DE602005005706T2 - Stabile Arzneimittelkombinationen von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid - Google Patents

Stabile Arzneimittelkombinationen von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Kombinationstherapie von Amlodipin mit Benazepril.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Beim Kampf gegen kardiovaskuläre Erkrankung umfassen unsere derzeitigen Waffen Angiotensin-umwandelnde Enzyminhibitoren (ACEI) und Calciumkanalblocker (CCB). Die Kombinationstherapie eines ACEI mit einem CCB kann synergistische Ergebnisse erzielen, die bei der Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich Bluthochdruck, kongestiver Herzinsuffizienz, Angina, Myokardinfarkt, Atherosklerose, diabetischer Nephropathie, diabetischer Kardiomyopathie, Niereninsuffizienz, peripherer Gefäßkrankheit, Linksherzhypertrophie, kognitiver Fehlfunktion, Schlaganfall und Kopfschmerzen, wirkungsvoll sind. Die Kombination des ACEI Benazepril und des CCB Amlodipin wird in dem US-Patent Nr. 6,162,802 ("das '802-Patent") beschrieben.
  • Benazepril kann als Benazeprilhydrochlorid verabreicht werden, welches chemisch identifiziert ist als 3-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenyl-(1S)-propyl]-amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-(3S)-benzazepin-1-essigsäuremonohydrochlorid (C24H28N2O5·HCl). Amlodipin kann als Amlodipinbesylat verabreicht werden, welches chemisch identifiziert ist als (R.S.)-3-Ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylatbenzensulfonat (C20H25ClN2O5·AC6H6O3S). Eine Kombination von Benazeprilhydrochlorid und Amlodipinbesylat wird in den Vereinigten Staaten von Novartis unter dem Handelsnamen LOTREL® in Form von Kapseln für die orale Verabreichung vermarktet. Die Kapseln sind in vier verschiedenen Stärken formuliert, und zwar mit einer Menge an Amlodipinbesylat entsprechend 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg freier Amlodipinbase und 10 mg oder 20 mg Benazeprilhydrochlorid, was die folgenden verfügbaren Kombinationen liefert: 2,5/10 mg, 5/10 mg, 5/20 mg und 10/20 mg. LOTREL® ist für die Behandlung von Bluthochdruck indiziert.
  • Das '802-Patent lehrt, daß "Benazepril und Amlodipin physikalisch inkompatible Substanzen sind. Somit müssen sie, wenn sie in eine einzige Dosierungsform aufgenommen werden, physisch voneinander getrennt gehalten werden." Spalte 3, Zeilen 48–50.
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben überraschenderweise ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gefunden, die sowohl Amlodipin als auch Benazepril enthält, wobei eine physische Trennung der beiden Arzneimittelkomponenten nicht erforderlich ist. Eine solche pharmazeutische Zusammensetzung und Verfahren zu deren Herstellung werden hier bereitgestellt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung, die Benazepril, Solvate, Ester oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Amlodipin oder Solvate, Ester oder pharmazeutische Salze davon umfaßt. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist stabil, d. h. nach Lagerung für etwa 3 Monate bei etwa 40°C bei etwa 75% relativer Feuchte enthält sie nicht mehr als 2,5% an (s,s)-Disäure, bezogen auf das Gewicht, relativ zu dem Benazepril und/oder nicht mehr als 0,3% an Verunreinigung D, bezogen auf das Gewicht, relativ zu dem Amlodipin. Vorzugsweise ist das Benazepril Benazeprilhydrochlorid, und das Amlodipin ist Amlodipinbesylat.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind das Benazepril und das Amlodipin in physischem Kontakt miteinander.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird das Benazeprilhydrochlorid durch Naßgranulation hergestellt, und das Amlodipinbesylat wird durch Trockenverarbeitung hergestellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren, welches die folgenden Stufen umfaßt: Herstellen einer Benazepril-Zusammensetzung durch Naßgranulation, Herstellen einer Amlodipin-Zusammensetzung durch Trockenverarbeitung und Inkontaktbringen der Benazepril-Zusammensetzung und der Amlodipin-Zusammensetzung unter Erhalt einer kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Die Naßgranulation umfaßt vorzugsweise die Stufen, bei denen man Benazeprilhydrochlorid mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus vorgelatinierter Stärke, Lactosemonohydrat, Stärke, Crospovidon und mikrokristalliner Zellulose, vereinigt, eine Granulationslösung zugibt, um ein nasses Granulat zu erhalten, wobei die Granulationslösung Wasser und optional Polysorbat 80, Povidon oder beide umfaßt, das nasse Granulat trocknet, um ein trockenes Granulat zu erhalten, und das trockene Granulat mahlt.
