX je charakterizována profilem PXRD s píky (Obr. 6) při asi 4,7; 9,3; 17,4; 18,2; 19,4; 19,6; 21,6 a 24,0 ± 0,2 stupně dvě theta.
Tento vynález poskytuje způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy IX zahrnující kroky přípravy roztoku chloridu fexofenadinu v acetonu, přidání roztoku k protirozpouštědlu, aby aby se vytvořil precipitát a oddělení precipitátu.
Nejprve se připraví roztok chloridu fexofenadinu v acetonu. Při přípravě tohoto roztoku se suspenduje volná báze fexofenadinu v acetonu a následuje kontakt s kyselinou chlorovodíkovou. Aby se chlorid fexofenadinu nebo volná báze fexofenadinu rozpustil v acetonu, může se aceton zahřát nebo míchat, aby se zvýšila jeho rozpouštěcí schopnost. Po přípravě roztoku se roztok přidá k protirozpouštědlu (srážedlu), aby se vytvořil precipitát. „Protirozpouštědlem“ je MTBE nebo cyklohexan.
Asi po polovině dne se vytvořený precipitát může oddělit. Výhodně se k oddělení precipitátu používá filtrace. Precipitát se rovněž může vysušit. Aby se proces sušení zrychlil, může se zvýšit teplota nebo snížit tlak. Výhodně se precipitát suší při teplotách od asi 40 °C do asi 70 °C při
Sn i / ari o m +1 ο Ιλίι lllZ-VIlVlil Ιΐα'Λ. U. .
Forma IX může vykrystalizovat jako solvát z MTBE nebo cyklohexanu. DTG profil MTBE solvátů Formy IX je charakterizován širokou endotermou při asi 100 °C a další endotermou při asi 125 °C. Ztráta hmotnosti je pozorována při teplotním rozmezí asi 115-166 °C. MTBE solvát Formy IX obsahuje asi 6 % MTBE. Obsah vody v MTBE solvátů Formy IX je asi 3-4 %, jak stanovil Karl Fischer.
DTG profil solvátů cyklohexanu Formy IX je charakterizován širokou endotermou při asi 99-110 °C a další endotermou při asi 140-150 °C. Ztráta hmotnosti koinciduje s druhou endotermou. Chlorid fexofenadinu Formy IX jako solvát cyklohexanu obsahuje obsahuje asi 4,7-4,8 % cyklohexanu a odpovídá chloridu fexofenadinu jako 1/3 solvátů cyklohexanu nebo 4,9 %. Obsah vody v chloridu fexofenadinu Formy IX jako solvátů cyklohexanu je asi 3-4 %, jak stanovil Karl Fischer.
V jiném uspořádání tento vynález poskytuje chlorid fexofenadinu Formy X (označený jako Forma XII v Prozatímním Dokumentu 60/336 930, zařazeném 8. listopadu 2001). Chlorid fexofenadinu Formy X má PXRD profil (Obr. 9) s charakteristickými píky při asi 4,2; 8,0; 9,3; 14,2; 16,0; 16,8; 17,2; 17,6; 18,8; 20,0; 20,6; 21,7; 22,9; 23,8; 24,2 a 25,4 ± 0,2 stupně dvě theta. Chlorid fexofenadinu Formy X je dále charakteristický DTG profilem (Obr. 8) s maximem endotermy při asi 100 °C a minimem endotermy při asi 138 °C.
Analýzy Karla Fischera vlhkých vzorků Formy X ukazují, že tyto vzorky mohou obsahovat od asi 1,5 do asi 8,5 % vody. Forma X tedy může existovat v řadě hydratačních stavů. Bez ohledu na stupeň hydratace vzorky Formy X vykazují podobné PXRD profily, což naznačuje, že prostorové uspořádání a orientace chloridu fexofenadinu podléhá pouze malým změnám v závislosti na stupni hydratace. Tedy, zatímco stupeň hydratace se může • · · · · · » · · » · · · · měnit, analytické údaje ukazují, že charakteristiky definující jednotlivé formy, prostorové uspořádání a orientace se se stupněm hydratace v rozmezí 1,5 až 8,5 hmotu. % výrazně nemění.
Tento vynález rovněž poskytuje způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy X zahrnující kroky přípravy roztoku chloridu fexofenadinu v methanolu, volitelného přidání dichlormethanu, přidání C5 až C12 nasycených uhlovodíků k roztoku tak, aby se tvořil precipitát, a oddělení precipitátu.
Nejprve se připraví roztok chloridu fexofenadinu v methanolu. K přípravě tohoto roztoku se chlorid fexofenadinu rozpustí v methanolu. Při výhodném uspořádání se k roztoku přidá dichlormethan.
Poté se k roztoku přidá nasycený uhlovodík, který způsobí tvorbu precipitátu. Výhodně se tento nasycený uhlovodík volí ze cyklohexanu a heptanu. Při jiném uspořádání se nasycený uhlovodík přidává bez dichlormethanu tak, aby způsobil tvorbu precipitátu.
Po přidání nasyceného uhlovodíku se roztok může míchat přes noc. Vytvoří se precipitát, který se může oddělit technikami dobře známými v oboru, jako je například filtrace. Výsledný vlhký precipitát se může vysušit. Ke zrychlení procesu sušení se může zvýšit teplota nebo se může snížit tlak. Výhodně se precipitát suší při asi 40 °C až asi 70 °C ve vakuu.
Při dalším uspořádání tohoto vynálezu se chlorid fexofenadinu Formy X může připravit také způsobem zahrnujícím kroky přípravy roztoku chloridu fexofenadinu v methanolu, odstranění methanolu za vzniku zbytku, přidání směsi methanolu a protirozpouštědla ke zbytku tak, aby se vytvořil precipitát a oddělení precipitátu.
Při přípravě rozotku se chlorid fexofenadunu rozpustí v methanolu. Methanol se poté odstraní výhodně odpařením za vzniku zbytku. Po odpaření se přidá směs methanolu a protirozpouštědla tak, aby se vytvořil precipitát. Protirozpouštědlem může být monoaromatický uhlovodík, výhodně xylen nebo • ·· ····«· ··· ···· ··· · · · • ·· · ···· · · · · • · ··· · ··· ···· ··· ·· · ··· ····· ····· · · · :15.
twn.c» t τ n ri n o r 1 lí\J vin v toluen. Protirozpouštědlem může být také C5-C12 nasycený uhlovodík, výhodně heptan. Poměr methanolu k protirozpouštědlu je výhodně od asi 1:10 do 1:30. Nejvýhodnější poměr je asi 1
Po přidání směsi ke zbytku několik hodin ustát, aby se chlorid fexofenadinu vysrážel.
Precipitát se oddělí, výhodně filtrací. Výsledný vlhký precipitát se může vysušit. Ke zrychlení procesu sušení se může zvýšit teplota nebo se může snížit tlak. Výhodně se precipitát suší při asi 40 °C až asi 70 °C za sníženého tlaku.
Tento vynález je rovněž orientován k chloridu fexofenadinu Formy XI (označený jako Forma XIII v Prozatímním Dokumentu 60/336 930, zařazeném 8. listopadu 2001). Chlorid fexofenadinu Formy XI má charakteristický PXRD profil (Obr. 10) s píky při asi 8,7; 14,5; 14,9; 16,6; 17,2; 18,3; 19,5; 21,2; 22,1 a 23,3 ± 0,2 stupně dvě theta.
Tento vynález poskytuje způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy XI zahrnující kroky přípravy roztoku chloridu fexofenadinu v methanolu, přidání roztoku k toluenu za účelem tvorby precipitátu a oddělení precipitátu.
Chlorid fexofenadinu se nejprve rozpustí v methanolu. Roztok se poté přidá k toluenu, aby se vytvořil precipitát. vytvořený precipitát se poté oddělí výhodně po několika dnech. K oddělení precipitátu se výhodně použije filtrace. Precipitát se může rovněž vysušit. K dosažení urychlení sušícího procesu se mohou podmínky změnit snížením tlaku nebo zvýšením teploty. Výhodně se precipitát suší při asi 40 °C až asi 70 °C ve vakuové pícce.
Tento vynález rovněž poskytuje chlorid fexofenadinu Formy XII. Chlorid fexofenadinu Formy XII je charakterizován PXRD profilem (Obr. 11) s píky při asi 5,2; 7,9; 8,1; 12,1; 18,5; 19,0 ± 0,2 stupně dvě theta.
• « · · · · » · · k · · · ·
Chlorid fexofenadinu Formy XII má PXRD profil s píky při asi 5,2; 7,9; 8,1; 12,1; 13,3; 14,4; 14,7; 16,6; 18,5; 19,0; 19,5; 19,8; 21,7; 22,1; 24,2; 24,6; 26,7 ± 0,2 stupně dvě theta. Chlorid fexofenadinu Formy XII je rovněž charakterizován spektrem FTIR (Obr. 12) s píky při 731; 845; 963; 986; 999;
1072; 1301; 1412 a 331
Ď Cm . CntOriQ lĚXOISuaumu i umiy Λ11 j6 uaie charakterizován spektrem FTIR špiky při 581; 640; 705; 748; 1165; 1337; 1367; 1448; 1468; 1700; 2679; 2943 a 3312 cnf!.
Tento vynález poskytuje způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy XII zahrnující kroky rozpuštění chloridu fexofenadinu v ethanolu za vzniku roztoku,odstranění ethanolu za vzniku zbytku, přidání směsi ethanolu a toluenu ke zbytku za účelem tvorby precipitátu a oddělení precipitátu.
Chlorid fexofenadinu se nejprve rozpustí v ethanolu. Roztok se může zahřívat nebo míchat tak, aby se dosáhlo úplného rozpuštění chloridu fexofenadinu. K zahřívání roztoku na 50 °C se může použít olejová lázeň. Po získání homogenního roztoku se ethanol odpaří za vzniku zbytku. Při odpařování ethanolu se může použít snížení tlaku nebo zvýšení teploty. Výhodně je teplota od asi 20 °C do asi 50 °C, s tím, že nejvýhodnější je teplota okolo 45 °C. Tlak se může snížit vodním aspirátorem, membránovým čerpadlem nebo olejovým čerpadlem. Výhodně se používá vodní aspirátor a poté olejové čerpadlo. K urychlení sušícího procesu se může použít i odstředivá síla, například rotační odparka.
