-
BEREICH DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft die pharmazeutische Zusammensetzung
für eine
Kombination aus Antihistaminikum und abschwellendem Mittel in Form
einer Einheitsdosierung.
-
Eine
der bevorzugten Ausgestaltungen der Erfindung betrifft die Verwendung
eines neuartigen Polymorphs von Fexofenadin mit wenigstens einem
abschwellenden Mittel in Form einer Doppelschichttablette sowie
ein Verfahren zur Herstellung solcher Doppelschichttabletten.
-
BESCHREIBUNG DER VERWANDTEN
TECHNIK
-
Antihistaminika
und abschwellende Mittel wirken bei der Behandlung allergischer
Reaktionen über
unterschiedliche Mechanismen. Abschwellende Mittel verengen die
Gefäße in den
Nasenschleimhautmembranen und verringern somit das Anschwellen des
Gewebes und ein Verstopfen der Nase. Abschwellende Mittel sind im
Hinblick auf die Wiederherstellung der Leistungsfähigkeit
verstopfter Nasenwege im Vergleich zu Antihistaminika besser. Histamin
ist ein Mediator, der von Zellen freigesetzt wird, die die Wände der
Nasenschleimhautmembranen auskleiden (Mastzellen). Nach der Freisetzung
bindet sich Histamin an lokale Histaminrezeptoren, wodurch es zum
Niesen, einem Juckreiz in der Nase, einem Anschwellen der Nasenmembranen
und erhöhten
Nasensekretionen kommt. Antihistaminika lindern diese Effekte, wenn
auch über
einen anderen Mechanismus als abschwellende Mittel. Antihistaminika
blockieren die Bindung von Histaminen an den Histaminrezeptoren,
indem sie die Histaminrezeptoren zuvor belegen. Demzufolge sind
sie nur dann wirksam, wenn sie vor der Histaminfreisetzung verabreicht
werden, da es nach der Freisetzung von Histamin und seiner Bindung
an die Rezeptoren zu spät
ist. Obwohl Antihistaminika typischerweise nach dem Auftreten von
Symptomen eingenommen werden, ist es erwünschter, Antihistaminika so
zu dosieren, dass sie vor der Histaminfreisetzung therapeutisch
verfügbar
sind.
-
Durch
eine Kombination von abschwellenden Mitteln und Antihistaminika
werden beide mechanistischen Ansätze
genutzt, wobei es sich gezeigt hat, dass eine vollständigere
Linderung von Rhinitissymptomen erzielt wird als bei einer Therapie
mit einer der Komponenten alleine. Über die Jahre hat der wissenschaftliche Fortschritt
der Menschheit leistungsstärkere
und nicht sedierende Antihistaminika im Vergleich zu jenen gebracht,
die früher
verfügbar
waren.
-
Das
US-Patent Nr. 4,996,061 offenbart
eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form mehrerer verdichteter
Tabletten, die Folgendes umfassen: (a) eine erste diskrete Zone
aus Formulierung (A), die ein Trägerbasismaterial
in Verbindung mit einer therapeutisch wirksamen abschwellenden Menge
eines Sympathikomimetikums oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes davon umfasst, wobei das Trägerbasismaterial ein Gemisch
aus (i) einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen wasserlöslichen
nichtionischen Celluloseethern in einer Menge von etwa 18 bis etwa
50 Gew.-% der Formulierung (A), (ii) einem oder mehreren pharmazeutisch
akzeptablen anionischen Tensiden in einer Menge von etwa 2 bis etwa
20 Gew.-% der Formulierung (A) und (iii) einem oder mehreren anderen
pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten ist, und (b) eine diskrete
Zone aus Formulierung (B), die ein zweites Trägerbasismaterial in Verbindung
mit einer therapeutisch wirksamen antihistaminischen Menge eines
Piperidinoalkanols oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
davon umfasst, wobei die zweite Trägerbasis ein Gemisch aus (i)
Calciumcarbonat in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-% der
Formulierung (B), (ii) einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen nichtionischen
Tensiden in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% der Formulierung
(B) und (iii) einem oder mehreren anderen pharmazeutisch akzeptablen
Exzipienten ist, wobei die Formulierung (B) optional auch eine therapeutisch
wirksame abschwellende Menge eines Sympathikomimetikums oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält, unter der Voraussetzung,
dass, wenn die genannte pharmazeutische Zusammensetzung in Form
einer kompressionsbeschichteten Tablette vorliegt, die innere Kernzone
aus Formulierung (A) und die äußere Mantelzone
aus Formulierung (B) besteht.
-
Das
US-Patent Nr. 6,267,986
B1 betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die zwei diskrete
Zonen umfasst, wobei die erste diskrete Zone eine therapeutisch
wirksame Menge von Pseudoephedrin oder seinem pharmazeutisch akzeptablen
Salz als Wirkstoff umfasst und die zweite diskrete Zone eine therapeutisch
wirksame Menge eines lang wirkenden Antihistamins, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Loratadin, Azatidin, Fexofenadin, Terfenadin,
Cetirizin, Astemizol und Levocabastin oder ihren pharmazeutisch
akzeptablen Salzen, als Wirkstoff umfasst.
