EA019614B1 - Усовершенствованная фармацевтическая композиция, содержащая антагонист дигидропиридинкальциевого канала, и способ ее получения - Google Patents

Усовершенствованная фармацевтическая композиция, содержащая антагонист дигидропиридинкальциевого канала, и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA019614B1
EA019614B1 EA201000220A EA201000220A EA019614B1 EA 019614 B1 EA019614 B1 EA 019614B1 EA 201000220 A EA201000220 A EA 201000220A EA 201000220 A EA201000220 A EA 201000220A EA 019614 B1 EA019614 B1 EA 019614B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
lercanidipine
pharmaceutical composition
composition according
amount
silicon dioxide
Prior art date
Application number
EA201000220A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000220A1 (ru
Inventor
Евангелос Каравас
Макис Коутрис
Вики Самара
Кристина Мацингоу
Атина Илиопоулоу
Original Assignee
Фарматен Са
Рекордати Айерленд Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39223083&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019614(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фарматен Са, Рекордати Айерленд Лимитед filed Critical Фарматен Са
Publication of EA201000220A1 publication Critical patent/EA201000220A1/ru
Publication of EA019614B1 publication Critical patent/EA019614B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к композиции, представленной в твердой лекарственной форме для перорального введения, содержащей терапевтически эффективное количество антагониста дигидропиридинкальциевого канала, в частности лерканидипина, или его приемлемой в фармакологии соли, в сочетании с коллоидной двуокисью кремния типа Aerosil™ для повышения биологической доступности и улучшения растворимости, а также к способу их получения путем мокрой грануляции.

Description

Данное изобретение относится к усовершенствованным лекарственным формам, например, таблеткам и капсулам, и, в частности, к композициям для перорального введения с повышенной биологической доступностью, содержащим биологически эффективное количество вещества-антагониста дигидропиридинкальциевого канала, обычно лерканидипина или его соли, производного и полиморфа, и к способу их получения.
Предпосылки изобретения
Соединения-антагонисты дигидропиридинкальциевого канала, например амлодипин, нифедипин, лацидипин и лерканидипин, известны как чрезвычайно полезные наряду с другими средствами при лечении гипертонии и ишемической болезни сердца.
Лерканидипин (метил 1,1-Ы-триметил-Ы-(3,3-дифенилпропил)аминоэтил 1,4-дигидро-6-диметил (3нитрофенил)пиридин 3,5-дикарбоксилат) является высоко липофильным антагонистом дигидропиридинкальция с продолжительным сроком действия и высокой васкулярной селективностью. Он обычно применяется в дозах от 10 до 20 мг в сутки (обозначается в Италии как Ζαηοάίρ®). причем максимальная доза составляет 30 мг в сутки. Леркандипин после перорального введения быстро поглощается, и максимальные уровни плазмы имеют место через 1,5-3 ч после дозированного введения, однако он подвержен экстенсивному первичному (йт§1 ра§8) метаболизму.
Антагонисты дигидропиридинкальциевого канала обладают низкой растворимостью в воде и это приводит к низкой биологической доступности активного ингредиента.
Лекарства с низкой растворимостью в воде (под которой имеется в виду растворимость менее 0,1 мас.% воды при 20°С) вызывают дополнительные проблемы получения лекарственного средства вследствие низкой скорости и степени растворения в водной среде, включая желудочно-кишечные жидкости, в результате чего имеет место низкая степень поглощения в большом круге кровообращения после перорального введения.
Для получения композиции, содержащей такое лекарство, которая будет обладать способностью максимального поглощения в желудочно-кишечном тракте, необходимо ввести в композицию средство, которое повышает растворимость лекарства, способствуя его растворению в желудочно-кишечных жидкостях.
Уже известно большое количество способов промышленного получения лекарственных форм для перорального введения, содержащих антагонист дигидропиридинкальциевого канала, и, в частности, лерканидипин или его приемлемую в фармакологии соль в качестве активного ингредиента, вследствие их полезных терапевтических свойств. Однако, производство твердых композиций для перорального введения, обладающих необходимой биологической доступностью, сталкивается со значительными трудностями вследствие плохой растворимости упомянутого активного ингредиента.
Известно, что активные соединения в аморфной форме часто обладают более высокой биологической доступностью, чем соответствующие кристаллические активные соединения. В ΌΕ-Α-3024858 описывается лекарственная форма, содержащая никардипин, умеренно растворимый дигидропиридин, применяемый в своей аморфной форме, для повышения растворения и поглощения. Аморфные активные ингредиенты обычно должны быть тщательно составлены, поскольку они имеют тенденцию к рекристаллизации, в результате чего их биологическая доступность не воспроизводится или значительно понижается после определенного периода хранения вследствие деградации.
В ЕР 0385582 описывается нифедипиновая композиция, размеры частиц которой меньше 100 микрон. Хотя регулирование растворения нифедипина достигается с помощью обработки материала до большой удельной площади поверхности, малые кристаллы активного ингредиента обладают тенденцией к слипанию и образованию частиц больших размеров.
В ЕР 0557244 описываются композиции, содержащие нифедипин, который для повышения растворимости измельчен до малых кристаллов, вместе с гидрофильным гелеобразующим полимером, чтобы замедлять и регулировать скорость растворения и поглощения. Однако, наименьший размер, до которого может быть измельчен нифедипин на обычном оборудовании, составляет 1 мкм, и этот размер частицы еще не является достаточно малым, чтобы в надлежащей мере способствовать полному растворению и поглощению нифедипина. Кроме того, несмотря на то, что размеры кристаллов тщательно регулируются для достижения идентичности в каждой партии таблеток, характеристики измельчения могут изменяться от партии к партии.
В ОВ 1456618 описывается улучшение растворения и поглощения нифедипина с помощью приготовления твердого раствора последнего в полиэтиленгликоле в присутствии поверхностно-активного агента. В ЕР 0448091 описывается дигидропиридин с поверхностно-активным агентом, но большими количествами последнего, что обычно вызывает раздражение в желудке пациента.
Вдобавок, применение поверхностно-активных агентов, солюбилизирующих агентов и некоторых наполнителей, которые имеют специфическую поверхность, часто приводит к видам введения, для которых лекарственные формы являются нежелательно крупными. Для облегчения глотания такие таблетки или капсулы часто преобразуются в специфические формы, например, эллипсоидные или продолговатые, но это также не дает удовлетворительных результатов при лекарственных формах весом более 400
- 1 019614 мг. Учащенное применение меньших форм также не является удовлетворительным решением.
Хотя каждый из вышеприведенных патентных документов представляет собой попытку решения проблем, связанных с фармакологическими композициями, содержащими антагонисты дигидропиридинкальциевого канала, еще существует необходимость улучшения биологической доступности таких активных ингредиентов и, в частности, придания их биологической доступности независимости от условий голодания/сытости.
Краткое изложение сущности изобретения
Следовательно, целью данного изобретения является обеспечение усовершенствованной твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащей в качестве активного ингредиента антагонист дигидропиридинкальциевого канала, в частности лерканидипин или его соль, которая будет лишена недостатков известных лекарственных средств, будет обладать повышенной биологической доступностью и придавать последней независимость от условий голодания/насыщения.
