ES2303198T3 - Combinaciones estables de besilato de amlodipina e hidrocloruro de benazeprilo. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende: a) benazeprilo o sus solvatos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) amlodipina o sus solvatos, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de forma que el benazeprilo y la amlodipina están en contacto físico uno con otro, y en la que después de 3 meses a 40ºC y a 75% de humedad relativa, la composición farmacéutica contiene: i) no más de 2,5% de (s,s)-diácido en peso con respecto al benazeprilo; y/o ii) no más de 0,3% de impureza D en peso con respecto a la amlodipina.
Description
Combinaciones estables de besilato de amlodipina
e hidrocloruro de benazeprilo.
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La presente invención se refiere al campo de la
terapia de combinación de amlodipina con benazeprilo.
En la lucha contra la enfermedad cardiovascular,
nuestro arsenal actual de armas incluye inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina (ACEI) y bloqueadores del canal del
calcio (CCB). La terapia de combinación de ACEI con CCB puede
conseguir resultados sinergísticos eficaces en el tratamiento de una
variedad de condiciones incluyendo la hipertensión, insuficiencia
cardíaca, angina, infarto de miocardio, aterosclerosis, nefropatía
diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal,
enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda,
disfunción cognitiva, accidente cerebrovascular y dolor de cabeza.
La combinación de benazeprilo ACEI con amlopidina CCB se describe
en la patente US nº 6.162.802.
El benazeprilo se puede administrar como
hidrocloruro de benazeprilo, que se identifica químicamente como
monohidrocloruro de ácido
3-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenil-(1S)-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-(3S)-benzazepin-1-acético
(C_{24}H_{28}N_{2}O_{5}\cdotHCl). La amlodipina se puede
administrar como besilato de amlodipina, que se identifica
químicamente como bencenosulfonato de (R.S.)
3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoximetil)-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindicarboxilato
(C_{20}H_{25}ClN_{2}O_{5}.AC_{6}H_{6}O_{3}S). Se
comercializa en Estados Unidos por Novartis una combinación de
hidrocloruro de benazeprilo y besilato de amlodipina bajo la
denominación comercial de LOTREL® como cápsulas para la
administración oral. Las cápsulas se formulan en cuatro
concentraciones diferentes con una cantidad de besilato de
amlodipina equivalente a 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de base libre de
amlodipina y 10 mg o 20 mg de hidrocloruro de benazeprilo
proporcionando las combinaciones disponibles siguientes: 2,5/10 mg,
5/10 mg, 5/20 mg y 10/20 mg. LOTREL® está indicado para el
tratamiento de la hipertensión.
La patente US nº 6.162.802 muestra que
"[b]enazepril y amlodipina son sustancias físicamente
incompatibles. Por lo tanto, si se incorpora en una forma de
dosificación única se tienen que mantener físicamente separadas"
Col. 3, líneas 48-50.
Los presentes inventores descubrieron
sorprendentemente un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica que contenía tanto amlodipina como benazeprilo en el
que no se requiere la separación física de los dos componentes del
fármaco. Se proporcionan en la presente memoria dicha composición
farmacéutica y los procedimientos para prepararla.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica estable que
comprende benazeprilo, solvatos, ésteres o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, y amlodipina o solvatos, ésteres o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma. La composición
farmacéutica es estable, esto es, después del almacenamiento
durante aproximadamente 3 meses entre aproximadamente 40ºC y
aproximadamente 75% de humedad relativa, no contiene más de 2,5% de
(s,s)-diácido en peso con respecto al benazeprilo
y/o no más de 0,3% de impureza D en peso con respecto a la
amlodipina. Preferentemente, el benazeprilo es hidrocloruro de
benazeprilo y la amlodipina es besilato de amlodipina.
En una forma de realización preferida, el
benazeprilo y la amlodipina están en contacto físico uno con
otro.
En otra forma de realización, el hidrocloruro de
benazeprilo se prepara mediante granulación húmeda, y el besilato
de amlodipina se prepara mediante el procesamiento en seco.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento que comprende las etapas
siguientes: preparar una composición de benazeprilo mediante
granulación húmeda; preparar una composición de amlodipina mediante
procesamiento en seco; y poner en contacto la composición de
benazeprilo y la composición de amlodipina para obtener una
composición farmacéutica de la combinación.
