WO2018004379A1 - Средство в виде капсулы для лечения заболеваний суставов - Google Patents

Средство в виде капсулы для лечения заболеваний суставов Download PDF

Info

Publication number
WO2018004379A1
WO2018004379A1 PCT/RU2016/000904 RU2016000904W WO2018004379A1 WO 2018004379 A1 WO2018004379 A1 WO 2018004379A1 RU 2016000904 W RU2016000904 W RU 2016000904W WO 2018004379 A1 WO2018004379 A1 WO 2018004379A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dexamethasone
drug
treatment
joint diseases
echinacea
Prior art date
Application number
PCT/RU2016/000904
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Жанна Владимировна БАЛАБАНОВА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Гиостин"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Гиостин" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Гиостин"
Publication of WO2018004379A1 publication Critical patent/WO2018004379A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to the pharmaceutical industry and relates to a new pharmaceutical composition in the form of a capsule for the treatment of joint diseases such as arthritis, acute osteoarthritis, chronic polyarthritis, including osteoarthritis.
  • the invention provides anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and immunostimulating effects.
  • the drug is characterized by high bioavailability and effectiveness.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • Secondary treatment for arthritis includes corticosteroids (e.g., prednisone and dexamethasone).
  • the patent RU 241102 C2 is known from the prior art, published on 11.24.2011, which relates to a new gel-containing pharmaceutical composition for local and external use for the treatment of skin diseases, soft tissues, oral tissues, including periodontal, and joint diseases of various etiologies.
  • the pharmaceutical composition contains an active substance and a carrier glycerohydrogel based on solvate complexes of silicon and titanium glycerates composition
  • the antibacterial drugs of a number of fluoroquinolones for example, pefloxacin, ciprofloxacin), metronidazole, antibiotics (for example lincomycin), non-steroidal anti-inflammatory drugs (for example, diclofenac sodium), hormonal drugs (for example, dexamethasone) can be used as the active drug substance , vitamins (e.g., acol), antiseptics (e.g., chlorhexidine bigluconate ), anesthetics (e.g. lidocaine hydrochloride) or other biologically active substances.
  • the disadvantages of gels include: the ability to undergo microbial contamination, to dry quickly.
  • These injections must be entered inside the joints, while there is a chance of getting the drug for other purposes, which is due to the qualification of a specialist, as a result, the therapeutic effect is reduced.
  • meloxicam which is a selective inhibitor of the cyclooxygenase-2 enzyme (COX-2), has the best time security profile.
  • meloxicam is presented in the form of tablets, injections and suppositories. Solid dosage forms in the form of tablets are traditionally the most popular.
  • Known biologically active additives in the form of capsules containing the root and the terrestrial part of echinacea (Internet, http://nspclub.org/produkciya-nsp/bady-nsp / echinacea-detail).
  • Echinacea preparations improve appetite, sleep, mood, strengthen eyesight, normalize blood pressure, relieve headaches and joint pains.
  • the patent RU 2 585 108 O is known, published on 05.27.2016, which relates to a composition for restoration of cartilage and bone tissue in osteoporosis, consisting of a powder of certain dried plants at a certain ratio of components and is characterized by increased regeneration of cartilage and bone tissue in osteoporosis.
  • an effective and reliable capsule-based agent for treating pain and / or inflammation of joint diseases including the use of a composition containing active substances dexamethasone, meloxicam, echinacea (in the form of a dry extract).
  • the technical result of the invention is to expand the arsenal of drugs for the treatment of joint diseases in a convenient form, enhancing one action of a substance with another action by using a combination of active substances in one capsule.
  • the capsule-type preparation for treating joint diseases contains the active substances dexamethasone, meloxicam, echinacea and auxiliary substances — lactose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, magnesium stearate and potato starch with a total weight of 99.1 - 297 capsule contents , 3 mg and the following ratio of components, in mg:
  • the drug in the form of capsules is a new combination drug for the effective treatment of joint diseases, belongs to the pharmaceutical group of anti-inflammatory drugs, has anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and immunostimulating effect.
  • the mechanism of action of the drug is associated with an improvement in the local trophism of the tissues of the diseased joint, a decrease in the inflammatory response in the tissues of the joints due to the complex action of the active substances in one dosage form, which ultimately leads to a halt in pathological processes, a decrease in pain in the joint and restoration of the function of the affected joint .
  • Experimental data on preclinical studies show the high effectiveness of the drug.
  • Dexamethasone which has anti-inflammatory, anti-allergic, anti-shock and immunosuppressive effects, enhances the catabolic effect in lymphoid and connective tissue, muscles, and bone tissue.
  • Dexamethasone slows down epithelization, reduces edema, reduces capillary permeability to a normal level, prevents the release of inflammatory mediators from eosinophils and mast cells, inhibits the activity of hyaluronidase, collagenase and proteases, normalizes the functions of the intercellular matrix of cartilage and bone tissue, reduces permeability including lysosomal.
  • it inhibits the release of cytokines from lymphocytes and macrophages affects all phases of inflammation, causes involution of lymphoid tissue and lymphopenia, which causes immunosuppression.
  • the therapeutic activity of dexamethasone is due to anti-inflammatory, anti-allergic, immunosuppressive and antiproliferative effects.
  • its content in the specified dose has an anti-inflammatory effect on the joints and is dose-dependent in nature, stabilizes cell membranes, reduces capillary permeability, has an anti-exudative effect due to stabilization of lysosome membranes, thereby increasing capillary resistance, improving microcirculation of joint tissues.
  • meloxicam as an active substance in the preparation promotes selective inhibition of COX2 (cyclooxygenase-2), which regulates the synthesis of prostaglandins (PG) in the focus of inflammation. To a much lesser extent, it reduces the activity of COX-1, which is involved in the synthesis of GHGs, which protects the gastric mucosa and is involved in the regulation of blood flow in the kidneys.
  • COX2 cyclooxygenase-2
  • PG prostaglandins
  • dry extract of echinocia contains biologically active substances: glycosides (echinacoside, echinacin), polysaccharides, vitamins A, C, E, phytosterols, fatty acids (linoleic, cerotinic), flavonoids, essential oil (carvacrol), inulin, macro- and trace elements are polysaccharides, essential oils, glycosides, saponins, resins, organic acids (including polyunsaturated fatty acids) and phytosterols, alkaloids, tannins; phenolic acids - with anti-inflammatory, anti-allergic, anti-rheumatic and immunostimulating effects.