Другим аспектом данного изобретения является обеспечение твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащей в качестве активного ингредиента антагонист дигидропиридинкальциевого канала, в частности лерканидипин или его соль, которая будет обладать биологической доступностью и достаточным сроком годности, хорошими фармакологическими свойствами, облегчать больным соблюдение режима и схемы лечения и уменьшать возможные побочные эффекты.
Кроме того, еще одним аспектом данного изобретения является обеспечение твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащей в качестве активного ингредиента антагонист дигидропиридинкальциевого канала, в частности лерканидипин или его соль, которая может быть приготовлена в виде лекарственных форм различной эффективности путем пропорционального регулирования количества наполнителей и активного ингредиента с помощью обеспечения фармакотехнической линейности без влияния на профиль растворения и биологическую доступность активного ингредиента.
Дополнительным аспектом данного изобретения является обеспечение способа получения стабильной твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащей в качестве активного ингредиента антагонист дигидропиридинкальциевого канала, в частности лерканидипин или его соль, путем улучшения биологической доступности активного ингредиента, сохранения стабильности на длительный период времени и усовершенствования фармакотехнических характеристик композиции.
В соответствии с вышеуказанными целями данного изобретения обеспечивается фармакологическая композиция для перорального введения, содержащая в качестве активного ингредиента антагонист дигидропиридинкальциевого канала, в частности лерканидипин или его приемлемую в фармакологии соль, производное и полиморф, а также эффективное количество коллоидальной двуокиси кремния, например Асгом1. в качестве агента для улучшения биологической доступности.
В частности, предпочтительная цель данного изобретения представляется фармакологической композицией для перорального введения, содержащей лерканидипин или его приемлемую в фармакологии соль, производное и полиморф и от 5 до 25%, предпочтительно от 7 до 20 мас.%, коллоидальной двуокиси кремния.
Как станет понятно из описания и примеров, композиции по данному изобретению обеспечивают биологическую доступность действующего начала, которая на 15-25% выше достигаемой композициями, в настоящее время предлагаемыми на рынке; следовательно, в конкретном случае с лерканидипином можно получить биологическую доступность, эквивалентную доступности 10 мг Ζαηοάίρ® и 20 мг Ζαηοάίρ® при количестве лерканидипина НС1 около 8 и 16 мг соответственно. Кроме того, композиция по данному изобретению уменьшает или устраняет зависимость биологической доступности от условий голодания/сытости.
Таким образом, другие примеры осуществления изобретения представляют собой использование данных композиций для повышения предпочтительно на 15-25% биологической доступности лерканидипина НС1 и/или для уменьшения и/или устранения зависимости ее от того факта, вводятся ли композиции пациенту при условиях голодания или сытости.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения предлагается способ получения твердых лекарственных форм для перорального введения, например, таблеток, капсул и пакетиков, содержащих в качестве активного ингредиента антагонист дигидропиридинкальциевого канала, в частности лерканидипин или его приемлемую в фармакологии соль, производное и полиморф, причем упомянутый способ содержит растворение полного количества упомянутого активного ингредиента, части полного количества коллоидальной двуокиси кремния для улучшения биологической доступности и (необязательно) связующего в растворителе вода/ЕЮН;
добавление к образовавшемуся раствору остальной части коллоидальной двуокиси кремния и необязательного наполнителя, например разбавителя, связующего, дезинтегрирующего агента, агента, обеспечивающего скольжение лекарственной формы, смазывающего вещества, и мокрое гранулирование;
растворение увлажняющего средства в небольшом количестве растворителя вода/ЕЮН и смешива
- 2 019614 ние его с первым раствором;
сушку увлажненной массы;
просеивание просушенной массы и добавление просеянной смеси полного количества по меньшей мере одного необязательного наполнителя, например связующего, увлажняющего агента, разбавителя, дезинтегранта, смазывающего вещества и/или агента, обеспечивающего скольжение, и перемешивание до однородного состояния;
формование полученной в результате смеси в твердую лекарственную форму либо путем прессования таблеток, либо заполнения капсул или пакетиков.
Дополнительные предпочтительные варианты осуществления данного изобретения описаны в зависимых пунктах формулы изобретения 2-16.
Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут понятными всем специалистам в данной области из следующего подробного описания.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 и 2 - средние величины концентрации плазмы для композиции примера 1 в соответствии с данным изобретением.
Фиг. 3 и 4 - средние величины концентрации плазмы для композиции примера 3 в соответствии с данным изобретением.
Фиг. 5, 6 и 7 - спектры дифракционного рентгеновского анализа аморфного лерканидипина НС1, плацебо композиции примера 3 и композиции примера 3 в соответствии с данным изобретением.
Фиг. 8 - изображение сканирующей растровой электронной микроскопии аморфного лерканидипина НС1.
Фиг. 9 - изображение сканирующей растровой электронной микроскопии тонкой дисперсии аморфного лерканидипина НС1 и коллоидальной двуокиси кремния в соответствии с данным изобретением.
Фиг. 10 - профиль растворения композиции примера 4 (содержащей 16 мг лерканидипина НС1) в сравнении с Ζαηοάίρ® (содержащей 20 мг лерканидипина НС1).
Фиг. 11 - профиль растворения композиции примера 5 (содержащей 8 мг лерканидипина НС1) в сравнении с Ζαηοάίρ® (содержащей 10 мг лерканидипина НС1).
Фиг. 12 и 13 - спектры ΧΒΌ композиций примеров 4 и 5 соответственно.
Фиг. 14 и 15 - профили растворения при имитированных условиях голодания/сытости композиции на фиг. 4 и Ζαηοάίρ® 20 мг соответственно.
Подробное описание изобретения
Для целей описания данного изобретения фармацевтическая композиция, содержащая плохо растворимый активный ингредиент (антагонист дигидропиридинкальциевого канала, например лерканидипин или его приемлемая в фармакологии соль) считается стабильным, если упомянутый ингредиент деградирует менее или более медленно, чем делает это самостоятельно и/или в известных фармацевтических композициях. Кроме того, считается, что придание биологической доступности активного ингредиента независимости от голодания/насыщения происходит, когда обеспечена, по существу, одна и та же биологическая доступность активного ингредиента независимо оттого, вводится ли пациенту этот ингредиент в состоянии голодания или сытости.
Активный ингредиент (антагонист дигидропиридинкальциевого канала, в частности лерканидипин или его приемлемая в фармакологии соль), содержащийся в лекарственной форме, обладает повышенной биологической доступностью, если при введении в организм в составе лекарственной формы он освобождается от лекарственной формы, поглощается и впоследствии достигает более высоких уровней концентрации в плазме, чем предлагаемые рынком продукты, содержащие то же самое количество того же активного ингредиента, предназначенного для того же применения.
Хотя фармацевтическая композиция может существовать в различных формах, предпочтительными твердыми формами являются таблетки, капсулы и пакетики.
Неожиданно было обнаружено, что цель данного изобретения достигается с помощью использования для улучшения биологической доступности активного ингредиента коллоидальной двуокиси кремния, например Аеговй®.
Как уже указывалось, антагонисты дигидропиридинкальциевого канала, например лерканидипин НС1, обладают очень низкой растворимостью, что плохо отражается на биологической доступности активного вещества.
