DE19945203A1 - Fest-flüssig (halbfeste) Lipidpartikel (Nano-Compartiment-Carrier-NCC) und Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel - Google Patents
Fest-flüssig (halbfeste) Lipidpartikel (Nano-Compartiment-Carrier-NCC) und Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter LipidpartikelInfo
- Publication number
- DE19945203A1 DE19945203A1 DE19945203A DE19945203A DE19945203A1 DE 19945203 A1 DE19945203 A1 DE 19945203A1 DE 19945203 A DE19945203 A DE 19945203A DE 19945203 A DE19945203 A DE 19945203A DE 19945203 A1 DE19945203 A1 DE 19945203A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- lipid
- highly concentrated
- production
- particle dispersions
- solid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 264
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 205
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 134
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- -1 ethoxylated sorbitan fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 37
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 30
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 18
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 15
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 14
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 14
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 13
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 13
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 12
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 12
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 5
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 4
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 4
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 238000005498 polishing Methods 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 claims description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 2
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 9
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000000344 soap Substances 0.000 claims 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 claims 2
- GUQQBLRVXOUDTN-XOHPMCGNSA-N 3-[dimethyl-[3-[[(4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]propyl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC(O)CS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 GUQQBLRVXOUDTN-XOHPMCGNSA-N 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 claims 2
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 claims 2
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 claims 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 2
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 claims 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims 2
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims 1
- QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- DCBSHORRWZKAKO-INIZCTEOSA-N 1-myristoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO DCBSHORRWZKAKO-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- QWZLBLDNRUUYQI-UHFFFAOYSA-M Methylbenzethonium chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 QWZLBLDNRUUYQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 1
- 239000004283 Sodium sorbate Substances 0.000 claims 1
- 244000258044 Solanum gilo Species 0.000 claims 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N 0.000 claims 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims 1
- XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(hydroxy)phosphoryl] acetate Chemical class CC(=O)OP(O)(=O)OC(C)=O XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 claims 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims 1
- HIAAVKYLDRCDFQ-UHFFFAOYSA-L calcium;dodecanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCC([O-])=O HIAAVKYLDRCDFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229940082483 carnauba wax Drugs 0.000 claims 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims 1
- SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M cetalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960000228 cetalkonium chloride Drugs 0.000 claims 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 claims 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000002283 diesel fuel Substances 0.000 claims 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LRIYPNLMJBRPKS-UHFFFAOYSA-N dodecyl-dimethyl-propylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCC LRIYPNLMJBRPKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 229960002285 methylbenzethonium chloride Drugs 0.000 claims 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- SYXUBXTYGFJFEH-UHFFFAOYSA-N oat triterpenoid saponin Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(=O)OC1C(C=O)(C)CC2C3(C(O3)CC3C4(CCC5C(C)(CO)C(OC6C(C(O)C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)CO6)OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)CCC53C)C)C4(C)CC(O)C2(C)C1 SYXUBXTYGFJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 claims 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 claims 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 claims 1
- LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M sodium sorbate Chemical compound [Na+].C\C=C\C=C\C([O-])=O LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M 0.000 claims 1
- 235000019250 sodium sorbate Nutrition 0.000 claims 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 claims 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 claims 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 claims 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 claims 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 21
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 20
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 18
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 10
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 10
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 8
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 8
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 7
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 7
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 7
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 6
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Chemical class 0.000 description 2
- 241001453445 Acalypha rhomboidea Species 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Chemical class C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Chemical class C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 2
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical class C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 2
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 2
- 229960000832 tromantadine Drugs 0.000 description 2
- UXQDWARBDDDTKG-UHFFFAOYSA-N tromantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NC(=O)COCCN(C)C)C3 UXQDWARBDDDTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N (2s)-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-10-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]- Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)[C@@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C([C@H](O)N=1)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SQEBMLCQNJOCBG-HVHJFMEUSA-N (5s)-3-(hydroxymethyl)-5-methoxy-4-methyl-5-[(e)-2-phenylethenyl]furan-2-one Chemical group C=1C=CC=CC=1/C=C/[C@]1(OC)OC(=O)C(CO)=C1C SQEBMLCQNJOCBG-HVHJFMEUSA-N 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical class C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(2-chloro-3-thienyl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound S1C=CC(COC(CN2C=NC=C2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1Cl QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- POMIRBQWWADMTF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethane-1,1-diol Chemical class NCC(O)(O)C1=CC=CC=C1 POMIRBQWWADMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(N)=O VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical class O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLJVXZFCYKWXLH-DXTIXLATSA-N 3-[(3r,6s,9s,12s,15s,17s,20s,22r,25s,28s)-20-(2-amino-2-oxoethyl)-9-(3-aminopropyl)-3,22,25-tribenzyl-15-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,18,21,24,27-nonaoxo-12-propan-2-yl-1,4,7,10,13,16,19,23,26-nonazabicyclo[26.3.0]hentriacontan Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N1)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 NLJVXZFCYKWXLH-DXTIXLATSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004325 8-hydroxyquinolines Chemical class 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 1
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N Chlormethiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1CCCl PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010091893 Cosyntropin Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical class SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- ZTVIKZXZYLEVOL-MCOXGKPRSA-N Homatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-MCOXGKPRSA-N 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024118 Hypothalamic Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000015611 Hypothalamic Hormones Human genes 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N Methsuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1(C)C1=CC=CC=C1 AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108010012215 Ornipressin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000522620 Scorpio Species 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010056 Terlipressin Proteins 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 108010021006 Tyrothricin Proteins 0.000 description 1
- 108010047196 Urofollitropin Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- FRGAIZLZPOROJH-BKIJVIAGSA-N [(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-[2-hydroxy-3-[2-hydroxy-3-(2-hydroxy-3-octadecanoyloxypropoxy)propoxy]propoxy]oxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO[C@H]1O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FRGAIZLZPOROJH-BKIJVIAGSA-N 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical class CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229940058934 aminoquinoline antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002364 anti-haemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940054058 antipsychotic thioxanthene derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002526 bamipine Drugs 0.000 description 1
- VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N bamipine Chemical compound C1CN(C)CCC1N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000007658 benzothiadiazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002302 calcium metabolism regulator Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- CFOYWRHIYXMDOT-UHFFFAOYSA-N carbimazole Chemical compound CCOC(=O)N1C=CN(C)C1=S CFOYWRHIYXMDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001704 carbimazole Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical class N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N clocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004414 clomethiazole Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002219 cloprednol Drugs 0.000 description 1
- YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N cloprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C=C(Cl)C2=C1 YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N cosyntropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N 0.000 description 1
- WTYGAUXICFETTC-UHFFFAOYSA-N cyclobarbital Chemical compound C=1CCCCC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WTYGAUXICFETTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004138 cyclobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000158 cyclodrine Drugs 0.000 description 1
- MKNXBRLZBFVUPV-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;dichlorotitanium Chemical compound Cl[Ti]Cl.C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 MKNXBRLZBFVUPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SKYSRIRYMSLOIN-UHFFFAOYSA-N cyclopentolate Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SKYSRIRYMSLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001815 cyclopentolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000465 dihydrotachysterol Drugs 0.000 description 1
- ILYCWAKSDCYMBB-OPCMSESCSA-N dihydrotachysterol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1/C[C@@H](O)CC[C@@H]1C ILYCWAKSDCYMBB-OPCMSESCSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- GLSRFBDXBWZNLH-UHFFFAOYSA-L disodium;2-chloroacetate;2-(4,5-dihydroimidazol-1-yl)ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCl.OCCN1CCN=C1 GLSRFBDXBWZNLH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002030 edoxudine Drugs 0.000 description 1
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- MIZMDSVSLSIMSC-OGLSAIDSSA-N enniatin Chemical compound CC(C)C1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C1=O MIZMDSVSLSIMSC-OGLSAIDSSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CIKWKGFPFXJVGW-UHFFFAOYSA-N ethacridine Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C(N)C3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CIKWKGFPFXJVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001588 ethacridine Drugs 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N fluprednidene Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229960003704 framycetin Drugs 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 229940044201 fusafungin Drugs 0.000 description 1
- 108010092764 fusafungin Proteins 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000857 homatropine Drugs 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004201 immune sera Anatomy 0.000 description 1
- 229940042743 immune sera Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002710 levomethadone Drugs 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-QGZVFWFLSA-N levomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@@H](C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 1
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004033 lormetazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical class C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960003729 mesuximide Drugs 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N ornipressin Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960004571 ornipressin Drugs 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- SBUQZKJEOOQSBV-UHFFFAOYSA-N pholedrine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SBUQZKJEOOQSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001029 pholedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical class 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960001917 prednylidene Drugs 0.000 description 1
- WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N prednylidene Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N propipocaine Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011219 propipocaine Drugs 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 229960002662 propylthiouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002189 propyphenazone Drugs 0.000 description 1
- PXWLVJLKJGVOKE-UHFFFAOYSA-N propyphenazone Chemical compound O=C1C(C(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 PXWLVJLKJGVOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- VNLMRPAWAMPLNZ-UHFFFAOYSA-N proxibarbal Chemical compound CC(O)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O VNLMRPAWAMPLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002924 proxibarbal Drugs 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000009490 scorpio Substances 0.000 description 1
- 150000003338 secosteroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 229940096501 sodium cocoamphoacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004532 somatropin Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940043517 specific immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N terlipressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CN)CSSC1 BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N 0.000 description 1
- 229960003813 terlipressin Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001423 tetracosactide Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000008334 thiadiazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004214 tioconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 229960003281 tyrothricin Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004371 urofollitropin Drugs 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/37—Esters of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/37—Esters of carboxylic acids
- A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
- A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
- A61K2800/413—Nanosized, i.e. having sizes below 100 nm
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft Wirkstoff-freie und Wirkstoff-beladene Lipidpartikel mit einer gemischten Matrix aus festem und flüssigem Lipid und Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen von fest-flüssig Partikeln mit einem Lipidgehalt von 30% bis 95% oder einem Feststoffgehalt von 30 bis 95% (Lipid und Stabilisator), bei denen es sich im Gegensatz zu biamphiphilen Cremes um integere Partikel handelt, und/oder bei denen die hochkonzentrierten Partikeldispersionen bei Verdünnen mit der äußeren Phase fließfähige Partikeldispersionen ergeben.
Description
Lipidpartikel unterschiedlicher Größe finden Einsatz zur kontrollierten Arzneistoffapplikation.
Arzneistoffbeladene Lipidpellets mit einer Größe von ca. 0,10-2,0 mm
werden in Hartgelatinekapseln gefüllt, aus den Lipidpellets wird der Arzneistoff retardiert
freigesetzt (Handelspräparat Mucosolvan®, [Müller, R.H., Feste Lipidnanopartikel (SLN), in
Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg), Pharmazeutische Technologie: Moderne
Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 357-366, 1998]).
Lipidmikropartikel können für unterschiedliche Applikationswege eingesetzt werden, von
topischen Produkten (z. B. O/W-Cremes) über orale Arzneimittel bis hin zu Parenteralia. Eine
Größenklasse kleiner sind die festen Lipid-Nanopartikel (Solid Lipid Nanoparticles - SLN®),
die ein noch breiteres Einsatzgebiet besitzen. Aufgrund der Feinheit der Partikelgröße ist z. B.
auch eine ophthalmologische Anwendung möglich.
Lipidpartikel können in Form einer fließfähigen Dispersion angewendet werden, d. h. die
Lipidpartikel sind dispergiert in einer wäßrigen Phase (z. B. in isotonischer Glukoselösung)
oder in einer nicht-wäßrigen Phase (z. B. in PEG 600 oder Öl). Bei Anwendung als Dispersion
muß das System in der Regel fließfähig sein, d. h. von niedriger Viskosität. Die
Lipidkonzentration in den Dispersionen ist in der Regel relativ niedrig im Bereich von ca.
