CN106389336B - 液晶纳米粒前体微粒、自组装液晶纳米粒及其制备方法 - Google Patents

液晶纳米粒前体微粒、自组装液晶纳米粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种液晶纳米粒前体微粒、自组装液晶纳米粒及其制备方法。本发明的液晶纳米粒前体微粒通过将药物溶解于溶剂中，再加入熔融的液晶材料和稀释剂，混匀，再经干燥得到；所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为0.5‑20wt％；所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1‑7：40‑150。将该液晶纳米粒前体微粒与水发生水合作用，即可裂解、自组装得到自组装液晶纳米粒。本发明将液晶纳米粒制备成液晶纳米粒前体微粒的固体形式，避免了形成不稳定的液晶纳米粒的分散溶液，解决了传统方法制备的液晶纳米粒药物泄露、包封率低，分散体系不稳定等问题。

Description

液晶纳米粒前体微粒、自组装液晶纳米粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种自组装液晶纳米粒前体微粒及其制备方法。
背景技术
大部分具有药物活性的化合物都面临溶解度低的问题，研究表明，40％的上市药物和70％的在研药物都是难溶性药物。难溶性药物溶出速率慢和溶出程度低，从而导致药物的生物利用度低，不能达到理想的临床疗效。药物须以一定的速度传递到治疗部位并达到治疗浓度才能及时发挥疗效，这个过程需要借助药物制剂的手段来提高药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的生物利用度，改善临床疗效。药物从制剂中溶出释放的速率和程度主要由药物载体调控。
溶致液晶是一种新型脂质药物载体，因其独特的三维网络结构而具有良好的药物控释性能，近年来在国内外引起了药学界的研究兴趣。溶致液晶体是由两亲性脂质分散在水性环境中自发形成各种几何形态构成的一个中介相形态(Mesophase)，因其独特的三维网络结构而具有良好的药物控释性能，同时能够保护被包裹药物的稳定性。其三维网络结构主要由亲水域中的双连续水通道和亲脂域中的脂质双分子层构成的晶格单元在空间上延伸折叠，堆叠成具有三维，循环排列和最小表面积特点的紧密结构。难溶性药物具有较强的疏水性，与脂质结构极性相近，在亲脂域中具有较高的溶解度，因而倾向于以稳定的无定型的分子态分散在晶格单元的脂质双分子层。由Noyes-Whitney方程可知，药物颗粒大小，药物与溶出介质的接触面积，以及溶出层与介质之间的药物浓度差是影响难溶性药物溶出速率的关键参数。药物包载进液晶结构中后，药物由晶体颗粒转变成无定型的分子态，均匀分布于亲脂域中，双连续水通道与脂质双分子层的巨大交界面积显著增加了药物的溶出表面积。同时药物在亲脂域中有较大的溶解度，在溶出层和介质之间形成较大的药物浓度差，可进一步增大药物的溶出速率。
此外，研究表明液晶的晶格结构对包载的敏感药物具有很强的保护作用。溶致液晶的晶格结构由双连续的纳米水通道和脂质双分子层在三维空间交叉堆叠而成，具有强极性的亲水域，具有极性较弱的亲脂域和极性中等的亲水亲脂交界面，对亲水性，疏水性和两亲性的药物都有强的包载作用。将敏感性药物包载在液晶晶格结构内部，可以减少药物与外界破坏性因素(比如生物酶，液晶制备过程中高温、高能、机械剪切作用等)的接触，避免药物在溶媒介质或生物体内被水解而失去生物活性，隔离外界高温，高能和机械剪切作用对药物结构的破坏，有效保持药物结构稳定性以及相应的药理活性。
液晶载体的应用形式主要分为三种：前体溶液、凝胶和纳米粒。前体溶液尚未形成液晶晶格单元，凝胶和纳米粒因其独特三维结构特性而在增加难溶性药物的溶出度和保护易敏感药物的活性方面表现出显著优势，是液晶药物载体的重要应用形式。液晶纳米粒通常是由溶致液晶的大体积凝胶经高能高压或者机械力分散得到的纳米级粒子，具有更高的膜表面积并且仍然保持溶致液晶规则的晶格结构，因此其增溶效果显著优于液晶凝胶。液晶纳米粒兼具溶致液晶和纳米粒的载药特性，有增溶、包封、保护药物和促进药物吸收的作用，具有生物相容性和黏附性,且可生物降解而成为备受关注的药物传递系统。
尽管目前有大量关于液晶纳米粒载体的研究报道，但目前仍然没有液晶纳米粒的上市制剂。液晶纳米粒制剂的工业化和商品化发展主要受限于两个瓶颈问题：一个是缺乏高效可行的产业化制备方法，另一个是液晶纳米粒分散体系的稳定性问题。目前液晶纳米粒的制备方法主要是由大到小法(top-down)，可分为高速剪切法，高压均质法和超声波破碎法。由于液晶材料接触水时能够自发形成液晶凝胶，所以由大到小法通常是先将熔融的液晶材料、助溶剂和稳定剂混匀，再分散在水中形成液晶凝胶的粗分散体，随后用高速剪切，高压均质和超声波破碎等高能或机械力分散的方法进一步分散，得到液晶纳米粒的水分散体系。液晶纳米粒巨大的比表面积使这一分散体系极其不稳定，容易发生沉淀和聚集。同时，制备过程中使用到的高速剪切，高能高压输入进一步增大了纳米粒的表面势能，增加了纳米粒体系的动力学不稳定性，进一步加剧液晶纳米粒发生的聚集和沉淀。此外，制备过程中的高能高压还有可能破坏药物活结构，尤其当原本包裹在晶格单元中的药物受到高能高压及强机械作用力而发生泄露分散到大体积水相介质中时，溶液中的游离药物失去了液晶结构的保护后更容易受到高能高压的破坏。传统制备方法中引入的高能，高压，机械剪切的破坏作用会在放大生产中放大至成千上万倍。这种高温高能破坏作用使现有制备方法无法实现纳米粒分散体系的工业化生产，而仅止步于实验室基础研究。
