KR20020011985A

KR20020011985A - 액상 및 고체상 지질 혼합물에 기초한 지질입자들 및 그의제조방법

Info

Publication number: KR20020011985A
Application number: KR1020017014237A
Authority: KR
Inventors: 레이너 헬무트 뮐러; 볼카드 제닝; 카스텐 메이더; 안드레아 리패쳐
Original assignee: 파르마솔 게엠베하
Priority date: 1999-05-07
Filing date: 2000-05-08
Publication date: 2002-02-09
Also published as: US8663692B1

Abstract

본 발명은 활성제를 운반하거나 또는 운반하지 않는 지질입자들에 관한 것으로서 고체상 및 액체상 지질(소위 고체/액체 입자들)로 이루어진 혼합 매트릭스를 포함한다. 본 발명의 입자들은 물질의 고체조건에 대하여 반고체상태에서의 불규칙성 구조(반결정형, 대부분 비결정형 내지 무정형의)가 제공된다. 본 발명은 또한 상기한 분산물을 제조하기 위한 방법과 아울러 30% 내지 95%의 지질 함유율 또는 30% 내지 95%(지질 및 안정제)의 고형성분 함유율을 갖는 고농축된 지질입자 분산제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 분산제는 양쪽 친매성(biamphiphilic) 크림과는 달리 완전체 입자들(integer particles)이고, 그리고/또는 상기한 고농도 입자분산은 외부상으로 희석될 때 자유흐름(free-flowing) 입자분산으로 귀착된다.

Description

액상 및 고체상 지질 혼합물에 기초한 지질입자들 및 그의 제조방법{LIPID PARTICLES ON THE BASIS OF MIXTURES OF LIQUID AND SOLID LIPIDS AND METHOD FOR PRODUCING SAME}

다양한 크기의 지질입자(lipid particle)들이 약제의 전달조절(controlled delivery)에 사용된다. 경질 젤라틴 캡슐이 대략 0.10 - 2.0㎜의 크기를 갖는 약이 넣어진 지질정제(lipid pellets)로써 채워지고, 이 약제는 상기 지질정제로부터 지연 방출(prolonged release)을 한다 (참고문헌: 상업약품 Mucosolvan®[Muller, R. H., Feste Lipidnanopartikel [Solid Lipid Nanoparticles](SLN), in Muller, R. H., Hildebrand, G. E. (eds.), Pharmazeutische Technologie:Moderne Arzneiformen [Pharmaceutical technology: modern dosage forms],Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 357-366, 1998년]). 지질 미세입자들은 국소용 의약품(예로서, O/W 크림)에서부터 경구용 약품 및 비경구용 약품에 이르는 다양한 응용분야에 사용될 수 있다. 더 작은 크기의 것들은 솔리드 리피드 나노파티클(solid lipid nanoparticles: SLN®)인데, 이것은 더 넓은 응용범위를 갖는다. 이러한 입자크기의 적절함 덕분에, 예를 들면 안과적인 이용이 또한 가능하다.

지질입자들은 자유흐름 분산물(액) 형태로 사용될 수 있는데, 즉 지질입자들은 수용상으로(예를 들면, 포도당 등장용액으로) 또는 비수용상으로(예를 들면, PEG 600 또는 오일로써) 분산된다. 분산액으로 사용될 때, 시스템은 일반적으로 자유흐름, 즉 낮은 점성의 것이어야만 한다. 상기 분산액의 농도는 상대적으로 낮고 1-10%(중량%)의 범위이다. 이것은 대부분의 응용목적에 충분하다. 필요하다면, 지질입자 농도는 20%(주사(비경구)용 영양제에 대해서는 20% 오일함유 에멀션에 유사함)까지 기꺼이 증가되어도 좋다.

필요한 지질농도에 관한 상황은 제한된 주입분량을 갖는 주사제의 경우뿐만 아니라 크림과 같은 전통적인 투약형태, 또는 정제, 환약 또는 캡슐 등과 같은 경구용 약품 형태로 지질입자들이 혼합될 때마다 다르다. 예를 들면, 정제를 생산하기 위하여 제거되어야만 하는 분산액 중의 물분량을 줄이기 위해서는 실질적으로 더 높은 지질농도가 필요하다. 이것은 특히, 많은 양의 지질이 상기한 약품 형태로 혼합되어야할 필요가 있을 때 그러한데, 그것은 이러한 입자들의 낮은 약제적재능력에서 기인한다.

이러한 의약형태로 고농도의 지질입자들을 혼합하는 것은 상대적으로 많은 입자들이 수반될 때(> 100㎛) 어렵지 않다. 지질은 전통적인 분쇄기를 사용하여 굵은 분말로 분쇄될 수 있다. 100 - 200㎛의 크기로 수득된 상기 입자들은 투약형태로의 제조과정에서 분말로서 혼합된다.

지질 미세입자(microparticles) 및 지질 극미세입자(nanoparticles)와 관련된 상황은 더 어렵다. 대략 1 - 100㎛ 범위의 지질 미세입자에 대해서는 입자크기의 이러한 섬세함을 얻기 위하여 고에너지의 그라인딩(grinding) 과정이 필요하다. 이러한 그라인딩 과정에서 불가피하게 발산된 열은 지질을 부분적으로 용해하여 덩어리를 만들 수 있으므로 보상적인 냉각과정이 일반적으로 필요하다. 미세한 분말은 소수성계면(hydrophobic surface)의 경우에는 특히 입자응집에 영향을 받기 쉽다. 이러한 문제를 회피하기 위해서는 계면활성제를 선택적으로 첨가하는 습식(wet) 그라인딩 공정이 필수적이다. 수 마이크로미터 범위, 특히 나노미터 범위의 고도로 미세한 지질입자들은 일반적으로 건식(dry) 그라인딩 공정으로는 제조될 수 없다. 습식 그라인딩에 대해서는 굵은 지질분말이 액상으로 분산되고 적절한 습식 분쇄기, 예를 들면, 콜로이드 밀(colloid mill)을 사용하여 처리된다. 추가로 가능한 제조양태는 고압력 균질화(homogenization) 방법을 포함한다(참고: [Muller, R. H., Feste Lipidnanopartikel (SLN), in Mulller, R. H., Hildebrand, G. E. (eds.), Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 357-366, 1998년] 또는 [Morel, S., Ugazio, E., Cavalli, R., Gasco, M. R., Thymopentin in Solid LipidNanoparticles, Int. J. Pharm., 259 - 261, 1996년]). 고도로 미세한 지질입자들은 일반적으로 단지 분산물 형태의 전술한 투약형태로 혼합된다.

고농도의 지질입자 분산물(액)은 경구용 형태 및 주사제의 제조를 위해 필수적이다. 정제의 제조를 위해서는, 예를 들면, 수용성 지질입자 분산물이 입자제조용 액체로서 사용된다. 입자제조용 액체로서 특정한 분량의 지질입자들을 혼합하기 위하여 사용되는 수용성 지질입자 분산물의 부피는 너무 크지 않아야 하는데, 그 이유는 너무 많은 물이 제거되어야하고 그렇지 않으면 입자제조가 더 이상 가능하지 않기 때문이다. 정제의 압출을 위한 부형제(excipient) 혼합물 페이스트를 제조하기 위한 수용성 지질입자 분산물의 이용에 유사한 고려사항이 적용된다. 부드러운 젤라틴 캡슐은 비수용성 지질입자 분산물로써 충진될 수 있다. 지질이 소정의 최대 약품적재(drug-loading)능력을 가질 때, 상기 지질입자 분산물은 캡슐의 최대로 가능한 충전체적(filling volume)을 초과하지 않도록 지질입자의 관점에서 충분한 농도를 가져야만 한다.

이것은 실례를 참조하여 설명될 것이다. 성인을 위한 싸이클로스포린 (cyclosporin)의 단위 투약량은 200㎎이다. 싸이클로스포린을 이용하여 제조되는 지질 나노파티클은 20%의 최대적재능력을 갖는데, 즉 상기 지질매트릭스(matrix)는 200㎎의 싸이클로스포린과 800㎎의 지질로 이루어진다. [참고문헌: Muller, R. H., Runge, S. A., Ravelli, V., Pharmazeutische Cyclosporin-formulierung mit verbesserten bio-pharmazeutischen Eigenschaften, erhohter physikalischer Qualitat und Stabillitat sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben(Pharmaceutical cyclosporin formulation with improved biopharmaceutical properties, higher physical quality and stability and a method for the production thereof), 독일특허 DE 198 19 273]. 이러한 일회분 투약은 각각 1g의 두 개의 정제로 투여될 것인데, 1g의 지질/싸이클로스포린 입자들은 입자제조공정에서의 정제화를 위해 1g의 부형제를 갖는 페이스트로 만들어질 필요가 있다. 현상태의 지질 나노파티클 제조기술에서는 1g의 싸이클로스포린을 적재한 지질 나노파티클들은 4g의 물(수용성 지질 나노파티클 분산제의 전체 체적: 대략 5㎖ = 5g)에 분산된다. 이들 5g에 1g의 정제용 부형제를 혼합할 때, 따라서 4g의 물을 제거함이 필요한데, 물이 제거된 후에 2g의 정제혼합물이 수득된다. 그러한 저농도의 지질 나노피티클 분산물로써의 입자제조는 불가능하다는 것이 명백하다(6g의 입자혼합물에서 4g의 물을 제거). 따라서 50 - 70%의 지질함유량을 갖는 지질입자 분산물이 필요하다. a)약이 실려진 지질입자들을 소정의 전통적인 투약형태로 혼합할 때 고단위 투약량을 평균적으로 갖는 약품들과, b)저단위 투약량을 갖지만 지질입자에 혼입되기 어려운 약품들(즉, 낮은 약 적재능력의)의 경우에는 유사한 문제들에 봉착한다.

본 발명은 활성제를 운반하거나 또는 운반하지 않는 지질입자들에 관한 것으로서 고체상 및 액체상 지질(소위 고체/액체 입자들)로 이루어진 혼합 매트릭스를 포함한다.

도 1은 구상 에어로실(실리콘 디옥사이드) 입자들의 겔 골격(framework)의 구조를 도시한다.

도 2는 마그네슘-알루미늄 실리케이트(벤토네이트)의 다분산상 겔 골격의 구조를 도시한다.

도 3은 외각쉘의 응고에 의한 지질입자들의 접촉시 고체가교의 형성을 도시한다.

도 4는 양쪽 친매성(biamphiphilic) 크림의 구조를 도시한다.

도 5는 제조 후(왼쪽) 및 저장 168일 후(오른쪽)의 시점에서 크림들(실시예 10 및 13)에서의 '임위터' 입자분산물의 X-선 회절패턴을 도시한다.

도 6은 액체 '미글리올' 및 고체 '컴프리톨'로 이루어진 지질혼합물에서 오일함량의 함수로서 실시예 12에서의 입자들에 있어서의 액체지질의 결정화의 열(J/g)을 도시한다. 비교: 미글리올, 즉 지질을 사용하여 제조된 에멀션은 100%오일로 이루어진다.(차동주사열량계(DSC)를 사용한 분석, 온도범위: -20℃ 내지 -60℃, 냉각율: 5 K/min, Mettler Toledo DSC 821e, Mettler, Giessen).

도 7은 실시예 12에서부터의 증가하는 오일분량을 갖는 입자들의 X-선 회절패턴을 도시한다. 위에서 아래로: 지질의 오일분량은 38%, 28%,16.7% 및 8.3%.

도 8은 'Carbopol'겔에 대한 혼합후에 바로 그리고 전해질첨가(실시예 13)에 의해 고체입자로의 전환 후에 임위터 입자분산물의 X-선 회절패턴을 도시한다.

도 9는 '프란즈' 셀로의 투입 전에(아래쪽 곡선) 그리고 24시간의 측정시간이 지난 수분증발 후에(위쪽) 실시예 14에서부터의 입자분산물의 X-선 회절패턴을 도시한다.

도 10은 βi 변형에서 고체입자로의 전환 도중에 실시예 14의 액체/고체 입자들을 갖는 분산물로부터의 증가하는 레티놀 유속(flux)을 도시한다.

도 11은 '프란즈' 셀로의 투입 전에(아래쪽 곡선) 그리고 24시간의 측정시간이 지난 수분증발 후에(위쪽, 화살표: βi 변형에 대한 피크) 액체/고체 지질입자를 함유하는 실시예 15의 수화겔(hydrogel)의 X-선 회절패턴을 도시한다.

도 12는 βi 변형에서 고체입자로의 전환 도중에 액체/고체 지질입자를 함유하는 실시예 15의 수화겔로부터의 증가하는 레티놀 유속(flux)을 도시한다. 비교: 동일한 수화겔 베이스에서 액체입자들(에멀션의 오일방울)로부터 레티놀의 일정한 방출.

도 13는 사이클로스포린/지질입자에서부터의 활성제 방출을 위한 모델을 도시한다.

도 14는 사이클로스포린/지질입자에서부터의 활성제 방출을 위한 모델을 도시한다.

도 15는 캐리어시스템으로의 혼합에 의한 활성제의 자극성효과의 감소를 도시한다.

도 16은 실시예 23에서의 현탁액 2 (상단 스펙트럼) 및 참조형성물 V2 (하단 스펙트럼)의¹H-NMR 스펙트럼을 도시한다.

도 17은 2 쎄타(theta)각 범위 = 18 - 26°에 대한 X-선 회절패턴을 나타낸다; 상부(1)에는 실시예 23의 형성물 V2의 회절패턴을, 그 중간(2)에는 실시예 23의 형성물 2의 회절패턴을, 그리고 하부에는 결정성 세틸 팔미테이트의 해당 분량의 회절패턴을 각각 도시한다.

따라서 본 발명의 기본적인 목적은 30 내지 95%의 지질함량 또는 30 내지 95%의 고형성분 함량(지질 + 계면활성제 및/또는 안정제)을 갖는 고농도 지질나노파티클 분산물(제)을 제조하기 위한 방법을 제공함에 있다.

가장 낮은 마이크로미터 범위의 지질 마이크로파티클(미세입자) 분산물의 제조는 다수의 특허, 특허출원 및 문헌들에 기술되어 있다. 사용된 최대의 지질농도는 특허청구범위들이나 실시예에 따르면, A. Domb의 미국특허 US-A-5,188,837호(1993년)의 "Lipospheres for controlled delivery of substances"에 있어서는 약 3%이고, M. R. Gasco의 미국특허 US-A-5,250,236호(1993년)의 "Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution"에 있어서는 약 30%이고, 그리고 Speiser, P.의 유럽특허 EP 0,167,825호(1990년)의 "Lipid nanopellets as a carrier system for peroral administration of medicaments"에 있어서는 약 20%이었다. 더 높은 농도를 위해서는 겔(물로 된 지방) 또는 연고(지방으로 분산된 물)의 형성이 개시된다. 지질 나노파티클을 위해 사용되는 지방의 최대량은 30%이다[참고: Muller, R. H.의 유럽특허 EP 0,605,497호(1996년) "Medicament carriers consisting of solid lipid particles, Solid Lipid Nanospheres (SLN)"]. 또한 지질 나노파티클의 경우에는 더 많은 량의 지질이 사용될 때 지질 겔(O/W 크림)의 형성이 개시된다[참고: Preitas, C., Muller, R. H.의 간행물 "Effect of light and temperature on zeta potential and physical stability in Solid Lipid Nanoparticle (SLN™) Dispersions", Int. J Pharm., 221 - 229, 1998년]. 침전(precipitation)에 의한 지질 나노파티클들의 제조에 대해서는[참고:Gasco, M. R.의 미국특허 US-A-5,250,236호(1993년)의 "Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution"], 고온의 지질 마이크로에멀션이 차가운 수용성 계면활성제 용액에 첨가된다. 이러한 침전공정은 필연적으로 매우 희석된 지질 나노피티클 분산액으로 귀착된다. 상기한 수용성 분산액에서 수득되는 최대농도는 Gasco, M. R.의 상기 미국특허 US-A-5,250,236호(명칭: "Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution")에 따르면 0.5 - 3%이다.

