ES2216191T3 - Procedimiento para preparar acido 4-(4-(hidroxidifenil)-1-piperidinil)-1-hidroxibutil)-alfa,alfa-dimetilfenilacetico y derivados fosforilados. - Google Patents
Procedimiento para preparar acido 4-(4-(hidroxidifenil)-1-piperidinil)-1-hidroxibutil)-alfa,alfa-dimetilfenilacetico y derivados fosforilados.Info
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Abstract
EL COMPUESTO ACIDO 4 - (4 - (4 - (HIDROXIFENIL) - 1 PIPERIDINIL) - 1 -HIDROXIBUTIL) - AL , AL - DIMETILFENIL ACETICO Y SUS DERIVADOS FOSFORILADOS SE PUEDEN PRODUCIR A PARTIR DEL AL - (P - TERC - BUTILFENIL) - 4 - ( AL - HIDROXI - AL FEN ILBENCIL) - 1 - PIPERIDIN - BUTANOL MEDIANTE HONGOS DEL GENERO CUNNINGHAMELLA O ABSIDIA. COMPUESTOS DE FORMULA II EN LA QUE R1 ES - CH 2 - O - P(O)(OH) 2 Y R 2 ES - O H, R 1 ES - CH 3 Y R 2 ES - O P(O)(OH) 2 O R 1 ES - COOH Y R 2 ES - O P(O)(OH) 2 , SON APROPIADOS COMO MEDICAMENTOS CON ACCION ANTIHISTAMINICA.
Description
Procedimiento para preparar ácido
4-(4-(4-hidroxidifenil)-1-piperidinil)-1-hidroxibutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético
y derivados fosforilados.
El invento concierne a un procedimiento
microbiano para preparar derivados fosforilados de
\alpha-(p-butil
terciario-fenil)-4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenil-bencil)-1-piperidina-butanol
(compuesto 2), así como a su utilización como medicamento. Además,
el invento concierne a un procedimiento microbiano para la
fosforilación de ácido
4-(4-(4-hidroxidifenil)-1-piperidinil)-1-hidroxibutil)-\alpha,\alpha-dimetilacético
(compuesto 1).
Es sabido que el compuesto 2 es transformado en
el compuesto 1 dentro del cuerpo humano (documentos de patente DE 23
03 306, US-4.254.129, US-4.285.957 y
DE 30 07 498). Además, es sabido que la ebastina es oxidada para
dar carebastina con ayuda de microorganismos, por ejemplo del
género Cunninghamella (documento DE 40 35 218; Schwarz et
al., Appl. Microbiol. Biotechnol. (1996) 44; páginas
731-735).
Se encontró ahora que hongos de los géneros
Cunninghamella o Absidia transforman selectivamente al
compuesto 2 en los compuestos de la fórmula III ó II. La oxidación
selectiva solamente en el radical de p-butil
terciario-fenilo del compuesto 2 para dar el
correspondiente grupo carboxilo es sorprendente, puesto que no son
oxidados los dos grupos hidroxilo en el compuesto 2, que también se
podrían oxidar.
El invento concierne a un procedimiento para la
preparación de un compuesto de la fórmula III,
en la
que
R^{1} representa
-CH_{2}-O-P(O)(OH)_{2}
y R^{2} representa -OH,
R^{1} representa -CH_{3} y R^{2} representa
-O-P(O)(OH)_{2} ó
R^{2} representa
-O-P(O)(OH)_{2} y R^{1} representa
-COOH,
caracterizado porque el
\alpha-(p-butil
terciario-fenil)-4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenil-bencil)-1-piperidina-butanol
o eventualmente el ácido
4-(4-(4-hidroxidifenil)-1-piperidinil)-1-hidroxi-butil)-
\alpha,\alpha-dimetil-acético se
incuba con un hongo del género Cunninghamella o
Absidia.