1-10% (Gewichtsprozente). Für die meisten Anwendungszwecke ist dies ausreichend. Falls
notwendig, kann die Lipidpartikel-Konzentration auch ohne größere Probleme auf bis zu
20% erhöht werden (analog 20%igen Emulsionen zur parenteralen Ernährung).
Die Situation bezüglich der erforderlichen Lipidkonzentration ist anders bei der Einarbeitung
von Lipidpartikeln in traditionelle Arzneiformen wie Cremes, orale Arzneiformen wie
Tabletten, Pellets und Kapseln sowie bei Parenteralia mit beschränktem Injektionsvolumen.
Hier sind wesentlich höhere Lipidkonzentrationen erforderlich, um den Wasseranteil der
Dispersion zu reduzieren, der z. B. zur Herstellung der Tablette entfernt werden muß. Dies gilt
insbesondere bei hohen einzuarbeitenden Lipidmengen in diese Arzneiformen, welche durch
niedrige Arzneistoffbeladungskapazität der Partikel bedingt sind.
Die Einarbeitung hochkonzentrierter Lipidpartikel in diese Arzneiformen ist unproblematisch,
wenn es sich um relativ große Partikel handelt (<100 µm). Die Lipide können als grobes
Pulver mit einer konventionellen Mühle gemahlen werden. Die so erhaltenen Partikel in einer
Größe von 100-200 µm werden als Pulver im Herstellungsprozeß zur Arzneiform
zugemischt.
Schwieriger ist die Situation bei Lipid-Mikropartikeln und Lipid-Nanopartikeln. Bei Lipid-
Mikropartikeln im Bereich von ca. 1-100 µm ist ein hochenergetisches Mahlen erforderlich,
um diese Feinheit der Partikelgröße zu erreichen. Die zwangsläufig auftretende Wärme beim
Mahlprozeß kann zu Anschmelzen des Lipids und Verklumpungen führen; Gegenkühlung ist
in der Regel notwendig. Feinteilige Pulver, speziell bei hydrophober Oberfläche, neigen zur
Partikelaggregation. Um diese Probleme zu vermeiden, ist die Naßmahlung essentiell,
gegebenenfalls unter Zusatz eines Tensides. Hochfeine Lipidpartikel, d. h. im Bereich weniger
Mikrometer und insbesondere im Nanometerbereich, können durch Trockenmahlung in der
Regel nicht erzeugt werden. Zur Naßmahlung wird das grobe Lipidpulver in einer Flüssigkeit
dispergiert und mit einer entsprechenden Flüssigkeitsmühle bearbeitet (z. B. Kolloidmühle),
Weitere Herstellmöglichkeiten sind Hochdruckhomogenisationsverfahren [Müller, R.H., Feste
Lipidnanopartikel (SLN), in: Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg), Pharmazeutische
Technologie: Moderne Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 357-366,
1998] oder alternativ Präzipitation [Morel, S., Ugazio, E., Cavalli, R., Gasco, M.R.,
Thymopentin in solid lipid nanoparticles, Int. J. Pharm., 259-261, 1996]. Hochfeine
Lipidpartikel können in der Regel nur in Form einer Dispersion in die oben genannten
Arzneiformen eingearbeitet werden.
Hochkonzentrierte Lipidpartikel-Dispersionen sind essentiell zur Herstellung von oralen
Arzneiformen und bestimmten Parenteralia. So wird bei der Herstellung von Tabletten die
wäßrige Lipidpartikel-Dispersion als Granulierflüssigkeit eingesetzt. Die zur Einarbeitung
einer bestimmten Lipidpartikelmenge als Granulierflüssigkeit zu verwendenden Volumina an
wäßriger Lipidpartikel-Dispersion dürfen nicht zu hoch sein, da sonst zu viel Wasser entfernt
werden muß bzw. eine Granulierung gar nicht mehr möglich ist. Analoges gilt für die
Verwendung von wäßrigen Lipidpartikel-Dispersionen zum Anteigen der Hilfsstoffmischung
zur Pelletextrusion. Weichgelatinekapseln können mit nicht-wäßrigen Lipidpartikel-
Dispersionen gefüllt werden. Um bei einer gegebenen maximalen Arzneistoffbeladungskapazität
des Lipids das maximal mögliche Füllvolumen nicht zu überschreiten, muß auch
hier die Lipidpartikel-Dispersion ausreichend hoch an Lipidpartikeln konzentriert sein.
Dies sei an einem Beispiel erläutert. Die Einzeldosis von Cyclosporin beim Erwachsenen
beträgt ca. 200 mg. Die unter Verwendung von Cyclosporin hergestellten Lipid-Nanopartikel
haben eine maximale Beladungskapazität von 20%, d. h. die Lipidmatrix besteht aus 200 mg
Cyclosporin und 800 mg Lipid [Müller, R. H., Runge, S. A. Ravelli V., Pharmaceutical
Cyclosporin Formulation of Improved Biopharmaceutical Performance and Improved Physical
Quality and Stability and Process for Producing Same, German Patent Application, 1998].
Diese Einzeldosis soll in zwei Tabletten à 1 g verabreicht werden, d. h. 1 g Lipid-Cyclosporin-
Partikel muß mit 1 g Hilfsstoffen zur Tablettierung im Granulierungsprozeß angeteigt werden.
Bei dem momentanen Stand der Lipid-Nanopartikel-Herstellungstechnologie sind 1 g
Cyclosporin-beladene Lipid-Nanopartikel in 4 g Wasser dispergiert (Gesamtvolumen der
wäßrigen Lipid-Nanopartikel-Dispersion: ca. 5 ml = 5 g). Bei Zumischung dieser 5 g zu 1 g
Tablettenhilfsstoffen müssen somit 4 g Wasser entfernt werden; nach Wasserentfernung erhält
man 2 g Tablettenmischung. Es ist offensichtlich, daß bei derartig niedrig konzentrierten
Lipid-Nanopartikel-Dispersionen eine Granulierung nicht möglich ist (Entfernung von 4 g
Wasser aus 6 g Granulat-Mischung). Notwendig sind Lipidpartikel-Dispersionen mit einem
Lipidgehalt von 50-70%. Ähnliche Probleme ergeben sich bei a) Arzneistoffen mit
durchschnittlich hoher Einmaldosis bei Einarbeitung von Arzneistoff-beladenen
Lipidpartikeln in sämtliche traditionelle Arzneiformen und b) Arzneistoffen, die zwar eine
geringe Einmaldosis haben, sich jedoch schlecht in Lipidpartikel einarbeiten lassen (=
niedrige Beladungskapazität).
Ziel der Erfindung war daher die Schaffung eines Herstellungsverfahrens für die Produktion
von hochkonzentrierten Lipid-Nanopartikel-Dispersionen mit einem Lipidgehalt von 30-
95% bzw. einem Feststoffgehalt (Lipid-Tensid und/oder Stabilisator) von 30-95%.
Die Herstellung von Lipid-Mikropartikel-Dispersionen im unteren Mikrometerbereich wird in
mehreren Patenten, Patentanmeldungen und in der Literatur beschrieben. Die maximal
eingesetzten Lipidkonzentrationen laut Patentansprüchen bzw. Beispielen sind dabei z. B. 3%
[Domb. A., Lipospheres for controlled delivery of substances, United States Patent 5,188,837,
1993], 30% [Gasco, M. R., Method for producing solid lipid microspheres having a narrow
size distribution, United States Patent 5,250,236, 1993] und 20% [Speiser, P.,
Lipidnanopellets als Trägersystem für Arzneimittel zur peroralen Anwendung, Europäisches
Patent EP 0167825, 1990]. Bei höheren Konzentrationen wird die Bildung von Gelen (Fett in
Wasser) oder Salben beschrieben (Wasser in Fett dispergiert). Die maximal eingesetzten
Fettmengen zur Herstellung von Lipid-Nanopartikeln betragen 30% [Müller, R. H., Lucks,
J. S., Arzneistoffträger aus festen Lipidteilchen, Solid Lipid Nanospheres (SLN), European
Patent No. 0605497, 1996]. Auch bei den Lipid-Nanopartikeln wird bei Verwendung höherer
Lipidmengen die Bildung von Lipidgelen (O/W-Cremes) beschrieben [Freitas, C., Müller,
R. H., Effect of light and temperature on zeta potential and physical stability in Solid Lipid
Nanoparticle (SLN™) Dispersions, Int. J. Pharm., 221-229, 1998] Bei der Herstellung von
Lipid-Nanopartikeln durch Präzipitation [Gasco, M. R., Method for producing solid lipid
microspheres having a narrow size distribution, United States Patent 5,250,236, 1993] wird
eine heiße Lipidmikroemulsion in eine kalte wäßrige Tensidlösung gegeben. Dieser
Ausfällungsschritt bedingt zwangsläufig stark verdünnte Lipid-Nanopartikel-Dispersionen.
Die maximal erreichbare Konzentration in der wäßrigen Dispersion ist laut Patent 0,5-3%
[Gasco, M. R., Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size
distribution, United States Patent 5,250,236, 1993].
Ziel der bisherigen Verfahren war es, in der Größe homogene Partikeldispersionen zu
erzeugen. Homogene Partikeldispersionen werden gerade in den Patenten hervorgehoben, die
Partikelherstellung über Homogenisationsverfahren durchführen. Homogene Partikel neigen
bei Dispergierung in einem Homogenisationsmedium jedoch dazu, sich "perlschnurartig"
aufzureihen und Gele zu bilden. Klassisches Beispiel ist die Gelbildung von größenmäßig
einheitlichen Aerosilpartikeln, die sowohl in wäßrigen als auch nicht-wäßrigen Medien (z. B.
Öle) auftritt (Abb. 1). Diese perlschnurartigen Gele sind in den Lehrbüchern beschrieben
[List, P. H. Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, S. 264,
1976]. Eine analoge Gelbildung wird jedoch auch für Partikel beschrieben, die
herstellungsbedingt relativ polydispers sind. Klassisches Beispiel hierfür sind die in den
Lehrbüchern beschriebenen Bentonit-Gele [List, P. H., Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft Stuttgart, S. 264, 1976] (Abb. 2). Die Bindungen innerhalb des
Gelgerüstes von Bentonit und Aerosil sind nicht kovalent, sondern rein elektrostatisch
und/oder Wasserstoffbrückenbindungen. Obwohl keine kovalenten Bindungen vorliegen, sind
die Gelgerüste relativ stabil, bereits geringe Konzentrationen ergeben ein hochviskoses Gel (z.
B. 2% Aerosil in Miglyol 812). Bei Lipid-Nanopartikeln wurde gefunden, daß sie eine dünne
äußere Hülle mit unterschiedlicher Struktur zum Partikelkern besitzen [zur Mühlen, A.,
Schwarz, C., Mehnert, W., Solid Lipid Nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery-
Drug release and release mechanism, Eur. J. Pharm. Biopharm, 45, 149, 1998, Lukowski G.,
Werner, U., Pflegel, P., surface investigation and drug release of drugloaded solid lipid
nanoparticles, Proc. 2nd World Meeting APGI/APV, Paris, 573-574, 1998]. Kommen
Partikel miteinander in Kontakt, so wandelt sich flüssig-kristalline α-Modifikation in feste β-
Modifikation um, es bilden sich Lipid-Feststoffbrücken und es entstehen Partikelaggregate
(Abb. 3). Mit fortschreitender Partikelaggregation bildet sich ein hochfestes Gel [Freitas, C.,
Müller, R. H., Correlation between long-term stability of solid lipid nanoparticles (SLN™) and
crystallinity of the lipid phase, Eur. J. Pharm. Biopharm., 47, 125-132, 1999]. Es wurde
gefunden, daß dieser Gelierungs- und Gelbildungsprozeß um so stärker ist, je höher die
Konzentration an Lipid-Partikeln ist. Die untersuchten Lipid-Partikelkonzentrationen waren
relativ gering von 0,1%-10% [Freitas, C., Müller, R. H., Correlation between long-term
stability of solid lipid nanoparticles (SLN™) and crystallinity of the lipid phase, Eur. J.