  • Die Trockenverarbeitung umfaßt vorzugsweise die Stufen, bei denen man ein Gemisch aus Amlodipinbesylat mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus zweibasigem Calciumphosphat, Natriumstärkeglycolat, mikrokristalliner Zellulose und kolloidalem Siliciumdioxid, siebt und das Gemisch vermischt.
  • In einer Ausführungsform umfaßt die Trockenverarbeitung weiterhin das Sieben eines oder mehrerer zusätzlicher pharmazeutischer Hilfsstoffe, vorzugsweise Crospovidon und/oder Magnesiumstearat, und das Mischen des zusätzlichen pharmazeutischen Hilfsstoffs mit dem Gemisch.
  • In einer weiteren Ausführungsform umfaßt das Verfahren eine Stufe, bei der die kombinierte pharmazeutische Zusammensetzung eingekapselt wird.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1 veranschaulicht ein Flußdiagramm für ein Verfahren zur Herstellung einer Kapsel, die ein Gemisch aus Benazepril und Amlodipin umfaßt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung, die Benazepril, Solvate, Ester oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Amlodipin, Solvate, Ester oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon umfaßt. Der allgemeine Begriff Amlodipin, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die freie Basenform. In den stabilen pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist das Benazepril vorzugsweise Benazeprilhydrochlorid, und das Amlodipin ist vorzugsweise Amlodipinmaleat oder Amlodipinbesylat, bevorzugter Amlodipinbesylat.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung ist stabil, d. h. die pharmazeutische Zusammensetzung enthält geringe Mengen an Abbauprodukten. Teilweise verlangsamt und/oder vermeidet die Zusammensetzung den Abbau des aktiven Inhaltsstoffs, wodurch die Mengen an Verunreinigungen, die nach Lagerung in dem aktiven Inhaltsstoff vorliegen, reduziert werden. Ein Hauptabbauprodukt von Benazepril ist (s,s)-Disäure-(benazeprilat), welches der aktive Metabolit von Benazepril ist. Ein Hauptabbauprodukt von Amlodipin ist Verunreinigung D (Ethyl-5-methyl-2-[(2-aminoethoxy)-methyl]-4-(2-chlorphenyl)-6-methylpyridin-3,5-dicarboxylat). Die Spezifikationen für die Abbauprodukte von Benazepril und Amlodipin sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1: Grenzwerte für Abbauprodukte von Benazepril und Amlodipin
    Benazepril-HCl Die Grenzwerte sind Angaben in Gewichtsprozent in Bezug auf die ausgewiesene Menge an Benazepril-HCl
    (S,S)-Disäure nicht mehr als 2,5%
    Jegliche weitere Verunreinigung nicht mehr als 0,2%
    Weitere Verunreinigungen insgesamt (außer (s,s)-Disäure) nicht mehr als 1,0%
    Amlodipin Die Grenzwerte sind Angaben in Gewichtsprozent in Bezug auf die ausgewiesene Menge an Amlodipin.
