KR101632079B1 - 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제를 함유하는 약제학적 조성물 및 그것의 제조방법 - Google Patents

디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제를 함유하는 약제학적 조성물 및 그것의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료적으로 효과적인 양의 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 예컨대 레르카니디핀 또는 그것의 염을 콜로이드성 이산화규소, 예를 들면 Aersoil™과 함께 포함함으로써 생체내 활용성이 증진되고 용해도가 개선된 고체 단위용량 형태의 제형, 및 습식 과립화에 의해 그것을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제를 함유하는 약제학적 조성물 및 그것의 제조방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING DIHYDROPYRIDINE CALCIUM CHANNEL ANTAGONIST AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 정제 및 캡슐과 같은 개선된 단위용량 형태, 특히 치료적으로 효과적인 양의 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 보다 구체적으로는 레르카니디핀 또는 그것의 염, 유도체 및 다형태를 포함하는, 생체내 활용성이 개선된 경구 투여용 제형 및 그것의 제조방법에 관한 것이다.
디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제 화합물, 예를 들어 암로피디핀, 니페디핀, 라시디핀 및 레르카니디핀은 고혈압과 관상동맥 관련 질병의 치료에 사용되는 다른 것들 중에서도 매우 유용한 것으로 알려져 있는 화합물들이다.
레르카니디핀 (메틸 1,1-N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)아미노 에틸 1,4-디히드로-6-디메틸 (3-니트로페닐)피리딘-3, 5-디카르복실레이트)은 친유성이 매우 높은 디히드로피리딘 칼슘 길항제로서, 작용시간이 길고 혈관 선택성이 높다. 그것은 보통 하루에 한 번 10mg 내지 20mg의 용량으로 사용되며, 최대 용량은 하루에 약 30mg이다. 레르카니디핀은 구강 투여 후에 빠르게 흡수되며 정점의 혈장 수준은 투여후 1.5 내지 3시간 후에 일어나지만, 광범위한 일차 통과 대사가 진행된다.
디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제는 낮은 수용성을 나타내며 그 결과 활성 성분의 생체내 활용도가 낮다.
물 중에서 낮은 용해도를 나타내는 약물 (20℃의 물에서 0.1 중량% 미만의 용해도를 나타내는 것을 의미한다)은 위장액을 포함한 수성 매질에서의 그것의 빈약한 분해속도 및 분해 정도로 인하여 추가의 제형적인 문제를 유발하고, 그 결과 경구로 섭취된 후에 전체적인 순환계에 흡수되는 비율이 낮다.
그런 약물을 함유하는 조성물이 위장관에서 최대로 흡수되는 것을 가능하게 하기 위해서는, 약물의 용해도를 증가시켜서 그 약물이 위장액에서 녹을 수 있게 되는 특징을 그 조성물에 통합시킬 필요가 있다.
디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 그것의 치료적 특성에 따라 활성 성분으로서 포함하는 경구용 단위용량 형태를 산업적 규모로 제조하기 위한 다양한 방법들이 이미 알려져 있다. 그러나 선행기술로는 상기 활성 성분의 빈약한 용해도로 인해 바람직한 생체내 활용성을 가지는 경구용 고체 제형을 제조하는 데에 실질적으로 어려움이 있다.
비정질 형태의 활성 화합물은 때로 상응하는 결정질 활성 화합물보다 높은 생체내 활용성을 가지는 것으로 알려져 있다. DE-A-3 024 858에는 분해 및 흡수를 증가시키기 위해 난용성 디히드로피리딘인 니카르디핀을 비정질 형태로 포함하는 단위용량 형태가 개시되어 있다. 비정질 활성 성분은 통상적으로 재결정화되려는 경향성을 가지고 있어서 그 결과 일정한 보관 기간 후에 분해 생성물 때문에 재생가능하지 않거나 생체내 활용성이 상당히 감소하는 결과가 초래되기 때문에 조심스럽게 제형되어야 한다.
EP 0 385 582에는 100 미크론 미만의 입자 크기를 가지는 니페디핀 조성물이 개시되어 있다. 비록 큰 비표면적으로 물질을 프로세스함으로써 니페디핀의 분해 조절이 이루어지긴 하지만, 활성 성분의 작은 결정은 응집하여 더 큰 입자 크기를 재결성하려는 경향이 있다.
EP 0 557 244에는 용해도를 증가시키기 위해서 작은 결정으로 미소화되어 있는 니페디핀을, 분해 및 흡수 속도를 느리게 하고 조절하기 위한 친수성 겔-형성 중합체와 함께 함유하는 조성물이 개시되어 있다. 그러나 종래 장비를 사용하여 미소화될 수 있는 니페디핀의 가장 작은 크기는 약 1 미크론이고, 이런 입자 크기는 여전히 니페디핀의 완전한 분해 및 흡수를 가능하게 할 정도로 충분히 작은 것은 아니다. 더욱이 결정 크기가 모든 정제 배치에서 동일하게 유의하여 조절되지 않는 한, 방출 특성은 배치마다 다를 수 있다.