Pharm. Biopharm., 47, 125-132, 1999, Freitas, C., Lucks, J. S., Müller, R. H. Effect of
storage conditions on long-term stability of "Solid Lipid Nanoparticles" (SLN) in aqueous
dispersion, Proc. 1st World Meeting APGI/APV, Budapest, 493-494, 1995]. Lipid-Partikel
werden quasi bei Gelbildung zusätzlich über Lipid-Feststoffbrücken "verklebt".
Angesichts der oben beschriebenen Gelbildungsphänomene von monodispersen und
polydispersen Partikeln, des Mechanismus der Feststoffbrückenbildung bei hochfeinen Lipid-
Partikeln und der raschen Umwandlungsgeschwindigkeit von α-Modifikation in β-
Modifikation, d. h. innerhalb von Minuten z. B. bei Hartfett [Sucker, H., Fuchs, P. Speiser, P.,
Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978, Bauer, K. H., Frömming,
K.-H., Führer, C., Pharmazeutische Technologie, G. Fischer-Verlag, Stuttgart, S. 276, 1997],
erschien die Herstellung hochkonzentrierter Lipid-Dispersionen in einer Größe von wenigen
Mikrometern und insbesondere Nanometern nicht realisierbar. Überraschenderweise wurde
jedoch gefunden, daß eine 40%ige hochdruckhomogenisierte Lipid-Dispersion separate
Nanopartikel enthielt (Beispiel 1). Auch bei weiterer Erhöhung des Lipidgehaltes auf 50%
konnten noch separate Nanopartikel erhalten werden (Beispiel 2). Zur Herstellung von Lipid-
Partikeln im oberen Nanometerbereich bzw. unteren Mikrometerbereich wurde als
Dispergiersystem mit niedrigerer Leistungsdichte ein Rotor-Stator (Ultra-Turrax, Janke &
Kunkel, Deutschland) eingesetzt (Beispiel 3). Die Herstellung von Lipidpartikel-Dispersionen
einheitlicher Partikelgröße (monodispers) mit einem Feststoffgehalt deutlich oberhalb 74%
ist physikalisch nicht möglich. Bei dichtester Kugelpackung beträgt das Feststoffvolumen
74%, die Poren dazwischen (im Fall der Lipidpartikel-Dispersion die Wasserphase) 24%.
Um eine dichtere Packung zu ermöglichen, wurden daher gezielt Lipidpartikel-Dispersionen
uneinheitlicher Partikelgröße hergestellt. Hierzu wurden gezielt entgegen üblicher
Lehrmeinung suboptimale Dispergierbedingungen (niedriger Druck) oder suboptimale
Dispergiergeräte (uneinheitliche Leistungsdichtenverteilung) eingesetzt (Beispiel 4). Es wurde
genau das Gegenteil von den Herstellbedingungen und Herstellgeräten eingesetzt, die in der
Literatur zur Herstellung von Lipidpartikel-Dispersionen empfohlen werden. Uneinheitliche
Größe erlaubt eine dichtere Packung bei gleichbleibendem Abstand der Partikel zueinander,
da kleinere Partikel sich in die Lücken zwischen größeren Partikeln einpassen können, wobei
überraschenderweise die Partikelintegrität erhalten blieb.
Die Feststoffkonzentration der in dieser Erfindung beschriebenen Lipidpartikel-Dispersionen
liegt im Bereich von 30% bis zu 95%. Mit zunehmendem Feststoffgehalt müssen die
Herstellbedingungen suboptimaler werden, d. h. die erzeugte Partikeldispersion polydisperser.
Im oberen Konzentrationsbereich muß zusätzlich die Lipidphase in mehreren Schritten
sukzessive dazugegeben werden. Der schrittweise zugegebene Lipidanteil wird in
Anwesenheit von bereits vorhandenen Lipid-Nanopartikeln in der Wasserphase fein
dispergiert. Nach erfolgreicher Dispergierung und Überführung in Lipid-Nanopartikel wird
ein weiterer Lipidanteil zugefügt. So können bei Herstellung von 100 g einer 80%
Lipidpartikel-Dispersion anstelle der Zugabe von direkt 80 g Lipid zu 20 g Wasser zunächst
20 g Lipid zu 20 g Wasser gegeben (= 50%ige Dispersion) und anschließend in 6 weiteren
Teilschritten jeweils weitere 10 g Lipid zugegeben werden. Bei jedem Schritt erfolgt somit die
Dispergierung der 10 g Lipid in 20 g Wasser und automatisch aufgrund der
Volumenverhältnisse die Bildung eines O/W-Systems.
Die Dispergierung des Lipids in der äußeren Phase kann entweder im festen Zustand
(Kalthomogenisation) oder im flüssigen Zustand (Heißhomogenisation) erfolgen. Bei der
Kalthomogenisation wird das Lipid in einer wäßrigen Tensidlösung dispergiert
(Rohdispersion) und dann mit einem entsprechenden Gerät weiterverarbeitet. Bei der
Heißhomogenisation wird das Lipid geschmolzen und in die auf gleicher Temperatur erhitzte
äußere Phase gegossen und darin dispergiert (Rohemulsion). Die erhaltene Rohemulsion wird
dann mit einem weiteren Dispergiergerät bearbeitet. In Abhängigkeit vom gewüschten
Dispergiergrad, der Konzentration der Lipidphase und dem Aggregatzustand des Lipids
werden als Dispergiersysteme eingesetzt: Hochdruckhomogenisatoren vom Typ des Kolben-
Spalt-Homogenisators (APV Gaulin Systeme, French Press), Jet-Stream-Homogenisatoren
(z. B. Microfluidizer), Rotor-Stator-Systeme (Ultra-Turrax, Silverson-Homogenisatoren)
sowie statische Mischer im Mikro- und Makromaßstab (z. B. Firma Sulzer, Schweiz).
Insbesondere bei der Dispergierung von hochkonzentrierten geschmolzenen Lipiden
(Heißhomogenisation) wurde davon ausgegangen, daß sich die typischen in den Lehrbüchern
beschriebenen biamphiphilen Creme-Strukturen bilden [Bauer, K. H., Frömming, K.-H.,
Führer, C., Pharmazeutische Technologie, G. Fischer-Verlag, Stuttgart, S. 276, 1997] (Abb. 4).
Aus derartigen Strukturen können keine Partikel wie z. B. Nanopartikel mehr erhalten werden.
In der vorliegenden Erfindung wurden jedoch überraschenderweise auch bei hoher
Lipidkonzentration integere Partikel erhalten.
Die Partikelbildung unter Minimierung von Partikelaggregaten kann durch Zusätze gefördert
werden. Derartige Zusätze sind Substanzen, die den pH-Wert verschieben (z. B. Erhöhung des
Zetapotentials, Beeinflussung der Tensidstruktur wie Dissoziationsgrad) oder gezielt die
Partikelladung erhöhen (z. B. Anti-Flokkulantien wie Natriumcitrat). Derartige Zusätze
können auch die Stabilität der Lipidpartikel-Dispersion erhöhen, z. B. über Beeinflussung
von Wasserstruktur (z. B. Elektrolyte) oder Effekte auf die stabilisierende Tensidschicht (z. B.
Glukose bei Lecithin).
Die Lipidpartikel können mit Wirkstoffen beladen werden. Wirkstoffe sind z. B. Arzneistoffe,
kosmetische Wirkstoffe, Pflanzenschutzmittel, Lebensmittelzusatzstoffe, chemische
Substanzen unterschiedlicher Art (z. B. Holzschutzmittel).
Die Beladung mit Wirkstoffen kann auf verschiedenen Wegen, einzeln oder in Kombination
erfolgen. Der oder die Wirkstoffe sind in den Lipidteilchen gelöst, lösungsvermittelt (z. B. mit
Tensiden oder Cyclodextrinen) oder dispergiert. Ferner können sie an deren Oberfläche
adsorbiert sein. Aufgrund des Feststoffcharakters können auch hydrophile Wirkstoffe in Form
einer wäßrigen Wirkstofflösung in die Lipid- oder Lipoidphase eingearbeitet werden. Nach
dieser Einarbeitung und der anschließenden Dispergierung des Lipids in dem wäßrigen
Dispersionsmedium entsteht ein System W/F/W, d. h. Wasser in Fett in Wasser. Der Lipidkern
schließt hierbei die wäßrige Arzneistofflösung aufgrund seines festen Aggregatzustandes
besser ein, als es bei vergleichbaren multiplen Emulsionen Wasser in Öl in Wasser (W/Ö/W)
möglich ist.
Die erfindungsgemäßen Lipidpartikel können auf folgende Weise hergestellt werden:
- 1. Dispergieren der inneren Phase (des Lipids oder Lipoids) in geschmolzenem oder erweichtem Zustand. Die Dispergierung erfolgt oberhalb der Raumtemperatur und kann durch verschiedene, beispielsweise die unten beschriebenen Verfahren bewirkt werden.
- 2. Dispergieren der festen inneren Phase in festem Zustand. Die feste Phase wird hierfür fein zerkleinert und in Wasser oder in einem wäßrigen Medium dispergiert.
Der dispergierte, bei Raumtemperatur feste Lipidkern wurde zuvor mit einem oder mehreren
Wirkstoffen beladen. Dies kann dadurch erfolgen, daß der Wirkstoff in dem Lipid gelöst oder
dispergiert wird, an dessen Oberfläche adsorbiert wird oder in Form einer wäßrigen Lösung in
dem Lipid dispergiert wird oder gleichzeitig nach mehreren dieser Methoden eingearbeitet wird.
Die Einarbeitung des oder der Wirkstoffe kann nach verschiedensten Methoden erfolgen.
Beispielhaft seien genannt:
- 1. Lösen des Wirkstoffs in der inneren Phase.
- 2. Lösen des Wirkstoffs in einem mit der inneren Phase mischbaren Lösungsmittel und Zugabe dieser Wirkstofflösung zur inneren Phase. Anschließend wird gegebenenfalls das Lösungsmitttel teilweise oder vollständig entfernt.
- 3. Dispergieren des Wirkstoffs in der inneren Phase (z. B. durch Dispergieren eines Feststoffs oder gezielte Präzipitation).
- 4. Lösen des Wirkstoffs in der äußeren, wäßrigen Phase (z. B. amphiphile Substanzen) und Einbindung des Wirkstoffs in einen die Teilchen stabilisierenden Tensidfilm während der Herstellung.
- 5. Adsorption des Wirkstoffs an der Teilchenoberfläche.
- 6. Lösen des Wirkstoffs in der Lipidphase mittels eines Lösungsvermittlers (z. B. eines Blockcopolymeren oder Sorbitanfettsäureesters), anschließende Dispergierung der Lipidphase zur Herstellung der Vordispersion. Der Wirkstoff liegt dann in den Partikeln als feste Lösung vor.
- 7. Einarbeiten von wäßrigen Wirkstofflösungen in die Lipidphase und anschließende Dispergierung der Lipidphase zur Herstellung der Vordispersion, so daß ein System W/F/W entsteht, das den multiplen Emulsionen analog ist.