-
Das
US-Patent Nr. 6,039,974 stellt
eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Doppelschichttablette
bereit, die Folgendes umfasst: (a) eine erste diskrete Zone aus
Formulierung (A), die eine therapeutisch wirksame abschwellende
Menge eines Sympathikomimetikums oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes davon in einer Menge von etwa 18 bis etwa 39 Gew.-% der Formulierung
(A) und ein erstes Trägerbasismaterial
umfasst, wobei das erste Trägerbasismaterial
ein Gemisch aus (I) Karnaubawachs in einer Menge von etwa 59 bis
etwa 81 Gew.-% der Formulierung (A) und (ii) einem geeigneten Antiadhäsionsmittel in
einer Menge von etwa 0,25 bis etwa 2,00 Gew.-% der Formulierung
(A) umfasst, wobei das genannte erste Trägerbasismaterial eine nachhaltige
Freisetzung des Sympathikomimetikums erbringt, und (b) eine zweite diskrete
Zone aus Formulierung (B), die eine therapeutisch wirksame antihistaminische
Menge eines Piperidinoalkanols oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes davon in einer Menge von etwa 15 bis etwa 30 Gew.-% der Formulierung
(B) und ein zweites Trägerbasismaterial
umfasst, wobei die zweite Trägerbasis
ein Gemisch aus (I) einem Celluloseverdünnungsmittel in einer Menge
von etwa 27 bis etwa 73 Gew.-% der Formulierung (B); (ii) vorgelatinierter
Stärke
in einer Menge von etwa 15 bis etwa 30 Gew.-% der Formulierung (B);
(iii) einem geeigneten Sprengmittel in einer Menge von etwa 0,25
bis etwa 6,00 Gew.-% der Formulierung (B) und (iv) einem geeigneten
Schmiermittel in einer Menge von etwa 0,25 bis etwa 2,00 Gew.-%
der Formulierung (B) umfasst; wobei das genannte zweite Trägerbasismaterial
eine unmittelbare Freisetzung des Piperidinoalkanols oder des pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon erbringt.
-
Fexofenadin
ist in der US-Patentspezifikation 3878217 offenbart und hat bekanntlich
eine Wirkungsdauer von >24
Stunden. Pseudoephedrin und seine Salze werden zur Linderung einer
Nasenverstopfung gewöhnlich
drei bis vier Mal am Tag oral verabreicht. Nachhaltige Formulierungen
von Pseudoephedrin und solche mit kontrollierter Freisetzung sind
ebenfalls im Handel erhältlich.
-
Verschiedene
Sympathikomimetika wie Pseudoephedrin, Phenylephrin und Phenylpropanolamin
werden von der Fachperson als Therapeutika anerkannt, die Linderung
bei Nasenverstopfung bringen und gewöhnlich gleichzeitig mit Antihistaminen
zur Linderung einer Nasenverstopfung in Verbindung mit allergischer Rhinitis
verabreicht werden.
-
Diese
Sympathikomimetika sind im Allgemeinen wirksam, wenn sie oral in
einer Einheitsdosierungsform viermal am Tag verabreicht werden,
wobei die Einheitsdosierungsform eine unmittelbare Freisetzung des aktiven
Medikaments erbringt. Die für
Erwachsene empfohlene Dosierung von Pseudoephedrinhydrochlorid beträgt 60 mg
alle 6 Stunden (q.i.d.). Darüber
hinaus können
Einheitsdosierungsformen mit Sympathikomimetika so formuliert werden,
dass eine andauernde Freisetzung des aktiven Medikaments erzielt
wird, damit die wirksame Tagesdosis im Rahmen eines Verabreichungsplan
mit geringerer Frequenz verabreicht werden kann. Die empfohlene
Dosierung für
Pseudoephedrinhydrochlorid in einer Formulierung mit nachhaltiger
Freisetzung kann zum Beispiel 120 mg zweimal täglich betragen (b.i.d.).
-
Polymorphismus
ist ein Phänomen,
das Formulierungswissenschaftlern bekannt ist. Die Verarbeitung von
Polymorphen und Probleme infolge einer Polymerumwandlung sind seit
Jahren schon immer eine Herausforderung für Formulierungswissenschaftler
gewesen. Eines der Hauptprobleme beim Umgang mit Polymorphen ist
die Polymerumwandlung, die die Stabilität und organoleptischen Eigenschaften
des Endprodukts beeinträchtigt.
Es ist allgemein anerkannt, dass beim Umgang mit Polymorphen in
der Formulierung ein hohes Maß an
Sorgfalt und viele Versuche nötig
sind.
-
Die
vorliegende Erfindung nutzt ein neuartiges Polymorph von Fexofenadin
(Polymorph X oder Polymorph A) zur Herstellung von Doppelschichttabletten,
die wenigstens ein abschwellendes Mittel enthalten.