Poté se ke zbytku přidá směs ethanolu a toluenu. Výhodně je směs v poměru (toluen ku ethanolu) asi 8:1 až 16:1. Směs obsahující zbytek se také může míchat. Začne se tvořit precipitát. Výhodně se směs obsahující zbytek ponechá přes noc a precipitát se oddělí příští den metodami dobře známými v oboru, jako je například filtrace. Precipitát se eventuelně může vysušit. Výhodně se precipitát suší při pokojové teplotě. Teplota se nezvyšuje, aby se zabránilo konverzi chloridu fexofenadinu Formy XII na chlorid fexofenadinu Formy XIII.
····· · · ·
V dalším uspořádání tohoto vynálezu se před krokem sušení precipitát suspenduje v heptanu a zahřívá se 5-7 hodin. Suspenze se výhodně zahřívá od asi 40 do asi 60 °C, výhodněji okolo 50 °C. Po zahřátí se suspenze nechá stát přes noc při pokojové teplotě a filtrací se oddělí pevný podíl. Pevný podíl se suší, výhodně při teplotě 64 °C po dobu několika hodin hodin.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje novou krystalickou formu chloridu fexofenadinu označovanou jako Forma XIII. Chlorid fexofenadinu Formy XIII je charakteristický PXRD profilem (Obr. 13) s píky při asi 5,5; 6,8; 16,0; 16,3 ± 0,2 stupně dvě theta. Chlorid fexofenadinu Formy XI může být dále charakterizován PXRD profilem s píky při asi 10,7; 11,0; 13,6; 14,2; 14,9; 18,1; 18,9; 19,5; 20,6; 21,5; 22,0; 23,4; 24,2; 24,9; 26,0 ± 0,2 stupně dvě theta. Chlorid fexofenadinu Formy XIII je také charakteristický DSC termogramem (Obr. 14) s endotermickým pikem při asi 185-195 °C. Chlorid fexofenadinu Formy XIII je rovněž charakterizován FTIR spektrem (Obr. 15) špiky při asi 639; 705; 746; 855; 963; 995; 1069; 1159; 1449; 1474; 2653; 2681; 2949; 3067; 3261 cm’1.
Tento vynález poskytuje způsoby přípravy chloridu fexofenadinu Formy XIII z chloridu fexofenadinu Formy XII. Obecně se chlorid fexofenadinu Formy XIII připravuje zahříváním Formy XII po dostatečně dlouhou dobu. DSC profil Formy XII je rozeznatelný od DSC profilu Formy XIII.
Příklady poskytnou odborníkům v oboru vodítko, pokud se týče délky a teploty potřebné k získání Formy XIII z Formy XII. Zahřívání na asi 80 °C po dobu 50 hodin má za následek 100% konverzi na Formu XIII.
Odborníci v oboru si jistě jsou vědomi, že proces se může v průběhu transformace zastavit v různých okamžicích tak, aby se získala směs.
Tento vynález rovněž poskytuje chlorid fexofenadinu jako solvát ethylacetátu. Jeden ze solvátů ethylacetátu podle tohoto vynálezu se označuje jako Forma XIV.
• · · · · · » · · » · · · ·
Solvát ethylacetátu chloridu fexofenadinu Formy XIV je charakteristický PXRD difrakčním profilem (Obr. 16) s píky při asi 5,4; 5,7; 10,9: 11,4; i 1,6 + 0 2 stupně dvě theta. Chlorid fexofenadinu Formy XIV je rovněž charakterizován DSC profilem (Obr. 17) s endotermickým pikem při asi 100 °C. Solvát ethylacetátu chloridu texofenadmu Formy XIV je rovněž charakterizován FTIR spektrem, jak je znázorněno na Obr. 20.
Tento vynález rovněž poskytuje způsob přípravy solvátů ethylacetátu chloridu fexofenadinu Formy XIV zahrnující rozžpuštění chloridu fexofenadinu v methanolu, odstranění methanolu za vzniku zbytku, přidání směsi methanolu a toluenu ke zbytku za tvorby precipitátu, oddělení precipitátu, přidání precipitátu k ethylacetátu za tvorby solvátů a oddělení solvátů.
Chlorid fexofenadinu se nejprve rozpustí v methanolu za vzniku roztoku. Methanol se poté odpaří za vzniku zbytku. Výhodně se k urychlení odpaření užívá zvýšené teploty a sníženého tlaku. Výhodněji se teplota zvyšuje na asi od 40 °C do asi 50 °C, přičemž nejvýhodnější je teplota asi 45 °C. Podtlak se výhodně generuje vodním aspirátorem po dobu asi jedné hodiny, následuje membránové čerpadlo po krátkou dobu a olejové čerpadlo po několik hodin. Po odpaření methanolu se získá zbytek. K němu se poté přidá směs toluenu a methanolu a směs se výhodně míchá po několik hodin. Poměr toluenu ku methanolu ve směsi je výhodně od asi 16:1 do asi 8:1. Po několika hodinách se vytvoří precipitát, který se oddělí od směsi rozpouštědel výhodně filtrací.
Poté se precipitát přidá k ethylacetátu za vzniku solvátů, i když při výhodném uspořádání podle tohoto vynálezu se precipitát nejprve suší při pokojové teplotě. K indukci krystalizace se může použít ledová lázeň. Solvát se poté oddělí výhodně filtrací. Solvát se také může sušit. Při sušení se solvát výhodně zahřívá několik hodin na teploty od asi 60 °C do asi 70 °C, nejvýhodněji na asi 65 °C.
Tento vynález rovněž poskytuje pro přípravu Formy XIV rozetření chloridu fexofenadinu Formy X v ethylacetátu. Rozetření Formy X s eihylacetátem vyvolává přeměnu na chlorid fexofenadinu Formy XIV.
Tpntn wná]p7 x vn l· v i t nu i vz..
ípu pup raví vinuxíuu icAuiCiiauniu
Formy XV. Chlorid fexofenadinu Formy XV je charakterizován PXRD profilem (Obr. 18) s píky při asi 5,5; 5,8; 16,4; 16,9; 18,4 ± 0,2 stupně dvě theta. Chlorid fexofenadinu Formy XV může být rovněž charakterizován DSC profilem (Obr. 19) s endotermickým pikem při asi 140 °C. Chlorid fexofenadinu Formy XV je rovněž charakterizován FTIR spektrem, jak je znázorněno na Obr. 21. FTIR spektra Formy XIV (Obr. 20) a XV (Obr. 21) jsou podobná, ale některé rozdíly existují. Na FTIR spektru Formy XIV jsou pozorovány píky při asi 634,3 a asi 699,5, ale chybí na TTIR spektru Formy XV. Pík při 845,3 je pozorován na FTIR spektru Formy XV. U Formy XIV je patrné rozštěpení píků při 1335, 1359 a 1725 cm'1. Další rozdíly jsou také v oblasti 2481-2522 cm'1.
Tento vynález rovněž poskytuje způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy XV zahrnující kroky rozpuštění chloridu fexofenadinu v ethanolu, odstranění ethanolu za vzniku zbytku , přidání směsi toluenu a ethanolu ke zbytku za tvorby precipitátu, oddělení precipitátu, přidání precipitátu k ethylacetátu za vzniku solvátu a oddělení solvátu.
Způsob přípravy Formy XV je identický se způsobem přípravy Formy XIII v Příkladu 32, s výjimkou posledního kroku sušení, který je vynechán a místo něj se precipitát míchá v ethylacetátu. Solvát krystalizuje z ethylacetátu. Po vytvoření solvátu se solvát oddělí technikami dobře známými v oboru, jako je například filtrace a výhodně se suší přes noc při teplotě asi 60 °C až 70 °C. Jednoduchým způsobem přípravy Formy XV je rozetření chloridu fexofenadinu Formy XII v ethylacetátu.
Odborníci v oboru si jistě jsou vědomi, že polymorfní formy podle tohoto vynálezu se mohou selektivně získat z chloridu fexofenadinu obecně krystalizací z různých rekrystalizačních rozpouštědlových systémů. Výchozí • · · · · · * · · • · · · ·
látkou může být bezvodý chlorid fexofenadinu nebo jakýkoliv hydrát nebo solvát nižšího alkoholu chloridu fexofenadinu. Použití dalších solvátů, jako například solvátů ethylacetátu podle tohoto vynálezu se nepovažuje za překážku účinnosti procesu. Výchozí chlorid fexofenadinu může být také v amorfní nebo jakékoliv krystalické formě. Pokud je výchozí látka nepřijatelně znečištěna, může se proces využít i jako způsob čištění. Způsoby podle tohoto vynálezu se mohou rovněž provádět jako poslední krok ve způsobech diskutovaných v patentových dokumentech US 5 578 610, 5 589 487, 5 581 01 1, 5 663 412, 5 750 703, 5 994 549, 5 618 940, 5 631 375, 5 644 061, 5 650 516, 5 652 370, 5 654 433, 5 663 353, 5 675 009, 5 375 693 a 6
147 216 k přípravě nových polymorfních forem podle tohoto vynálezu.
Způsoby podle tohoto vynálezu mohou vycházet z volné báze fexofenadinu a převést tuto volnou bázi na chloridovou formu. Příklady a literatura poskytují dostatečný návod pro tuto konverzi. Používaný roztok kyseliny chlorovodíkové může být vodný nebo nevodný. Výhodná koncentrace vodné kyseliny chlorovodíkové je 12M nebo v hmotnostních procentech asi 38 %. Výhodně se kyselina chlorovodíková používá v mírném přebytku od asi 1,01 do asi 1,20 ekvivalentu molu volné báze. Volná báze se může regenerovat ze soli působením zředěného vodného roztoku vhodné báze, jako například zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného, uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu amonného nebo sodného.
Mnoho způsobů podle tohoto vynálezu zahrnuje krystalizaci z určitého rozpouštědla. Odborníci v oboru si jistě uvědomí, že podmínky krystalizace se mohou měnit bez toho, aby ovlivnily vzniklou polymorfní formu. Například, pokud se míchá chlorid fexofenadinu nebo volná báze v rozpouštědle za účelem vytvoření roztoku, může být nezbytné zahřívání směsi, aby se výchozí látka úplně rozpustila. Pokud zahřívání směs nevyčeří, může se směs zředit nebo zfiltrovat. K filtraci se používá papír, skelné vlákno nebo jiný membránový materiál nebo čeřící činidlo, jako například celit. V závislosti na použitém vybavení a koncentraci a teplotě roztoku může být třeba předehřát filtrační zařízení, aby se zabránilo předčasné krystalizaci.
Podmínky se mohou měnit také tak, aby se vyvolala precipitace. Výhodným způsobem vyvolání precipitace je snížení rozpustnosti v daném rozpouštědle. Rozpustnost v rozpouštědle se může snížit například ochlazením rozpouštědla.