GB 1 456 618에는 계면활성제의 존재하에 폴리에틸렌 글리콜 중의 니페디핀의 고체 용액을 제조함으로써 니페디핀의 분해 및 흡수를 개선시키는 것이 개시되어 있다. EP 0 448 091에는 계면활성제, 그러나 다량의 계면활성제를 가지는 디히드로피리딘이 통상적으로 환자의 위에 염증을 유발하는 것으로 보고되어 있다.
또한, 계면활성제, 용해제 및 특별한 계면활성제를 가지는 특정 부형제를 사용하는 것은 자주 생성물이 바람직하지 못하게 큰 투여 형태를 초래하게 된다. 용이하게 삼킬 수 있게 하기 위해서는, 그런 정제 또는 캡슐은 특정 형태, 예를 들면 타원체나 종모양으로 흔히 바뀌지만, 이것은 또한 400mg 이상의 무게를 가지는 제품에서는 더 이상 만족할만한 결과를 나타내지 못한다. 그렇다고 해서 더 작은 크기의 제품을 자주 사용하는 것은 만족할만한 해결책이 아니다.
상기 특허들은 각각이 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제를 포함하는 약제학적 조성물과 관련된 불안정성 문제를 극복하기 위한 시도를 포함하고는 있지만, 여전히 그런 약제학적 조성물의 생체내 활용성은 개선될 필요가 있다.
그러므로 본 발명의 목적은 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 그것의 염을 활성 성분으로서 함유하는 경구 투여용 개선된 고체 단위용량 제형을 제공하는 것이며, 그것은 선행기술의 결함을 극복하고 활성 성분의 생체내 활용성을 증대시킨다.
본 발명의 다른 측면은 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 그것의 염을 활성 성분으로서 함유하는 경구 투여용 고체 단위용량 제형을 제공하는 것이며, 그것은 생체내에서 활용가능하고, 충분한 자체-수명, 양호한 약리기술적 특성을 가짐으로써 환자의 순응도를 향상시키고 가능한 부작용을 감소시키는 데 효과적이다.
더욱이, 본 발명의 다른 측면은 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 그것의 염을 활성 성분으로서 함유하는 경구 투여용 고체 단위용량 제형을 제공하는 것이며, 그것은 부형제와 활성 성분의 양을 비례적으로 조정함으로써 활성 성분의 분해 프로필이나 활성 성분의 생체내 활용성에 영향을 주지 않으면서 약리기술적 직선성을 제공함으로써 상이한 강도를 가지는 단위용량 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 그것의 염을 활성 성분으로서 함유하는 경구 투여용 고체 단위용량 제형을 제공하는 것이며, 그로써 활성 성분의 생체내 활용성을 증진시키고, 장기간에 걸쳐 안정시키며, 조성물의 약리기술적 특성을 개선시키는 것이다.
본 발명의 상기 목적들에 따라 경구 투여용 약제학적 조성물은 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체 및 다형태를 활성 성분으로서 포함하고, 생체내 활용성을 증진시키기 위한 제제로서 에어로실(Aerosil)과 같은 콜로이드성 이산화규소의 유효량을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 디히드로피리딘 칼슘 체널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체 및 다형태를 활성 성분으로서 함유하는 경구 투여용 고체 단위용량 형태, 예를 들면 정제, 캡슐 및 봉지약의 제조 방법이 제공되는데, 그 방법은
- 상기 활성 성분의 전체 양, 생체내 활용성을 증가시키기 위한 콜로이드성 이산화규소의 전체 양의 일부, 및 임의로 결합제를 물/EtOH 용매중에 용해시키는 단계;
- 형성된 용액에 나머지 부분의 콜로이드성 이산화규소와 임의의 부형제, 예컨대 희석제, 결합제, 붕괴제, 유동화제, 윤활제 및 습식 과립화제를 첨가하는 단계;
- 습윤제를 소량의 물/EtOH 용매에 용해시키고, 첫 번째 용액과 함께 반죽하는 단계;
- 젖은 물질을 건조시키는 단계;
- 건조된 물질을 체에 거르고 걸러진 혼합물에 전체 양의 하나 이상의 임의의 부형제, 예를 들면 결합제, 습윤제, 희석제, 붕괴제, 윤활제 및/또는 유동화제를 첨가하고, 균질해질 때까지 혼합하는 단계; 그리고
- 그 결과의 혼합물을 원하는 정제 형태로 압착하거나 캡슐 또는 약봉지 안에 채워넣음으로써 고체 단위용량 형태로 제형하는 단계로 이루어진다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예는 첨부되는 청구범위 2항 내지 11항과 13항 내지 16항에서 규정된다.
본 발명의 다른 목적 및 장점들은 다음의 상세한 설명을 고려하여 당업자에게 분명하게 드러날 것이다.