Коллоидальная двуокись кремния является субмикроскопическим кремнеземом с размером частиц около 15 нм. Она представляет собой легкий, рыхлый, голубовато-белый, непахнущий, безвкусный, непесчанистый аморфный порошок. Коллоидальная двуокись кремния широко используется в фармакологии. Малый размер частиц и большая удельная площадь поверхности придают ей желаемую текучесть, которая используется для улучшения текучести сухих порошков.
Когда коллоидальная двуокись кремния вводится в фармацевтическую композицию, предлагаемую в данном изобретении, на поверхности двуокиси кремния образуется тонкодисперсный слой аморфных частиц активного ингредиента, в результате чего появляется однофазная система. Эта однофазная систе
- 3 019614 ма улучшает растворимость активного ингредиента.
Активный ингредиент (антагонисты дигидропиридинкальциевого канала, например, лерканидипин или его соль, производное и полиморф) и соответствующее количество коллоидальной двуокиси кремния, например АетоШ™, растворяют, чтобы образовать тонкодиспергированную систему, и затем примешивают связующее. В раствор добавляют оставшуюся часть коллоидальной двуокиси кремния и необязательный наполнитель для мокрой грануляции. После сушки влажной массы и просеивания сухой массы добавляют любой необязательный дополнительный наполнитель. Композицию затем перемешивают до получения однородного состояния. Полученная композиция может затем подвергаться прессованию.
Кроме того, к вышеуказанной композиции может необязательно добавляться любой наполнитель при условии, что он совместим с активным ингредиентом композиции, чтобы разрешить проблемы, связанные с низкой текучестью и неблагоприятными фармакотехническими характеристиками этих веществ, и для повышения стабильности лекарственного средства и долговечности фармацевтического продукта, а также получения продукта, проявляющего превосходную биологическую доступность.
Данное изобретение можно применять при формировании таблеток, капсул, пакетиков или других твердых лекарственных форм для перорального или подъязычного введения активного ингредиента, создающего проблемы растворимости и биологической доступности.
Кроме того, используя соответствующие количества одной и той же композиции, можно получать лекарственные формы различной эффективности, благодаря чему ограничивается стоимость производства и сводится к минимуму количество, а, следовательно, и стоимость клинических исследований, необходимых для одобрения продукта авторитетной инстанцией.
Процесс изготовления композиции в соответствии с данным изобретением упрощается и удешевляется по сравнению с любым другим общеизвестным способом.
Следовательно, в первом примере осуществления данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую от 0,5 до 30 мас.% лерканидипина или его соли и от 3 до 30 мас.% коллоидальной двуокиси кремния. Соотношение масс лерканидипина или его соли и коллоидальной двуокиси кремния предпочтительно составляет от 10:1 до 1:60.
Более предпочтительные фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением содержат приблизительно от 3 до 30%, более предпочтительно от 5 до 25% и наиболее предпочтительно от 7 до 20 мас.% коллоидальной двуокиси кремния, например АегозП™. Такие предпочтительные композиции содержат от 3 до 25 мас.% лерканидипина или его приемлемой в фармакологии соли, производного и полиморфа, предпочтительно от 5 до 10 мас.%, более предпочтительно около 8 мас.%.
Связующее, если оно имеется, может присутствовать в количестве от 5 до 20 мас.%, предпочтительно в количестве вплоть до 15 мас.%; увлажняющий агент, если он имеется, может присутствовать в количестве вплоть до 5 мас.%, предпочтительно около 2,5 мас.%.
Фармацевтические композиции по данному изобретению обычно содержат разбавитель, который может присутствовать в количестве от 40 до 65 мас.%, предпочтительно от 45 до 60 мас.%. Такие композиции также могут содержать дезинтегрирующий агент, который предпочтительно присутствует в количествах от 5 до 15 мас.%, более предпочтительно около 10 мас.%.
В соответствии с другим вариантом осуществления фармацевтические композиции по данному изобретению содержат дисперсную фазу и сплошную фазу; в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления упомянутая сплошная фаза содержит и предпочтительно состоит из стеарата магния.
Предпочтительные фармацевтические композиции представляются в виде твердых лекарственных форм для перорального или подъязычного введения, таких как таблетки, капсулы, пакетики, лепешки, пастилки, пилюли и т.п. всех форм и размеров, с покрытием и без покрытия.
Все процентные величины, приведенные здесь, являются процентами по массе от полной массы композиции, за исключением иначе оговоренного.
Другим вариантом осуществления данного изобретения является применение процесса мокрой грануляции для получения твердых лекарственных форм для перорального введения, например, таблеток, капсул и пакетиков, содержащих лерканидипин или его соль, производное и полиморф. Такой процесс мокрой грануляции содержит:
растворение полного количества антагониста дигидропиридинкальциевого канала, в частности лерканидипина или его приемлемой в фармакологии соли как активного ингредиента, части полного количества коллоидальной двуокиси кремния (предпочтительно от 40 до 60% полной массы) для улучшения биологической доступности и (необязательно) связующего в растворителе вода/Е1ОН;
добавление в образовавшийся раствор остальной части коллоидальной двуокиси кремния и необязательного наполнителя, например, разбавителя, связующего, дезинтегрирующего агента, агента, обеспечивающего скольжение лекарственной формы, смазывающего вещества, и мокрое гранулирование;
растворение увлажняющего агента в небольшом количестве растворителя вода/ЕЮН и смешивание его с первым раствором;
сушка увлажненной массы;
- 4 019614 просеивание просушенной массы и добавление к просеянной смеси полного количества по меньшей мере одного необязательного наполнителя, например, связующего, увлажняющего агента, разбавителя, дезинтегрирующего агента, смазывающего вещества и/или агента, обеспечивающего скольжение лекарственной формы, и перемешивание до однородного состояния, и формование полученной смеси в виде твердых лекарственных форм, либо путем прессования ее в виде желаемых таблеток, либо путем заполнения капсул или пакетиков.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в данном изобретении, могут также содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, выбираемых из широкого разнообразия наполнителей. В соответствии с желаемыми свойствами композиции может выбираться любое количество ингредиентов, отдельно или в сочетании, на основании их известных применений для получения композиций твердых лекарственных форм.
Такие ингредиенты включают (но не ограничиваются перечисленными): разбавители, связующие, компрессионные добавки, дезинтегрирующие агенты, поверхностно-активные вещества, увлажняющие агенты, антиокислители, агенты, способствующие скольжению, смазывающие вещества, ароматизаторы, водопоглотители, красители, подсластители, глазировочные средства и консерванты.
Необязательные наполнители должны быть совместимы с антагонистом дигидропиридинкальциевого канала или его солью, чтобы не противодействовать друг другу в композиции.
Разбавителями могут быть, например, углекислый кальций, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, микрокристаллическая силикатированная целлюлоза, порошковая целлюлоза, декстраты, декстроза, фруктоза, лактитол, безводная лактоза, моногидрат лактозы, дигидрат лактозы, тригидрат лактозы, маннитолсорбит, крахмал, пептизированный крахмал, сахароза, тальк, ксилит, мальтозомалтодекстрин, мальтитол.
Связующими могут быть, например, акациевый клей, альгиновая кислота, карбомер, карбоксиметилцеллюлозный кальций, карбоксиметилцеллюлозный натрий, микрокристаллическая целлюлоза, порошковая целлюлоза, этилцеллюлоза, желатин, жидкая глюкоза, гуаровая смола, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, мальтодекстрин, метилцеллюлоза, полидекстроза, полиэтиленоксид, повидон, альгинат натрия, крахмальный клейстер, пептизированный крахмал, сахароза.