  • the standardized dry extract of echinacea contains at least 4% hydroxycinnamic acids, phenolic acids (derivatives of hydroxycinnamic acid, ferulic, coffee, etc.), glycosides - echinosides, polyphenols, tannins, saponins, phytostekrins, polysaccharides, flavonoids, inulin,. Fine greenish-brown powder with a herbaceous odor obtained from the grass and roots of the herbaceous plant Echinacea purpurea L. Asteracea family, by water-alcohol extraction followed by concentration and drying of the sum of extractive substances.
  • Hyaluronidase hydrolyzes hyaluronic acid and chondroitin, which allows to penetrate tissues with pro-inflammatory cytokines, and also facilitates the invasion of microorganisms and the development of the infectious process.
  • echinacea into the composition of the claimed dosage form as an active natural substance in the form of a dry extract having a wide spectrum of biological activity enhances nonspecific resistance, activates macrophages and granulocytes, enhances phagocytosis, and increases the body's resistance to viral, bacterial and fungal infections .
  • the extract of echinacea introduced into the composition of the dosage form as an active component, helps to increase therapeutic efficacy for the treatment of joint diseases by stopping inflammatory processes in the tissues of the joint and increasing the period of remission, acting in a complex with dexamethasone and meloxicam.
  • auxiliary substances in the preparation - lactose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, magnesium stearate and potato starch provides the possibility of obtaining a high-quality dosage form, allows achieving a uniform distribution of medicinal substances, has a pronounced effect on the release rate of active substances, which determines the necessary absorption rate of these substances into the body.
  • the tool is made in a convenient form in the form of a capsule, meets the requirements for a medicinal product for internal use.
  • the maximum daily dose is 3 capsules. Maintenance dose - 1 capsule per day (in the morning). The course of treatment without consulting a doctor should not exceed 10-14 days.
  • the inventive drug can be obtained as follows in the form of a technological mass for encapsulation. According to the recipe, quality raw materials are taken. At the unloading and storage area of the daily stock, the secondary packaging is removed from the raw materials. The primary packaging is treated with a disinfectant in accordance with the alternation schedule and transported through the material gateway to the mixing, granulating and grinding section.
  • HLSG-100 mixer-granulator for 5 min at a mixer rotation speed of 200 rpm and a knife rotation speed of 2000 rpm they mix: Echinacea dry extract, microcrystalline cellulose, potato starch, lactose, croscarmellose sodium and a mixture of meloxicam, sodium dexamethasone phosphate and magnesium stearate from a high speed mixer.
  • the resulting encapsulation mixture is discharged from the HLSG-100 granulator-mixer into a container, the quality of the mixture obtained, uniformity, absence of agglomerates and lumps are visually monitored and transferred to the encapsulation section.
  • the resulting mixture is Packed in capsules N ° 2 and / or ⁇ ° 3 at the installation of powder packaging in capsules PMCF-300.SS.
  • Capsules are dedusted on a CYJ-150A capsule deduster-polisher and transferred to the primary packaging area.
  • the mass of the contents of the capsule is 198.2 mg in the following ratio of components, in mg
  • the mass of the contents of the capsule is 99.1 mg in the following ratio, in mg:
  • the drug in the form of a capsule for the treatment of joint diseases passed a preclinical test at Olpharm LLC in February 2016 to study general toxicity (acute, subchronic), local irritating effects, specific toxicity (immunotoxicity, mutagenicity, allergenic properties) and pharmacological activity (anti-inflammatory) of the drug .
  • the tool in the form of capsules is supposed to be released under the trade name "Gioscapine.”
  • intragastric administration of the studied drug for 30 days at doses of 125, 250 and 375 mg / kg does not lead to statistically significant differences in such biochemical and hematological parameters as the content of total protein, albumin, glucose, urea; bilirubin, potassium, sodium, creatinine, enzyme activity - ALT, ACT, LDH and alkaline phosphatase, the concentration of hemoglobin, hematocrit, the content of red blood cells, white blood cells, reticulocytes and platelets and the parameters of the white blood cell count.
  • the study of the anti-inflammatory effect of the drug “Gioscapine” was carried out according to the “Guidelines for the preclinical study of non-steroidal anti-inflammatory drugs” using a model of acute exudative inflammation - formalin swelling of the paws in rats (subplant implantation of 0.1 ml of 2% formalin solution). The severity of the inflammatory reaction was evaluated 3 hours after the induction of inflammation by the change in the volume of the paw, which was determined oncometrically - by the amount of water displaced. The study drug was administered intragastrically 1 hour before formalin was administered in three doses: 125 mg / kg (2.5 therapeutic doses for rats), 750 mg / kg (15 therapeutic doses) and 1500 mg / kg (30 therapeutic doses).
  • the animals were divided into 4 groups of 10 animals (5 ⁇ $ and 5 $) by random sampling:
  • the claimed tool in the form of capsules for the treatment of joints can be recommended for the treatment of diseases of the joints, such as arthritis, acute osteoarthritis, chronic polyarthritis, including osteoarthritis.
  • the implementation of the drug in the form of a capsule ensures the optimal release of active substances in the human body and ensures its pharmaceutical effect.
  • An advantage of the claimed invention is the complex effect of the agent on the joint tissue, due to the complex action of the active substances and their quantitative composition experimentally established.
  • local trophic tissue improves and inflammatory reactions in joint tissues decrease.
  • the use of a natural component - dry extract of Echinacea provides an immunostimulating effect, increases nonspecific resistance and resistance of the body to viral, bacterial infections. The drug does not cause side effects.
  • Self-administration of a capsule dosage form is convenient for treating a patient on an outpatient basis.
  • the pharmaceutical composition is stable, easy to use and store.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новой фармацевтической композиции в виде капсулы для лечения заболеваний суставов, таких как, артрит, острый остеоартрит, хронический полиартрит, в том числе остеоартроз. Изобретение обеспечивает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее и иммуностимулирующее действие. Препарат характеризуется высокой биодоступностью и эффективностью. Технический результат изобретения заключается в расширении арсенала лекарственных средств для лечения заболеваний суставов в удобной форме, усиление одного действия вещества другим действием за счет использования комбинации активных веществ в одной капсуле. Указанный технический результат достигается тем, что средство в виде капсулы для лечения заболеваний суставов содержит активные вещества дексаметазон, мелоксикам, эхинацею и вспомогательные вещества - лактозу, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармелозу натрия, магния стеарат и крахмал картофельный при общей массе капсулы 99,1-297,3 мг и следующем соотношении компонентов, в мг: Дексаметазон натрия фосфат 0,3-0,8 (в пересчете на дексаметазона фосфат) Мелоксикам 0,8-2,3 Эхинацеи экстракт сухой 52,5-157,5 (в пересчете на содержание суммы производных оксикоричных кислот в безводной субстанции) Лактоза 22,4-67,2 Целлюлоза микрокристаллическая 5,5-16,4 Кроскармелоза натрия 5,0-15,0 Магния стеарат 0,2-0,6 Крахмал картофельный остальное.