    Verunreinigung D nicht mehr als 0,3%
    Jegliche weitere Verunreinigung nicht mehr als 0,2%
    Weitere Verunreinigungen insgesamt (außer Verunreinigung D) nicht mehr als 1,0%
  • In einer Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung für etwa 3 Monate bei etwa 40°C bei etwa 75% relativer Feuchte nicht mehr als 2,5% an (s,s)-Disäure, bezogen auf das Gewicht, relativ zu dem Benazepril und/oder nicht mehr als 0,3% an Verunreinigung D, bezogen auf das Gewicht, relativ zu dem Amlodipin.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind das Benazepril und das Amlodipin in physischem Kontakt miteinander. Beispiele von physischem Kontakt umfassen physischen Kontakt an einer unbeschichteten Grenzfläche zwischen Tablettenschichten, physischen Kontakt innerhalb des Fluidmediums einer flüssigen oralen oder injizierbaren Dosierungsform und physischen Kontakt innerhalb eines vermischten Gemischs der beiden aktiven Inhaltsstoffe. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein vermischtes Gemisch, welches die beiden aktiven Inhaltsstoffe enthält, als Kapselfüllung verwendet.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 20 mg Benazeprilhydrochlorid, bevorzugter etwa 10 mg oder etwa 20 mg. Bevorzugt entspricht die Menge an Amlodipinbesylat etwa 2,5 mg bis etwa 10 mg an freier Amlodipinbase. Bevorzugter entspricht die Menge an Amlodipinbesylat etwa 2,5 mg, etwa 5 mg oder etwa 10 mg an freier Amlodipinbase. Bevorzugt entspricht das Verhältnis von Benazepril zu Amlodipin einem Gewichtsverhältnis von etwa 2:1 bis etwa 4:1, bevorzugter etwa 2:1 oder etwa 4:1.
  • In einer Ausführungsform wird das Benazeprilhydrochlorid durch Naßgranulation hergestellt, und das Amlodipinbesylat wird durch Trockenverarbeitung hergestellt. Naßgranulation und Trockenverarbeitung werden unten ausführlicher beschrieben.
  • In einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die sowohl Benazepril als auch Amlodipin umfaßt. Die pharmazeutische Zusammensetzung, die sowohl Benazepril als auch Amlodipin umfaßt, wird als die kombinierte pharmazeutische Zusammensetzung bezeichnet. Das Verfahren umfaßt die folgenden Stufen: Herstellen einer Benazepril-Zusammensetzung durch Naßgranulation, Herstellen einer Amlodipin-Zusammensetzung durch Trockenverarbeitung und Inkontaktbringen der Benazepril-Zusammensetzung und der Amlodipin-Zusammensetzung unter Erhalt einer kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung. 1 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens.
  • Die Naßgranulation umfaßt vorzugsweise die Stufen, bei denen man Benazeprilhydrochlorid mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen vereinigt, eine Granulationslösung zugibt, um ein nasses Granulat zu erhalten, wobei die Granulationslösung vorzugsweise Wasser und optional einen oder mehrere zusätzliche Hilfsstoffe umfaßt, das nasse Granulat trocknet, um ein trockenes Granulat zu erhalten, und das trockene Granulat mahlt. Pharmazeutische Hilfsstoffe werden unten ausführlicher beschrieben. Für die Benazepril-Zusammensetzung umfassen bevorzugte pharmazeutische Hilfsstoffe vorgelatinierte Stärke, Lactosemonohydrat, Stärke, Crospovidon, mikrokristalline Zellulose, Polysorbat 80 und Povidon.
  • Die Trockenverarbeitung umfaßt vorzugsweise die Stufen, bei denen man ein Gemisch aus Amlodipinbesylat mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen siebt und das Gemisch vermischt. Falls notwendig, wird die Stufe des Siebens durchgeführt, um die Aufnahme von Agglomeraten und Fremdbestandteilen zu vermeiden. Für die Amlodipin-Zusammensetzung umfassen bevorzugte pharmazeutische Hilfsstoffe zweibasiges Calciumphosphat, Natriumstärkeglycolat, mikrokristalline Zellulose und kolloidales Siliciumdioxid. Vorzugsweise wird das Gemisch durch ein Sieb der Maschenzahl 30 gesiebt.