La granulación húmeda comprende preferentemente
las etapas siguientes: combinar el hidrocloruro de benazeprilo con
uno o varios excipientes farmacéuticos seleccionados preferentemente
a partir del grupo que consiste en almidón previamente
gelatinizado, monohidrato de lactosa, almidón, crospovidona, y
celulosa microcristalina; añadir una solución de granulación para
obtener un granulado húmedo, en el que la solución de granulación
comprende agua y opcionalmente, polisorbato 80, povidona, o ambos;
secar el granulado húmedo para obtener un granulado seco; y
triturar el granulado seco.
El procesamiento en seco comprende
preferentemente las etapas siguientes: tamizar una mezcla de
besilato de amlodipina con uno o varios excipientes farmacéuticos
seleccionados preferentemente de entre el grupo que consiste en
fosfato de calcio dibásico, glicolato de almidón de sodio, celulosa
microcristalina y dióxido de silicio coloidal; y mezclar la
mezcla.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, el procesamiento en
seco comprende además uno o varios excipientes farmacéuticos
adicionales, preferentemente crospovidona y/o estearato de magnesio,
y la mezcla del excipiente farmacéutico adicional con la
mezcla.
En otra forma de realización, el procedimiento
comprende una etapa de encapsulación de la composición farmacéutica
de la combinación.
La figura 1 ilustra un diagrama de flujo para un
procedimiento destinado a realizar una cápsula que comprende una
mezcla de benazeprilo y amlodipina.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica estable que
comprende benazeprilo, solvatos, ésteres, o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, y amlodipina, solvatos, ésteres o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma. El término general
amlodipina tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a
la forma de la base libre. En las composiciones farmacéuticas
estables de la presente invención, el benazeprilo es
preferentemente hidrocloruro de benazeprilo y la amlodipina es
preferentemente maleato de amlodipina o besilato de amlodipina, más
preferentemente besilato de amlodipina.
La composición farmacéutica es estable, esto es,
la composición farmacéutica contiene niveles bajos de productos de
degradación. En parte, la composición disminuye y/o evita la
degradación del ingrediente activo, reduciendo de este modo las
cantidades de impurezas presentes en el ingrediente activo después
del almacenamiento. Un producto de degradación principal del
benazeprilo es (s,s)-diácido(benazeprilato),
que es el metabolito activo del benazeprilo. Un producto de
degradación principal de la amlodipina es la impureza D
(5-metil
2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-6-metilpiridina-3,5-dicarboxilato
de etilo). Las especificaciones para los productos de degradación
del benazeprilo y de la amlodipina se resumen en la tabla 1.
En una forma de realización, después de que la
composición farmacéutica se almacene durante aproximadamente 3
meses a aproximadamente 40ºC y a aproximadamente 75% de humedad
relativa, la composición farmacéutica contiene no más de 2,5% de
(s,s)-diácido en peso relativo al benazeprilo y/o no
más de 0,3% de impureza D en peso relativo a la amlodipina.
En una forma de realización preferida, el
benazeprilo y la amlodipina están en contacto físico uno con otro.
Los ejemplos de contacto físico incluyen contacto físico en una
interfase no recubierta entre capas de pastilla, contacto físico
dentro del medio de fluido de una forma de dosificación líquida oral
o inyectable y contacto físico en toda la mezcla mixta de los dos
ingredientes activos. En una forma de realización preferida, una
mezcla mixta que comprende los dos ingredientes activos se utiliza
como un relleno de cápsula.
La composición farmacéutica contiene
preferentemente aproximadamente de 10 mg a aproximadamente 20 mg de
hidrocloruro de benazeprilo, más preferentemente aproximadamente 10
mg o aproximadamente 20 mg. Preferentemente, la cantidad de
besilato de amlodipina corresponde a aproximadamente de 2,5 mg a
aproximadamente 10 mg de base libre de amlodipina. Más
preferentemente, la cantidad de besilato de amlodipina corresponde a
aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg, o aproximadamente 10
mg de base libre de amlodipina. Preferentemente, la proporción de
benazeprilo a amlodipina corresponde a una proporción en peso de
aproximadamente 2:1 a aproximadamente 4:1, más preferentemente
aproximadamente 2:1 o aproximadamente 4:1.