Description

СРЕДСТВО В ВИДЕ КАПСУЛЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ
Область техники
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новой фармацевтической композиции в виде капсулы для лечения заболеваний суставов, таких как, артрит, острый остеоартрит, хронический полиартрит, в том числе остеоартроз.
Изобретение обеспечивает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее и иммуностимулирующее действие. Препарат характеризуется высокой биодоступностью и эффективностью.
Предшествующий уровень техники
Разнообразие лекарственных препаратов, применяемых в терапии остеоартрита, артрита, остеоартроза и иных воспалениях суставов, свидетельствует о том, что его лечение до сих пор остается нерешенной проблемой современной медицины.
В настоящее время лечение артрита включает лекарственные средства первой линии для устранения боли и воспаления, классифицируемые как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), например аспирин, ибупрофен, напроксен и т.д. Вторичное лечение артрита включает кортикостероиды (например, преднизон и дексаметазон).
Из уровня техники известен патент RU 241102 С2, опубликован 24.11.2011 г., который касается новой гелесодержащей фармацевтической композиции для местного и наружного применения для лечения заболеваний кожи, мягких тканей, тканей полости рта, в том числе пародонта, и заболеваний суставов различной этиологии. Фармацевтическая композиция содержит активное вещество и носитель глицерогидрогель на основе сольватокомплексов глицератов кремния и титана состава
2Si(C3H7 03)4 i(C3H7 03)4 х СЗН80 3 -у Н20, где 9" х" 30, 60" у~ 120 при следующем соотношении компонентов, мас.%: активное вещество 0,5-7,0; носитель - остальное. В качестве активного лекарственного вещества могут быть использованы антибактериальные препараты ряда фторхинолонов (например, пефлоксацин, ципрофлоксацин), метронидазол, антибиотики (например, линкомицин), нестероидные противовоспалительные средства (например, диклофенак натрия), гормональные препараты (например, дексаметазон), витамины (например, аекол), антисептики (например, хлоргексидин биглюконат), анестетики (например, лидокаина гидрохлорид) или другие биологически активные вещества. К недостаткам гелей можно отнести: способность подвергаться микробной контаминации, быстро высыхать.
Из уровня техники известно средство «Дексаметазон-Ферейн» в виде раствора для внутривенного и внутримышечного введения, применяемый при ревматоидном артрите и остеоартрите путем внутрисуставного введения (Интернет, http ://www.ros-med. info/reestr- ls/info.php?action-info&id=l 5451 . Данные инъекции необходимо вводить внутрь суставов, при этом существует вероятность попадания средства не по назначению, что связано квалификацией специалиста, в результате терапевтический эффект уменьшается.
В клинических исследованиях у больных остеохондрозом, остеоартрозом, ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилоартритом было доказано, что, не уступая традиционным (неселективным) НПВП по эффективности, мелоксикам, являющийся селективным ингибитором фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в то же время обладает лучшим профилем безопасности. Известны препараты для симптоматического лечения заболеваний суставов, содержащие в качестве действующего вещества мелоксикам - это оригинальный препарат: Мовалис (Германия), европейские генерики: Мелоксикам-Тева (Хорватия/Израиль), Мел оке (Кипр), Мирлокс (Польша) и др.; отечественные генерики: Амелотекс, Лем, Артрозам, Мовасин и др. (Интернет. http://www.ecopharmacia.ru/publ/aptechnve konsultacii/lekarstvennye preparaty/meloksikam preparat vybora pri simptomaticheskom lechenii zabolevanii sustavov/52-1-0-858). Сегодня мелоксикам представлен в форме таблеток, инъекций и суппозиториев. Традиционно наиболее популярны твердые лекарственные формы в виде таблеток.
Известны биологически активные добавки (БАД) в виде капсул, содержащие корень и наземную часть эхинацеи (Интернет, http://nspclub.org/produkciya-nsp/bady- nsp/echinacea-detail). Препараты из эхинацеи улучшают аппетит, сон, настроение, укрепляют зрение, нормализуют кровяное давление, снимают головные и суставные боли.
Известен патент RU 2 585 108 О, опубликован 27.05.2016 г., который касается композиции для восстановления хрящевой и костной ткани при остеопорозе, состоящей из порошка определенных высушенных растений при определенном соотношении компонентов и характеризуется повышенной регенерацией хрящевой и костной тканей при остеопорозе.
В настоящее время известно достаточно количество препаратов для лечения заболеваний суставов, однако ожидания, связанные с широким внедрением в практику множества препаратов для лечения артрита, остеоартроза, остеопороза, оправдываются не в полной мере. Это обусловлено многочисленными побочными эффектами лечения, высокой ценой препаратов и недостаточной эффективностью. Поэтому ведется активный поиск альтернативных подходов к коррекции костного метаболизма, в том числе, в арсенале лекарственных средств для лечения заболеваний суставов в удобной форме.
Раскрытие изобретения