Дезинтегрирующими агентами могут быть, например, альгиновая кислота, двуокись углерода, карбрксиметилцеллюлозный кальций, карбоксиметилцеллюлозный натрий, микокристаллическая целлюлоза, порошковая целлюлоза, кроскармеллоза натрия (стоксатшекке кобшш - кроскарбоксиметилцеллюлоза натрия), кросповидон, докузат натрия (кобшш босикаке), гуаровая смола, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилацетат калия, полоксамер, повидон, альгинат натрия, глицинкарбонат натрия, лаурилсульфат натрия, крахмальный глюконат натрия, крахмал, пептизированный крахмал.
Увлажняющими агентами могут быть полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры и блоксополимеры, предлагаемые на рынке как Р1игоп1с™ или Ро1охашет™, этоксилированные холестерины, предлагаемые на рынке как производные витаминов 8о1и1ап™, например, производные витамина Е, такие как полиэтиленгликольсукцинат токоферола (ТКС8), додецилсульфат натрия или лаурилсульфат натрия, желчная кислота или ее соль, например, холевая кислота, гликолевая кислота или соль.
Агентами, способствующими скольжению лекарственной формы, могут быть, например, силикат кальция, порошковая целлюлоза, крахмал, тальк, коллоидальная двуокись кремния.
Смазывающими веществами могут быть, например, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 6000, лаурилсульфат натрия, крахмал, тальк, стеарат магния, глицерилбегенат, гидрогенированное касторовое масло, стеариновая кислота, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, стеарилфумарат натрия.
В соответствии с другим вариантом осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению содержится в твердой лекарственной форме, а каждая форма содержит от 7 до 9 мг или от 14 до 18 мг гидрохлорида лерканидипина, предпочтительно около 8 или около 16 мг гидрохлорида лерканидипина. В частности, в особо предпочтительных вариантах осуществления каждая форма может содержать около 16 мг гидрохлорида лерканидипина, около 80 мг моногидрата лактозы, около 16 мг микрокристаллической целлюлозы, около 20 мг крахмального гликолята натрия, около 30 мг поливинилпирролидона, около 31 мг коллоидальной двуокиси кремния, около 5 мг полиоксиэтиленполиоксипропиленового сополимера, около 2 мг стеарата магния или около 8 мг гидрохлорида лерканидипина, около 45 мг моногидрата лактозы, около 8 мг микрокристаллической целлюлозы, около 10 мг крахмального гликолята натрия, около 10 мг поливинилпирролидона, около 15,50 мг коллоидальной двуокиси кремния, около 2,50 мг полиоксиэтиленполиоксипропиленового сополимера, около 1 мг стеарата магния.
Следующие примеры иллюстрируют предпочтительные варианты осуществления данного изобретения без ограничения объема или сущности этого изобретения.
- 5 019614
Примеры
Пример 1. Таблетка с 20 мг лерканидипина (композиция 1)
Ингредиенты % Таблетка 20 мг
Дисперсная фаза
Лерканидипин НС1 10,00 20,00
Водный силикат кальция 40,00 80,00
Микрокристаллическая целлюлоза 25,00 50,00
Крахмал 1500 17,00 34,00
Примогель 2,00 4,00
Г идропропилцеллюлоза 5,00 10,00
Дистиллированная вода 30,00
ЕЮН 24,00
Сплошная фаза
Стеарат магния 1,00 2,00
Общая масса 200,00
Таблетки вышеуказанного состава получали в следующем процессе изготовления: гидропропилцеллюлозу растворяли в растворителе вода/ЕЮН.
Лерканидипин НС1 смешивали с водным силикатом кальция, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом 1500 и примогелем, получая однородную смесь. Эту смесь соединяли в общую массу с раствором гтдропропилцеллюлозы. Гранулированную массу просушивали. Наконец, к просушенным гранулам добавляли стеарат магния и перемешивали до полной однородности. Полученные гранулы прессовали в таблетки.
Полученные таблетки испытывали на твердость, хрупкость, дезинтеграцию и содержание воды. Все испытания проводились в соответствии с Европейской фармакопеей 5.1 и хорошо соответствовали техническим условиям.
Пример 2. Таблетка с 20 мг лерканидипина (композиция 2)
Ингредиенты % Таблетка 20 мг
Дисперсная фаза
Лерканидипин НС1 10,00 20,00
Моногидрат лактозы 35,00 70,00
Микрокристаллическая целлюлоза 22,50 45,00
Крахмал 1500 15,00 30,00
Примогель 8,00 16,00
Твин 20 1,00 2,00
Дистиллированная вода 45,00
ЕЮН 19,80
Сплошная фаза
Микрокристаллическая целлюлоза 7,50 15,00
Стеарат магния 1,00 2,00
Общая масса 200,00
Таблетки вышеуказанного состава получали в следующем процессе изготовления: твин 20 растворяли в 20 мг воды (раствор 1). Моногидрат лактозы, лерканидипин НС1 и половину общего количества примогеля растворяли в оставшемся количестве воды и ЕЮН и смешивали (раствор 2). Растворы 1 и 2 объединяли и затем добавляли и смешивали с микрокристаллической целлюлозой, крахмалом 1500 и оставшимся количеством примогеля. Гранулированную массу просушивали. К просушенным гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу и всю массу перемешивали. Наконец, к гранулам добавляли стеарат магния и перемешивали до полной однородности. Полученные гранулы прессовали в таблетки.
- 6 019614
Пример 3. Таблетка с 20 мг лерканидипина (композиция 3)
Ингредиенты % Таблетка 20 мг
Дисперсная фаза
Лерканидипин НС1 10,00 20,00
Моногидрат лактозы 48,00 96,00
Микрокристаллическая целлюлоза 8,00 16,00
Примогель 10,00 20,00
Поливинилпирролидон 5,00 10,00
Аэросил 15,50 31,00
Полоксамер 2,50 5,00
Дистиллированная вода 43,30
ЕЮН 34,70
Сплошная фаза
Стеарат магния 1.00 2,00
Общая масса 200,00
Таблетки вышеуказанного состава получали в следующем процессе изготовления: лерканидипин НС1 и половину количества АегозП™ растворяли/диспергировали в растворителе вода/ΕΐΘΗ и затем добавляли поливинилпирролидон. Моногидрат лактозы и оставшуюся часть Легозй™ смешивали, добавляли к предыдущему раствору и перемешивали. Затем к вышеуказанному раствору добавляли примогель. Полоксамер растворяли в небольшом количестве растворителя вода/ΕΐΘΗ и смешивали с предыдущим раствором. Гранулированную массу просушивали и просеивали. Наконец, к просушенным гранулам добавляли стеарат магния и перемешивали до полной однородности. Полученные гранулы прессовали в таблетки.