본 발명은 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 그것의 염을 활성 성분으로서 함유하는 경구 투여용 개선된 고체 단위용량 제형을 제공함으로써 선행기술의 결함을 극복하고 활성 성분의 생체내 활용성을 증대시키며, 충분한 자체-수명, 양호한 약리기술적 특성을 가짐으로써 환자의 순응도를 향상시키고 가능한 부작용을 감소시키는 데 효과적이다.
도 1 및 도 2는 본 발명에 따르는 실시예 1의 조성물에 대한 평균 혈장 값을 도시한다.
도 3 및 도 4는 본 발명에 따르는 실시예 3의 조성물에 대한 평균 혈장 값을 도시한다.
도 5, 도 6 및 도 7은 비정질 레르카니디핀 HCl, 실시예 3의 조성물의 위약(placebo), 본 발명에 따르는 실시예 3의 조성물의 X-RD 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 비정질 레르카니디핀 HCl의 SEM을 도시한다.
도 9는 본 발명에 따르는 비정질 레르카니디핀 HCl과 콜로이드성 이산화규소의 미세한 분산액의 SEM을 도시한다.
본 발명의 목적에 대해, 잘 녹지 않는 활성 성분 (디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 예컨대 레르카니디핀 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 만약 상기의 성분이 그것 자체로 및/또는 공지된 약제학적 조성물에서 분해되는 것보다 조금 빠르게 또는 더 느리게 분해된다면 "안정한" 것으로 간주된다.
단위용량 형태에 함유된 활성 성분 (디히드로피리딘 칼슘 체널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염)은, 만약 단위용량 형태로 투여될 때 단위용량 형태에서 방출되어 흡수되고 계속해서 동일한 양의 동일한 활성 성분을 함유하고 있는 시판 중이거나 동일한 용도로 의도된 제품보다 혈장내 농도가 더 높은 수준에 도달하게 된다면, "생체내 활용성이 증가된" 것이다.
비록 약제학적 조성물이 다양한 형태로 존재할 수 있지만, 바람직한 고체 형태는 정제, 캡슐 및 당의정이다.
놀랍게도 본 발명의 목적은 활성 성분의 생체내 활용성을 증진시키기 위하여 AerosilTM과 같은 콜로이드성 이산화규소를 사용함으로써 이루어진다는 것이 발견되었다.
이미 언급된 것과 같이 레르카니디핀 HCl과 같은 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제는 매우 빈약한 용해도를 갖고 있기 때문에 활성 물질의 생체내 활용성 역시 빈약하다.
콜로이드성 이산화규소는 약 15nm의 입자 크기를 가지는 초현미경적 건식 실리카이다. 그것은 가볍고, 느슨하며, 푸른빛이 도는 흰색이고, 무취, 무맛의 매끄러운(nongritty) 비정질 분말이다. 콜로이드성 이산화규소는 약제학에서 널리 사용된다. 그것의 작은 입자 크기와 큰 비표면적은 바람직한 흐름 특징을 나타내므로 건조 분말의 흐름 특성을 개선시키기 위해 사용된다.
콜로이드성 이산화규소가 본 발명에 따르는 약제학적 조성물에 통합될 때 콜로이드성 이산화규소의 표면에 있는 활성 성분의 비정질 입자의 미세한 분산액이 형성되어 단일-상 시스템을 유발한다. 이 단일-상 시스템으로 인해 활성 성분의 용해도가 개선된다.
활성 성분 (디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 예를 들면 레르카니디핀 또는 그것의 염, 유도체 및 다형태) 및 적절한 양의 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 AerosilTM은 미세한 분산액을 형성하기 위해 용매에 용해시키며, 계속해서 결합제와 혼합된다. 나머지 부분의 콜로이드성 이산화규소와 임의의 부형제가 그 용액에 첨가되고, 습식 과립화된다. 젖은 물질은 건조되고 건조된 물질은 체에 걸러지며, 그런 다음 어떠한 임의의 추가의 부형제가 첨가된다. 그런 다음 조성물은 균일해질 때까지 혼합된다. 그 결과의 조성물은 그 후에 압착될 수 있다.
더욱이, 어떠한 부형제든지 임의로 상기 조성물에 첨가될 수 있으며, 단 부형제는 이들 물질의 불량한 흐름 특성 및 불리한 약리기술적 특성과 관련된 문제들을 극복하기 위해, 그리고 약물의 안정성과 약제학적 제품의 자체-수명을 증가시키고, 우수한 생체내 활용성을 나타내는 제품을 제공하기 위하여 조성물의 활성 성분과 부합하는 것이라야 한다.
본 발명은 용해도 및 생체내 활용성 문제를 가지는 활성 성분의 경구 또는 혀밑 투여를 위해 정제, 캡슐, 당의정, 약봉지 또는 다른 고체 단위용량 형태의 제형에 적용될 수 있다.
나아가 적절한 양의 동일 조성물을 사용하여 상이한 강도의 단위용량 형태를 제조하는 것이 가능하고, 그로써 제조 비용을 절감하고 당국에 의한 제품 승인에 요구되는 임상 연구의 수, 및 결과적으로는 비용을 최소화할 수 있다. 본 발명에 따르는 제제를 위한 제조 과정은 어떠한 다른 종래 방법과 비교하여 더 간단해지고 저렴하다.