상기한 종래 기술의 목적은 크기의 관점에서 균질한 입자분산물을 제조하는 것이었다. 균질화공정을 통해서 입자생산을 수행하는 그러한 특허들에 있어서 균질한 입자분산물은 매우 강조되고 있다. 그러나 균질화 매개체에서 분산될 때, 균질한 입자들은 "진주목걸이(pearl necklace)" 형태로 정렬하고 겔을 형성하기가 쉽다. 그러한 고전적인 예는 균일한크기를 갖는 에어로실(Aerosil) 입자들의 겔형성인데, 이것은 수용성 및 비수용성 매개체 모두에서 일어난다(도1 참조). 이러한 목걸이형 겔들은 다음의 간행물에 기술된다. [List, P. H.의 "Teachings on medicinal forms" (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 간행, p. 264, 1976년) 참조]. 그러나 그들의 생산(량) 덕분에 상대적으로 복합분산성(polydisperse)인 입자들에 대한 유사한 겔형성이 또한 기술되고 있다. 이러한 것의 고전적인 예는 하기의 간행물에 기재된 벤토나이트겔이다(도2). [List, P. H.의 "Teachings on medicinal forms" (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 간행, p. 264, 1976년) 참조]. 벤토나이트와 에어로실의 겔 골격(gel framework) 내에서 결합은 공유결합성(covalent)이 아니라 순전히 정전성(electorstatic) 및/또는 수소가교결합(hydrogen bridge bond)이다. 어떠한 공유결합성 결합도 없지만, 상기한 겔 구조는 상대적으로 안정적이어서, 저농도로써도 높은 점성의 겔(예를 들면, Miglyol 812에서 2% 에어로실)로 귀착된다. 지질 나노파티클의 경우에 입자중심과는 다른 구조를 갖는 얇은 외각 쉘을 보유한다는 것이 발견되었다. [참고문헌: Mullen, A., Schwarz, C., Mehnert, W.의 "Solid Lipid Nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - Drug release and release mechanism", Eur. J. Pharm. Biopharm. p.45, 149, 1998년; Lukowski, G., Werner, U., Pflegel, P.의 "Surface invenstigation and drug release of drug-loaded solid lipid nanoparticles", Proc. 2nd World Meeting APGI/APV, Paris, p.573 - 574, 1998년]. 입자들이 서로 접촉하게 될 때, 액상 결정성 α변형이 고체상 β변형으로 변환되고, 지질 고체가교(solid bridges)가 형성되어, 입자들의 응집이 초래된다(도3 참조). 입자들의 응집이 계속됨에 따라 고도의 고체겔이 형성된다. [참고문헌: Freitas, C. 및 Muller, R. H.의 "Correlation between long-term stability of solid lipid nanoparticles (SLN™) and crystallinity of the lipid phase", Eur. J. Pharm. Biopharm. p. 47, 125 - 132, 1999년]. 이러한 겔화 및 겔 형성 공정은 지질입자들의 농도가 더 높다면 동등하게 더 강력하다는 것이 발견되었다. 조사된 지질입자농도는 0.1% - 10%에서 비교적 낮았다. [참고문헌: Freitas, C., Muller, R. H.의 "Correlation between long-term stability of solid lipid nanoparticles (SLN™) and crystallinity of the lipid phase", Eur. J. Pharm. Biopharm. p. 47, 125-132, 1999년; Freitas, C., Lucks, J. S. 및 Muller, R. H.의 "Effect of storage conditions on long-term stability of SolidLipid Nanoparticles (SLN) in aqueous dispersion", 1st World Meeting APGI/APV, Budapest, p. 493-494, 1995년]. 겔 형성 중에 지질입자들은 부가적으로 지질 고체가교(bridge)를 통해서 준-"접착"(quasi-glued) 상태가 되었다.

단순분산 및 복합분산입자들의 전술한 겔 형성 현상, 고미세 지질입자의 경우에 고체가교의 형성 메카니즘, 그리고 α변형에서 β변형으로의 빠른 전이율, 즉 예를 들어, 경화성 지방의 경화성 지방의 경우에는 수 분 정도의 전이율의 관점에서 보면, 수 마이크로미터 범위, 특히 수 나노미터 정도의 고농도지질 분산물을 제조하는 것은 실현 불가능해 보였다. [참고문헌: Sucker, H. 및 Fuchs, P., Speiser, P.의 "Pharmaceutical Technology", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978년; Bauer, K. H., Fromming 및 K. H., Fuhrer, C.의 "Pharmaceutical Technology", G. Fischer Verlag Stuttgart, p. 276, 1997년]. 그러나 놀랍게도, 40% 농도의 고압에 의해 지질분산제가 함유된 분리된 나노파티클들이 균질화됨이 발견되었다(실시예1). 지질함량이 50%까지 더 증가되는 경우에도 분리된 나노파티클들을 얻는 것이 여전히 가능했다(실시예 2). 상위의 나노미터 범위의 또는 하위의 마이크로미터 범위의 지질입자들을 제조하기 위하여 로터-스테이터(rotor-stator: 독일 Janke & Kunkel사의 Ultra-Turrax)가 낮은 파워 밀도를 갖는 분산시스템으로서 사용되었다(실시예 3). 74%를 현저히 넘는 고체함량을 갖는 균일한 입자크기(단순분산)의 지질입자 분산물의 제조는 물리적으로 불가능하다. 가장 촘촘한 구형의 충전(packing)이라 하더라도 그의 고체체적은 74%이고 그 사이의 기공(pore)의 체적(지질입자 분산물의 경우에는 물의 상에서)은 24%이다. 더 조밀한 충전을 가능하게 하기 위해서 비균일한 입자크기를 갖는 지질입자 분산물이 고의적으로 생성되었다. 그러한 목적을 위해 통상적인 지식과 교시와는 반대로, 근사최적(suboptimal) 분산조건(저압) 또는 근사최적 분산장치(비균일 파워-밀도 분포)가 고의적으로 사용되었다(실시예 4). 사용된 제조조건과 제조장치는 지질입자 분산물의 생산을 위한 문헌들에 추천된 것들에는 정확히 반대이었다. 비균일한 크기로 인해 입자들 간의 동일한 거리에서의 더 조밀한 충전이 가능하게 되는 데, 이것은 더 작은 입자들이 더 큰 입자들 사이의 간격에 딱 맞아 들어갈 수 있기 때문이고, 반면에 입자 보전성(integrity)은 그럼에도 불구하고 놀랄만하게 보존된다.

본 발명에서 기술된 지질입자분산물의 고체농도는 30% 내지 95%의 범위이다. 고체함유량이 증가함에 따라서 생산조건이 더욱 근사최적상태로 될 필요가 있고, 즉 생산된 입자분산물은 더욱 복합분산상으로 될 필요가 있다. 상위 농도 범위에서는 연속적으로 여러 단계로 그것에 지질상을 첨가함이 필요하다. 단계적으로 첨가된 지질분량은 이미 존재하는 지질 나노파티클들의 존재하에 수상(water phase)으로 최종적으로 분산될 것이다. 지질 나노파티클로의 분산 및 전환이 완료된 후에, 추가의 지질분량이 첨가된다. 예를 들면, 80%의 지질입자 분산물 100g을 제조할 때, 20g의 물에 80g의 지질을 직접 첨가하는 것 대신에 20g의 지질이 20g의 물에 먼저 투입되고(= 50% 강도 분산), 그 다음 추가로 10g의 지질이 6회의 추가적인 부단계의 각 단계에서 첨가될 수도 있다. 따라서 각 단계는 20g의 물에 10g의 지질의 분산을 수반하고 체적비율 때문에 자동적으로 O/W 시스템의 형성을 가져온다.

상기 지질은 고체상태(냉균질화) 또는 액체상태(열균질화)에서 외부상(outerphase)에서 분산되어도 좋다. 냉균질화의 경우에는 지질은 수용성계면활성제 용액에서 분산되고 그 다음 적절한 장치를 사용하여 부가처리 된다. 열균질화의 경우에는 지질이 용해되어 외부상으로 따르게 되어, 이것은 동일 온도로 가열되고 거기서 분산된다(미가공 에멀션). 상기 수득된 미가공(원료) 상태의 에멀션은 추가 분산장치를 사용해 처리된다. 소망하는 분산의 정도, 지질상의 농도 및 지질의 응집상태에 따라 분산 시스템으로서 다음 것들이 사용될 수도 있다: 피스톤-갭 균질화기 형태의 고압 균질화기(homogenizer)(French Press의 APV Gaulin 시스템), 제트-스트림 균질화기(예를 들면, 마이크로유체화기(microfluidiser)), 로터-스테이터(Ultra-Turrax, Silverson homogenizer) 및 마이크로-스케일 또는 마크로-스케일 정지배합기(static blender)(예를 들면, 스위스의 Sulzer).

고농도의 용융된 지질(열균질화)을 분산하는 경우에는 특히 다음의 문헌에 기술된 전형적인 양쪽친매성(biamphiphilic) 크림구조가 형성되는 것으로 생각되었다. [참고문헌: Bauer, K. H, Fromming, K. H. 및 Fuhrer, C.의 "Pharmazeutische Technologie", G. Fischer Verlag Stuttgart, p.276, 1997년]. 그러한 구조로부터 나노파티클과 같은 입자들을 얻는 것은 더 이상 가능하지 않다. 그러나 본 발명에 있어서, 고지질 농도에서도 완전체 입자(integer particles)들이 놀랍게도 수득되었다.

첨가제들이 입자응집을 최소화하면서도 입자의 형성을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 첨가제들은 pH를 변화시키거나(예를 들면, 계면활성제 구조 및 해리작용에 영향을 주면서 제타전위를 증가시키는), 입자전하를 고의적으로 증가시키는(예를 들면, 시트르산염나트륨과 같은 반응고제(anti-flocculants)) 물질들이다. 그러한 첨가제들은 또한 물 구조에 영향을 줌으로써(예; 전해질) 또는 안정화 계면활성제층(예; 레시틴의 경우 포도당)에 대한 효과에 의해서 지질입자분산물의 안정도를 증가시킬 수 있다.

상기 지질입자들은 활성제로 적재될 수도 있다. 활성제의 예로는 약제, 화장품 활성제, 농업용 살충제, 식품첨가물, 다양한 종류의 화학물질들(예; 목재보존제) 등이 있다.

활성제들을 넣는 것(loading)은 개별적인 또는 결합적인 각종의 방식으로 수행된다. 활성제(들)는 용액화되거나(dissolved), 용해되거나(예; 계면활성제 또는 싸이클로덱스트린을 사용하여), 또는 지질입자들로써 분산된다. 더욱이, 그들은 상기 입자들의 계면에서 흡착될 수 있다. 그들의 고체성질 때문에 친수성 활성제를 활성제 수용액 형태의 지질상에 혼입하는 것도 또한 가능하다. 상기 수용성 분산 매질에서의 지질의 혼합 및 후속적인 분산은 W/F/W 시스템, 즉 물-지방-물의 구조를 가져온다. 그것의 고체 응집상태 덕분에 이러한 경우의 지방질 코어(lipoid core)는 필적하는 다중의 물-오일-물(W/O/W) 에멀션으로써 가능한 것보다 더 양호한 약품 수용액을 수반한다.

본 발명에 따른 지질입자들은 다음의 방법으로 제조될 수 있다.

1. 용융된 또는 연화된 상태의 내부상(지질 또는 지방질)을 분산함. 상기 분산은 상온 이상에서 발생하고 다양한 방법, 예를 들면 전술한 방법들을 사용하여 수행될 수 있다.

2. 고체상태에서 고체 내부상을 분산함. 상기 고체상은 이러한 목적으로 물에서 또는 수용성 매질에서 세밀하게 분쇄된다.

상온에서 고체상인 상기 분산된 지질코어는 하나 또는 다수의 활성제가 미리 넣어졌다. 이것은 지질에 상기 활성제를 용해하거나 분산함으로써, 표면에 그것을 흡착시키거나, 수용액 형태의 지질에 그것을 분산하거나 또는 이들 방법들 중의 다수를 사용하여 동시에 그것을 혼합함으로써 수행될 수 있다.

상기 활성제(들)의 혼합은 다양한 방법들을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면:

1. 활성제를 내부상(inner phase)에서 용해함.

2. 내부상과 혼합할 수 있는 용매에 활성제를 용해하고 내부상에 그 활성제용액을 첨가함. 선택적으로, 상기 용매는 부분적으로 또는 완전히 제거될 수 있다.

3. 활성제를 내부상에서 분산함(예를 들어, 고체 또는 조절된 침전물을 분산함에 의해서).

4. 외부 수용성상에서 활성제를 용해하고(예; 양쪽 친매성(amphiphilic) 물질), 제조시 입자들을 안정화하는 계면활성필름에 활성제를 혼입함.

5. 활성제를 입자표면에 흡착(adsorbing)함.

6. 용해제(solubiliser:예를 들면, 블록 공중합체(lock copolymer) 또는 지방산 소르베이트(sorbate))를 통해 지질상에서 활성제를 용해하고 연속하여 원료분산물(제)을 제조하기 위하여 지질상을 분산함. 상기 활성제는 입자들에서 고체용액으로 존재한다.

7. 활성제수용액을 지질상으로 혼합하고 연속하여 원료분산물(제)을 제조하기 위하여 지질상을 분산함으로써 복합에멀션에 유사한 W/F/W 시스템을 생성한다.

활성제는 다음의 화합물 종류들로부터 혼합될 수 있다:

- 하이드록시화 탄화수소,

- 키톤(예; 할로페돌), 모노사카라이드, 디사카라이드 및 아미노-슈거 등과 같은 카르보닐 화합물,

- 지방족 카르복실산, 지방족 및 방향족 카르복실산의 에스테르, 지방족 및 방향족 카르복실산의 기본적으로 치환된 에스테르(예; 아트로핀, 스코폴라민), 락톤(예; 에리트로마이신), 지방족 카르복실산의 아미드(amide) 및 이미드(imide), 아미노산, 지방족 아미노카르복실산, 펩타이드(예; 싸이클로스포린), 폴리펩타이드, β-락탐유도체, 페니실린, 세파로스포린, 방향족 카르복실산(예; 아세틸살리싸이클릭산), 방향족 카르복실산의 아미드, 비닐자리(vinylogous) 카르복실산 및 비닐자리 카르복실레이트 등과 같은 카르복실산,

- 우레탄 및 티오우레탄, 우레아 및 우레아 유도체, 구아니딘 유도체, 하이단토인(hydantoins), 바르비투레이트(barbiturate) 유도체 및 티오바르비투레이트 (thiobarbiturate) 유도체 등과 같은 카르보니산,

- 방향족 니트로화합물 및 헤테로방향족 니트로화합물과 같은 니트로화합물,

- 지방족 아민, 아미노글리코사이드, 페닐알킬아민, 에페드린 유도체, 방향족 아민 및 유도체, 사차(quaternary) 암모늄화합물과 같은 아민,

- 티올 및 디설판(disulphane)과 같은 황화합물,

- 설폰, 설포네이트 및 설폰산 아미드,

- 테트라사이클린, 방향족 A링을 갖는 스테로이드, A링에서 알파, 베타-불포화 카르보닐 기능과 C17에서 알파케톨 그룹(또는 메틸케토 그룹)을 갖는 스테로이드, C17에서 부텐올라이드 링을 갖는 스테로이드, C17에서 펜타디엔올라이드 링을 갖는 스테로이드 및 세코스테로이드 등과 같은 폴리 카르보사이클,

- 크로만유도체(예; 크로모글리시산)와 같은 O-함유 헤테로사이클,

- 파이라졸 유도체(예; 프로피페나존, 페닐부타존)와 같은 N-함유 헤테로사이클,

- 이미다졸 유도체(히스타민, 필로카르핀), 파이리딘 유도체(파이리독신, 니코틴산), 파이리미딘 유도체(트리메토프림), 인돌 유도체(인도메타신), 라이세르기산 유도체(에르고타민), 요힘반 유도체, 파이롤리딘 유도체, 퓨린 유도체(알로퓨리놀), 크산틴 유도체, 8-하이드록시퀴놀린 유도체, 아미노하이드록시알킬레이트 퀴놀린, 아미노퀴놀린, 이소퀴놀린 유도체(모르핀, 코데인), 퀴나졸린 유도체, 벤조피리다진 유도체, 프테리딘 유도체(메토트렉세이트), 1,4-벤조디아제핀 유도체, 트리사이클 N-함유 헤테로사이클, 아크리딘 유도체(에타크리딘) 및 디벤자제핀 유도체(트리미프라민),

- 티옥산텐 유도체(클로르프로틱센)와 같은 S-함유 헤테로사이클,

- 모노사이클릭 N,O-함유 헤테로사이클, 모노사이클 N,S-함유 헤테로사이클,티아디아진 유도체, 바이사이클릭 N,S-함유 헤테로사이클, 벤조티아디아진 유도체,트리사이클릭 N,S-함유 헤테로사이클 및 페노티아디아진 유도체와 같은 N,O-함유 및 N,S-함유 헤테로사이클,

- O,P,N-함유 헤테로사이클(예; 사이클로포스파미드).