Preferiblemente, se emplea un hongo del grupo
Cunninghamella blakesleeana, Cunninghamella elegans y
Cunninghamella echinulata, en particular ATCC 8688a, DSM
1905, DSM 1908 y ATCC 9244. Además, son adecuados mutantes y
seleccionantes de los hongos del género Cunninghamella para
empleo en el procedimiento conforme al invento, siempre que
conviertan el compuesto 2 en un compuesto de las fórmulas III y/o
II. Además, pueden emplearse hongos del género Cunninghamella
para la fosforilación del compuesto 1.
La solución nutricia contiene fuentes de carbono
tal como sacarosa, almidón de maíz, dextrosa o melaza, y fuentes de
nitrógeno tal harina de habas de soja, harina de cacahuete,
extracto de malta o acetato de amonio.
El medio nutricio contiene también sales
inorgánicas tal como hidrógeno-fosfato de sodio,
cloruro de sodio, cloruro de calcio, sulfato de calcio, carbonato de
calcio, sulfato de magnesio o hidrógeno-fosfato de
potasio. Además, al medio nutricio se le puede añadir también grasa
tal como éster metílico de ácido oleico o aceite de soja. Junto a
ello también se añaden elementos traza tal como sales de hierro,
manganeso, cobre, zinc, cobalto u otras sales de metales.
El cultivo de los hongos se efectúa a
temperaturas de 20ºC a 35ºC, preferiblemente a 28ºC, y a valores del
pH de 5 a 9, preferiblemente a pH 8. El cultivo se efectúa en
condiciones aeróbias, primeramente en un matraz de sacudimiento y
después en el fermentador con agitación y ventilación con aire u
oxígeno puro. El cultivo de los microorganismos en los
fermentadores se efectúa a lo largo de un espacio de tiempo de 48 a
240 horas, preferiblemente de 70 a 110 horas.
La adición del compuesto 2 se efectúa
directamente al comienzo del cultivo, pero se puede efectuar también
posteriormente, preferiblemente al cabo de aproximadamente 48
horas. La adición del compuesto 2 se efectúa en forma de sustancia
sólida, en forma de suspensión o en solución.
Disolventes adecuados son etanol,
dimetilformamida (DMF), pero también dimetilsulfóxido (DMSO),
diemtilacetamida (DMA), dimetoxietano (DME), tetrahidrofurano (THF),
así como dibutil-, diisopropil-, dietil-formamida,
1-metil-, 1-etil-,
1-ciclohexil-pirrolidona,
4-formilmorfolina,
1-formilpiperidina,
1-formilpirrolidina, tetrametilo, tetraetilo,
tetrabutilurea, tripiperidino-,
tripirrolidino-fosfina-óxido, sulfolano o
N-metilcaprolactama, o mezclas de los disolventes
mencionados.
También se pueden añadir solubilizantes tal como
®Tween 80 o dodecilsulfato de sodio.
El aislamiento del compuesto de la fórmula III se
efectúa directamente a partir de la solución nutricia o después de
la separación de las células, por ejemplo por centrifugación o
filtración. El aislamiento del compuesto de la fórmula III se puede
efectuar por extracción con disolventes o por adsorción en resinas
hidrófobas tal como XAD 16, HP 20 o intercambiadores de iones.
Para la preparación del compuesto de la fórmula
III, en la que R^{1} representa -COOH y R^{2} representa
-O-P(O)(OH)_{2},
se emplea preferiblemente el compuesto 1 como substrato de la reacción.
se emplea preferiblemente el compuesto 1 como substrato de la reacción.
El invento concierne además a nuevos compuestos
de la fórmula II,
en la
que
R^{1} representa
-CH_{2}-O-P(O)(OH)_{2}
y R^{2} representa -OH (compuesto 3),
R^{1} representa -CH_{3} y R^{2} representa
-O-P(O)(OH)_{2} (compuesto 4) ó
R^{2} representa
-O-P(O)(OH)_{2} y R^{1} representa
-COOH.