Пример 4. Таблетка с 16 мг лерканидипина (композиция 4)
Ингредиенты % Таблетка, мг
Дисперсная фаза
Лерканидипин НС1 8,00 16,00
Моногидрат лактозы 40,00 80,00
Микрокристаллическая целлюлоза 8,00 16,00
Крахмальный гликолят натрия (Примогель) 10,00 20,00
Поливинилпирролидон (повидон/коллидон КЗО) 15,00 30,00
Коллоидальная двуокись кремния (Аэросил) 15,50 31,00
Полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый сополимер (Полоксамер 407) 2,50 5,00
Дистиллированная вода 94,50
ЕЮН 40,00
Сплошная фаза
Стеарат магния 1.00 2,00
Общая масса 100,00 200,00
Пример 5. Таблетка с 8 мг лерканидипина (композиция 5)
Ингредиенты % Таблетка, мг
Дисперсная фаза
Лерканидипин НС1 8,00 8,00
Моногидрат лактозы 45,00 45,00
Микрокристаллическая целлюлоза 8,00 8,00
Крахмальный гликолят натрия (Примогель) 10,00 10,00
Поливинилпирролидон (повидон/коллидон КЗО) 10,00 10,00
Коллоидальная двуокись кремния (Аэросил) 15,50 15,50
Полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый сополимер (Полоксамер 407) 2,50 2,50
Дистиллированная вода 47,25
ЕЮН 20,00
Сплошная фаза
Стеарат магния 1.00 1,00
Общая масса 100,00 100,00
Таблетки композиций в примерах 4 и 5 изготовлены с помощью того же самого процесса примера
3. Отличие состоит в том, что лерканидипин НС1 находится в кристаллической форме (а не в аморфной) и присутствует в меньшем количестве (то есть, 8% по массе вместо 10%); кроме того, они также содержат меньшее количество моногидрата лактозы и большее количество поливинилпирролидона.
- 7 019614
Сравнительные исследования
Одним из наиболее важных видов фармакотехнических испытаний является испытание на растворение, поскольку оно тесно связано с биологической доступностью продукта. Для выполнения испытаний устройство с лопастной мешалкой работало на 75 об./мин при 37°С±0,5°С в течение 30 мин, а в качестве среды растворения использовалась буферная смесь рН 1,2.
Выявленные значения степени растворения для каждой испытанной композиции показаны в табл. 1. Результаты показывают, что все три композиции за 30 мин растворились не полностью.
Таблица 1. Профили растворения композиций примеров 1, 2 и 3
Время,мин Композиция 1 Композиция 2 Композиция 3
5 12,25 49,31 19,96
10 25,99 60,18 31,33
15 35,94 65,80 69,07
20 42,08 70,11 80,69
25 47,91 73,29 88,01
30 55,29 74,83 90,73
Общеизвестно, что проблемой фармацевтических композиций с активными ингредиентами низкой растворимости, даже если испытания на растворение показывают удовлетворительные результаты, является многократно наблюдавшееся ίη νίνο отклонение от ожидаемого результата. Для лекарств такого рода с низкой способностью поглощения (ниже 10%) вследствие низкой растворимости и высокой степени первичного метаболизма испытания на растворение не так уж показательны и только результаты фармакокинетических исследований принимаются во внимание при составлении смеси.
Другой целью данного изобретения является приготовление стабильной фармацевтической композиции, активный ингредиент которой не деградирует и остается в аморфной форме в течение длительного периода хранения. Поэтому перед клиническими испытаниями три композиции заключали в ПВХ/полиэтилен/поливинилиденхлорид-алюминиевую упаковку и подвергали исследованиям на стабильность при нормальных (25°С±2°С/60%±5% КН) и ужесточенных (40°С±2°С/75%±5% КН) условиях в соответствии с действующими международными нормами (1СН). Результаты исследований на стабильность после шести месяцев показаны в табл. ниже. Эти результаты свидетельствуют, что лерканидипин более стабилен, кода в состав вводится коллоидальная двуокись кремния.
Специальные испытания и результаты показаны в табл. стабильности (табл. 2).
Таблица 2. Результаты исследований на стабильность для композиций 1, 2 и 3 непосредственно после приготовления и после 6 месяцев хранения при нормальных и ужесточенных условиях
0 МЕСЯЦЕВ
ПРИМЕСИ Композиция 1 Композиция 2 Композиция 3
А не более 0,15% Не определено
В не более 0,15% Не определено
С не более 0,15% 0,04% 0,05% 0,03%
β не более 0,50% 0,04% 0,04% 0,04%
Неизвестные не более 0,20% Не определено
Общее кол-во не более 1,2% 0,08% 0,09% 0,07%
6 МЕСЯЦЕВ
ПРИМЕСИ Композиция 1 Композиция 2 Композиция 3
25°С±2°С/60%±5% КН
.А не более 0,15% Не определено
В не более 0,15% Не определено
С не более 0,15% 0,04% 0,06% 0,03%
β не более 0,50% 0,04% 0,04% 0,04%
Неизвестные не более 0,20% Не определено
Общее кол-во не более 1,2% 0,08% 0,10% 0,07%
40°С±2’С/75%±5% КН
А не более 0,15% Не определено
В не более 0,15% Не определено 0,01% Не определено
С не более 0,15% 0,06% 0,06% 0,05%
β не более 0,50% 0,18% 0,17% 0,16%
Неизвестные не более 0,20% Не определено
Общее кол-во не более 1,2% 0,24% 0,24% 0,21%
- 8 019614
В соответствии с другим аспектом данного изобретения активное вещество должно оставаться в аморфном состоянии после прессования и не должно преобразовываться в кристаллическую форму.
Как показано на фиг. 5 с помощью рентгеноструктурного анализа, лерканидипин является полностью аморфным, поскольку только размытый пик зафиксирован в виде максимума около 2Θ = 20°. Кристаллические свойства остаются также неизменными после шести месяцев в одних и тех же условиях, когда смесь вводится в фармацевтическую композицию вместе с другими наполнителями. Не наблюдалось максимумов, соответствующих любой кристаллической форме леркандипина, непосредственно после приготовления или после шестимесячного хранения, показывая, что смесь является стабильной.
Таблетки композиции примера 3 имеют главные пики, полученные приблизительно на 2Θ = 12,7, 16,6, 19,2, 19,7, 20,2, 21,4, 23,0, 36,4, 37,8°, которые также обнаруживаются на таблетках плацебо (фиг. 6 и 7). Результаты рентгеноструктурного анализа композиций 4 и 5 показаны на фиг. 12 и 13, соответственно.
Профили биологической доступности и фармакокинетики всех пяти композиций по данному изобретению определялись ίη νίνο при исследованиях с одноразовой дозой.
Исследования с одноразовой дозой проводились на 12 здоровых добровольцах с использованием состава, приготовленного с помощью аморфного лерканидипина НС1 в соответствии с примерами 1, 2 и 3.
Контрольным препаратом служила 20-миллиграмовая таблетка лерканидипина НС1 (Сагтеп 20 тд), состоящая из активного ингредиента, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмального гликолята натрия, повидона, стеарата магния и орабгу р1пк (композиция В); то есть, таблетка, имеющая тот же самый состав, что и 2апеб1р® 20 мг.
Каждый пациент получал одну 20-миллиграмовую дозу композиции 1 примера 1 и таблетку композиции В, равную 20 мг активного ингредиента, в различное время. В разное время отбирали пробы крови и определяли концентрацию плазмы лерканидипина.
При фармакокинетическом анализе композиции 1 в соответствии с примером 1 В-лерканидипин и 8-лерканидипин измеряли отдельно (хиральный метод). В табл. 3 показаны основные фармакокинетические параметры, полученные при испытании.