특히, 다음 그룹들 및 물질들이 염, 에스테르, 에테르로서 또는 자유형태로 약제로서 혼합되어도 좋다:

- 진통제/항류마티즘제;

모르핀, 코데인, 피리트라미드, 펜타닐 및 펜타닐 유도체, 레보메타돈, 트라마돌, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 페니실라민.

- 항알러지제;

페니라민, 디메틴덴, 테르펜아딘, 아스템이졸, 로라티딘, 독실라민, 메클로진, 바미핀, 클레마스틴.

- 항생물질/화학요법제 중에서:

콜리스틴, 폴리믹신 B, 테이크플라닌, 반코마이신과 같은 폴리펩타이드 항생제; 퀴닌, 할로판트린, 메플로퀸, 클로로퀸과 같은 항말라리아제, 간키클로비르 (ganciclovir), 포스카르넷(foscarnet), 지도부딘(zidovudine), 아시클로비르 (aciclovir)와 같은 바이러스제(virustatics), 다프손(dapsone), 포스포마이신 (fosfomycin), 푸사풍긴(fusafungin), 트리메토프림과 같은 기타 약제.

- 항간질제;

페니토인, 메숙시미드, 에토숙시미드, 프리미돈, 페노바르비탈, 발프로익산, 카르바마제핀, 크로나제핀.

- 항균제(antimycotics);

a) 내부용: 니스타틴, 나타마이신, 암포테리신 B, 플루시토신, 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸.

b) 외부용: 클로트리마졸, 에코나졸, 티오코나졸, 펜티코나졸, 비포나졸, 옥시코나졸, 케토코나졸, 이소코나졸, 톨나프테이트.

- 코르티코이드(내부용);

알도스테론, 플루드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 트리암씨놀린, 플루오코르토론, 하이드록시코르티손, 프레드니솔론, 프레드닐이덴, 클로프레드놀, 메틸프레드니솔론.

- 피부염제(dermatics):

a) 항생제; 테트라사이클린, 에리트로마이신, 네오마이신, 겐타마이신, 클린다마이신, 프라미세틴, 타이로트리신, 클로르테트라사이클린, 미피로신, 푸시딕산.

b) 상기 바이러스제(virustatics); 포도필로톡신, 비다라빈, 트로만타딘.

c) 상기 코르티코이드; 암시노니드, 플루프레드니덴, 알클로메타손, 클로베타솔, 디플로라손, 할시노니드, 플루오시노론, 클로코르토론, 플루메타손, 디플루코르토론, 플루드록시코르티드, 할로메타손, 데속시메타손, 플루오시노니드, 플루오코르틴부틸, 플루프레드니덴, 프레드니카르베이트, 데소니드.

- 진단제(diagnostics);

a) 지질 또는 지방질 또는 다른 분자들에 또는 복합물로 공유결합되는 Te99m, In111 또는 I131과 같은 방사성동위원소

b) 지질과 같은 고치환된 이오딘화합물.

- 지혈제/항출혈제(haemostyptics/antihaemorrhagics);

응혈인자 Ⅷ,Ⅸ

- 최면제, 진정제;

사이클로바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 메타쿠알론(BTM), 벤조디아제핀(플루라제팜, 미다졸암, 니트라제팜, 로르메타제팜, 플루니트라제팜, 트리아졸암, 브로리졸암, 테마제팜, 로프라졸람).

- 뇌하수체(hypophyseal), 시상하부(hypothalamic) 호르몬, 조절 펩타이드 및 그들의 억제제;

코르티코트로핀, 테트라코삭티드, 코리오닉 고나도트로핀, 유로폴리트로핀, 유로고나도트로핀, 소마트로핀, 메테르골린, 브로모크립틴, 테를리프레신, 데스모프레신, 옥시토신, 아그리프레신, 오르니프레신, 레우프로렐린, 트리프토렐린, 고나도렐린, 부세렐린, 나파렐린, 고세렐린, 소마토스타틴.

- 면역치료제 및 사이토킨(cytokines);

디메프라놀-4-아세타타미도벤조에이트, 타이모펜틴, α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, 필그라스팀, 인터류킨, 아자티오프린, 사이클로스포린.

- 국부마취제;

내부용: 부탄일리카인, 메피바카인, 부피바카인, 에티도카인, 리도카인, 아르티카인, 프리로카인.

외부용: 프로피포카인, 옥시부프로카인, 테트라카인, 벤조카인.

- 항편두통제;

프록시바르발, 리수리드, 메티세르기드, 디하이드로에르고타민, 클로니딘, 에르고타민, 피조티펜.

- 수면제(narcotics);

메토헥시탈, 프로포폴, 에토미데이트, 케타민, 알펜타닐, 티오펜탈, 드로페리돌, 펜타닐.

- 부갑상선 호르몬, 칼슘대사 조절제;

디하이드로타키스테롤, 칼시토닌, 클로드로닉산, 에티드로닉산.

- 안과용 약제;

아트로핀, 사이클로드린, 사이클로펜토레이트, 호마트로핀, 트로피카미드, 스코폴라민, 폴레드린, 에독수딘, 이도유리딘, 트로만타딘, 아키클로비르, 아세타졸아미드, 디크로펜아미드, 카트테올올, 티몰올, 메티프라놀올, 베탁솔올, 부프라놀올, 레보부눈올, 카르박홀, 필로카르핀, 클로니딘, 네오스티그민.

- 정신치료약제(psychopharmaceuticals);

벤조디아제핀(로라제팜, 디아제팜), 클로메티아졸.

- 갑상선 치료제;

1-티록신, 카르비마졸, 티아마졸, 프로필티오우라실.

- 혈청제, 면역글로뷸린제, 접종제;

a) 간염, 풍진, 거대세포바이러스(cytimegalovirus), 광견병, FSME, 수두, 파상풍, Rh 인자와 같은 일반적인 및 특정한 면역그로뷸린제

b) 보툴리누스중독 항독소혈청제, 디프테리아, 가스괴저병, 뱀독, 전갈독과 같은 면역혈청제

c) 인플루엔자, 결핵, 콜레라, 디프테리아, 간염종류, FSME, 풍진, 혈우병성 인플루엔자, 홍역, 네이세리아(neisseria), 유행성이하선염, 척수성 소아마비, 파상풍, 광견병, 티푸스와 같은 접종물

- 성호르몬 및 그들의 억제제;

아나볼릭, 안드로겐, 항안드로겐, 게스타겐, 에스트로겐, 항에스트로겐(타목시펜 등)

- 세포증식억제제(cytostatics) 및 전이(metastasis) 반응억제제;

a) 니무스틴, 멜파란, 카르무스틴, 로무스틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부씰, 부설판, 트레오설판, 프레드니무스틴, 및 티오테파와 같은 알킬화제.

b) 사이타르아빈, 플루오로유라실, 메토트렉세이트, 메르캅토퓨린, 티오구아닌과 같은 항대사제(antimetabolites).

c) 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신과 같은 알칼로이드.

d) 아클라루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신, 플리카마이신과 같은 항생제.

e) 카르보플라틴, 시스플라틴고 같은 B 그룹원소들(예; Ti, Zr, V, Nb, Ta,Mo, W, Ru, Pt)과 티타노센 디클로라이드와 같은 메탈로센 화합물의 복합물(complexes).

f) 암사크린, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토포시드, 하이드록시카르바미드, 미톡산트론, 프로카르바진, 테미포시드.

g) 알킬아미도포스포리피드(참고문헌: J. M. Zeidler, F. Emling, W. Zimmermann 및 H. J. Roth의 "Pharmacy Archive", p324, p687, 1991년)

h) 헥사데실포스포촐린과 같은 에테르 지질(참고문헌: R. Zeisig, D. Arndt 및 H. Brachwits의 "Pharmacy" 45, 1990년, p809-818).

i) 패클리탁셀과 같은 탁산(taxans).

전술한 바와 같이, 농축된 지질입자 분산물은, 과립(예를 들면, 향가루(sachets)를 충전하기 위한), 정제, 환약제, 캡슐, 리오필리세이트 (lyophilidates)와 같은 건조제 및 스프레이건조 약품 등과 같은 다양한 투약형태의 제조를 위한, 그들의 낮은 수분함유량 때문에 특히 적절하다. 주요한 장점은 단지 소량의 수분만이 제거될 필요가 있다는 점이다. 이것은 공정시간, 비용을 절약하며, 특히 더 짧은 공정시간 덕분에 입자들의 응집이 줄어들게 된다.

더욱이, 이미 충분한 고점도 때문에 농축된 지질입자 분산물이 국부적인 의약형태(예; 겔)로서 또는 점도 증가물질 또는 액체 오일상의 첨가 후에 직접 사용될 수도 있다.

상기 분산물은, 선택적으로 물로써 희석한 다음, 상업적으로 이용가능한 장치들(예; 코에 관한 적용시)을 사용하여 스프레이되거나 또는 에어로솔로서, 예를 들면 "Pariboy"(실시예 9 참조) 또는 HaloLite™(영국, Medic-Aid 제품)를 사용하여 안개모양으로 할 수 있다. 특히, 적용될 부피가 최소로 유지되어야 한다면, 주사제 형태의 제조를 위하여 더 사용이 가능하다. 지질입자의 농축된 농도 덕분에 작은 부피가 달성될 수 있다. 상기 지질입자는 무균상태로 제조되거나 또는 표준방법을 사용하여 후속적으로 살균될 수 있다.

본 발명에 따른 지질입자에의 혼합을 위한 또 다른 활성제는 천연적, 합성적 또는 반합성적(semi-synthetic) 출처의 방향성(odoriferous) 물질의 형태이다. 사용될 수 있는 예로서 다음과 같은 정유(essential oil)를 포함한다: 시트러스오일(실시예 18), 로즈오일, 라벤더오일, 베르가못오일, 발삼오일, 정향오일, 시나몬오일, 오렌지오일, 자스민오일, 로즈마리오일, 아니시드오일, 페퍼민트오일, 백단오일, 일랑일랑나무오일, 또는 그들의 분리된 성분들로서, 예를 들면, 1,8-시네올,멘톨, 테르핀하이드레이트, 리모넨, α-피넨, 유게놀(eugenol) 및 향료, 특히 향유. 시장에서 획득가능한 모든 향수가 사용될 수 있는데, 예를 들면, 샤넬의 제품인 Allure(실시예 19), Coco, Egoiste, Chanel Nos. 5, 19, 22와, 디오르의 Miss Dior, Dune, Diorissime, 또는 Fahrenheit와 로라비아고티의 Roma, Laura, Venezia와, 니니리치의 L'air du temps와, 구엘랭의 Chalimar와, 랑콤의 Tresor와, 아르마니의 Gio와, 켈빈클라인의 Escape, Obsession, CK One, CK be, Eternity와, 주프의 Berlin, Joop, Rococo, All about Eve, What about Adam, Nightflight와, 칼라거펠드의 Jako by Karl과, 불가리의 Extreme 등이 있다.

좋은 냄새를 갖는 방향성 물질에 더하여, 혐오감을 일으키는 효과를 갖는 방향 물질, 예를 들면 방충제(repellent)를 혼합하는 것도 또한 가능하다. 혐오감을 일으키는 효과를 갖는 방향물질은 예를 들면 경고물질(실수로 약품을 입으로 먹는 것을 방지하는)로서 또는 곤충에 대한 방충제로서 혼합되어도 좋다. 천연적인 방충제의 예로서는 시트러스오일, 유칼립투스오일 및 장뇌를 포함하고, 합성적인 방충제로는 N,N-디에틸톨루아미드 (DEET), 디부틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 2-에틸-1,3-헥사네디올을 포함한다.

또 다른 향기나는 물질로는 페로몬과 같은 소위 유인제가 있다. 유인제를 갖는 지질입자는 화장품 또는 살충제에 사용될 수 있다. 페로몬의 예는 안드로스테논 및 안드로스테놀이 있고, 인간 페로몬이 특히 사용된다.

살충제로서의 이용을 위해서 또는 작은 동물들(이, 벼룩)을 죽이기 위해서는 상기 지질은 유인제에 추가해서 활성제로서 독을 함유할 수 있다. 대안으로서, 유인제 함유 지질은 독성분을 함유하는 지질입자들과 혼합되어도 좋다. 곤충/작은 동물들에 의해 입으로 취하여질 필요가 있는 독에 더해서, 접촉성 독이 또한 사용될 수 있다. 그들의 친유성(lipophilic) 성질 때문에 지질입자들은 곤충의 친유성 치틴 외골격에 고착하고, 접촉성 독은 곤충에 들러붙는 입자들로부터 확산될 수 있다. 그러한 독의 예로는 γ-헥사클로로사이클로헥산, 피레트린, 피레트로이드와 같은 클로리네이트 하이드로카본, 파라옥손, 파라티온, 펜티온, 디클로르보스와 같은 알킬 포스페이트, 그리고 부톡시카르복심, 벤디오카르브, 메토밀, 프록소푸르와 같은 카르바메이트가 있다.

방향성 유성물질이 혼합될 때, 이러한 유지는 지질입자에서의 지질성분을 표시한다. 말하자면, 액체 방향물질은 상온에서 고체인 지질에 혼합되고 거기에 더해서 하나 또는 다수의 액체 지질이 첨가되어도 좋다. 방향물질은 액체 지질에서 용해되고 연속해서 고체지질과 혼합되어 입자를 생산할 수도 있다. 용융된 고체지질에서 용해하는 것도 또한 대안으로서 가능하다.

방향성 물질을 지질입자에 혼합함으로써 그의 방출을 조절하는 것이 가능하고, 지연방출을 조절방식으로 특히 실현할 수 있다. 예를 들면, 에멀션에 기초한 약품들(물에 에멀션화된 유지 방향성 물질, O/W 에멀션의 오일상에 용해된 방향성물질)은 상대적으로 신속하게 상기 방향성물질을 방출한다. 상기 제품은 따라서 방향효과를 상실한다. 지질입자에 혼합하면 방향물질의 방출이 감소되므로 제품효능을 연장하게 된다(실시예 18 및 19)

유쾌한 방향물질의 응용예로는 화장품(로션, 애프터쉐이브 등), 의약품(환자에 대한 복용편의성을 향상하는) 및 위생용품(예; 장시간 사용을 위한 향기실) 등이 있다.

본 발명에 따른 지질입자의 혼합을 위한 또 하나의 활성제는 각종의 표시제(markers, labels)를 포함한다. 그러한 표시물질의 예로는 방사성물질, 예를 들면,요오드산염(iodated) 지질(예를 들어, 이오딘 131, 이오딘 123으로써 위치하는) 및 친유성 인듐화합물(인듐-111 옥신 (8-하이드록시퀴놀린)), 및 테크네튬 99m이 있는데, 이것은 분자상으로 결합되거나 화합물결합화(complex) 되거나 또는 흡착된다. 그러한 입자들은 감마신티그라피(gamma scintigraphy)를 위해, 즉, 골수,간 등의 특수장기에 대한 방사성동위원소를 이용하는 특수촬영기술을 위한 정맥주사 후에 사용될 수 있다. 다른 표시제로는 착색물질(염료) 또는 형광물질(형광성염료) 등이 있다.