그러므로, 첫 번째 구체예에서, 본 발명은 약 0.5 중량% 내지 30 중량%의 레르카니디핀 또는 그것의 염과 약 3 중량% 내지 30 중량%의 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 레르카니디핀 또는 그것의 염 대 콜로이드성 이산화규소의 중량비율은 바람직하게는 10:1 내지 1:60이다.
본 발명에 따르는 보다 바람직한 약제학적 조성물은 대략 3 중량% 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 5 중량% 내지 25 중량%, 가장 바람직하게는 7 중량% 내지 20 중량%의 콜로이드성 이산화규소, 예를 들면 AerosilTM을 포함한다.
결합제는, 사용되는 경우 일반적으로 최대 약 15 중량%의 양으로 존재할 수 있고, 습윤제는 사용되는 경우 일반적으로 최대 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
바람직한 약제학적 조성물은 경구 또는 혀 밑 투여를 위한 고체 단위용량 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 당의정, 트로키, 향정, 환, 캔디형 약물 등의 형태로, 모든 모양과 크기로, 코팅되거나 코팅되지 않은 형태로 존재한다.
본원에서 설명되는 모든 백분율은 다른 표시가 없는 한 총 조성물 중량을 토대로 한 중량 백분율이다.
본 발명의 다른 구체예는 레르카니디핀 또는 그것의 염, 유도체 및 다형태를 함유하는 경구 투여용 고체 단위용량 형태, 예컨대 정제, 캡슐 및 약봉지의 제조를 위한 습식 과립화 과정의 용도이다. 상기 습식 과립화 과정은 다음의 단계들을 포함한다:
- 활성 성분으로서 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염의 전체 양, 생체내 활용성을 증가시키기 위한 콜로이드성 이산화규소의 전체 양의 일부, 및 임의로 결합제를 물/EtOH 용매중에 용해시키는 단계;
- 형성된 용액에 나머지 부분의 콜로이드성 이산화규소와 임의의 부형제, 예컨대 희석제, 결합제, 붕괴제, 유동화제, 윤활제 및 습식 과립화제를 첨가하는 단계;
- 습윤제를 소량의 물/EtOH 용매에 용해시키고 첫 번째 용액과 함께 반죽하는 단계;
- 젖은 물질을 건조시키는 단계;
- 건조된 물질을 체에 거르고 걸러진 혼합물에 전체 양의 최소한 하나의 임의의 부형제, 예를 들면 결합제, 습윤제, 희석제, 붕괴제, 윤활제 및/또는 유동화제를 첨가하고, 균질해질 때까지 혼합하는 단계; 그리고
- 그 결과의 혼합물을 원하는 정제 형태로 압착하거나 캡슐 또는 약봉지 안에 채워넣음으로써 고체 단위용량 형태로 제형하는 단계.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 다양한 부형제로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가의 제형 성분들을 함유할 수 있다. 조성물의 바람직한 특성에 따르면 어떤 수의 성분이든지 고체 단위용량 형태 조성물을 제조할 때의 공지된 용도에 따라 단독으로 또는 조합하여 선택될 수 있다.
그러한 성분들로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 희석제, 결합제, 압착 보조제, 붕괴제, 계면활성제, 습윤제, 항산화제, 유동화제, 윤활제, 풍미제, 수분 제거제(water scavenger), 착색제, 감미제, 코팅제 및 보존제가 있다.
임의의 부형제는 디히드로피리딘 칼슘 채널 길항제 또는 그것의 염과 부합하여 그것이 조성물을 간섭하지 않아야 한다. 희석제의 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 2염기성, 인산칼슘 3염기성, 황산 칼슘, 미정질 셀룰로오스, 미정질 규화 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 덱스트로오스, 프룩토오스, 락티톨, 락토오스 무수물, 락토오스 단일수화물, 락토오스 2수화물, 락토오스 3수화물, 만니톨 소르비톨, 전분, 사전젤라틴화된 전분, 슈크로오스, 탈크, 크실리톨, 말토오스 말토덱스트린, 말티톨을 들 수 있다.
결합제는 예를 들면 아카시아 아교(mucilage), 알긴산, 점증제(carbomer), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코오스, 구아르검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리덱스트로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈, 알긴산 나트륨, 전분 페이스트, 사전젤라틴화된 전분, 슈크로오스가 있다.
붕괴제의 예를 들면 알긴산, 이산화탄소, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 도큐세이트, 구아르검, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 폴록사머, 포비돈, 알긴산 나트륨, 글리신 탄산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 전분, 사전젤라틴화된 전분을 들 수 있다.
습윤제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체와 블록 공중합체, 예를 들면 시판중인 PluronicTM 또는 PoloxamerTM, 에톡실화된 콜레스테린, 예를 들면 시판중인 SolulanTM 비타민 유도체, 예컨대 비타민 E 유도체, 예를 들면 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS), 도데실황산 나트륨 또는 라우릴황산 나트륨; 담즙산 또는 그것의 염, 예를 들면 콜산, 글리콜산 또는 염일 수 있다.