  • In einer Ausführungsform umfaßt die Trockenverarbeitung weiterhin das Sieben eines oder mehrerer zusätzlicher pharmazeutischer Hilfsstoffe und das Mischen des zusätzlichen pharmazeutischen Hilfsstoffs mit dem Gemisch, d. h. der Amlodipin-Zusammensetzung. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der (werden die) zusätzliche(n) pharmazeutische(n) Hilfsstoff(e) mit der Amlodipin-Zusammensetzung gemischt, nachdem sie mit der Benazepril-Zusammensetzung vereinigt wurde. Bevorzugte zusätzliche pharmazeutische Hilfsstoffe umfassen Crospovidon und Magnesiumstearat. Vorzugsweise wird Crospovidon durch ein Sieb der Maschenzahl 30 gesiebt. Vorzugsweise wird Magnesiumstearat durch ein Sieb der Maschenzahl 50 gesiebt.
  • In einer Ausführungsform umfaßt das Verfahren eine Stufe des Einkapselns der kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Verfahren die Stufen, bei denen man Benazeprilhydrochlorid mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus vorgelatinierter Stärke, Lactosemonohydrat, Stärke, Crospovidon und mikrokristalliner Zellulose, vereinigt, eine Granulationslösung zugibt, um ein nasses Granulat zu erhalten, wobei die Granulationslösung Wasser, Polysorbat 80 und Povidon umfaßt, das nasse Granulat trocknet, um ein trockenes Granulat zu erhalten, das trockene Granulat mahlt, ein Gemisch aus Amlodipinbesylat und einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus zweibasigem Calciumphosphat, Natriumstärkeglycolat, mikrokristalliner Zellulose und kolloidalem Siliciumdioxid, durch ein Sieb der Maschenzahl 30 siebt, das Gemisch mit dem trockenen Granulat mischt, um eine kombinierte pharmazeutische Zusammensetzung zu bilden, Crospovidon durch ein Sieb der Maschenzahl 30 siebt, das Crospovidon mit der kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung mischt, Magnesiumstearat durch ein Sieb der Maschenzahl 50 siebt, das Magnesiumstearat mit der kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung mischt und die kombinierte pharmazeutische Zusammensetzung einkapselt.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können als Medikamente z. B. für die orale Verabreichung hergestellt werden. Geeignete Formen für die orale Verabreichung umfassen feste Formen, wie Tabletten, Pulver, Granulate und Kapseln.
  • Zusätzlich zu dem (den) aktiven Inhaltsstoff(en) können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere Hilfsstoffe oder Adjuvanzien enthalten. Ein Hilfsstoff ist ein inerter Inhaltsstoff, der zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung zugegeben wird, um sie zu verdünnen oder um ihr Form oder Konsistenz zu verleihen. Ein Adjuvans unterstützt die Wirkung eines aktiven Inhaltsstoffs. Die Auswahl der Hilfsstoffe und Adjuvanzien und die zu verwendenden Mengen können durch den Formulierungswissenschaftler auf Basis von Erfahrung und unter Berücksichtigung von Standardverfahren und Nachschlagewerken auf dem Gebiet leicht bestimmt werden.
  • Verdünnungsmittel erhöhen die Masse einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung und können eine pharmazeutische Dosierungsform, die die Zusammensetzung enthält, für den Patienten und den Pflegenden leichter handhabbar machen. Verdünnungsmittel für feste Zusammensetzungen umfassen beispielsweise mikrokristalline Zellulose (z. B. Avicel®), mikrofeine Zellulose, Lactose, Stärke, vorgelatinierte Stärke, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Zucker, zweibasiges Calciumphosphatdihydrat, dreibasiges Calciumphosphat, Mannitol, pulverförmige Zellulose und Sorbitol.
  • Feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die zu einer Dosierungsform, wie einer Tablette, kompaktiert werden, können Hilfsstoffe umfassen, deren Funktionen umfassen, daß sie die Bindung des aktiven Inhaltsstoffs und weiterer Hilfsstoffe aneinander nach der Kompression unterstützen. Bindemittel für feste pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen Carboxymethylzellulosenatrium, Ethylzellulose, Gelatine, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose (z. B. Klucel®), Hydroxypropylmethylzellulose (z. B. Methocel®), Methylzellulose, Povidon (z. B. Kollidon®, Plasdone®), vorgelatinierte Stärke und Stärke.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit einer kompaktierten festen pharmazeutischen Zusammensetzung im Magen des Patienten kann durch die Zugabe eines Sprengmittels zu der Zusammensetzung gesteigert werden. Sprengmittel umfassen Carboxymethylzellulosecalcium, Croscarmellosenatrium (z. B. Ac-Di-Sol®), Crospovidon (z. B. Kollidon®, Polyplasdone®), mikrokristalline Zellulose, Polacrilinkalium, vorgelatinierte Stärke, Natriumstärkeglycolat (z. B. Explotab®) und Stärke.
  • Gleitmittel können zugegeben werden, um die Fließfähigkeit einer nicht-kompaktierten festen Zusammensetzung zu verbessern und die Präzision der Dosierung zu verbessern. Hilfsstoffe, die als Gleitmittel dienen können, umfassen kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, pulverförmige Zellulose, Stärke und Talk.
  • Wenn eine Dosierungsform, wie eine Tablette, durch Kompaktieren einer pulverförmigen Zusammensetzung hergestellt wird, wird die Zusammensetzung Druck, z. B. durch einen Stempel und eine Form, unterworfen. Einige Hilfsstoffe und aktive Inhaltsstoffe neigen dazu, an den Oberflächen von Stempel und Form anzuhaften, was dazu führen kann, daß das Produkt Dellen und andere Unregelmäßigkeiten an der Oberfläche aufweist. Ein Schmiermittel kann zu der Zusammensetzung zugegen werden, um die Anhaftung zu verringern und die Freigabe des Produkts aus der Form zu erleichtern. Schmiermittel umfassen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Glyce rylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Castoröl, hydriertes Pflanzenöl, Mineralöl, Polyethylenglycol, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talk und Zinkstearat.
  • Die Dosierungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Kapsel sein, die die Zusammensetzung, vorzugsweise eine pulverförmige und/oder granulierte feste Zusammensetzung der Erfindung, entweder in einer harten oder in einer weichen Schale enthält. Die Schale kann aus Gelatine bestehen und optional einen Weichmacher, wie Glycerin und Sorbitol, und ein Trübungsmittel oder ein Färbemittel enthalten.
  • Obwohl die am besten geeignete Verabreichung in jedem gegebenen Fall von der Art und der Schwere des behandelten Zustands abhängig ist, stellt die orale Verabreichung den am meisten bevorzugten Verabreichungsweg der vorliegenden Erfindung dar. Die Dosierungen können in geeigneter Weise in Form von Dosierungseinheiten präsentiert werden und durch irgendeines der auf dem Gebiet der Pharmakologie gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Zusammensetzung für die Tablettierung oder Kapselbefüllung kann mittels Naßgranulation hergestellt werden. Bei der Naßgranulation werden einige der oder alle aktiven Inhaltsstoffe und Hilfsstoffe in Pulverform gemischt und dann in Gegenwart einer Flüssigkeit, typischerweise Wasser, die bewirkt, daß die Pulver zu Granalien verklumpen, weiter gemischt. Das Granulat wird gesiebt und/oder gemahlen, getrocknet, gesiebt und/oder zu der gewünschten Teilchengröße gemahlen. Das Granulat kann optional mit weiteren Inhaltsstoffen in Kapseln gefüllt werden. Dieses Verfahren ist das bevorzugte Verfahren für die Benazepril-Komponente der vorliegenden Erfindung.