Согласно заявленному изобретению предложено эффективное и надежное средство в виде капсул для лечения боли и/или воспаления заболеваний суставов, включающее применение композиции содержащей активные вещества дексаметазон, мелоксикам, эхинацею (в виде сухого экстракта).
Технический результат изобретения заключается в расширении арсенала лекарственных средств для лечения заболеваний суставов в удобной форме, усиление одного действия вещества другим действием за счет использования комбинации активных веществ в одной капсуле.
Указанный технический результат достигается тем, что средство в виде капсулы для лечения заболеваний суставов содержит активные вещества дексаметазон, мелоксикам, эхинацею и вспомогательные вещества - лактозу, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармелозу натрия, магния стеарат и крахмал картофельный при общей массе содержимого капсулы 99,1 - 297,3 мг и следующем соотношении компонентов, в мг:
Дексаметазон натрия фосфат 0,3 - 0,8
(в пересчете на дексаметазона фосфат)
Мелоксикам 0,8 - 2,3
Эхинацеи экстракт сухой 52,5 - 157,5
(в пересчете на содержание суммы производных
оксикоричных кислот в безводной субстанции)
Лактоза 22,4 - 67,2
Целлюлоза микрокристаллическая 5,5 - 16,4
Кроскармелоза натрия 5,0 - 15,0
Магния стеарат 0,2 - 0,6
Крахмал картофельный остальное.
Лекарственное средство в виде капсул является новым комбинированным препаратом для эффективной терапии заболеваний суставов, относится к фармацевтической группе противовоспалительных средств, оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее и иммуностимулирующее действие.
Механизм действия препарата связан с улучшением местной трофики тканей больного сустава, снижением воспалительной реакции в тканях суставов за счет комплексного действия активных веществ в одной лекарственной форме что, в конечном итоге приводит, к остановке патологических процессов, уменьшению болевых ощущений в суставе и восстановлению функции пораженного сустава. Экспериментальные данные по доклиническим исследованиям показывают высокую эффективность препарата.
Введение в препарат для лечения заболеваний суставов дексаметазона, обладающего противовоспалительным, противоаллергическим, противошоковым и иммунодепрессивным действием, способствует повышению катаболического действия в лимфоидной и соединительной ткани, мышцах, костной ткани. Дексаметазон замедляет эпителизацию, уменьшает отек, снижая к нормальному уровень проницаемости капиляров, препятствует высвобождению медиаторов воспаления из эозинофилов и тучных клеток, тормозит активность гиалуронидазы, коллагеназы и протеаз, нормализует функции межклеточного матрикса хрящевой и костной ткани, снижает проницаемость капилляров, стабилизирует клеточные мембраны, в т.ч. лизосомальные. Кроме того, он угнетает высвобождение цитокинов из лимфоцитов и макрофагов, влияет на все фазы воспаления, вызывает инволюцию лимфоидной ткани и лимфопению, что обусловливает иммунодепрессию.
При системном применении терапевтическая активность дексаметазона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим, иммунодепрессивным и антипролиферативным действием. Кроме того, его содержание в указанной дозе оказывает противовоспалительное действие на суставы и носит дозозависимый характер, стабилизирует клеточные мембраны, сокращает проницаемость капилляров, оказывает антиэкссудативное действие за счет стабилизации мембран лизосом, тем самым увеличивается резистентность капилляров, улучшается микроциркуляция тканей сустава.
Использование в препарате в качестве активного вещества - мелоксикама, способствует селективному ингибированию ЦОГ2 (циклооксигеназы-2), регулирующей синтез простагландинов (ПГ) в очаге воспаления. В значительно меньшей степени снижает активность ЦОГ-1, участвующей в синтезе ПГ, защищающей слизистую оболочку желудка и принимающей участие в регуляции кровотока в почках. При применении мелоксикама в фармацевтической композиции в заявленном количестве способствует проникновению вещества в ткани организма, уменьшает боль и воспаление на момент использования, тем самым оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.
Известно, что сухой экстракт эхиноцеи содержит биологически активные вещества: гликозиды (эхинакозид, эхинацин), полисахариды, витамины А, С, Е, фитостеролы, жирные кислоты (линолевая, церотиновая), флавоноиды, эфирное масло (карвакрол), инулин, макро- и микроэлементы, это полисахариды, эфирные масла, гликозиды, сапонины, смолы, органические кислоты (в том числе полиненасыщенные жирные) и фитостерины, алкалоиды, дубильные вещества; феноловые кислоты - обладающие противовоспалительным, противоаллергическим, противоревматическим и иммуномостимулирующим действием.
Стандартизированный сухой экстракт эхинацеи содержит не менее 4 % оксикоричных кислот, фенолоксикислоты (производные оксикоричной кислоты, феруловая, кофейная и др.), гликозиды - эхинокозиды, полифенолы, танины, сапонины, фитостекрины, полисахариды, флавоноиды, инулин, бетаин. Мелкодисперсный порошок зеленовато-коричневого цвета с травянистым запахом, полученным из травы и корней травянистого растения Echinacea purpurea L. семейства сложноцветных (Asteracea), методом водно-спиртовой экстракции с последующим концентрированием и высушиванием суммы экстрактивных веществ.