Таблица 3. Фармакокинетический анализ композиции 1 в сравнении с контрольным продуктом В
Ιη Аис0.( (нг.час/мл) Ιη АиСо-ίηί (нг.час/мл) Стах (НГ/МЛ)
К-лерканидипин
Отношение наименьших значений площадей (комп.1/В)% 50,1 51,5 57,1
90% С.1. (комп.1/В)% 40,2 - 62,4 41,5-63,9 41,7-78,2
Внутрисубъектный СУ% 30,4 29,8 44,4
8-лерканидипин
Отношение наименьших значений площадей (комп.1/В)% 48,1 48,9 56,5
90% С.1. (комп.1/В)% 37,4-61,8 38,1 -62,7 39,3-81,1
Внутрисубъектный С\/% 35,0 34,6 52,1
в которой
Стах (максимальная концентрация) - наибольшая концентрация, достигаемая лекарством в плазме после введения дозы.
ЛиС(м (площадь под кривой) - полная площадь под кривой время - концентрация плазмы от времени 0 до последнего измеренного значения концентрации, вычисленная линейно-трапецеидальным методом; она представляет собой меру биологической доступности лекарства.
ЛиС0-1пГ (площадь под кривой) - полная площадь под кривой время - концентрация плазмы от времени 0 до предельного значения шкалы. ЛИС0-1П£ вычисляют как сумму ЛБСц плюс отношение последнего измеренного значения концентрации плазмы к константе скорости элиминации.
Эти данные показывают, что свойства двух составов соотносимы с главными фармакокинетическими параметрами.
Следовательно, обнаружено, что композиция 1 (таблетка 20 мг) имеет относительную биологическую доступность приблизительно 50% в сравнении с предлагаемой рынком 20-миллиграммовой таблеткой лерканидипина НС1 (фиг. 1 и 2).
Кроме того, проводились исследования с одноразовой дозой на 12 людях-добровольцах в виде двухканального перекрестного исследования случайного характера для сравнения лекарственной формы композиции примера 2 с лекарственной формой композиции В. Пробы плазмы на лерканидипин отбирали и испытывали с интервалами.
При фармакокинетическом анализе композиции 2 по примеру 2 оценивалась рацемическая смесь лерканидипина. В табл. 4 показаны основные фармакокинетические параметры, полученные при испытаниях.
- 9 019614
Таблица 4. Фармакокинетический анализ композиции 2 в сравнении с контрольным продуктом В
1п Аис0.( (нг.час/мл) Ιη АиСо-шг (нг.час/мл) Стах (НГ/МЛ)
Отношение наименьших значений площадей (комп.2/В)% 84,0 87,0 125,0
90% С.1. (комп.2/В)% 69,0-102,0 71,0-106,0 105,0-149,0
Внутрисубъектный СУ% 27,3 27,8 24,1
Следовательно, обнаружено, что композиция 2 (таблетка 20 мг) имеет относительную биологическую доступность 84% в сравнении с предлагаемой рынком 20-миллиграммовой таблеткой лерканидипина.
Кроме того, проводились исследования с одноразовой дозой на 72 людях-добровольцах в виде двухканального перекрестного исследования случайного характера для сравнения лекарственной формы композиции примера 3 с лекарственной формой композиции В. Пробы плазмы на лерканидипин отбирали и испытывали с интервалами.
При фармакокинетическом анализе композиции 3 по примеру 3 В-лерканидипин и 8-лерканидипин измеряли отдельно (хиральный метод). В табл. 5 показаны основные фармакокинетические параметры, полученные при испытаниях.
Таблица 5. Фармакокинетический анализ композиции 3 в сравнении с контрольным продуктом В
1п Аис0.( (нг.час/мл) Ιπ АиСонги (нг.час/мл) Стах (НГ/МЛ)
К-лерканидипин
Отношение наименьших значений площадей (комп.З/В)% 143,0 140,6 187,1
90% С.1. (комп.З/В)% 129,6-157,7 128,0-154,6 168,2-208,1
Внутрисубъектный С\/% 34,5 _ 32,8 37,5
8-лерканидипин
Отношение наименьших значений площадей (комп.З/В)% 144,4 142,5 181,1
90% С.1. (комп 3/В)% 131,8-158,2 130,4-155,7 164,0-200,0
Внутрисубъектный СУ% 31,9 30,7 34,8
Следовательно, обнаружено, что композиция 3 (таблетка 20 мг) имеет относительную биологическую доступность приблизительно 144% в сравнении с предлагаемой рынком 20-миллиграммовой таблеткой лерканидипина (фиг. 3 и 4).
Результаты ίη νίνο показывают, что уровень концентрации активного вещества в плазме для композиции 1 составляет приблизительно 50% уровня контрольного продукта. Композиция 2 показала 68% увеличения концентрации плазмы по сравнению с композицией 1. Как ни удивительно, композиция 3, которая показывала приблизительно 144% уровня контрольного продукта, имеет увеличение 71 и 188% по сравнению с композициями 2 и 1 соответственно.
Следовательно, композиция 3 по данному изобретению может рассматриваться на сегодняшний день как наилучшая по биологической доступности среди имеющихся в наличии твердых составов.
Повышенная биологическая доступность композиции 3 может быть объяснена созданием тонкой дисперсии между коллоидальной двуокисью кремния и лерканидипином НС1. Наличие оптимальной дисперсии подтверждалось с помощью сканирующей электронной микроскопии, при которой, как это можно видеть на фиг. 8 и 9, частиц или скоплений лекарственного вещества не наблюдалось.
Очень большая поверхность Аегозй™, на которой поглощается активный ингредиент, обусловливает в результате увеличение удельной площади поверхности и способствует приращению биологической доступности.
Присутствие связующего облегчает распространение гомогенности по поверхности частиц Аего811™.
Для сравнения влияния пищи на действие композиций примеров 4 и 5 с влиянием на Ζηικάίρ® 20 мг и 10 мг, соответственно, выполняли дополнительные сравнительные исследования.
Более подробно, композицию примера 4 вводили 12 здоровым людям с 240 мл воды за 15 мин до обычного завтрака или в голодном состоянии; то же самое делали с композицией примера 5. Ζηικάίρ® 20 мл вводили тому же самому количеству и типу людей с 240 мл воды за 15 мин до обычного завтрака; то же самое делали с Ζιιικάίρ® 10 мм. Влияние пищи на Ζιιικάίρ® при этих условиях определяли косвенным методом.
Во всех случаях завтрак состоял из 1 намазанной маслом английской булочки, яичницы-глазуньи, 1 ломтика американского сыра, 1 ломтика канадского бекона, 1 порции мелко нарезанного поджаренного картофеля, 240 мл цельного молока, 180 мл апельсинового сока. План выборочного контроля был следующим: 0,333; 0,75; 1; 1,333; 1,667; 2; 2,333; 2,667; 3; 3,5; 4,5; 6; 8; 10; 14; 18; 24; 30 и 36 ч. Результаты приведены ниже.