유동화제는 예를 들면 규산칼슘, 분말 셀룰로오스, 전분, 탈크, 콜로이드성 이산화규소일 수 있다.
윤활제는 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 라우릴황산 나트륨, 전분, 탈크를 들 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명에 따르는 바람직한 구체예를 본 발명의 범주 또는 사상을 제한하는 일 없이 예시한다.
실시예
실시예 1: 20mg 레르카니디핀 정제 (조성물 1)
성분 % 20 mg 정제
내부상
레르카니디핀 HCl 10.00 20.00
마이크로셀락 40.00 80.00
미정질 셀룰로오스 25.0 50.00
전분 1500 17.00 34.00
프리모젤 2.00 4.00
HPC 5.00 10.00
정제수 30.00
EtOH 24.00
외부상
스테아르산 Mg 1.00 2.00
총 중량 200.00
상기 제형의 정제를 다음의 제조 과정을 따라 제조하였다: HPC를 물/EtOH 용매에 녹였다. 레르카니디핀 HCl을 마이크로셀락, 미정질 셀룰로오스, 전분 1500 및 프리모젤과 혼합하여 균질한 혼합물을 만들었다. 이 혼합물을 HPC 용액과 잘 섞었다. 과립상의 물질을 건조시켰다. 마지막으로 스테아르산 마그네슘을 건조된 과립에 첨가하고 완전히 균질해질 때까지 혼합하였다. 그 결과의 과립을 정제로 압착하였다.
생성된 정제를 경도, 유약성(friability), 붕괴 정도, 및 물함량에 대해 시험하였다. 모든 시험은 European Pharmacopoeia 5.1을 따라 수행하였고, 그 결과 요구조건을 대체로 만족하였다.
실시예 2: 20mg 레르카니디핀 정제 (조성물 2)
성분 % 20 mg 정제
내부상
레르카니디핀 HCl 10.00 20.00
락토오스 단일수화물 35.00 70.00
미정질 셀룰로오스 22.50 45.00
전분 1500 15.00 30.00
프리모젤 8.00 16.00
트윈 20 1.00 2.00
정제수 45.00
EtOH 19.80
외부상
미정질 셀룰로오스 7.50 15.00
스테아르산 마그네슘 1.00 2.00
총 중량 200.00
상기 제형의 정제를 다음의 제조 과정을 따라 제조하였다: 트윈 20을 20mg의 물에 녹였다 (용액 1). 락토오스 단일수화물, 레르카니디핀 HCl 및 절반의 프리모젤을 나머지 양의 물과 EtOH에 녹이고 혼합하였다 (용액 2). 용액 1과 용액 2를 조합하고, 계속해서 미정질 셀룰로오스, 전분 1500 및 나머지 양의 프리모젤의 혼합물을 첨가하고 잘 섞었다. 과립형 물질을 건조시켰다. 미정질 셀룰로오스를 건조된 과립에 첨가하고 혼합하였다. 마지막으로 스테아르산 마그네슘을 그 과립에 첨가하고 완전히 균질해질 때까지 혼합하였다. 그 결과의 과립을 정제로 압착하였다.
실시예 3: 20mg 레르카니디핀 정제 (조성물 3)
성분 % 20 mg 정제
내부상
레르카니디핀 HCl 10.00 20.00
락토오스 단일수화물 48.00 96.00
미정질 셀룰로오스 8.00 16.00
프리모젤 10.00 20.00
PVP 5.00 10.00
에어로실 15.50 31.00
폴록사머 2.50 5.00
정제수 43.30
EtOH 34.70
외부상
스테아르산 마그네슘 1.00 2.00
총 중량 200.00
상기 제형의 정제를 다음의 제조 과정을 따라 제조하였다: 레르카니디핀 HCl과 절반의 AersoilTM을 물/EtOH 용매에 녹이고, 계속해서 PVP를 첨가하였다. 락토오스 단일수화물과 나머지 부분의 양의 AerosilTM을 혼합하여 앞의 용액에 첨가하고 잘 섞었다. 그런 다음 프리모젤을 상기 용액에 첨가하였다. 폴록사머를 소량의 물/EtOH 용매에 녹여서 앞의 용액과 잘 섞었다. 과립상의 물질을 건조시키고 체에 걸렀다. 마지막으로, 스테아르산 마그네슘을 건조된 과립에 첨가하고 완전히 균질해질 때까지 혼합하였다. 그 결과의 과립을 정제로 압착하였다.
가장 결정적인 약리기술적 시험중 하나는 분해시험인데, 왜냐하면 그것이 생성물의 생체내 활용성과 밀접하게 관련되어 있기 때문이다. 분해 방법을 위해 Paddles Apparatus II를 75rpm, 37℃±0.5℃에서 30분 동안 작동시키는 한편, 완충제 pH가 1,2인 분해 매질을 사용하였다. 시험한 각 조성물에 대한 분해속도 결과는 아래의 표 4에 나타낸다. 그 결과는 세 개의 모든 조성물이 약 30분 내에 완전히 분해되지 않는 것을 보여준다.