-
Kollidon
SR ist ein Matrixhemmstoff auf der Basis von Polyvinylacetat und
Povidon. Es ist ein weißes oder
leicht gelbliches, frei fließendes
Pulver. Es besteht aus 80 % Polyvinylacetat und 19 % Povidon in
einem physikalischen Gemisch. 0,8 % SLS und 0,2 kolloidale Kieselerde
werden als Stabilisatoren verwendet. Es ist erwähnenswert, dass Kollidon SR
erfolgreich durch ein Gemisch aus Polyvinylacetat und Povidon ersetzt
werden kann.
-
Da
Polyvinylacetat ein Kunststoffmaterial ist, das eine kohärente Matrix
unter geringen Druckkräften erzeugt,
wird das wasserlösliche
Povidon, wenn Tabletten in Magen- oder
Darmsäfte
eingeführt
werden, ausgelaugt, so dass Poren entstehen, durch die der Wirkstoff
langsam nach außen
diffundiert.
-
Kollidon
SR enthält
keine Innengruppen und ist daher gegenüber Arzneimittelsubstanzen
inert. Die nachhaltigen Freisetzungseigenschaften bleiben von Ionen
oder Salzen unberührt.
Kollidon SR weist eine ausgezeichnete Verdichtbarkeit auf und verleiht
Tabletten eine enorme Härte
und geringe Bröckligkeit.
Dies liegt an der Kombination aus dem sehr plastischen Polyvinylacetat
und dem bindenden Povidon.
-
Es
wurde überraschenderweise
gefunden, dass der Pseudoephedrinteil der beiden diskreten Zonen der
Doppelschichttabletten durch ein direktes Verdichtungsverfahren
hergestellt werden kann, so dass keine anderen Prozesse wie Nassgranulation
erforderlich sind, die beträchtliche
zusätzliche
Verarbeitungsschritte involvieren.
-
Es
ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Doppelschichttabletten
herzustellen, die ein neuartiges Polymorph von Fexofenadin mit wenigstens
einem abschwellenden Mittel enthalten.
-
Es
ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Kollidon SR
in einer der Schichten der Doppelschichttablette zu verwenden, um
eine nachhaltige Freisetzung von Pseudoephedrinhydrochlorid zu erzielen.
-
Es
ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Doppelschichttablette
bereitzustellen, die zwei diskrete Zonen umfasst, wobei die erste
Zone eine nachhaltige Freisetzung des abschwellenden Mittels und
die zweite Zone eine unmittelbare Freisetzung des in der vorliegenden
Beschreibung verwendeten Antihistaminikums erbringt.
-
Gemäß einem
der Aspekte der vorliegenden Erfindung wird eine direkte Verdichtungstechnik
zur Herstellung der Doppelschichttablette angewendet.
-
Gemäß noch einer
weiteren Aufgabe schließt
die vorliegende Erfindung neuartige Polymorphe von Fexofenadin ein,
die wirtschaftlich sind und durch ein umweltfreundliches Verfahren
produziert werden und eine Partikelgröße im Bereich von etwa 12 bis
etwa 18 Mikron, bevorzugter von etwa 14 bis etwa 16 Mikron, haben.
-
Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung eines
robusten und einfachen Herstellungsverfahrens zur Produktion einer
stabilen Formulierung einer Kombination aus Antihistaminikum und
abschwellendem Mittel, um ein Produkt mit beständiger Qualität zu erhalten.
-
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung stellt eine feste pharmazeutische Zusammensetzung
bereit, die Folgendes umfasst:
- (i) eine erste
diskrete Zone, umfassend: ein Antihistaminikum, ein Cellulosederivat,
ein Stärkederivat,
ein Polyol, ein Sprengmittel und ein pharmazeutisch akzeptables
Fließregulierungs-
oder Schmiermittel; und
- (ii) eine zweite diskrete Zone, umfassend: Pseudoephedrin oder
ein Salz davon, eine Verbindung mit nachhaltiger Freisetzung und
ein pharmazeutisch akzeptables Fließregulierungs- oder Schmiermittel;
wobei die Verbindung mit nachhaltiger Freisetzung Polvinvylacetat
und Povidon und/oder einen Matrixhemmstoff auf Povidonbasis umfasst.
-
Die
Formulierung (B) wird mit Pseudoephedrinhydrochlorid durch ein direktes
Verdichtungsverfahren hergestellt. Es wurde überraschenderweise beobachtet,
dass die Körnchengröße des Gemischs,
das zum Herstellen dieser Schicht verwendet wird, einen kritischen
Wert von 5–15
% kumulativer Retention bei mesh Nr. 80, 10–25 % kumulativer Retention
bei mesh Nr. 100 und 80–95
% kumulativer Retention bei mesh Nr. 200 hat. Die genannten Pseudoephedrinkörnchen,
aus denen die zweite diskrete Schicht hergestellt wird, haben einen
LOD (Trocknungsverlust) im Bereich von 1,5 bis 3,0 %, vorzugsweise
2,40 %.