I. Влияние пищи на состав 16 мг по примеру 4: АиСсытАиСгол = 125,8%, Сшахсыт/Сшахгол = 106,9%
II. Влияние пищи на состав 8 мг по примеру 5: АиСсыт/АиСгОл = 1235,8%, Сшахсыт/Сшахгол = 118%
- 10 019614
III. Влияние пищи на Ζαηοάίρ® 20 мг: АиСсыт/АиСгол = 125,2%, Стахсыт/Стахгол = 160,3%
IV. Влияние пищи на Ζαηοάίρ® 10 мг: АиСсЫТ/АиСгол = 163,4%, Стахсыт/Стах|ол = 178,5%
Из этих результатов видно, что при данных условиях эксперимента состав 16 мг по примеру 4 не испытывает влияния пищи, тогда как состав 8 мг по примеру 5 значительно ослабляется. Эти результаты также подтверждаются данными ίη уйго при имитированных условиях сытости и голодания, которые показывают приблизительно удвоенное увеличение растворимости (191%) лекарства при условиях сытости, кода вводится Ζαικάίρ® 20 мг (см. фиг. 15); с другой стороны, состав 16 мг в соответствии с данным изобретением, испытанный при те же самых методах имитации, показывает, что при условиях сытости и голодания растворяется приблизительно одно и то же количество лекарства (см. фиг. 14). Профили растворения, полученные для обоих составов 16 мг и 8 мг, являются дополнительным подтверждением улучшения свойств состава по данному изобретению по сравнению с Ζαηοάίρ® (см. фиг. 10 и 11, соответственно).
Независимо от того, вводилась ли добровольцам та же самая (20 мг) или иная (16/8 мг) доза, композиция в соответствии с данным изобретением показала повышенную биологическую доступность по сравнению с предлагаемым на рынке контрольным продуктом. Этот факт дает возможность изготовления фармацевтической композиции с меньшим количеством активного ингредиента, чем в контрольном продукте, но с тем же самым эффектом, что в результате облегчает выполнение пациентом режима и схемы лечения и уменьшает побочное действие.
Хотя данное изобретение описано в виде частных примеров осуществления, всем специалистам в данной области должно быть ясно, что в него могут быть внесены различные изменения и модификации без отступления от сущности и объема, которые определяются прилагаемой формулой.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме для перорального введения, содержащей в качестве активного ингредиента лерканидипин или его приемлемую в фармакологии соль и эффективное количество коллоидной двуокиси кремния типа АегобП™. характеризующийся тем, что растворяют полное количество активного ингредиента лерканидипин или его приемлемую в фармакологии соль, часть полного количества коллоидной двуокиси кремния и связующего в растворителе вода/ЕЮН;
    добавляют в образовавшийся раствор остальную часть коллоидной двуокиси кремния и необязательный наполнитель, выбранный из группы, включающей разбавитель, связующее, дезинтегрирующий агент, агент, обеспечивающий скольжение лекарственной формы, смазывающего вещества, и мокрое гранулирование;
    растворяют увлажняющий агент полоксамер в небольшом количестве растворителя вода/ЕЮН и смешивают его с первым раствором;
    осуществляют сушку увлажненной массы;
    просеивают просушенную массу и добавляют к просеянной смеси полное количество по меньшей мере одного необязательного наполнителя, выбранного из группы, включающей связующее, разбавитель, увлажняющий агент, дезинтегрирующий агент, смазывающее вещество и/или агент, обеспечивающий скольжение лекарственной формы, и перемешивают до однородного состояния; и формуют полученную смесь в виде твердых лекарственных форм, либо прессуют ее в виде таблеток, либо осуществляют заполнение капсул или пакетиков.
  2. 2. Фармацевтическая композиция для перорального введения в твердой лекарственной форме, полученная способом по п.1, содержащая в качестве активного ингредиента лерканидипин или приемлемую в фармакологии его соль, коллоидную двуокись кремния типа АегоШ™ в количестве от 5 до 25 мас.% для повышения биологической доступности и/или улучшения растворимости, а также связующее в количестве от 5 до 20% и дезинтегрирующий агент в количестве от 5 до 15 мас.%.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит от 7 до 20 мас.% коллоидной двуокиси кремния.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит от 3 до 25 мас.% лерканидипина или приемлемой в фармакологии его соли, предпочтительно от 5 до 10 мас.%, более предпочтительно примерно 8 мас.%.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что отношение массы лерканидипина или приемлемой в фармакологии его соли к массе коллоидной двуокиси кремния составляет от 10/1 до 1/60.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит связующее, предпочтительно поливинилпирролидон (ПВП), в количестве до 15 мас.%.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит дезинтегрирующий агент, предпочтительно крахмальный гликолят натрия, в количестве около 10 мас.%.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит увлажняющий агент,
    - 11 019614 предпочтительно полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый сополимер в количестве до 5 мас.%, более предпочтительно около 2,5 мас.%.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит разбавитель, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу и/или лактозу, более предпочтительно в виде моногидрата, в количестве от 40 до 65 мас.%, предпочтительно от 45 до 60 мас.%.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит дисперсную фазу и сплошную фазу.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что сплошная фаза содержит стеарат магния.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что сплошная фаза состоит из стеарата магния.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что лерканидипин присутствует в виде гидрохлорида, предпочтительно кристаллического.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит лерканидипин гидрохлорид, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, крахмальный гликолят натрия, поливинилпирролидон, коллоидную двуокись кремния типа Аегозй™, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый сополимер, стеарат магния.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она представлена в форме таблетки, капсулы или пакетика.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что каждая твердая лекарственная форма содержит от 7 до 9 мг или от 14 до 18 мг лерканидипина в виде гидрохлорида, предпочтительно примерно 8 мг или примерно 16 мг лерканидипина в виде гидрохлорида.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит примерно 16 мг лерканидипин гидрохлорида, примерно 80 мг моногидрата лактозы, примерно 16 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 20 мг крахмального гликолята натрия, примерно 30 мг поливинилпирролидона, примерно 31 мг коллоидной двуокиси кремния, примерно 5 мг полиоксиэтилен-полиоксипропиленового сополимера, примерно 2 г стеарата магния.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит примерно 8 мг лерканидипин гидрохлорида, примерно 45 мг моногидрата лактозы, примерно 8 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 10 мг крахмального гликолята натрия, примерно 10 мг поливинилпирролидона, примерно 15,50 мг коллоидной двуокиси кремния, примерно 2,50 мг полиоксиэтиленполиоксипропиленового сополимера, примерно 1 г стеарата магния.
  19. 19. Применение состава по любому из предшествующих пунктов для увеличения на величину от 15 до 25% биологической доступности лерканидипина.
  20. 20. Применение по п.19, в котором лерканидипин представлен лерканидипин гидрохлоридом.