En una forma de realización, el hidrocloruro de
benazeprilo se prepara mediante granulación en húmedo, y el
besilato de amlodipina se prepara mediante procesamiento en seco. La
granulación en húmedo y el procesamiento en seco se describen con
mayor detalle a continuación.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica que comprende tanto benazeprilo como amlodipina. La
composición farmacéutica que comprende tanto benazeprilo como
amlodipina está referida como la composición farmacéutica de la
combinación. El procedimiento comprende las etapas siguientes:
preparar una composición de benazeprilo mediante granulación húmeda;
preparar una composición de amlodipina mediante procesamiento en
seco; y poner en contacto la composición de benazeprilo y la
composición de amlodipina para obtener una composición farmacéutica
de la combinación. La fig. 1 representa una forma de realización
preferida de este procedimiento.
La granulación húmeda comprende preferentemente
las etapas de combinación del hidrocloruro de benazeprilo con uno
más excipientes farmacéuticos; la adición de una solución de
granulación para obtener un granulado húmedo, en la que la solución
de granulación comprende preferentemente agua y opcionalmente, uno o
varios excipientes adicionales; el secado del granulado húmedo para
obtener un granulado seco; y la trituración del granulado seco. Los
excipientes farmacéuticos se describen con mayor detalle a
continuación. Para la composición de benazeprilo, los excipientes
farmacéuticos preferidos incluyen almidón previamente gelatinizado,
monohidrato de lactosa, almidón, crospovidona, celulosa
microcristalina, polisorbato 80 y povidona.
El procesamiento en seco incluye preferentemente
las etapas de tamización de una mezcla de besilato de amlodipina
con uno o varios excipientes farmacéuticos; y mezclar la mezcla. Si
es necesario, se lleva a cabo la etapa de tamización para evitar la
inclusión de aglomerados y sustancias extrañas. Para la composición
de amlodipina, los excipientes farmacéuticos preferidos incluyen
fosfato de calcio dibásico, glicolato de almidón sódico, celulosa
microcristalina, y dióxido de silicio coloidal. Preferentemente, la
mezcla se tamiza a través de un tamiz de malla 30.
En una forma de realización, el procesamiento en
seco comprende además tamizar uno o varios excipientes farmacéuticos
adicionales y la mezcla del excipiente farmacéutico adicional con
la mezcla, es decir, la composición de amlodipina. En una forma de
realización preferida, el (los) excipiente(s)
farmacéutico(s) adicional(es) se mezcla(n) con
la composición de amlodipina después de que se combine(n) con
la composición de benazeprilo. Los excipientes farmacéuticos
adicionales preferidos incluyen crospovidona y estearato de
magnesio. Preferentemente, la crospovidona se tamiza mediante una
malla de tamaño 30. Preferentemente, el estearato de magnesio se
tamiza mediante una malla de tamaño 50.
En una forma de realización, el procedimiento
comprende una etapa de encapsulación de la composición farmacéutica
de la combinación.
En una forma de realización preferida, el
procedimiento comprende las etapas de la combinación de hidrocloruro
de benazeprilo con uno o varios excipientes farmacéuticos
seleccionados de entre el grupo que consiste en almidón previamente
gelatinizado, monohidrato de lactosa, almidón, crospovidona y
celulosa microcristalina; la adición de una solución de granulación
para obtener un granulado húmedo, en el que la solución de
granulación comprende agua, polisorbato 80 y povidona; el secado
del granulado húmedo para obtener un granulado seco; la trituración
del granulado seco; tamizar una mezcla de besilato de amlodipina y
uno o varios excipientes farmacéuticos seleccionados de entre el
grupo que consiste en fosfato de calcio dibásico, glicolato de
almidón de sodio, celulosa microcristalina y dióxido de silicio
coloidal a través de un tamiz de malla 30; mezclar la mezcla con el
granulado seco para formar una composición farmacéutica combinada;
tamizar la crospovidona a través de un tamiz de malla 30; mezclar
la crospovidona con la composición farmacéutica de la combinación;
tamizar el estearato de magnesio a través de un tamiz de malla 50;
mezclar el estearato de magnesio con la composición farmacéutica de
la combinación y encapsular la composición farmacéutica de la
combinación.
Las composiciones de la presente invención se
pueden preparar como medicamentos para ser administrados por
ejemplo oralmente. Las formas adecuadas para la administración oral
incluyen formas sólidas como pastillas, polvos, granulados y
cápsulas.