Способность ингибировать гиалуронидазу - наиболее раннее из фармакологических свойств, приписываемых эхинацее (Bauer К. / Wagner Н. (ed.) Immunomodulatory Agents from Plants. Chemistry, analysis and immunological investigations of Echinacea phytopharmaceuticals. - Birkhauser Verlag: Basel, Boston, Berlin, 1999. - P. 41- 88). Гиалуронидаза гидролизует гиалуроновую кислоту и хондроитин, что позволяет пенетрировать ткани провоспалительным цитокинам, а также облегчает инвазию микроорганизмов и развитие инфекционного процесса.
Неожиданно было обнаружено, что введение в состав заявленной лекарственной формы в качестве активного природного вещества эхинацеи в виде сухого экстракта, обладающего широким спектром биологической активности способствует повышению неспецифической резистентности, активирует макрофаги и гранулоциты, усиливает фагоцитоз, повышает устойчивость организма к вирусным, бактериальным и грибковым инфекциям.
Опыт изучения эхинацеи показал, что она подавляет генерацию АФК фагоцитами в тестах in vitro и ex vivo при изолированном применении, тогда как при комбинировании с иными веществами действие может изменяться. Экспериментальные данные показали, что 6-дневное назначение крысам комбинации активных веществ сухого экстракта эхинацеи (52-158 мг) и дексаметазона (0,3-0,8 мг) с мелоксикамом (0,8-2,3) приводило к усилению «респираторного взрыва» макрофагов. Обнаружилось увеличение противовоспалительного действия активных веществ. Произошло усиление одного действия вещества со специфическими свойствами другим действием веществ за счет использования их вместе.
Таким образом, экстракт эхинацеи, введенный в состав лекарственной формы как активный компонент, способствует повышению терапевтической эффективности для лечения заболеваний суставов, путем купирования воспалительных процессов в тканях сустава и увеличения периода ремиссии действуя комплексно с дексаметазоном и мелоксикамом.
Использование в препарате вспомогательных веществ - лактозы, целлюлозы микрокристаллической, кроскармелозы натрия, магния стеарата и крахмала картофельного обеспечивает возможность получения лекарственной формы высокого качества, позволяет достигать однородное распределение лекарственных веществ, оказывает выраженное влияние на скорость высвобождения действующих веществ, что обуславливает необходимую скорость всасывания указанных веществ в организм.
Осуществление изобретения
Подбор активных и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для заявляемой лекарственной формы осуществлялся экспериментальным путем.
В результате научных исследований установлен качественный и количественный состав заявленной композиции, обеспечивающей фармацевтическую и фармакологическую совместимость и обладающий высоким противовоспалительным, анальгезирующим, иммуностимулирующим действием.
Средство выполнено в удобной форме в виде капсулы, соответствует требованиям к лекарственному средству для внутреннего применения.
При отсутствии особых индивидуальных предписаний врача и умеренном болевом синдроме максимальная суточная доза составляет 3 капсулы. Поддерживающая доза - 1 капсула в день (утром). Курс лечения без консультации врача не должен превышать 10-14 дней.
Заявляемое лекарственное средство может быть получено следующим образом в виде технологической массы для капсулирования. Согласно рецептуры берут качественное сырье. На участке растаривания и хранения суточного запаса с сырья снимают вторичную упаковку. Первичную упаковку обрабатывают дезинфицирующим средством в соответствии с графиком чередования и через материальный шлюз транспортируют на участок смешивания, гранулирования и измельчения.
В зоне взвешивания отвешивают: эхинацеи экстракт сухой, мелоксикам, дексаметазона натрия фосфат, целлюлозу микрокристаллическую, крахмал картофельный, лактозу, кроскармелозу натрия, магния стеарат.
В высокоскоростном смесителе в течение 3 мин смешивают: мелоксикам, дексаметазона натрия фосфат, магния стеарат.
В смесителе-грануляторе HLSG-100 в течение 5 мин при скорости вращения мешалки 200 об/мин и скорости вращения ножей 2000 об/мин смешивают: эхинацеи экстракт сухой, целлюлозу микрокристаллическую, крахмал картофельный, лактозу, кроскармелозу натрия и смесь мелоксикама, дексаметазона натрия фосфата и магния стеарата из высокоскоростного смесителя.
Полученную смесь для капсулирования выгружают из смесителя-гранулятора HLSG-100 в емкость, визуально контролируют качество полученной смеси, однородность, отсутствие агломератов и комков и передают на участок капсулирования.
Полученную смесь фасуют в капсулы N°2 и/или Ν°3 на установке фасовки порошка в капсулы PMCF-300.SS. Используют желатиновые капсулы. Капсулы обеспыливают на обеспыливателе-полировщике капсул CYJ-150A и передают на участок первичной упаковки.
По 10 капсул фасуют и упаковывают в контурную ячейковую упаковку на блистерной упаковочной машине DPP-150C. Препарат хранят в сухом месте при температуре не выше 25°С.