-
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Die
neuartigen Polymorphe von Fexofenadin werden im Folgenden beschrieben.
-
Neuartige
polymorphe Form A von Fexofenadin Die Form A von Fexofenadin kann
anhand der folgenden Charakteristiken identifiziert werden:
- * visueller Schmelzpunkt (Kapillarröhrchen)
im Bereich von etwa 218–224°C;
- * Schmelzendotherm bei etwa 227–231°C, wie anhand Differentialkalorimetrie
bestimmt;
- * und ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm,
das im Wesentlichen dem in Tabelle 1 dargestellten entspricht.
Tabelle 1: XRD-Daten der polymorphen Form
A von Fexofenadinhydrochiorid | D-Raum, Ångström | Intensität, I/Io, % |
| d-Wert | I/Io |
| 23,11 | 51 |
| 11,50 | 44 |
| 8,29 | 79 |
| 7,03 | 28 |
| 6,67 | 48 |
| 6,16 | 50 |
| 6,02 | 24 |
| 5,75 | 23 |
| 5,43 | 75 |
| 5,33 | 52 |
| 5,07 | 100 |
| 4,69 | 27 |
| 4,63 | 32 |
| 4,44 | 66 |
| 4,20 | 52 |
| 4,15 | 55 |
| 4,07 | 38 |
| 3,55 | 21 |
| 3,44 | 20 |
-
Neuartige polymorphe Form X von Fexofenadin
-
Die
Form X von Fexofenadin kann anhand der folgenden Charakteristiken
identifiziert werden:
- * visueller Schmelzpunkt
(Kapillarröhrchen)
im Bereich von etwa 180–188°C;
- * Schmelzendotherm bei etwa 184–189°C, wie anhand Differentialkalorimetrie
bestimmt;
- * und ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm,
das im Wesentlichen dem in Tabelle 2 dargestellten entspricht.
Tabelle 2: XRD-Daten der polymorphen Form
X von Fexofenadinhydrochlorid | D-Raum, Ångström | Intensität, I/Io, % |
| d-Wert | I/Io |
| 16,05 | 78 |
| 12,98 | 65 |
| 8,29 | 62 |
| 8,06 | 27 |
| 6,25 | 46 |
| 5,97 | 29 |
| 5,54 | 100 |
| 5,41 | 38 |
| 4,89 | 69 |
| 4,70 | 97 |
| 4,55 | 92 |
| 4,37 | 23 |
| 4,32 | 33 |
| 4,15 | 22 |
| 4,03 | 58 |
| 3,80 | 43 |
| 3,67 | 34 |
| 3,57 | 33 |
| 3,42 | 35 |
-
Die
vorliegende Erfindung bietet somit neuartige kristalline Polymorphe
von Fexofenadin und seinem Hydrochlorid und hat außerdem Vorzüge gegenüber Verfahren
des Standes der Technik. Zunächst
stellt die vorliegende Erfindung ein neuartiges kristallines Fexofenadin
von hoher Reinheit bereit, wobei das meta-Isomer von Fexofenadin
auf einem Niveau unter 0,1 % liegt.
-
Ferner
wird das neuartige kristalline Fexofenadin auch durch ein kosteneffektives
und umweltfreundliches Verfahren hergestellt, das die Verwendung
eines Lösungsmittelgemischs
zur Rekristallisation umgeht. Neuartige wasserfreie kristalline
Polymorphe von Fexofenadinhydrochlorid, die in einer fast quantitativen
Ausbeute von neuartigem reinem kristallinen Fexofenadin erzeugt
werden [sic]. Neuartiges wasserfreies kristallines Fexofenadinhydrochlorid
wird direkt von dem neuartigen kristallinen Fexofenadin- Vorläufer erhalten.
Es ist erwähnenswert,
dass sowohl Fexofenadin als auch sein Hydrochlorid, die durch die
vorliegende Erfindung erhalten werden, rein sind.
-
Die
Einzelheiten zur Herstellung von Fexofenadin-Polymorphen sind in der indischen Patentanmeldung
Nr. 484/MAS/2001 vom 18. Juni 2001 beschrieben.
-
Die
Partikelgröße der Form
A und Form X liegt im Bereich von 12–18 Mikron, wobei nicht mehr
als 10 der Partikel eine Größe von 5
Mikron haben, nicht mehr als 50 % der Partikel eine Größe von 20
Mikron haben und nicht mehr als 90 % der Partikel eine Größe von 50
Mikron haben. Die mittlere Partikelgröße beträgt 16,36 Mikron. Die Rohdichte
von Fexofenadinhydrochlorid-Polymorphen liegt im Bereich von 0,1–0,2 g/ml.
-
Der
in der vorliegenden Spezifikation und in den angefügten Ansprüchen verwendete
Ausdruck „therapeutisch
wirksame Menge eines Antihistaminikums" bezieht sich auf jedes beliebige Arzneimittel,
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus dem neuartigen Polymorph von Fexofenadin,
Loratadin, Terfenadin, Cetrizin oder einem pharmazeutisch akzeptablen
Salz davon, vorzugsweise auf das neuartige Polymorph von Fexofenadin,
bevorzugter auf das Polymorph A oder Polymorph X von Fexofenadin.