착색물질의 한 예는 수단레드(Sudan red)이다. 형광물질의 예는 나일레드(Nile red) 및 플루오르에세인(fluorescein)이다. 일반적으로 표시제가 제공된 지질입자들은 체외진단법(in vitro diagnosis) 및 체내진단법(in vivo diagnosis) 양자에서 모두 사용될 수 있다. 이러한 체외진단법의 예로는 셀라인의 특성화, 예를 들면, 마크로파지 (macrophage) 라인으로의 셀라인의 차별화(differentiation) 후에 식균(phagocytotic) 활동의 측정(determination)이 있다. 이러한 입자들은 진단키트에서 또한 사용될 수 있다. 생체내진단법의 예로는 림프절의 표시화가 있다. 이러한 목적으로 림프절에 근접하게 주사되고, 그 림프절로의 배출 및 착색이 거기서 발생된다. 또 다른 예는 형광분광술(fluorescence spectroscopy)을 사용하는 체강의 표시 및 분석이다.

본 발명에 따른 지질입자는 자기공명 (MR) 단층촬영술(tomography)에서의 진단으로서 활성제의 혼입없이 사용될 수도 있다. 자기공명 단층촬영술의 도입이 매우 진단에 유용한 복부이미지를 개선하는 것을 가능하게 만들었지만, 정상 또는 병원성 주변조직으로부터 위장관을 신뢰성 있게 구별하는 것은 오늘날조차도 어렵거나 불가능하다. MR 이미지는 기본적으로 대조매개체 없이는 불가능하나, 신호강도 및 대조(contrast)의 강도는 완화(relaxation) 시간에 영향을 주는 T1 및 T2 대조매개체에 의해서 개선된다. 조직구조를 더 용이하게 판별하기 위하여 여러 가지의물질이 콘트라스트 매개체로서 제안되었다. 이론적으로 그것들은 이 점에 관해서는 음의 콘트라스트 매개체(자철광) 및 양의 콘트라스트 매개체(예; Magnevist)로 나뉘어진다. 현재까지 테스트된 모든 물질들은 제한된 범위까지는 필요조건들(저가격, 양호한 수용도(acceptance) 및 내성(toleration), 독성결여, 모션아티팩트(motion artifacts)의 비유기, pH에 대한 저항성, 위장관을 통한 균질한 분포, 장벽과의 양호한 접촉성, 모든 펄스시퀀스에서의 콘트라스트의 제공 등)을 만족시킬 수는 있다. 그들의 높은 지방함량 때문에 SLN들은 경구용 T1 MR 콘트라스트 매개체들이다. 그것의 이점은 저가격, 양호한 수용도(맛, 내약성), 내성, 독성의 결여(생리학적인 지질), 위장관에서의 균질한 분포 및 양호한 장벽 적용범위(입자크기) 등이다.

브루커 미니스펙 pc120을 사용하여 실험된 SLN 분산물 중에서 위텝솔 H15(C12-C18 경질지방) 및 위텝솔 E85(C12-C18 경질지방)이 MR 콘트라스트 매개체로서 적절한데, 이것은 T1 이완시간에 대한 영향 때문이다.

본 발명에 따른 지질입자에 마커(표시제)로서 마그네타이드(Fe₂O₃, 철산화물)를 혼합하는 것도 가능하다. 특히, 대략 1 내지 3㎚ 범위의 소량의 철산화물입자들이 지질매트릭스에 혼입된다. 그들은 자기공명 단층촬영술을 위한 콘트라스트매개체로서 또한 이용될 수 있다.

고도로 정렬된 안정한 β변형으로의 지질입자매트릭스 중의 지질의 상기한 변환은 물리적인 불안정화, 즉 입자응집(예를 들면, 고체가교형성을 통해)으로 귀착된다. 이것은 지질의 일부가 고도로 비정렬된 상태, 즉 액체상태/용융(예; Miglyol, 실시예 12) 또는 사실상의 액체상태(α변형)에 있다는 점에서 본 발명에 따른 액체/고체 입자들에서 방지된다. 상기 α변형은 낮은 충진밀도(packing dencity)를 갖는다(참고문헌: K. Thomas, P. Serno, D. Precht의 "X-ray diffractometric investigation of the polymorphism of hard fat", Pharm. Ind. p45, 420-425, 1983년); 잉여지방산은 상대적으로 자유롭게 진동할 수 있어서 그 상태는 용해물에 유사하다(참고: L. Hernqvist, "Crystal structures of fats and fatty acids, in: N. Garti, K. Sato, "Crystallization and polymorphism of fats and fatty acids", Marcel Dekker Inc., 뉴욕, 바슬, p97-138, 1988년).

본 발명은 또한 복합조성물 중의 지방에 있어서 소정분량은 용융점 이하에서도 액체상태에 있다는 사실을 사용한다(참고: I. Hassan의 "Phase behaviour of long- chain glycerides", 박사논문, Christian Albrecht University Kiel, 1988년). 그러나 이전의 문제는 이러한 액체 분량이 안정한 β변형으로의 준안정의 변환을 촉진한다는 것이었다(참고문헌: J. Schlichter-Aronhime, N. Garti, "Solidification and polymorphism in cacoa butter and the bloomin problems" in N.Garti,K. Sato의 "Crystallization and polymorphism of fats and fatty acids", Marcel Dekker Inc., 뉴욕, 바슬, p363-392, 1988년; H. Yoshino, M. Kobayashi, M. Samejima, "Influence of fatty acid composition on th eproperties and polymorphism transition of fatty suppository bases", Chem. Pharm. Bull. 31, 237-246, 1983년). 본 발명에서 놀랍게도 다음과 같은 것이 발견되었다:

a) 이러한 전이가 입자형성의 적절한 구성으로써 일어나지 않는다(예; 실시예 13) 또는

b) 상기 전이가 입자형성의 소정의 구성으로써 더 빨리 일어나는데(실시예 14- 16), 이것은 본 발명에 따르면, 활성제의 방출조절을 위해 사용될 수 있다.

상기 안정한 βi/β변형의 형성은 입자 매트릭스에 혼합된 활성제가 변위된다(소위 약 배제(exclusion) 작용)는 바람직하지 못한 효과로 귀착된다. 활성제 결정은 지질입자 분산물에서 형성된다. 비정렬된 상태(액체 또는 액체성 α변형)에서 더 안정한 βi/β변형으로의 변이할 때, 용해된 약품을 갖는 액체영역의 수는 격자결함(따라서 지질매트릭스에서 활성제분자를 수용하는 가능성)의 수와 함께 감소된다. 완전한 결정이 형성되고 활성제는 배제된다. 이것은 고결정성 고체 지질입자를 형성하는 순수한 1산의(monoacid) 트리글리세라이드의 경우에 특히 발표되고 있다(참고: Westesen, K., Bunjes, H., Koch, M. H. J.의 "Physicochemical characterization of lipid nanoparticles and evaluation of their drug loading capacity and sustained release potential", J. Control. Release 48, p.223-237, 1997년).

본 발명에 따른 고체/액체 지질 입자들은 개별적인 입자로서도 고농도의 분산물로 유지된다; 제조 후(예; 실시예 6) 및 저장 후에도 그들은 액체 또는 α분율(실시예 13)을 갖는다. 상기 액체분율은 고체지질에 액체지질(유지, 예를 들면, Miglyol과 같은 트리글리세라이드)을 첨가함으로써 의도적으로 증가될 수 있다. 적은 양의 유지가 고체지질에(즉, 분자적으로 분산된 형태로 분포된) 용해될수 있다. 고체지질에서의 유지용해도가 초과될 때, 비용해된 유지분자가 축적되고 나노미터 범위의 액체 지질을 갖는 구획이 형성된다(소위 '나노-콤파트먼트'라 칭함). 덜 완전한 β' 변형의 지질격자에서의 결함에 더하여 활성제가 상기 나노-컴파트먼트에서 용해된 형태로 혼합될 수 있다. 그러므로 캐리어(carrier)가 생성되고, 이것은 액체지질의 혼합된 나노-컴파트먼트, 나노-컴파트먼트 캐리어(NCC)를 갖는 고체지질매트릭스로 이루어져 있다. 상기 나노-컴파트먼트 캐리어에 무질서한 형태의 가능한 한 많은 지질을 유지하고 βi/β변형의 형성을 억제함으로써 활성제 혼합을 촉진한다.

액체 및 고체 지질의 혼합을 통해서 본 발명에 따른 입자들은 증가된 무질서도를 갖는 특별한 내부구조를 획득하고(액체 컴파트먼트, 액체결정 분량, 비결정질 구조) 더 이상 완전히 결정성이지는 않다.

입자의 결정도는 지질이 결정구조의 저장-안정화 변형, 즉 β형태(=100% 결정도)에 있을 때 사용되는 고체지질의 벌크물질의 용융엔탈피와 입자들의 용융엔탈피를 비교함으로써 측정된다. 본 발명에 따른 입자들의 용융엔탈피는 상기 벌크물질과의 비교에 있어서 차별주사 열량측정법(differential scanning calorimetry)을 사용하여 제조후에 즉시 결정된다. 상기 벌크물질의 용융엔탈피의 백분율로서 입자들의 용융엔탈피를 계산하는 것은 퍼센트 수치로의 결정도 또는 결정도 지수를 제공한다( 예를 들어, 80%의 결정도는 결정도 지수상으로는 0.80에 상당한다. 하기 참조).

1.0의 결정도를 갖는 입자는 완전히 결정성이고, 0.50의 결정도 지수를 갖는입자들은 현저하게 결정성이다. 현저(우세)하게 비결정성인 입자들은 0.50 또는 그 이하의 결정도 지수를 갖는다: 거의 완전히 X-선 비결정성 지질입자의 경우에는 결정지수는 제로에 가까운 경향이 있다. 현저하게 결정성인 입자들 및 현저하게 비결정성인 입자들은 적어도 그 매트릭스의 일부가 결정성이기 때문에 모두 부분적으로 결정성이다.

전술한 바와 같이, 무질서화 지질(고체의 고질서화 결정구조가 없는)이 액체분량 때문에 부분적으로 결정성인 입자들에 존재함에 있어서 안정한 βi/β변형의 형성을 억제하는 것이 가능하다. 액체지질은 고체지질과 혼합되는데, 대부분의 경우 액체분량은 50%이하이다. 대안으로서, 결정도의 필요적 결여가 비결정성 입자들의 고의적인 제조에 의해서 또한 창출될 수 있다. 비결정성(amorphous) 구조는 어떠한 결정도를 나타내지 않는다. 전술한 바와 같이, 액체지질과 고체지질이 혼합될 때 입자들이 형성되는데, 이러한 입자들을 형성하기 위한 액체지질의 분량은 적어도 50%이고, 가능하게는 99%까지 상승할 수 있다. 상기 유지(oil)는 정렬된 결정성 구조의 형성을 회피하는 동안 준-응고화 된다. 형성된 입자들은 따라서 마찬가지로 부분적으로 결정성이고(현저히 비결정성이거나), 반-고체 내지는 고체이고, 그리고 21℃의 상온에서 X-선상으로 비정질이다.

이러한 입자들은 따라서 문헌에서 기술된 지질입자들과는 다른데,

a) 고체지질에서 단독으로 제조되거나 또는

b) 현저하게 결정성인 입자들이다.

Eldem 및 제씨는 스프레이-건조 또는 스프레이-응고에 의해 제조되는 고체지질로 이루어진 마이크로입자들을 개시한다(참고: Eldem T. et al., "Optimization of spray dried and congealed lipid micropellets and characterization of their surface morphology by scanning electron microscopy", Pharm. Res. 8, p.47-51, 1991년). 이러한 입자들의 매트릭스 물질은 고체지질로만 구성된다. 미국특허 제5,188,837호(Domb A., "Liposphere for controlled delivery of substances, 1993)는 고체지질(예; 왁스)로 이루어지고 인지질(phospholipid) 층으로 덮혀진 지질 미세구체를 개시한다. Tsutsumi 및 제씨는 물리적으로 불안정한 경질(hard) 파라핀의 결정성 미세입자들을 기술한다(참고: J. Soc. Cosmet. Chem. 30, p345-356, 1979년). 단지 나노파티클로서만 이러한 경질파라핀 입자들의 충분한 물리적 안정성이 획득될 수 있다(참고: de Vringer, T., "Topical preparations containing a suspension of solid lipid particles", 유럽특허출원 제 0 506 197 A1, 1992년). 이러한 그리고 다른 지질의 나노- 또는 마이크로입자들은 항상 현저하게 결정성이다(예를 들어, α또는 β' 결정변형에 있는). 이 입자들의 결정성 때문에 활성제의 수용(take-up) 능력은 보통 제한된다(참고: Westesen, K. 및 제씨의 "Physiochemical characterization of lipid nanoparticles and evaluation of their drug loading capacity and sustained release potential", J. Control. Rel. 48, p. 223-236, 1997년).

액체 및 고체지질의 혼합은 개선된 활성제 혼합성(incorporation)을 갖는 무질서화 구조에 귀착되는데,

a) 50%미만의 액체지질 분량(오일)의 경우에는 현저하게 무질서한 액체영역(나노-컴파트먼트가 고체입자 내에서 형성되고, 그리고

b) 50% 이상의 액체지질 분량의 경우에는 무질서화 액체지질이 고체입자(응고된 오일)에 의해 응고된다.

본 발명의 특징은 무질서화 및 저장-안정성 구조가 반-고체 또는 고체 응집상태를 갖는 부분적으로 결정성인 또는 현저히 비-결정성인 입자들에 귀결되는 액체지질을 첨가함으로써 생성된다는 것이다.

응고된 오일은 독일특허 DE 197 07 309 A1으로부터 공지되어 있다(참고: "Solid cosmetic preparation base on solidified oils", 1998년). 그러나, 이러한 조제는 수분이 없고 분산물을 구성하지 않는다. 대신에 이 제품은 막대 형태로 사용된다.

본 발명의 부차적인 목적은 생리학적으로 내성도(tolerability)를 갖는 지질로 이루어진 캐리어(carrier) 시스템을 제공하는 것이다. 이러한 캐리어시스템은 활성제에 대하여 높은 적재능력을 갖는 것으로 의도되고 저장중에 실질적으로 변질하지 않는 것으로 의도된다.

따라서 실질적 구성요소로서 액체 오일을 갖는, 청구항 1항에 따른 왁스에 의해 비정질형으로 응고되는 특별한 분산물의 사용에 의해 이러한 목적이 달성될 수 있다는 것은 당해 업계의 전문가에게는 놀라운 것이었으며 예상치 못했던 것이었다.

이러한 캐리어 시스템의 바람직한 정제는 차례로 해당 종속항들의 주제들에 해당된다.

현탁 또는 분산이라는 용어는 여기서 최광의의 일반적 용어로 사용되고 연속상으로 불연속상의 분포를 기술한다. 불연속상은 이 경우에 반-고체이거나, 부분적으로 고체이거나, 또는 고체이다. 그리고 부분적으로 결정성이거나 또는 현저히 비-결정성이다. 연속상은 액체이거나, 반-고체이거나 또는 반-액체이나, 기체는 아니다.

상기 캐리어 시스템의 오일상은 적어도 두 개의 성분을 갖는다. 첫 번째 필수구성성분은 액체오일이다. 이 오일의 용융점은 4℃미만이고, 바람직한 오일은 짧은 사슬(14 미만의 탄소원자)의 지방알코올이다. 이것은, 그 중에서도 특히, 이소프포필 마이리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 옥틸도데카놀, 이소프로필 알코올 C_6-14디카르복실레이트, C_14-20곁가지-사슬, 알리파틱 지방알코올, C_6-14지방산 트리글리세라이드 및 디글리세라이드, C_12-16옥타노에이트, 트리데실 살리실레이트, 및 크로다몰®그룹의 오일들이다.