V jednom uspořádání podle tohoto vynálezu se k roztoku přidává protirozpouštědlo, aby se snížila rozpustnost určité látky v rozpouštědle a tím se vyvolala precipitace. V jiném uspořádání se protirozpouštědlo přidává k olejovému zbytku nebo ke gumovité látce, kdy nízká rozpustnost dané látky v protirozpouštědle má za následek precipitaci této látky.
Dalším prostředkenm urychlení krystalizace je naočkování povrchu krystalizační nádoby krystalem produktu nebo škrábání povrchu krystalizační nádoby skleněnou tyčinkou.
Jindy se krystalizace může objevit spontánně bez jakékoli iniciace. Vše, co je nezbytné v rozsahu tohoto vynálezu je vytvořit precipitát nebo krystal.
Jako antihistaminikum je fexofenadin účinný při zmírňování symptomů způsobených vzduchem šířenými nebo kontaktními induktory uvolňování histaminu. Takovými látkami jsou například pyl, spory, zvířecí srst, průmyslové chemikálie, prach a roztoči. Symptomy, od kterých může odpomáhat fexofenadin zahrnují bronchiální spazmus, kýchání, podráždění nosu, ucpání nosu, slzení, červenání, vyrážku, kopřivku a svrab.
Formy chloridu fexofenadinu V, VI a VIII až XV jsou vhodné pro dodání fexofenadinu do gastrointestinálního traktu, sliznic, krevního řečiště a zanícených tkání pacientů trpících záněty způsobenými histaminem. Mohou se formulovat v široké škále směsí pro aplikaci lidem a zvířatům.
Farmaceutické směsi podle tohoto vynálezu obsahují chlorid fexofenadinu Formy V, Formy VI a Forem VIII až XV, volitelně ve směsi s dalšími formami nebo s amorfním fexofenadinem a/nebo s účinnými látkami, jako je například pseudoefedrin. S pseudoefedrinem se mohou libovolně míchat. Kromě účinných složek mohou farmaceutické směsi podle tohoto vynálezu obsahovat jeden nebo více základů. Základy se do směsí přidávají z různých důvodů.
Plniva zvyšují objem pevných farmaceutických směsí a mohou usnadnit vytvoření farmaceutické dávkovači formy obsahující tyto směsi jak pro pacienta, tak pro poskytovatele péče. Plniva pro pevné směsi zahrnují například mikrokrystaiickou celulózu (např. Avicel ®, miokrocelulózu, laktózu, škrob, předželatinizovaný škrob, uhličitan vápenatý, síran vápenatý, cukr, dextráty, dextriny, dextrózy, dihydráty dihydrogenfosforečnanu vápenatého, hydrogenfosforečnan vápenatý, kaolin, uhličitan hořečnatý, oxid hořečnatý, maltodextrin, mannitol, polymetakryláty (např. Eudragit®), chlorid hořečnatý, práškovou celulózu, chlorid sodný, sorbitol a talek.
Pevné farmaceutické směsi, které jsou stlačeny do dávkovači formy například tablety mohou obsahovat základy, jejichž funkcí může být například udržení aktivní složky a dalších excipientů pohromadě po stlačení. Pojivá pro pevné farmaceutické směsi zahrnují klovatinu, kyselinu alginovou, karbomer (např. carbopol), sodná sůl karboxymethylcelulózy, dextrin, ethylcelulóza, želatina, hydrogenované rostlinné oleje, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu (např. Klucel®), hydroxypropylmethylcelulózu (např. Methocel®), kapalnou glukózu, křemičitan hlinitohořečnatý, maltodextrin, methylcelulózu, polymetakryláty, povidon (např. Kollidon®, Plasdon®), předželatinizovaný škrob, kyselinu alginovou a škrob.
Rozpustnost stlačené pevné farmaceutické směsi v žaludku pacienta se může zvýšit přidáním dezintegračního činidla ke směsi. Dezintegrátorem může být kyselina alginová, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl karboxymethylcelulózy (např. Ac-Di-Sol®, Primellose®), koloidní oxid křemičitý, kroskarmelóza sodná, krospovidon (např. Kollidon®, Polyplasdon®), křemičitan hlinitohořečnatý, methylcelulózu, mikrokrystalická celulóza, polyakrilin draselný, prášková celulóza, předželatinizovaný škrob, alginát sodný, sodná sůl škrobglykolátu (např. Explotab®) a škrob.
• · ·· ···· • · · · · · • · · ···· · ··· • ··· · · · · ···· křemičitý, trisilikat horečnatý, /-1 i h i r d t- /Ύ í} r\ o f »* X τχ vx trn vx n.l· x r u-jinj ui vgviiiubiui vuiiari v aptuaty .
Pokud se dávkovači forma práškové směsi, vystavuje se tato
Pro zvýšení tekutosti (sypkostí) nestlačených pevných směsí a pro zlepšení přesnosti jejich dávkování se mohou ke směsím přidat kluzná činidla. Excipienty, které mohou fungovat jako kiuzná činidla jsou koloidní oxid prášková celulóza, Škrob, talek a jako například tableta vyrábí stlačením směs tlaku z lisu. Některé excipienty a účinné složky mají tendenci ulpívat na povrchu lisu, což může mít za následek ztráty produktu a nestejnoměrnosti povrchu. Ke snížení přilnavosti a usnadnění uvolnění produktu z forem a lisů se přidávají lubrikanty. Lubrikanty zahrnují stearát hořečnatý, stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný rostlinný olej, minerální olej, polyethylenglykol, benzoát sodný, laurylsulfát sodný, kyselinu stearovou, talek a stearát zinečnatý.
Příchutě a ochucovače tvoří dávkovači formu stravitelnější pro pacienta. Obecné příchutě a ochucovače pro farmaceutické produkty, které se mohou použít pro směsi podle tohoto vynálezu zahrnují maltol, vanilin, ethylvanilin, mentol, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, ethylmaltol a kyselinu vinnou.
Pevné a kapalné směsi se rovněž mohou barvit s použitím jakýchkoliv farmaceuticky vhodných barviv tak, aby se zlepšil jejich vzhled a/nebo se usnadnila pacientova identifikace produktu na úrovni dávkovači jednotky.
U kapalných farmaceutických směsí podle tohoto vynálezu se chlorid fexofenadinu Formy V, Forem VI a Forem VII až XV a jakékoliv další pevné excipienty rozpustí nebo suspendují v kapalném nosiči, jako je například voda, rostlinný olej, alkohol, polyethylenglykol, propylenglykol nebo glycerin.
Kapalné farmaceutické směsi mohou obsahovat emulgátory, aby mohly jednotně dispergovat po celé směsi účinnou složku nebo jiný excipient, který • · · · · · · · · • · · · · · · • ···· · · * · ··· · ··· ····· není rozpustný v kapalném nosiči. Emulgátory, které mohou být prospěšné v kapalných směsích podle tohoto vynálezu zahrnují například želatinu, vaječný žloutek, kasein, cholesterol, klovatinu, tragant, pektin, methyl celulózu, cetostearylalkohol a cetylalkohol.
Kapalné farmaceutické směsi podle tohoto vynálezu mohou rovněž obsahovat činidla upravující viskozitu, která mohou vylepšit pocit v ústech z produktu a/nebo potáhnout vnitřek zažívacího traktu. Tato činidla zahrnují klovatinu, bentonit kyseliny alginové, karbomer, sodnou nebo vápenatou sůl karboxymethylcelulózy, cetostearylalkohol, methylcelulózu, ethylcelulózu, želatinovou (pryskyřičnou) klovatinu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, maltodextrin, polyvinylalkohol, povidon, propylenkarbonát, propylenglykolalginát, alginát sodný, sodná sůl glykolátu škrobu, škrobový tragant a xantogenanová klovatina.
Sladidla, jako jsou například sorbitol, sacharin, sacharin sodný, sacharóza, aspartam, fruktóza, manitol a inverzní cukr, se mohou přidat tak, aby se vylepšila chuť.
Aby se vylepšila skladovací stabilita mohou se přidat na úrovni bezpečné pro příjem potravy konzervační a chelační činidla, jako jsou například alkohol, benzoát sodný, butylovaný hydroxytoluen, butylovaný hydroxyanisol a kyselina ethylendiamintetraoctová.
Kapalné směsi podle tohoto vynálezu mohou rovněž obsahovat pufr, jako například kyselinu glukonovou, mléčnou, citrónovou nebo octovou a glukonát sodný, mléčnan sodný, citronan sodný nebo octan sodný.
Volba excipientů a množství použitých látek se může stanovit ihned na základě zkušeností a standardních procedur fungujících v oboru.
Pevné směsi podle tohoto vynálezu zahrnují prášky, granule, agregované a stlačené směsi. Dávky zahrnují dávky vhodné pro orální, bukální, rektální, parenterální (včetně subkutánní, intramuskulární a ·· ·· ···· ·· · • · · · <> · · · • · · ···· · »·· • · · · · ··· · · · · intravenózní) aplikaci, aplikaci inhalací a oftalmickou aplikaci. I když nejvhodnější způsob aplikace v kterémkoliv z daných případů bude záviset na povaze a závažnosti léčených příznaků, přesto je nej výhodnějším způsobem aplikace aplikace orální. Dávky mohou být pohodlně prezentovány v jednotkách a připravovány jakýmkoliv způsobem dobře známým ve farmaceutickém oboru.
Dávkovači formy zahrnují pevné dávkovači formy, jako jsou například tablety, prášky, tobolky, čípky, sáčky, pastilky a zdravotní bonbóny i kapalné sirupy, suspenze a tinktury.
Dávkovači formou podle tohoto vynálezu je tobolka obsahující směs, výhodně práškovou nebo granulovanou pevnou směs podle tohoto vynálezu, přičemž tobolka může být jak tvrdá, tak měkká. Samotná tobolka může být vyrobena z želatiny a volitelně může obsahovat plastifikátor, jako je například glycerin nebo sorbitol a zakalovací činidlo nebo barvivo.
Účinná složka a excipienty se mohou formulovat do směsí a dávkových forem způsoby známými v oboru.
Směsi pro tablety nebo tobolky se mohou připravit granulací za vlhka. Při granulaci za vlhka se některé nebo všechny účinné složky a excipienty smísí a poté dále míchají v přítomnosti kapaliny, typicky vody, což způsobí, že se prášky shlukují do granulí. Granulát se prosívá a/nebo mele, suší a poté znovu prosívá a/nebo mele na požadovanou velikost částic. Poté se z granulátu dělají tablety nebo se před tabletováním přidají další excipienty, jako jsou kluzná činidla a lubrikanty.