Es können Wirkstoffe z. B. aus folgenden chemischen Verbindungsklassen eingearbeitet
werden:
- - hydroxylierte Kohlenwasserstoffe
- - Carbonylverbindungen wie Ketone (z. B. Haloperidol), Monosaccharide, Disaccharide und Aminozucker
- - Carbonsäuren wie aliphatische Carbonsäuren, Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, basisch substituierte Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren (z. B. Atropin, Scopolamin, Lactone (z. B. Erythromycin), Amide und Imide aliphatischer Carbonsäuren, Aminosäuren, aliphatische Aminocarbonsäuren, Peptide (z. B. Ciclosporin), Polypeptide, β-Lactamderivate, Penicilline, Cephalosporine, aromatische Carbonsäuren (z. B. Acetylsalicylsäure), Amide aromatischer Carbonsäuren, vinyloge Carbonsäuren und vinyloge Carbonsäure-ester
- - Kohlensäurederivate wie Urethane und Thiourethane, Harnstoff und Harnstoffderivate, Guanidinderivate, Hydantoine, Barbitursäurederivate und Thiobarbitursäurederivate
- - Nitroverbindungen wie aromatische Nitroverbindungen und heteroaromatische Nitroverbindungen
- - Amine wie aliphatische Amine, Aminoglykoside, Phenyl-alkylamine, Ephedrinderivate, Hydroxyphenylethanolamine, Adrenalinderivate, Amphetaminderivate, aromatische Amine und Derivate, quartäre Ammoniumverbindungen
- - schwefelhaltige Verbindungen wie Thiole und Disulfane
- - Sulfone, Sulfonsäureester und Sulfonsäureamide
- - Polycarbocyclen wie Tetracycline, Steroide mit aromatischem Ring A, Steroide mit alpha- beta-ungesättigter Carbonylfunktion im Ring A und alpha-Ketol-Gruppe (oder Methylketo- Gruppe) am C 17, Steroide mit einem Butenolid-Ring am C 17, Steroide mit einem Pentadienolid-Ring am C 17 und Seco-Steroide
- - 0-haltige Heterocyclen wie Chromanderivate (z. B. Chromoglicinsäure)
- - N-haltige Heterocyclen wie Pyrazolderivate (z. B. Propyphenazon, Phenylbutazon)
- - Imidazolderivate (z. B. Histamin, Pilocarpin), Pyridinderivate (z. B. Pyridoxin, Nicotinsäure), Pyrimidinderivate (z. B. Trimetoprim), Indolderivate (z. B. Indometacin), Lysergsäurederivate (z. B. Ergotamin), Yohimbinderivate, Pyrrolidinderivate, Purinderivate (z. B. Allopurinol), Xanthinderivate, 8-Hydroxychinolin-derivate, Amino-hydroxy-alkylierte Chinoline, Aminochinoline, Isochinolinderivate (z. B. Morphin, Codein), Chinazolinderivate, Benzopyridazinderivate, Pteridinderivate (z. B. Methotrexat), 1,4-Benzodiazepinderivate, tricyclische N-haltige Heterocyclen, Acridinderivate (z. B. Ethacridin) und Dibenzazepinderivate (z. B. Trimipramin)
- - S-haltige Heterocyclen wie Thioxanthenderivate (z. B. Chlorprothixen)
- - N,O- und N,S-haltige Heterocyclen wie monocyclische N,O-haltige Heterocyclen, monocyclische N,S-haltige Heterocyclen, Thiadiazinderivate, bicyclische N,S-haltige Heterocyclen, Benzothiadiazinderivate, tricyclische N,S-haltige Heterocyclen und Phenothiazinderivate
- - O,P,N-haltige Heterocyclen (z. B. Cyclophosphamid)
An Arzneistoffen können insbesondere folgende Gruppen und Substanzen, z. B. als Salz,
Ester, Ether oder in der freien Form, eingearbeitet werden:
BTM-Basen wie Morphin, Codein, Piritamid, Fentanyl und Fentanylderivate,
Levomethadon, Tramadol, Diclofenac, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam,
Penicillamin
Pheniramin, Dimethinden, Terfenadin, Astemizol, Loratidin, Doxylamin, Meclozin,
Bamipin, Clemastin
Hiervon: Polypeptidantibiotika wie Colistin, Polymyxin B, Teicplanin, Vancomycin;
Malariamittel wie Chinin, Halofantrin, Mefloquin, Chloroquin, Virustatika wie
Ganciclovir, Foscarnet, Zidovudin, Aciclovir und andere wie Dapson, Fosfomycin,
Fusafungin, Trimethoprim
Phenytoin, Mesuximid, Ethosuximid, Primidon, Phenobarbital, Valproinsäure,
Carbamazepin, Clonazepam
- 1. intern:
Nystatin, Natamycin, Amphotericin B, Flucytosin, Miconazol, Fluconazol, Itraconazol - 2. extern außerdem:
Clotrimazol, Econazol, Tioconazol, Fenticonazol, Bifonazol, Oxiconazol, Ketoconazol, Isoconazol, Tolnaphthat
Aldosteron, Fludrocortison, Betametason, Dexametason, Triamcinolon, Fluocortolon,
Hydroxycortison, Prednisolon, Prednyliden, Cloprednol, Methylprednisolon
- 1. Antibiotika:
Tetracyclin, Erythromycin, Neomycin, Gentamycin, Clindamycin, Framycetin, Tyrothricin, Chlortetracyclin, Mipirocin, Fusidinsäure - 2. Virustatika wie oben, außerdem:
Podophyllotoxin, Vidarabin, Tromantadin - 3. Corticoide wie oben, außerdem:
Amcinonid, Flupredniden, Alclometason, Clobetasol, Diflorason, Halcinonid, Fluocinolon, Clocortolon, Flumetason, Diflucortolon, Fludroxycortid, Halometason, Desoximetason, Fluocinolid, Fluocortinbutyl, Flupredniden, Prednicarbat, Desonid
- 1. radioaktive Isotope wie Te99m, In111 oder I131, kovalent gebunden an Lipide oder Lipoide oder andere Moleküle oder in Komplexen
- 2. hochsubstituierte iodhaltige Verbindungen wie z. B. Lipide
Blutgerinnungsfaktoren VIII, IX
Cyclobarbital, Pentobarbital, Phenobarbital, Methaqualon (BTM), Benzodiazepine
(Flurazepam, Midazolam, Nitrazepam, Lormetazepam, Flunitrazepam, Triazolam,
Brotizolam, Temazepam, Loprazolam)
Corticotrophin, Tetracosactid, Choriongonadotropin, Urofollitropin, Urogonadotropin,
Somatropin, Metergolin, Bromocriptin, Terlipressin, Desmopressin, Oxytocin,
Argipressin, Ornipressin, Leuprorelin, Triptorelin, Gonadorelin, Buserelin, Nafarelin,
Goselerin, Somatostatin
Dimepranol-4-acetatamidobenzoat, Thymopentin, α-Interferon, β-Interferon, γ-Interferon,
Filgrastim, Interleukine, Azathioprin, Cyclosporine
intern:
Butanilicain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Lidocain, Articain, Prilocain,
Butanilicain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Lidocain, Articain, Prilocain,
extern außerdem:
Propipocain, Oxybuprocain, Tetracain, Benzocain
Propipocain, Oxybuprocain, Tetracain, Benzocain
Proxibarbal, Lisurid, Methysergid, Dihydroergotamin, Clonidin, Ergotamin, Pizotifen
Methohexital, Propofol, Etomidat, Ketamin, Alfentanil, Thiopental, Droperidol, Fentanyl
Dihydrotachysterol, Calcitonin, Clodronsäure, Etidronsäure
Atropin, Cyclodrin, Cyclopentolat, Homatropin, Tropicamid, Scopolamin, Pholedrin,
Edoxudin, Idouridin, Tromantadin, Aciclovir, Acetazolamid, Diclofenamid, Carteolol,
Timolol, Metipranolol, Betaxolol, Pindolol, Befunolol, Bupranolol, Levobununol,
Carbachol, Pilocarpin, Clonidin, Neostimgin
Benzodiazepine (Lorazepam, Diazepam), Clomethiazol
1-Thyroxin, Carbimazol, Thiamazol, Propylthiouracil
- 1. Immunglobuline allgemein und spezifisch wie Hepatitis-Typen, Röteln, Cytomegalie, Tollwut, FSME, Varicella-Zoster, Tetanus, Rhesusfaktoren
- 2. Immunsera wie Botulismus-Antitoxin, Diphtherie, Gasbrand, Schlangengift, Skorpiongift
- 3. Impfstoffe wie Influenza, Tuberkulose, Cholera, Diphtherie, Hepatitis-Typen, FSME, Röteln, Hämophilus influenzae, Neisseria, Mumps, Poliomyelitis, Tetanus, Tollwut, Typhus
Anabolika, Androgene, Antiandrogene, Gestagene, Östrogene, Antiöstrogene (Tamoxifen
etc.)
- 1. Alkylantien wie Nimustin, Melphalan, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Busulfan, Treosulfan, Prednimustin, Thiotepa
- 2. Antimetabolite wie Cytarabin, Fluorouracil, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin
- 3. Alkaloide wie Vinblastin, Vincristin, Vindesin
- 4. Antibiotika wie Aclarubicin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin, Plicamycin
- 5. Komplexe von Nebengruppenelementen (z. B. Ti, Zr, V, Nb, Ta, Mo, W, Ru, Pt) wie Carboplatin, Cisplatin und Metallocenverbindungen wie Titanocendichlorid
- 6. Amsacrin, Dacarbazin, Estramustin, Etoposid, Hydroxycarb-amid, Mitoxanthron, Procarbazin, Temiposid
- 7. Alkylamidophospholipide (beschrieben in J. M. Zeidler, F. Emling, W. Zimmermann und H. J. Roth, Archiv der Pharmazie, 324 (1991), 687)
- 8. Etherlipide wie Hexadecylphosphocholin, Ilmofosin und Analoga, beschrieben in R. Zeisig, D. Arndt und H. Brachwitz, Pharmazie 45 (1990), 809-818.
- 9. Taxane wie z. B. Paclitaxel
Die konzentrierten Lipidpartikel-Dispersionen eignen sich wie oben ausgeführt besonders
wegen ihres geringen Wassergehaltes zur Herstellung diverser Arzneiformen wie z. B.
Granulate (z. B. Abfüllung in Sachets), Tabletten, Pellets, Kapseln, Trockenprodukte wie
Lyophilisate und sprühgetrocknete Produkte. Essentieller Vorteil ist, daß nur geringe
Wassermengen entfernt werden müssen. Dies reduziert Prozeßzeit, Kosten und vor allem
kommt es aufgrund geringerer Prozeßzeit auch zu weniger Aggregation von Partikeln.
Weiterhin können die konzentrierten Lipidpartikel-Dispersionen aufgrund bereits ausreichend
hoher Viskosität direkt als topische Arzneiform eingesetzt werden (z. B. Gel) oder nach Zusatz
von viskositätserhöhenden Substanzen oder flüssiger öliger Phase.
Die Dispersionen können, gegebenenfalls nach Verdünnen mit Wasser, mit handelsüblichen
Geräten versprüht werden (z. B. nasale Applikation) oder als Aerosol vernebelt werden, z. B.
mit einem Pari-boy (Beispiel 9) oder HaloLiteTM (Firma Medic-Aid, England).
Weitere Einsatzmöglichkeit ist die Herstellung parenteraler Arzneiformen, insbesondere wenn
das zu applizierende Volumen minimal gehalten werden soll. Kleine Volumina können
aufgrund der hohen Konzentration an Lipidpartikeln realisiert werden. Die Lipidpartikel
können aseptisch produziert oder nachträglich mit üblichen Verfahren sterilisiert werden.
Die oben beschriebene Umwandlung von Lipiden der Lipidpartikelmatrix in die hochgeordnete stabile β-
Modifikation führt zu einer physikalischen Destabilisierung, d. h. zu Partikelaggregaten (über z. B. Feststoff
brückenbildung). Dies wird bei den erfindungsgemäßen flüssig-fest-Partikeln dadurch verhindert, daß ein
Teil des Lipids in einem hoch ungeordneten Zustand sich befindet, d. h. flüssiger Zustand/Schmelze (z. B.