  • Eine granuläre Zusammensetzung kann herkömmlicherweise durch Trockengranulation hergestellt werden. Beispielsweise kann die gemischte Zusammensetzung aus den aktiven Inhaltsstoffen und den Hilfsstoffen zu einer Schlacke oder einer Bahn kompaktiert und dann zu kompaktierten Granalien zerkleinert werden. Die kompaktierten Granalien können anschließend zu einer Tablette gepreßt oder in Kapseln gefüllt werden. Diese Technik ist für die Amlodipin-Komponente der vorliegenden Erfindung besser geeignet, die Verwendung einer gemischten Pulverzusammensetzung des Amlodipins und der Hilfsstoffe ist jedoch noch bevorzugter.
  • Eine Kapselfüllung der vorliegenden Erfindung kann jedes der zuvor genannten Gemische und Granulate umfassen, die oben beschrieben wurden, jedoch ist eine Kapsel, die ein durch Naßgranulation hergestelltes Benazepril-Granulat im Gemisch mit einer trockengemischten Pulverzusammensetzung des Amlodipins und der Hilfsstoffe enthält, am meisten bevorzugt.
  • Nachdem die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen so beschrieben wurde, wird sie nun anhand der nachfolgenden nicht beschränkenden Beispiele weiter beschrieben.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Amlodipinbesylat/Benazeprilhydrochlorid-Kapseln
  • Kapseln, die sowohl Benazeprilhydrochlorid als auch Amlodipinbesylat enthalten, wurden gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt.
  • Herstellung von Benazeprilhydrochlorid-Granulat – Teil I:
  • Die folgenden Materialien wurden in einem Granuliermischer gemischt: vorgelatinierte Stärke (Stärke STA-RX-1500), Lactosemonohydrat NF (100 Maschen), Benazeprilhydrochlorid, Stärke NF, Crospovidon NF und mikrokristalline Zellulose NF (Avicel PH 101). Die Granulationslösung wurde erhalten durch Zugeben von gereinigtem Wasser USP zu einem Gemisch aus Polysorbat 80 NF und PVP K-30 (Povidon USP) unter Mischen und fortgesetztem Mischen bis zur Auflösung. Die Granulationslösung wurde dann in den Granuliermischer gegeben und gemischt, bis ein Granulat erhalten wurde. Das Granulat wurde dann in einem Wirbelbetttrockner getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde dann in einer oszillierenden Granuliervorrichtung gemahlen und in einen Behälter gegeben.
  • Trockengemisch (Amlodipin) – Teil II:
  • Die folgenden Materialien wurden gesiebt: Amlodipinbesylat, wasserfreies (pulverförmiges) zweibasiges Calciumphosphat USP und Natriumstärkeglycolat NF. Die gesiebten Materialien wurden dann in einen Mischer überführt und gemischt. Mikrokristalline Zellulose und kolloidales Siliciumdioxid wurden gesiebt, zu dem Gemisch in dem Mischer zugegeben und gemischt. Das Gemisch wurde dann entnommen und in einen Behälter gegeben.
  • Vereinigung von Amlodipin und Benazeprilhydrochlorid – Teil III:
  • Das Granulat aus Teil I und das trockene Gemisch aus Teil II wurden in einen Mischer gegeben und gemischt. Crospovidon wurde gesiebt und zu dem Mischer zugegeben, und das Gemisch wurde gemischt. Magnesiumstearat wurde dann gesiebt und zu dem Mischer zugegeben, und das Gemisch wurde gemischt.