실시예 1, 2 및 3의 조성물의 분해 프로필
시간 (분) 조성물 1 조성물 2 조성물 3
5 12.25 49.31 19.96
10 25.99 60.18 31.33
15 35.94 65.80 69.07
20 42.08 70.11 80.69
25 47.91 73.29 88.01
30 55.29 74.83 90.73
분해시험이 만족할만한 결과를 제공할지라도 여러 번의 생체내 결과는 예상된 것으로부터 벗어난다는 것이 일반적으로 활성성분의 용해도가 낮은 약제학적 조성물에 대해 알려져 있는 문제점이다. 낮은 용해도와 높은 일차 통과 대사로 인하여 흡수가 낮은 (10% 미만) 이런 종류의 약물에 대해 분해시험은 그렇게 차별적이지 않으며, 따라서 단지 약리역학적 연구결과만이 제형을 대표적으로 나타낼 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 안정한 약제학적 조성물을 제조하는 것으로, 상기 활성 성분은 오랜 저장 시간 동안 비정질 형태로 분해되지 않은 상태로 유지되어야 한다. 그러므로 임상에서 시도하기 전에, 세 가지 조성물을 PVC/PE/PVDC 알루미늄 발포제에 채우고 현재의 ICH 지침에 따라 정상 (25℃±2℃/60%±5% RH), 및 가속화된 (40℃±2℃/75%±5% RH) 안정성 시험에 노출시켰다.
그 결과는 레르카니디핀은 콜로이드성 이산화규소가 제형 안에 통합될 때 더 안정한 것으로 나타났다.
구체적인 시험과 결과를 아래의 안정성 표 (표 5)에 나타낸다.
제조 직후와 정상 및 가속화된 조건에서 6개월 동안 보관한 후의 조성물 1, 2 및 3에 대한 안정성 결과
0 개월
불순물 조성물 1 조성물 2 조성물 3
Imp A NMT 0.15% ND ND ND
Imp B NMT 0.15% ND ND ND
Imp C NMT 0.15% O.O4% 0.05% 0.03%
Imp D NMT 0.50% 0.04% 0.04% 0.04%
미지의 NMT 0.20% ND ND ND
총 NMT 1.2% 0.08% 0.09% 0.07%
6 개월
불순물 조성물 1 조성물 2 조성물 3
25℃±2℃/60%±5% RH
Imp A NMT 0.15% ND ND ND
Imp B NMT 0.15% ND ND ND
Imp C NMT 0.15% 0.04% 0.06% 0.03%
Imp D NMT 0.50% 0.04% 0.04% 0.04%
미지의 NMT 0.20% ND ND ND
총 NMT 1.2% 0.08% 0.10% 0.07%
40℃±2℃/75%±5% RH
Imp A NMT 0.15% ND ND ND
Imp B NMT 0.15% ND 0.01% ND
Imp C NMT 0.15% 0.06% 0.06% 0.05^
Imp D NMT 0.50% 0.18% 0.17% 0.16%
미지의 NMT 0.20% ND ND ND
총 NMT 1.2% 0.24% 0.24% 0.21%
본 발명의 다른 측면에 따르면, 활성 물질은 압착 후에도 비정질 상태로 유지되어야 하고, 결정질 형태로 전환되어서는 안 된다.
X-RD 분석에 의한 도 5에서 볼 수 있는 것과 같이, 레르카니디핀은 넓은 피크만이 2θ=20deg 주변에서 최대로 기록되기 때문에 완전히 비정질이다. 결정 특성은 또한 혼합물이 약제학적 조성물에 다른 부형제와 함께 통합되어 있을 때에 동일한 조건에서 6개월 후에도 변하지 않은 채로 유지되었다. 제조 직후나 6개월 동안 보관한 후에 레르카니디핀의 어떠한 결정 형태에 상응하는 피크도 관찰되지 않았는데, 그것은 혼합물이 안정되어 있음을 가리킨다.
실시예 3의 조성물의 정제는 대략 2θ=12.7, 16.6, 19.2, 19.7, 20.2, 21.4, 23.0, 36.4, 37.8 도에서 주요 피크들이 얻어졌는데, 그것은 또한 위약 정제에서도 발견된다 (도 6 및 도 7).
본 발명의 세 가지의 모든 조성물의 생체내 활용성 및 약리역학 프로필을 "생체 내" 단일-용량 시험으로 측정하였다.
단일-용량 시험은 12명의 건강한 지원자에게서 실시예 1, 2 및 3에 따르는 비정질 레르카니디핀 HCl을 사용하여 제조한 제형을 사용하여 수행하였다.
참조 화합물은 20mg의 레르카니디핀 HCl 정제 (Carmen 20mg)였는데, 그것은 활성 성분, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 포비돈, 스테아르산 마그네슘 및 오파드라이 핑크로 구성되었다 (조성물 B).