Miglyol, Beispiel 12) oder in einem de facto flüssigen Zustand (α-Modifikation). Die α-Modifikation besitzt
eine geringe Packungsdichte (K. Thoma, P. Serno, D. Precht, Röntgendiffraktometrischer Nachweis der
Polymorphie von Hartfett, Pharm. Ind 45, 420-425, 1983), die Fettsäurereste können relativ frei oszillieren,
so daß der Zustand ähnlich einer Schmelze ist (L. Hernqvist, Crystal structures of fats and fatty acids, in:
N. Garti, K. Sato, Crystallisation and polymorphism of fats and fatty acids, Marcel Dekker Inc., New York,
Basel, 97-138, 1988).
Die Erfindung nutzt auch aus, daß bei komplex zusammengesetzten Fetten (z. B. Hartfett) auch unterhalb
des Schmelzpunktes ein gewisser Anteil in der flüssigen Form vorliegt (I. Hassan, Phasenverhalten
langkettiger Glyceride, Dissertation, Christian-Albrechts-Universität Kiel, 1988). Bisheriges Problem war
jedoch, daß dieser flüssige Anteil die Umwandlung der metastabilen in die stabile β-Modifikation fördert
(J. Schlichter-Aronhime, N. Garti, Solidification and polymorphism in cacao butter and the blooming
problems, in: N. Garti, K. Sato, Crystallisation and polymorphism of fats and fatty acids, Marcel Dekker Inc.,
New York, Basel, 363-392, 1988; H. Yoshino, M. Kobayashi, M. Samejima, Influence of fatty acid
composition on the properties and polymorphic transition of fatty suppository bases, Chem. Pharm. Bull. 31,
237-246, 1983). In der vorliegenden Erfindung wurde überraschend gefunden, daß
- 1. dieser Übergang bei entsprechender Zusammensetzung der Partikelformulierung (z. B. Beispiel 13) nicht eintritt oder
- 2. bei bestimmter Zusammensetzung der Partikelformulierung beschleunigt eintritt (Beispiele 14-16), was erfindungsgemäß zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen benutzt werden kann.
Die Ausbildung der stabilen βi/β-Modifikation führt zum unerwünschten Effekt der Verdrängung von in
die Partikelmatrix inkorporierten Wirkstoffen (sog. drug exclusion). In den Lipidpartikeldispersionen bilden
sich Wirkstoffkristalle. Beim Übergang vom ungeordneten Zustand (flüssige bzw. flüssigkeitsähnliche α-
Modifikation) in die stabilere βi/β-Modifikation verringert sich die Anzahl flüssiger Bereiche mit gelöstem
Arzneistoff und die Anzahl der Gitterdefekte (und damit die Möglichkeit zur Unterbringung von
Wirkstoffmolekülen in der Lipidmatrix). Es bilden sich perfekte Kristalle, der Wirkstoff wird rausgedrängt.
Dies ist besonders ausgeprägt bei reinen monoaciden Triglyceriden, die hochkristalline feste Lipidpartikel
bilden (Westesen, K., Bunjes, H., Koch, M. H. J., Physicochemical characterisation of lipid nanoparticles and
evaluation of their drug loading capacity and sustained release potential, J. Control. Release 48, 223-236,
1997).
Die erfindungsgemäßen fest-flüssig-Lipidpartikel bleiben auch in hochkonzentrierten Dispersionen als
individuelle Partikel erhalten, sie weisen nach Herstellung (z. B. Beispiel 6) aber auch nach Lagerung einen
flüssigen bzw. α-Anteil auf (Beispiel 13). Der flüssige Anteil kann durch Zumischung von flüssigen Lipiden
(Öle, z. B. Triglyceride wie Miglyole) zu festen Lipiden gezielt erhöht werden. Geringe Mengen an Öl können
im festen Lipid gelöst werden (d. h. molekulardispers verteilt). Bei Überschreitung der Öllöslichkeit im festen
Lipid kommt es zu Ansammlungen ungelöster Ölmoleküle, es bilden sich Kompartimente mit flüssigem Öl
im Nanometerbereich (sog. Nano-Compartimente). Neben Fehlstellen im Lipidgitter von weniger perfekter
β'-Modifikation kann sich hier in den flüssigen Nano-Compartimenten Wirkstoff in gelöster Form einlagern.
Es entsteht somit ein Carrier, der aus einer festen Lipidmatrix mit inkorporierten Nano-Compartimenten
aus flüssigem Lipid besteht, der Nano-Compartiment-Carrier (NCC). Konservierung von möglichst viel Lipid
in ungeordneter Form in diesem Nano-Compartiment-Carrier und Hemmung der Bildung von βi/β-Modifika
tion (d. h. Vermeidung der Bildung eines festen Lipidnanopartikels) fördert die Wirkstoffinkorporation.
Durch kontrolliert induzierten Übergang (Kristallisation) in die stabilen β-Modifikationen von Lipiden kann
der Wirkstoff nach Wunsch freigesetzt werden (Beispiele 14-16). Reize zur Auslösung dieses Übergangs sind
Zugabe von Elektrolyten, Temperaturerhöhung oder Entzug von Wasser aus der NCC-Dispersion.
Ein Beispiel für Wasserentzug ist das Trocknen von Partikeldispersionen nach topischer Applikation auf der
Haut. Induktion von Modifikationsübergang und Wirkstofffreisetzung kann bei ausreichend sensitiven
Systemen bereits durch die auf der Haut vorhandenen Elektrolyte erfolgen. Dies ist von besonderem
Interesse für Wirkstoffe wie Cyclosporin (Beispiel 6), die nach topischer Applikation eine zu geringe
Penetration in die Haut haben, um z. B. Psoriasis erfolgreich therapieren zu können. Im Vergleich zu anderen
partikulären Trägern, bei denen die Freisetzung auf reiner Diffusion basiert, wird bei NCC der Wirkstoff
aktiv aus dem Carrier transportiert. Treibende Kraft ist die induzierte Bildung von perfekt kristallinen
Partikeln, in denen kein Platz mehr für Wirkstoffmoleküle ist. Der Arzneistoff (z. B. Cyclosporin) wird in die
äußere Phase gedrängt (z. B. Wasser der NCC-haltigen Lotion oder Creme), in der er gering löslich ist. Als
Folge kommt es zu einer Übersättigung der Wasserphase mit Arzneistoff und es entsteht folglich ein
erhöhter Diffusionsdruck des Arzneistoffes in die Haut (= Erhöhung der thermodynamischen Aktivität des
Wirkstoffes) (Abb. 13). Somit eignen sich die NCC insbesondere für Wirkstoffe mit Bioverfügbar
keitsproblemen, z. B. Cyclosporine (z. B. Cyclosporin A) und strukturell verwandte Moleküle. Als besonders
geeignet für Cyclosporine erwiesen sich Mischungen aus festen Lipiden (z. B. Imwitor und Compritol) und
flüssigen Lipiden (Ölen (z. B. Rizinusöl, Olivenöl, Maiskeimöl, Softigen, Isopropylmyristat, Octyldodecanol
und Miglyole).
Die erfindungsgemäßen Partikel können in hoher Feststoffkonzentration als Dispersion hergestellt werden.
Somit vermeidet man die oben beschriebenen Nachteile bei der Verarbeitung bisheriger, niedrig
konzentrierter Lipidpartikeldispersionen in andere Arzneiformen wie z. B. topische Arzneiformen und
Kosmetika (Cremes), orale Arzneiformen (wie z. B. Tabletten, Pellets und Kapseln) sowie bei Parenteralia.
Lipidpartikeldispersionen können nicht nur in Tabletten, Filmtabletten und Dragees eingearbeitet sondern
auch auf diese aufgezogen werden. Hierzu werden die Tabletten oder Dragees mit Partikeldispersion
besprüht (z. B. in einem Kugel-Coater (Glatt), Wurster-Apparatur, Fluid Bed Dryer, Accela Cota), oder die
Lipidpartikeldispersion wird in einem Dragierkessel zugegeben. Unbeladene Lipidpartikel können benutzt
werden, um einen Schutzfilm zu erzeugen (z. B. gegen Sauerstoff und Luftfeuchtigkeit), einen Film zur
Modulation der Arzneistoffliberation oder zum Polieren von Dragees und Filmtabletten. Wirkstoffbeladene
Partikel können eine separate Arzneistoffdosis freisetzen, z. B. Initialdosis.
Polieren von Dragees und Filmtabletten erfolgt bisher durch Zugabe von Wachskugeln (z. B. Carnaubawachs)
oder durch Aufsprühen von Wachsen in organischen Lösungsmitteln. Verwendung von Lipidpartikel
dispersionen (Partikelgröße Mikro- bzw. Nanometer) ergibt im Vergleich zu Wachskugeln (Durchmesser
z. B. 1 cm) eine feinere Verteilung des Lipids auf der Drageeoberfläche und vermeidet organische
Lösungsmittel. Niedrig konzentrierte Lipidpartikeldispersionen sind zu diesem Zweck nicht einsetzbar, da
aufgrund des hohen Wassergehaltes ein Anlösen z. B. der Drageeoberfläche eintreten kann. Die
erfindungsgemäßen Partikeldispersionen zeichnen sich dagegen durch ihren relativ geringen Wasseranteil
aus.
Bei Herstellung von Lipidpartikel in nichtwäßrigen, bevorzugt öligen Medien und flüssigen Polyethylen
glykolen (z. B. PEG 400 und PEG 600), können die Dispersionen direkt in Weich- oder Hartgelatinekapseln
abgefüllt werden. Bei Herstellung in bei Raumtemperatur festem PEG (z. B. PEG 6000) kann das erstarrte
Produkt (Dispersion von Lipidpartikeln in festem PEG) gemahlen und als Pulver in Hartgelatinekapseln
abgefüllt werden.
Herstellung einer 40%-Lipidpartikel-Dispersion (Feststoffgehalt 45%): Die
Zusammensetzung der Lipidpartikel-Dispersion war 40% Cetylpalmitat, 5% Saccharoseester
S-1670 (Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation, Tokyo, Japan) und Wasser auf 100%. Lipid
wurde auf 90° erhitzt und mit einem Rotor-Stator-Rührer (Ultra-Turrax, Janke & Kunkel,
Deutschland) bei 8000 Umdrehungen pro Minute für 2 Minuten mit der heißen wäßrigen
Lösung des Tensids gemischt. Die erhaltene Rohemulsion wurde dann in einem Micron LAB
40 bei 500 bar und 3 Zyklen bei 80°C homogenisiert. Das Produkt war weiß und von
cremiger Konsistenz. Nach Abkühlung und Kristallisation der Lipidnanopartikel wurde die
Teilchengröße im Produkt ermittelt. Der Durchmesser betrug 246 nm, der
Polydispersitätsindex 0,179 (Meßmethode: Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS), Gerät:
Zetasizer 4, Malvern Instruments, UK).
Herstellung einer 50%-Lipidpartikel-Dispersion (Feststoffgehalt 55%): Die
Rezeptur von Beispiel 1 wurde verwendet, wobei der Lipidanteil von 40% auf 50% erhöht
wurde. Herstellung und Homogenisation erfolgte wie im Beispiel 1. Das erhaltene Produkt
wurde zur Bestimmung der Partikelgröße verdünnt, der PCS-Durchmesser betrug 325
Nanometer, der Polydispersitätsindex 0,190.
Herstellung einer 40%-Lipidpartikel-Dispersion (Feststoffgehalt 45%) mit einem
Rotor-Stator-Rührer: Zusammensetzung der Lipidpartikel-Dispersion: 40% Fett, 5%
Saccharoseester S-1670 (Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation, Tokyo, Japan) und Wasser
auf 100%. Es wurden 24 g wäßrige Tensidlösung auf 80°C erhitzt, 4 g geschmolzenes Lipid
zugegeben und für 2 Minuten mit einem Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Deutschland) bei
8000 Umdrehungen pro Minute für 2 Minuten dispergiert. Anschließend wurden erneut 4 g
geschmolzenes Lipid zugegeben, Dispergierbedingungen wie vorher. Es erfolgte eine
sukzessive Zugabe von jeweils 4 g geschmolzenem Lipid, bis der gesamte Lipidgehalt 40%
betrug. Nach Abkühlen und Kristallisation der Lipidpartikel wurde eine
Partikelgrößenmessung in Wasser durchgeführt. Der Durchmesser 50% betrug 12,25 µm
(Meßmethode: Laserdiffraktometrie, Gerät: Mastersizer E, Malvern Instruments, UK).