  • Einkapselung – Teil IV:
  • Das Endgemisch aus Teil III wurde in Kapseln gefüllt. Spezifische Zusammensetzungen sind in Tabelle 2 beschrieben. Tabelle 2: Amlodipinbesylat/Benazeprilhydrochlorid-Kapseln
    Inhaltsstoff Amlodipin/Benazepril (mg) pro Kapsel
    2,5 mg/10 mg 5 mg/10 mg 5 mg/20 mg 10 mg/20 mg
    Benazepril-Granulat: 130,5 130,5 130,5 130,5
    Benazepril-HCl 10,0 10,0 20,0 20,0
    Vorgelatinierte Stärke NF (Stärke STA-RX 1500) 24,0 24,0 22,0 22,0
    Lactosemonohydrat NF (100 Maschen) 39,2 39,2 35,2 35,2
    Stärke NF 16,0 16,0 15,0 15,0
    Crospovidon NF 7,0 7,0 7,0 7,0
    Mikrokristalline Zellulose NF (Avicel PH-101) 27,0 27,0 24,0 24,0
    Granulationslösungsmittel:
    Polysorbat 80 NF 0,8 0,8 0,8 0,8
    Povidon USP (PVP K-30) 6,5 6,5 6,5 6,5
    Gereinigtes Wasser USP * * * *
    Amlodipin-Zusammensetzung: 139,5 139,5 139,5 139,5
    Amlodipinbesylat 3,465** 6,93** 6,93** 13,86**
    Wasserfreies (pulverförmiges) zweibasiges Calciumphosphat USP 40,0 39,0 39,0 37,0
    Natriumstärkeglycolat NF 2,0 2,0 2,0 2,0
    Mikrokristalline Zellulose NF (Avicel PH-102) 83,135 80,67 80,67 75,74
    Kolloidales Siliciumdioxid NF (Aerosil 200) 1,4 1,4 1,4 1,4
    Zugegeben nach Vereinigung mit Benazepril-Zusammensetzung:
    Crospovidon NF (30 Maschen) 7,0 7,0 7,0 7,0
    Magnesiumstearat (50 Maschen) 2,5 2,5 2,5 2,5
    Gesamt 270,0 270,0 270,0 270,0
    • *Nur für Verarbeitung durch Granulation.
    • **3,465 mg, 6,93 mg und 13,86 mg an Amlodipinbesylat entsprechen 2,5 mg, 5 mg bzw. 10 mg an freier Amlodipinbase.
  • Beispiel 2: Stabilitätsuntersuchung
  • Über den Verlauf von 3 Monaten bei 40°C und 75% relativer Feuchte wurden die Abbauprodukte der Amlodipinbesylat/Benazeprilhydrochlorid-Kapseln mittels HPLC gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 unten zusammengefaßt.
  • Figure 00110001

Claims (19)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche folgendes umfaßt: a) Benazepril oder dessen Solvate oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und b) Amlodipin oder dessen Solvate oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, so daß das Benazepril und das Amlodipin in physischem Kontakt miteinander sind, und wobei nach 3 Monaten bei 40°C und 75% relativer Feuchte die pharmazeutische Zusammensetzung folgendes enthält. i) nicht mehr als 2,5 Gewichts-% (s,s)-Disäure relativ zu dem Benazepril und/oder ii) nicht mehr als 0,3 Gewichts-% Verunreinigung D relativ zu dem Amlodipin.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eingekapselt ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Benazepril Benazeprilhydrochlorid ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Amlodipin Amlodipinbesylat ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Benazepril durch Naßgranulation hergestellt wird und das Amlodipin durch Trockenverarbeitung hergestellt wird.
  6. Verfahren, welches folgendes umfaßt: a) Herstellen einer Benazepril-Zusammensetzung mittels Naßgranulation, b) Herstellen einer Amlodipin-Zusammensetzung mittels Trockenverarbeitung und c) Inkontaktbringen der Benazepril-Zusammensetzung und der Amlodipin-Zusammensetzung und optional Zugeben von Hilfsstoffen unter Erhalt einer kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Benazepril-Zusammensetzung Benazeprilhydrochlorid und einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfaßt.