상기 오일상의 두 번째의 필수구성요소는 37℃에서 고체인 친유성 응고물질이다. 이것은 특히 40℃이상의 용융점을 갖고 선택적으로 친유성 겔제(gelling agent)(예; 소수성 중합체)를 갖는 지질로 이루어지는 그룹에서 선택된다. 적절한 물질로는 긴 사슬 지방산을 갖는 긴 사슬 지방성 알코올의 에스테르, 왁스, 글리세라이드, 및 긴 사슬 지방성 알코올 등인데, 각 경우 40℃ 보다 큰 용융점을 갖는다. 특히, 이러한 물질은 카르나우바 왁스, 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트, 차이니즈왁스, 세틸 팔미테이트, 밀납 및 유사한 왁스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 응고물질의 또 다른 예는 C_20-40디- 및 트리-글리세라이드를 포함하고, 불포화 지방산, C_20-40지방알코올, C_20-40지방아민 및 그들의 화합물, 스테롤을 함유하는 그것들을 포함한다.

상기 액상오일 및 구조제(structuring agent)는 바람직하게는 99+1 내지 50+50의 비율로, 특히 95+5 내지 80+20의 비율로 혼합된다. 극성오일과 구조제의 혼합은 90℃까지 그 성분들을 가열한 다음 교반하면서 주위온도로 냉각한 후에 21 ℃에서 반-고체이거나 고체이다. 상기 혼합물은 현저하게 비정질, 비결정성 고체 또는 반-고체 물질이다. 여기서 '고체'라는 용어는 Bauer et al.에 의해 다음과 같이 정의된다(참고: Bauer at al.,"Pharmazeutische Technologie, 4th edition, George Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1993년, p.43):

"고체는 적당한 기계적인 힘에 반응해 탄성인 형상이 안정한 물체이다". 반-고체 물질은 "그들이 단지 제한된 형태의 안정성을 갖는다는 점에 있어서 구별된다"(참고: Bauer at al.,"Pharmazeutische Technologie, 4th edition, George Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1993년, p.253). 비정질(amorphous) 상태는 결정성 참조물질 세틸 팔미테이트와 비교하여 그 혼합물이 어떠한 X-선 반사도 없거나 또는 매우 약하거나 넓은 반사를 갖는다는 사실에 의해 설명된다. 결정성 분량의 무존재는 편광 현미경을 사용하여 가시화될 수 있다. 이 경우에 결정성 영역은 일반적으로 발광성이고 반면에 비정질 또는 액상 영역은 컴컴하게 유지된다. 상기한 혼합물은 따라서 편광 현미경을 통해 보면 어떠한 발광성 영역을 보이지 않는다. 상기 혼합물에 있어서 결정화도는 차동주사 열량계(DSC)를 사용하여 측정될 수 있다. 결정화도 지수(CI)는 원료물질의 결정화도와 상기 두 성분의 혼합물의 결정화도 간의 비율로서 정의 될 수 있다. 이 경우에 결정화도는 결정성 지질의 그램당 용융피크(peak)의 높이(예를 들면, mW로)에 의해 결정된다. 응고제의 원료물질의 용융피크의 높이가 "raw"로 표시되고 혼합물에서의 용융피크의 높이가 "mix"로 표시되면,

CI = mix / raw

결정화도지수는 바람직하게는 0.5미만이다.

오일 상은 상기 성분들의 혼합물을 포함할 수 있고, 상기한 두 개의 필수성분들에 더하여, 결과적인 혼합물이 그 성분들을 90℃까지 가열한 다음 다시 교반하면서 실온으로 냉각한 후에 고체 또는 반-고체 상태이고 현저하게 비정질 상태가 되도록 친유성물질을 더 포함할 수도 있다. 또 다른 예는 친유성 약제 및 화장품 성분들, 식물서 및 천연성 오일 및 지방, 친유성 산화방지제, 선스크린, 정유, 향수, 식물추출물 등이다.

본 발명에 따른 캐리어시스템의 세 번째 필수구성요소는 물 또는 물과 혼합할 수 있는 액체이다. 본 발명의 바람직한 실시예에서 수상은 겔-형성, 구조화첨가제를 함유하고, 이것은 수상을 반-고체로 하고 21℃에서 5 Pa 또는 그 이상의(유변물성측정기(rheometer)로 측정시) 항복점을 갖는다. 적절한 구조화제로는 친수성 중합체, 소정의 무기 겔화제(gelling agent) 및 양쪽친매성(ampiphilic) 물질 등이있다. 중합체의 예로는 알기네이트, 세룰로오스 유도체, 크산탄 검, 전분 및 전분 유도체 등이 있다. 무기 겔화제로서는 에어로실®종류 및 벤토나이트가 있다. 점도증가 효과를 갖는 양쪽 친매성 물질의 예로는 글리세롤 모노스테아레이트 및 폴로옥사머 127 등이 있다. 바람직한 구조화제로는 폴리아크릴산, 카르복시메틸세룰로오스 또는 카라게난(carrageenan)과 같은 다중전해성(polyelectrolytic) 중합체를 포함한다.

상기 수상은 소수성 또는 양쪽 친매성 약품 또는 화장품 성분들, 수용성 산화방지제, 보존제, 습윤제 또는 식물추출물과 같은 다른 첨가제를 포함해도 좋다.

상기 분산물은 또한 필연적으로 분산물의 물리적 안정성을 증가하는 물질을 더 함유한다. 이들은 전술한 겔형성 중합체 또는 양쪽친매성 물질들(에멀션화 에이전트)이다. 적절한 에멀션화 에이전트로는 마이리스틸 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 폴리소르베이트, 소르베이트, 블록 중합체(폴로옥사머), 글리세롤 지방 모노애시드 에스테르(글리세롤 모노스테아레이트), 폴리카르복실산 및 지방성 알코올의 에스테르, 또는 락틱산으로 에스테르화된 지방산의 모노- 및 디글리세라이드, 시트르산 또는 타르타릭산(글리세롤 스테아레이트 시트레이트) 등이다. 적어도 두 개의 에멀션화제의 결합적 이용이 바람직하다. 이 경우에, 하나의 에멀션화제는 하전되어야 한다(양성, 음성 또는 양쪽 전해성으로). 이것의 예는 글리세롤 스테아레이트 시트레이트 및 4차암모늄화합물(세틸피리디늄 클로라이드)을 포함한다.

유상, 수상 및 현탁액 안정제는 연속 수상에서의 유상의 인접(intimate) 분포를 얻기 위해 혼합된다. 상기 오일방울들의 크기는 전형적으로 1㎛ 내지 100㎛사이이다. 상기 현탁액의 연속 수상은 친수성 염료에 대하여는 빠른 용해능력에 의해 또는 물과의 혼합성에 의해 특징을 갖는다. 수상의 분획은 바람직하게는 전체 현탁액의 40 내지 95%를 구성한다.

지질혼합물에서 다량의 또는 현저한 액체분량(일반적으로 50%이상)을 갖는 지질입자들은 실시예 21 내지 26을 참조하여 더 상세히 기술될 것이다.

상기 활성제는, 전이(결정화)에 의해 희망하는 대로, 전통적인 방법으로 유도되어, 지질의 안정한 β변형(실시예 14-16)으로 방출될 수 있다. 이러한 전이를 시발하는 자극으로는 전해질의 첨가, 온도의 증가 또는 NCC 분산물로부터 물의 제거를 포함한다.

수분제거의 예는 표면에 국부적인 적용 후에 입자분산액의 건조이다. 충분히 민감한 시스템의 경우에는 변형전이와 활성제의 방출은 표면에 존재하는 전해질에 의해 실질적으로 유도될 수 있다. 이것은 국부적인 적용 후에 성공적으로, 예를 들어, 건선을 처치할 수 있게 하기 위하여 피부로 충분히 침투하지 않는 사이클로스포린(실시예 6)과 같은 활성제에 대해서는 특히 관련된다. 상기한 방출이 순수한 확산에 기초하는, NCC를 갖는 다른 특별한 캐리어들과는 대조적으로 상기 활성제는 캐리어로부터 활발하게 방출된다. 그 구동력은 활성제분자들에 대해서는 더 이상의 공간이 없는 완전히 결정성인 입자들의 유도형성이다. 상기 약품(사이클로스포린)은 낮은 용해도를 갖는 외부상(예를 들면, NCC 함유 로션 또는 크림의 수분)으로 축출되게 된다. 결과적으로 상기 수상은 약품으로 초포화(supersaturated)하게 되고 표면에 대한 약의 확산을 위한 압력은 연속하여 증가된다(활성제의 열역학적 활동성의 증가와 같음)(도 13). NCC는 따라서 생체유용성(bioavailability) 문제를 갖는 활성제, 예를 들면, 사이클로스포린(예; 사이클로스포린A)과 구조적으로 관련된 분자들에 대해서는 특히 적절하다. 고체지질(예; 임위터 및 콤프리톨)과 액체 지질(오일: 예를 들면, 캐스터오일, 올리브오일, 메이즈오일, 소프티겐(softigen), 이소프로필 마이리스테이트, 옥틸도데카놀 및 미글리올)의 혼합물은 사이크로스포린에 특히 적절한 것으로 판명되었다.

본 발명에 따른 입자들은 분산에서 높은 고체농도로 제조될 수 있다. 이것은 국소적인 투약형태 및 화장품(크림), 경구용 투약형태(정제, 환제 및 캡슐과 같은), 및 주사제의 경우와 같은 다른 투약형태로 이전의 저농도 지질입자 분산물을 처리하는 과정과 관련된 전술한 단점들을 회피한다. 지질입자 분산물은 정제, 필름정제, 코팅정제의 형태로 혼입될 수 있을 뿐만 아니라 그것들에 코팅될 수도 있다. 이러한 목적을 위해서, 상기 정제 및 코팅된 정제는 입자분산물로써 분무되고(예를 들면, 볼피복기(ball coater)(Glatt), Wurster 장치, 액체상(fluid-bed) 건조기, Accela Coat에 의해서) 또는 상기 지질입자 분산물은 정제코팅 팬에서 첨가된다. 비적재된(unloaded) 지질입자들은 보호필름(산소 및 습기에 대한), 활성제 방출을 변화하기 위한 또는 코팅된 정제를 매끄럽게 하기 위한 필름, 및 필름정제를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 활성제로 채워진 입자들은 개별적인 투약 분량, 예를 들면, 초기 투약량의 방출조절을 제공할 수 있다.

코팅된 정제 및 필름정제는 지금까지는 왁스구(wax ball)(예; 카르나우바왁스)를 첨가함으로써 또는 유기솔벤트에 있는 왁스에 분무함으로써 매끄럽게 하여졌다. 지질입자 분산물의 사용(마이크로- 또는 나노-미터의 입자크기)은 왁스구(직경 약 1㎝정도)와 비교해 코팅된 정제표면 상에 지질의 더 섬세한 분포를 가져오고, 유기솔벤트를 회피한다. 저농도의 지질입자 분산물은 높은 수분함량으로 인해 코팅된 정제 표면이 부분적으로 용해되기 때문에 이러한 목적으로 사용될 수는 없다. 본 발명에 따른 상기 입자분산물은 대조적으로 상대적으로 낮은 수분비율에 의해 차별화가 된다.

실시예 1: 40% 지질입자 분산물의 제조(고형함량 45%)

지질입자 분산물의 구성은 전체 100%에 대하여 40%의 세틸 팔미테이트, 5% 삭카로스 에스테르 S-1670(Mistubishi-Kagaku Foods Corporation, 도쿄, 일본) 및 물이었다. 지질은 90℃로 가열되고 계면활성제의 고온 수용액으로써 2분 동안 분당 8000회전으로 로터-스테이터(Ultra-Turrax, Janke & Kunkel, 독일)를 사용하여 혼합되었다. 수득된 원료에멀션은 그 다음 500 bar의 Micron LAB 40에서 그리고 80℃에서 3 사이클로 균질화 되었다. 결과물은 흰색의 크림과 같은 농(점)도이었다. 지질 나노파티클의 냉각 및 결정화 후에 결과물의 입자크기가 측정되었다. 그의 직경은 246㎚이고 다분산도 지수(polydispersity index)는 0.179 이었다(측정방법: 광양자상관분광술(PCS:photon correlation spectroscopy), 장치: Zetasizer 4, Malvern Instruments, 영국).

실시예 2: 50% 지질입자 분산물의 제조(고형함량 55%)

실시예 1의 형성물이 사용되고, 지질분량이 40%에서 50%로 증가되었다. 실시예 1에서와 같이 제조와 균질화가 발생되었다. 수득된 결과물은 입자크기를 결정하기 위하여 희석되었다: PCS의 직경은 325㎚이고, 다분산도지수는 0.190 이었다.

실시예 3: 로터-스테이터 교반기를 사용하는 40% 지질입자 분산물의 제조(고형함량 45%)

지질입자 분산물의 구성은 전체 100%에 대하여 40%의 지방, 5%의 삭카로스 에스테르 S-1670(Mistubishi-Kagaku Foods Corporation, 도쿄, 일본) 및 물이었다. 24g의 계면활성제의 수용액은 80℃로 가열되고, 4g의 용융된 지질이 첨가되어 2분 동안 분당 8000회전으로 로터-스테이터(Ultra-Turrax, Janke & Kunkel, 독일)를 사용하여 분산되었다. 그 다음 4g의 추가적인 용융된 지질이 더 첨가되었고, 분산조건은 전과 동일하였다. 각 경우에서 4g의 용융된 지질의 연속적인 첨가가 전체 지질함유량이 40%가 될 때까지 계속되었다. 지질 입자들의 냉각 및 결정화 후에 결과물의 입자크기가 물에서 측정되었다. 그의 직경 50%는 12.25㎛이었다(측정방법:레이저회절 측정법(laser diffratometry), 장치: Mastersizer E. Malvern Instruments, 영국). 다음으로 체적분포 곡선이 측정되었다.

실시예 4: 70% 지질입자분산물의 제조(고형함량 75%)

실시예 3의 형성물이 5%의 삭카로스와 함께 이용되고, 지질분량이 40%에서 70%로 증가되었다. 실시예 3에서와 같이 제조가 되었고, 각 경우에서, 4g의 지질의 연속적인 첨가가 최대지질농도가 70%가 될 때까지 계속되었다. 냉각후, 20.68㎛의 직경 50%가 측정되었다(실시예 3의 레이저회절측정법).

실시예 5: 고농도 지질입자분산물의 저장안정성

실시예 1의 분산물이 14일 동안 실온에서 저장되었다. PCS를 사용하여 입자크기를 결정하는 것은 243㎚의 직경과 0.203의 다분산도지수를 제공하였다. 의미 있는 입자크기의 증가가 없었고, 분산물은 고농도 형태에서 물리적으로 안정하다.

실시예 6: 약품함유 50% 지질입자분산물의 제조(고형함량 55%)

지질입자 분산물의 구성은 전체 100%에 대하여 48%의 임위터(Imwitor) 900, 2% 사이클로스포린 A, 5%의 Tween 80 및 물이었다. 지질 및 약품은 90℃로 가열되고 계면활성제의 고온 수용액으로써 2분 동안 분당 8000회전으로 로터-스테이터 교반기(Ultra-Turrax, Janke & Kunkel, 독일)를 사용하여 혼합되었다. 수득된 원료에멀션은 그 다음 500 bar의 Micron LAB 40에서 그리고 80℃에서 3 사이클로 균질화 되었다.

실시예 7:

사이클로스포린이 채워진 지질입자 분산물은 차동주사열량계 (DSC)를 사용하여 결정화 상태에 관하여 조사되었다. 측정결과는 지질입자가 현저하게 α변형에 존재하고(출발온도 51.5℃, 최대피크온도 58.7℃), 반면에 순수한 지질은 현저하게 β변형(출발온도 54.2℃, 최대피크온도 61.9℃)을 갖는다는 것을 나타낸다. (도 5참조).

실시예 8: 80% 지질입자 분산물의 제조(고형함량 55%)

실시예 1의 형성물이 사용되고, 지질분량이 40%에서 80%로 증가되었다. 50% 지질입자 분산물이 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조되었다. 80%의 지질입자 분산물이 획득될 때까지, 10%의 지질이 분당 8000회전으로 로터-스테이터에 의해 교반하면서 획득된 결과물에 각 단계에서 연속적으로 첨가되었다. 77.66㎛의 직경 99%가 냉각 후에 측정되었다(실시예 3의 레이저회절 측정법).