Приготовлены следующие 3 состава, содержащие минимальные и максимальные количества ингредиентов заявленного средства.
Состав N° 1.
Масса содержимого капсулы 198,2 мг при следующем соотношении компонентов, в мг
(предпочтительный состав композиции):
Дексаметазона натрия фосфат 0,5
(в пересчете на дексаметазона фосфат) Мелоксикам 155
Эхинацеи экстракт сухой 105,0
(в пересчете на содержание суммы производных
оксикоричных кислот в безводной субстанции)
Лактоза 44,8
Целлюлоза микрокристаллическая 10,9
Кроскармелоза натрия 10,0
Магния стеарат 0,4
Крахмал картофельный остальное.
Состав N° 2.
Масса содержимого капсулы 99,1 мг при следующем соотношении компонентов, в мг:
Дексаметазона натрия фосфат 0,3
(в пересчете на дексаметазона фосфат)
Мелоксикам 0,8
Эхинацеи экстракт сухой 52,5
(в пересчете на содержание суммы производных
оксикоричных кислот в безводной субстанции)
Лактоза 22,4
Целлюлоза микрокристаллическая 5,5
Кроскармелоза натрия 5,0
Магния стеарат 0,2
Крахмал картофельный остальное.
Состав No 3.
Масса содержимого капсулы 297,3 мг при следующем соотношении компонентов, в мг:
Дексаметазона натрия фосфат 0,8
(в пересчете на дексаметазона фосфат)
Мелоксикам 2,3
Эхинацеи экстракт сухой 157,5
(в пересчете на содержание суммы производных
оксикоричных кислот в безводной субстанции)
Лактоза 67,2
Целлюлоза микрокристаллическая 16,4 Кроскармелоза натрия 15,0
Магния стеарат 0,6
Крахмал картофельный остальное.
Средство в виде капсулы для лечения заболеваний суставов прошло доклиническое испытание в ООО «Олфарм» в феврале 2016 года на изучение общей токсичности (острой, субхронической), местнораздражающего действия, специфической токсичности (иммунотоксичности, мутагенности, аллергизирующих свойств) и фармакологической активности (противовоспалительной) препарата. Средство в виде капсул предполагается выпускать под торговым названием «Гиоскапин».
В результате доклинических исследований изучено воздействие фармакологических свойств композиции на моделях различных лабораторных животных.
Результаты экспериментов подтверждают безопасность средства и специфическую фармакологическую противовоспалительную активность.
Выводы по отчету о доклинических испытаниях заявленного препарата:
1. Проведено изучение и дана оценка общей токсичности (острой, субхронической и последействия), местнораздражающего действия, специфической токсичности (аллергирующих свойств, иммунотоксичности) и фармакологической активности (противовоспалительной) препарата.
2. Исследование проводилось на трех видах лабораторных животных: белых аутбредных крысах обоего пола - общее количество 136 (68 самок, 68 самцов), мышах - 36 белых аутбредных (18 самок, 18 самцов) и 60 самцов гибридов (CBAxC57BL/6)Fl , белобоких морских свинках - 30 (15 самок, 15 самцов).
3. В результате изучения острой токсичности исследуемого препарата на белых мышах и белых крысах при внутрижелуд очном введении величину ЛД50 определить не удалось. Максимальные испытанные дозы 50 г/кг для мышей и 25 г/кг для крыс, которые превышают соответствующие терапевтические дозы в 500 раз, являются абсолютно переносимыми и не вызывают никаких признаков интоксикации у животных ни сразу после введения, ни в течение последующих 14 дней наблюдения.
4. Определение субхронической токсичности проводилось на белых аутбредных крысах обоего пола. Исследуемый препарат вводили 1 раз в день внутрижелудочно в виде суспензии в 1% крахмальном геле в течение 30 суток в 3 дозах: 125 мг/кг, 250 мг/кг и 750 мг/кг. При внутрижелудочном введении исследуемого препарата во всех трех дозах не было зафиксировано ни одного летального случая. Не наблюдалось достоверных изменений приросте массы тела животных, их двигательной активности, в относительной массе внутренних органов: печени, почек, надпочечников, селезенки, тимуса, желудка, поджелудочной железы, сердца, легких, гонад, головного мозга. Не было зафиксировано иных видимых признаков интоксикации.
Кроме того, внутрижелудочное введение исследуемого препарата в течение 30 суток в дозах 125, 250 и 375 мг/кг не приводит к статистически значимым отличиям в таких биохимических и гематологических параметрах, как содержание общего белка, альбумина, глюкозы, мочевины; билирубина, калия, натрия, креатинина, активность ферментов - АЛТ, ACT, ЛДГ и щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, гематокрит, содержание эритроцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов и тромбоцитов и параметры лейкоцитарной формулы крови.
5. Результаты патологоанатомического вскрытия показали, что в экспериментах по определению субхронической токсичности не обнаруживается морфологических изменений в печени, почках, надпочечниках, селезенке, тимусе, желудке, поджелудочной железе, сердце, легких, яичниках, семенниках и в ткани головного мозга под действием исследуемого препарата.
6. Проведенный сравнительный гистологический анализ показал, что и цитоморфологические изменения под действием исследуемого препарата в исследованных внутренних органах и тканях не развиваются.