El invento concierne también a medicamentos,
caracterizados por un contenido eficaz de por lo menos un compuesto
de la fórmula II y/o de una sal fisiológicamente compatible del
compuesto de la fórmula II, junto con un material de vehículo
farmacéuticamente apropiado y fisiológicamente compatible.
El invento abarca también sales farmacéuticamente
compatibles del compuesto de la fórmula II. Las sales por adición de
ácidos farmacéuticamente compatibles de compuestos conformes al
invento son las formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos
apropiados. Ácidos inorgánicos apropiados son por ejemplo ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
A los ácidos orgánicos apropiados pertenecen ácidos carboxílicos
tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
ciclaménico, ácido ascórbico, ácido hidroximaleico, ácido
dihidroximaleico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido
4-amino-benzoico, ácido
4-hidroxi-benzoico, ácido
antranílico, ácido cinámico, ácido salicílico, ácido
4-amino-salicílico, ácido
2-fenoxi-benzoico, ácido
2-acetoxi-benzoico y ácido
mandélico, ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico y ácido
\beta-hidroxi-etanosulfónico.
También las sales no tóxicas de los compuestos de las anteriores
fórmulas con bases inorgánicas u orgánicas entran dentro del marco
del invento. A éstas pertenecen por ejemplo las sales con metales
alcalinos, tales como sodio, potasio y litio, con metales
alcalino-térreos, tales como calcio y magnesio,
metales ligeros del Grupo IIIA, tales como aluminio, con aminas
orgánicas tales como aminas primarias, secundarias y terciarias,
por ejemplo ciclohexilamina, etilamina, piridina, metilaminoetanol
y piperazina. Las sales son formadas de manera convencional, por
ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con el
correspondiente ácido o base.
A causa de las propiedades farmacológicas, los
compuestos conformes al invento de la fórmula II son apropiados como
agentes antihistamínicos, antialergénicos y broncodilatadores.
Los compuestos conformes al invento de la fórmula
II son apropiados para el tratamiento de rinitis alérgica, asma u
otras enfermedades alérgicas.
Los compuestos conformes al invento de la fórmula
II se pueden administrar por las vías oral, parenteral, por ejemplo
subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por
introducción intranasal o aplicación sobre mucosas, por ejemplo de
la nariz, de la faringe o del tracto bronquial, por ejemplo en
forma de una rociada de aerosol, que contiene pequeñas partículas
de un compuesto conforme al invento en forma de neblina o
polvo.
Las cantidades de los compuestos que se han de
administrar dependen del paciente y del modo de administración. La
cantidad que se ha de administrar puede fluctuar dentro de un
amplio margen, de tal manera que resulten unidades de dosis con una
cantidad eficaz de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg de peso
corporal/día para conseguir el efecto deseado. Por ejemplo, el
deseado efecto antihistamínico, antialergénico o broncodilatador se
puede conseguir mediante ingestión de una unidad de dosis, tal como
por ejemplo de una tableta con 5 a 300 mg del compuesto conforme al
invento, preferiblemente con 10 a 200 mg, que se toma de 1 a 4
veces por día.
El invento concierne también a un procedimiento
para la preparación de un medicamento, que está caracterizado porque
se lleva a una forma de administración apropiada por lo menos a un
compuesto de la fórmula II con un vehículo farmacéuticamente
apropiado y fisiológicamente compatible y eventualmente otras
sustancias activas, aditivas o coadyuvantes.