Además del (de los) ingrediente(s)
activo(s), las composiciones de la presente invención pueden
contener uno o varios excipientes o adyuvantes. Un excipiente es un
ingrediente inerte añadido a una composición farmacéutica para
diluirla o para proporcionarle forma o consistencia. Un adyuvante
ayuda a la acción de un ingrediente activo. La selección de
excipientes y adyuvantes y las cantidades a utilizar se pueden
determinar fácilmente por el científico formulador basándose en la
experiencia y consideración de procedimientos estándar y de trabajos
de referencia del campo.
Los diluyentes aumentan la masa de una
composición farmacéutica sólida y pueden hacer que una forma de
dosificación farmacéutica contenga la composición más fácil para el
paciente y más fácil de manipular para el cuidador. Los diluyentes
para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa
microcristalina (por ejemplo Avicel®), celulosa microfina, lactosa,
almidón, almidón previamente gelatinizado, carbonato de calcio,
sulfato de calcio, azúcar, fosfato de calcio dibásico dihidrato,
fosfato de calcio tribásico, manitol, celulosa en polvo y
sorbitol.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se
compactan en forma de dosificación sólida, tal como una pastilla,
pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el
ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la
compresión. Los ligantes para las composiciones farmacéuticas
sólidas incluyen carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa,
gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo
Klucel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel®),
metilcelulosa, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®), almidón
previamente gelatinizado y almidón.
La velocidad de disolución de una composición
farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente se puede
aumentar mediante la adición de un desintegrador a la composición.
Los desintegradores incluyen carboximetilcelulosa de calcio,
croscarmelosa sódica (por ejemplo
Ac-Di-Sol®), crospovidona (por
ejemplo Kollidon®, Polyplasdone®), celulosa microcristalina,
polacrilina de potasio, almidón previamente gelatinizado, glicolato
de almidón sódico (por ejemplo, Explotab®) y almidón.
Los deslizantes se pueden añadir para mejorar la
fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la
exactitud de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar
como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato
de magnesio, celulosa en polvo, almidón y talco.
Cuando una forma de dosificación tal como una
pastilla se produce mediante compactación de una composición en
polvo, la composición se somete a presión, por ejemplo, a partir de
un punzón y se colorea. Algunos excipientes e ingredientes activos
poseen una tendencia a la adherencia a las superficies del punzón y
del colorante, que puede causar que el producto posea picaduras y
otras irregularidades de la superficie. Se puede añadir un
lubricante a la composición para reducir la adherencia y facilitar
la liberación del producto del colorante. Los lubricantes incluyen
estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de
glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino
hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral,
polietilenglicol, sulfato de laurilo sódico, fumarato de estearilo
sódico, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.
La forma de dosificación de la presente
invención puede ser una cápsula que contiene la composición,
preferentemente una composición sólida en polvo y/o granulada de la
presente invención, dentro de una corteza dura o blanda. La concha
se puede producir a partir de gelatina y opcionalmente puede
contener un plastificante tal como glicerina y sorbitol y un agente
opacificante o colorante.
Aunque la administración más adecuada en
cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de la
condición que se vaya a tratar, la ruta más preferida de la
presente invención es oral. Las dosificaciones se pueden presentar
convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse
mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en las
técnicas farmacéuticas.
Se puede preparar una composición para preparar
pastillas o rellenar cápsulas mediante granulación húmeda. En la
granulación húmeda, alguno o todos los ingredientes activos y
excipientes en forma de polvo se mezclan y a continuación se
mezclan adicionalmente en presencia de un líquido, típicamente agua
que causa que los polvos se aglomeren en gránulos. El granulado se
tamiza y/o se tritura, se seca, se tamiza y/o se tritura hasta el
tamaño de partícula deseado. El granulado se puede introducir a
continuación dentro de las cápsulas opcionalmente con otros
ingredientes. Este procedimiento es el procedimiento preferido para
el componente de benazeprilo de la presente invención.
Se puede preparar una composición granular
convencionalmente mediante la granulación en seco. Por ejemplo, la
composición mixta de los activos y de los excipientes se puede
compactar en un disco o en una lámina y a continuación triturarlos
en gránulos compactados. Los gránulos compactados se pueden
comprimir posteriormente en una pastilla o llenar cápsulas. Esta
técnica es más adecuada para el componente de amlodipina de la
presente invención pero incluso más preferida es la utilización de
una composición en polvo mixta de amlodipina y excipientes.