7. Изучение последействия исследуемого препарата, проведенное через две недели после окончания 30-дневного внутрижелудочного введения, показало, что все исследованные показатели у животных, которым вводили исследуемый препарат в дозах 125, 250 и 375 мг/кг, через 2 недели после окончания курса введения не отличались от соответствующих показателей животных, получавших плацебо или крахмальный гель.
8. Согласно результатам патологоанатомического вскрытия и анализа цито- и гистоархитектоники места введения препарата у крыс (желудок и тонкий кишечник) можно констатировать, что внутрижелудочное введение препарата «Гиоскапин» в течение 30 дней не оказывает заметного местнораздражающего действие на слизистую желудка и тонкого кишечника.
9. Исследование аллергизирующих свойств препарата «Гиостин», проведенное с помощью оценки активной кожной анафилаксии на морских свинках, показало, что изучаемый препарат не проявляет аллергизирующего действия. 10. Исследование влияния исследуемого препарата на гиперчувствительность замедленного типа у мышей показало, что действие препарата «Гиоскапин» не приводит к развитию иммунного воспаления: величина отека лапки и индекс реакции у животных, которым вводили препарат в 5- и 10-кратной дозах, статистически значимо не отличались от показателей в группе плацебо. Тем самым показано, что применение препарата не влияет на клеточное звено иммунной системы мышей.
Применение препарата «Гиоскапин» в 5- и 10-кратной дозах не влияет на гуморальный иммунный ответ у мышей на Т-зависимый антиген - эритроциты барана. Статистически достоверных отличий в исследуемых показателях (общий титр антител, титры IgG и IgM) от контрольных значений не выявлено.
Результаты анализа мутагенной и промутагенной активности в тесте Эймса (Метод оценки обратных мутаций у бактерий Salmonella typhimurium) показали, что образец технологической смеси «Гиоскапин», не приводит к мутациям индикаторных штаммов, не наблюдали увеличения ревертантов после воздействия препарата в дозах 78-10000 мкг.
И . Исследование противовоспалительного действия препарата «Гиоскапин» проводилось согласно «Методическим рекомендациям по доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных лекарственных средств» с помощью модели острого экссудативного воспаления - формалиновый отек лапы у крыс (субплантарное введение 0,1 мл 2% раствора формалина). Выраженность воспалительной реакции оценивалась через 3 ч после индукции воспаления по изменению объема лапы, который определялся онкометрически - по количеству вытесненной воды. Исследуемый препарат вводили внутрижелудочно за 1 ч до введения формалина в трех дозах: 125 мг/кг (2,5 терапевтических дозы для крыс), 750 мг/кг (15 терапевтических доз) и 1500 мг/кг (30 терапевтических доз).
Животных разделили на 4 группы по 10 особей (5<$ и 5$) методом случайной выборки:
1 группа - контроль (введение плацебо);
2 группа -125 мг/кг;
3 группа -750 мг/кг;
4 группа -1500 мг/кг;
Всего в опыте было использовано 40 белых аутбредных крыс обоего пола массой 200-220 г.
Перед началом эксперимента животных на 18 часов лишали корма, оставляя свободный доступ к воде. О степени противовоспалительного действия судили по величине прироста объёма лапки в % к исходному в сравнении с данными для контрольных животных 1 группы, получавших плацебо вместо препарата. Результаты оценки противовоспалительного действия исследуемого препарата представлены в таблице 1.
Таблица 1. Влияние препарата «Гиоскапин» при внутрижелудочном введении на течение формалинового отёка лапок крыс
Figure imgf000014_0001
Примечания: статистически значимых отличий нет (расчеты были произведены с помощью t-критерия Стьюдента и U-критерия Манна-Уитни при р < 0,05).
Анализируя результаты данного исследования, можно заключить, что препарат «Гиоскапин» обладает заметным противовоспалительным действием, снижая отёк лапки у крыс, вызванной инъекцией формалина.
Заявленное средство в виде капсул для лечения суставов может быть рекомендованы для лечения заболеваний суставов, таких как, артрит, острый остеоартрит, хронический полиартрит, в том числе остеоартроз.
Выполнение лекарственного препарата в форме капсулы обеспечивает оптимальный выход действующих веществ в организме человека и обеспечивает его фармацевтическое действие.
Преимуществом заявленного изобретения является комплексное воздействие средства на ткани сустава, за счет комплексного действия активных веществ и экспериментально установленного их количественного состава. В результате применения средства для заболеваний суставов улучшается местная трофика тканей и снижаются воспалительные реакции в тканях суставов. Использование природного компонента - сухого экстракта эхинацеи, обеспечивает иммуностимулирующее действие, повышает неспецифическую резистентность и устойчивость организма к вирусным, бактериальным инфекциям. Средство не вызывают побочных эффектов.
Самостоятельное введение лекарственной формы в виде капсулы удобно для лечения пациента в амбулаторных условиях. Кроме того, фармацевтическая композиция отличается стабильностью, удобством при использовании и хранении.