Apropiadas formas sólidas o galénicas de
preparados son por ejemplo granulados, polvos, grageas, tabletas,
(micro)cápsulas, supositorios, jarabes, zumos, suspensiones,
emulsiones, gotas o soluciones inyectables, así como preparados con
liberación retardada de la sustancia activa, en cuya preparación
encuentran utilización agentes coadyuvantes usuales, tales como
materiales de vehículo, y agentes disgregantes, aglutinantes, de
revestimiento, de hinchamiento, de deslizamiento o lubricantes,
sustancias saboreantes, agentes edulcorantes y solubilizantes. Como
materiales coadyuvantes frecuentemente utilizados se citarán
carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manita y otros
azúcares, talco, albúmina láctea, gelatina, almidón, celulosa y sus
derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado
de bacalao, aceite de girasol, cacahuete o sésamo, polietilenglicol
y disolventes, tales como por ejemplo agua estéril y alcoholes
univalentes o multivalentes, tales como glicerol.
Los compuestos conformes al invento de la fórmula
II se pueden administrar también como soluciones o suspensiones
inyectables en un agente diluyente fisiológicamente compatible con
un vehículo farmacéutico, que es un líquido estéril tal como agua o
un aceite, pudiéndose añadir agentes coadyuvantes tensioactivos y de
otros tipos farmacéuticamente admisibles. Ejemplos de aceites
apropiados son los de origen del petróleo, animales, vegetales o
sintéticos, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja o un
aceite mineral. Por lo general, se prefieren agua, una solución de
cloruro de sodio, una solución acuosa de dextrosa o similares
soluciones de azúcares, y glicoles, tales como propilenglicol o
polietilenglicol como vehículos líquidos, especialmente para
soluciones inyectables.
Para su utilización como aerosoles, los
compuestos conformes al invento son puestos bajo presión en solución
o suspensión dentro de un recipiente para aerosoles, en común con
agentes propulsores apropiados, por ejemplo agentes propulsores
hidrocarbonados tales como propano, butano o isobutano o bien
dióxido de carbono o nitrógeno u otros agentes propulsores
ecológicamente admisibles y materiales coadyuvantes usuales. Los
compuestos se pueden administrar también a partir de una forma sin
presión, por ejemplo con aparatos nebulizadores.
Para la administración entran en cuestión
animales homeotermos, aves, mamíferos, por ejemplo seres humanos,
gatos, perros, caballos, ovejas, toros, vacas, cerdos, corderos,
ratas, ratones y cobayas.
Se siembran 100 \mul de una suspensión de
esporas de las cepas de Cunninghamella, Cunninghamella
blakesleeana FH 001, Cunninghamella blakesleeana FH 002,
Cunninghamella blakesleeana FH 003, Cunninghamella echinulata DSM
1905, Cunninghamella echinulata variante elegans ATCC 8688a,
Cuninghamella elegans DSM 1908 y Cunninghamella echinulata
variante echinulata ATCC 9244, sobre una placa de agar (20 g/l
de extracto de malta, 2 g/l de peptona y 20 g/l de agar, pH 6,5) y
se incuban durante 72 h a 28ºC. A continuación, se puede almacenar
la placa durante al menos ocho semanas a 4ºC.
Alternativamente, las cepas se pueden cultivar en
condiciones sumergidas en el mismo medio sin adición de agar.
Después de cultivar durante 72 h a 28ºC, se mezcla el cultivo con
20% de glicerol y la suspensión se almacena a aproximadamente
-120ºC sobre nitrógeno líquido.