Směs pro přípravu tablet se může připravit konvenčně smícháním za sucha. Například smíchaná směs účinných látek a excipientů se může stlačit do pilulky nebo tabulky a poté rozmělnit do kompaktních granulí. Kompaktní granule se mohou následně slisovat do tablet.
Jako alternativa ke granulaci za sucha se smíšená směs může slisovat přímo do lisovaných dávkovačích forem s použitím přímých tlakových
technik. Přímá komprese produkuje uniformější tablety bez granulí. Excipienty zvláště vhodné pro výrobu tablet přímou kompresí zahrnují mikrokrystalickou celulózu, sušenou laktózu ve spreji, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého a koloidní oxid křemičitý. Správné použití těchto i dalších excipientů při výrobě tablet přímou kompresí je známé odborníkům v oboru, zvláště těm, kteří se zabývají výrobou tablet přímou kompresí.
Plnění tobolek podle tohoto vynálezu může zahrnovat kteroukoliv z výše zmíněných směsí a granulátů, které byly popsány ve spojení s plněním tablet, jenom nejsou podrobovány poslednímu kroku plnění tablet.
Dávkovači formy tobolky, tablety a zdravotní bonbony výhodně obsahují dávku od asi 30 do asi 180 mg chloridu fexofenadinu. Jiné dávkování se může podávat také v závislosti na potřebě.
V dalším se popisuje nástrojové vybavení použité v tomto vynálezu k charakteristice nových polymorfních forem. PXRD profily se získaly postupy známými v oboru s použitím rentgenového práškového difraktometru Scintag, variabilního goniometru, rentgenové trubice s Cu cílovou anodou (Cu záření λ= 1,5418 Á) a detektoru pevného stavu. Použil se standardní kulatý hliníkový držák na vzorky s kulatým základním křemenným platem. Data se snímala v rozmezí od 2 do 40 stupňů dvě-theta kontinuálně rychlostí snímání 3 stupně/min.
Některé vzorky se snímaly na zařízení Philips XRD, Goniometer Model 1050/70 s měděnou trubicí a tvarovanou grafitovou monochromatikou. Použily se stejné parametry snímání.
K získání FTIR spekter jsme použili spektrometr Perkin-Elmer Spectrum One FTIR používající techniku difuzní reflektance. Spektrum se zaznamenávalo od 4000-400 cm'1. Šestnáct měření se provedlo při rozlišení 4,0 cm’1.
Όί] · ,, , , ··· **
DSC termogram se získával s použitím zařízení DSC Mettler 821 Star. Rozmezí teplot měření bylo 30-350 °C při rychlosti 10 °C/min. Hmotnost vzorku byla 2-5 mg. Vzorek se čistil plynným dusíkem průtokovou rychlostí 40 ml/min. Používaly se standardní 40 μΐ hliníkové tyglíky s víčky s třemi malými otvory.
DTG Profil pro. TGA analýzu se získával na zařízení Shimadzv DTG-50 s rychlostí ohřevu 10 °C/min, průtokem dusíku 20 ml/min, hmotností vzorku 7-15 mg a hliníkovou pánvičkou.
PŘÍKLADY
Příklad 1
Příprava amorfního chloridu fexofenadinu
Volná báze fexofenadinu (8,5 g) se rozpustila v THF (850 ml). Roztok se probublával plynným HC1. Poté se odpařoval THF a přebytek HC1 až se dosáhlo malého objemu (70 ml). Poté se přidal cyklohexan (230 ml) a vytvořila se svrchní vrstva a olejová vrstva. Svrchní vrstva se dekantovala a olejová vrstva se odpařila do sucha. Výsledná pěna se rozetřela s cyklohexanem a zfiltrovala se. Vlhký produkt se vysušil při 50 °C přes noc.
Příklad 2
Příprava amorfního chloridu fexofenadinu
Chlorid fexofenadinu (2 gramy) se rozpustil v methanolu (5 ml) a poté se odpařil do sucha. Suchý materiál se rozetřel s cyklohexanem (15 ml) a zfiltroval se. Vlhký produkt se vysušil při 50 °C přes noc.
Příklad 3
Příprava amorfního chloridu fexofenadinu
Chlorid fexofenadinu se rozpustil v methanolu (25 ml) za tvorby roztoku. Methanol se poté odpařil ve vakuu za vzniku amorfního fexofenadinu.
Příklad 4
Příprava amorfního chloridu fexofenadinu
Chlorid fexofenadinu se rozpustil v methanolu (25 ml) za vzniku roztoku. Methanol se poté odpařil ve vakuu za vzniku amorfního fexofenadinu.
Příklad 5
Příprava amorfního chloridu fexofenadinu
Chlorid fexofenadinu se rozpustil v izopropanolu (25 ml) za tvorby roztoku. Methanol se poté odpařil ve vakuu za vzniku amorfního fexofenadinu.
Λ ·» ·♦♦»·· ·· · ·»·· ··· · · · • ·· · · « · · · * * · • · · · · · * · · »···· • « · « · · · · · · · · ·
Příklad 6
Příprava amorfního chloridu fexofenadinu
Chlorid fexofenadinu se rozpustil v acetonu (25
Methanol se poté odpařil ve vakuu za vzniku amorfního ml) za tvorby roztoku, fexofenadinu.
Příklad 7
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy V
Chlorid fexofenadinu (10 g) se suspendoval ve směsi 5:1 voda:ethanol (100 ml) a směs se zahřívala dokud se nerozpustila. Roztok se ponechal zchladnout a krystaly se zfiltrovaly.
Příklad 8
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy V
Chlorid fexofenadinu (10 g) se přidal ke směsi 3:10 methanokvoda (130 ml) a směs se zahřívala dokud se nerozpustila. Roztok se ponechal zchladnout a krystaly se zfiltrovaly.
Příklad 10
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy V
Chlorid fexofenadinu (10 g) se přidal ke směsi 3:10 izopropanokvoda (130 ml) a směs se zahřívala dokud se nerozpustila. Roztok se ponechal zchladnout a krystaly se zfiltrovaly.
Příklad 11
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy VI
Chlorid fexofenadinu (10 g) se přidal ke směsi 3:10 l-propanol:voda (130 ml) a směs se zahřívala dokud se nerozpustila. Roztok se ponechal zchladnout a krystaly se zfiltrovaly.
Příklad 12
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy VI
Chlorid fexofenadinu (10 g) se suspendoval v THF. Přidal se jeden ekvivalent koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vytvořil se čirý roztok.
« ·· · * ···· ·· · ···· ·· · ’ » • · · · · · · · · ‘ • · 9 9 9 9 ·«· »·· ··· ·· · ·· ·«· ·· ·« *·· ··
Poté se přidala voda a vytvořil se precipitát. Po 16 hodinách se suspenze zfiltrovala.
Příklad 13
P fí pTS v s.
ΐ? v r-n λ τ 1 V 1 111 Y
Volná báze fexofenadinu (5,1 g) se rozpustila ve 20 ml 0,5 N vodného roztoku NaOH a směs se zahřívala na 75-80 °C s použitím lázně s horkou vodou za stálého míchání. K horkému roztoku se po částech přidal vodný roztok 1 N HC1 (15 ml). Výsledná směs se míchala přes noc bez zahřívání a poté se ochladila v lázni s ledovou vodou a vysušila se při pokojové teplotě.
Příklad 14
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy IX
Chlorid fexofenadinu (5 g) se rozpustil ve vařícím acetonu (5 ml) za stálého míchání. Poté se přidal cyklohexan (10 ml) a objevil se viskózní precipitát. Poté se přidal aceton (2,5 ml). Vzorek se míchal přes noc při pokojové teplotě . Vysrážené krystaly se zfiltrovaly a vysušily se při 65 °C ve vakuu.
Příklad 15
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy IX
Volná báze fexofenadinu (5 g) se suspendovala ve vroucím acetonu. (10 ml). Přidal se koncentrovaný vodný roztok HC1 (1,2 ml). Výsledný roztok se přidal po kapkách za míchání k cyklohexanu (50 ml). Vzorek se míchal přes noc. Krystaly se zfiltrovaly a vysušily se při 65 °C ve vakuu.
Příklad 16
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy IX
Volná báze fexofenadinu (5 g) se suspendovala ve vroucím acetonu. (5 ml). Přidal se koncentrovaný vodný roztok HC1 (1,2 ml). Výsledný roztok se přidal po kapkách za míchání k tercbutylmethyletheru (50 ml). Roztok se míchal několik hodin a poté se krystaly zfiltrovaly a vysušily se při 65 °C ve vakuu.
·« ···· • - ·· · «
9 9 « · 4 • · ··
Příklad 17
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy X
Chlorid fexofenadinu (5 g) se rozpustil v minimálním množství methanolu (10 ml). Methanol se poté úplně odpařil za vzniku pevné látky.
cl iiivLilauuiu
Pevná látka se jímala ve směsi tolue: ponechala se ustát po několik hodin. Po této době se vytvořil precipitát. Po několika hodinách se precipitát zfiltroval za vzniku chloridu fexofenadinu Formy X jako vlhkého vzorku. Část vlhkého chloridu fexofenadinu Formy X se také vysušila ve vakuu při 65 °C. Následná PXRD analýza jak vlhkého tak suchého vzorku prokázala, že šlo o novou formu chloridu fexofenadinu označenou jako Forma X.
(2 mi) a
Příklad 18
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy X
Chlorid fexofenadinu (5 g) se rozpustil v minimálním množství methanolu (10 ml). Methanol se poté úplně odpařil za vzniku pevné látky. Pevná látka se jímala ve směsi xylenu (28 ml) a methanolu (2 ml) a ponechala se ustát po několik hodin. Po této době se vytvořil precipitát. Po několika hodinách se precipitát zfiltroval za vzniku chloridu fexofenadinu Formy X jako vlhkého vzorku. Část vlhkého chloridu fexofenadinu Formy X se také vysušila ve vakuu při 65 °C. Následná PXRD analýza jak vlhkého tak suchého vzorku prokázala, že šlo o novou formu chloridu fexofenadinu označenou jako Forma X.
Příklad 19
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy X
Chlorid fexofenadinu (5 g) se rozpustil v minimálním množství methanolu (10 ml). Methanol se poté úplně odpařil za vzniku pevné látky. Pevná látka se jímala ve směsi heptanu (28 ml) a methanolu (2 ml) a ponechala se ustát po několik hodin. Po této době se vytvořil precipitát. Po několika hodinách se precipitát zfiltroval za vzniku chloridu fexofenadinu Formy X jako vlhkého vzorku. Část vlhkého chloridu fexofenadinu Formy X se také vysušila ve vakuu při 65 °C. Následná PXRD analýza jak vlhkého tak • ·· · · · · · · ·· · ···· · · * ··· • · · · · · · · · ··· • · ··· · ··· ····· ··· · · · ··· «···· ····· «· · suchého vzorku prokázala, že šlo o novou formu chloridu fexofenadinu označenou jako Forma X.