Claims

Формула изобретения
1. Средство в виде капсулы для лечения заболеваний суставов, содержащее активные вещества - дексаметазон, мелоксикам, эхинацею и вспомогательные вещества - лактозу, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармелозу натрия, магния стеарат и крахмал картофельный при общей массе содержимого капсулы 99,1 - 297,3 мг и следующем соотношении компонентов, в мг:
Дексаметазона натрия фосфат 0,3 - 0,8
(в пересчете на дексаметазона фосфат)
Мелоксикам 0,8 - 2,3
Эхинацеи экстракт сухой 52,5 - 157,5
(в пересчете на содержание суммы производных
оксикоричных кислот в безводной субстанции)
Лактоза 22,4 - 67,2
Целлюлоза микрокристаллическая 5,5 - 16,4
Кроскармелоза натрия 5,0 - 15,0
Магния стеарат 0,2 - 0,6
Крахмал картофельный остальное.
PCT/RU2016/000904 2016-07-01 2016-12-21 Средство в виде капсулы для лечения заболеваний суставов WO2018004379A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016126515 2016-07-01
RU2016126515 2016-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018004379A1 true WO2018004379A1 (ru) 2018-01-04

Family

ID=60786468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2016/000904 WO2018004379A1 (ru) 2016-07-01 2016-12-21 Средство в виде капсулы для лечения заболеваний суставов

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2018004379A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2707278C1 (ru) * 2019-06-06 2019-11-26 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук Средство для лечения воспалительных заболеваний сустaвов
CN110876735A (zh) * 2019-11-20 2020-03-13 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种用于内耳局部递送的地塞米松微晶缓释制剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2266748C1 (ru) * 2004-11-16 2005-12-27 Открытое акционерное общество Завод экологической техники и экопитания "ДИОД" /ОАО "ДИОД"/ Средство, обладающее противовоспалительной активностью
EA019614B1 (ru) * 2007-07-23 2014-05-30 Фарматен Са Усовершенствованная фармацевтическая композиция, содержащая антагонист дигидропиридинкальциевого канала, и способ ее получения

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2266748C1 (ru) * 2004-11-16 2005-12-27 Открытое акционерное общество Завод экологической техники и экопитания "ДИОД" /ОАО "ДИОД"/ Средство, обладающее противовоспалительной активностью
EA019614B1 (ru) * 2007-07-23 2014-05-30 Фарматен Са Усовершенствованная фармацевтическая композиция, содержащая антагонист дигидропиридинкальциевого канала, и способ ее получения

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M.C. ?KYPABJIEBA ? ?P. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2707278C1 (ru) * 2019-06-06 2019-11-26 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук Средство для лечения воспалительных заболеваний сустaвов
CN110876735A (zh) * 2019-11-20 2020-03-13 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种用于内耳局部递送的地塞米松微晶缓释制剂
CN110876735B (zh) * 2019-11-20 2022-04-19 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种用于内耳局部递送的地塞米松微晶缓释制剂

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nagal et al. Herbal resources with antiurolithiatic effects: a review
Ardjomand-Woelkart et al. Review and assessment of medicinal safety data of orally used Echinacea preparations
Wurochekke et al. Biochemical effects on the liver and kidney of rats administered aqueous stem bark extract of Xemenia Americana
Kumaran et al. Evaluation of an Ayurvedic formulation (Cystone), in urolithiasis: A double blind, placebo-controlled study
HRP20050114A2 (en) Use of fermented wheat germ extract as anti-inflammatory agent
JP7254727B2 (ja) ハーブ組成物
WO2018004379A1 (ru) Средство в виде капсулы для лечения заболеваний суставов
Ghanbari et al. Spirulina microalgae improves memory deficit induced by scopolamine in male pup rats: Role of oxidative stress
Rodda et al. Investigation on anti-inflammatory property of Basella alba Linn leaf extract
JP2001513803A (ja) 植物抽出物組成物、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物
Ademuyiwa et al. Vitamin C in CC14 hepatotoxicity-a preliminary report
TWI449527B (zh) 組成物及其方法
RU2266748C1 (ru) Средство, обладающее противовоспалительной активностью
EH Protective effects of Echinacea on cyproterone acetate induced liver damage in male rats
Allam et al. Experimental study of the possible protective effect of alpha-lipoic acid on paracetamol induced oxidative stress and hepatic toxicity in albino rats
KR100337471B1 (ko) 가공인삼추출물함유신장보호제조성물
Anyasor et al. Antioxidant and anti-inflammatory properties of selected polyherbal preparations: Oroki herbal, Swedish bitters and Yoyo bitters
Samal et al. A review of literature on Punarnavadi Mandura: An ayurvedic herbo-mineral preparation
YAŞAR et al. Effect of My Guard® Food Supplement on Acute and Subacute Toxicity on Rats
Bhardwaj et al. Development of cucurbocitrin based nutraceutical formulation: A potential adjuvant herbal therapy in the management of hypertension
Elijah et al. Paracetamol-induced liver damage and effect of prosopis africana seeds extract on liver marker enzymes of wistar albino rats
EP1967187B1 (fr) Composition à base de rutine et de L-lysine
Hasani et al. Clinical Trial of Combined Thymus daenensis Celak and Ziziphus Jujube Mill Syrup in Primary Hypertension
Molly et al. Effect of Murraya Koenigii (Curry Leaves) powder on the liver and renal functions in women with hyperlipidemia
CN110448562A (zh) 羽扇豆酮在制备治疗肾损害药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16907474

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 15.05.2019)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16907474

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1