Preparación de las muestras: | ||
Diluir el caldo de cultivo a 1:1 con metanol y agitar la suspensión durante 30 mi- | ||
nutos. Separar la fase transparente por centrifugación. | ||
Eluyente A: | 900 ml | de H_{2}O |
100 ml | de acetonitrilo | |
1 ml | de ácido trifluoroacético (TFA) | |
Eluyente B: | 900 ml | de acetonitrilo |
100 ml | de H_{2}O | |
1 ml | de TFA | |
Detección: | 215 nm | |
Caudal: | 1 ml/min | |
Gradiente: | 0 min | 50% de B |
10 min | 80% de B | |
15 min | 80% de B | |
16 min | 50% de B | |
21 min | 50% de B | |
Temperatura de la columna: | 55ºC | |
Columna: | Merck RP 18 5 \mum Licrospher 100 longitud 25 cm, diámetro 4 mm | |
Tiempos de retención: | compuesto 1 | 5,4 minutos (min) |
compuesto 2 | 9 min | |
triol | 5,7 min | |
compuesto 3 | 3,5 min | |
compuesto 4 | 6,9 min |
Se inoculan 100 ml de un medio de rastreo (5 g/l
de peptona de soja, 5 g/l de extracto de levadura, 5 g/l de NaCl, 5
g/l de K_{2}HPO_{4}, 3 g/l de agar y 20 g/l de glucosa /
tratados en autoclave por separado, pH 5,0, en un matraz Erlenmeyer
con un volumen de 1.000 ml) con un trozo de agar de una de las
cepas citadas en el Ejemplo 1. El cultivo se efectúa primero
durante 48 h a 28ºC y a 180 revoluciones por minuto (rpm) en un
máquina sacudidora rotatoria. Después de este período de tiempo, se
efectúa la adición de 20 mg del compuesto 2 disueltos en 100 \mul
de DMF o etanol. Después de 72 horas (h) o, a elección, en un
momento anterior, se retira una parte alícuota del cultivo y se
mezcla con 50% de metanol. La suspensión obtenida se suspende con un
Ultra-Turrax durante 30 segundos y la suspensión se
centrifuga seguidamente a 10.000 g. El material sobrenadante
transparente obtenido se analiza luego mediante HPLC (véase el
Ejemplo 2).
En los caldos de cultivo de todas las cepas se
pudo detectar, después de un tiempo de incubación de 72 h, el
compuesto 1 en una concentración de hasta 5 mg/l.
Se inoculan 100 ml de medio de precultivo (5 g/l
de peptona de soja, 5 g/l de extracto de levadura, 5 g/l de NaCl, 5
g/l de K_{2}HPO_{4}, 3 g/l de agar y 20 g/l de glucosa /
tratados en autoclave por separado, pH 5,0, en un matraz Erlenmeyer
con un volumen de 1.000 ml) con un trozo de agar, sobre el que ha
crecido en cada caso una de las cepas mencionadas en el Ejemplo 1.
El cultivo se efectúa durante 48 h a 28ºC y 180 rpm en una máquina
sacudidora rotatoria. Se inoculan 100 ml de un medio de producción
(5 g/l de peptona de soja, 10 g/l de líquido de maceración de maíz,
20 g/l de glucosa, 5 g/l de NaCl, 1 g/l de K_{2}HPO_{4}, 3 g/l
de agar, 25,1 g/l de ácido
2-([hidroxi-1,1-bis-(hidroximetil)etil]-amino)etanosulfónico
(TES)(sal de sodio), 100 \mul de Desmophen, pH 8,0, en un matraz
Erlenmeyer con un volumen de 500 ml) con 10 ml del precultivo antes
descrito. El cultivo se efectúa primero durante 48 h a 28ºC y 180
rpm en una máquina sacudidora rotatoria. Después de este período de
tiempo se efectúa la adición de 20 mg del compuesto 1, disueltos en
100 \mul de DMF. Después de 72 h, se retira una parte alícuota
del cultivo y se mezcla con 50% de metanol. La suspensión obtenida
se suspende con un Ultra-Turrax durante 30 segundos
y la suspensión se centrifuga a continuación a 10.000 g. El
material sobrenadante transparente obtenido se analiza luego
mediante HPLC
(Ejemplo 2).
(Ejemplo 2).