각 환자에게 단일한 20mg 용량의 실시예 1의 경구용 조성물 1과 20mg의 활성 성분과 동등한 조성물 B의 정제를 다른 시간에 주었다. 혈액 샘플을 다른 시간에 취하고, 레르카니디핀의 혈장 농도를 측정하였다. 실시예 1에 따르는 조성물 1의 약리역학 분석에서는, R-레르카니디핀과 S-레르카니디핀이 별도로 측정되었다 (키랄 방법). 아래의 표 6은 시험으로부터 얻어진 주요 약리역학 매개변수를 나타낸다.
조성물 1 대 참조 생성물 (B)의 약리역학적 분석결과
InAUC0-t(ng h/ml) InAUC0-inf(ng h/ml) Cmax (ng/ml)
R-레르카니디핀
최소제곱평균의 비
(조성물 1/B) %		 50.1 51.5 57.1
90% C.I. (조성물 1/B)% 40.2 내지 62.4 41.5 내지 63.9 41.7 내지 78.2
피검체 내부 CV% 30.4 29.8 44.4
S-레르카니디핀
최소제곱평균의 비
(조성물 1/B) %		 48.1 48.9 56.5
90% C.I. (조성물 1/B)% 37.4 내지 61.8 38.1 내지 62.7 39.3 내지 81.1
피검체 내부 CV% 35.0 34.6 52.1
상기 표에서,
Cmax = (피크 농도)는 투약 후 혈장내 약물에 의해 도달한 가장 높은 농도
AUC0 -t = (곡선 아래의 면적)은 시간 0으로부터 마지막 측정할 수 있는 농도까지의 시간-혈장 농도 곡선 아래의 총 면적으로, 선형 트라피조이드법에 의해 계산한다; 그것은 약물의 생체내 활용성의 척도를 나타낸다.
AUC0 - inf = (곡선 아래의 면적)은 시간 0으로부터 무한대까지의 시간-혈장 농도 곡선 아래의 총 면적이다. AUCinf는 AUC 0-t에 마지막 측정가능한 혈장 농도의 제거율 상수에 대한 비율을 더한 값으로서 계산된다.
이들 데이터는 두 가지 제형의 특성들이 주요 약리역학적 매개변수와 관련하여 비교할만한 것을 나타낸다.
결국, 조성물 1 (20mg 정제)은 시판되는 레르카니디핀 HCl 20mg 정제에 비교하여 대략 50%의 상대적인 생체내 활용성을 가지는 것으로 나타났다 (도 1 및 도 2).
또한, 단일-용량 시험을 12명의 지원자에게서 무작위적인 2-방식 교차 시험으로 수행하였는데, 그것은 실시예 2의 조성물의 단위용량 형태와 조성물 B의 단위용량 형태를 비교한 것이다. 혈장 샘플을 취하여서 간격을 두고 레르카니디핀에 대해 시험하였다.
실시예 2에 따르는 조성물 2의 약리역학적 분석에서, 레르카니디핀의 라세미 혼합물이 측정되었다. 아래의 표 7는 이 시험으로부터 얻어진 주요 약리역학적 매개변수를 나타낸다.
조성물 2 대 참조 생성물 (B)의 약리역학적 분석결과
InAUC0-t(ng h/ml) InAUC0-inf(ng h/ml) Cmax (ng/ml)
최소제곱평균의 비
(조성물 2/B) %		 84.0 87.0 125.0
90% C.I. (조성물 2/B)% 69.0 내지 102.0 71.0 내지 106.0 105.0 내지 149.0
피검체 내부 CV% 27.3 27.8 24.1
결국, 조성물 2 (20mg 정제)는 시판되는 레르카니디핀 HCl 20mg 정제에 비교하여 대략 84%의 상대적인 생체내 활용성을 가지는 것으로 나타났다.
나아가, 단일-용량 시험을 72명의 지원자에게서 무작위적인 2-방식 교차 시험으로 수행하였는데, 그것은 실시예 3의 조성물의 단위용량 형태와 조성물 B의 단위용량 형태를 비교한 것이다. 혈장 샘플을 취하여서 간격을 두고 레르카니디핀에 대해 시험하였다.
실시예 3에 따르는 조성물 3의 약리역학적 분석에서, R-레르카니디핀과 S-레르카니디핀이 별도로 측정되었다 (키랄 방법). 아래의 표 8는 이 시험으로부터 얻어진 주요 약리역학적 매개변수를 나타낸다.
조성물 3 대 참조 생성물 (B)의 약리역학적 분석결과
InAUC0-t(ng h/ml) InAUC0-inf(ng h/ml) Cmax (ng/ml)
R-레르카니디핀
최소제곱평균의 비
(조성물 3/B) %		 143.0 140.6 187.1
90% C.I. (조성물 3/B)% 129.6 내지 157.7 128.0 내지 154.6 168.2 내지 208.1
피검체 내부 CV% 34.5 32.8 37.5
S-레르카니디핀
최소제곱평균의 비
(조성물 3/B) %		 144.4 142.5 181.1
90% C.I. (조성물 3/B)% 131.8 내지 158.2 130.4 내지 155.7 164.0 내지 200.0
피검체 내부 CV% 31.9 30.7 34.8
결국, 조성물 3 (20mg 정제)은 시판되는 레르카니디핀 HCl 20mg 정제에 비교하여 대략 144%의 상대적인 생체내 활용성을 가지는 것으로 나타났다 (도 3 및 도 4).