Příklad 20
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy X
Chlorid fexofenadinu (7,5 g) se rozpustil v methanolu (15 ml) za vzniku roztoku. K roztoku se přidal dichlormethan (25 ml) a následně cyklohexan (60 ml). Rozpouštědla se částečně odpařila. Roztok se poté míchal přes noc, což vedlo k tvorbě precipitátu. Precipitát se zfiltroval za vzniku vlhkého vzorku chloridu fexofenadinu Formy X. Část vlhkého chloridu fexofenadinu Formy X se také vysušila ve vakuu při 65 °C. Následná PXRD analýza jak vlhkého tak suchého vzorku prokázala, že šlo o novou formu chloridu fexofenadinu označenou jako Forma X.
Příklad 21
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy X
Chlorid fexofenadinu (7,5 g) se rozpustil v methanolu (15 ml).
K roztoku se přidal dichlormethan (30 ml) a následně heptan (30 mí). Rozpouštědla se částečně odpařila a roztok se poté míchal přes noc, což vedlo k tvorbě precipitátu. Precipitát se zfiltroval za vzniku vlhkého vzorku chloridu fexofenadinu Formy X. Část vlhkého chloridu fexofenadinu Formy X se také vysušila ve vakuu při 65 °C. Následná PXRD analýza jak vlhkého tak suchého vzorku prokázala, že šlo o novou formu chloridu fexofenadinu označenou jako Forma X.
Příklad 22
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy X
Chlorid fexofenadinu (5 g) se rozpustil v methanolu (5 ml) za vzniku roztoku. K roztoku se přidal za intenzivního míchání cyklohexan (50 ml). Roztok se ponechal stát dva dny, což vedlo k tvorbě krystalů precipitátu. Krystaly se poté zfiltrovaly. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt byl novou formou chloridu fexofenadinu označenou jako Forma X.
• ·· ·· ···· ·· · ···· ··« ··· • · · · · ··· · v·· ·· » · · · * · · ····· ····· ····· ·· «
Příklad 23
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy XI
Chlorid fexofenadinu (5 g) se rozpustil v methanolu (5 ml). Přidáním roztoku k toluenu (50 m;) za intenzivního míchání se tvořil precipitát. Po /Ί Λ7 11 C nro o i r\ 1 + 6 f r? -f*t I řr Λ i zo 1 o uVUtl ClíiCCíí pAWAL/ivu-v tri i la v v dt u.
vysusil se ve vakuové pícce pri 65 °C.
Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt byl novou formou chloridu fexofenadinu označenou jako Forma XI.
Příklad 24
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy XII
Chlorid fexofenadinu (8 g) se rozpustil za zahřívání v absolutním ethanolu (50 ml). Roztok se odpařil na rotační odparce do sucha při teplotě lázně 50 °C. Přidala se směs toluenu (44 ml) a ethanolu (4 ml) a směs se míchala přes noc. Ochladila se v ledové lázni, zfiltrovala se a promyla se toluenem. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt byl novou formou chloridu fexofenadinu označenou jako chlorid fexofenadinu Formy XII.
Příklad 25
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy XII
Chlorid fexofenadinu (15 g) se rozpustil ve 105 ml ethanolu ve 250 ml baňce s oválným dnem za míchání a mírného zahřívání. Ethanol se odpařoval vodním aspirátorem 1,5 hodiny při teplotě lázně 44 °C a poté membránovým čerpadlem 1Λ hodiny a poté olejovým čerpadlem další /2 hodiny. Výsledná látka se seškrábala z baňky a rozdělila se na 5 g a 10 g části. 5 g část se suspendovala ve směsi toluen (28 ml) a ethanol (2,25 ml) v olejové lázni při 50 °C. Po 2 hodinách krystalizovala. Systém se ponechal míchat přes noc. Příští den se ochladil na pokojovou teplotu, zfiltroval se a vysušil se při pokojové teplotě. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt byl novou formou chloridu fexofenadinu označenou jako chlorid fexofenadinu Formy XII.
• ·· ······ ··· ···· · · * ··· • ·· · · · · · · ··· • · ··· · ··· ·····
Příklad 26
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy XII gramová část z předchozího příkladu se suspendovala ve směsi 4,5 ml ethanolu a 5 6 ml toluenu a míchal se přes noe při pokojové teplotě. Látka, která vykrystalizovala, se zfiltrovala, suspendovala se v heptanu v olejové lázni při 50 °C po dobu 5-7 hodin a poté se ponechala přes noc bez zahřívání. Pevná látka se zfiltrovala a sušila se 2 hodiny při 64 °C. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt byl novou formou chloridu fexofenadinu označenou jako chlorid fexofenadinu Formy XII.
Příklad 27
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy XII
Chlorid fexofenadinu (10 g) se magneticky míchal v 70 ml ethanolu ve
100 ml baňce s oválným dnem v olejové lázni při 50 °C dokud se nerozpustil. Baňka se napojila na vodní aspirátor po dobu 1 hodiny a poté na olejové čerpadlo přes noc. Příští den se přidalo za míchání 55 ml toluenu a 6 ml ethanolu a směs se ponechala míchat přes noc a poté se zfiltrovala. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt byl novou formou chloridu fexofenadinu označenou jako chlorid fexofenadinu Formy XII.
Příklad 28
Příprava Směsi Chloridu Fexofenadinu Formy XII a XIII
Chlorid fexofenadinu Formy XII (připravený způsobem podle příkladu
25) se sušil při 65 °C 2 hodiny za vzniku směsi Formy XII a Formy XIII. Následná PXRD analýza potvrdila existenci směsi.
Příklad 29
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy XIII
Chlorid fexofenadinu Formy XII (připravený způsobem podle příkladu
25) se vysušil za vzniku chloridu fexofenadinu Formy XIII. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt byl novou formou chloridu fexofenadinu označenou jako chlorid fexofenadinu Formy XIII.
Příklad 30
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy XIII
Chlorid fexofenadinu Formy XII (připravený způsobem podle příkladu
25) se sušil při 64 °C za vzniku směsi Formy XII a Formy XIII. Následná
ΡΥΡΓ)
Q π Ω V7P n ri t vr rl i i p a v i ct»n p i lAiÁUi JI ijU vAlJlVilVl 0X11 Vúl >
Příklad 31
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy XIII
Chlorid fexofenadinu Formy XII se sušil 2 hodiny při 53 °C za vzniku směsi Formy XII a Formy XIII. Následná PXRD analýza potvrdila existenci směsi.
Směs chloridu fexofenadinu Formy XII a Formy XIII (připravená předchozím způsobem) se sušila 2 hodiny při 63 °C při 133-266 Pa za vzniku chloridu fexofenadinu Formy XIII. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt byl novou formou chloridu fexofenadinu označenou jako chlorid fexofenadinu Formy XIII.
Příklad 32
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy XIII
Chlorid fexofenadinu (20 g) se rozpustil v ethanolu (140 ml) v 250 ml baňce s oválným dnem za mírného zahřívání. Ethanol se oddestiloval nejdříve vodním aspirátorem a poté olejovou pumpou při teplotě olejové lázně 45 °C. Za stálého míchání se přidal toluen (110 ml) a ethanol (12 ml). Po 2 hodinách se objevil precipitát. Zfiltroval se po 7 hodinách. Část precipitátu (3 g) se sušila při 63 °C 24 hodin ve vakuu z olejového čerpadla. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt byl novou formou chloridu fexofenadinu označenou jako chlorid fexofenadinu Formy XIII.
Příklad 33
Příprava Chloridu Fexofenadinu solvátu ethylacetátu Formy XIV
Chlorid fexofenadinu (20 g) se rozpustil v methanolu (44 ml) ve 250 ml baňce za stálého míchání. Methanol se odpařil v olejové lázni při teplotě 44 °C ve vakuu. Nejprve s vodním aspirátorem 45 minut, poté s membránovým čerpadlem 15 minut a poté s olejovým čerpadlem 3 hodiny. Poté se přidala • · · · · · směs toluenu (112 ml) a methanolu (9 ml) a směs se míchala několik hodin. Zfiltrovala se a ponechala se vyschnout při pokojové teplotě přes víkend. Poté se 3 g suché látky suspendovaly v ethylacetátu, ve kterém se rozpustily. Roztok se míchal 2 hodiny v ledové lázni. Vytvořený precipitát se /filtroval a sušil se 2-3 hodiny při 64 °C. Následná PXR.D analýza potvrdila, že produkt byl novou formou chloridu fexofenadinu označenou jako chlorid fexofenadinu solvát ethylacetátu Formy XIV.
Příklad 34
Příprava Chloridu Fexofenadinu solvátu ethylacetátu Formy XV
Chlorid fexofenadinu (20 g) se rozpustil v ethanolu (140 ml) ve 250 ml baňce s oválným dnem za mírného zahřívání. Ethanol se oddestiloval nejdříve vodním aspirátorem a poté olejovou pumpou při teplotě olejové lázně 45 °C. Za stálého míchání se přidal toluen (110 ml) a ethanol (12 ml). Po 2 hodinách se objevil precipitát. Zfiltroval se po 7 hodinách. Zfiltrovaná látka (3 g) se míchala s ethylacetátem (15 ml), zfiltrovala se a vysušila se přes noc olejovým vakuovým čerpadlem při 63 °C. Následná PXRD analýza potvrdila, že produkt byl novou formou chloridu fexofenadinu označenou jako chlorid fexofenadinu solvát ethylacetátu Formy XV.
Příklad 35
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy II
Chlorid fexofenadinu Formy V se zahříval na 40 °C přes noc za vzniku chloridu fexofenadinu Formy II.
Příklad 36
Příprava Chloridu Fexofenadinu Formy II
Chlorid fexofenadinu Formy VI se zahříval na 40 °C přes noc za vzniku chloridu fexofenadinu Formy II.
