CN110876735A - 一种用于内耳局部递送的地塞米松微晶缓释制剂 - Google Patents

一种用于内耳局部递送的地塞米松微晶缓释制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于内耳局部递送的地塞米松微晶缓释制剂。该制剂由地塞米松微晶核心和包裹核心的壳层组成，壳层包括多个双层，每个双侧由内之外依次为阳离子聚合物层和丝素蛋白层组成；阳离子聚合物为聚烯丙基胺盐酸盐、聚赖氨酸氢溴酸盐和聚乙烯亚胺中的至少一种。地塞米松微晶缓释制剂在内耳局部注射给药后，可均匀分散至圆窗膜上，提高与圆窗膜的粘附性，实现圆窗膜靶向及富集作用，并且持续递送至内耳；同时制备简单、价格低廉、安全，具有广阔的临床应用前景。

Description

一种用于内耳局部递送的地塞米松微晶缓释制剂
技术领域
本发明属于药物领域，特别是涉及一种用于内耳局部递送的地塞米松微晶缓释制剂。
背景技术
随着社会压力的日益增加，突发性耳聋等感音神经性聋的发病率呈明显上升趋势，并且呈现出年轻化、职业化、社会化的特点，严重影响了患者的生活质量和工作效率。目前，针对突发性耳聋的临床治疗方法，糖皮质激素仍以全身给药为主，但由于血-迷路屏障的存在，通过口服、肌肉或静脉途径进入全身血液循环的药物难以到达内耳组织间隙，因此全身药物治疗的效果既不确切，亦不理想。此外，高血压、糖尿病等系统性疾病则为全身激素治疗的禁忌，使得此类药物的应用受到制约。鉴于中耳与内耳之间的圆窗膜为一半透性膜的解剖特点，其允许某些药物分子通过渗透或弥散作用进入内耳，使跨圆窗膜内耳局部给药成为可能。经鼓室局部注射糖皮质激素治疗内耳疾病的临床疗效显著、微创、操作简便，因此临床上被推荐作为治疗突发性耳聋的补救治疗【中国突发性聋多中心临床研究协作组.中国突发性聋分型治疗的多中心临床研究.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2013,48,355.】，然而药物在中耳粘膜的快速吸收，并且易从咽鼓管流失使得不得不重复给药且频繁注射，导致患者依从性差。目前，主要通过凝胶、聚合物粒子、微型植入体以及控释给药装置作为局部递送系统用于内耳给药，避免药物从咽鼓管流失，实现药物持续递送至内耳【LiL.,Chao T.,Brant J.,O'Malley B.J.,TsourkasA.,Li D.,2017.Advances in nano-based innerear delivery systems for the treatment of sensorineural hearingloss.Adv.Drug Deliv.Rev.108,2-12.；Pararas,E.E.L.,Borkholder,D.A.,Borenstein,J.T.,2012.Microsystems technologies for drug delivery to the innerear.Adv.Drug Deliv.Rev.64,1650-1660.】。地塞米松作为临床上治疗突发性耳聋的典型类固醇药物，疏水性地塞米松微粒可延长药物在中耳的滞留时间，实现其在中耳缓慢溶出并持续递送之内耳【Piu,F.,Wang,X.,Fernandez,R.,Dellamary,L.,Harrop,A.,Ye,Q.,Sweet,J.,Tapp,R.,Dolan,D.F.,Altschuler,R.A.,Lichter,J.,LeBel,C.,2011.OTO-104:a sustained-release dexamethasone hydrogel for the treatment of oticdisorders.Otol.Neurotol.32,171-179.】。然而开发一种形状规则的地塞米松微晶用于内耳局部递送仍然是一个很大的挑战。