생체 내 시험 결과는 조성물 1에 대한 혈장내 활성 물질의 농도 수준이 참조 생성물의 수준의 대략 50%임을 나타낸다. 조성물 2는 조성물 1과 비교하여 혈장 농도가 68% 증가한 것으로 나타났다. 놀랍게도, 참조 생성물의 수준의 대략 144%인 조성물 3은 조성물 2와 1과 비교할 때 각각 71% 및 188%의 증가를 보였다. 그러므로 본 발명의 조성물 3은 약리학적 성능과 관련하여 볼 때, 현재 활용할 수 있는 가장 좋은 생체내 활용성 고체 제형으로 간주할 수 있다.
조성물 3의 증가된 생체내 활용성은 콜로이드성 이산화규소와 레르카니디핀 HCl 사이의 미세한 분산의 형성에 기인할 것일 수 있다. 최적의 분산은 주사 전자 현미경 (SEM) 분석에 의해 증명되었는데, 도 8 및 도 9에서 알 수 있는 것과 같이 약물 물질의 입자나 응집체가 전혀 관찰되지 않았다. 활성 성분이 그 위에서 흡수되는 AerosilTM의 매우 큰 표면은 비표면적의 증가를 초래하고, 과잉 생체내 활용성의 원인이 된다. 결합제의 존재는 활성 성분이 AerosilTM 입자의 표면에 균질하게 분포되는 것을 촉진한다.
동일한 용량 (20mg)을 지원자들에게 투여했을지라도, 조성물 3은 시판되는 참조 생성물과 비교할 때 증진된 생체내 활용성을 나타냈다. 이런 사실은 참조 생성물보다 더 적은 양의 활성 성분을 가지면서도 더 좋은 환자의 순응도나 더 적은 부작용을 초래하는 동일한 효과를 나타내는 약제학적 조성물을 제조할 수 있는 가능성을 제공한다.
본 발명을 특정 구체예를 참조로 설명하였지만, 당업자에게는 첨부되는 청구범위에서 규정되는 것과 같이, 다양한 변화나 변형이 본 발명의 사상이나 범주로부터 벗어남이 없이 만들어질 수 있다는 것이 명백할 것이다.

Claims (16)

  1. 활성 성분으로서 비정질 상태인 레르카니디핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 및 생체내 활용성을 증진시키고 용해도를 개선시키기 위한 유효량의 콜로이드성 이산화규소 및 콜로이드성 이산화규소의 표면에 활성 성분의 균질한 분포를 촉진하는 양으로 결합제로서 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 경구 투여용 속방형 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 레르카니디핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 대 콜로이드성 이산화규소의 중량 비율은 10/1 내지 1/60인 것인 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 0.5 중량% 내지 30 중량%의 상기 레르카니디핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 3 중량% 내지 30 중량%의 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 희석제, 습윤제, 결합제, 붕괴제, 윤활제 및 유동화제로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐 및 약봉지로 이루어진 군에서 선택된 형태로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 활성 성분으로서 비정질 상태의 레르카니디핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 및 생체내 활용성을 증강시키기 위한 유효량의 콜로이드성 이산화규소 및 콜로이드성 이산화규소의 표면에 활성 성분의 균질한 분포를 촉진하는 양으로 결합제로서 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 함유하는 경구 투여용 속방형 고체 단위용량 형태의 제조방법에 있어서, 상기 방법은
    - 상기 활성 성분의 전체 양, 상기 콜로이드성 이산화규소의 전체 양의 일부, 및 폴리비닐피롤리돈을 물과 EtOH 용매중에 용해시키는 단계;
    - 상기 용해된 용액에 나머지 부분의 콜로이드성 이산화규소와 희석제, 결합제, 붕괴제, 유동화제, 윤활제 및 습식 과립화제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 부형제를 첨가하는 단계;
    - 습윤제를 소량의 물과 EtOH 용매에 용해시키고, 상기 용해된 용액과 함께 반죽하는 단계;
    - 반죽된 물질을 건조시키는 단계;
    - 건조된 물질을 체에 거르고 걸러진 혼합물에 전체 양의 결합제, 습윤제, 희석제, 붕괴제, 윤활제 및 유동화제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 부형제를 첨가하고, 균질해질 때까지 혼합하는 단계; 및
    - 그 결과의 혼합물을 원하는 정제 형태로 압착하거나 캡슐 또는 약봉지 안에 채워넣음으로써 고체 단위용량 형태로 제형화하는 단계를 포함하는 것인 경구 투여용 속방형 고체 단위용량 형태의 제조방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
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