실시예 9: Pariboy에 의한 10% 지질입자 분산물의 원자화(Paul Ritzau Pari-Werk GmbH, 독일)

지질입자 분산물의 구성은 전체 100%에 대하여 10%의 세틸 팔미에이트, 1.2% Tego Care 450 및 물이었다. 제조와 균질화는 실시예 1에서와 같이 수행되었다. 수득된 결과물은 '페리보이'에 의해 원자화되었고 결과적인 에어로솔은 비이커에 수집되었다. 원자화 전에는 직경 50%가 0.28㎛이고 원자화 후에는 0.30㎛로 측정되었다(실시예 3의 레이저회절 측정법).

실시예 10: 임위터를 사용하는 액체/고체 입자의 제조

지질입자 분산물의 구성은 10%의 임위터(Imwitor), 5%의 미글리올 812, 0.5%의 레티놀, 2.5%의 미라놀(소디움 코코암포아세테이트) 및 82%의 물이었다. 지질 임위터 및 미글리올은 90℃에서 용융상태로 혼합되었고 그 다음 실시예 1에서와 같이 제조되었다. PCS의 직경은 188㎚이고 다분산도지수는 0.266 이었다. 광각 X-선 회절패턴(diffractogram)(도 5, 왼쪽)에 의해 액체상태(α변형)에서의 지방의 현저한 존재를 확인하였다.

실시예 11: 컴프리톨(Compritol)을 사용하는 액체/고체 입자의 제조

실시예 10과 같이 제조되었고, 상기한 지질 임위터는 컴프리톨에 의해 대체되었다. 미라놀(Miranol) 농도는 거의 1.5%이었다. PCS의 직경은 225㎚이고 다분산도지수는 0.205 이었다.

실시예 12: 다른 지질분량을 갖는 액체/고체 입자의 제조

실시예 10과 같이 컴프리톨 입자가 제조되었다. 지질분량은 수용성 분산물에서 15%(고체지질 컴프리톨 + 오일 미글리올)에서 일정하게 하였고, 고체지질에 대한 오일의 비율은 변회되었다. 지질에서(즉, 91.7%, 83.3%, 72% 및 62% 컴프리톨)8.3%, 16.7%, 28% 및 38%의 오일분량을 갖는 입자들이 제조되었다. 상기 혼합물의 낮은 오일분량(8.3%)에서 그 오일은 고체지질(분자상으로 분산된 분포의)에서 현저하게 용해하였고, 단지 몇 개의 지질오일 나노-컴파트먼트가 초래되었다. 분자적으로 분산된 형태로 분포된 오일은 결정화하지 않는데, 결정격자 에너지의 결정화 및 방출은 충분히 큰 분자의 축적(예; 나노-컴파트먼트)이 존재할 때만 일어나고, 따라서 혼입된 전체 오일의 양의 관점에서 계산된 측정된 용융엔탈피는 12 J/g의 이론적 수치보다 훨씬 적고 영에 가깝다(도 6, 왼쪽). 상기 오일분량이 증가될 때, 오일분자들을 위한 고체 지질매트릭스의 수용능력 문턱치에 도달되고, 지질오일을 갖는 현저히 작은 영역들이 형성된다. 이러한 나노-컴파트먼트들은 결정화할 수 있고 그 엔탈피는 16.7%에서 38%로 오일분량을 선형적으로 증가시킨다(도 6).

상기 입자들의 X-선 회절패턴에 의하면 DSC에 의해 검출된 α변형의 액체지질에 더하여 불안정한 β' 변형에서 고체지질이 또한 존제한다는 것이 확인된다(0.38㎚ 및 0.42㎚ 간격에서 최고치, 도7).

실시예 13: 안정한 β변형으로의 지질의 변환을 억제함으로써 지질입자에서의 지질분량의 보존

실시예 10의 SLN 수용액의 20 등분이 화장품용 O/W크림의 80등분에 교반에 의해 혼합되었다(Nivea Visage, Beiersdorf, Hamburg, 독일).실온에서 168일 ed안 저장한 후, X-선 회절패턴에 의하면 제조후의 것과 비교해 어떤 변화도 보이지 않았다.

실시예 14: 전해질에 의한 안정한 βi/β변형으로의 α/β'의 전환 및 지질분량의 결정화 조절

실시예 10의 임위터 입자들의 20 등분에 글리세롤 10 등분 및 물 70등분이 첨가되었다. 이 혼합물에 겔화 에이전트로서 0.4%의 카르보폴 940(폴리아크릴산)이 첨가되고 그 다음 0.1%의 소디움 하이드록사이드가 전해질로서 첨가되었다. 제조 후 그 즉시, 아직 변화되지 않은 액체/고체 지질입자들은 전해질의 영향하에서 안정한 βi/β변형(도 8, 오른쪽)의 고체지질입자가 되는 α변형(도 8, 왼쪽)의 전술한 액체 분량을 나타낸다.

실시예 15: 수분제거에 의한 안정한 βi/β변형으로의 α/β의 전환조절

실시예 11에서 10%레티놀을 함유하는 미글리올에서와 같이, 컴프리톨 입자분산물이 제조되었다. 방출을 조사하기 위하여, 200㎕의 SLN 수용액이 연속적인 흐름의 프란즈셀(Franz cell)에 투입되었다(Crown Scientific, Sommerville, 미국)(억셉터 매개체(acceptor medium): 이소토닉 포스페이트 버퍼 pH 7.4, 유동율 매개체: 1.0㎖/h, 온도: 37℃, 멤브레인: 이소프로필 마이리스테이트로써 주입된 세룰로오스 나이트레이트 필터). X-선 회절패턴에 따르면, 물에 의한 희석은 안정한 βi 변형을 갖는 고체지질입자의 형성을 초래한다는 것을 나타낸다(도 9, 0.46㎚간격에서 피크치). 더 적은 결정결함을 갖는 고체입자로의 전이가 진행됨에 따라 점진적으로 더 많은 약이 입자로부터 제거되는데, 말하자면 상기 방출(약의 유출)은 시간과 함께 증가한다(결정화 정도의 증가와 같음)(도 10). 비교하면, 필적하는 방울크기를갖는 나노에멀션이 제조과정에서 컴프리톨을 미그리올로써 대체함으로써 생성되었다(PCS 직경: 186㎚, PI 0.113).

실시예 16:

실시예 15와 같이, 레티놀이 채워진(loaded) 입자가 제조되었다. 입자분산물 20 등분에 글리세롤 10 등분 및 물 70등분이 첨가되었다. 이 혼합물에 0.5%의 크산탄 검이 첨가되었다. 형성된 하이드로겔이 실시예 15의 프란즈셀에서 조사되었다. 물에 의한 희석의 결과, 더 안정한 βi 변형이 상기 하이드로겔에서 형성되었고(도11), 약은 증가하는 정도로 지질메트릭스에서 제거되었고, 약유출(방출)은 시간과 함께 증가하였다(도 12).

실시예 17: 코팅된 정제를 매끄럽게 하기 위한 분산물의 제조

카르나우바 왁스에 근거한 지질입자가 고압균질화에 의해 제조되었다(31% 카르나우바 왁스, 3%계면활성제, 물). 제조는 500 bar의 Micron LAB 40에서 95℃에서 3 사이클로 수행되었다. PCS 직경은 420㎚이고 다분산도지수는 0.185 이었다.

실시예 18: 미글리올(Miglyol) 에멀션과 대비하여 스테아릭산 입자들에서 시트르오일의 지연된 활성제의 방출

10% (m/m)의 스테아릭산, 1% (m/m)의 스트러스오일, 1.2% (m/m)의 Tween® 80 및 물로 이루어진 지질입자 분산물이 고압균질화에 의해 제조되었다. 지질 및에멀션화 에이전트의 혼합은 75℃에서 용융되어 분산장치 S25(Janke & Kunkel) (8000rpm, 1분간)로써 Ultra-Turrax를 사용하여 수용액에서 분산되었다. 수득된 원료에멀션은 75℃에서 3 사이클로 500bar에서 APV Gaulin LAB 40을 사용하여 균질화되었다. 215㎚의 메개체 LD 직경(LD d50%)을 갖는 지질입자가 결과로 나왔다. 비교로서, 하나의 에멀션시스템이 유사하게 생성되었고, 10%의 스테아릭산이 10%의 미글리올 812에 의해 대체되었다. 여기서 상기 LD d50%는 195㎚이었다. UV 스펙트럼 광측정법(spectrophotometry)을 사용하여 평가된 32℃에서의 체외방출(in vito release) 실험에서 상기 SLN 분산물에서의 방출지연을 확인하였다(에멀션의 경우에 어떠한 분출도 없음). 6시간 후에, 상기 SLN 분산물에서부터의 누적방출은 에멀션에 비교하여 50%까지 감소되었다(도 14).

실시예 19: 미글리올(Miglyol) 에멀션과 대비하여 스테아릭산 입자들에서 향수오일 Allure (Chanel)의 지연된 활성제의 방출

10% (m/m)의 스테아릭산, 1% (m/m)의 Allure 오일, 1.2% (m/m)의 Tween®80 및 물로 이루어진 지질입자 분산물이 상기 실시예 18과 유사한 방법으로 고압균질화에 의해 제조되었다. 336㎚의 평균 PCS직경 및 0.137의 다분산도지수를 갖는 지질입자가 결과로 나왔다. 비교로서, 하나의 에멀션시스템이 유사하게 생성되었고, 10%의 스테아릭산이 10%의 미글리올 812에 의해 대체되었다. UV 스펙트럼광측정법(spectrophotometry)을 사용하여 평가된 32℃에서의 체외방출(in vito release) 실험에서 상기 SLN 분산물에서의 방출지연을 확인하였다. 6시간 후에, 100%의 향수오일이 상기 에멀션시스템으로부터 이미 방출되었고; 그러나, 상기 SLN 분산물에서부터의 방출은 이번에는 단지 75%이었다.

실시예 20:

지질입자분산물이 고압균질화에 의해(3사이클, 500bar, 생산온도 85℃, 장치 LAB 40) Witepsol H15(C₁₂-C₁₈경질지방) 및 Witepsol E85(C₁₂-C₁₈경질지방)로써 제조되었다. 입자크기는 119㎚ 및 133㎚(PCS직경)이었다. 지질입자는 Bruker 미니-스펙 pc 120을 사용하여 완화시간 T1 및 T2에서의 변화에 관하여 조사되었다. 완화시간은 T1= 0.1498s 및 T2= 0.0707s (Witepsol E85) 및 T1= 0.1577s 및 T2= 0.1191s (Witepsol H15)이었다.

실시예 21:

본 실시예는 본 발명의 청구범위에 따른 전형적인 현탁액의 구성을 칼럼 1에 나타낸다.

활성제를 포함하는 친유성 성분들 및 에멀션화 에이전트를 포함하지만 폴리아크릴산이 없는 친수성 성분들은 90℃로 각각 가열되고 혼합된다. 이 혼합물은 분당 10,000회의 회전으로 Ultra-Turrax를 사용하여 5분 동안 이 온도에서 분산된다. 교반하면서 40℃로 냉각후에, 상기 폴리아크릴산이 첨가되어 Ultra-Turrax를 사용하여 더 1분 동안 분산되고, 상기 현탁액은 교반하면서 주위온도까지 냉각된다.

	1	V1
바셀린	-	5.0%
파라핀오일	-	10.0%
Dimeticon 100	-	5.0%
Jojoba 오일	-	4.0%
이소프로필 마이리스테이트	10.0%	-
중간사슬 트리글리세라이드	10.0%	-
하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트	4.0%	-
레티날데하이드	0.2%	0.2%
글리세롤 모노스테아레이트	0.3%	0.3%
세틸 알코올	0.5%	0.5%
폴리소르베이트 80	0.5%	0.5%
글리세롤 스테아레이트 시트레이트	2.0%	2.0%
소르비톨	5.0%	5.0%
폴리아크릴산	0.5%	0.5%
소디움 하이드록사이드	pH조절용(pH6-7)	pH조절용(pH6-7)
소디움 클로라이드	0.5%	0.5%
물	100%까지	100%까지

실시예 22:

본 실시예는 본 발명에 의한 불안정한 활성제를 안정화하는 가능성을 나타낸다. 상기한 비교형성물 V1는 어떠한 비정질성으로 응고화된 오일상을 보이지 않고 따라서 본 발명에 따른 조성을 갖지 않는다. 실시예 21로부터 두 개의 레티날데하이드-함유 조제물의 안정도가 표 1에 열거된다. 저장은 1/3의 조제물과 2/3의 공기를 함유하는 폐쇄된 유리용기에서 실온(RT) 또는 40℃에서 실행된다. 수치들은 출발농도의 백분율로 표시된다. 함유량은 325㎚의 검출파장에서 UV 분광기를 사용하여 결정되었다.

표 1

시간 (d)	14일		28일		84일
	RT	40℃	RT	40℃	RT	40℃
1	92.6	75.1	89.2	64.2	82.8	35.7
V1	85.9	62.8	76.7	35.2	60.1	9.0

표 1은 본 발명에 따른 캐리어시스템에 대하여 40℃에서 12주의 저장 후에 몇 배 많은 양의 활성제가 비교에멀션에서 발견되었다는 것을 나타낸다.

실시예 23:

본 실시예는 혼합된 활성제의 자극성효과를 감소시키는 가능성을 나타낸다. 사용된 활성제인 벤질 니코티네이트는 관련된 표면영역의 적색화에 의해서 확인될 수 있는 표면의 충혈을 일으킨다. 8㎎의 조제물 2 및 V2가 2㎝ x 2㎝크기의 두 개의 표면영역에 압력 없이 균일하게 각각 분포되었다. 상기 두 개의 영역의 적색화가 일정한 시간간격으로 비교되었고 영(표면 적색화 없음)에서 4(매우 강한 표면 적색화)까지의 스케일로 평가되었다. 상기 조제물 2 및 V2는 다음과 같은 조성을 갖는다:

	2	V2
이소프로필 마이리스테이트	10.0%	10.0%
중간사슬 트리글리세라이드	10.0%	10.0%
하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트	5.0%	-
Jojoba 오일	-	5.0%
벤질 니코티네이트	2.5%	2.5%
글리세롤 모노스테아레이트	0.3%	0.3%
세틸 알코올	0.5%	0.5%
폴리소르베이트 80	0.5%	0.5%
글리세롤 스테아레이트 시트레이트	2.0%	2.0%
소르비톨	5.0%	5.0%
폴리아크릴산	0.8%	0.8%
소디움 하이드록사이드	pH조절용(pH 7-8)	pH조절용(pH 7-8)
소디움 클로라이드	0.5%	0.5%
물	100%까지	100%까지

조제물 2는 본 발명에 따른 조성을 가지며, 활성제가 더 잘 고정되도록 응고화된 유상(oil phase)을 보유한다. 조제물 V2는 본 발명에 따른 구성을 갖지 않는다. 조제물 2의 고체왁스 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트는 액체 왁스 조조바오일 에 의해 V2에서 대체되었고, 따라서 상기 유상은 완전히 액체로 남아있고 활성화제는 결과적으로 고정화된다.

시간의 함수로서 표면 적색화의 프로파일(윤곽)은 도 15에 나타난다. 4 사람의 산술적 수단(2명은 남성, 2명은 여성, 각 경우에 왼쪽 팔뚝, 피부병 없음)이 구성된다. 도 15는 본 발명(실선)에 따른 에멀션 2의 경우에 적색화가 더 늦게 시작되고 윤곽의 정상부가 V2(점선)에 비교해 부드럽게 된다. 이것은 캐리어시스템으로의 혼합에 의한 활성제의 자극성효과의 감소를 의미한다.