Příklad 37
Příprava chloridu fexofenadinu
Volná báze fexofenadinu (6,5 g, 12,1 mol) se vložila do 100 ml Erlenmeyerovy baňky s míchadlem. Baňka se vložila do lázně s horkou vodou • ·· ······ ··· «··· · · * ··» • ·· · · ··· · ··· • · · · · · ··· ···· ··»·· ····· ·· · a přidal se roztok 2,2 ml 36% HC1 (25,3 mmol) v THF (10 ml). Vše se rozpustilo. Po částech se přidávala voda. Po 10 ml vody se směs zakalila a po dalších 15 ml se získala olejová emulze. Ta se ponechala míchat přes noc při pokojové teplotě. Příští den směs byla granulovaná. Přidalo se dalších 25 ml vody a směs se míchala nejprve při pokojové teplotě a poté se ochladila v ledové lázni. Zfiltrovala se a promyla se malým množstvím vody a vložila se ještě vlhká do láhve.
Takto popsaný vynález s ohledem na zvláště výhodná uspořádání a ilustrovaný na příkladech nijak neomezuje modifikace a uspořádání vynálezu vycházející z ducha a rozsahu zveřejněného vynálezu.
Claims (123)
- Patentové nárokyZpůsob přípravy amorfního chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, ze zahrnuje tyto kroky:a) přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v THF;b) odstranění části THF z roztoku;c) přidání C5 až C12 nasyceného uhlovodíku ke zbylému THF za tvorby svrchní a spodní vrstvy, kdy spodní vrstva je olejová;d) oddělení svrchní vrstvy od vrstvy spodní ae) vysušení spodní vrstvy za vzniku amorfního chloridu fexofenadinu.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že nasycený uhlovodík je cyklohexan.
- 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že objem THF po odstranění je zanedbatelný ve srovnání s objemem méně polárního organického rozpouštědla.
- 4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že THF se odstraní odpařením.
- 5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že spodní vrstva se vysuší odpařením.
- 6. Způsob přípravy amorfního chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v organickém rozpouštědle; ab) odstranění rozpouštědla za vzniku amorfního chloridu fexofenadinu.
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny ester, alkohol a keton.
- 8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že alkohol je zvolen ze skupiny methanol, ethanol a izopropanol.
- 9. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že keton je aceton.
- 10. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že rozpouštědlo se odstraní odpařením.
- 11. Chlorid Fexofenadinu Formy V.
- 12. Chlorid Fexofenadinu podle nároku 11 vyznačující se tím, že je charakterizován obsahem vody od asi 30 do asi 56 %.
- 13. Chlorid Fexofenadinu vyznačující se tím, že má PXRD profil s píky při asi 15,9; 16,8; 17,2; 20,9; 21,5; 21,8 ± 0,2 stupně dvě theta.
- 14. Chlorid Fexofenadinu podle nároku 13 vyznačující se tím, že máPXRD profil s píky při asi 7,2; 7,9; 8,6; 11,0; 13,7; 14,8; 15,6; 16,9; 17,2; 17,9; 18,4; 18,7; 19,9; 20,4; 20,9; 21,2; 21,5; 21,8; 22,1; 23,1; 23,8; 24,6; 25,8 ± 0,2 stupně dvě theta.
- 15. Chlorid fexofenadinu Formy V podle nároku 14 vyznačující se tím, že produkuje PXRD profil takový, jak je zobrazen na Obr. 1.
- 16. Způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy V vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) přípravu roztoku chloridu fexofenadinu ve směsi vody a alkoholu voleného ze skupiny methanol, izopropanol, ethanol a 1-butanol;b) precipitace chloridu fexofenadinu z roztoku; a • «· ······ ··· • · « · ··« ·*· • ·· · ···· · ·«· «· · · · · · · · ···· *···· ····· ·· *c) oddělení precipitátu.
- 17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že poměr vody ku alkoholu je asi 2:1.
- 18. Chlorid fexofenadinu Formy VI.
- 19. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že má PXRD profil s píky při asi 15,7; 16,1; 17,0; 17,3; 18,6; 18,8 ± 0,2 stupně dvě theta.
- 20. Chlorid fexofenadinu podle nároku 19 vyznačující se tím, že produkuje PXRD profil s píky při asi 7,2; 7,9; 8,6; 11,0; 11,3; 13,3; 13,7; 14,8; 15,6; 16,1; 16,9; 17,0; 17,2; 17,3; 17,9; 18,4; 18,6; 18,7; 19,9; 20,4; 20,9; 21,2; 21,5; 21,8; 22,1; 23,1; 23,8; 24,6; 25,4; 26,8; 27,7; 28,7; 29,7 ± 0,2 stupně dvě theta.
- 21. Chlorid fexofenadinu podle nároku 20 vyznačující se tím, že produkuje PXRD profil takový, jak je zobrazen na Obr. 2.
- 22. Způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy VI vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) přípravu roztoku chloridu fexofenadinu ve směsi vody a 1propanolu;b) precipitace chloridu fexofenadinu z roztoku; ac) oddělení precipitátu.
- 23. Způsob podle nároku 22 vyznačující se tím, že poměr vody ku 1propanolu je od asi 2:1 do asi 4:1.
- 24. Způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy VI vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v THF;b) přidání vody k roztoku za tvorby precipitátu; a • ·· ······ ·· · • · · · · · · ··· • ·· · ···· · ···c) oddělení precipitátu.
- 25. Způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy II vyznačující se tím, že zahrnuje zahřívání chloridu fexofenadinu zvoleného ze skupiny Forma V a Forma VI na teplotu od asi 40 °C do asi 80 °C.
- 26. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že teplota je asi 40 °C.
- 27. Chlorid fexofenadinu Formy VIII.
- 28. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že má PXRD profil s píky při asi 8,5; 11,0; 11,4; 13,4; 13,8; 17,1; 20,0; 21,5 ± 0,2 stupně dvě theta.
- 29. Chlorid fexofenadinu podle nároku 28 vyznačující se tím, že má PXRD profil takový, jak je zobrazen na Obr. 3.
- 30. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že má DSC termogram s endotermickými píky při asi 84 °C a při asi 142 °C.
- 31. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že má DTG profil takový, jak je zobrazen na Obr. 5.
- 32. Způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy VIII vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) přípravu roztoku volné báze fexofenadinu v bázickém vodném rozpouštědle;b) přidání kyseliny chlorovodíkové k roztoku za tvorby precipitátu; ac) oddělení precipitátu.
- 33. Způsob podle nároku 32 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok sušení precipitátu.
- 34. Chlorid fexofenadinu Formy IX.
- 35. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že je charakterizován PXRD profilem s píky při asi 4,7; 9,3; 17,4; 18,2; 19,4; 19,6;21,6 a 24,0 ± 0,2 stupně dvě theta.
- 36. Chlorid fexofenadinu podle nároku 35 vyznačující se tím, že má PXRD profil takový, jak je zobrazen na Obr. 6.
- 37. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že má DSC endotermický pík při asi 139 °C.
- 38. Způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy IX vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v acetonu;b) přidání roztoku k protirozpouštědlu zvolenému ze skupiny cyklohexan a MTBE za tvorby precipitátu; ac) oddělení precipitátu.
- 39. Způsob podle nároku 3 8 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok sušení precipitátu.
- 40. MTBE solvát chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že je charakterizován DTG profilem s endotermami při asi 100 °C a při asi 125 °C.
- 41. Solvát cyklohexanu chloridu fexofenadinu.
- 42. Solvát podle nároku 47 vyznačující se tím, že je charakterizován DTG profilem s endotermami při asi 99 °C až asi 110 °C a při asi 140 °C až asi 150 °C.
- 43. Chlorid fexofenadinu Formy X.
- 44. Chlorid fexofenadinu podle nároku 43 vyznačující se tím, že má obsah vody asi 1,5 až 8,5 %.
- 45. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že má PXRD profil s píky při asi 4,2; 8,0; 9,3; 14,2; 16,0; 16,8; 17,6; 18,8; 20,0; 20,6; 21,7; 22,9; 23,8; 24,2 a 25,4 ± 0,2 stupně dvě theta.
- 46. Chlorid fexofenadinu podle nároku 45 vyznačující se tím, že má PXRD profil takový, jak je zobrazen na Obr. 9.
- 47. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, zeje charakterizován DTG profilem s maximem endotermy při asi 100 °C a vedlejší endotermou při asi 138 °C.
- 48. Způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy X vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v methanolu a volitelné přidání dichlormethanu k tomuto roztoku;b) přidání C5 - C12 nasyceného uhlovodíku za tvorby precipitátu; ac) oddělení precipitátu.
- 49. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že dále zahrnuje sušení precipitátu.
- 50. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že nasycený uhlovodík se volí ze skupiny cyklohexan a heptan.
- 51. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok sušení precipitátu.4» 4444 44 ·4 4# 4 · »4 44·· · ·>··4 · 4 · · ·«··
- 52. Způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy X vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v methanolu;b) odstranění methanolu za vzniku zbytku;c) přidání směsi methanolu a protirozpouštědla ke zbytku za tvorby precipitátu; ad) oddělení precipitátu.
- 53. Způsob podle nároku 52 vyznačující se tím, že protirozpouštědlem je monoaromatický uhlovodík.
- 54. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že monoaromatický uhlovodík je volen ze skupiny toluen a xylen.
- 55. Způsob podle nároku 52 vyznačující se tím, že protirozpouštědlem je C5 - C12 nasycený uhlovodík.
- 56. Způsob podle nároku 55 vyznačující se tím, že protirozpouštědlem je heptan.
- 57. Způsob podle nároku 52 vyznačující se tím, že dále zahrnuje sušení precipitátu.
- 58. Chlorid fexofenadinu Formy XI.
- 59. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že má PXRD profil s píky při asi 8,7; 14,5; 14,9; 16,6; 17,2; 18,3; 19,5; 21,2; 22,1 a 23,3 ± 0,2 stupně dvě theta.
- 60. Chlorid fexofenadinu podle nároku 59 vyznačující se tím, že má PXRD profil takový, jak je zobrazen na Obr. 10.
- 61. Způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy XI vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v methanolu;b) přidání roztoku k toluenu za tvorby precipitátu; ac) oddělení precipitátu.
- 62. Způsob podle nároku 61 vyznačující se tím, že dále zahrnuje sušení precipitátu.
- 63. Chlorid fexofenadinu Formy XII.
- 64. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že produkuje PXRD profil s píky při asi 5,2; 7,9; 8,1; 12,1; 18,5; 19,0 ± 0,2 stupně dvě theta.
- 65. Chlorid fexofenadinu podle nároku 64 vyznačující se tím, že má PXRD profil s píky při asi 5,2; 7,9; 8,1; 12,1; 13,3; 14,4; 14,7; 16,6; 18,5; 19,0; 19,5; 19,8; 21,7; 22,14; 24,2; 24,6; 26,7 ± 0,2 stupně dvě theta.
- 66. Chlorid fexofenadinu podle nároku 65 vyznačující se tím, že má PXRD profil takový, jak je zobrazen na Obr. 11.