Gemessen wurde eine Volumenverteilungskurve.
Herstellung einer 70%-Lipidpartikel-Dispersion (Feststoffgehalt 75%): Es wurde
die Rezeptur aus Beispiel 3 mit 5% Saccharoseester verwandt, der Lipidgehalt wurde jedoch
von 40% auf 70% erhöht. Herstellung erfolgte wie in Beispiel 3, wobei jeweils sukzessive 4 g
Lipid zugegeben wurden, bis die maximale Lipidkonzentration 70% betrug. Nach
Abkühlung wurde ein Durchmesser 50% von 20,68 µm gemessen (Laserdiffraktometrie wie
Beispiel 3).
Lagerstabilität der hochkonzentrierten Lipidpartikel-Dispersionen: Die Dispersion
aus Beispiel 1 wurde bei Raumtemperatur 14 Tage gelagert. Bestimmung der Partikelgröße
mit PCS ergab einen Durchmesser von 243 nm und einen Polydispersitätsindex von 0,203. Es
kam zu keinem signifikanten Partikelgrößenanstieg, die Dispersion ist in der
hochkonzentrierten Form physikalisch stabil.
Herstellung einer arzneistoffhaltigen 50%-Lipidpartikel-Dispersion
(Feststoffgehalt 55%): Die Zusammensetzung der Lipidpartikel-Dispersion war 48% Imwitor
900, 2% Cyclosporin A, 5% Tween 80 und Wasser auf 100%. Lipid und Arzneistoff wurden
auf 90°C erhitzt und mit einem Rotor-Stator-Rührer (Ultra-Turrax, Janke & Kunkel,
Deutschland) bei 8000 Umdrehungen pro Minute für 2 Minuten mit der heißen wäßrigen
Lösung des Tensids gemischt. Die erhaltene Rohemulsion wurde dann in einem Micron LAB
40 bei 500 bar und 3 Zyklen bei 80°C homogenisiert.
Die Cyclosporin-beladene Lipidpartikel-Dispersion wurde mit Differential
Scanning Calorimetry (DSC) auf kristallinen Status untersucht. Die Messungen zeigen, daß
die Lipidpartikel überwiegend in α-Modifikation vorliegen (Onset-Temperatur 51,5°C,
Peakmaximum 58,7°C) während das reine Lipid vorwiegend β-Modifikation besitzt (Onset-
Temperatur 54,2°C, Peakmaximum 61,9°C) (Abb. 5).
Herstellung einer 80%-Lipidpartikel-Dispersion (Feststoffgehalt 85%): Die
Rezeptur von Beispiel 1 wurde verwendet, wobei der Lipidanteil von 40% auf 80% erhöht
wurde. Zuerst wurde eine 50%-Lipidpartikel-Dispersion analog Beispiel 1 hergestellt. Zum
erhaltenen Produkt wurde sukzessive in Teilschritten jeweils 10% Lipid unter Rühren mittels
eines Rotor-Stator-Rührers bei 8000 Umdrehungen pro Minute bis zum Erhalt einer 80%-
Lipidpartikel-Dispersion zugegeben. Nach Abkühlen wurde ein Durchmesser 99% von 77,66
µm gemessen (Laserdiffraktometrie wie Beispiel 3).
Vernebelung einer 10%-Lipidpartikel-Dispersion mittels eines Pari-boy (Paul
Ritzau Pari-Werk GmbH, Starnberg, Deutschland): Die Zusammensetzung der Lipidpartikel-
Dispersion war 10% Cetylpalmitat, 1,2% Tego Care 450 und Wasser auf 100%. Herstellung
und Homogenisation erfolgte wie in Beispiel 1. Das erhaltene Produkt wurde mittels Pari-boy
vernebelt und das anfallende Aerosol in einem Becherglas aufgefangen. Der Durchmesser
50% betrug 0,28 µm vor und 0,30 µm nach Vernebelung (Laserdiffraktometrie wie
Beispiel 3).
Herstellung von flüssig-fest-Partikeln mit Imwitor: Die Zusammensetzung betrug 10% Imwitor,
5% Miglyol 812, 0,5% Retinol, 2,5% Miranol (Natriumcocoamphoacetat) und 82% Wasser. Die Lipide
Imwitor und Miglyol wurden im geschmolzenen Zustand bei 90°C gemischt und dann Partikel wie in
Beispiel 1 hergestellt. Der PCS-Durchmesser betrug 188 nm, der Polydispersitätsindex 0,266. Das
Weitwinkel-Röntgendiffraktogramm (Abb. 5, links) belegt das überwiegende Vorliegen des Fettes im
flüssigen Zustand (α-Modifikation).
Herstellung von flüssig-fest-Partikeln mit Compritol: Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel
10, das Lipid Imwitor wurde durch Compritol ersetzt. Die Konzentration an Miranol betrug hier 1,5%. Der
PCS-Durchmesser betrug 225 nm, der Polydispersitätsindex 0,205.
Herstellung von flüssig-fest-Partikeln mit unterschiedlichem Anteil an flüssigem Lipid: Es
wurden Compritol-Partikel wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt. Der Lipidanteil betrug konstant 15%
(festes Lipid Compritol + Öl Miglyol) in der wäßrigen Dispersion, wobei das Verhältnis Öl zu festem Lipid
verändert wurde. Es wurden Partikel hergestellt mit 8,3%, 16,7%, 28% und 38% Ölanteil im Lipid (d. h.
91,7%, 83,3%, 72% und 62% Compritol). Bei niedrigem Ölanteil (8,3%) in der Mischung löst sich das Öl
überwiegend im festen Lipid (molekulardisperse Verteilung), es entstehen nur wenige Nanokompartimente
aus flüssigem Öl. Molekulardispers verteiltes Öl kann nicht kristallisieren, Kristallisation und Freisetzung
von Kristallgitterenergie tritt nur auf bei einer ausreichend großen Ansammlung von Molekülen (z. B.
Nanokompartiment), daher ist die gemessene Schmelzenthalpie berechnet auf die insgesamt eingearbeitete
Menge Öl weit unter dem theoretischen Wert von 12 J/g und nahe Null (Abb. 6, links). Bei Erhöhung des
Ölanteils erreicht man die Grenze der Aufnahmefähigkeit der festen Lipidmatrix für Ölmoleküle, es bilden
sich vorwiegend kleine Bereiche mit flüssigem Öl. Diese Nanokompartimente können kristallisieren, und die
Enthalpie steigt linear von 16,7% bis 38% Ölanteil an (Abb. 6).
Die Röntgendiffraktogramme der Partikel belegen, daß neben dem mit DSC nachgewiesenen flüssigen Lipid
in α-Modifikation auch festes Lipid in der instabilen β'-Modifikation vorliegt (Peaks bei 0,38 nm und 0,42
nm spacing, Abb. 7)
Konservierung des flüssigen Anteils in Lipidpartikeln durch Hemmung der Transformation des
Lipids in die stabile β-Modifikation: 20 Teile wäßrige SLN-Dispersion aus Beispiel 10 wurden durch Rühren
in 80 Teile einer kosmetischen O/W-Creme eingearbeitet (Nivea Visage, Firma Beiersdorf, Hamburg,
Germany). Nach 168 Tagen Lagerung bei Raumtemperatur zeigte das Röntgendiffraktogramm im Vergleich
zum Tag nach der Herstellung keine Änderung (Abb. 5).
Kontrollierte Kristallisation des flüssigen Anteils und Überführung von α/β' in die stabile βi/
β-Modifikation durch Elektrolyte: Zu 20 Teilen der Imwitor-Partikel aus Beispiel 10 werden 10 Teile
Glycerol und 70 Teile Wasser zugesetzt. Zu dieser Mischung werden 0,4% Carbopol 940 (Polyacrylsäure)
als Gelbildner zugegeben und anschließend als Elektrolyt 0,1% Natronhydroxid zugesetzt. Direkt nach
Herstellung zeigen die flüssig-festen Lipidpartikel noch unverändert einen ausgeprägten flüssigen Anteil α-
Modifikation (Abb. 8, links), der bei Einwirkung von Elektrolyt zu einem festen Lipidpartikel aus der
stabilen βi/β-Modifikation wird (Abb. 8, rechts).
Kontrollierte Überführung von α/β' in die stabile βi/β-Modifikation durch Wasserentzug:
Eine Compritol-Partikeldispersion wurde wie in Beispiel 11 hergestellt, wobei das Miglyol 10% Retinol
enthielt. Zur Untersuchung der Freisetzung wurden 200 µ/wäßrige SLN-Dispersion in eine Durchfluß-Franz-
Zelle (Crown Scientific, US-Sommerville) eingebracht (Akzeptormedium: isotonischer Phosphatpuffer pH
7,4, Flußrate Medium: 1,0 ml/h, Temperatur: 37°C, Membran: Cellulosenitratfilter getränkt mit
Isopropylmyristat). Die Röntgendiffraktogramme zeigen, daß die Verdunstung von Wasser zu einer
Ausbildung eines festen Lipidpartikels mit stabiler βi-Modifikation führt (Abb. 9, Peak bei 0,46 nm spacing).
Mit zunehmender Überführung in ein festes Partikel mit weniger Kristallfehlstellen wird zunehmend mehr
Arzneistoff aus dem Partikel verdrängt, das heißt, die Freisetzung (Arzneistoff-Flux) nimmt mit der Zeit (=
zunehmendem Kristallisationsgrad) zu (Abb. 10). Zum Vergleich wurde eine Nanoemulsion mit
vergleichbarer Tropfengröße hergestellt, indem Compritol im Herstellungsgang durch Miglyol ersetzt wurde
(PCS-Durchmesser: 186 nm, PI 0,113).
Mit Retinol-beladene Partikel wurden wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt. Zu 20 Teilen
der Partikeldispersion wurden 10 Teile Glycerol und 70 Teile Wasser zugesetzt. Zu dieser Mischung wurden
0,5% Xanthan-Gum zugegeben. Das gebildete Hydrogel wurde wie in Beispiel 15 in der Franz-Zelle
untersucht. Durch Wasserverdunstung bildete sich auch im Hydrogel die stabilere βi-Modifikation (Abb. 11),
der Arzneistoff wurde zunehmend stärker aus der Lipidmatrix verdrängt, und der Flux (Arzneistoff
freisetzung) stieg mit der Zeit an (Abb. 12).
Herstellung einer Dispersion zum Polieren von Dragees: Lipidpartikel auf der Basis von
Carnaubawachs wurden durch Hochdruckhomogenisation hergestellt (31% Carnaubawachs, 3% Tensid,
Wasser). Herstellung erfolgte mit einem Micron LAB 40 bei 95°C, 500 bar und 3 Zyklen. Der PCS-
Durchmesser betrug 420 nm, der Polydispersitätsindex lag bei 0,185.
Abb. 1 Struktur eines Gelgerüstes aus sphärischen Aerosil(Siliciumdioxid)-Partikeln.
Abb. 2 Struktur eines polydispersen Gelgerüstes aus Magnesium-Aluminium-Silikat
(Bentonit).
Abb. 3 Bildung von Feststoffbrücken bei Kontakt von Lipidpartikeln durch Verfestigung der
äußeren Schale.
Abb. 4 Struktur einer biamphiphilen Creme.
Abb. 5 Röntgendiffraktogramme der Imwitor-Partikeldispersion in Cremes (Beispiele 10 und 13) am Tag
nach der Herstellung (links) und nach 168 Tagen Lagerung (rechts).