실시예 24:

본 실시예는 현탁액에 있어서 오일방울들의 고체적 성질을 검출하는 가능한 방법을 나타낸다. 응고화 왁스 및 액체 오일의 성질은 전술한 바와 같이 비정질성 고채 또는 반-고체성 물질이어야만 한다. 위에서 정의된 바와 같이, 형태안정도는 거친 혼합물에서 현미경적으로 표현될 수 있다. 그 중 일부는 단지 수 마이크로미터의 크기인 현탁상태에 있는 오일 방울들의 고체성질을 검출할 수 있는 가능한 방법이 아래에서 설명될 것이다. 그것은 양성자공명 분광기술(¹H-NMR)을 수반한다. 이것은 지방분자들의 유동성을 측정할 수 있다. 매우 유동성인 분자들은 매우 강렬하고 급격한(예각성의) 공진신호를 초래하고, 반면에 매우 비유동성인 분자들은 약한 강도 및 넓은 신호폭의 공진신호를 생성한다(Rucker, et al. "Instrumentationalpharmaceutical analysis", 2nd edition, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, p.172, 1992년). 이러한 방법으로, 본 발명에 따른 캐리어시스템은 응고화 물질이 액체왁스 조조바오일의 해당분량에 의해서 대체되는 본 발명에 따르지 않은 에멀션(참조 에멀션)과 비교된다. 평가를 위해 사용된 신호는, 지방산 사슬의 양성자들의 신호, 특히 대략 1.25 ppm에서 가장 강한 신호에 상당하는, 0.8ppm과 2.6ppm 사이의 신호들이다. 강도는 이 신호들의 높이이고, 라인 폭은 그 신호의 반 높이에서 측정된 폭이다. 본 발명에 따른 현탁액은 참조형성물과 비교하여 덜 강하고 더 넓은 신호를 보여준다. 오일방울들의 응고화는 특히 아래에 의해 보여진다:

- 상기 캐리어시스템의 양성자의 선폭은 참조 에멀션의 해당신호의 선폭보다 적어도 두 배는 넓다; 그리고/또는

- 캐리어시스템의 신호강도는 많아야 참조에멀션의 해당신호의 강도의 반 정도이다.

도 16은 현탁액 2(상부 스펙트럼) 및 실시예 23의 비교형성물 V2(하부 스펙트럼)의¹H-NMR 스펙트럼을 나타낸다. 현탁액 2에 대하여, 1.22 ppm에서 상기 신호의 강도는 2.48유닛이고 선폭은 0.058 ppm이다. 참조형성물 V2는 1.22 ppm에서 상기 신호에 대하여 5.82유닛의 강도와 0.037ppm의 선폭을 갖는다.

응고화 물질은 오일방울들에서 하나의 망을 구축할 수 있고 따라서 형태안정성을 창출한다. 상기 응고화 물질은 또한 액체오일의 매트릭스에서 확산상으로 분포될 수 있고 이에 따라 형태안정성을 생성한다.

실시예 25:

본 실시예는 전술한 결정도지수(CI)를 예시한다. 원료물질이 먼저 측정된다. 76.5℃에서 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트의 용융 정상치의 높이는하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트의 g당 1245.9mW이다(차동 열유속 열량계를 사용해 측정됨). 두 번째로 중간 사슬 트리글리세라이드(미글리올 812)로 이루어진 오일 70분량이 상기 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트 30분량과 혼합되고, 이 혼합물은 90℃로 가열되고 교반하면서 냉각된다. 차동 열유속 열량계를 사용해 측정하면, 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트의 g당 310.6mW의 68.9℃에서의 용융피크의 높이가 나온다. 따라서 CI 지수는 다음과 같이 계산된다:

CI = (310.6 mW / 1245.9 mW) = 0.25

따라서 원료물질의 결정도는 상기 혼합물에서 대폭적으로 감소된다. 상기 유상은 현저하게 비-결정성이다.

실시예 26:

X-선 회절측정기술이 응고화된 오일방울들의 비정질 성질을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 도 17은 2 쎄타(theta)각 범위 = 18 - 26°에 대한 X-선 회절패턴을 나타낸다. 도 17은 그 상부(1)에 실시예 23의 형성물 V2의 회절패턴을, 그중간(2)에 실시예 23의 형성물 2의 회절패턴을, 그리고 하부에 결정성 세틸 팔미테이트의 해당 분량의 회절패턴을 도시한다. 예기된 바와 같이, 상기 형성물 V2는 현저하게 X-선상으로 비정질(액체오일 방울들)(1)이다. 형성물 2는 고체형태에서 존재하는 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트에도 불구하고 마찬가지로 X-선상으로 비정질이고 따라서 본 발명의 필요조건에 부합된다(2). 반면에, 결정성 세틸 팔미테이트는 두 개의 강한 반사를 나타내고 따라서 비정질이 아니다(3). 본 발명의 의미에서 특히 사용될 수 있는 '현저하게 비정질'의 정의는 현탁액의 반사강도(높이)가, 원료물질의 무게에 의한 같은 양의 견지에서 표현된 각 경우에 있어서, 해당하는 고체원료물질의 반사 강도의 많아야 50%에 상당한다는 것을 의미한다.

다양한 크기의 지질입자(lipid particle)들이 약제의 전달조절(controlled delivery)에 사용된다. 경질 젤라틴 캡슐이 대략 0.10 - 2.0㎜의 크기를 갖는 약이 넣어진 지질정제(lipid pellets)로써 채워지고, 이 약제는 상기 지질정제로부터 지연 방출(prolonged release)을 한다

전술한 실시예들은 단지 예를 들어 설명한 것이며 본 발명의 정신을 이탈하지 않고 어떠한 변경도 가능할 것임을 이해하여야 할 것이다. 본 발명의 범위는 하기에 기재한 청구범위에 의해서만 정해질 것이다.

Claims

지질입자들은 고체지질과 액체지질로 이루어진 혼합 매트릭스를 포함하고 완전체(integers)임을 특징으로 하는 지질입자.
제1항에 있어서, 상기 지질입자들은 β변형에서 불완전한 결정화도 (crystallinity)의 내부구조를 갖는 것에 의해서 구별됨을 특징으로 하는 지질입자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지질입자들은 실온(20℃)에서 액체결정상태(α상태)에서의 지질 또는 액체지질의 부분적인 또는 현저한 분율을 함유하고, 상기 지질은 단지 현저(우세)하거나 부분적으로, 그러나 완전하지는 않게 결정성 β상태에 있고, 상기 지질매트릭스는 높은 무질서도(비결정성)를 가지며, 상기 입자들의 응집상태는 부분적으로 고체, 반고체 또는 현저하게 고체이지만, 그러나 완전히 고체성이지는 않는 것을 특징으로 하는 지질입자.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 고체지질 매트릭스분획에 혼합되어, 상기 지질입자들은 나노미터 범위(나노-컴파트먼트)의 액적(droplet) 또는 입자크기를 갖는 액체 또는 액체 결정성 매트릭스 분획 또는 영역을 포함함을 특징으로 하는 지질입자들.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 액체지질 또는 액체지질의 혼합물, 및 고체지질 또는 고체지질의 혼합물은 80 + 20 내지 0.1 + 99.9, 특히 50 + 50 내지 0.1 + 99.9, 더 바람직하게는 30 + 70 내지 0.1 + 99.9의 비율로 혼합됨을 특징으로 하는 지질입자들.
제1항 또는 제2항에 있어서, 액체지질 및 고체지질의 혼합물로 이루어진 지질입자들은 21℃에서 현저하게 X-선상으로 무정형 및 현저하게 비-결정성이고, 따라서 높은 무질서도(비결정도)를 가지며, 상기 입자들의 응집상태는 부분적으로 고체, 반고체 또는 고체성임을 특징으로 하는 지질입자들.
제6항에 있어서, 상기 액체지질 또는 액체지질의 혼합물, 및 응고화 고체지질 또는 응고화 고체지질의 혼합물은 50 + 50 내지 99 + 1, 특히 80 + 20 내지 95 + 5의 비율로 혼합됨을 특징으로 하는 지질입자들.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 지질입자들은 외부상(분산매개체)에서 분산하고(현탁액), 그리고 상기 현탁액은:

a) 4℃에서 액체인 하나 또는 다수의 오일(유)들;

b) 37℃에서 고체이고 상기 액체오일을 응고시키는 하나 또는 다수의 친유성 물질들;

c) 수상(water phase) 또는 물혼합성 상;

d) 현탁액의 물리적 안정성을 증가시키기 위한 하나 또는 다수의 물질들;

e) 지질 액적에 현저하게 함유되어 있는 하나 또는 다수의 활성제들;