- 67. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že má FTIR spektrum s píky při asi 731, 845, 963, 986, 999, 1072, 1301, 1412, a 3313 cm'1.
- 68. Chlorid fexofenadinu podle nároku 67 vyznačující se tím, že je dále charakterizován FTIR spektrem s píky při asi 581, 640, 705, 748, 1 165, 1337, 1367, 1448, 1468, 1700, 2679, 2934 a 3312 cm' i
- 69. Chlorid fexofenadinu podle nároku 68 vyznačující se tím, že je charakterizován FTIR spektrem zobrazeným na Obr. 12.
- 70. Způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy XI vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) přípravu roztoku chloridu fexofenadinu v ethanolu;b) odstranění ethanolu za vzniku zbytku;c) přidání směsi ethanolu a toluenu ke zbytku za tvorby precipitátu; ad) oddělení precipitátu.
- 71. Způsob podle nároku 70 vyznačující se tím, že ethanol se odstraní odpařením.
- 72. Způsob podle nároku 70 vyznačující se tím, že směs je v poměru od asi 8:1 do asi 16:1 toluenu ku ethanolu.
- 73. Způsob podle nároku 70 vyznačující se tím, že dále zahrnuje sušení precipitátu.
- 74. Chlorid fexofenadinu Formy XIII.
- 75. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že je charakterizován PXRD profilem s píky při asi 5,58; 6,8; 16,0; 16,3 ± 0,2 stupně dvě theta.
- 76. Chlorid fexofenadinu podle nároku 75 vyznačující se tím, že má PXRD profil s píky při asi 5,5; 6,8; 10,7; 11,0; 13,6; 14,2; 14,9; 16,0; 16,3; 18,1; 18,9; 19,5; 20,6; 21,5; 22,0; 23,4; 24,2; 24,9; 26,0 ± 0,2 stupně dvě theta.
- 77. Chlorid fexofenadinu podle nároku 76 vyznačující se tím, že je charakterizován PXRD profilem zobrazeným na Obr. 13.
- 78. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že má DSC termogram s endotermickým pikem při asi 185-195 °C.• ·· ·· 0 0 0 0 ·· · • · 0 · 0 0 · · · · • ·· · ···· · ř' » · ·· 000 0 0 0 · »«0·
- 79. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že má FTIR spektrum s píky při asi 1249, 1365, 1719, a 3366 cm'1.
- 80. Chlorid fexofenadinu podle nároku 79 vyznačující se tím, že má FTIR spektrum s píky při asi 639, 705, 746, 855, 963, 995, 1069, 1159, 1249, 1365, 1449, 1474, 1719, 2653, 2681, 2949, 3067, 3261, a 3366 cm'1.
- 81. Chlorid fexofenadinu podle nároku 80 vyznačující se tím, že má FTIR spektrum zobrazené na Obr. 15.
- 82. Způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy XII zahříváním chloridu fexofenadinu Formy XII po dobu dostatečnou pro získání Formy XIII.
- 83. Způsob podle nároku 82 vyznačující se tím, že chlorid fexofenadinu Formy XII se zahřívá na teplotu nejméně asi 80 °C.
- 84. Způsob podle nároku 82 vyznačující se tím, že se zastaví před úplnou transformací na chlorid fexofenadinu Formy XIII, takže se získá směs Formy XII a Formy XIII.
- 85. Solvát ethylacetátu chloridu fexofenadinu.
- 86. Solvát ethylacetátu chloridu fexofenadinu Formy XIV.
- 87. Solvát ethylacetátu chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že má PXRD profil s píky při asi 5,4; 5,7; 10,9; 11,4; 11,6 ± 0,2 stupně dvě theta.
- 88. Solvát ethylacetátu chloridu fexofenadinu podle nároku 87 vyznačující se tím, že má PXRD profil zobrazený na Obr. 16.
- 89. Solvát ethylacetátu chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že má DSC termogram s endotermickým pikem při asi 100 °C.
- 90. Solvát ethylacetátu chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že má FTIR spektrum s píky při asi 634,3; 699,5; 1335; 1359 a 1725 cm'1, kdy píky při 1335; 1359 a 1725 jsou rozštěpené.
- 91. Solvát ethylacetátu chloridu fexofenadinu podle nároku 90 vyznačující se tím, že má FTIR spektrum zobrazené na Obr. 20.
- 92. Způsob přípravy solvátu ethylacetátu chloridu fexofenadinu Formy XIV vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) rozpuštění chloridu fexofenadinu v methanolu;b) odstranění methanolu za vzniku zbytku;c) přidání směsi methanolu a toluenu ke zbytku za tvorby precipitátu;d) oddělení precipitátu;e) přidání precipitátu k ethylacetátu za vzniku solvátu; af) oddělení solvátu.
- 93. Způsob podle nároku 92 vyznačující se tím, že methanol se odstraní odpařením.
- 94. Způsob podle nároku 92 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok sušení solvátu.
- 95. Způsob podle nároku 92 vyznačující se tím, že poměr toluenu k methanolu ve směsi je asi 8:1 až asi 14:1.
- 96. Způsob přípravy solvátu ethylacetátu chloridu fexofenadinu Formy XIV vyznačující se tím, že zahrnuje roztírání chloridu fexofenadinu Formy X v ethylacetátu.
- 97. Solvát ethylacetátu chloridu fexofenadinu Formy XV.
- 98. Chlorid fexofenadinu vyznačující se tím, že má PXRD profil s píky při asi 5,4; 5,8; 16,4; 16,9; 18,4 --r 0,2 stupně dvě theta.
- 99. Chlorid fexofenadinu podle nároku 98 vyznačující se tím, že má PXRD profil zobrazený na Obr. 18.
- 100. Chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že má DSC termogram s endotermickým pikem při asi 140 °C.
- 101. Solvát ethylacetátu chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že má FTIR spektrum zobrazené na Obr. 21.
- 102. Způsob přípravy solvátu ethylacetátu chloridu fexofenadinu Formy XV vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:a) rozpuštění chloridu fexofenadinu v ethanolu;b) odstranění ethanolu za vzniku zbytku;c) přidání směsi ethanolu a toluenu ke zbytku za tvorby precipitátu;d) oddělení precipitátu;e) přidání precipitátu k ethylacetátu za vzniku solvátu; af) oddělení solvátu.
- 103. Způsob podle nároku 102 vyznačující se tím, že ethanol se odstraní odpařením.
- 104. Způsob podle nároku 102 vyznačující se tím, že dále zahrnuje sušení solvátu.
- 105. Způsob podle nároku 102 vyznačující se tím, že poměr toluenu k ethanolu ve směsi je 8:1 až 14:1.• · » »· ···· ·· · ·«·· · * e r · · • ·· · ···· · · » » • · · · · · ··· « · · · ··* ·· »· ··» ·· ·
- 106. Způsob přípravy chloridu fexofenadinu Formy XV vyznačující se tím, že zahrnuje roztírání chloridu fexofenadinu Formy XII v ethylacetátu.
- 107. Farmaceutická směs vyznačující se tím, žc obsahuje:a) chlorid fexofenadinu zvolený ze skupiny Forma V, Forma VI, Forma VIII, Forma IX, MTBE solvát Formy IX, cyklohexan solvát Formy IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII, Forma XIV a Forma XV; ab) farmaceuticky přijatelný základ.
- 108. Farmaceutická dávkovači forma vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutickou směs podle nároku 107.
- 109. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 108 vyznačující se tím, že dávkovači formou je tobolka nebo tableta.
- 110. Dávkovači jednotka farmaceutické dávkovači formy podle nároku108 vyznačující se tím, že obsahuje asi 30 až asi 180 mg chloridu fexofenadinu.
- 111. Způsob inhibice vazby mezi receptorem Hi a histaminem u savců vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci farmaceutické směsi podle nároku 107 těmto savcům.
- 112. Způsob podle nároku 111 vyznačující se tím, že savci mají symptomy zahrnuté ve skupině kontrakce průdušek, vazodilatace, nadměrné zahlenění jako následek zánětů a svědění.
- 113. Způsob zmírnění symptomů alergické rýmy u pacientů citlivých na alergickou rýmu nebo s akutními příznaky alergické rýmy vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci farmaceutické směsi podle nároku 107 pacientům.• ·· »· ··*· «· « ·*·» · * ‘ ·«· « ·· * · ··· Λ «·· • · · · · · · « < fc · V · ··· » I · · · · · · « ·
- 114. Farmaceutická směs chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že obsahuje chlorid fexofenadinu Formy V a farmaceuticky přijatelný základ.
- 115. Farmaceutická směs chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že obsahuje chlorid fexofenadinu Formy VI a farmaceuticky přijatelný základ.
- 116. Farmaceutická směs chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že obsahuje chlorid fexofenadinu Formy VII a farmaceuticky přijatelný základ.
- 117. Farmaceutická směs chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že obsahuje chlorid fexofenadinu Formy VIII a farmaceuticky přijatelný základ.
- 118. Farmaceutická směs chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že obsahuje chlorid fexofenadinu Formy X a farmaceuticky přijatelný základ.
- 119. Farmaceutická směs chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že obsahuje chlorid fexofenadinu Formy XI a farmaceuticky přijatelný základ.
- 120. Farmaceutická směs chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že obsahuje chlorid fexofenadinu Formy XII a farmaceuticky přijatelný základ.
- 121. Farmaceutická směs chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že obsahuje chlorid fexofenadinu Formy XIII a farmaceuticky přijatelný základ.·· ··* « • ·· ·· · · « r • · · · · • · · · · ·C'-) · · · · ·J2 ·«··· ··
- 122. Farmaceutická směs chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že obsahuje chlorid fexofenadinu Formy XIV a farmaceuticky přijatelný základ.
- 123. Farmaceutická směs chloridu fexofenadinu vyznačující se tím, že obsahuje chlorid fexofenadinu Formy XV a farmaceuticky přijatelný základ.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28252101P | 2001-04-09 | 2001-04-09 | |
| US30775201P | 2001-07-25 | 2001-07-25 | |
| US31439601P | 2001-08-23 | 2001-08-23 | |
| US33693001P | 2001-11-08 | 2001-11-08 | |
| US33904101P | 2001-12-07 | 2001-12-07 | |
| US34411401P | 2001-12-28 | 2001-12-28 | |
| US36178002P | 2002-03-04 | 2002-03-04 | |
| US36348202P | 2002-03-11 | 2002-03-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033019A3 true CZ20033019A3 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=27575329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033019A CZ20033019A3 (cs) | 2001-04-09 | 2002-04-08 | Polymorfní formy chloridu fexofenadinu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020177608A1 (cs) |
| EP (1) | EP1392303A4 (cs) |
| KR (1) | KR20040012747A (cs) |
| AU (1) | AU2002305162A1 (cs) |
| CA (1) | CA2444456A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20033019A3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030900A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0400299A2 (cs) |
| IL (1) | IL158334A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03009259A (cs) |
| PL (1) | PL366576A1 (cs) |
| SK (1) | SK13822003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002080857A2 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227676B1 (en) * | 1994-05-18 | 2011-11-28 | Aventisub Ii Inc | Process for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| US7700779B2 (en) * | 2001-06-18 | 2010-04-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of fexofenadine and its hydrochloride |
| DE60220953T2 (de) * | 2002-04-04 | 2008-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend eine antihistaminische abschwellende arzneistoffkombination und ein verfahren zur herstellung davon |
| JP2005532356A (ja) * | 2002-06-10 | 2005-10-27 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 塩酸フェキソフェナジンの多型体ｘｖｉ |
| GB0319935D0 (en) | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Cipla Ltd | Polymorphs |
| JP2007532687A (ja) * | 2004-04-26 | 2007-11-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | フェキソフェナジン塩酸塩の結晶形およびその製造方法 |
| JP2008514641A (ja) * | 2004-09-28 | 2008-05-08 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 結晶形フェキソフェナジン、およびその調製方法 |
| WO2007052310A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-10 | Morepen Laboratories Limited | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride and process for their preparation |
| CA2658170A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations |
| US20090306135A1 (en) * | 2008-03-24 | 2009-12-10 | Mukesh Kumar Sharma | Stable amorphous fexofenadine hydrochloride |
| WO2009136412A2 (en) * | 2008-04-25 | 2009-11-12 | Matrix Laboratories Limited | PROCESS FOR PREPARATION OF 4-[4-(4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)- 1-PIPERIDINYL]-1-OXOBUTYL]-α,α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID METHYL ESTER AND USE THEREOF |
| WO2010083360A2 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations |
| ES2403130B1 (es) * | 2010-06-15 | 2014-09-29 | Chemelectiva S.R.L. | Forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina, compuestos intermedios y procedimiento para su preparación |
| MA39033A1 (fr) | 2013-11-15 | 2017-11-30 | Akebia Therapeutics Inc | Formes solides d'acide {[5-(3-chlorophényl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino}acétique, compositions et leurs utilisations |
| CN104072402B (zh) * | 2014-07-16 | 2016-08-17 | 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 | 一种新结晶形式的盐酸非索非那定化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| WO1985003707A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-29 | Schering Corporation | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| SE8403179D0 (sv) * | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Haessle Ab | New compounds |
| US4929605A (en) * | 1987-10-07 | 1990-05-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
| US5631375A (en) * | 1992-04-10 | 1997-05-20 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Process for piperidine derivatives |
| JP3686950B2 (ja) * | 1992-04-10 | 2005-08-24 | メレル ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | ピペリジン誘導体類の新規な方法 |
| CA2134211C (en) * | 1992-05-11 | 1999-06-29 | James K. Woodward | Use of terfenadine derivatives as antihistaminics in a hepatically impaired patient |
| AU675240B2 (en) * | 1992-08-03 | 1997-01-30 | Sepracor, Inc. | Terfenadine metabolites and their optically pure isomers for treating allergic disorders |
| US5654433A (en) * | 1993-01-26 | 1997-08-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for piperidine derivatives |
| ES2129130T3 (es) * | 1993-06-24 | 1999-06-01 | Albany Molecular Res Inc | Derivados de piperidina y proceso para su produccion. |
| US6147216A (en) * | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| CN1275916C (zh) * | 1993-06-25 | 2006-09-20 | 阿温蒂斯公司 | 用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体 |
| HU227676B1 (en) * | 1994-05-18 | 2011-11-28 | Aventisub Ii Inc | Process for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| MX9706449A (es) * | 1995-02-28 | 1997-11-29 | Hoechst Marion Roussel Inc | Composicion farmaceutica para compuestos de piperidinalcanol. |
| US6201124B1 (en) * | 1995-12-21 | 2001-03-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US6153754A (en) * | 1995-12-21 | 2000-11-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US5925761A (en) * | 1997-02-04 | 1999-07-20 | Sepracor Inc. | Synthesis of terfenadine and derivatives |
| ES2216191T3 (es) * | 1997-03-11 | 2004-10-16 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Procedimiento para preparar acido 4-(4-(hidroxidifenil)-1-piperidinil)-1-hidroxibutil)-alfa,alfa-dimetilfenilacetico y derivados fosforilados. |
| US6451815B1 (en) * | 1997-08-14 | 2002-09-17 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives |
| EE04294B1 (et) * | 1997-08-26 | 2004-06-15 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Farmatseutiline kompositsioon piperidinoalkanooldekongestandi kombineerimiseks |
| US5885912A (en) * | 1997-10-08 | 1999-03-23 | Bumbarger; Thomas H. | Protective multi-layered liquid retaining composite |
| IN191492B (cs) * | 1999-05-25 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6613906B1 (en) * | 2000-06-06 | 2003-09-02 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Crystal modification |
| CA2436418A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Board Of Regents, The University Of Texas Systems | Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid |
| CH695216A5 (de) * | 2001-02-23 | 2006-01-31 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines nicht hydratisierten Salzes eines Piperidinderivats und eine so erhältliche neue kristalline Form eines solchen Salzes. |
| US20030021849A1 (en) * | 2001-04-09 | 2003-01-30 | Ben-Zion Dolitzky | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
| KR20040015734A (ko) * | 2001-06-18 | 2004-02-19 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 4-[4-[4-(히드록실디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠 아세트산 및 그 염산염의 신규 결정형태 |
| US20040248935A1 (en) * | 2001-07-31 | 2004-12-09 | Milla Frederico Junquera | Fexofenadine polymorph |
| DE60220953T2 (de) * | 2002-04-04 | 2008-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend eine antihistaminische abschwellende arzneistoffkombination und ein verfahren zur herstellung davon |
| JP2005532356A (ja) * | 2002-06-10 | 2005-10-27 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 塩酸フェキソフェナジンの多型体ｘｖｉ |
| US20050065183A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-03-24 | Indranil Nandi | Fexofenadine composition and process for preparing |
| US20050069590A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Buehler Gail K. | Stable suspensions for medicinal dosages |
| EP1713757A2 (en) * | 2004-02-10 | 2006-10-25 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Hydroaminomethylation of olefins |
| US20050220877A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Patel Ashish A | Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant |
-
2002
- 2002-04-08 CZ CZ20033019A patent/CZ20033019A3/cs unknown
- 2002-04-08 HU HU0400299A patent/HUP0400299A2/hu unknown
- 2002-04-08 CA CA002444456A patent/CA2444456A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 US US10/118,807 patent/US20020177608A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 MX MXPA03009259A patent/MXPA03009259A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 AU AU2002305162A patent/AU2002305162A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 HR HR20030900A patent/HRP20030900A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 EP EP02733966A patent/EP1392303A4/en not_active Withdrawn
- 2002-04-08 KR KR10-2003-7013226A patent/KR20040012747A/ko not_active Ceased
- 2002-04-08 SK SK1382-2003A patent/SK13822003A3/sk unknown
- 2002-04-08 IL IL15833402A patent/IL158334A0/xx unknown
- 2002-04-08 PL PL02366576A patent/PL366576A1/xx unknown
- 2002-04-08 WO PCT/US2002/011251 patent/WO2002080857A2/en not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-12 US US10/661,259 patent/US20040058955A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-09 US US12/207,372 patent/US20090149497A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20040012747A (ko) | 2004-02-11 |
| HRP20030900A2 (en) | 2005-08-31 |
| EP1392303A2 (en) | 2004-03-03 |
| US20020177608A1 (en) | 2002-11-28 |
| AU2002305162A1 (en) | 2002-10-21 |
| US20090149497A1 (en) | 2009-06-11 |
| EP1392303A4 (en) | 2005-01-26 |
| IL158334A0 (en) | 2004-05-12 |
| MXPA03009259A (es) | 2004-06-03 |
| WO2002080857A3 (en) | 2003-12-18 |
| SK13822003A3 (sk) | 2004-09-08 |
| US20040058955A1 (en) | 2004-03-25 |
| WO2002080857A2 (en) | 2002-10-17 |
| CA2444456A1 (en) | 2002-10-17 |
| PL366576A1 (en) | 2005-02-07 |
| WO2002080857A8 (en) | 2004-05-27 |
| HUP0400299A2 (en) | 2007-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100839136B1 (ko) | 클로피도그렐 황산수소염의 다형 | |
| JP4057295B2 (ja) | 新規塩酸セルトラリン多形体、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物およびそれらを用いる方法 | |
| CZ20033019A3 (cs) | Polymorfní formy chloridu fexofenadinu | |
| JP2006514108A (ja) | パントプラゾールナトリウムの固体状態、それらの調製方法、及び公知のパントプラゾールナトリウム水和物の調製方法 | |
| CA2625299A1 (en) | Crystal forms of cinacalcet hci and processes for their preparation | |
| TWI322147B (en) | Crystalline mycophenolate sodium | |
| JP2005511780A (ja) | 塩酸セルトラリンの新規の多形体及び該多形体を含有する組成物、並びに、塩酸セルトラリン多形体及び非晶質形の製造方法 | |
| JP2005511780A6 (ja) | 塩酸セルトラリンの新規の多形体及び該多形体を含有する組成物、並びに、塩酸セルトラリン多形体及び非晶質形の製造方法 | |
| KR20080032031A (ko) | Ｏ-데스메틸벤라팍신의 결정형 | |
| US20090012121A1 (en) | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride | |
| JP2007514000A (ja) | テガセロッド塩基及びその塩の多形現象形 | |
| EP1507531B1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine | |
| KR20080022595A (ko) | 지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법 | |
| US20040235904A1 (en) | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation | |
| JP2007514001A (ja) | ジプラシドン塩基の多形形態ｂ２ | |
| KR20070007196A (ko) | 펙소페나딘 히드로클로라이드의 결정형 및 이의 제조 방법 | |
| JP2005532356A (ja) | 塩酸フェキソフェナジンの多型体ｘｖｉ | |
| JP2005534633A (ja) | ガチフロキサシンの新規結晶形 | |
| US20240010629A1 (en) | Solid state form of lemborexant | |
| EP1545530A1 (en) | Novel crystalline forms of gatifloxacin |