EA201000220A 2007-07-23 2008-07-23 Усовершенствованная фармацевтическая композиция, содержащая антагонист дигидропиридинкальциевого канала, и способ ее получения EA019614B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2007/006517 WO2009012791A1 (en) 2007-07-23 2007-07-23 Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof
PCT/EP2008/059645 WO2009013306A1 (en) 2007-07-23 2008-07-23 Improved pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000220A1 EA201000220A1 (ru) 2010-08-30
EA019614B1 true EA019614B1 (ru) 2014-05-30

Family

ID=39223083

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070160A EA021645B1 (ru) 2007-07-23 2007-07-23 Твердая дозированная форма в виде таблетки и способ её приготовления
EA201000220A EA019614B1 (ru) 2007-07-23 2008-07-23 Усовершенствованная фармацевтическая композиция, содержащая антагонист дигидропиридинкальциевого канала, и способ ее получения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070160A EA021645B1 (ru) 2007-07-23 2007-07-23 Твердая дозированная форма в виде таблетки и способ её приготовления

Country Status (20)

Country Link
EP (2) EP2180883B1 (ru)
JP (2) JP5769963B2 (ru)
KR (2) KR101632079B1 (ru)
CN (3) CN101784260A (ru)
AU (2) AU2007356942B2 (ru)
BR (2) BRPI0721883A2 (ru)
CA (2) CA2691752C (ru)
CO (1) CO6290639A2 (ru)
CR (1) CR11285A (ru)
EA (2) EA021645B1 (ru)
EC (1) ECSP109984A (ru)
ES (2) ES2622495T3 (ru)
MA (1) MA31684B1 (ru)
MX (2) MX2010000856A (ru)
MY (1) MY153857A (ru)
NZ (2) NZ582648A (ru)
TN (2) TN2010000011A1 (ru)
UA (2) UA97161C2 (ru)
WO (2) WO2009012791A1 (ru)
ZA (2) ZA201000586B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018004379A1 (ru) * 2016-07-01 2018-01-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гиостин" Средство в виде капсулы для лечения заболеваний суставов

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
NZ582648A (en) * 2007-07-23 2012-06-29 Pharmathen Sa Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof
WO2010114928A2 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US10835495B2 (en) 2012-11-14 2020-11-17 W. R. Grace & Co.-Conn. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide material and methods of making and using the same
GR1008554B (el) * 2014-06-12 2015-09-03 ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΑΝΩΝΥΜΟΣ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΚΑΙ ΚΑΛΛΥΝΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ με δ.τ. ΦΑΡΜΑΤΕΝ, Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιμυκητιασικο παραγοντα τριaζολης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN104069500A (zh) * 2014-06-20 2014-10-01 湖南天地恒一制药有限公司 一种包含乐卡地平的药物组合物
CN105168165B (zh) * 2015-08-28 2018-06-26 江苏福邦药业有限公司 一种盐酸乐卡地平片及其制备方法
CN114533686B (zh) * 2022-02-15 2023-10-20 湖南普道医药技术有限公司 一种二氢吡啶类药物的口服固体制剂及其制备方法
KR20240040407A (ko) * 2022-09-21 2024-03-28 주식회사 종근당 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염을 포함하는 약제학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004066910A2 (en) * 2003-01-31 2004-08-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
WO2005053689A2 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising lercanidipine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US5209933A (en) * 1990-01-10 1993-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting calcium channel blocker composition
GB9025251D0 (en) * 1990-11-20 1991-01-02 Solomon Montague C Nifedipine dosage forms
BR9903490A (pt) * 1998-12-15 2000-09-26 Oscar Gold Processo para a preparação de composições farmacêuticas de liberação programada contendo nimodipine, que permitem a liberação gradual e a manuntenção da ação terapeutica
DE19944803A1 (de) * 1999-09-20 2001-03-29 Bayer Ag Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
ZA200605290B (en) * 2003-12-01 2007-10-31 Lifecycle Pharma As Pharmaceutical compositions comprising lercanidipine
CA2662123C (en) * 2006-08-30 2015-12-01 Jagotec Ag Controlled release oral dosage formulations comprising a core and one or more barrier layers
EP2101771A2 (en) * 2006-12-06 2009-09-23 Torrent Pharmaceuticals Ltd Stable lercanidipine formulation
NZ582648A (en) * 2007-07-23 2012-06-29 Pharmathen Sa Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004066910A2 (en) * 2003-01-31 2004-08-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
WO2005053689A2 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising lercanidipine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KERC J. ET AL.: "USE OF HYDROPHILIC CARRIERS IN ENHANCEMENT OF FELODIPINE DISSOLUTION", ACTA PHARMACEUTICA JUGOSLAVICA, vol. 41, no. 3, 1991, pages 259-266, XP008089880, ISSN: 0001-6667, abstract, page 260, paragraph 4, page 261, last paragraph - page 262, fig. 1-4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018004379A1 (ru) * 2016-07-01 2018-01-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гиостин" Средство в виде капсулы для лечения заболеваний суставов

Also Published As

Publication number Publication date
KR101512404B1 (ko) 2015-04-21
CN101801347A (zh) 2010-08-11
KR20100047848A (ko) 2010-05-10
BRPI0814666A2 (pt) 2017-05-09
ZA201000586B (en) 2011-03-30
CA2691752C (en) 2016-01-26
UA97161C2 (ru) 2012-01-10
EP2170295B1 (en) 2015-04-22
CA2693233A1 (en) 2009-01-29
TN2010000011A1 (en) 2011-09-26
JP2010534211A (ja) 2010-11-04
JP5769963B2 (ja) 2015-08-26
CN103976968A (zh) 2014-08-13
WO2009013306A1 (en) 2009-01-29
AU2008280106A2 (en) 2010-02-25
AU2008280106A1 (en) 2009-01-29
TN2010000022A1 (en) 2011-09-26
EA021645B1 (ru) 2015-08-31
KR101632079B1 (ko) 2016-06-20
NZ582690A (en) 2011-12-22
ES2537063T3 (es) 2015-06-02
JP2010534220A (ja) 2010-11-04
CN101784260A (zh) 2010-07-21
AU2007356942A1 (en) 2009-01-29
AU2008280106B2 (en) 2014-03-20
MY153857A (en) 2015-03-31
MX2010000801A (es) 2010-07-05
ZA201001176B (en) 2010-11-24
MA31684B1 (fr) 2010-09-01
EA201000220A1 (ru) 2010-08-30
EA201070160A1 (ru) 2010-06-30
NZ582648A (en) 2012-06-29
ES2622495T3 (es) 2017-07-06
EP2180883B1 (en) 2017-01-11
CR11285A (es) 2010-04-27
MX2010000856A (es) 2010-04-30
AU2008280106B9 (en) 2014-08-07
BRPI0721883A2 (pt) 2014-02-18
UA99136C2 (ru) 2012-07-25
WO2009012791A1 (en) 2009-01-29
AU2007356942B2 (en) 2011-12-15
ECSP109984A (es) 2010-04-30
CA2691752A1 (en) 2009-01-29
EP2170295A1 (en) 2010-04-07
KR20100045456A (ko) 2010-05-03
CO6290639A2 (es) 2011-06-20
EP2180883A1 (en) 2010-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019614B1 (ru) Усовершенствованная фармацевтическая композиция, содержащая антагонист дигидропиридинкальциевого канала, и способ ее получения
AU2019204689B2 (en) Solid dosage forms of palbociclib
JP5537943B2 (ja) 速崩壊性固形製剤
JP5133244B2 (ja) フェキソフェナジンの経口用医薬懸濁組成物
US20120276199A1 (en) Taste masked pharmaceutical formulations
EP2377522B1 (en) Orally disintegrating tablet formulations of mirtazapine and process for preparing the same
JP2020090470A (ja) アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法
CA2481377A1 (en) Antihistamine-decongestant pharmaceutical compositions
EP2547330A2 (en) Orally disintegrating tablet formulations of donepezil and process for preparing the same
Uslu Formulation development and characterization of liquisolid tablets containing clozapine