Un relleno de cápsula de la presente invención
puede comprender cualquiera de las mezclas y gránulos mencionados
anteriormente que se han descrito anteriormente, sin embargo, el más
preferido es una cápsula que contiene un granulado de benazeprilo
preparado mediante granulación húmeda, mezclado con una composición
de polvo mixta seca de la amlodipina y excipientes.
Habiendo descrito de este modo la presente
invención con referencia a ciertas formas de realización preferidas,
la presente invención se ilustrará ahora además mediante los
ejemplos no limitativos siguientes.
Las cápsulas que contienen tanto hidrocloruro de
benazeprilo como besilato de amlodipina se prepararon mediante el
procedimiento siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron en un mezclador granulador los
materiales siguientes: almidón previamente gelatinizado (Almidón
STA-RX-1500), monohidrato de lactosa
NF (malla 100), hidrocloruro de benazeprilo, almidón NF,
crospovidona NF y celulosa microcristalina NF (Avicel PH 101). La
solución de granulación se preparó mediante la adición de agua
purificada USP a una mezcla de polisorbato 80 NF y PVP
K-30 (povidona USP) mientras se mezclaba y
continuaba mezclándose hasta la disolución. La solución de
granulación se añadió a continuación al mezclador granulador y se
mezcló hasta que se obtuvo un granulado. El granulado se secó a
continuación en un secador de lecho fluido. El granulado seco se
molturó a continuación en una granuladora oscilante y se colocó en
un recipiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se tamizaron los materiales siguientes: besilato
de amlodipina, fosfato de calcio dibásico USP anhidro (polvo) y
glicolato de almidón sódico NF. Los materiales tamizados se
transfirieron a continuación a un mezclador y se mezclaron. La
celulosa microcristalina y el dióxido de silicio coloidal se
tamizaron, se añadieron a la mezcla en el mezclador y se mezclaron.
La mezcla se extrajo a continuación del recipiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El granulado de la parte I y la mezcla seca de
la parte II se colocaron en un mezclador y se mezclaron. La
crospovidona se tamizó y se añadió al mezclador y la mezcla se
mezcló. El estearato de magnesio se tamizó a continuación y se
añadió al mezclador y la mezcla se mezcló.
\vskip1.000000\baselineskip
Se rellenaron las cápsulas con la mezcla final
de la parte III. Las composiciones específicas se describen en la
tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
* para procesamiento de granulación solo.
** 3,465 mg, 6,93 mg y 13,86 mg de besilato de
amlodipina que corresponden a 2,5 mg, 5 mg y 10 mg de base libre de
amlodipina, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midieron mediante HPLC los productos de
degradación de las cápsulas de besilato de amlodipina/hidrocloruro
de benazeprilo durante el curso de 3 meses a 40ºC y a 75% de humedad
relativa. Los resultados se resumen en la tabla 3 siguiente.
Claims (19)
1. Composición farmacéutica que comprende:
- a)
- benazeprilo o sus solvatos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
- b)
- amlodipina o sus solvatos, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de forma que el benazeprilo y la amlodipina están en contacto físico uno con otro, y en la que después de 3 meses a 40ºC y a 75% de humedad relativa, la composición farmacéutica contiene:
- i)
- no más de 2,5% de (s,s)-diácido en peso con respecto al benazeprilo; y/o
- ii)
- no más de 0,3% de impureza D en peso con respecto a la amlodipina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica está
encapsulada.
3. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el benazeprilo es
hidrocloruro de benazeprilo.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la amlodipina es
besilato de amlodipina.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el benazeprilo se
prepara mediante granulación húmeda y la amlodipina se prepara
mediante procesamiento en seco.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento que comprende:
- a)
- preparar una composición de benazeprilo mediante granulación húmeda;
- b)
- preparar una composición de amlodipina mediante procesamiento en seco; y
- c)
- poner en contacto la composición de benazeprilo y la composición de amlodipina y añadir opcionalmente excipientes para obtener una composición farmacéutica de la combinación.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que la composición de benazeprilo comprende hidrocloruro de
benazeprilo y uno o varios excipientes farmacéuticos.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7,
en el que la composición de benazeprilo comprende uno o varios
excipientes farmacéuticos seleccionados de entre el grupo que
consiste en almidón previamente gelatinizado, monohidrato de
lactosa, almidón, crospovidona, celulosa microcristalina,
polisorbato 80 y povidona.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en el que la composición de benazeprilo
comprende:
- a)
- 5% a 20% de hidrocloruro de benazeprilo;
- b)
- 15% a 20% de almidón previamente gelatinizado;
- c)
- 25% a 35% de monohidrato de lactosa;
- d)
- 10% a 15% de almidón;
- e)
- 5% de crospovidona;
- f)
- 15% a 25% de celulosa microcristalina;
- g)
- 0,1% a 2% de polisorbato 80; y
- h)
- 5% de povidona,
en porcentaje de peso con respecto
a la composición de benazeprilo
total.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, en el que la preparación de la composición
de benazeprilo mediante granulación húmeda comprende:
- a)
- combinar el hidrocloruro de benazeprilo con uno o varios excipientes farmacéuticos seleccionados de entre el grupo que consiste en almidón previamente gelatinizado, monohidrato de lactosa, almidón, crospovidona y celulosa microcristalina;
- b)
- añadir una solución de granulación para obtener un granulado húmedo, en el que la solución de granulación comprende agua y opcionalmente, polisorbato 80, povidona, o ambos;
- c)
- secar el granulado húmedo para obtener un granulado seco; y
- d)
- triturar el granulado seco.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 10, en el que la composición de amlodipina
comprende besilato de amlodipina y uno o varios excipientes
farmacéuticos.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 11, en el que la composición de amlodipina
comprende uno o varios excipientes farmacéuticos seleccionados de
entre el grupo que consiste en fosfato de calcio dibásico,
glicolato de almidón sódico, celulosa microcristalina, dióxido de
silicio coloidal.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 12, en el que la composición de amlodipina
comprende:
- a)
- 2% a 10% de besilato de amlodipina;
- b)
- 25% a 30% de fosfato de calcio dibásico;
- c)
- 1% a 2% de glicolato de almidón sódico;
- d)
- 50% a 60% de celulosa microcristalina;
- e)
- 1% de dióxido de silicio coloidal,
en porcentaje en peso con respecto
a la composición de amlodipina
total.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que los excipientes añadidos opcionalmente comprenden
crospovidona y estearato de magnesio.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que los excipientes añadidos opcionalmente comprenden entre 1% y
5% de crospovidona y entre 0,2% y 2% de estearato de magnesio en
porcentaje en peso con respecto a la composición de amlodipina
total.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 15, en el que la preparación de la composición
de amlodipina mediante procesamiento en seco comprende:
- a)
- tamizar una mezcla de besilato de amlodipina y uno o varios excipientes farmacéuticos seleccionados de entre el grupo que consiste en fosfato de calcio dibásico, glicolato de almidón sódico, celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal; y
- b)
- mezclar la mezcla.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 16, que comprende además:
- a)
- tamizar uno o varios excipientes farmacéuticos adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en crospovidona y estearato de magnesio; y
- b)
- mezclar el excipiente farmacéutico adicional con la mezcla.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 17, que comprende además encapsular la
composición farmacéutica combinada.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 18, que comprende:
- a)
- combinar el hidrocloruro de benazeprilo con uno o varios excipientes seleccionados de entre el grupo que consiste en almidón previamente gelatinizado, monohidrato de lactosa, almidón, crospovidona y celulosa microcristalina;
- b)
- añadir una solución de granulación para obtener un granulado húmedo, en el que la solución de granulación comprende agua, polisorbato 80 y povidona;
- c)
- secar el granulado húmedo para obtener un granulado seco;
- d)
- triturar el granulado seco;
- e)
- tamizar una mezcla de besilato de amlodipina y uno o varios excipientes farmacéuticos seleccionados de entre el grupo que consiste en fosfato de calcio dibásico, glicolato de almidón sódico, celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal, mediante un tamiz de 30 de malla;
- f)
- mezclar la mezcla con el granulado seco para formar una composición farmacéutica combinada;
- g)
- tamizar la crospovidona mediante un tamiz de malla 30;
- h)
- mezclar la crospovidona con la composición farmacéutica combinada;
- i)
- tamizar el estearato de magnesio mediante un tamiz de malla 50;
- j)
- mezclar el estearato de magnesio con la composición farmacéutica combinada; y
- k)
- encapsular la composición farmacéutica combinada.
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