Abb. 6 Kristallisationswärme (J/g) des flüssigen Lipids in den Partikeln aus Beispiel 12 als Funktion des
Ölgehalts in der Lipidmischung aus flüssigem Miglyol und festem Compritol. Vergleich: Emulsion hergestellt
durch Verwendung von Miglyol, d. h. Lipid besteht aus 100% Öl (Analyse mit DSC (Differential Scanning,
Calorimetry), Temperaturbereich: -20 bis -60°C, Abkühlrate: 5 K/min, Mettler Toledo DSC 821e, Mettler,
Gießen).
Abb. 7 Röntgendiffraktogramme der Partikel mit ansteigendem Ölanteil aus Beispiel 12. Von oben nach
unten: Ölanteil im Lipid: 38%, 28%, 16,7% und 8,3%.
Abb. 8 Röntgendiffraktogramme der Imwitor-Partikeldispersion direkt nach Einarbeitung in ein Carbopol-
Gel und nach Transformation in ein festes Partikel durch Elektrolytzusatz (Beispiel 13).
Abb. 9 Röntgendiffraktogramm der Partikeldispersion aus Beispiel 14 vor Einbringen in die Franz-Zelle
(Kurve unten) und nach Wasserverdunstung über den Meßzeitraum von 24 Stunden (oben).
Abb. 10 Ansteigender Retinol-Flux aus der Dispersion mit flüssig-festen Partikeln aus Beispiel 14 im Zuge
des Übergangs zum festen Partikel in βi-Modifikation. Zum Vergleich: konstante Freisetzung von Retinol
aus flüssigen Partikeln (Öltropfen einer Emulsion).
Abb. 11 Röntgendiffraktogramm des flüssig-feste Lipidpartikel enthaltenden Hydrogels aus Beispiel 15 vor
Einbringen in die Franz-Zelle (Kurve unten) und nach Wasserverdunstung über den Meßzeitraum von 24
Stunden (oben, Pfeil: Peak für βi-Modifikation).
Abb. 12 Ansteigender Retinol-Flux aus dem flüssig-feste Lipidpartikel enthaltenden Hydrogel aus Beispiel
15 im Zuge des Übergangs zum festen Partikel in βi-Modifikation. Zum Vergleich: konstante Freisetzung
von Retinol aus flüssigen Partikeln (Öltropfen einer Emulsion) in identischer Hydrogelgrundlage.
Abb. 13 Modell zur Wirkstoffliberation aus Cyclosporin-Lipidpartikeln (Beispiel 6).
Claims (39)
1. Wirkstofffreie und Wirkstoff-beladene Lipidpartikel mit einer gemischten Matrix aus
festem und flüssigem Lipid und Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-
Dispersionen von fest-flüssig-Partikeln und festen Partikeln mit einem Lipidgehalt von 30%
bis 95% oder einem Feststoffgehalt von 30 bis 95% (Lipid und Stabilisator), dadurch
gekennzeichnet, daß es sich im Gegensatz zu biamphiphilen Cremes um integere Partikel
handelt, und/oder dadurch gekennzeichnet, daß die hochkonzentrierten Partikeldispersionen
bei Verdünnen mit der äußeren Phase fließfähige Partikeldispersionen ergeben.
2. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß es sich um integere Partikel handelt, die sich bei
Raumtemperatur (20°C) im festen oder überwiegend festen Aggregatzustand befinden, das
heißt, daß das Lipid sich überwiegend im kristallinen β'-, βi- oder β-Zustand befindet.
3. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikeldispersionen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß es sich um integere Partikel handelt, die sich bei
Raumtemperatur (20°C) teilweise im festen und teilweise oder überwiegend im flüssigen bzw.
flüssigkristallinen Zustand befinden, das heißt, daß das Lipid sich teilweise oder überwiegend im
kristallinen α-Zustand befindet.
4. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikeldispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidpartikel keinen Wirkstoff enthalten
(wirkstofffrei sind) oder einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, wobei die Wirkstoffe
lipophil (z. B. Cyclosporin, UV-Blocker), hydrophil (z. B. Peptide oder Proteine, Hormone)
oder unlöslich sein können (z. B. Titandioxid, Magnetit).
5. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikeldispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel aus folgenden einzelnen
Lipiden oder deren Mischungen hergestellt werden: Natürliche oder synthetische Triglyceride
bzw. Mischungen derselben, Monoglyceride und Diglyceride, alleine oder Mischungen
derselben oder mit z. B. Triglyceriden, selbst-emulgierende modifizierte Lipide, natürliche und
synthetische Wachse, Fettalkohole, einschließlich ihrer Ester und Ether sowie in Form von
Lipidpeptiden, Apolipoproteine oder irgendwelche Mischungen derselben. Besonders geeignet
sind synthetische Monoglyceride, Diglyceride und Triglyceride als individuelle Substanzen
oder als Mischung (z. B. Hartfett), Imwitor 900, Triglyceride (z. B. Glyceroltrilaurat,
Glycerolmyristat, Glycerolpalmitat, Glycerolstearat und Glycerolbehenat) und Wachse wie
z. B. Cetylpalmitat, Carnaubawachs und weisses Wachs (DAB). Außerdem
Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Hartparaffin.
6. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikeldispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Phase Wasser ist, nichtwäßrig
ist, eine ölige oder organische Flüssigkeit ist oder aus deren Mischungen besteht.
7. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Phase Wasser nichtwäßrig ist,
insbesondere flüssige Polyethylenglykole (PEG) wie PEG 400 und 600 enthält.
8. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Phase eine ölige oder organische
Flüssigkeit ist, insbesondere Miglyol-Öle (mittelkettige Triglyceride) wie Miglyol 812,
langkettige Triglyceride (LCT) wie Sojaöl, Isopropylmyristat, Rizinusöl, Erdnußöl,
Baumwollsamenöl, Diestelöl oder andere pflanzliche oder halbsynthetische oder synthetische
Öle, sowie organische Flüssigkeiten wie Ethanol, Isopropanol, Butanol, Octanol sowie andere
Alkohole, Ester, Ether und Dimethylsulfoxid.
9. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel in Dispersion durch Tenside
und Stabilisatoren, z. B. sterische Stabilisatoren und Polymere sowie geladene Stabilisatoren,
und Antiflokkulantien einzeln oder in deren Mischung stabilisiert sind.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die sterischen Stabilisatoren und/
oder Polymere Substanzen sind wie Poloxamere und Poloxamine (Polyoxyethylen-
Polyoxypropylen-Block-Copolymere), ethoxylierte Sorbitanfettsäure-Ester, besonders
Polysorbate (z. B. Polysorbat 80 bzw. Tween 80®), ethoxylierte Mono- und Diglyceride,
ethoxylierte Lipide, ethoxylierte Fettalkohole oder Fettsäuren, und Ester und Ether von
Zuckern oder von Zuckeralkoholen mit Fettsäuren oder Fettalkoholen (z. B. Sucrose
Monostearat, Sucrose Distearat, Sucrose Cocoat, Sucrose Stearat, Sucrose Dipalmitat, Sucrose
Palmitat, Sucrose Laurat, Sucrose Octanoat, Sucrose Oleat).
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Tenside Substanzen sind, wie
z. B. Alkaliseifen, Metallseifen wie Calciumdilaurat, Aminseifen, Alkylsulfate,
Alkylsulfonate, wie Mono- und Diglyceride, Fettalkohole, z. B. Cetylalkohol und
Starylalkohol, oder Fettsäuren, Fettsäuresorbitanester, z. B. Span, Ester und Ether von Zuckern
oder von Zuckeralkoholen mit Fettsäuren oder Fettalkoholen (z. B. Sucrose Monostearat,
Sucrose Distearat, Sucrose Cocoat, Sucrose Stearat, Sucrose Dipalmitat, Sucrose Palmitat,
Sucrose Laurat, Sucrose Octanoat, Sucrose Oleat), natürliche Tenside wie Saponine.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß geladene ionische Stabilisatoren
so wie Diacetylphosphate, Phosphatidylglycerin, Lecithine unterschiedlicher Herkunft (z. B.
Eilecithin oder Sojalecithin), chemisch modifizierte Lecithine (z. B. hydrierte Lecithine),
genauso wie Phospholipide und Sphingolipide, Mischung von Lecithinen mit Phospholipiden,
Sterolen (z. B. Cholesterol und Cholesterol-Derivate, genauso wie Stigmasterin) und ebenfalls
gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, gallensaure Salze, Natriumcholat, Natriumglycocholat,
Natriumtaurocholat, Natriumdeoxycholat oder ihrer Mischungen, Aminosäuren, quartäre
Ammoniumverbindungen.
13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Anti-Flokkulantien, wie z. B.
Natriumcitrat, Natriumpyrophosphat, Natriumsorbat [Lucks, J. S. et al. Int. J. Pharm., 1990,
58, 229-235]. Zwitterionische Tenside wie z. B. (3-[(3-cholamidopropyl)-
dimethylammonio]-2-hydroxy-1-propanesulfonate) [CHAPSO], (3-[(3-cholamidopropyl)-
dimethylammonio]-1-propanesulfonate) [CHAPS] und N-dodecyl-N,N-dimethyl-3-ammonio
propansulfonat. Kationische Tenside, insbesondere als Konservierungsmittel eingesetzte
Verbindungen, wie z.B. Benzyldimethylhexadecylammoniumchlorid,
Methylbenzethoniumchlorid, Benzalkonium-chlorid, Cetylpyridiniumchlorid.
14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß viskositätserhöhende
Substanzen wie z. B. Cellulose-Ether und Cellulose-Ester (z. B. Methylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose),
Polyvinylderivate sowie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Alginate,
Polyacrylate ( (z. B. Carbopol), Xanthane und Pektine zugesetzt sind.
15. Verfahren nach Ansprüchen 9-14, dadurch gekennzeichnet, daß die Stabilisatoren und
Antiflokkulantien in einer Konzentration von 0,001% bis 30%, vorzugsweise mit 0,01% bis
20% (m/m) und insbesondere in einer Menge von 0,05% bis zu 10% einzeln oder in deren
Mischung in der Dispersion enthalten sind. Viskositätserhöhende Substanzen sind, wenn
notwendig oder erwünscht, im ähnlichen Verhältnis in der Formulierung eingearbeitet,
vorzugsweise in einer Menge von 0,01-20% und insbesondere in einer Menge von 0,1% bis
10% (m/m) und vorzugsweise im Bereich zwischen 0,5% und 5% einzeln oder in deren
Mischung.
16. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel in Dispersion im Gegensatz zu
Anspruch 9 keine Zusätze zur Stabilisierung enthalten und/oder durch einen
viskositätserhöhenden Zusatz zur äußeren Phase stabilisiert sind.
17. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide oberhalb ihres Schmelzpunktes
im flüssigen Zustand dispergiert werden.
18. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikeldispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide im festen oder teilweise festen
Zustand dispergiert werden.
19. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide durch Anwendung von
Hochdruckhomogenisation (z. B. APV Gaulin, Avestin, Constant Systems Ltd., Lipex
Biomembranes Inc., Microfluidics, Rannie etc.) dispergiert werden, wobei der Zusatz an
Lipidphase in einem Schritt oder sukzessive in Teilschritten erfolgt.
20. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide durch Anwendung von
Strömungsmaschinen nach dem jet-stream-Prinzip (z. B. Microfluidizer) dispergiert werden,
wobei der Zusatz an Lipidphase in einem Schritt oder sukzessive in Teilschritten erfolgt.
21. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide durch Anwendung von Rührern
(z. B. Propellerrührer, Blattrührer, Zahnscheibe, Turboprop, Rotor-Stator-Homogenisatoren
wie Ultra-Turrax und Silverson-Homogenisator etc.) dispergiert werden, wobei der Zusatz an
Lipidphase in einem Schritt oder sukzessive in Teilschritten erfolgt.
22. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide durch Anwendung von
statischen Mischern im Mikromaßstab oder Makromaßstab (z. B. Mischer der Firma Sulzer,
Schweiz) dispergiert werden, wobei der Zusatz an Lipidphase in einem Schritt oder
sukzessive in Teilschritten erfolgt.
23. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide durch Anwendung von zwei
oder mehreren hintereinandergeschalteten Verfahren nach den Ansprüchen 19 bis 22
hergestellt werden, wobei der Zusatz an Lipid sukzessive in Teilschritten erfolgt, z. B.
Dispergierung eines Lipidanteils mit einem Hochdruckhomogenisator und anschließende
Dispergierung des restlichen Lipids mit einem hochtourigen Rührer.
24. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Laserdiffraktometrie bestimmte
mittlere Partikelgröße (Durchmesser 50%, Anzahlverteilung) sich im Bereich 0,03 µm bis 50
µm befindet.
25. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach dem
Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Partikelgröße sich im Bereich 0,03
µm bis 10 µm befindet.
26. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach dem
Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Partikelgröße sich im Bereich 0,03
µm bis 1 µm befindet.
27. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dispersion durch Entfernung des
Anteils äußerer Phase, z. B. durch Sprühtrocknung oder Lyophilisation, in ein Trockenprodukt
überführen läßt, z. B. als FDDS (Fast Dissolving Delivery System) oder Lyophilisat zur
Rekonstruktion vor Applikation.
28. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dispersion durch Verwendung als
Granulierflüssigkeit in einem Granulierungsprozeß zu einem trockenen Granulat (z. B. zur
Abfüllung als Sachet oder in Kapseln) oder nach Komprimierung zu einer Tablette verarbeiten
läßt.
29. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dispersion durch Verwendung als
Anteigflüssigkeit für die Extrusionsmasse zu einem trockenen Produkt wie Pellets verarbeiten
läßt.
30. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dispersion bei Verwendung
nichtwäßriger äußerer Phase in Weichgelatinekapseln abfüllen läßt.
31. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dispersion aufgrund ihrer hohen
bis mittleren Konsistenz als Salbe oder Lotion zur topischen Applikation eignet oder nach
Zusatz eines Gelbildners zur äußeren Phase oder zusätzlicher lipophiler Phase (z. B. Öl in
dispergierter Form) in eine Lotion ausreichend hoher Viskosität oder streichfähige Salbe
überführt werden kann.
32. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den
Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dispersion aseptisch herstellen
oder nach Herstellung sterilisieren läßt und/oder parenteral applizierbar ist.
33. Flüssig-fest-Lipidpartikel nach Anspruch 1 oder hergestellt gemäß einem der Ansprüche 2 bis 31,
beladen mit natürlichen, halbsynthetischen und synthetischen Cyclosporinen, insbesondere zur
Anwendung auf der Haut und im Gastrointestinaltrakt.
34. Partikel nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidmatrix durch Mischung von bei
Raumtemperatur (20°C) festen und flüssigen Lipiden hergestellt wurde, insbesondere zum Beispiel
Imwitor und Compritol als feste und zum Beispiel Miglyole, Rizinusöl, Olivenöl, Maiskeimöl, Softigen,
Isopropylmyristat, Octyldodecanol als flüssige Lipide.
35. Partikel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidmatrix einen Anteil an flüssigem
Lipid und/oder Anteil an α/β'-Modifikation enthält.
36. Formulierung hergestellt dadurch, daß die Partikel nach Anspruch 33 einer Creme, insbesondere dem
Handelsprodukt Nivea Visage (Firma Beiersdorf, Hamburg, Deutschland) zugemischt werden.
37. Dispersion aus Lipidpartikeln gemäß einem der Ansprüche 1 oder 33 bis 35 zum Überziehen und/oder
Polieren von Tabletten, Filmtabletten oder Dragees.
38. Dispersion von Lipidpartikeln nach Anspruch 37 mit nichtwäßriger äußerer Phase, insbesondere Öle
und flüssige Polyethylenglykole (PEG) wie PEG 400 und PEG 600, zum Abfüllen in Weich- und
Hartgelatinekapseln.
39. Dispersionen von Lipidpartikeln nach Anspruch 37 mit nichtwäßriger äußerer Phase, die bei
Raumtemperatur fest ist, insbesondere feste Polyethylenglykole (PEG) wie PEG 6000 und PEG 10000,
zum Abfüllen in Hartgelatinekapseln.
Priority Applications (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19945203A DE19945203A1 (de) | 1999-05-07 | 1999-09-21 | Fest-flüssig (halbfeste) Lipidpartikel (Nano-Compartiment-Carrier-NCC) und Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel |
BR0010354-3A BR0010354A (pt) | 1999-05-07 | 2000-05-08 | Partìculas de lipìdeo à base em misturas de lipìdeos lìquidos e sólidos e método para a sua produção |
TR2001/03188T TR200103188T2 (tr) | 1999-05-07 | 2000-05-08 | Sıvı ve katı lipit karışımları temelli lipid parçacıklar. |
EP00931138.2A EP1176949B1 (de) | 1999-05-07 | 2000-05-08 | Lipidpartikel auf der basis von mischungen von flüssigen und festen lipiden und verfahren zu ihrer herstellung |
CA002369594A CA2369594A1 (en) | 1999-05-07 | 2000-05-08 | Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same |
KR1020017014237A KR20020011985A (ko) | 1999-05-07 | 2000-05-08 | 액상 및 고체상 지질 혼합물에 기초한 지질입자들 및 그의제조방법 |
PCT/EP2000/004112 WO2000067728A2 (de) | 1999-05-07 | 2000-05-08 | Lipidpartikel auf der basis von mischungen von flüssigen und festen lipiden und verfahren zu ihrer herstellung |
MXPA01011343A MXPA01011343A (es) | 1999-05-07 | 2000-05-08 | Particulas de lipidos a base de mezclas de lipidos liquidos y solidos asi como procedimiento para su produccion. |
US09/959,732 US8663692B1 (en) | 1999-05-07 | 2000-05-08 | Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same |
JP2000616755A JP2002544155A (ja) | 1999-05-07 | 2000-05-08 | 流体および固体脂質の混合物を基礎とする脂質粒子、およびそれらを製造するための方法 |
AU49179/00A AU4917900A (en) | 1999-05-07 | 2000-05-08 | Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19921034 | 1999-05-07 | ||
DE19945203A DE19945203A1 (de) | 1999-05-07 | 1999-09-21 | Fest-flüssig (halbfeste) Lipidpartikel (Nano-Compartiment-Carrier-NCC) und Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19945203A1 true DE19945203A1 (de) | 2000-12-21 |
Family
ID=7907272
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19945203A Withdrawn DE19945203A1 (de) | 1999-05-07 | 1999-09-21 | Fest-flüssig (halbfeste) Lipidpartikel (Nano-Compartiment-Carrier-NCC) und Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19945203A1 (de) |
ZA (1) | ZA200108794B (de) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2002864A1 (de) | 2003-08-27 | 2008-12-17 | Beiersdorf AG | Kosmetische und/oder dermatologische Kapsel |
EP2108361A1 (de) | 2008-04-09 | 2009-10-14 | ROVI Cosmetics International GmbH | Emulgierende Mikropartikel aus Lipiden zur Stabilisierung lipophiler Wirkstoffe für die kosmetische Anwendung |
US8741320B2 (en) | 2003-08-27 | 2014-06-03 | Beiersdorf Ag | Spherical cosmetic preparations for topical application |
US8741321B2 (en) | 2003-08-27 | 2014-06-03 | Beiersdorf Ag | Capsule whose envelope is separately imperceptible during the topical use thereof |
US9352289B2 (en) | 2010-12-28 | 2016-05-31 | Conopco, Inc. | Method for production of an emulsion |
-
1999
- 1999-09-21 DE DE19945203A patent/DE19945203A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-10-25 ZA ZA200108794A patent/ZA200108794B/en unknown
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2002864A1 (de) | 2003-08-27 | 2008-12-17 | Beiersdorf AG | Kosmetische und/oder dermatologische Kapsel |
US8741320B2 (en) | 2003-08-27 | 2014-06-03 | Beiersdorf Ag | Spherical cosmetic preparations for topical application |
US8741321B2 (en) | 2003-08-27 | 2014-06-03 | Beiersdorf Ag | Capsule whose envelope is separately imperceptible during the topical use thereof |
EP2108361A1 (de) | 2008-04-09 | 2009-10-14 | ROVI Cosmetics International GmbH | Emulgierende Mikropartikel aus Lipiden zur Stabilisierung lipophiler Wirkstoffe für die kosmetische Anwendung |
US9352289B2 (en) | 2010-12-28 | 2016-05-31 | Conopco, Inc. | Method for production of an emulsion |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200108794B (en) | 2002-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1176949B1 (de) | Lipidpartikel auf der basis von mischungen von flüssigen und festen lipiden und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP1194123B1 (de) | Verfahren zur schonenden herstellung von hochfeinen mikropartikeln und nanopartikeln | |
US8663692B1 (en) | Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same | |
EP0605497B1 (de) | Arzneistoffträger aus festen lipidteilchen (feste lipidnanosphären (sln)) | |
EP1868573B1 (de) | Verfahren zur herstellung ultrafeiner submicron-suspensionen | |
EP0790821B1 (de) | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen nanosuspensionen | |
EP1868574A2 (de) | Verfahren zur schonenden herstellung hochfeiner partikelsuspensionen und hochfeiner partikel sowie deren verwendung | |
DE69431831T2 (de) | Feste lipidpartikel, partikel von bioaktiven wirkstoffen und verfahren für ihre herstellung und verwendung | |
Dubey et al. | Nano Structured lipid carriers: A Novel Topical drug delivery system | |
DE69424288T2 (de) | Partikel mit modifizierten physikalisch-chemischen eigenschaften, ihre herstellung und verwendung | |
DE19819273A1 (de) | Pharmazeutische Ciclosporin-Formulierung mit verbesserten biopharmazeutischen Eigenschaften, erhöhter physikalischer Qualität und Stabilität sowie Verfahren zur Herstellung | |
WO1999020256A2 (de) | Arzneistoffträgerpartikel für die gewebespezifische arzneistoffapplikation | |
EP0605933A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pseudolatices und Mikro- oder Nanopartikeln und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparaten | |
DE602004006000T2 (de) | Verringerung der teilchengrösse von bioaktiven verbindungen | |
EP0948321B1 (de) | Zubereitung in form eines wahlweise wirkstoffhaltigen matrixmaterial-hilfsstoff compounds | |
DE19945203A1 (de) | Fest-flüssig (halbfeste) Lipidpartikel (Nano-Compartiment-Carrier-NCC) und Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel | |
Im-Emsap et al. | Disperse systems | |
DE102005017777A1 (de) | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Partikelsuspensionen | |
Zhang et al. | Enhanced the bioavailability of sterile 20 (S)-protopanaxadiol nanocrystalline suspension coated by bovine serum albumin for intramuscular injection: in vitro and in vivo evaluation | |
Naeem et al. | Formulation and development of Fenofibrate loaded liposphere system | |
DE19749897C1 (de) | Zubereitung in Form eines Lipid-Hilfsstoff-Compounds und/oder eines Lipid-Wirkstoff-Compounds und Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung zur Herstellung von Tabletten und/oder anderen größeren Matrixeinheiten | |
DE102011053068A1 (de) | Darreichungsform mit stabilisierten Wirkstoffpartikeln | |
DE10061932A1 (de) | Wirkstoffhaltige Mikropartikel und Verfahren zur Herstellung der Mikropartikel durch Abrasion |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: PHARMASOL GMBH, 12307 BERLIN, DE |
|
R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee | ||
R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20140401 |