El análisis proporciona los rendimientos
recopilados en la Tabla 1; se encuentran los siguientes
compuestos:
el compuesto 1 es el compuesto de la fórmula
I;
el compuesto 2 es el compuesto de la fórmula II,
en la que
R^{1} representa -CH_{3} y R^{2} representa
-OH;
el compuesto 3 es el compuesto de la fórmula II,
en la que
R^{1} representa
-CH_{2}-OP(O)(OH)_{2} y R^{2}
representa -OH;
el compuesto 4 es el compuesto de la fórmula II,
en la que
R^{1} representa -CH_{3} y R^{2} representa
-O-P(O)(OH)_{2} y
el triol es el compuesto de la fórmula II, en la
que
R^{1} representa -OH y R^{2} representa
-OH.
Cepa | Triol [mg/l] | Compuesto 1 [mg/l] | Compuesto 3 [mg/l] | Compuesto 4 [mg/l] |
C. blak. FH 001 | 4,9 | < 1,0 | 11,9 | 60,4 |
C. blak. FH 002 | 26,0 | 50,7 | 42,5 | 3,0 |
C. blak. FH 003 | 2,1 | < 1,0 | 1,6 | 18,4 |
C. echinu. ATCC 8688ª | 4,7 | 43,2 | 27,3 | 2,2 |
C. echinu. DSM 1905 | 13,8 | 3,3 | 40,4 | 23,1 |
C. el. DSM 1908 | 17,3 | 1,1 | 15,2 | 37,0 |
C. ech. ATCC 9244 | 18,5 | 5,1 | 20,7 | 7,4 |
Se inoculan 100 ml de un medio de precultivo (5
g/l de peptona de soja, 5 g/l de extracto de levadura, 5 g/l de
NaCl, 5 g/l de K_{2}HPO_{4}, 3 g/l de agar y 20 g/l de glucosa
(tratados en autoclave por separado), pH 5,0, en un matraz
Erlenmeyer con un volumen de 1.000 ml) con un trozo de agar, sobre
el que ha crecido en cada caso una de las cepas citadas en el
Ejemplo 1. El cultivo se efectúa durante 48 h a 28ºC y a 180 rpm en
una máquina sacudidora rotatoria. Se inoculan 100 ml de un medio de
producción (5 g/l de peptona de soja, 5 g/l de peptona de caseína,
20 g/l de almidón soluble, 5 g/l de NaCl, 1 g/l de
K_{2}HPO_{4}, 1 g/l de NH_{4}(SO_{4})_{2}, 3
g/l de agar, 25,1 g/l de TES (sal de sodio), 100 \mul de
Desmophen, pH 8,0, en un matraz Erlenmeyer con un volumen de 500 ml)
con 10 ml del precultivo descrito precedentemente. El cultivo se
efectúa primero durante 24 h a 28ºC y 180 rpm en una máquina
sacudidora rotatoria.
Después de este período de tiempo se efectúa la
adición de 20 mg del compuesto 2, disueltos en 800 \mul de etanol.
Después de 72 h, se retira una parte alícuota del cultivo y se
mezcla con 50% de metanol. La suspensión obtenida se suspende con un
Ultra-Turrax durante 30 segundos y la suspensión se
centrifuga a continuación a 10.000 g. El material sobrenadante
transparente obtenido se analiza luego mediante HPLC (Ejemplo 2).
El análisis arrojó un rendimiento de 145 mg/l del compuesto 1, 6,5
mg/l del triol (2), 22 mg/l del compuesto 3 y 5 mg/l del compuesto
4.
Se inoculan 100 ml de un medio de precultivo (5
g/l de peptona de soja, 5 g/l de extracto de levadura, 5 g/l de
NaCl, 5 g/l de K_{2}HPO_{4}, 3 g/l de agar y 20 g/l de glucosa
/ tratados en autoclave por separado), pH 5,0, en un matraz de
Erlenmeyer con un volumen de 1.000 ml) con un trozo de agar de la
cepa Cunninghamella echinulata Var. elegans ATCC 8688a. El
cultivo se efectúa durante 48 h a 28ºC y a 180 rpm en una máquina
sacudidora rotatoria. Se inoculan 10 l de un medio de producción (5
g/l de peptona de soja, 5 g/l de extracto de soja, 20 g/l de
glucosa (tratada en autoclave por separado), 5 g/l de NaCl, 1 g/l
de K_{2}HPO_{4}, 100 \mul de Desmophen, pH 5,0) con 100 ml del
precultivo descrito precedentemente. A continuación, se añade a
ello el compuesto 2, de manera que se consigue una concentración
final en el fermentador de 200 mg/l del medio de producción. La
fermentación se efectúa a 28ºC, 700 rpm y 0,5 vvm a lo largo de 96
horas.