  8. Verfahren nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei die Benazepril-Zusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus vorgelatinierter Stärke, Lactosemonohydrat, Stärke, Crospovidon, mikrokristalliner Zellulose, Polysorbat 80 und Povidon.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Benazepril-Zusammensetzung folgendes umfaßt: a) 5% bis 20% Benazeprilhydrochlorid, b) 15% bis 20% vorgelatinierte Stärke, c) 25% bis 35% Lactosemonohydrat, d) 10% bis 15% Stärke, e) 5% Crospovidon, f) 15% bis 25% mikrokristalline Zellulose, g) 0,1% bis 2% Polysorbat 80 und h) 5% Povidon in Gewichtsprozent relativ zu der Benazepril-Zusammensetzung insgesamt.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Herstellung der Benazepril-Zusammensetzung mittels Naßgranulation folgendes umfaßt: a) Vereinigen von Benazeprilhydrochlorid mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus vorgelatinierter Stärke, Lactosemonohydrat, Stärke, Crospovidon und mikrokristalliner Zellulose, b) Zugeben einer Granulationslösung unter Erhalt eines nassen Granulats, wobei die Granulationslösung Wasser und optional Polysorbat 80, Povidon oder beides enthält, c) Trocknen des nassen Granulats unter Erhalt eines trockenen Granulats und d) Mahlen des trockenen Granulats.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei die Amlodipin-Zusammensetzung Amlodipinbesylat und einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfaßt.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, wobei die Amlodipin-Zusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus zweibasigem Calciumphosphat, Natriumstärkeglycolat, mikrokristalliner Zellulose, kolloidalem Siliciumdioxid.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 12, wobei die Amlodipin-Zusammensetzung folgendes umfaßt: a) 2% bis 10% Amlodipinbesylat, b) 25% bis 30% zweibasiges Calciumphosphat, c) 1% bis 2% Natriumstärkeglycolat, d) 50% bis 60% mikrokristalline Zellulose, e) 1% kolloidales Siliciumdioxid in Gewichtsprozent relativ zu der Amlodipin-Zusammensetzung insgesamt.
  14. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die optional zugegebenen Hilfsstoffe Crospovidon und Magnesiumstearat umfassen.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die optional zugegebenen Hilfsstoffe in Gewichtsprozent 1% bis 5% Crospovidon und 0,2% bis 2% Magnesiumstearat relativ zu der Amlodipin-Zusammensetzung insgesamt umfassen.
  16. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 15, wobei die Herstellung der Amlodipin-Zusammensetzung mittels Trockenverarbeitung folgendes umfaßt: a) Sieben eines Gemischs von Amlodipinbesylat und einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus zweibasigem Calciumphosphat, Natriumstärkeglycolat, mikrokristalliner Zellulose und kolloidalem Siliciumdioxid, und b) Vermischen des Gemischs.
  17. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 16, welches weiterhin folgendes umfaßt: a) Sieben eines oder mehrerer zusätzlicher pharmazeutischer Hilfsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Crospovidon und Magnesiumstearat, und b) Vermischen des zusätzlichen pharmazeutischen Hilfsstoffs mit dem Gemisch.
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 17, welches weiterhin das Einkapseln der kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt.
  19. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 18, welches folgendes umfaßt: a) Vereinigen von Benazeprilhydrochlorid mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus vorgelatinierter Stärke, Lactosemonohydrat, Stärke, Crospovidon und mikrokristalliner Zellulose, b) Zugeben einer Granulationslösung unter Erhalt eines nassen Granulats, wobei die Granulationslösung Wasser, Polysorbat 80 und Povidon umfaßt, c) Trocknen des nassen Granulats unter Erhalt eines trockenen Granulats, d) Mahlen des trockenen Granulats, e) Sieben eines Gemischs aus Amlodipinbesylat und einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus zweibasigem Calciumphosphat, Natriumstärkeglycolat, mikrokristalliner Zellulose und kolloidalem Siliciumdioxid, durch ein Sieb der Maschenzahl 30, f) Vermischen des Gemischs mit dem trockenen Granulat unter Bildung einer kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung, g) Sieben von Crospovidon durch ein Sieb der Maschenzahl 30, h) Vermischen des Crospovidons mit der kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung, i) Sieben von Magnesiumstearat durch ein Sieb der Maschenzahl 50, j) Vermischen des Magnesiumstearats mit der kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung und k) Einkapseln der kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung.
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