-
Der
in der vorliegenden Spezifikation und in den angefügten Ansprüchen verwendete
Begriff „therapeutisch
wirksame Menge eines abschwellenden Arzneimittels" bezieht sich auf
ein beliebiges Arzneimittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Pseudoephedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin oder einem
pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, vorzugsweise auf Pseudoephedrin
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, bevorzugter auf
Pseudoephedrinhydrochlorid.
-
Es
ist zu verstehen, dass eine therapeutisch wirksame Menge des Antihistaminikums
in der Formulierung (A) enthalten ist, die eine unmittelbare Freisetzung
des Arzneimittels/Wirkstoffs erbringt, und eine therapeutisch wirksame
Menge des abschwellenden Arzneimittels in der Formulierung (B) enthalten
ist, die eine nachhaltige Freisetzung des Arzneimittels/Wirkstoffs
erbringt. Der hierin verwendete Begriff „nachhaltige Freisetzung" bezieht sich auf
eine Eigenschaft der pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei Absorption
und Bioverfügbarkeit
des aktiven Medikaments in einem Zeit-Freisetzungs-Muster aufrechterhalten
werden, so dass die therapeutisch wirksamen Mengen des abschwellenden
Mittels über
einen längeren
Zeitraum bioverfügbar
sind. Der Begriff „unmittelbare
Freisetzung" bezieht
sich auf eine Eigenschaft der pharmazeutischen Zusammensetzung,
wobei die gesamte Dosis des aktiven Medikaments ohne wesentliche
Verzögerung
bioverfügbar
ist.
-
Der
in der vorliegenden Spezifikation und den angefügten Ansprüchen verwendete Ausdruck „Freisetzungsverzögerungsverbindung
(sustained release compound)" bezieht
sich auf Verbindungen, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Kollidon SR (ein Gemisch aus 80 % Polyvinylacetat,
19 % Povidon, 0,8 % SLS und 0,2 % kolloidaler Kieselerde), Natriumalginat,
Xanthan-Gummi, Carbopol, Chitosan, Ethylcellulose, Celluloseether,
Methacrylpolymeren wie Eudragit RL PO, Eudragit RS PO und dergleichen,
die die nachhaltige Freisetzung des Wirkstoffs aus der Formulierung
erbringen. Für
die Fachperson wird es offensichtlich sein, dass Kollidon SR durch
ein Gemisch aus Polyvinylacetat und Povidon ersetzt werden kann.
Ein solches Gemisch wird auch als Ersatz für Kollidon SR in Erwägung gezogen
und ist in den angefügten
Ansprüchen
im Sinne von Kollidon SR zu verstehen. Der in der vorliegenden Spezifikation
verwendete Wirkstoff ist einer, der aus abschwellenden Mitteln und
Antihistaminika ausgewählt
wird, wie in der vorliegenden Spezifikation offenbart.
-
Es
ist natürlich
zu verstehen, dass Formulierung (A) und Formulierung (B) jedes beliebige
Arzneimittel enthalten können,
das zur jeweiligen oben beschriebenen Kategorie gehört.
-
Ist
ein abschwellendes Arzneimittel in der Formulierung (B) enthalten,
dann wird bevorzugt, dass etwa 10 bis etwa 40 in der Formulierung
(B), bevorzugter etwa 25 bis etwa 30 in der Formulierung (B) enthalten
sind. Ist ein Antihistaminikum in der Formulierung (A) enthalten,
dann ist die Menge vom aufgenommenen Arzneimittel abhängig.
-
Der
hierin und in den angefügten
Ansprüchen
verwendete Ausdruck „ein
oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Cellulosederivate" bezieht sich auf
pulvrige Cellulose, mikrokristalline Cellulose; „ein oder mehrere pharmazeutisch
akzeptable Stärkederivate" bezieht sich auf
Maisstärke,
Kartoffelstärke,
Stärke
1500, pulvrige Cellulose und dergleichen. Maisstärke und pulvrige Cellulose
werden jeweils als Stärke-
und Cellulosederivate im Hinblick auf die vorliegende Erfindung
bevorzugt. Die in der vorliegenden Spezifikation und in den angefügten Ansprüchen genannten
Sprengmittel werden ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Natriumstärkeglycolat, Natriumcarboxymethylcellulose,
vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Croscarmellose-Natrium und dergleichen.
Als das hierin erwähnte
Sprengmittel wird unter anderem Croscarmellose-Natrium bevorzugt. Der
hierin und in den angefügten
Ansprüchen
verwendete Begriff „ein
oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten" bezieht sich auf üblicherweise
verwendete pharmazeutisch akzeptable Fließregulierungs- oder Schmiermittel.
Bevorzugte Schmiermittel sind Talk und Magnesiumstearat und bevorzugte Fließregulierungsmittel
sind Talk und kolloidales Siliziumdioxid. Bevorzugte Polyole sind
Mannitol oder Xylitol.