规则形状的难溶性药物晶体显示出了更优于球形药物晶体的溶解性和生物利用度【Guo,M.,Fu,Q.,Wu,C.,Guo,Z.,Li,M.,Sun,J.,He,Z.,Yang,L.,2015.Rod shaped nanocrystals exhibit superior in vitro dissolution and invivo bioavailability over spherical like nanocrystals:a case study oflovastatin.Colloids Surf.B Biointerfaces 128,410-418.】。实际上，药物微晶或纳米晶作为药物递送系统，减少了由赋性剂引起的毒副作用、具备高载药量并且可实现表面功能化。药物晶体的最佳溶出度和更高的稳定性可通过层层自组装(LbL)进行聚电解质修饰来实现【Shenoy,D.B.,Sukhorukov,G.B.,2004.Engineered microcrystals for directsurface modification with layer-by-layer technique for optimized dissolution.Eur.J.Pharm.Biopharm.58,521-527.；Parekh,G.,Pattekari,P.,Joshi,C.,Shutava,T.,DeCoster,M.,Levchenko,T.,Torchilin,V.,Lvov,Y.,2014.Layer-by-layernanoencapsulation of camptothecin with improved activity.Int.J.Pharm.465,218-227.】。另外，丝素蛋白由于其优异的机械强度，生物相容性以及可生物降解性可用于构建药物递送系统或LbL表面修饰。然而，开展规则形状的地塞米松微晶合成并对其进行丝素蛋白表面功能化修饰尤其用于跨圆窗膜递送进行内耳局部给药递送治疗感音神经性聋方面研究还未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于内耳局部递送的地塞米松微晶缓释制剂。
本发明要求保护一种地塞米松微晶缓释制剂，由核心和包裹所述核心的壳层组成；
所述核心为本发明提供的所述地塞米松微晶；
所述壳层由若干个双层组成；每个双层由内至外依次为阳离子聚合物层和丝素蛋白层。
上述地塞米松微晶缓释制剂中，所述阳离子聚合物选自聚烯丙基胺盐酸盐、聚赖氨酸氢溴酸盐和聚乙烯亚胺中至少一种；
所述壳层由1-5个双层组成；
所述地塞米松微晶缓释制剂的尺寸(也即边长)为4-18μm；具体为4.83-17.73μm；更具体为10.37μm。
本发明提供的制备所述地塞米松微晶缓释制剂的方法，包括：
1)将所述地塞米松微晶与阳离子聚合物的溶液混悬，得到溶液一，离心除去上清液，得到微粒a；
2)将所述微粒a与丝素蛋白溶液混悬，得到溶液二，离心除去上清液得到微粒b；
重复步骤1)和步骤2)若干次后，将最后一次所得微粒记为微粒X，进行如下步骤3)
3)将所述微粒X与交联剂的水溶液混合进行交联反应，而得。
上述方法的步骤1)中，所述阳离子聚合物的溶液的浓度为1-4mg/mL；具体为2mg/mL；所述阳离子聚合物的溶液中的溶剂为浓度为0.5M的NaCl水溶液；
所述混悬步骤中，时间为20-60min；具体为30min；
所述步骤2)中，丝素蛋白溶液的浓度为1-4mg/mL；具体为2mg/mL；所述丝素蛋白溶液中的溶剂为浓度为0.5M的NaCl水溶液；
所述混悬步骤中，时间为20-60min；具体为30min；
所述步骤3)中，所述交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐水溶液；所述交联剂的体积百分浓度为0.1-6％；
所述微粒X与交联剂的用量比为5-10mg/mL；
所述交联反应步骤中，温度为15-25℃；时间为0.5-24h；具体为2h。
本发明还要求保护一种地塞米松微晶，其中，所述地塞米松微晶的晶型为B晶型；
所述地塞米松微晶的表观形状为四边形。
上述地塞米松微晶中，所述四边形为正方形或菱形；
所述地塞米松微晶的长度为4-13μm；具体为4.43-12.86μm；厚度为0.38-1.52μm。
本发明提供的制备所述地塞米松微晶的方法，包括：将所述原料药地塞米松晶体进行重结晶，得到所述地塞米松微晶。
上述方法所述重结晶包括：将所述原料药地塞米松晶体的无水乙醇溶液滴加到PVA水溶液中，滴加完毕后搅拌得到混悬液，静置过夜后，离心除去上层清液，而得；所述PVA代表聚乙烯醇；
具体的，所述原料药地塞米松晶体的晶型为A晶型；
所述地塞米松晶体的无水乙醇溶液的浓度为2.5-10mg/mL；
所述滴加步骤中，滴加速率为0.5-2mL/min；
所述PVA水溶液的浓度为0-1g/L，且不为0；具体为1g/L；
所述地塞米松晶体的无水乙醇溶液与PVA水溶液的体积比为1：10-20；
所述搅拌为高速搅拌；搅拌转速具体为600-10800rpm；
所述静置过夜步骤中，温度为4-25℃。
另外，上述本发明提供的地塞米松微晶或所述地塞米松微晶缓释制剂在制备用于内耳局部递送的产品中的应用及含有所述地塞米松微晶或所述地塞米松微晶缓释制剂的用于内耳局部递送的产品及所述地塞米松微晶或所述地塞米松微晶缓释制剂在制备治疗内耳疾病的产品中的应用以及含有所述地塞米松微晶或所述地塞米松微晶缓释制剂的用于治疗内耳疾病的产品，也属于本发明的保护范围。
具体的，所述产品为药物或药物制剂；
所述内耳疾病为突发性耳聋、噪音性聋、药物性聋、自身免疫性聋或梅尼埃病。
上述地塞米松缓释制剂给药量为5-20mg/mL，体积10-100μL。使用方法为鼓室注射。
本发明的有益效果是：
本发明提供的用于内耳局部药物递送的地塞米松微晶缓释制剂，以均一非球形地塞米松微晶为模板，表面修饰丝素蛋白，真正实现药物与载体一体化，提高给药的安全性，在内耳局部注射给药后，可均匀分散至圆窗膜上，增加与圆窗膜的粘附性，实现圆窗膜靶向及富集作用，并且持续递送至内耳；同时制备简单、价格低廉、安全，具有广阔的临床应用前景。
附图说明
图1是地塞米松微晶缓释制剂的扫描电镜图；
图2是原料药地塞米松、地塞米松微晶、地塞米松微晶缓释制剂的X射线衍射(XRD)图谱；
图3是原料药地塞米松、地塞米松微晶、地塞米松微晶缓释制剂鼓室注射后在圆窗膜的分布电镜图及圆窗膜分布百分比的柱状图；
图4是不同给药剂量的地塞米松微晶缓释制剂鼓室注射后外淋巴药时曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料均能从公开商业途径获得。
实施例1、
本发明所述的用于内耳局部递送的地塞米松微晶缓释制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
A.材料准备：
(1)地塞米松微晶(DEX MCs)：将100mg将原料药地塞米松(raw DEX)与无水乙醇溶液混合，使浓度为10mg/mL，得到地塞米松无水乙醇溶液。将上述溶液以2mL/min的滴加速率加入到质量体积浓度为1g/L的聚乙烯醇(简称PVA)水溶液(地塞米松无水乙醇溶液与水溶液的体积比为1:10)中，以7200rpm的速率高速搅拌得到混悬液。4℃静置过夜，挥发溶液的无水乙醇，得到最终溶液。将最终溶液多次离心除去上层清液，即得到地塞米松微晶；所述地塞米松微晶的长度为4.43-12.86μm；厚度为0.38-1.52μm。
(2)地塞米松微晶缓释载体(DEX-(PLL/SF)3)：将上述步骤(1)的地塞米松微晶与浓度为2mg/mL的聚赖氨酸氢溴酸盐溶液(以0.5M的NaCl水溶液为溶剂配制)混合，混悬30min，得混合液一，离心，除去上清液，用0.5M的NaCl水溶液洗涤3次，得到微粒a；
再将微粒a与浓度为2mg/mL的丝素蛋白溶液(以0.5M的NaCl水溶液为溶剂配制)混合，混悬30min，得混合液二，离心，除去上清液，用0.5M的NaCl水溶液洗涤3次，得到微粒b；
重复上述步骤2次，再将所得微粒与体积浓度为6％的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐水溶液混合使浓度为10mg/mL，反应2h；离心，水洗3次，得到地塞米松微晶缓释载体，又称DEX-(PLL/SF)3药物。
图1是地塞米松微晶缓释制剂的扫描电镜图；
由图可知，该地塞米松微晶缓释制剂的尺寸为10.73μm。
B.地塞米松缓释制剂的X射线衍射分析
本发明对原料药地塞米松、地塞米松微晶、地塞米松微晶缓释制剂进行了X-射线粉末衍射的测定。将粉末充分研磨，放入X射线衍射仪检测器中进行扫描，获得XRD图谱，如图2所示，原料药地塞米松的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.860°,12.360°,13.420°,14,.220°,15.999°,17.580°有特征峰，该原料药地塞米松属于晶型A。地塞米松微晶的特征峰在2θ＝7.521°,13.739°,14.240°,15.179°,15.700°,16.922°,18.580°处，地塞米松微晶属于晶型B，表明重结晶过程使地塞米松晶型发生改变，并从晶型A转变为晶型B，而地塞米松微晶缓释制剂的特征峰与地塞米松微晶一致，说明层层自组装过程地塞米松晶型没有改变。
C.地塞米松微晶缓释制剂经豚鼠鼓室给药的圆窗膜分布研究
(1)实验设计：取健康纯白红目豚鼠，体重250-350g,雌雄不限，将豚鼠随机分成三组，分别为原料药地塞米松组(raw DEX)，地塞米松微晶组(DEX MCs)和地塞米松微晶缓释制剂组(DEX-(PLL/SF)3)，各组各设3只豚鼠，腹腔注射水合氯醛(质量浓度为10％)，将豚鼠麻醉成功后，双侧耳后切口，分离耳后肌肉及筋膜，暴露听泡，磨开听泡，鼓室内分别注射20mg/mL,0.1mL药物混悬液，给药1h后,取出听泡，扫描电镜观察各组药物在圆窗膜的分布情况，如图3所示，用软件Image J计算圆窗膜分布面积百分比(药物在圆窗膜分布面积/圆窗膜总面积)。
(2)结果：根据扫描电镜结果发现各组药物均可分布在圆窗膜，但是地塞米松原料药组及地塞米松微晶组大部分沉积于在圆窗龛处并出现聚集，而地塞米松微晶缓释制剂组可均匀分散至圆窗膜上，并且各组在圆窗膜分布面积比分别为16.11±14.85％，35.97±10.50％，84.00±3.65％。三组在圆窗膜分布的面积百分比具有明显差异(P<0.05)，地塞米松缓释制剂组在圆窗膜的分布面积百分比均高于地塞米松原料组及地塞米松微晶缓释制剂组(P<0.001)。
(3)结论：地塞米松微晶缓释制剂局部内耳递送可均匀分布并靶向圆窗膜。
C.地塞米松微晶缓释制剂经豚鼠鼓室给药的药动学研究
(1)实验设计：取健康纯白红目豚鼠，体重250-350g,雌雄不限，腹腔注射水合氯醛(质量浓度为10％)，将豚鼠麻醉成功后，双侧耳后切口，分离耳后肌肉及筋膜，暴露听泡，磨开听泡，鼓室内分别注射5mg/mL及20mg/mL,0.1mL地塞米松微晶缓释制剂(DEX-(PLL/SF)3)混悬溶液，给药后1、3、6、12、24、48、72h，分别采集10μL外淋巴液，每个时间点6耳，将所得外淋巴液甲醇稀释后，直接进样，高效液相色谱法测定药物浓度，将每个采样点药物的平均值作为药浓数据，采用DAS 2.0药动学统计软件测定药动学参数，包括平均滞留时间(MRT)，血药浓度-时间曲线下面积(AUC)，最大血药浓度(Cmax)。
(2)结果：如图4所示，鼓室注射5mg/mL及20mg/mL地塞米松缓释制剂均在注射后1h，所测得的外淋巴液中地塞米松浓度到达最高，且达峰浓度(Cmax)分别为5.63±4.58μg/mL，22.10±8.70μg/mL。通过DAS 2.0药动学统计，鼓室注射20mg/mL的地塞米松缓释制剂在内耳的AUC(135.2mg/L*h)是5mg/mL的AUC(72.8mg/L*h)的2倍，并且MRT(21.3h)是鼓室注射5mg/mL的MRT(10.8h)的2倍。说明地塞米松缓释制剂在外淋巴液中缓慢释放，且增加地塞米松缓释制剂的给药量，外淋巴液地塞米松浓度增加且在内耳的持续时间增加。

Claims (12)

1.一种地塞米松微晶缓释制剂，由核心和包裹所述核心的壳层组成；
所述核心为权利要求8或9所述地塞米松微晶；
所述壳层由若干个双层组成；每个双层由内至外依次为阳离子聚合物层和丝素蛋白层。
2.根据权利要求1所述的地塞米松微晶缓释制剂，其特征在于：所述阳离子聚合物选自聚烯丙基胺盐酸盐、聚赖氨酸氢溴酸盐和聚乙烯亚胺中至少一种；
所述壳层由1-5个双层组成；
所述地塞米松微晶缓释制剂的尺寸为4-18μm；具体为4.83-17.73μm；更具体为10.37μm。
3.一种制备权利要求1或2所述地塞米松微晶缓释制剂的方法，包括：
1)将权利要求8或9所述地塞米松微晶与阳离子聚合物的溶液混悬，得到溶液一，离心除去上清液，得到微粒a；
2)将所述微粒a与丝素蛋白溶液混悬，得到溶液二，离心除去上清液得到微粒b；
重复步骤1)和步骤2)若干次后，将最后一次所得微粒记为微粒X，进行如下步骤3)
3)将所述微粒X与交联剂的水溶液混合进行交联反应，而得。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述阳离子聚合物的溶液的浓度为1-4mg/mL；具体为2mg/mL；所述阳离子聚合物的溶液中的溶剂为浓度为0.5M的NaCl水溶液；
所述混悬步骤中，时间为20-60min；具体为30min；
所述步骤2)中，丝素蛋白溶液的浓度为1-4mg/mL；具体为2mg/mL；所述丝素蛋白溶液中的溶剂为浓度为0.5M的NaCl水溶液；
所述混悬步骤中，时间为20-60min；具体为30min；
所述步骤3)中，所述交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐水溶液；所述交联剂的体积百分浓度为0.1-6％；
所述微粒X与交联剂的用量比为5-10mg/mL；
所述交联反应步骤中，温度为15-25℃；时间为0.5-24h；具体为2h。
5.权利要求8或9所述地塞米松微晶或权利要求1或2所述地塞米松微晶缓释制剂在制备用于内耳局部递送的产品中的应用；
含有权利要求8或9所述地塞米松微晶或权利要求1或2所述地塞米松微晶缓释制剂的用于内耳局部递送的产品。
6.权利要求8或9所述地塞米松微晶或权利要求1或2所述地塞米松微晶缓释制剂在制备治疗内耳疾病的产品中的应用；
含有权利要求8或9所述地塞米松微晶或权利要求1或2所述地塞米松微晶缓释制剂的用于治疗内耳疾病的产品。
7.根据权利要求10或11所述的应用或产品，其特征在于：所述产品为药物或药物制剂；
所述内耳疾病为突发性耳聋、噪音性聋、药物性聋、自身免疫性聋或梅尼埃病。
8.一种地塞米松微晶，其特征在于：所述地塞米松微晶的晶型为B晶型；
所述地塞米松微晶的表观形状为四边形。
9.根据权利要求8所述的地塞米松微晶，其特征在于：所述四边形为正方形或菱形；
所述地塞米松微晶的长度为4-13微米；具体为4.43-12.86μm；厚度为0.38-1.52μm。
10.一种制备权利要求8或9所述地塞米松微晶的方法，包括：将所述原料药地塞米松晶体进行重结晶，得到所述地塞米松微晶。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述重结晶包括：将所述原料药地塞米松晶体的无水乙醇溶液滴加到PVA水溶液中，滴加完毕后搅拌得到混悬液，静置过夜后，离心除去上层清液，而得；所述PVA代表聚乙烯醇；
具体的，所述原料药地塞米松晶体的晶型为A晶型；
所述地塞米松晶体的无水乙醇溶液的浓度为2.5-10mg/mL；
所述滴加步骤中，滴加速率为0.5-2mL/min；
所述PVA水溶液的浓度为0-1g/L，且不为0；具体为1g/L；
所述地塞米松晶体的无水乙醇溶液与PVA水溶液的体积比为1：10-20；
所述搅拌为高速搅拌；搅拌转速具体为600-10800rpm；
所述静置过夜步骤中，温度为4-25℃。
12.权利要求8或9所述地塞米松微晶在制备地塞米松微晶缓释制剂中的应用；
含有权利要求8或9所述地塞米松微晶的地塞米松微晶缓释制剂。
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