Según el análisis por HPLC, el caldo de cultivo
contiene aproximadamente 10 mg/l del compuesto 1, 10 mg/l del triol
(2), 100 mg/l del compuesto 3 y 100 mg/l del compuesto 4.
El caldo de cultivo obtenido según el Ejemplo 6
(8.800 ml) se separa, mediante una centrífuga de vasos (5.000 g/10
minutos), en material sobrenadante (8.000 ml) y biomasa (800 g) y
las dos fases se tratan por separado.
Al material sobrenadante se le añaden 160 g de
una resina adsorbente macroporosa de acrilamida y poliestireno, tal
como XAD 7. La adsorción se efectúa con ligera agitación a pH 2,5 y
a temperatura ambiente durante 2 horas. La resina adsorbente se
separa por filtración y se eluye 4 veces con 160 ml de metanol. Los
materiales eluidos se reunieron y concentraron hasta sequedad bajo
presión reducida (aproximadamente 50 g de un material sólido oleoso
después de liofilización). La purificación fina se efectúa mediante
una HPLC preparativa según el siguiente procedimiento:
Eluyente A: | 800 ml | de H_{2}O |
200 ml | de acetonitrilo | |
1 ml | de TFA | |
Eluyente B: | 1.000 ml | de acetonitrilo |
0,9 ml | de TFA | |
Detección: | 215 nm | |
Caudal: | 50 ml/min | |
Gradiente: | 0 min | 0% de B |
60 min | 0% de B | |
133 min | 43% de B | |
134 min | 100% de B | |
157 min | 100% de B | |
Temperatura de la columna: | temperatura ambiente | |
Columna: | Kromasil, C18, 7 \mum longitud 350 mm, diámetro 50 mm | |
Muestra: | 5 g de un producto bruto, disueltos en 350 ml de metanol/agua (1:1) |
A partir de dos pasadas después de haber reunido
las correspondientes fracciones, concentrado bajo presión reducida
y liofilizado el residuo acuoso, se obtienen 20 mg del compuesto 1
y 160 mg del compuesto 3.
La biomasa (800 g) se extrae con
n-propanol al 30% y al 100% (en total 1.500 ml) y se
separa el material sólido mediante filtración a través de capas de
filtros (K300). Los materiales filtrados se concentran bajo presión
reducida y se obtienen 26,2 g de un material sólido oleoso.
La purificación fina se efectúa mediante una HPLC
preparativa según el siguiente procedimiento:
Eluyente A: | 800 ml | de H_{2}O |
200 ml | de acetonitrilo | |
1 ml | de TFA | |
Eluyente B: | 1.000 ml | de acetonitrilo |
0,9 ml | de TFA | |
Detección: | 215 nm | |
Caudal: | 50 ml/min | |
Gradiente: | 0 min | 0% de B |
34 min | 0% de B | |
121 min | 51% de B | |
122 min | 100% de B | |
148 min | 100% de B | |
Temperatura de la columna: | temperatura ambiente | |
Columna: | Kromasil, C18, 7 \mum longitud 350 mm, diámetro 50 mm |
\newpage
Muestra: | 5 g de producto bruto, disueltos en 400 ml de metanol/agua (1:1) |
A partir de dos pasadas, después de haber reunido
las correspondientes fracciones, concentrado bajo presión reducida
y liofilizado el residuo acuoso, se obtienen 4 mg del triol (2), 20
mg del compuesto 4 y 80 mg del compuesto 1.