-
Der
in der vorliegenden Spezifikation und in den angefügten Ansprüchen verwendete
Begriff „geeignetes
Beschichtungsmittel" bezieht
sich auf jedes beliebige der handelsüblichen Tablettenbeschichtungsmittel, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Saccharose, Talk, gefälltes Calciumcarbonat, Gelatine,
Akaziengummi, Karnaubawachs, usw. Das wasserlösliche Filmbeschichtungsmaterial
beinhaltet zum Beispiel verschiedene Polymere wie Hydroxypropylcellulose,
Polyethylenglykol, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Methylhydroxyethylcellulose, usw.; ein synthetisches Polymer wie
Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer
E [EUDRAGIT E], Polyvinylpyrrolidon, ein Polysaccharid wie Pullulan,
usw.
-
In
einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung
sind mit Bezug auf das Antihistaminikum etwa 60 mg des neuartigen
Polymorphs von Fexofenadin (Form A oder Form X) oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon in der Formulierung (A) und etwa 120 mg
Pseudoephedrinhydrochlorid oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes davon in der Formulierung (B) enthalten.
-
Der
Begriff Allegra-D bezieht sich auf eine Doppelschichttablette, die
im Handel von Aventis erhältlich ist
und 60 mg Fexofenadin und 120 mg Pseudoephedrinhydrochlorid enthält. Der
Begriff Testtablette bezieht sich auf Tabletten, die gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt werden.
-
Dosierungsformen mit neuartigen Fexofenadinhydrochlorid-Polymorphen:
-
Die
geringe Löslichkeit
und physikochemischen Eigenschaften von Fexofenadinhydrochlorid
werfen Probleme in Bezug auf die Formulierung und Bioverfügbarkeit
auf.
-
Außerdem ist
die Polymerumwandlung für
den Formulierungswissenschaftler häufig noch immer ein problematischer
Aspekt bei der Gewährleistung
von Produktqualität
und organoleptischen Eigenschaften. Daher ist die Auswahl der richtigen
Formulierungstechnik mit Bezug auf die Gewährleistung einer besseren Stabilität und Bioverfügbarkeit
der endgültigen
Dosierungsform entscheidend. Die folgenden Techniken sind robust
genug, um eine für
die routinemäßige Herstellung
charakteristische Produktqualität
sicherzustellen.
-
Herstellung einer Doppelschichttablette:
-
Die
Doppelschichttablette der vorliegenden Erfindung besteht aus zwei
diskreten Schichten, die ein abschwellendes Arzneimittel, Pseudoepherinhydrochlorid,
in der Formulierung (B) und ein Antihistaminikum, neuartiger Polymorph
von Fexofenadin, in der Formulierung (A) umfassen. Zusammensetzung
und Formulierung jeder Schicht werden im Folgenden erörtert. 1. BEISPIEL Schritt A: Formulierung (A)
| SN | Bestandteile | Menge
mg/Tablette | prozentualer Anteil
(%) |
| | Herstellung
einer feuchten Masse | | |
| 1 | Fexofenadinhydrochlorid
Form X oder Form A | 60,00 | 20,00
% |
| 2 | Pulvrige
Cellulose (Elcema P100) | 55,00 | 18,33
% |
| 3 | Mannitol
(Pearlitol SD 200) | 26,00 | 8,67
% |
| 4 | Maisstärke B-700 | 23,33 | 7,78
% |
| 5 | Croscarmellose-Natrium | 12,00 | 4,00
% |
| 6 | Kolloidales
Siliziumdioxid | 4,50 | 1,5
% |
| 8 | Eisenoxid | 1,50 | 0,5
% |
| 9 | Isopropylalkohol | q.s. | q.s. |
| | Schmierung |
| 10 | Pulrige
Cellulose (Elcema G250) | 54,00 | 18,00
% |
| 11 | Mannitol
(Pearlitol DC 400) | 26,67 | 8,89
% |
| 12 | Maisstärke 3-700 | 20,33 | 6,78
% |
| 13 | Croscarmellose-Natrium | 12,00 | 4,00
% |
| 14 | Kolloidales
Siliziumdioxid | 1,67 | 0,56
% |
| 15 | Magnesiumstearat | 3,00 | 1,00
% |
| | Gesamt | 300,00 | 100
% |
-
Fexofenadinhydrochlorid
(Form X/A), Mannitol, pulvrige Cellulose, Croscarmellose-Natrium
und kolloidales Siliziumdioxid durch ein Sieb (mesh Nr. 20) sieben.
-
Maisstärke und
Eisenoxidrot durch ein Sieb (mesh Nr. 80) sieben. Das gesiebte Material
in einem Schnellmischgranulator (RMG) etwa 25 Minuten lang vermischen.