f) 선택적으로 천연성인 산화방지제 및 상승작용물질; 및

g) 선택적으로 화장용 또는 약제용 활성제 및 부형제(excipients)로 구성됨을 특징으로 하는 지질입자들.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 지질입자들은 어떠한 활성제도 함유하지 않거나(활성제가 없는) 하나 또는 다수의 활성제를 함유함을 특징으로 하는 지질입자들.
제9항에 있어서, 상기 활성제함유 지질입자들 내의 활성제들은 친유성이고,특히 사이클로스포린 또는 UV 차단제를 포함하고, 또는 친수성이고, 특히 펩타이드, 단백질 또는 호르몬을 포함하고, 또는 불용성이고, 특히 티타늄 옥사이드(titanium oxide) 또는 마그네타이드(magnetite)를 포함함을 특징으로 하는 지질입자들.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 입자들은 다음의 개개의 지질들: 천연 또는 합성 트리글리세라이드 또는 그들의 혼합물, 모노글리세라이드 및 디글리세라이드 단독으로 또는 그들의 혼합물 또는 트리글리세라이드와 함께, 자기-에멀션화(self-emulsifying) 변형지질, 천연 또는 합성 왁스, 에스테르 및 에테르를 포함하고 지질 펩타이드의 형태에 있는 지방성 알코올, 아폴리포프로테인 또는 그의 혼합물과, 또는 상기한 지질들의 혼합물들로부터 제조됨을 특징으로 하는 지질입자들.
제11항에 있어서, 상기 지질들은 개별물질로서 또는 혼합물(특히 경질지방)로서 합성 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드와, 임위터(Imwitor) 900, 트리글리세라이드(특히, 글리세롤 트리라우레이트, 글리세롤 마이리스테이트, 글리세롤 팔미테이트, 글리세롤 스테아레이트, 또는 글리세롤 비헤네이트), 왁스, 특히 세틸 팔미테이트, 카르나우바 왁스 또는 화이트 왁스(DAB)및/또는 하이드로카본(특히 경질 파라핀)을 포함함을 특징으로 하는 지질입자들.
분산물의 중량의 견지에서 표현된 각 경우에 있어서, 지질입자 분산물은 상기 청구항 제1항 내지 제12항 중의 하나에 따른, 30% 내지 95%의 지질함유량 및 30% 내지 95%의 고체함량(지질 및 안정화제)을 가짐을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
제13항에 있어서, 외부상(분산매개체)은 물이거나, 비수성(non-aqueous)이거나, 유질 또는 유기 액체이거나, 또는 그들의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
제14항에 있어서, 상기 외부상은 비수성(non-aqueous)이고, 특히 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 바람직하게는 PEG 400 및/또는 600을 포함함을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
제14항에 있어서, 상기 외부상은 유질 또는 유기 액체이고, 특히 미글리올오일(중간사슬 트리글리세라이드), 바람직하게는 미글리올 812, 긴 사슬 트리글리세라이드(LCT), 바람직하게는 소야오일, 이소프로필 마이리스테이트, 캐스터오일, 피넛오일, 목화씨오일, 새플라워오일, 또는 다른 식물성 또는 반합성 또는 합성 유지들, 및 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 옥탄올 또는 다른 알코올들, 에스테르, 에테르 또는 디메틸 술포옥사이드와 같은 유기액체임을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
제13항 내지 제16항 중의 하나에 있어서, 상기 입자들은 계면활성제, 안정화제, 특히 스테릭 안정화제 및 중합체 또는 충전된 안정화제, 및/또는 항응고제 단독으로 또는 그들의 혼합물에 의해서 분산으로 안정화됨을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
제17항에 있어서, 상기 스테릭 안정화제 및/또는 중합체는 폴로옥사머 및 폴로옥사민(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 에톡시레이티드 지방산 소르베이트, 특히 폴리소르베이트(바람직하게는 폴리소르베이트 80 또는 Tween 80®),에톡시레이티드 모노- 및 디글리세라이드, 에톡시레이티드 지질, 에톡시레이티드 지방성 알코올, 및 지방산 또는 지방성 알코올을 갖는 당 또는 당류 알코올의 에스테르 및 에테르(특히, 수크로오스 모노스테아레이트, 수크로오스 디스테아레이트, 수크로오스 코코에이트, 수크로오스 스테아레이트, 수크로오스 디팔미네이트, 수크로오스 팔미네이트, 수크로오스 라우레이트, 수크로오스 옥타노에이트, 수크로오스 올레에이트)를 포함함을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 계면활성제는 알칼리 금속 비누(metal soap), 금속 비누, 특히 칼슘 디라우레이트, 아민 비누(amine soaps), 알킬 술페이트, 알킬 술포네이트, 특히 모노- 및 디글리세라이드, 지방알코올, 특히 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올, 또는 지방산, 지방산 소르베이트, 특히 스판(span), 지방산 또는 지방성 알코올을 갖는 당 또는 당류 알코올의 에스테르 및 에테르(특히, 수크로오스 모노스테아레이트, 수크로오스 디스테아레이트, 수크로오스 코코에이트, 수크로오스 스테아레이트, 수크로오스 디팔미네이트, 수크로오스 팔미네이트, 수크로오스 라우레이트, 수크로오스 옥타노에이트, 수크로오스 올레에이트), 및/또는 천연성 계면활성제, 특히 사포닌을 포함함을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
제17항, 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 충전된 이온 안정화제는 디아세틸포스페이트, 포스페이티딜 글리세롤, 각종 기원의 레시틴(특히 에그 레시틴 또는 소야 레시틴), 화학변형된 레시틴(특히 하이드로게네이티드 레시틴), 포스포리피드 및 스핀고리피드, 포스포리피드와의 레시틴의 혼합물, 스테롤(특히, 콜레스테롤,콜레스테롤 유도체 또는 스티그마스테롤) 및/또는 포화 및 불포화 지방산, 바일산 염, 소디움 콜레이트, 소디움 글리코콜레이트, 소디움 타우로콜레이트, 소디움 디옥시콜레이트 또는 그들의 혼합물들, 아미노산 및 4차암모늄 화합물을 포함함을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
제17항 내지 제20항 중의 하나에 있어서, 상기 항응고제는 소디움 시트레이트, 소디움 파이로포스페이트, 소디움 소르베이트, 즈위터이온성(zwitterionic) 계면활성제, 특히 (3-[(3-콜아미도-프로필)-디메틸암모니오]-2-하이드록시-1-프로판 설포네이트) [CHAPSO], (3-[(3-콜아미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판 설포네이트) [CHAPS] 및 N-도데실-N,N-디메틸-3-암모니오-1 프로판 설포네이트 및/또는 양이온성 계면활성제, 특히 보존제로서 사용되는 화합물, 바람직하게는 벤질디메틸헥사데실 암모늄 클로라이드, 메틸벤제토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 세틸피리디늄 클로라이드를 포함함을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
제17항 내지 제21항 중의 하나에 있어서, 점도증가 물질, 특히 세룰로오스 에테르 또는 세룰로오스 에스테르(바람직하게는 메틸 세룰로오스, 하이드록시에틸 세룰로오스, 하이드록시프로필 세룰로오스, 소디움 카르복시메틸세룰로오스), 폴리비닐 유도체, 특히 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 알기네이트, 폴리아크릴레이트(가급적이면 Carbopol), 크산탄 및/또는 펙틴이 첨가됨을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
제17항 내지 제22항 중의 하나에 있어서, 상기 안정화제 및 항응고제는 0.001% 내지 30%, 바람직하게는 0.01% 내지 20%(m/m)에서, 특히 0.05% 내지 10%의 양의 농도로 단독으로 또는 그들의 혼합물로 분산물에 함유되고, 상기 점도증가 물질은 존재시 0.001% 내지 30%, 바람직하게는 0.01% 내지 20%에서, 특히 0.1% 내지 10%의 양의 농도로, 더 바람직하게는 0.5% 내지 5%의 범위에서 단독으로 또는 그들의 혼합물로 함유됨을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
제13항 내지 제23항 중의 하나에 있어서, 레이저 회절측정술에 의해 결정되는 중간(median) 입자크기(직경 50%, 수분포)는 0.03㎛ 내지 50㎛의 범위에 있음을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
제24항에 있어서, 평균입자크기는 0.03㎛ 내지 10㎛의 범위에 있음을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
제21항에 있어서, 평균입자크기는 0.03㎛ 내지 1㎛의 범위에 있음을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
상기 지질(내부상으로서)은 외부상(분산 매개체)에서 액체상태에서 그들의 용융점 위에서 분산되고 상기 분산 매개체는 선택적으로 제거됨을 특징으로 하는, 청구항 제1항 내지 제12항 중의 하나 또는 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 지질입자 분산물을 제조하기 위한 방법.
상기 지질은 고체 및/또는 부분적으로 고체 상태에서 분산됨을 특징으로 하는, 청구항 제1항 내지 제12항 중의 하나 또는 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 지질입자 분산물을 제조하기 위한 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 지질은 고압균질화(특히, 피스톤-갭 균질화기)를 이용하여 분산되고, 그 지질상은 한 스텝 또는 연속적으로 서브-스텝으로 분산매개체에 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 지질은 제트-스트림 원리(특히, 마이크로유동화기)에 입각한 유속장치(flow machine)를 사용하여 분산되고, 그 지질상은 하나의 스텝 또는 연속적으로 서브-스텝으로 상기 분산매개체에 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 지질은 교반기(특히, 프로펠러 교반기, 블레이드 교반기, 용해기 디스크, 터보프롭 교반기, 'Ultra-Turrax' 또는 'Silverson' 균질화기)를 사용하여 분산되고, 그 지질상은 하나의 스텝 또는 연속적으로 서브-스텝으로 분산매개체에 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 지질은 마이크로-스케일 또는 마크로-스케일 상에서 정적 혼합기(static blender)를 사용하여 분산되고, 그 지질상은 하나의 스텝 또는 연속적으로 서브-스텝으로 상기 분산매개체에 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 지질은 청구항 제29항 내지 제 32항에따른 두 개 또는 다수의 직렬적인 방법들을 사용하여 제조되고, 그 지질상은 하나의 스텝 또는 연속적으로 서브-스텝으로 상기 분산매개체에 첨가되고, 특히 고압균질화과정을 이용하여 하나의 지질분획을 분산하고 연속하여 고속교반기를 사용하여 남아있는 지질을 분산함으로써 제조됨을 특징으로 하는 방법.
상기 분산물은 외부상 분획을 제거함으로써, 특히 스프레이건조 또는 동결건조(lyophilisation), 특히 고속 용해전달시스템(Fast Dissolving Delivery System: FDDS)에 의해 건조물품으로 변환되거나, 또는 사용전 복원을 위해서 동결건조화 됨을 특징으로 하는, 청구항 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 지질입자 분산물의 용도.
상기 분산물은 외부상 분획을 제거함으로써, 특히 스프레이건조 또는 동결건조(lyophilisation)에 의햐여, 청구항 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 지질입자 분산물로부터 제조됨을 특징으로 하는, 사용 전 복원(재구성)을 위한 고속 용해전달시스템(FDDS) 또는 동결건조물.
건조과립의 제조(특히, 향낭 또는 캡슐의 충진을 위한) 또는 그러한 과립들을 압축한 후의 정제의 제조를 위한 과립화 공정에서 과립화액체로서의 청구항 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 지질입자 분산물의 용도.
청구항 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 과립화 공정에서 과립화액체로서 지질입자 분산물을 사용함으로써 제조됨을 특징으로 하는 과립(granules).
청구항 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 후속적인 압축공정과 함께 과립화 공정에서 과립화액체로서 지질입자 분산물을 사용함에 의해 제조됨을 특징으로 하는 정제(tablets).
청구항 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 건조 약품의 제조를 위한 분출화합물을 위한 페이스트형성 액체로서의 지질입자 분산물의 용도.
청구항 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 분출화합물을 위한 페이스트형성 액체로서 지질입자 분산물을 사용함으로써 제조되는 환약정제(pellets).
청구항 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 연성 젤라틴 캡슐이 상기 분산물로써 충진되고, 비수성의 외부상이 사용됨을 특징으로 하는 지질입자 분산물의 용도.
청구항 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 지질입자 분산물을 이용함으로써 제조되고, 비수성의 외부상이 사용됨을 특징으로 하는 연성 젤라틴 캡슐.
청구항 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른, 분산물은 충분히 높은 대 매개체 점도를 가지며, 이것은 외부상 또는 부가적인 친유성 상(특히, 분산형태의 유지)에 겔 에이전트를 첨가함으로써 선택적으로 더 증가될 수 있는, 국소적인 사용을 위한 연고(특히, 엷게 붙일 수 있는 연고) 또는 로션(특히, 점착성 연고)으로서의 지질입자 분산물의 용도.
청구항 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른, 충분히 높은 대 매개체 점도를 가지며, 상기 점도는 외부상 또는 부가적인 친유성 상(특히, 분산형태의 유지)에 겔 에이전트를 첨가함으로써 선택적으로 더 증가될 수 있는, 지질입자 분산물을사용함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 국소적인 사용을 위한 연고 또는 로션.
청구항 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른, 무균성으로 제조되고, 살균되고 그리고/또는 주사액으로 사용될수 있음을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
표면에 그리고 위장관에 사용을 위해 천연적, 반-합성적 및 합성적 사이클로스포린으로써 채워짐을 특징으로 하는, 선택적으로 제27항 내지 제33항 중의 하나에 따라서 제조되는 청구항 제1항 내지 제12항 중의 하나에 따른 액체/고체 지질입자 또는 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 지질입자 분산물.
제46항에 있어서, 지질매트릭스가 실온(20℃)에서 고체 및 액체인 지질을 혼합함으로써, 특히 고체로서 임위터 및/또는 컴프리톨을 그리고 액체지질로서 미글리올, 캐스터오일, 올리브오일, 메이즈오일, 소프티겐, 이소프로필 마이리스테이트, 및/또는 옥틸도데카놀을 혼합함으로써 제조됨을 특징으로 하는 지질입자 또는 지질입자 분산물.
제47항에 있어서, 상기 지질매트릭스가 액체지질의 분율 및/또는 α/β'변형의 분율을 함유함을 특징으로 하는 지질입자 또는 지질입자 분산물.
제46항에 따른 지질입자 또는 지질입자 분산물을 크림, 특히 상업용 제품'Nivea Visage'(벨러스도르프, 함부르크, 독일)와 혼합함으로써 제조되는 형성물.
정제, 필름정제 또는 코팅된 정제를 코팅하거나 그리고/또는 매끄럽게 하기 위한, 청구항 제1항 내지 제12항 또는 제46항 내지 제48항 중의 하나에 따른 지질입자들의 분산물 또는 제13항 내지 제26항 또는 제46항 내지 제48항 중의 하나에 따른 지질입자 분산물.
연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 충진을 위하여, 오일 및 액체 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 바람직하게는 PEG 400 및/또는 PEG 600으로 이루어진 비수성 외부상을 갖는 청구항 제50항에 따른 분산물.
경질 젤라틴 캡슐의 충진을 위하여, 실온에서 고체인, 특히 고체 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 바람직하게는 PEG 6000 및/또는 PEG 10000으로 이루어진 비수성 외부상을 갖는 청구항 제50항에 따른 분산물.
천연성, 합성, 반합성 방향성 물질들(단독적으로 또는 혼합물로), 특히 에테르(etheral) 오일, 그들의 분리된 방향성 물질, 향수, 페로몬 또는 방충제를 함유함을 특징으로 하는, 선택적으로 제27항 내지 제33항 중의 하나에 따라 제조되는 청구항 제1항 내지 제12항 중의 하나에 따른 액체/고체 지질입자 또는 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 지질입자들의 분산물.
제53항에 있어서, 시트러스오일, 로즈오일, 라벤더오일, 베르가못오일, 발삼민트오일, 정향오일, 시나몬오일, 오렌지오일, 자스민오일, 로즈마리오일, 애니시드오일, 페퍼민트오일, 백단오일, 일랑일랑나무오일, 또는 그들의 분리된 성분들로서, 특히, 1,8-시네올, 멘톨, 테르핀하이드레이트, 리모넨, α-피넨, 유게놀(eugenol)을 에테르 오일로서 함유하는 것을 특징으로 하는 지질입자 또는 지질입자 분산물.
제53항에 있어서, 향수로서, 샤넬의 제품인 'Allure', 'Coco', 'Egoiste','Chanel Nos. 5, 19, 22'와, 디오르의 'Miss Dior', 'Dune', 'Diorissime', 또는 'Fahrenheit'와, 로라 비아고티의 'Roma', 'Laura', 'Venezia'와, 니나리치의 'L'air du temps'와, 구엘랭의 'Chalimar'와, 랑콤의 'Tresor'와, 아르마니의 'Gio'와, 켈빈클라인의 'Escape', 'Obsession', 'CK One', 'CK be', 'Eternity'와, 주프의 'Berlin', 'Joop', 'Rococo', 'All about Eve', 'What about Adam', 'Nightflight'와, 칼 라거펠드의 'KL', 'Lagerfeld', 'Jako by Karl'과, 불가리의 'Extreme'을 함유하는 것을 특징으로 하는 지질입자 또는 지질입자 분산물.
제53항에 있어서, 천연적인 방충제로서 시트러스오일, 유칼립투스오일 또는 장뇌를 함유하고, 합성적인 방충제로는 N,N-디에틸톨루아미드 (DEET), 디부틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 또는 2-에틸-1,3-헥사네디올을 함유하는 것을 특징으로 하는 지질입자 또는 지질입자 분산물.
표시제(markers)로서, 방사성화합물, 염료 및 형광성 염료, 특히 대략 1㎚ 내지 3㎚ 범위의 작은 철산화물 입자로서 마그네타이드와 같은 철산화물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 선택적으로 제27항 내지 제33항 중의 하나에 따라 제조되는 청구항 제1항 내지 제12항 중의 하나에 따른 액체/고체 지질입자 또는 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 지질입자들의 분산물.
제57항에 있어서, 상기 표시제는 이온의 형태로 또는 방사성화합물과 같은 분자의 성분으로서 요오드 동위원소, 테크네튬 동위원소, 인듐 동위원소를 포함하는 것을 특징으로 하는 지질입자 또는 지질입자 분산물.
제57항에 있어서, 상기 염료로서 수단레드(Sudan red), 형광성 염료로서 나일레드(Nile red) 및 플루오르에세인(fluorescein)을 포함하는 것을 특징으로 하는 지질입자 또는 지질입자 분산물.
T1 및 T2 완화시간에 있어 충분한 변화를 갖는 지질을 함유하고, 특히 '위텝솔' E85 및 '위텝솔' H15가 자기공명 단층촬영술에서 비교매개체로서 사용되는 것을 특징으로 하는, 선택적으로 제27항 내지 제33항 중의 하나에 따라 제조되는 청구항 제1항 내지 제12항 중의 하나에 따른 액체/고체 지질입자 또는 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 지질입자 분산물.
활성제로서 독성분을 함유하는 것을 특징으로 하는, 선택적으로 제27항 내지제33항 중의 하나에 따라 제조되는 청구항 제1항 내지 제12항 중의 하나에 따른 액체/고체 지질입자 또는 제13항 내지 제26항 중의 하나에 따른 지질입자 분산물.
제61항에 있어서, 클로리네이티드 하이드로카본, 특히, γ-헥사클로로사이클로헥산, 피레트린, 피레트로이드, 알킬 포스페이트, 특히, 파라옥손, 파라티온, 펜티온, 디클로르보스, 그리고 카르바메이트, 특히, 부톡시카르복심, 벤디오카르브, 메토밀, 프록소푸르를 독성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 지질입자 또는 지질입자 분산물.
액체오일은 단-사슬(14 또는 더 작은 탄소원자) 지방알코올의 화합물인 것을 특징으로 하는, 상기 청구항 중 하나에 따른 지질입자 또는 지질입자 분산물.
상기 오일은 이소프포필 마이리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 옥틸도데카놀, 이소프로필 알코올 C_6-14디카르복실레이트, C_14-20곁가지-사슬, 알리파틱 지방알코올, C_6-14지방산 트리글리세라이드 및 디글리세라이드, C_12-16옥타노에이트, 트리데실 살리실레이트, 및 크로다몰®그룹의 오일들로부터 선택됨을 특징으로 하는, 상기 청구항 중 하나에 따른 지질입자 또는 지질입자 분산물.
상기 액체오일을 응고하기 위한 물질은 40℃ 이상의 용융점을 갖는 지질, 특히 긴-사슬(18 또는 더 많은 탄소원자) 지방알코올의 화합물인 것을 특징으로 하는, 상기 청구항 중 하나에 따른 지질입자 또는 지질입자 분산물.
상기 응고화물질은 카르나우바 왁스, 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트, 차이니즈왁스, 세틸 팔미테이트, 밀납 또는 유사한 왁스로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 상기 청구항 중 하나에 따른 지질입자 또는 지질입자 분산물.
액체오일 또는 그의 혼합물들 및 응고화물질 또는 그들의 혼합물들은 99 +1 내지 50 + 50, 특히 95 + 5 내지 80 + 20의 비율로 혼합됨을 특징으로 하는, 상기 청구항 중 하나에 따른 지질입자 또는 지질입자 분산물.
상기한 수상(분산매개체)은 농후화를 위한 구조화제(gelling agent)를 함유하고, 21℃에서 5 Pa 이상의 항복점을 갖는 친수성 구조화제의 사용 덕분에 상기 수상은 반-고체이고, 상기 구조화제는 알기네이트, 세룰로오스 유도체, 크산탄 검, 전분, 전분 유도체, 에어로실®종류, 벤토나이트, 글리세롤 모노스테아레이트 및 폴로옥사머 127, 특히 폴리아크릴산, 카르복시메틸세룰로오스 또는 카라게난(carrageenan)과 같은 다중전해성(polyelectrolytic) 중합체들로 이루어진 그룹에서부터 선택됨을 특징으로 하는, 상기 청구항 중 하나에 따른 지질입자 분산물.
현탁액의 안정화제들은 에멀션화제들이고, 이것들은 마이리스틸 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 폴리소르베이트, 소르베이트, 블록 중합체 (폴로옥사머), 글리세롤 지방 모노애시드 에스테르(바람직하게는, 글리세롤 모노스테아레이트), 폴리카르복실산 및 지방성 알코올의 에스테르, 또는 락틱산으로 에스테르화된 지방산의 모노- 및 디글리세라이드, 시트르산 또는 타르타릭산(바람직하게는, 글리세롤 스테아레이트 시트레이트)으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 상기 청구항 중 하나에 따른 지질입자 분산물.
상기 성분들은 인라인 로터-스테이터 혼합기, 콜로이드 분쇄기 또는 고압균질화기를 사용하여 70℃이상의 온도에서 제조됨을 특징으로 하는, 상기 청구항 중 하나에 따른 지질입자 분산물.
주입자집단에서 결과적인 유적은 1㎛ 내지 100㎛의 직경을 가짐을 특징으로 하는, 상기 청구항 중 하나에 따른 지질입자 분산물.
전술한 청구항들 중의 하나에 있어서, 상기 캐리어(운반)시스템과 운반수단은 하나의 제조공정(one-pot 방법)에서 함께 제조됨을 특징으로 하는 지질입자 분산물.
상기 활성화제 함유 지질은 먼저 거칠게 부숴지고, 그 다음 희망하는 크기로 특정한 장소에서 분쇄되고, 마지막으로 분말화된 지질이 운반수단에 혼합되는 것(two-pot 방법)을 특징으로 하는, 제1항 내지 제71항 중의 하나에 따른 지질입자 분산물.
상기 유적들에 현저하게 혼입된 활성화제의 자극성 효과를 안정화하거나 그리고/또는 지연방출하거나, 그리고/또는 경감하기 위한 상기 청구항 중 하나에 따른 지질입자 또는 지질입자 분산물의 용도.