Junto a la caracterización mediante
espectroscopía de UV/VIS, los componentes son caracterizados por
^{1}H-RMN así como por ESI-EM o
FAB-EM.
Datos de EM (espectro de masas): | |
triol (2) | ESI-EM: m/e = 488,4 [M+H]^{+} |
compuesto 1 | ESI-EM: m/e = 502,3 [M+H]^{+} |
compuesto 3 | ESI-EM: m/e = 568,3 [M+H]^{+} |
HR-FAB-EM: m/e = 568,2827 [M+H]^{+} | |
compuesto 4 | ESI-EM: m/e = 552,3 [M+H]^{+} |
Los datos de ^{1}H-RMN se
representan en la Tabla 2:
Desviaciones químicas de ^{1}H en DMSO a
300ºK.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Las investigaciones se efectuaron según el método
de Konzett-Rössler (Arch. exp. Path. U. Pharmak.
195 (71-74) 1940) en cobayas albinos machos, con
un peso corporal de 312-415 g. Los preparados
experimentales se aplicaron en una dosis de 10 mg/kg en una
suspensión con el volumen de administración de 2 ml/kg de peso
corporal. Después de obtener dos valores previos con 20 \mug/kg
de histamina por vía intravenosa (i. v.), se introdujo la sustancia
de una vez mediante una sonda duodenal y se repitió el ensayo del
asma a los 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 y 240 min después de
la administración del preparado.
Las modificaciones de la amplitud bronquial en
comparación con la medición de control se indicó porcentualmente.
Por cada dosis se emplearon 6 animales. La estadística se efectuó a
través del ensayo t.
Claims (7)
1. Compuesto de la fórmula II,
en la
que
R^{1} representa
-CH_{2}-O-P(O)(OH)_{2}
y R^{2} representa -OH,
R^{1} representa -CH_{3} y R^{2} representa
-O-P(O)(OH)_{2} ó
R^{2} representa
-O-P(O)(OH)_{2} y R^{1} representa
-COOH.
2. Procedimiento para la preparación del
compuesto de la fórmula III,
en la
que
R^{1} representa
-CH_{2}-O-P(O)(OH)_{2}
y R^{2} representa -OH,
R^{1} representa -CH_{3} y R^{2} representa
-O-P(O)(OH)_{2} ó
R^{2} representa
-O-P(O)(OH)_{2} y R^{1} representa
-COOH,
caracterizado porque el
\alpha-(p-butil
terciario-fenil)-4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenil-bencil)-1-piperidina-butanol
o eventualmente el ácido
4-(4-(4-(hidroxidifenil)-1-piperidinil)-1-hidroxi-butil)-
\alpha,\alpha-dimetil-acético se
incuba con un hongo del género Cunninghamella o
Absidia.
3. Medicamento, caracterizado por un
contenido activo en por lo menos un compuesto de la fórmula II según
la reivindicación 1 junto con un vehículo farmacéuticamente
apropiado y fisiológicamente compatible.
4. Utilización de por lo menos un compuesto de la
fórmula II según la reivindicación 1 para la preparación de
medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades alérgicas,
rinitis alérgica o asma.
5. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 3, caracterizado porque
se llevan por lo menos un compuesto según la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente apropiado y fisiológicamente compatible a
una forma de administración apropiada.
6. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se emplea un hongo del grupo de
Cunninghamella blakesleeana, Cunninghamella elegans y
Cunninghamella echinulata, especialmente Cunninghamella
echinulata DSM 1905, Cunninghamella elegans DSM 1908 y
Cunninghamella echinulata ATCC 9244.
7. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 2 ó 6, caracterizado porque se añade
\alpha-(p-terc.-butilfenil)-4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbencil)-1-piperidina-butanol
al comienzo del cultivo del hongo del género Cunninghamella o
24 horas después de este comienzo.
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