Das aus dem RMG erhaltene Trockengemisch mit Isopropylalkohol vermischen,
um die gewünschte
feuchte Masse zu erhalten. Das Material in einem Wirbelschichttrockner
trocknen. Die Grobfraktion (Sieb mesh Nr. 24) nach dem Sieben des
getrockneten Materials auffangen und mit einem 1,5-mm-Sieb in einer
Zerkleinerungsmühle
mahlen. Pulvrige Cellulose, Mannitol und Maisstärke durch ein Sieb (mesh Nr.
20) sieben.
-
Kolloidales
Siliziumdioxid, Croscarmellose und Magnesiumstearat sieben (mesh
Nr. 40). Das gesiebte und gemahlene Fexofenadinhydrochloridmaterial
mit dem obigen gesiebten Material in einem Doppelkonusmischer etwa
15 Minuten lang vermischen. Das getrocknete Gemisch wird dann zum
Verdichten von Tabletten verwendet. Schritt B: Formulierung (B)
| SN | Bestandteile | Menge
mg/Tablette | prozentualer Anteil
(%) |
| 1 | Pseudoephedrinhydrochlorid | 120 | 30,00
% |
| 2 | Kollidon-SR | 270 | 67,5
% |
| 3 | Magnesiumstearat | 4,5 | 1,13
% |
| 4 | Kolloidales
Siliziumdioxid | 5,5 | 1,37
% |
| | Tablettengewicht | 400
mg | 100
% |
-
Pseudoephedrinhydrochlorid,
Kollidon SR, kolloidales Siliziumdioxid sieben (mesh Nr. 60). Alle
Bestandteile in einem geeigneten Mischer etwa 20 Minuten lang vermischen.
Magnesiumstearat durch ein Sieb (mesh Nr. 40) sieben und mit dem
obigen Gemisch in einem geeigneten Mischer etwa 5 Minuten lang vermischen.
Das so hergestellte Gemisch wird zum Verdichten von Tabletten verwendet.
-
Schritt C: Tablettenverdichtung
-
Die
aus Formulierung (A) und Formulierung (B) hergestellten Körnchen werden
in einer geeigneten Tablettenpresse zur Herstellung konventioneller
Mehrschichttabletten gepresst. Eine Doppelschichttablette wird hergestellt,
indem die Formulierung (B) zuerst verdichtet wird (Härte 19,6–39,2 N
(2–4 kp)
(Vankel) und durchschnittliches Gewicht 380–420 mg) und anschließend die
Formulierung (A) auf die erste Schicht gepresst wird, so dass Tabletten
mit einem durchschnittlichen Gewicht von 685–715 mg und einer Härte von 137,3–196,1 N
(14–20
kp) entstehen.
-
Schritt D: Wässrige Beschichtungssuspension
-
Die
in Schritt (C) hergestellten Tabletten werden mit einem transparenten Überzug,
der aus einer HPMC und PEG 600/Triethylcitrat-Dispersion besteht,
die in gereinigtem Wasser hergestellt wird, mit einem Aufbau von
etwa 2–3
Gew.-% beschichtet, so dass Tabletten mit einem durchschnittlichen
Gewicht von 710–730
mg entstehen.
-
Lösungsprofil
von Allegar-D im Vergleich zur Testtablette
-
Die
Lösung
von Fexofenadin aus der ersten diskreten Schicht und von Pseudoepherinhydrochlorid aus
der zweiten diskreten Zone ist in der folgenden Tabelle dargelegt. 1. Beispiel Vorrichtung: USP-I (Basket), Medium: 0,001
N HCL, RPM: 100 RPM.
| Arzneimittelfreisetzung
in % |
| Fexofenadinhydrochlorid
(Formulierung A) | Pseudoephedrinhydrochlorid
(Formulierung B) |
| | 15 min | 30 min | 1
h | | 15 min | 30 min | 1
h | 3
h | 5
h | 7
h | 10
h | 12
h |
| Allegra-D | 86 | 93 | 101 | Allegra-D | 18 | 24 | 33 | 56 | 67 | 76 | 85 | 88 |
| Test-tabletten
A | 100 | 99 | 105 | Test-tabletten
B | 18 | 25 | 36 | 56 | 68 | 77 | 85 | 89 |
| Testtablette
A: enthält
Fexofenadin Form A/X
Testtablette B: enthlt Pseudoephedrinhydochlrid
Die
vorligende Erfindung liefert ein Lösungsprofil, das mit dem von
Allegra-D vergleichbar ist. |
-
PHARMAKOKINETISCHES PROFIL
-
Bei
einem Vergleich des pharmakokinetischen Profils des Testprodukts
mit dem des Innovatorprodukts (Allegra-D) zeigt sich, dass die pharmakokinetischen
Parameter (AUC, Cmax, Tmax) vergleichbar sind (Verhältnis mittlerer
Fehlerquadrate: Test: Referenz liegt im Bereich von 80 % bis 125
%)
-
Die
kontrollierte Arzneimittelfreisetzung von Pseudoephedrinhydrochlorid über einen
Zeitraum von 12 Stunden nach der Verabreichung ist bei den Test-
und Referenzformulierungen ähnlich
und die Plasmakonzentration liegt über dem therapeutischen Mindestwert
(100 ng.ml).