药物泄露失活和纳米粒聚集沉淀问题在液晶纳米粒存储过程中同样存在，乃至更严重。液晶纳米粒的主要材料为两亲性的脂质材料和乳化剂，均为粘性较大的材料，因此液晶纳米粒很容易发生粘连聚集乃至沉淀。同时液晶纳米粒溶液在长期存储过程中液晶材料、乳化剂和溶剂有可能发生相分离，完全丧失液晶的三维晶格结构。现有方法制备的纳米粒需要较高含量的稳定剂和大体积的分散介质(比如水)来分散纳米粒，使其均匀分散，避免纳米粒聚集沉淀。因此纳米粒分散系中纳米粒以及药物的含量很低，实际产率较低。
缺乏高效可行的产业化制备方法以及存储过程中纳米粒聚沉和药物泄露等问题使液晶纳米粒药物载体的应用一直停留在实验室研究阶段，无法进一步进行工业化生产来实现其在药物传递系统中的使用价值。
发明内容
基于此，本发明提供了一种液晶纳米粒前体微粒的制备方法，在制备的过程中避免了形成不稳定的液晶纳米粒的分散溶液，制备得到的液晶纳米粒前体微粒在制备和存储过程中稳定性良好，遇水后可自组装形成原位液晶纳米粒，解决了传统方法制备的液晶纳米粒药物泄露、包封率低，分散体系不稳定等问题。
具体技术方案如下。
一种液晶纳米粒前体微粒的制备方法，包括以下步骤：
制备液晶前体溶液：将药物溶解于溶剂中，得药物溶液，在药物溶液中加入熔融的液晶材料和稀释剂，混匀，得到均一的前体溶液；
干燥：将前体溶液进行干燥，即可得到固化的液晶纳米粒前体微粒；
所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为0.5-20wt％；
所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1-7：40-150；
所述稀释剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆(Poloxamer)、高分子量的聚乙二醇(PEG)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、乳糖(Lactose)和壳聚糖(Chitosan)中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述液晶材料选自单油酸甘油酯(GMO)、油酸双甘油酯(GDMO)、甘油单亚油酸酯(GMLO)、二甘油油酸酯(DGMO)、磷脂酰乙醇胺(PE)、二亚油酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱(POPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、植烷三醇(PYT)和脱水山梨醇酯(SMO)中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述溶剂选自乙醇(EtOH)、丙二醇(PG)、二甲基亚砜(DMSO)、聚乙二醇300(PEG300)，聚乙二醇400(PEG400)、2-吡咯烷酮(2-pyrrolidinone)、乙酸乙酯(EA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和水(H2O)中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述熔融的液晶材料的温度为30～65℃。
在其中一些实施例中，所述干燥的方法为喷雾干燥法、冷冻喷雾干燥法、研磨分散法或流化床干燥法。
在其中一些实施例中，所述干燥的方法为喷雾干燥法；所述喷雾干燥的工艺参数如下：雾化压力为12-20kPa,进风速度为0.6-1.3m3/min,进风温度为50-85℃，出风温度为45-70℃，液晶前体溶液的搅拌速度为500-1500rpm，泵液流速为0.5-3.4mL/min。
在其中一些实施例中，所述药物为难溶性的药物或易水解的药物。
在其中一些实施例中，所述药物为羟基喜树碱(HCPT)、多西紫杉醇(DTX)、塞来昔布(CLX)、酮洛芬(KET)、两性霉素B(AmB)、地西泮(DZP)、甲硝唑(MTZ)。
在其中一些实施例中，所述药物为羟基喜树碱；所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为1-15wt％；所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1-3：40-100；所述液晶材料为植烷三醇和油酸双甘油酯中的至少一种；所述稀释剂为聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素中的至少一种；所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为1-10wt％；所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1-2：95-100；所述液晶材料为植烷三醇；所述稀释剂为聚乙烯吡咯烷酮；所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
在其中一些实施例中，所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为8-10wt％。
在其中一些实施例中，所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为1-3wt％；所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1-2：60-80；所述液晶材料为质量比为1:11-14的油酸双甘油酯和植烷三醇的混合物；所述稀释剂为质量比为1:28-30的甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物；所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
在其中一些实施例中，所述药物为多西紫杉醇；所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为1-10wt％；所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1-6：60-130；所述液晶材料为单油酸甘油酯、磷脂酰乙醇胺和植烷三醇中的至少一种；所述稀释剂为聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为3-6wt％；所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1.5-4：60-85；所述液晶材料为单油酸甘油酯；所述稀释剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述溶剂为乙醇。
在其中一些实施例中，所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为5-7wt％；所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1-2：60-80；所述液晶材料为质量比为1:6-8的磷脂酰乙醇胺和植烷三醇的混合物；所述稀释剂为质量比为1:10-12的乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物；所述溶剂为乙醇。
在其中一些实施例中，所述喷雾干燥的工艺参数如下：雾化压力为16-20kPa,进风速度为0.7-0.9m3/min,进风温度为60-70℃，出风温度为50-60℃，液晶前体溶液的搅拌速度为800-1200rpm，泵液流速为1.8-2.3mL/min。
本发明还提供了一种液晶纳米粒前体微粒。该液晶纳米粒前体微粒在制备和存储过程中稳定性良好，遇水后可自组装形成原位液晶纳米粒，解决了传统方法制备的液晶纳米粒药物泄露、包封率低，分散体系不稳定等问题。
具体技术方案如下。
一种液晶纳米粒前体微粒，由上述制备方法制备得到。
本发明还提供了一种自组装液晶纳米粒。该自组装液晶纳米粒相比传统方法制备的液晶纳米粒包封率高，分散体系更稳定。
具体技术方案如下。
一种自组装液晶纳米粒，由以下方法制备得到：将上述液晶纳米粒前体微粒与水发生水合作用，液晶纳米粒前体微裂解、自组装，即得。
在其中一些实施例中，所述自组装液晶纳米粒为层状液晶纳米粒、六角液晶纳米粒和立方液晶纳米粒中的至少一种。
本发明的液晶纳米粒前体微粒、自组装液晶纳米粒及其制备方法具有以下优点和有益效果：
巨大比表面积是液晶纳米粒的突出优势同时也是它的致命缺点。纳米粒繁复堆叠的晶格结构显著地增大了药物溶出表面积，使其对难溶性药物的增溶效果明显优于液晶凝胶。但是巨大的比表面也赋予纳米粒巨大的表面势能，使其热力学稳定性差，易于发生聚集和沉淀，甚至发生液晶材料/乳化剂/溶剂相分离。
经发明人大量实验研究发现，将液晶材料、稀释剂、药物以及溶剂以一定比例混合成均一溶致液晶前体溶液再经干燥，可得到液晶纳米粒前体微粒，该液晶纳米粒前体微粒中的液晶材料和稀释剂相互分散，微粒与水发生水合作用时，微粒中的大部分稀释剂溶解，同时稀释剂还起到崩解的作用，分散的液晶材料与水发生自组装即可形成具有三维网络结构的液晶纳米粒，调节药物释放行为。单个的液晶纳米粒前体微粒能够裂解出数个液晶纳米粒，并且其粒径可从微米级转换到纳米级。
本发明的发明人在其大量实验研究的基础上，创新性地将液晶纳米粒制备成前体微粒的形式，在制备的过程中避免形成不稳定的液晶纳米粒的分散溶液，克服了液晶纳米粒分散溶液热力学稳定性差，易于发生聚集和沉淀或者存在相分离的问题。液晶纳米粒前体微粒在制备和存储过程中稳定性良好，使用时前体微粒裂解为液晶纳米粒，比表面积迅速增大，依然保持液晶纳米粒对难溶性药物的增溶优势。液晶纳米粒前体微粒在制备过程中不需要使用高能高压和强机械作用，对药物尤其是敏感型药物的损害较小，成品制剂为固体形式，不存在药物泄露到分散介质的问题，提高了药物的包封率，也不会因药物泄露到介质而导致药物失活，有效增加难溶性药物的溶出度的同时保护了敏感性药物的药理活性。
由本发明的液晶纳米粒前体微粒自组装形成的液晶纳米粒的粒径范围在120-700nm之间，粒径均一，PDI均小于0.3，属于稳定分散体系，不需要使用额外的稳定剂，热力学稳定性优于传统方法制备的普通液晶纳米粒，且能够有效的调节药物释放行为，减少药物突释，并能提高药物的完全释放程度。
本发明的液晶纳米粒前体微粒的制备方法工艺简单，采用干燥制粒法一步成型，包封率高，生产成本较低，制备和存储稳定性高，有利于工业化生产。
本发明的液晶纳米粒前体微粒同时可作为制剂中间体，进一步制备成片剂，胶囊和干粉吸入剂等多种剂型，适用于多种给药途径，具有良好的应用前景，推进液晶纳米的工业化发展。
附图说明
图1为液晶纳米粒前体微粒和自组装液晶纳米粒的制备示意图；
图2为实施例1的液晶纳米粒前体微粒的扫描电镜图；
图3为实施例1的液晶纳米粒前体微粒的粒径分布图；
图4为实施例2的液晶纳米粒前体微粒的扫描电镜图；其中GMO/PVP K30/DTX的比例分别为A：4/6/0.04；B:3/7/0.04；C:2/8/0.04；
图5为实施例3中自组装液晶纳米粒的透射电镜图及液晶结构示意图；其中，A:液晶纳米粒前体微粒自组装为液晶纳米粒的透射电镜图；B:单个液晶纳米粒前体微粒裂解出大量液晶纳米粒过程的透射电镜图；
图6为实施例2的液晶纳米粒前体微粒的粒径分布图；
图7为实施例2的自组装液晶纳米粒(GMO/PVP/DTX＝4/6/0.04)的粒径和对比例2的普通液晶纳米粒的粒径变化对比图；A:自组装液晶纳米粒的粒径图(A1:刚制备时；A2：静置4h后；A3：静置12h后)；B:普通液晶纳米粒的粒径图(B1:刚制备时；B2：静置4h后；B3：静置12h后)；
图8为实施例5中的自组装液晶纳米粒的偏光显微镜图，其中样品含水量分别为A:5％；B:15％；C:20％；
图9为实施例5中的样品含水量为20％的自组装液晶纳米粒的小角散射图谱；
图10为羟基喜树碱包载在自组装液晶纳米粒(B)和普通液晶纳米粒(A)中时的液相色谱图；
图11为载有多西紫杉醇的自组装液晶纳米粒和普通液晶纳米粒的药物体外释放曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施例并结合附图对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制。
本发明的液晶纳米粒前体微粒和自组装液晶纳米粒的制备示意图如图1所示。液晶材料，稀释剂和药物溶解在溶剂中，得到液晶前体溶液，经干燥制粒得到液晶纳米粒前体微粒。液晶纳米粒前体微粒与水发生水合作用后自组装为分散的液晶纳米粒。所得液晶纳米粒具有三维晶格网络结构和水脂通道，能够包载不同极性的药物。
实施例1：载有羟基喜树碱的液晶纳米粒前体微粒的制备
(1)制备液晶前体溶液
称取三份二甲基乙酰胺(DMAC)，每份39.0g，分别加入0.01g、0.05g、0.10g难溶性药物羟基喜树碱(即所得液晶纳米粒前体微粒中药物的质量分数分别为1％，5％和10％)，得到三份药物溶液；在每份药物溶液中加入0.4g的50℃下熔融的PYT和0.6g稀释剂PVPVA64(即所得液晶纳米粒前体微粒中PYT/PVPVA64的比例为4/6)，涡旋混匀，即得三份流动性良好的液晶前体溶液。
(2)制备液晶纳米粒前体微粒
采用喷雾干燥法将均一的液晶前体溶液固化分散为液晶纳米粒前体微粒。所述喷雾干燥的技术参数为：雾化压力18kPa,进风速度0.8m3/min,进风温度为65℃，出风温度为58℃，液晶前体溶液的搅拌速度为1200rpm，泵液流速为2.1mL/min，在样品收集瓶收集液晶纳米粒前体微粒。
将本实施例制备的载有羟基喜树碱的液晶纳米粒前体微粒置于贴有导电胶带的金属载物台上，喷金制成扫描电镜样本，在扫描电镜下观察微球外形(结果见图2)。扫描电镜结果显示：所得液晶纳米粒前体微粒为规则的球形微粒，平均粒径约为10μm，本发明方法可以将粘稠的蜡状半固体脂质液晶材料固化分散，制备成分散性良好的溶质液晶纳米粒前体微粒。
采用激光粒度分析仪(Mastersizer2000)对本实施例制备的载有羟基喜树碱的液晶纳米粒前体微粒进行粒径及分布的测量(结果见图3)。结果表明，本发明所制备的载有羟基喜树碱的液晶纳米粒前体微粒粒径均一，呈现正态分布，粒径跨距小，具体参数为d(0.1)＝6.857μm，d(0.5)＝9.746μm，d(0.9)＝13.525μm。按下式计算粒径跨距Span：Span＝[d(0.9)-d(0.1)]/d(0.5)，得到Span＝0.684。
采用破乳法测定本实施例的液晶纳米粒前体微粒的载药量，精密称取本实施例所制备的载有羟基喜树碱的液晶纳米粒前体微粒2mg置于10mL容量瓶中，加入甲醇溶解，并定容至标定刻度线；将样品涡旋或超声至完全溶解后，用0.22μm滤膜过滤，采用高效液相色谱色谱法测定样品中羟基喜树碱的含量。高效液相色谱系统为岛津SIL-20A色谱系统；固定相为PhenomenexGemini-NX5μC18110A(250×4.60mm)；流动相：甲醇-0.02M磷酸盐缓冲液(磷酸调节pH至5.5)(55：45)；柱温：35℃；检测波长266nm；流速：1.0mL/min；进样量：20μL。再按下式计算药物包封率(EE)：
EE＝(W测-W投)/W投×100％
式中，W投：液晶纳米粒前体微粒制备中的投药量；W测：液晶纳米粒前体微粒中实际测得的含药量。实验结果显示，实施例1所制备的载有羟基喜树碱的液晶纳米粒前体微粒中羟基喜树碱的包封率分别达到96.02±0.43％、95.78±0.98％、97.56±0.64％(n＝3)。
对比例1：载有羟基喜树碱的普通液晶纳米粒的制备
称取0.05g羟基喜树碱溶于5g二甲基乙酰胺(DMAC)中，再加入0.40g50℃下熔融的PYT和0.60g PVPVA64,涡旋混匀，得到均一的前体溶液。将所得前体溶液加入35mL水中，10000rpm高速剪切2min，得到液晶的粗分散体系。再将所得液晶粗分散体系进行高压均质，均质参数为500Bar,6个循环，即可得到液晶纳米粒的水分散体系(用此top-down法制备的液晶纳米粒以下皆称“普通液晶纳米粒”，用本发明的制备方法制备的液晶纳米粒称为自组装液晶纳米粒，以示区别)。
采用超滤离心法测定本对比例的普通液晶纳米粒的包封率，取对比例1的液晶纳米粒适量，置于超滤管(100M,Minipore)中离心30min,转速为3000r/min，取续滤液适量，HPLC法测定羟基喜树碱的含量；另取对比例1的液晶纳米粒适量，以甲醇破乳并稀释一定倍数,测定羟基喜树碱的总量,按下式计算包封率(E E)：
EE＝(W总-W游)/W总×100％
式中，W总：普通液晶纳米粒的总含药量；W游：普通液晶纳米粒中的游离药物量。实验结果显示，对比例1的液晶纳米粒包封率为76.0±0.28％(n＝3)。
因药物在自组装液晶纳米粒和普通液晶纳米粒体系中的包载状态不同，故采用了不同的方法分别测定药物在这两种体系中的包载率。在前体微粒自组装体系中药物除了在前体溶液干燥形成微粒过程中可能损失极少量药物外，大部分药物被包载在前体微粒中，制剂为固体形式，故无游离药物分散在介质(比如水)中，因此可以采用破乳法测定药物的包封率。而在普通纳米粒体系中，分散介质(比如水)和纳米粒体积相差很大，药物大部分包封在纳米粒中，但仍有较大的一部分分散在介质中，故采用超滤离心法测定药物的包封率。因为这两种制剂形式不一样，一种是固体制剂另一种是液体制剂，故无法采用相同的方法测定药物的包载率，只能采用对应其制剂形式的方法来测定药物的包封率。这两种方法测定的结果无法用来直接比较，但是可以分别评价其制剂形式对药物的利用效率，可作为间接的参考。
实施例2：载有多西紫杉醇的液晶纳米粒前体微粒的制备
(1)制备液晶前体溶液
称取三份无水乙醇，每份为24.0g，分别加入0.04g难溶性药物多西紫杉醇(即所得液晶纳米粒前体微粒中药物的质量分数分别为4％)，得到三份药物溶液；在三份药物溶液中分别加入0.4g、0.3g、0.2g的47℃下熔融的GMO和0.6g、0.7g以及0.8g的稀释剂PVP K30(即所得液晶纳米粒前体微粒中GMO/PVP K30的比例为4/6，3/7和2/8)，涡旋混匀，即得三份流动性良好的液晶前体溶液。
(2)制备液晶纳米粒前体微粒
采用喷雾干燥法将均一的液晶前体溶液固化分散为液晶纳米粒前体微粒。所述喷雾干燥的技术参数为：雾化压力16kPa,进风速度0.8m3/min,进风温度为60℃，出风温度为54℃，液晶前体溶液的搅拌速度为800rpm，泵液流速为2.2mL/min，在样品收集瓶收集所得液晶纳米粒前体微粒。
采用扫描电镜观察实施例2制备的载有多西紫杉醇的液晶纳米粒前体微粒的表观形态(方法同实施例1)。扫描电镜结果(结果见图4)显示，所得液晶纳米粒前体微粒为球形微粒，平均粒径约为7-12μm，本发明方法可以将粘稠的蜡状半固体脂质液晶材料固化分散，制备成溶质液晶纳米粒前体微粒，所得液晶纳米粒前体微粒的形态和分散性与液晶材料和分散剂的比例相关，分散剂的比例增大，前体的微粒的形态呈更规则的球形，分散性更好。液晶材料和分散剂的比例在2:8-4:6范围内，液晶纳米粒前体微粒的成型性良好。
采用破乳法测定本实施例的液晶纳米粒前体微粒的药物包封率，其中采用高效液相色谱法分析多西紫杉醇的含量，液相色谱系统为岛津SIL-20A色谱系统；固定相为Phenomenex Gemini-NX 5μC18110A(250×4.60mm)；流动相：甲醇-水(70：30)；柱温：35℃；检测波长230nm；流速：1.0mL/min；进样量：20μL。实验结果显示前体微粒(GMO/PVP K30/DTX的比例为4/6/0.04，3/7/0.04和2/8/0.04)的药物包封率分别为96.98±1.29％，95.78±0.98％，98.56±0.66％(n＝3)。
对比例2：载有多西紫杉醇的普通液晶纳米粒的制备
称取0.04g多西紫杉醇溶于4g乙醇,再加入0.40g的50℃下熔融的GMO和0.60g分散剂PVP K30,涡旋混匀，得到均一的前体溶液。将所得前体溶液加入20mL水中，10000rpm高速剪切2min，得到液晶的粗分散体系。再将所得液晶粗分散体系进行高压均质，均质参数为500Bar,6个循环，即可得到液晶纳米粒的水分散体系。
包封率(EE)的测定方法同对比例1，多西紫杉醇含量测定的方法同实施例2。本对比例的普通液晶纳米粒的包封率为67.91±0.94％(n＝3)。
实施例3：载有多西紫杉醇的液晶纳米粒前体微粒进行溶蚀裂解和自组装制备液晶纳米粒
称取0.01g液晶纳米粒前体微粒(GMO/PVP/DTX＝4/6/0.04,制备方法同实施例2)，与0.05g水涡旋混匀，当液晶纳米粒前体微粒与水接触时，液晶纳米粒前体微粒即开始溶蚀裂解，同时液晶材料与水发生水合作用开始自组装形成分散的液晶纳米粒。
将本实施例所得的新制混悬液进行透射电镜扫描，观察液晶纳米粒前体微粒溶蚀裂解和自组装得到液晶纳米粒过程中的结构变化。用移液枪滴加一滴混悬液于铜网之上，静置吸附后，用滤纸将多余液体吸干；再滴加一滴1％磷钨酸溶液于铜网上对样品进行染色，静置吸附后，用滤纸将多余液体吸干；带铜网完全干燥后，采用透射电镜JEM100B对液晶纳米粒前体微粒自组装过程中的结构形态进行观察。透射电镜结果(图5)显示前体微粒能够发生溶蚀裂解，释放出大量自组装的液晶纳米粒，体系粒径由微米级别转换到纳米级，液晶药物载体的比表面积剧增，药物与溶出介质的接触面积增大，药物从液晶载体基质扩散到介质的路径减小，能够增大药物的溶出速率和溶出程度，有利于提高液晶载体对药物的传递效率。
实施例4：液晶纳米粒前体微粒，自组装液晶纳米粒和普通液晶纳米粒的粒径对比及其稳定性对比
采用激光粒度分析仪(Mastersizer2000)对实施例2制备的载有多西紫杉醇的液晶纳米粒前体微粒进行粒径及分布的测量(结果见图6)。结果表明，本发明所制备的载有多西紫杉醇的液晶纳米粒前体微粒粒径均一，呈现正态分布，d(0.1)＝4.296μm，d(0.5)＝6.490μm，d(0.9)＝9.467μm。Span＝0.797(计算方法同实施例1)。
称取0.01g液晶纳米粒前体微粒(GMO/PVP/DTX＝4/6/0.04,制备方法同实施例2)，与2g水涡旋混匀,使液晶纳米粒前体微粒与过量的水发生充分的水合作用，自组装成液晶纳米粒。
分别取适量上述自组装液晶纳米粒和对比例2的普通液晶纳米粒，采用动态光散射法(Nanosizer 2000)测定液晶纳米粒刚制备好时(0h)和静置4h、12h后的粒径。结果如图7和表1所示。
液晶纳米粒前体微粒粒径(图6中位粒径为6.490μm)和自组装液晶纳米粒粒径(图7平均粒径约200nm)的对比显示出从微米级到纳米级的粒径骤减。这是由于液晶纳米粒前体微粒解构，组装成了大量的液晶纳米粒子，发生结构改变。这个结果与实施例3的结构电镜图相互印证，证明液晶纳米粒前体微粒可以发生溶蚀裂解，组装出大量的液晶纳米粒。自组装液晶纳米粒的粒径结果(图7A1)显示，自组装液晶纳米粒的平均粒径约为200nm，PDI(Polydispersity Index，多分散系数)＜0.2,粒径均一，呈正态分布。外观呈均匀分散，无可见微粒的淡蓝色溶液。自组装液晶纳米粒静置4h(图7A2)和12h(图7A3)后，粒径未发现明显变化，粒径约为200nm，粒径图呈对称单峰分布，与新制备的自组装液晶纳米粒粒径相比无明显差异，说明本发明的方法制备的自组装液晶纳米粒动态学稳定性良好，自组装后仍可稳定存储12h。这主要是因为本发明方法采用液晶纳米粒前体微粒解构自组装方式制备得到液晶纳米粒时，不需要使用高速剪切，高压均质和高能超声的纳米化处理程序来获取液晶纳米粒，因此所得自组装液晶纳米粒未受到高能高压和强机械作用的破坏，稳定性良好。同时液晶纳米粒前体微粒中的稀释剂也有助于维持纳米粒的稳定性，在液晶纳米粒前体微粒解构组装为液晶纳米粒时，大部分稀释剂也逐渐溶解。这些稀释剂中含有分子聚合物，溶于水后能够形成均匀分散的网络结构框架，可作为液晶纳米粒的立体分散介质，降低体系自由能，维持液晶纳米粒的动力学稳定性，不需要添加额外的稳定剂。
由7B1可见，新鲜制备的普通液晶纳米粒粒径约为300nm,大部分纳米粒的粒径集中在300nm处附近并呈单峰分布，仅有少量微粒的粒径分布在1000nm处。外观呈均匀分散，无可见微粒的淡蓝色溶液。该普通液晶纳米粒静置4h后，平均粒径增大为350nm，粒径分布图上原本位于300nm处的单峰变为300nm和620nm处的双峰(图7B2)，说明该普通液晶纳米粒发生了一定程度的聚集。外观仍旧均匀分散，无可见微粒，溶液的颜色略深于刚制备的普通液晶纳米粒溶液。12h后该普通液晶纳米粒体系的粒径进一步增大，4h粒径图上的双峰迁移至620nm和2300nm处(图7B3)，表明该体系中的普通液晶纳米粒基本都发生了聚集。这主要是由于液晶纳米粒经高能高压和强机械作用处理后，表面能巨大，纳米粒倾向于聚集成团以降低表面势能，因此普通液晶纳米粒的常规制备中常常需要加入大量的稳定剂以提高液晶纳米粒分散体系的动力学稳定性。
表1自组装液晶纳米和普通液晶纳米粒的粒径对比和稳定性
实施例5：自组装液晶纳米粒的晶相
称取适量的液晶纳米粒前体微粒(制备方法同实施例2，所得前体微粒组成：GMO/PVP K30/DTX＝4/6/0.04)，分别与5％，10％，15％，20％，30％，50％，80％的水(w/w,水的质量与样品总质量的百分比)混合，密封24h，使液晶纳米粒前体微粒与水发生充分的水合作用，自组装形成液晶纳米粒并达到稳定的晶相平衡。采用偏光显微镜(Mshot MP40)对样品的晶相进行初步的判断。层状以及六角液晶在分子排列上具有各向异性，在偏光显微镜下有双折射现象，前者在偏光显微镜下呈现出十字花纹、油纹或两者并存，后者呈现扇形或相互镶嵌的六角锥形，而立方液晶分子排列为各向同性，不具有双折射性，呈现暗视野。结果如图8所示(其中A、B、C分别是5％，15％，20％含水量样品对应的偏光图片)，A视野下呈现规则的扇形花纹，是六角液晶的典型偏光纹理，由此可以鉴定为六角液晶纳米粒。B部分区域为暗黑视野，部分区域含有扇形花纹，可初步判断为六角液晶和立方液晶的混合相。C为完全的暗黑视野，可初步判断为立方液晶，需要使用小角散射法(SAXS)进行进一步的晶相确认。液晶纳米粒前体微粒自组装的液晶纳米粒主要由液晶材料和水组成，属于溶致液晶。溶致液晶的晶相会随着液晶材料的浓度变化而变化，其晶格单元的结构和晶格堆积方式也随之改变。当含水量较低(5％，10％)时，液晶材料的浓度较大，主要形成六角液晶；当含水量较高(≥20％，本实施例中含水量具体为20％，30％，50％，80％)时，主要形成立方液晶。当含水量为10-20％时，则形成六角液晶和立方液晶的过渡混合相。
采用小角散射(SAXS)法对本实施例中含水量为20％，30％，50％，80％的样品进行进一步的确认。SAXS(AntonPaar)测量的工作条件为：40kV电压，50mA电流，CuKα辐射源，0.1542nm X-射线的波长。X射线散射图谱显示，20％，30％，50％，80％含水量的样品的散射峰位置相同，散射峰位置比为(图9)，与体心型立方液晶晶格的衍射图谱吻合。表明液晶纳米粒前体微粒自组装得到的液晶纳米粒体系中的水含量超过20％时即可形成立方液晶纳米粒，晶格结构稳定，可与过量的水共存。
偏光显微镜和小角散射的晶相研究结果表明，本发明制备的液晶纳米粒前体微粒可以自组装为液晶纳米粒，自组装液晶纳米粒为层状液晶，六角液晶，立方液晶中的一种或一种以上。
实施例6：羟基喜树碱在自组装液晶纳米粒和普通液晶纳米粒中的结构形态
羟基喜树碱在E环上的羟基内酯环是活性的必需基团，但其内酯结构在溶液中容易开环，活性降低。羟基喜树碱难溶于水，临床上用的注射液以开环的羧酸盐形式进行给药。本发明将对水敏感的药物羟基喜树碱包裹在液晶纳米粒前体微粒中，在制备和存储过程中避免药物和水溶液的接触，增强药物的稳定性。当液晶纳米粒前体微粒自组装成液晶纳米粒时，难溶性药物羟基喜树碱包裹在液晶纳米粒的亲脂域中，减少药物与水的接触，同时降低药物的疏水性，增大药物的溶解度。
由于羟基喜树碱内酯环结构和开环结构的极性不同，故经液相色谱柱洗脱的保留时间也不同，可采用高效液相色谱法分离鉴定不同结构形态的羟基喜树碱。
分别取实施例1的载有5％羟基喜树碱的自组装液晶纳米粒和对比例1的载有羟基喜树碱的普通液晶纳米粒适量，加入甲醇破乳，所得样品经0.22μm滤头过滤后，采用高效液相色谱法(液相条件同实施例1)检测样品中的羟基喜树碱的保留时间来鉴定它的结构形态。HPLC方法验证开环形式的HCPT经流动相稀释后，半小时内检测，HCPT开环/闭环结构在该条件下维持率在95％以上，羟基喜树碱开环峰的保留时间为3.9min，闭环峰保留时间为7.0min，两者能有效的分离，峰型良好。
实验结果(图10)显示，自组装液晶纳米粒经甲醇溶解后立即进样，色谱图上仅在6.9min时出峰(B)，说明药物羟基喜树碱在样品中是以闭环形式存在的。普通纳米粒经甲醇溶解后立即进样，色谱图上除在6.9min时出峰，在3.9min也有药物峰(A)，说明羟基喜树碱的开环结构和内酯环结构同时存在。这是因为药物在普通液晶纳米粒中的包封率比较低，有较大部分的药物未被包载在液晶纳米粒中，只能游离分散在水中，进而水解为开环结构，活性降低。而自组装液晶纳米粒中，药物羟基喜树碱首先被包裹在液晶钠米粒前体微粒中，随后被包载在液晶纳米粒的亲脂性区域，减少了药物与水溶液的接触而不被水解，保持药物内酯环的活性结构。
上述结果表明：自组装液晶纳米粒能成功装载羟基喜树碱并维持其闭环形式，保证了药物的活性。
实施例7：载有多西紫杉醇的自组装液晶纳米粒和普通液晶纳米粒的溶出实验
载有多西紫杉醇的自组装液晶纳米粒和普通液晶纳米粒体外释放度测定按中国药典2015年版(二部)附录XC第三法进行，以pH 7.4磷酸盐缓冲液200mL为释放介质，转速为100r/min，温度为37±0.5℃，基于多西紫杉醇能自由通过透析袋，纳米粒不能通过透析袋，精密称取适量的载有多西紫杉醇的自组装立方液晶纳米粒(GMO/PVP/DTX＝4/6/0.04，制备方法同实施例2)和载有多西紫杉醇的普通立方液晶纳米粒(处方组成和制备方法同对比例2)(分别含多西紫杉醇约4mg)置于透析袋(截留分子量14000)中，立即扎紧，以线圈宽松缠绕在搅拌桨下端，于不同时间点：0.5、1、2、4、6、8、12、24h取样5mL，并迅速补加同温新鲜介质，经0.22μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液20μL进样，高效液相色谱法(液相条件同实施例2)测定多西紫杉醇含量，计算多西紫杉醇累积释放百分率，绘制体外释放曲线(图11)。
释放结果表明，相比普通液晶纳米粒，自组装液晶纳米粒能够达到更完全的药物释放，累积释放率可达到95％以上。同时自组装液晶纳米粒能够调节药物释放行为，而普通液晶纳米粒则在释放初期表现出一定程度的突释。这是由于普通液晶纳米粒包封率较低，有较多的药物游离于分散水相介质，而后迅速扩散到释放介质中，造成药物突释。而由液晶纳米粒前体微粒自组装的液晶纳米粒能够将药物完全地包裹在其亲水/亲脂三维网络结构中，能够有效的控释药物，并提高药物的完全释放程度。
实施例8：载有各种药物的液晶纳米粒前体微粒的制备
液晶材料，稀释剂，溶剂和药物的种类和含量见表2。液晶前体溶液的制备方法同实施例1。将所得液晶前体溶液按照相应的实验参数(采用喷雾干燥法:雾化压力12-20kPa,进风速度0.6-1.3m3/min,进风温度为50-85℃，出风温度为45-70℃，前体溶液的搅拌速度为500-1500rpm，泵液流速为0.5-3.4mL/min)进行干燥制粒，得到载有各种药物的均一分散的液晶纳米粒前体微粒。
表2液晶纳米粒前体微粒的原料配方表
按上述处方和实验参数制备得到的液晶纳米粒前体微粒成形性良好，分散性佳。采用动态光散射测定所得液晶纳米粒前体微粒的粒径，粒径范围为4-300μm(粒径大小与各处方的组成相关)，各处方所得液晶纳米粒前体微粒的粒径均一，各处方的液晶纳米粒前体微粒的PDI(多分散系数)均小于0.3(请见表3)。
分别取1-2mg上述液晶纳米粒前体微粒，分散在10mL的水中，涡旋10min,液晶纳米粒前体微粒逐渐溶蚀裂解，完全裂解时间为10min-48h,裂解时间取决分散介质的种类和比例。完全裂解后得到的自组装液晶纳米粒体系外观为淡蓝色溶液，具有丁达尔现象。采用动态光散射法测定自组装液晶纳米粒的粒径，自组装形成的液晶纳米粒粒径范围为120-700nm(粒径大小与各处方组成相关)，各处方所得自组装液晶纳米粒的粒径均一，各处方所得自组装液晶纳米粒的的PDI均小于0.3，属于稳定分散体系，不需要使用额外的稳定剂(请见表3)。
表3
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种液晶纳米粒前体微粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备液晶前体溶液：将药物溶解于溶剂中，得药物溶液，在药物溶液中加入熔融的液晶材料和稀释剂，混匀，得到均一的前体溶液；干燥：将前体溶液进行干燥，即可得到固化的液晶纳米粒前体微粒；所述干燥的方法为喷雾干燥法；所述喷雾干燥的工艺参数如下：雾化压力为12-20 kPa, 进风速度为0.6-1.3 m3/min, 进风温度为50-85℃，出风温度为45-70℃，液晶前体溶液的搅拌速度为500-1500 rpm，泵液流速为0.5-3.4 mL/min；所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为0.5-20wt%；
所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1-7：40-150；
所述药物为羟基喜树碱、多西紫杉醇、塞来昔布、酮洛芬、两性霉素B、地西泮或甲硝唑；
所述液晶材料选自单油酸甘油酯、油酸双甘油酯、甘油单亚油酸酯、二甘油油酸酯、磷脂酰乙醇胺、二亚油酰磷脂酰乙醇胺、1-棕榈酰- 2-油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、植烷三醇和脱水山梨醇酯中的至少一种；
所述溶剂选自乙醇、丙二醇、二甲基亚砜、聚乙二醇300，聚乙二醇400、2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和水中的至少一种；
所述稀释剂选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖和壳聚糖中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的液晶纳米粒前体微粒的制备方法，其特征在于，所述熔融的液晶材料的温度为30~65℃。
3.根据权利要求1所述的液晶纳米粒前体微粒的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥的工艺参数如下：雾化压力为16-20kPa, 进风速度为0.7-0.9 m3/min, 进风温度为60-70℃，出风温度为50-60℃，液晶前体溶液的搅拌速度为800-1200 rpm，泵液流速为1.8-2.3mL/min。
4.根据权利要求1-3任一项所述的液晶纳米粒前体微粒的制备方法，其特征在于，所述药物为羟基喜树碱、多西紫杉醇。
5.根据权利要求4所述的液晶纳米粒前体微粒的制备方法，其特征在于，所述药物为羟基喜树碱；所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为1-15wt%；所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1-3：40-100；
所述液晶材料为植烷三醇和油酸双甘油酯中的至少一种；
所述稀释剂为聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素中的至少一种；
所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的液晶纳米粒前体微粒的制备方法，其特征在于，所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为1-10wt%；所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1-2：95-100；所述液晶材料为植烷三醇；所述稀释剂为聚乙烯吡咯烷酮；所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
7.根据权利要求4所述的液晶纳米粒前体微粒的制备方法，其特征在于，所述药物为多西紫杉醇；所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为1-10wt%；所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1-6：60-130；
所述液晶材料为单油酸甘油酯和磷脂酰乙醇胺中的至少一种；
所述稀释剂为聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的液晶纳米粒前体微粒的制备方法，其特征在于，所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为3-6wt%；所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1.5-4：60-80；所述液晶材料为单油酸甘油酯；所述稀释剂为聚乙烯吡咯烷酮；所述溶剂为乙醇。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的液晶纳米粒前体微粒。
10.一种自组装液晶纳米粒，其特征在于，由以下方法制备得到：将权利要求9所述的液晶纳米粒前体微粒与水发生水合作用，液晶纳米粒前体微粒裂解、自组装，即得。
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