-
Die
Pharmakokinetik von Fexofenadin demonstriert ein vergleichbares
unmittelbares Freisetzungsprofil im Hinblick auf Test- und Referenzformulierungen.
-
In
den einleitenden klinischen Studien (Bioäquivalenz) wurde über keine
nachteiligen Arzneimittelreaktionen berichtet und keine der beiden
Formulierungen hatte ernste Nebenwirkungen bei der getesteten Population.
Die erhaltenen pharmakokinetischen Daten sind ausführlich im
Folgenden aufgeführt. Pseudoephedrinhydrochlorid:
| | AUC
ng.hr.ml-1 (n=12) | Cmax
ng.ml-1 (n=12) |
| Test | 5515,69
(35,57) | 393,21
(24,75) |
| Allegra-D
(Referenz) | 5164,44
(35,29) | 400,51
(27,66) |
| Verhältnis mittlerer
Fehlerquadrate (T/R) % | 106,80
(38,37) | 98,18
(15,30) |
Fexofenadinhydrochlorid:
| | AUC
ng.hr.ml-1 | Cmax
ng.ml-1 (n=12) |
| Test | 1862,27
(46,82) | 300,11
(37,8) |
| Allegra-D
(Referenz) | 1624,01
(66,70) | 251,85
(50,2) |
| Verhältnis mittlerer
Fehlerquadrate (T/R) % | 114,67
(35,52) | 119,17
(39,54) |
-
Stabilitätsdaten für Testtabletten:
-
Die
Stabilitätsstudien
wurden bei 40°C
und 75 % relativer Feuchte durchgeführt (40/75). Assay
| | Zeit |
| | Anfang | 1
Monat | 2
Monate | 3
Monate |
| Fexofenadinhydrochlorid | 110,7 | 103,8 | 103,5 | 113,1 |
| Pseudoephedrinhydrochlorid | 97,6 | 94,8 | 94,3 | 93,9 |
Verwandte Substanzen
| | Zeit |
| | Anfang | 1
Monat | 2
Monate | 3
Monate |
| Fexofenadinhydrochlorid | | | | |
| max.
individuelle Unreinheit (%) | 0,0602 | 0,0734 | 0,0375 | 0,035 |
| Unreinheit
insgesamt (%) | 0,2990 | 0,2965 | 0,2338 | 0,2533 |
| Pseudoephedrinhydrochlorid | | | | |
| max.
individuelle Unreinheit (%) | 0,0509 | 0,0516 | 0,0416 | 0,01910 |
| Unreinheit
insgesamt (%) | 0,2214 | 0,2314 | 0,2213 | 0,2743 |
Lösung:
| Fexofenadinhydrochlorid | Zeit |
| | Anfang | 1
Monat | 2
Monate | 3
Monate |
| 60
Minuten | 93 | 97 | 99 | 100 |
| Pseudoephedrinhydrochlorid | | | | |
| 1
h | 37 | 30 | 28 | 26 |
| 2
h | 63 | 49 | 43 | 42 |
| 5
h | 79 | 65 | 56 | 56 |
| 12
h | 103 | 90 | 85 | 90 |
2. BEISPIEL Schritt A: Formulierung (A)
| SN | Bestandteile | Menge
mg/Tablette |
| 1 | Fexofenadinhydrochlorid
Form A | 60,00 |
| 2 | Pulvrige
Cellulose (Elcema G250) | 108,00 |
| 3 | Mannitol
(Pearlitol DC 400) | 54,00 |
| 4 | Maisstärke 3-700 | 43,00 |
| 5 | Farbmittel | 1,50 |
| 6 | Isopropylalkohol | q.s. |
| 7 | Croscarmellose-Natrium | 24,00 |
| 8 | Magnesiumstearat | 3,00 |
| 9 | Kolloidales
Siliziumdioxid | 6,50 |
| | Tablettengewicht | 300 |
-
Das
Verfahren ist dem im 1. Beispiel beschriebenen ähnlich. Schritt B: Formulierung (B)
| SN | Bestandteile | Menge
mg/Tablette |
| 1 | Pseudoephedrinhydrochlorid | 120 |
| 2 | Kollidon-SR | 270 |
| 3 | Magnesiumstearat | 4,5 |
| 4 | Kolloidales
Siliziumdioxid | 5,5 |
| | Tablettengewicht | 400
mg |
-
Das
Verfahren ist dem im 1. Beispiel beschriebenen ähnlich.
-
QUELLENANGABEN IN DER BESCHREIBUNG
-
Die
von der Anmelderin angeführten
Quellen werden lediglich der Einfachheit halber gegeben. Sie stellen
keinen Bestandteil des europäischen
Patentdokuments dar. Obschon größte Sorgfalt
bei der Zusammenstellung der Quellenangaben angewendet wurde, können Fehler
oder Auslassungen nicht ausgeschlossen werden. Die EPO übernimmt
diesbezüglich
keine Haftung.
-
In
der Beschreibung werden die folgenden Patentdokumente genannt: