DE19945203A1

DE19945203A1 - Fest-flüssig (halbfeste) Lipidpartikel (Nano-Compartiment-Carrier-NCC) und Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel

Info

Publication number: DE19945203A1
Application number: DE19945203A
Authority: DE
Inventors: Rainer Mueller; Karsten Maeder; Andreas Lippacher; Volkhard Jenning
Original assignee: DDS Drug Delivery Services Gesellschaft zur Foerderung der Forschung in Pharmazeutischer Technologie und Biopharmazie mbH
Current assignee: Pharmasol GmbH
Priority date: 1999-05-07
Filing date: 1999-09-21
Publication date: 2000-12-21
Also published as: ZA200108794B

Abstract

Die Erfindung betrifft Wirkstoff-freie und Wirkstoff-beladene Lipidpartikel mit einer gemischten Matrix aus festem und flüssigem Lipid und Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen von fest-flüssig Partikeln mit einem Lipidgehalt von 30% bis 95% oder einem Feststoffgehalt von 30 bis 95% (Lipid und Stabilisator), bei denen es sich im Gegensatz zu biamphiphilen Cremes um integere Partikel handelt, und/oder bei denen die hochkonzentrierten Partikeldispersionen bei Verdünnen mit der äußeren Phase fließfähige Partikeldispersionen ergeben.

Description

Lipidpartikel unterschiedlicher Größe finden Einsatz zur kontrollierten Arzneistoffapplikation. Arzneistoffbeladene Lipidpellets mit einer Größe von ca. 0,10-2,0 mm werden in Hartgelatinekapseln gefüllt, aus den Lipidpellets wird der Arzneistoff retardiert freigesetzt (Handelspräparat Mucosolvan®, [Müller, R.H., Feste Lipidnanopartikel (SLN), in Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg), Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 357-366, 1998]). Lipidmikropartikel können für unterschiedliche Applikationswege eingesetzt werden, von topischen Produkten (z. B. O/W-Cremes) über orale Arzneimittel bis hin zu Parenteralia. Eine Größenklasse kleiner sind die festen Lipid-Nanopartikel (Solid Lipid Nanoparticles - SLN®), die ein noch breiteres Einsatzgebiet besitzen. Aufgrund der Feinheit der Partikelgröße ist z. B. auch eine ophthalmologische Anwendung möglich.

Lipidpartikel können in Form einer fließfähigen Dispersion angewendet werden, d. h. die Lipidpartikel sind dispergiert in einer wäßrigen Phase (z. B. in isotonischer Glukoselösung) oder in einer nicht-wäßrigen Phase (z. B. in PEG 600 oder Öl). Bei Anwendung als Dispersion muß das System in der Regel fließfähig sein, d. h. von niedriger Viskosität. Die Lipidkonzentration in den Dispersionen ist in der Regel relativ niedrig im Bereich von ca. 1-10% (Gewichtsprozente). Für die meisten Anwendungszwecke ist dies ausreichend. Falls notwendig, kann die Lipidpartikel-Konzentration auch ohne größere Probleme auf bis zu 20% erhöht werden (analog 20%igen Emulsionen zur parenteralen Ernährung).

Die Situation bezüglich der erforderlichen Lipidkonzentration ist anders bei der Einarbeitung von Lipidpartikeln in traditionelle Arzneiformen wie Cremes, orale Arzneiformen wie Tabletten, Pellets und Kapseln sowie bei Parenteralia mit beschränktem Injektionsvolumen. Hier sind wesentlich höhere Lipidkonzentrationen erforderlich, um den Wasseranteil der Dispersion zu reduzieren, der z. B. zur Herstellung der Tablette entfernt werden muß. Dies gilt insbesondere bei hohen einzuarbeitenden Lipidmengen in diese Arzneiformen, welche durch niedrige Arzneistoffbeladungskapazität der Partikel bedingt sind.

Die Einarbeitung hochkonzentrierter Lipidpartikel in diese Arzneiformen ist unproblematisch, wenn es sich um relativ große Partikel handelt (<100 µm). Die Lipide können als grobes Pulver mit einer konventionellen Mühle gemahlen werden. Die so erhaltenen Partikel in einer Größe von 100-200 µm werden als Pulver im Herstellungsprozeß zur Arzneiform zugemischt.

Schwieriger ist die Situation bei Lipid-Mikropartikeln und Lipid-Nanopartikeln. Bei Lipid- Mikropartikeln im Bereich von ca. 1-100 µm ist ein hochenergetisches Mahlen erforderlich, um diese Feinheit der Partikelgröße zu erreichen. Die zwangsläufig auftretende Wärme beim Mahlprozeß kann zu Anschmelzen des Lipids und Verklumpungen führen; Gegenkühlung ist in der Regel notwendig. Feinteilige Pulver, speziell bei hydrophober Oberfläche, neigen zur Partikelaggregation. Um diese Probleme zu vermeiden, ist die Naßmahlung essentiell, gegebenenfalls unter Zusatz eines Tensides. Hochfeine Lipidpartikel, d. h. im Bereich weniger Mikrometer und insbesondere im Nanometerbereich, können durch Trockenmahlung in der Regel nicht erzeugt werden. Zur Naßmahlung wird das grobe Lipidpulver in einer Flüssigkeit dispergiert und mit einer entsprechenden Flüssigkeitsmühle bearbeitet (z. B. Kolloidmühle),

Weitere Herstellmöglichkeiten sind Hochdruckhomogenisationsverfahren [Müller, R.H., Feste Lipidnanopartikel (SLN), in: Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg), Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 357-366, 1998] oder alternativ Präzipitation [Morel, S., Ugazio, E., Cavalli, R., Gasco, M.R., Thymopentin in solid lipid nanoparticles, Int. J. Pharm., 259-261, 1996]. Hochfeine Lipidpartikel können in der Regel nur in Form einer Dispersion in die oben genannten Arzneiformen eingearbeitet werden.

Hochkonzentrierte Lipidpartikel-Dispersionen sind essentiell zur Herstellung von oralen Arzneiformen und bestimmten Parenteralia. So wird bei der Herstellung von Tabletten die wäßrige Lipidpartikel-Dispersion als Granulierflüssigkeit eingesetzt. Die zur Einarbeitung einer bestimmten Lipidpartikelmenge als Granulierflüssigkeit zu verwendenden Volumina an wäßriger Lipidpartikel-Dispersion dürfen nicht zu hoch sein, da sonst zu viel Wasser entfernt werden muß bzw. eine Granulierung gar nicht mehr möglich ist. Analoges gilt für die Verwendung von wäßrigen Lipidpartikel-Dispersionen zum Anteigen der Hilfsstoffmischung zur Pelletextrusion. Weichgelatinekapseln können mit nicht-wäßrigen Lipidpartikel- Dispersionen gefüllt werden. Um bei einer gegebenen maximalen Arzneistoffbeladungskapazität des Lipids das maximal mögliche Füllvolumen nicht zu überschreiten, muß auch hier die Lipidpartikel-Dispersion ausreichend hoch an Lipidpartikeln konzentriert sein.

Dies sei an einem Beispiel erläutert. Die Einzeldosis von Cyclosporin beim Erwachsenen beträgt ca. 200 mg. Die unter Verwendung von Cyclosporin hergestellten Lipid-Nanopartikel haben eine maximale Beladungskapazität von 20%, d. h. die Lipidmatrix besteht aus 200 mg Cyclosporin und 800 mg Lipid [Müller, R. H., Runge, S. A. Ravelli V., Pharmaceutical Cyclosporin Formulation of Improved Biopharmaceutical Performance and Improved Physical Quality and Stability and Process for Producing Same, German Patent Application, 1998]. Diese Einzeldosis soll in zwei Tabletten à 1 g verabreicht werden, d. h. 1 g Lipid-Cyclosporin- Partikel muß mit 1 g Hilfsstoffen zur Tablettierung im Granulierungsprozeß angeteigt werden. Bei dem momentanen Stand der Lipid-Nanopartikel-Herstellungstechnologie sind 1 g Cyclosporin-beladene Lipid-Nanopartikel in 4 g Wasser dispergiert (Gesamtvolumen der wäßrigen Lipid-Nanopartikel-Dispersion: ca. 5 ml = 5 g). Bei Zumischung dieser 5 g zu 1 g Tablettenhilfsstoffen müssen somit 4 g Wasser entfernt werden; nach Wasserentfernung erhält man 2 g Tablettenmischung. Es ist offensichtlich, daß bei derartig niedrig konzentrierten Lipid-Nanopartikel-Dispersionen eine Granulierung nicht möglich ist (Entfernung von 4 g Wasser aus 6 g Granulat-Mischung). Notwendig sind Lipidpartikel-Dispersionen mit einem Lipidgehalt von 50-70%. Ähnliche Probleme ergeben sich bei a) Arzneistoffen mit durchschnittlich hoher Einmaldosis bei Einarbeitung von Arzneistoff-beladenen Lipidpartikeln in sämtliche traditionelle Arzneiformen und b) Arzneistoffen, die zwar eine geringe Einmaldosis haben, sich jedoch schlecht in Lipidpartikel einarbeiten lassen (= niedrige Beladungskapazität).

Ziel der Erfindung war daher die Schaffung eines Herstellungsverfahrens für die Produktion von hochkonzentrierten Lipid-Nanopartikel-Dispersionen mit einem Lipidgehalt von 30- 95% bzw. einem Feststoffgehalt (Lipid-Tensid und/oder Stabilisator) von 30-95%.

Die Herstellung von Lipid-Mikropartikel-Dispersionen im unteren Mikrometerbereich wird in mehreren Patenten, Patentanmeldungen und in der Literatur beschrieben. Die maximal eingesetzten Lipidkonzentrationen laut Patentansprüchen bzw. Beispielen sind dabei z. B. 3% [Domb. A., Lipospheres for controlled delivery of substances, United States Patent 5,188,837, 1993], 30% [Gasco, M. R., Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution, United States Patent 5,250,236, 1993] und 20% [Speiser, P., Lipidnanopellets als Trägersystem für Arzneimittel zur peroralen Anwendung, Europäisches Patent EP 0167825, 1990]. Bei höheren Konzentrationen wird die Bildung von Gelen (Fett in Wasser) oder Salben beschrieben (Wasser in Fett dispergiert). Die maximal eingesetzten Fettmengen zur Herstellung von Lipid-Nanopartikeln betragen 30% [Müller, R. H., Lucks, J. S., Arzneistoffträger aus festen Lipidteilchen, Solid Lipid Nanospheres (SLN), European Patent No. 0605497, 1996]. Auch bei den Lipid-Nanopartikeln wird bei Verwendung höherer Lipidmengen die Bildung von Lipidgelen (O/W-Cremes) beschrieben [Freitas, C., Müller, R. H., Effect of light and temperature on zeta potential and physical stability in Solid Lipid Nanoparticle (SLN™) Dispersions, Int. J. Pharm., 221-229, 1998] Bei der Herstellung von Lipid-Nanopartikeln durch Präzipitation [Gasco, M. R., Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution, United States Patent 5,250,236, 1993] wird eine heiße Lipidmikroemulsion in eine kalte wäßrige Tensidlösung gegeben. Dieser Ausfällungsschritt bedingt zwangsläufig stark verdünnte Lipid-Nanopartikel-Dispersionen. Die maximal erreichbare Konzentration in der wäßrigen Dispersion ist laut Patent 0,5-3% [Gasco, M. R., Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution, United States Patent 5,250,236, 1993].

Ziel der bisherigen Verfahren war es, in der Größe homogene Partikeldispersionen zu erzeugen. Homogene Partikeldispersionen werden gerade in den Patenten hervorgehoben, die Partikelherstellung über Homogenisationsverfahren durchführen. Homogene Partikel neigen bei Dispergierung in einem Homogenisationsmedium jedoch dazu, sich "perlschnurartig" aufzureihen und Gele zu bilden. Klassisches Beispiel ist die Gelbildung von größenmäßig einheitlichen Aerosilpartikeln, die sowohl in wäßrigen als auch nicht-wäßrigen Medien (z. B. Öle) auftritt (Abb. 1). Diese perlschnurartigen Gele sind in den Lehrbüchern beschrieben [List, P. H. Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, S. 264, 1976]. Eine analoge Gelbildung wird jedoch auch für Partikel beschrieben, die herstellungsbedingt relativ polydispers sind. Klassisches Beispiel hierfür sind die in den Lehrbüchern beschriebenen Bentonit-Gele [List, P. H., Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, S. 264, 1976] (Abb. 2). Die Bindungen innerhalb des Gelgerüstes von Bentonit und Aerosil sind nicht kovalent, sondern rein elektrostatisch und/oder Wasserstoffbrückenbindungen. Obwohl keine kovalenten Bindungen vorliegen, sind die Gelgerüste relativ stabil, bereits geringe Konzentrationen ergeben ein hochviskoses Gel (z. B. 2% Aerosil in Miglyol 812). Bei Lipid-Nanopartikeln wurde gefunden, daß sie eine dünne äußere Hülle mit unterschiedlicher Struktur zum Partikelkern besitzen [zur Mühlen, A., Schwarz, C., Mehnert, W., Solid Lipid Nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery- Drug release and release mechanism, Eur. J. Pharm. Biopharm, 45, 149, 1998, Lukowski G., Werner, U., Pflegel, P., surface investigation and drug release of drugloaded solid lipid nanoparticles, Proc. 2^nd World Meeting APGI/APV, Paris, 573-574, 1998]. Kommen Partikel miteinander in Kontakt, so wandelt sich flüssig-kristalline α-Modifikation in feste β- Modifikation um, es bilden sich Lipid-Feststoffbrücken und es entstehen Partikelaggregate (Abb. 3). Mit fortschreitender Partikelaggregation bildet sich ein hochfestes Gel [Freitas, C., Müller, R. H., Correlation between long-term stability of solid lipid nanoparticles (SLN™) and crystallinity of the lipid phase, Eur. J. Pharm. Biopharm., 47, 125-132, 1999]. Es wurde gefunden, daß dieser Gelierungs- und Gelbildungsprozeß um so stärker ist, je höher die Konzentration an Lipid-Partikeln ist. Die untersuchten Lipid-Partikelkonzentrationen waren relativ gering von 0,1%-10% [Freitas, C., Müller, R. H., Correlation between long-term stability of solid lipid nanoparticles (SLN™) and crystallinity of the lipid phase, Eur. J. Pharm. Biopharm., 47, 125-132, 1999, Freitas, C., Lucks, J. S., Müller, R. H. Effect of storage conditions on long-term stability of "Solid Lipid Nanoparticles" (SLN) in aqueous dispersion, Proc. 1^st World Meeting APGI/APV, Budapest, 493-494, 1995]. Lipid-Partikel werden quasi bei Gelbildung zusätzlich über Lipid-Feststoffbrücken "verklebt".

Angesichts der oben beschriebenen Gelbildungsphänomene von monodispersen und polydispersen Partikeln, des Mechanismus der Feststoffbrückenbildung bei hochfeinen Lipid- Partikeln und der raschen Umwandlungsgeschwindigkeit von α-Modifikation in β- Modifikation, d. h. innerhalb von Minuten z. B. bei Hartfett [Sucker, H., Fuchs, P. Speiser, P., Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978, Bauer, K. H., Frömming, K.-H., Führer, C., Pharmazeutische Technologie, G. Fischer-Verlag, Stuttgart, S. 276, 1997], erschien die Herstellung hochkonzentrierter Lipid-Dispersionen in einer Größe von wenigen Mikrometern und insbesondere Nanometern nicht realisierbar. Überraschenderweise wurde jedoch gefunden, daß eine 40%ige hochdruckhomogenisierte Lipid-Dispersion separate Nanopartikel enthielt (Beispiel 1). Auch bei weiterer Erhöhung des Lipidgehaltes auf 50% konnten noch separate Nanopartikel erhalten werden (Beispiel 2). Zur Herstellung von Lipid- Partikeln im oberen Nanometerbereich bzw. unteren Mikrometerbereich wurde als Dispergiersystem mit niedrigerer Leistungsdichte ein Rotor-Stator (Ultra-Turrax, Janke & Kunkel, Deutschland) eingesetzt (Beispiel 3). Die Herstellung von Lipidpartikel-Dispersionen einheitlicher Partikelgröße (monodispers) mit einem Feststoffgehalt deutlich oberhalb 74% ist physikalisch nicht möglich. Bei dichtester Kugelpackung beträgt das Feststoffvolumen 74%, die Poren dazwischen (im Fall der Lipidpartikel-Dispersion die Wasserphase) 24%. Um eine dichtere Packung zu ermöglichen, wurden daher gezielt Lipidpartikel-Dispersionen uneinheitlicher Partikelgröße hergestellt. Hierzu wurden gezielt entgegen üblicher Lehrmeinung suboptimale Dispergierbedingungen (niedriger Druck) oder suboptimale Dispergiergeräte (uneinheitliche Leistungsdichtenverteilung) eingesetzt (Beispiel 4). Es wurde genau das Gegenteil von den Herstellbedingungen und Herstellgeräten eingesetzt, die in der Literatur zur Herstellung von Lipidpartikel-Dispersionen empfohlen werden. Uneinheitliche Größe erlaubt eine dichtere Packung bei gleichbleibendem Abstand der Partikel zueinander, da kleinere Partikel sich in die Lücken zwischen größeren Partikeln einpassen können, wobei überraschenderweise die Partikelintegrität erhalten blieb.

Die Feststoffkonzentration der in dieser Erfindung beschriebenen Lipidpartikel-Dispersionen liegt im Bereich von 30% bis zu 95%. Mit zunehmendem Feststoffgehalt müssen die Herstellbedingungen suboptimaler werden, d. h. die erzeugte Partikeldispersion polydisperser. Im oberen Konzentrationsbereich muß zusätzlich die Lipidphase in mehreren Schritten sukzessive dazugegeben werden. Der schrittweise zugegebene Lipidanteil wird in Anwesenheit von bereits vorhandenen Lipid-Nanopartikeln in der Wasserphase fein dispergiert. Nach erfolgreicher Dispergierung und Überführung in Lipid-Nanopartikel wird ein weiterer Lipidanteil zugefügt. So können bei Herstellung von 100 g einer 80% Lipidpartikel-Dispersion anstelle der Zugabe von direkt 80 g Lipid zu 20 g Wasser zunächst 20 g Lipid zu 20 g Wasser gegeben (= 50%ige Dispersion) und anschließend in 6 weiteren Teilschritten jeweils weitere 10 g Lipid zugegeben werden. Bei jedem Schritt erfolgt somit die Dispergierung der 10 g Lipid in 20 g Wasser und automatisch aufgrund der Volumenverhältnisse die Bildung eines O/W-Systems.

Die Dispergierung des Lipids in der äußeren Phase kann entweder im festen Zustand (Kalthomogenisation) oder im flüssigen Zustand (Heißhomogenisation) erfolgen. Bei der Kalthomogenisation wird das Lipid in einer wäßrigen Tensidlösung dispergiert (Rohdispersion) und dann mit einem entsprechenden Gerät weiterverarbeitet. Bei der Heißhomogenisation wird das Lipid geschmolzen und in die auf gleicher Temperatur erhitzte äußere Phase gegossen und darin dispergiert (Rohemulsion). Die erhaltene Rohemulsion wird dann mit einem weiteren Dispergiergerät bearbeitet. In Abhängigkeit vom gewüschten Dispergiergrad, der Konzentration der Lipidphase und dem Aggregatzustand des Lipids werden als Dispergiersysteme eingesetzt: Hochdruckhomogenisatoren vom Typ des Kolben- Spalt-Homogenisators (APV Gaulin Systeme, French Press), Jet-Stream-Homogenisatoren (z. B. Microfluidizer), Rotor-Stator-Systeme (Ultra-Turrax, Silverson-Homogenisatoren) sowie statische Mischer im Mikro- und Makromaßstab (z. B. Firma Sulzer, Schweiz).

Insbesondere bei der Dispergierung von hochkonzentrierten geschmolzenen Lipiden (Heißhomogenisation) wurde davon ausgegangen, daß sich die typischen in den Lehrbüchern beschriebenen biamphiphilen Creme-Strukturen bilden [Bauer, K. H., Frömming, K.-H., Führer, C., Pharmazeutische Technologie, G. Fischer-Verlag, Stuttgart, S. 276, 1997] (Abb. 4). Aus derartigen Strukturen können keine Partikel wie z. B. Nanopartikel mehr erhalten werden. In der vorliegenden Erfindung wurden jedoch überraschenderweise auch bei hoher Lipidkonzentration integere Partikel erhalten.

Die Partikelbildung unter Minimierung von Partikelaggregaten kann durch Zusätze gefördert werden. Derartige Zusätze sind Substanzen, die den pH-Wert verschieben (z. B. Erhöhung des Zetapotentials, Beeinflussung der Tensidstruktur wie Dissoziationsgrad) oder gezielt die Partikelladung erhöhen (z. B. Anti-Flokkulantien wie Natriumcitrat). Derartige Zusätze können auch die Stabilität der Lipidpartikel-Dispersion erhöhen, z. B. über Beeinflussung von Wasserstruktur (z. B. Elektrolyte) oder Effekte auf die stabilisierende Tensidschicht (z. B. Glukose bei Lecithin).

Die Lipidpartikel können mit Wirkstoffen beladen werden. Wirkstoffe sind z. B. Arzneistoffe, kosmetische Wirkstoffe, Pflanzenschutzmittel, Lebensmittelzusatzstoffe, chemische Substanzen unterschiedlicher Art (z. B. Holzschutzmittel).

Die Beladung mit Wirkstoffen kann auf verschiedenen Wegen, einzeln oder in Kombination erfolgen. Der oder die Wirkstoffe sind in den Lipidteilchen gelöst, lösungsvermittelt (z. B. mit Tensiden oder Cyclodextrinen) oder dispergiert. Ferner können sie an deren Oberfläche adsorbiert sein. Aufgrund des Feststoffcharakters können auch hydrophile Wirkstoffe in Form einer wäßrigen Wirkstofflösung in die Lipid- oder Lipoidphase eingearbeitet werden. Nach dieser Einarbeitung und der anschließenden Dispergierung des Lipids in dem wäßrigen Dispersionsmedium entsteht ein System W/F/W, d. h. Wasser in Fett in Wasser. Der Lipidkern schließt hierbei die wäßrige Arzneistofflösung aufgrund seines festen Aggregatzustandes besser ein, als es bei vergleichbaren multiplen Emulsionen Wasser in Öl in Wasser (W/Ö/W) möglich ist.

Die erfindungsgemäßen Lipidpartikel können auf folgende Weise hergestellt werden:

1. Dispergieren der inneren Phase (des Lipids oder Lipoids) in geschmolzenem oder erweichtem Zustand. Die Dispergierung erfolgt oberhalb der Raumtemperatur und kann durch verschiedene, beispielsweise die unten beschriebenen Verfahren bewirkt werden.
2. Dispergieren der festen inneren Phase in festem Zustand. Die feste Phase wird hierfür fein zerkleinert und in Wasser oder in einem wäßrigen Medium dispergiert.

Der dispergierte, bei Raumtemperatur feste Lipidkern wurde zuvor mit einem oder mehreren Wirkstoffen beladen. Dies kann dadurch erfolgen, daß der Wirkstoff in dem Lipid gelöst oder dispergiert wird, an dessen Oberfläche adsorbiert wird oder in Form einer wäßrigen Lösung in dem Lipid dispergiert wird oder gleichzeitig nach mehreren dieser Methoden eingearbeitet wird.

Die Einarbeitung des oder der Wirkstoffe kann nach verschiedensten Methoden erfolgen. Beispielhaft seien genannt:

1. Lösen des Wirkstoffs in der inneren Phase.
2. Lösen des Wirkstoffs in einem mit der inneren Phase mischbaren Lösungsmittel und Zugabe dieser Wirkstofflösung zur inneren Phase. Anschließend wird gegebenenfalls das Lösungsmitttel teilweise oder vollständig entfernt.
3. Dispergieren des Wirkstoffs in der inneren Phase (z. B. durch Dispergieren eines Feststoffs oder gezielte Präzipitation).
4. Lösen des Wirkstoffs in der äußeren, wäßrigen Phase (z. B. amphiphile Substanzen) und Einbindung des Wirkstoffs in einen die Teilchen stabilisierenden Tensidfilm während der Herstellung.
5. Adsorption des Wirkstoffs an der Teilchenoberfläche.
6. Lösen des Wirkstoffs in der Lipidphase mittels eines Lösungsvermittlers (z. B. eines Blockcopolymeren oder Sorbitanfettsäureesters), anschließende Dispergierung der Lipidphase zur Herstellung der Vordispersion. Der Wirkstoff liegt dann in den Partikeln als feste Lösung vor.
7. Einarbeiten von wäßrigen Wirkstofflösungen in die Lipidphase und anschließende Dispergierung der Lipidphase zur Herstellung der Vordispersion, so daß ein System W/F/W entsteht, das den multiplen Emulsionen analog ist.

Es können Wirkstoffe z. B. aus folgenden chemischen Verbindungsklassen eingearbeitet werden:

- hydroxylierte Kohlenwasserstoffe
- Carbonylverbindungen wie Ketone (z. B. Haloperidol), Monosaccharide, Disaccharide und Aminozucker
- Carbonsäuren wie aliphatische Carbonsäuren, Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, basisch substituierte Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren (z. B. Atropin, Scopolamin, Lactone (z. B. Erythromycin), Amide und Imide aliphatischer Carbonsäuren, Aminosäuren, aliphatische Aminocarbonsäuren, Peptide (z. B. Ciclosporin), Polypeptide, β-Lactamderivate, Penicilline, Cephalosporine, aromatische Carbonsäuren (z. B. Acetylsalicylsäure), Amide aromatischer Carbonsäuren, vinyloge Carbonsäuren und vinyloge Carbonsäure-ester
- Kohlensäurederivate wie Urethane und Thiourethane, Harnstoff und Harnstoffderivate, Guanidinderivate, Hydantoine, Barbitursäurederivate und Thiobarbitursäurederivate
- Nitroverbindungen wie aromatische Nitroverbindungen und heteroaromatische Nitroverbindungen
- Amine wie aliphatische Amine, Aminoglykoside, Phenyl-alkylamine, Ephedrinderivate, Hydroxyphenylethanolamine, Adrenalinderivate, Amphetaminderivate, aromatische Amine und Derivate, quartäre Ammoniumverbindungen
- schwefelhaltige Verbindungen wie Thiole und Disulfane
- Sulfone, Sulfonsäureester und Sulfonsäureamide
- Polycarbocyclen wie Tetracycline, Steroide mit aromatischem Ring A, Steroide mit alpha- beta-ungesättigter Carbonylfunktion im Ring A und alpha-Ketol-Gruppe (oder Methylketo- Gruppe) am C 17, Steroide mit einem Butenolid-Ring am C 17, Steroide mit einem Pentadienolid-Ring am C 17 und Seco-Steroide
- 0-haltige Heterocyclen wie Chromanderivate (z. B. Chromoglicinsäure)
- N-haltige Heterocyclen wie Pyrazolderivate (z. B. Propyphenazon, Phenylbutazon)
- Imidazolderivate (z. B. Histamin, Pilocarpin), Pyridinderivate (z. B. Pyridoxin, Nicotinsäure), Pyrimidinderivate (z. B. Trimetoprim), Indolderivate (z. B. Indometacin), Lysergsäurederivate (z. B. Ergotamin), Yohimbinderivate, Pyrrolidinderivate, Purinderivate (z. B. Allopurinol), Xanthinderivate, 8-Hydroxychinolin-derivate, Amino-hydroxy-alkylierte Chinoline, Aminochinoline, Isochinolinderivate (z. B. Morphin, Codein), Chinazolinderivate, Benzopyridazinderivate, Pteridinderivate (z. B. Methotrexat), 1,4-Benzodiazepinderivate, tricyclische N-haltige Heterocyclen, Acridinderivate (z. B. Ethacridin) und Dibenzazepinderivate (z. B. Trimipramin)
- S-haltige Heterocyclen wie Thioxanthenderivate (z. B. Chlorprothixen)
- N,O- und N,S-haltige Heterocyclen wie monocyclische N,O-haltige Heterocyclen, monocyclische N,S-haltige Heterocyclen, Thiadiazinderivate, bicyclische N,S-haltige Heterocyclen, Benzothiadiazinderivate, tricyclische N,S-haltige Heterocyclen und Phenothiazinderivate
- O,P,N-haltige Heterocyclen (z. B. Cyclophosphamid)

An Arzneistoffen können insbesondere folgende Gruppen und Substanzen, z. B. als Salz, Ester, Ether oder in der freien Form, eingearbeitet werden:

Analgetika/Antirheumatika

BTM-Basen wie Morphin, Codein, Piritamid, Fentanyl und Fentanylderivate, Levomethadon, Tramadol, Diclofenac, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Penicillamin

Antiallergika

Pheniramin, Dimethinden, Terfenadin, Astemizol, Loratidin, Doxylamin, Meclozin, Bamipin, Clemastin

Antibiotika/Chemotherapeutika

Hiervon: Polypeptidantibiotika wie Colistin, Polymyxin B, Teicplanin, Vancomycin; Malariamittel wie Chinin, Halofantrin, Mefloquin, Chloroquin, Virustatika wie Ganciclovir, Foscarnet, Zidovudin, Aciclovir und andere wie Dapson, Fosfomycin, Fusafungin, Trimethoprim

Antiepileptika

Phenytoin, Mesuximid, Ethosuximid, Primidon, Phenobarbital, Valproinsäure, Carbamazepin, Clonazepam

Antimykotika

1. intern:
Nystatin, Natamycin, Amphotericin B, Flucytosin, Miconazol, Fluconazol, Itraconazol
2. extern außerdem:
Clotrimazol, Econazol, Tioconazol, Fenticonazol, Bifonazol, Oxiconazol, Ketoconazol, Isoconazol, Tolnaphthat

Corticoide (Interna)

Aldosteron, Fludrocortison, Betametason, Dexametason, Triamcinolon, Fluocortolon, Hydroxycortison, Prednisolon, Prednyliden, Cloprednol, Methylprednisolon

Dermatica

1. Antibiotika:
Tetracyclin, Erythromycin, Neomycin, Gentamycin, Clindamycin, Framycetin, Tyrothricin, Chlortetracyclin, Mipirocin, Fusidinsäure
2. Virustatika wie oben, außerdem:
Podophyllotoxin, Vidarabin, Tromantadin
3. Corticoide wie oben, außerdem:
Amcinonid, Flupredniden, Alclometason, Clobetasol, Diflorason, Halcinonid, Fluocinolon, Clocortolon, Flumetason, Diflucortolon, Fludroxycortid, Halometason, Desoximetason, Fluocinolid, Fluocortinbutyl, Flupredniden, Prednicarbat, Desonid

Diagnostika

1. radioaktive Isotope wie Te99m, In111 oder I131, kovalent gebunden an Lipide oder Lipoide oder andere Moleküle oder in Komplexen
2. hochsubstituierte iodhaltige Verbindungen wie z. B. Lipide

Hämostyptika/Antihämorrhagika

Blutgerinnungsfaktoren VIII, IX

Hypnotika, Sedativa

Cyclobarbital, Pentobarbital, Phenobarbital, Methaqualon (BTM), Benzodiazepine (Flurazepam, Midazolam, Nitrazepam, Lormetazepam, Flunitrazepam, Triazolam, Brotizolam, Temazepam, Loprazolam)

Hypophysen-, Hypothalamushormone, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe

Corticotrophin, Tetracosactid, Choriongonadotropin, Urofollitropin, Urogonadotropin, Somatropin, Metergolin, Bromocriptin, Terlipressin, Desmopressin, Oxytocin, Argipressin, Ornipressin, Leuprorelin, Triptorelin, Gonadorelin, Buserelin, Nafarelin, Goselerin, Somatostatin

Immuntherapeutika und Zytokine

Dimepranol-4-acetatamidobenzoat, Thymopentin, α-Interferon, β-Interferon, γ-Interferon, Filgrastim, Interleukine, Azathioprin, Cyclosporine

Lokalanaesthetika

intern:
Butanilicain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Lidocain, Articain, Prilocain,

extern außerdem:
Propipocain, Oxybuprocain, Tetracain, Benzocain

Migränemittel

Proxibarbal, Lisurid, Methysergid, Dihydroergotamin, Clonidin, Ergotamin, Pizotifen

Narkosemittel

Methohexital, Propofol, Etomidat, Ketamin, Alfentanil, Thiopental, Droperidol, Fentanyl

Nebenschilddrüsenhormone, Calciumstoffwechselregulatoren

Dihydrotachysterol, Calcitonin, Clodronsäure, Etidronsäure

Opthalmika

Atropin, Cyclodrin, Cyclopentolat, Homatropin, Tropicamid, Scopolamin, Pholedrin, Edoxudin, Idouridin, Tromantadin, Aciclovir, Acetazolamid, Diclofenamid, Carteolol, Timolol, Metipranolol, Betaxolol, Pindolol, Befunolol, Bupranolol, Levobununol, Carbachol, Pilocarpin, Clonidin, Neostimgin

Psychopharmaka

Benzodiazepine (Lorazepam, Diazepam), Clomethiazol

Schilddrüsentherapeutika

1-Thyroxin, Carbimazol, Thiamazol, Propylthiouracil

Sera, Immunglobuline, Impfstoffe

1. Immunglobuline allgemein und spezifisch wie Hepatitis-Typen, Röteln, Cytomegalie, Tollwut, FSME, Varicella-Zoster, Tetanus, Rhesusfaktoren
2. Immunsera wie Botulismus-Antitoxin, Diphtherie, Gasbrand, Schlangengift, Skorpiongift
3. Impfstoffe wie Influenza, Tuberkulose, Cholera, Diphtherie, Hepatitis-Typen, FSME, Röteln, Hämophilus influenzae, Neisseria, Mumps, Poliomyelitis, Tetanus, Tollwut, Typhus

Sexualhormone und ihre Hemmstoffe

Anabolika, Androgene, Antiandrogene, Gestagene, Östrogene, Antiöstrogene (Tamoxifen etc.)

Zystostatika und Metastasenhemmer

1. Alkylantien wie Nimustin, Melphalan, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Busulfan, Treosulfan, Prednimustin, Thiotepa
2. Antimetabolite wie Cytarabin, Fluorouracil, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin
3. Alkaloide wie Vinblastin, Vincristin, Vindesin
4. Antibiotika wie Aclarubicin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin, Plicamycin
5. Komplexe von Nebengruppenelementen (z. B. Ti, Zr, V, Nb, Ta, Mo, W, Ru, Pt) wie Carboplatin, Cisplatin und Metallocenverbindungen wie Titanocendichlorid
6. Amsacrin, Dacarbazin, Estramustin, Etoposid, Hydroxycarb-amid, Mitoxanthron, Procarbazin, Temiposid
7. Alkylamidophospholipide (beschrieben in J. M. Zeidler, F. Emling, W. Zimmermann und H. J. Roth, Archiv der Pharmazie, 324 (1991), 687)
8. Etherlipide wie Hexadecylphosphocholin, Ilmofosin und Analoga, beschrieben in R. Zeisig, D. Arndt und H. Brachwitz, Pharmazie 45 (1990), 809-818.
9. Taxane wie z. B. Paclitaxel

Die konzentrierten Lipidpartikel-Dispersionen eignen sich wie oben ausgeführt besonders wegen ihres geringen Wassergehaltes zur Herstellung diverser Arzneiformen wie z. B. Granulate (z. B. Abfüllung in Sachets), Tabletten, Pellets, Kapseln, Trockenprodukte wie Lyophilisate und sprühgetrocknete Produkte. Essentieller Vorteil ist, daß nur geringe Wassermengen entfernt werden müssen. Dies reduziert Prozeßzeit, Kosten und vor allem kommt es aufgrund geringerer Prozeßzeit auch zu weniger Aggregation von Partikeln.

Weiterhin können die konzentrierten Lipidpartikel-Dispersionen aufgrund bereits ausreichend hoher Viskosität direkt als topische Arzneiform eingesetzt werden (z. B. Gel) oder nach Zusatz von viskositätserhöhenden Substanzen oder flüssiger öliger Phase.

Die Dispersionen können, gegebenenfalls nach Verdünnen mit Wasser, mit handelsüblichen Geräten versprüht werden (z. B. nasale Applikation) oder als Aerosol vernebelt werden, z. B. mit einem Pari-boy (Beispiel 9) oder HaloLite^TM (Firma Medic-Aid, England).

Weitere Einsatzmöglichkeit ist die Herstellung parenteraler Arzneiformen, insbesondere wenn das zu applizierende Volumen minimal gehalten werden soll. Kleine Volumina können aufgrund der hohen Konzentration an Lipidpartikeln realisiert werden. Die Lipidpartikel können aseptisch produziert oder nachträglich mit üblichen Verfahren sterilisiert werden.

Die oben beschriebene Umwandlung von Lipiden der Lipidpartikelmatrix in die hochgeordnete stabile β- Modifikation führt zu einer physikalischen Destabilisierung, d. h. zu Partikelaggregaten (über z. B. Feststoff brückenbildung). Dies wird bei den erfindungsgemäßen flüssig-fest-Partikeln dadurch verhindert, daß ein Teil des Lipids in einem hoch ungeordneten Zustand sich befindet, d. h. flüssiger Zustand/Schmelze (z. B. Miglyol, Beispiel 12) oder in einem de facto flüssigen Zustand (α-Modifikation). Die α-Modifikation besitzt eine geringe Packungsdichte (K. Thoma, P. Serno, D. Precht, Röntgendiffraktometrischer Nachweis der Polymorphie von Hartfett, Pharm. Ind 45, 420-425, 1983), die Fettsäurereste können relativ frei oszillieren, so daß der Zustand ähnlich einer Schmelze ist (L. Hernqvist, Crystal structures of fats and fatty acids, in: N. Garti, K. Sato, Crystallisation and polymorphism of fats and fatty acids, Marcel Dekker Inc., New York, Basel, 97-138, 1988).

Die Erfindung nutzt auch aus, daß bei komplex zusammengesetzten Fetten (z. B. Hartfett) auch unterhalb des Schmelzpunktes ein gewisser Anteil in der flüssigen Form vorliegt (I. Hassan, Phasenverhalten langkettiger Glyceride, Dissertation, Christian-Albrechts-Universität Kiel, 1988). Bisheriges Problem war jedoch, daß dieser flüssige Anteil die Umwandlung der metastabilen in die stabile β-Modifikation fördert (J. Schlichter-Aronhime, N. Garti, Solidification and polymorphism in cacao butter and the blooming problems, in: N. Garti, K. Sato, Crystallisation and polymorphism of fats and fatty acids, Marcel Dekker Inc., New York, Basel, 363-392, 1988; H. Yoshino, M. Kobayashi, M. Samejima, Influence of fatty acid composition on the properties and polymorphic transition of fatty suppository bases, Chem. Pharm. Bull. 31, 237-246, 1983). In der vorliegenden Erfindung wurde überraschend gefunden, daß

1. dieser Übergang bei entsprechender Zusammensetzung der Partikelformulierung (z. B. Beispiel 13) nicht eintritt oder
2. bei bestimmter Zusammensetzung der Partikelformulierung beschleunigt eintritt (Beispiele 14-16), was erfindungsgemäß zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen benutzt werden kann.

Die Ausbildung der stabilen βi/β-Modifikation führt zum unerwünschten Effekt der Verdrängung von in die Partikelmatrix inkorporierten Wirkstoffen (sog. drug exclusion). In den Lipidpartikeldispersionen bilden sich Wirkstoffkristalle. Beim Übergang vom ungeordneten Zustand (flüssige bzw. flüssigkeitsähnliche α- Modifikation) in die stabilere βi/β-Modifikation verringert sich die Anzahl flüssiger Bereiche mit gelöstem Arzneistoff und die Anzahl der Gitterdefekte (und damit die Möglichkeit zur Unterbringung von Wirkstoffmolekülen in der Lipidmatrix). Es bilden sich perfekte Kristalle, der Wirkstoff wird rausgedrängt. Dies ist besonders ausgeprägt bei reinen monoaciden Triglyceriden, die hochkristalline feste Lipidpartikel bilden (Westesen, K., Bunjes, H., Koch, M. H. J., Physicochemical characterisation of lipid nanoparticles and evaluation of their drug loading capacity and sustained release potential, J. Control. Release 48, 223-236, 1997).

Die erfindungsgemäßen fest-flüssig-Lipidpartikel bleiben auch in hochkonzentrierten Dispersionen als individuelle Partikel erhalten, sie weisen nach Herstellung (z. B. Beispiel 6) aber auch nach Lagerung einen flüssigen bzw. α-Anteil auf (Beispiel 13). Der flüssige Anteil kann durch Zumischung von flüssigen Lipiden (Öle, z. B. Triglyceride wie Miglyole) zu festen Lipiden gezielt erhöht werden. Geringe Mengen an Öl können im festen Lipid gelöst werden (d. h. molekulardispers verteilt). Bei Überschreitung der Öllöslichkeit im festen Lipid kommt es zu Ansammlungen ungelöster Ölmoleküle, es bilden sich Kompartimente mit flüssigem Öl im Nanometerbereich (sog. Nano-Compartimente). Neben Fehlstellen im Lipidgitter von weniger perfekter β'-Modifikation kann sich hier in den flüssigen Nano-Compartimenten Wirkstoff in gelöster Form einlagern. Es entsteht somit ein Carrier, der aus einer festen Lipidmatrix mit inkorporierten Nano-Compartimenten aus flüssigem Lipid besteht, der Nano-Compartiment-Carrier (NCC). Konservierung von möglichst viel Lipid in ungeordneter Form in diesem Nano-Compartiment-Carrier und Hemmung der Bildung von βi/β-Modifika tion (d. h. Vermeidung der Bildung eines festen Lipidnanopartikels) fördert die Wirkstoffinkorporation.

Durch kontrolliert induzierten Übergang (Kristallisation) in die stabilen β-Modifikationen von Lipiden kann der Wirkstoff nach Wunsch freigesetzt werden (Beispiele 14-16). Reize zur Auslösung dieses Übergangs sind Zugabe von Elektrolyten, Temperaturerhöhung oder Entzug von Wasser aus der NCC-Dispersion. Ein Beispiel für Wasserentzug ist das Trocknen von Partikeldispersionen nach topischer Applikation auf der Haut. Induktion von Modifikationsübergang und Wirkstofffreisetzung kann bei ausreichend sensitiven Systemen bereits durch die auf der Haut vorhandenen Elektrolyte erfolgen. Dies ist von besonderem Interesse für Wirkstoffe wie Cyclosporin (Beispiel 6), die nach topischer Applikation eine zu geringe Penetration in die Haut haben, um z. B. Psoriasis erfolgreich therapieren zu können. Im Vergleich zu anderen partikulären Trägern, bei denen die Freisetzung auf reiner Diffusion basiert, wird bei NCC der Wirkstoff aktiv aus dem Carrier transportiert. Treibende Kraft ist die induzierte Bildung von perfekt kristallinen Partikeln, in denen kein Platz mehr für Wirkstoffmoleküle ist. Der Arzneistoff (z. B. Cyclosporin) wird in die äußere Phase gedrängt (z. B. Wasser der NCC-haltigen Lotion oder Creme), in der er gering löslich ist. Als Folge kommt es zu einer Übersättigung der Wasserphase mit Arzneistoff und es entsteht folglich ein erhöhter Diffusionsdruck des Arzneistoffes in die Haut (= Erhöhung der thermodynamischen Aktivität des Wirkstoffes) (Abb. 13). Somit eignen sich die NCC insbesondere für Wirkstoffe mit Bioverfügbar keitsproblemen, z. B. Cyclosporine (z. B. Cyclosporin A) und strukturell verwandte Moleküle. Als besonders geeignet für Cyclosporine erwiesen sich Mischungen aus festen Lipiden (z. B. Imwitor und Compritol) und flüssigen Lipiden (Ölen (z. B. Rizinusöl, Olivenöl, Maiskeimöl, Softigen, Isopropylmyristat, Octyldodecanol und Miglyole).

Die erfindungsgemäßen Partikel können in hoher Feststoffkonzentration als Dispersion hergestellt werden. Somit vermeidet man die oben beschriebenen Nachteile bei der Verarbeitung bisheriger, niedrig konzentrierter Lipidpartikeldispersionen in andere Arzneiformen wie z. B. topische Arzneiformen und Kosmetika (Cremes), orale Arzneiformen (wie z. B. Tabletten, Pellets und Kapseln) sowie bei Parenteralia. Lipidpartikeldispersionen können nicht nur in Tabletten, Filmtabletten und Dragees eingearbeitet sondern auch auf diese aufgezogen werden. Hierzu werden die Tabletten oder Dragees mit Partikeldispersion besprüht (z. B. in einem Kugel-Coater (Glatt), Wurster-Apparatur, Fluid Bed Dryer, Accela Cota), oder die Lipidpartikeldispersion wird in einem Dragierkessel zugegeben. Unbeladene Lipidpartikel können benutzt werden, um einen Schutzfilm zu erzeugen (z. B. gegen Sauerstoff und Luftfeuchtigkeit), einen Film zur Modulation der Arzneistoffliberation oder zum Polieren von Dragees und Filmtabletten. Wirkstoffbeladene Partikel können eine separate Arzneistoffdosis freisetzen, z. B. Initialdosis.

Polieren von Dragees und Filmtabletten erfolgt bisher durch Zugabe von Wachskugeln (z. B. Carnaubawachs) oder durch Aufsprühen von Wachsen in organischen Lösungsmitteln. Verwendung von Lipidpartikel dispersionen (Partikelgröße Mikro- bzw. Nanometer) ergibt im Vergleich zu Wachskugeln (Durchmesser z. B. 1 cm) eine feinere Verteilung des Lipids auf der Drageeoberfläche und vermeidet organische Lösungsmittel. Niedrig konzentrierte Lipidpartikeldispersionen sind zu diesem Zweck nicht einsetzbar, da aufgrund des hohen Wassergehaltes ein Anlösen z. B. der Drageeoberfläche eintreten kann. Die erfindungsgemäßen Partikeldispersionen zeichnen sich dagegen durch ihren relativ geringen Wasseranteil aus.

Bei Herstellung von Lipidpartikel in nichtwäßrigen, bevorzugt öligen Medien und flüssigen Polyethylen glykolen (z. B. PEG 400 und PEG 600), können die Dispersionen direkt in Weich- oder Hartgelatinekapseln abgefüllt werden. Bei Herstellung in bei Raumtemperatur festem PEG (z. B. PEG 6000) kann das erstarrte Produkt (Dispersion von Lipidpartikeln in festem PEG) gemahlen und als Pulver in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden.

Beispiele Beispiel 1

Herstellung einer 40%-Lipidpartikel-Dispersion (Feststoffgehalt 45%): Die Zusammensetzung der Lipidpartikel-Dispersion war 40% Cetylpalmitat, 5% Saccharoseester S-1670 (Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation, Tokyo, Japan) und Wasser auf 100%. Lipid wurde auf 90° erhitzt und mit einem Rotor-Stator-Rührer (Ultra-Turrax, Janke & Kunkel, Deutschland) bei 8000 Umdrehungen pro Minute für 2 Minuten mit der heißen wäßrigen Lösung des Tensids gemischt. Die erhaltene Rohemulsion wurde dann in einem Micron LAB 40 bei 500 bar und 3 Zyklen bei 80°C homogenisiert. Das Produkt war weiß und von cremiger Konsistenz. Nach Abkühlung und Kristallisation der Lipidnanopartikel wurde die Teilchengröße im Produkt ermittelt. Der Durchmesser betrug 246 nm, der Polydispersitätsindex 0,179 (Meßmethode: Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS), Gerät: Zetasizer 4, Malvern Instruments, UK).

Beispiel 2

Herstellung einer 50%-Lipidpartikel-Dispersion (Feststoffgehalt 55%): Die Rezeptur von Beispiel 1 wurde verwendet, wobei der Lipidanteil von 40% auf 50% erhöht wurde. Herstellung und Homogenisation erfolgte wie im Beispiel 1. Das erhaltene Produkt wurde zur Bestimmung der Partikelgröße verdünnt, der PCS-Durchmesser betrug 325 Nanometer, der Polydispersitätsindex 0,190.

Beispiel 3

Herstellung einer 40%-Lipidpartikel-Dispersion (Feststoffgehalt 45%) mit einem Rotor-Stator-Rührer: Zusammensetzung der Lipidpartikel-Dispersion: 40% Fett, 5% Saccharoseester S-1670 (Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation, Tokyo, Japan) und Wasser auf 100%. Es wurden 24 g wäßrige Tensidlösung auf 80°C erhitzt, 4 g geschmolzenes Lipid zugegeben und für 2 Minuten mit einem Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Deutschland) bei 8000 Umdrehungen pro Minute für 2 Minuten dispergiert. Anschließend wurden erneut 4 g geschmolzenes Lipid zugegeben, Dispergierbedingungen wie vorher. Es erfolgte eine sukzessive Zugabe von jeweils 4 g geschmolzenem Lipid, bis der gesamte Lipidgehalt 40% betrug. Nach Abkühlen und Kristallisation der Lipidpartikel wurde eine Partikelgrößenmessung in Wasser durchgeführt. Der Durchmesser 50% betrug 12,25 µm (Meßmethode: Laserdiffraktometrie, Gerät: Mastersizer E, Malvern Instruments, UK). Gemessen wurde eine Volumenverteilungskurve.

Beispiel 4

Herstellung einer 70%-Lipidpartikel-Dispersion (Feststoffgehalt 75%): Es wurde die Rezeptur aus Beispiel 3 mit 5% Saccharoseester verwandt, der Lipidgehalt wurde jedoch von 40% auf 70% erhöht. Herstellung erfolgte wie in Beispiel 3, wobei jeweils sukzessive 4 g Lipid zugegeben wurden, bis die maximale Lipidkonzentration 70% betrug. Nach Abkühlung wurde ein Durchmesser 50% von 20,68 µm gemessen (Laserdiffraktometrie wie Beispiel 3).

Beispiel 5

Lagerstabilität der hochkonzentrierten Lipidpartikel-Dispersionen: Die Dispersion aus Beispiel 1 wurde bei Raumtemperatur 14 Tage gelagert. Bestimmung der Partikelgröße mit PCS ergab einen Durchmesser von 243 nm und einen Polydispersitätsindex von 0,203. Es kam zu keinem signifikanten Partikelgrößenanstieg, die Dispersion ist in der hochkonzentrierten Form physikalisch stabil.

Beispiel 6

Herstellung einer arzneistoffhaltigen 50%-Lipidpartikel-Dispersion (Feststoffgehalt 55%): Die Zusammensetzung der Lipidpartikel-Dispersion war 48% Imwitor 900, 2% Cyclosporin A, 5% Tween 80 und Wasser auf 100%. Lipid und Arzneistoff wurden auf 90°C erhitzt und mit einem Rotor-Stator-Rührer (Ultra-Turrax, Janke & Kunkel, Deutschland) bei 8000 Umdrehungen pro Minute für 2 Minuten mit der heißen wäßrigen Lösung des Tensids gemischt. Die erhaltene Rohemulsion wurde dann in einem Micron LAB 40 bei 500 bar und 3 Zyklen bei 80°C homogenisiert.

Beispiel 7

Die Cyclosporin-beladene Lipidpartikel-Dispersion wurde mit Differential Scanning Calorimetry (DSC) auf kristallinen Status untersucht. Die Messungen zeigen, daß die Lipidpartikel überwiegend in α-Modifikation vorliegen (Onset-Temperatur 51,5°C, Peakmaximum 58,7°C) während das reine Lipid vorwiegend β-Modifikation besitzt (Onset- Temperatur 54,2°C, Peakmaximum 61,9°C) (Abb. 5).

Beispiel 8

Herstellung einer 80%-Lipidpartikel-Dispersion (Feststoffgehalt 85%): Die Rezeptur von Beispiel 1 wurde verwendet, wobei der Lipidanteil von 40% auf 80% erhöht wurde. Zuerst wurde eine 50%-Lipidpartikel-Dispersion analog Beispiel 1 hergestellt. Zum erhaltenen Produkt wurde sukzessive in Teilschritten jeweils 10% Lipid unter Rühren mittels eines Rotor-Stator-Rührers bei 8000 Umdrehungen pro Minute bis zum Erhalt einer 80%- Lipidpartikel-Dispersion zugegeben. Nach Abkühlen wurde ein Durchmesser 99% von 77,66 µm gemessen (Laserdiffraktometrie wie Beispiel 3).

Beispiel 9

Vernebelung einer 10%-Lipidpartikel-Dispersion mittels eines Pari-boy (Paul Ritzau Pari-Werk GmbH, Starnberg, Deutschland): Die Zusammensetzung der Lipidpartikel- Dispersion war 10% Cetylpalmitat, 1,2% Tego Care 450 und Wasser auf 100%. Herstellung und Homogenisation erfolgte wie in Beispiel 1. Das erhaltene Produkt wurde mittels Pari-boy vernebelt und das anfallende Aerosol in einem Becherglas aufgefangen. Der Durchmesser 50% betrug 0,28 µm vor und 0,30 µm nach Vernebelung (Laserdiffraktometrie wie Beispiel 3).

Beispiel 10

Herstellung von flüssig-fest-Partikeln mit Imwitor: Die Zusammensetzung betrug 10% Imwitor, 5% Miglyol 812, 0,5% Retinol, 2,5% Miranol (Natriumcocoamphoacetat) und 82% Wasser. Die Lipide Imwitor und Miglyol wurden im geschmolzenen Zustand bei 90°C gemischt und dann Partikel wie in Beispiel 1 hergestellt. Der PCS-Durchmesser betrug 188 nm, der Polydispersitätsindex 0,266. Das Weitwinkel-Röntgendiffraktogramm (Abb. 5, links) belegt das überwiegende Vorliegen des Fettes im flüssigen Zustand (α-Modifikation).

Beispiel 11

Herstellung von flüssig-fest-Partikeln mit Compritol: Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 10, das Lipid Imwitor wurde durch Compritol ersetzt. Die Konzentration an Miranol betrug hier 1,5%. Der PCS-Durchmesser betrug 225 nm, der Polydispersitätsindex 0,205.

Beispiel 12

Herstellung von flüssig-fest-Partikeln mit unterschiedlichem Anteil an flüssigem Lipid: Es wurden Compritol-Partikel wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt. Der Lipidanteil betrug konstant 15% (festes Lipid Compritol + Öl Miglyol) in der wäßrigen Dispersion, wobei das Verhältnis Öl zu festem Lipid verändert wurde. Es wurden Partikel hergestellt mit 8,3%, 16,7%, 28% und 38% Ölanteil im Lipid (d. h. 91,7%, 83,3%, 72% und 62% Compritol). Bei niedrigem Ölanteil (8,3%) in der Mischung löst sich das Öl überwiegend im festen Lipid (molekulardisperse Verteilung), es entstehen nur wenige Nanokompartimente aus flüssigem Öl. Molekulardispers verteiltes Öl kann nicht kristallisieren, Kristallisation und Freisetzung von Kristallgitterenergie tritt nur auf bei einer ausreichend großen Ansammlung von Molekülen (z. B. Nanokompartiment), daher ist die gemessene Schmelzenthalpie berechnet auf die insgesamt eingearbeitete Menge Öl weit unter dem theoretischen Wert von 12 J/g und nahe Null (Abb. 6, links). Bei Erhöhung des Ölanteils erreicht man die Grenze der Aufnahmefähigkeit der festen Lipidmatrix für Ölmoleküle, es bilden sich vorwiegend kleine Bereiche mit flüssigem Öl. Diese Nanokompartimente können kristallisieren, und die Enthalpie steigt linear von 16,7% bis 38% Ölanteil an (Abb. 6).

Die Röntgendiffraktogramme der Partikel belegen, daß neben dem mit DSC nachgewiesenen flüssigen Lipid in α-Modifikation auch festes Lipid in der instabilen β'-Modifikation vorliegt (Peaks bei 0,38 nm und 0,42 nm spacing, Abb. 7)

Beispiel 13

Konservierung des flüssigen Anteils in Lipidpartikeln durch Hemmung der Transformation des Lipids in die stabile β-Modifikation: 20 Teile wäßrige SLN-Dispersion aus Beispiel 10 wurden durch Rühren in 80 Teile einer kosmetischen O/W-Creme eingearbeitet (Nivea Visage, Firma Beiersdorf, Hamburg, Germany). Nach 168 Tagen Lagerung bei Raumtemperatur zeigte das Röntgendiffraktogramm im Vergleich zum Tag nach der Herstellung keine Änderung (Abb. 5).

Beispiel 14

Kontrollierte Kristallisation des flüssigen Anteils und Überführung von α/β' in die stabile βi/ β-Modifikation durch Elektrolyte: Zu 20 Teilen der Imwitor-Partikel aus Beispiel 10 werden 10 Teile Glycerol und 70 Teile Wasser zugesetzt. Zu dieser Mischung werden 0,4% Carbopol 940 (Polyacrylsäure) als Gelbildner zugegeben und anschließend als Elektrolyt 0,1% Natronhydroxid zugesetzt. Direkt nach Herstellung zeigen die flüssig-festen Lipidpartikel noch unverändert einen ausgeprägten flüssigen Anteil α- Modifikation (Abb. 8, links), der bei Einwirkung von Elektrolyt zu einem festen Lipidpartikel aus der stabilen βi/β-Modifikation wird (Abb. 8, rechts).

Beispiel 15

Kontrollierte Überführung von α/β' in die stabile βi/β-Modifikation durch Wasserentzug: Eine Compritol-Partikeldispersion wurde wie in Beispiel 11 hergestellt, wobei das Miglyol 10% Retinol enthielt. Zur Untersuchung der Freisetzung wurden 200 µ/wäßrige SLN-Dispersion in eine Durchfluß-Franz- Zelle (Crown Scientific, US-Sommerville) eingebracht (Akzeptormedium: isotonischer Phosphatpuffer pH 7,4, Flußrate Medium: 1,0 ml/h, Temperatur: 37°C, Membran: Cellulosenitratfilter getränkt mit Isopropylmyristat). Die Röntgendiffraktogramme zeigen, daß die Verdunstung von Wasser zu einer Ausbildung eines festen Lipidpartikels mit stabiler βi-Modifikation führt (Abb. 9, Peak bei 0,46 nm spacing). Mit zunehmender Überführung in ein festes Partikel mit weniger Kristallfehlstellen wird zunehmend mehr Arzneistoff aus dem Partikel verdrängt, das heißt, die Freisetzung (Arzneistoff-Flux) nimmt mit der Zeit (= zunehmendem Kristallisationsgrad) zu (Abb. 10). Zum Vergleich wurde eine Nanoemulsion mit vergleichbarer Tropfengröße hergestellt, indem Compritol im Herstellungsgang durch Miglyol ersetzt wurde (PCS-Durchmesser: 186 nm, PI 0,113).

Beispiel 16

Mit Retinol-beladene Partikel wurden wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt. Zu 20 Teilen der Partikeldispersion wurden 10 Teile Glycerol und 70 Teile Wasser zugesetzt. Zu dieser Mischung wurden 0,5% Xanthan-Gum zugegeben. Das gebildete Hydrogel wurde wie in Beispiel 15 in der Franz-Zelle untersucht. Durch Wasserverdunstung bildete sich auch im Hydrogel die stabilere βi-Modifikation (Abb. 11), der Arzneistoff wurde zunehmend stärker aus der Lipidmatrix verdrängt, und der Flux (Arzneistoff freisetzung) stieg mit der Zeit an (Abb. 12).

Beispiel 17

Herstellung einer Dispersion zum Polieren von Dragees: Lipidpartikel auf der Basis von Carnaubawachs wurden durch Hochdruckhomogenisation hergestellt (31% Carnaubawachs, 3% Tensid, Wasser). Herstellung erfolgte mit einem Micron LAB 40 bei 95°C, 500 bar und 3 Zyklen. Der PCS- Durchmesser betrug 420 nm, der Polydispersitätsindex lag bei 0,185.

Kurze Erklärung der Abbildungen

Abb. 1 Struktur eines Gelgerüstes aus sphärischen Aerosil(Siliciumdioxid)-Partikeln.

Abb. 2 Struktur eines polydispersen Gelgerüstes aus Magnesium-Aluminium-Silikat (Bentonit).

Abb. 3 Bildung von Feststoffbrücken bei Kontakt von Lipidpartikeln durch Verfestigung der äußeren Schale.

Abb. 4 Struktur einer biamphiphilen Creme.

Abb. 5 Röntgendiffraktogramme der Imwitor-Partikeldispersion in Cremes (Beispiele 10 und 13) am Tag nach der Herstellung (links) und nach 168 Tagen Lagerung (rechts).

Abb. 6 Kristallisationswärme (J/g) des flüssigen Lipids in den Partikeln aus Beispiel 12 als Funktion des Ölgehalts in der Lipidmischung aus flüssigem Miglyol und festem Compritol. Vergleich: Emulsion hergestellt durch Verwendung von Miglyol, d. h. Lipid besteht aus 100% Öl (Analyse mit DSC (Differential Scanning, Calorimetry), Temperaturbereich: -20 bis -60°C, Abkühlrate: 5 K/min, Mettler Toledo DSC 821e, Mettler, Gießen).

Abb. 7 Röntgendiffraktogramme der Partikel mit ansteigendem Ölanteil aus Beispiel 12. Von oben nach unten: Ölanteil im Lipid: 38%, 28%, 16,7% und 8,3%.

Abb. 8 Röntgendiffraktogramme der Imwitor-Partikeldispersion direkt nach Einarbeitung in ein Carbopol- Gel und nach Transformation in ein festes Partikel durch Elektrolytzusatz (Beispiel 13).

Abb. 9 Röntgendiffraktogramm der Partikeldispersion aus Beispiel 14 vor Einbringen in die Franz-Zelle (Kurve unten) und nach Wasserverdunstung über den Meßzeitraum von 24 Stunden (oben).

Abb. 10 Ansteigender Retinol-Flux aus der Dispersion mit flüssig-festen Partikeln aus Beispiel 14 im Zuge des Übergangs zum festen Partikel in βi-Modifikation. Zum Vergleich: konstante Freisetzung von Retinol aus flüssigen Partikeln (Öltropfen einer Emulsion).

Abb. 11 Röntgendiffraktogramm des flüssig-feste Lipidpartikel enthaltenden Hydrogels aus Beispiel 15 vor Einbringen in die Franz-Zelle (Kurve unten) und nach Wasserverdunstung über den Meßzeitraum von 24 Stunden (oben, Pfeil: Peak für βi-Modifikation).

Abb. 12 Ansteigender Retinol-Flux aus dem flüssig-feste Lipidpartikel enthaltenden Hydrogel aus Beispiel 15 im Zuge des Übergangs zum festen Partikel in βi-Modifikation. Zum Vergleich: konstante Freisetzung von Retinol aus flüssigen Partikeln (Öltropfen einer Emulsion) in identischer Hydrogelgrundlage.

Abb. 13 Modell zur Wirkstoffliberation aus Cyclosporin-Lipidpartikeln (Beispiel 6).

Claims

1. Wirkstofffreie und Wirkstoff-beladene Lipidpartikel mit einer gemischten Matrix aus festem und flüssigem Lipid und Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel- Dispersionen von fest-flüssig-Partikeln und festen Partikeln mit einem Lipidgehalt von 30% bis 95% oder einem Feststoffgehalt von 30 bis 95% (Lipid und Stabilisator), dadurch gekennzeichnet, daß es sich im Gegensatz zu biamphiphilen Cremes um integere Partikel handelt, und/oder dadurch gekennzeichnet, daß die hochkonzentrierten Partikeldispersionen bei Verdünnen mit der äußeren Phase fließfähige Partikeldispersionen ergeben.

2. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um integere Partikel handelt, die sich bei Raumtemperatur (20°C) im festen oder überwiegend festen Aggregatzustand befinden, das heißt, daß das Lipid sich überwiegend im kristallinen β'-, βi- oder β-Zustand befindet.

3. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikeldispersionen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um integere Partikel handelt, die sich bei Raumtemperatur (20°C) teilweise im festen und teilweise oder überwiegend im flüssigen bzw. flüssigkristallinen Zustand befinden, das heißt, daß das Lipid sich teilweise oder überwiegend im kristallinen α-Zustand befindet.

4. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikeldispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidpartikel keinen Wirkstoff enthalten (wirkstofffrei sind) oder einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, wobei die Wirkstoffe lipophil (z. B. Cyclosporin, UV-Blocker), hydrophil (z. B. Peptide oder Proteine, Hormone) oder unlöslich sein können (z. B. Titandioxid, Magnetit).

5. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikeldispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel aus folgenden einzelnen Lipiden oder deren Mischungen hergestellt werden: Natürliche oder synthetische Triglyceride bzw. Mischungen derselben, Monoglyceride und Diglyceride, alleine oder Mischungen derselben oder mit z. B. Triglyceriden, selbst-emulgierende modifizierte Lipide, natürliche und synthetische Wachse, Fettalkohole, einschließlich ihrer Ester und Ether sowie in Form von Lipidpeptiden, Apolipoproteine oder irgendwelche Mischungen derselben. Besonders geeignet sind synthetische Monoglyceride, Diglyceride und Triglyceride als individuelle Substanzen oder als Mischung (z. B. Hartfett), Imwitor 900, Triglyceride (z. B. Glyceroltrilaurat, Glycerolmyristat, Glycerolpalmitat, Glycerolstearat und Glycerolbehenat) und Wachse wie z. B. Cetylpalmitat, Carnaubawachs und weisses Wachs (DAB). Außerdem Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Hartparaffin.

6. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikeldispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Phase Wasser ist, nichtwäßrig ist, eine ölige oder organische Flüssigkeit ist oder aus deren Mischungen besteht.

7. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Phase Wasser nichtwäßrig ist, insbesondere flüssige Polyethylenglykole (PEG) wie PEG 400 und 600 enthält.

8. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Phase eine ölige oder organische Flüssigkeit ist, insbesondere Miglyol-Öle (mittelkettige Triglyceride) wie Miglyol 812, langkettige Triglyceride (LCT) wie Sojaöl, Isopropylmyristat, Rizinusöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Diestelöl oder andere pflanzliche oder halbsynthetische oder synthetische Öle, sowie organische Flüssigkeiten wie Ethanol, Isopropanol, Butanol, Octanol sowie andere Alkohole, Ester, Ether und Dimethylsulfoxid.

9. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel in Dispersion durch Tenside und Stabilisatoren, z. B. sterische Stabilisatoren und Polymere sowie geladene Stabilisatoren, und Antiflokkulantien einzeln oder in deren Mischung stabilisiert sind.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die sterischen Stabilisatoren und/ oder Polymere Substanzen sind wie Poloxamere und Poloxamine (Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Block-Copolymere), ethoxylierte Sorbitanfettsäure-Ester, besonders Polysorbate (z. B. Polysorbat 80 bzw. Tween 80®), ethoxylierte Mono- und Diglyceride, ethoxylierte Lipide, ethoxylierte Fettalkohole oder Fettsäuren, und Ester und Ether von Zuckern oder von Zuckeralkoholen mit Fettsäuren oder Fettalkoholen (z. B. Sucrose Monostearat, Sucrose Distearat, Sucrose Cocoat, Sucrose Stearat, Sucrose Dipalmitat, Sucrose Palmitat, Sucrose Laurat, Sucrose Octanoat, Sucrose Oleat).

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Tenside Substanzen sind, wie z. B. Alkaliseifen, Metallseifen wie Calciumdilaurat, Aminseifen, Alkylsulfate, Alkylsulfonate, wie Mono- und Diglyceride, Fettalkohole, z. B. Cetylalkohol und Starylalkohol, oder Fettsäuren, Fettsäuresorbitanester, z. B. Span, Ester und Ether von Zuckern oder von Zuckeralkoholen mit Fettsäuren oder Fettalkoholen (z. B. Sucrose Monostearat, Sucrose Distearat, Sucrose Cocoat, Sucrose Stearat, Sucrose Dipalmitat, Sucrose Palmitat, Sucrose Laurat, Sucrose Octanoat, Sucrose Oleat), natürliche Tenside wie Saponine.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß geladene ionische Stabilisatoren so wie Diacetylphosphate, Phosphatidylglycerin, Lecithine unterschiedlicher Herkunft (z. B. Eilecithin oder Sojalecithin), chemisch modifizierte Lecithine (z. B. hydrierte Lecithine), genauso wie Phospholipide und Sphingolipide, Mischung von Lecithinen mit Phospholipiden, Sterolen (z. B. Cholesterol und Cholesterol-Derivate, genauso wie Stigmasterin) und ebenfalls gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, gallensaure Salze, Natriumcholat, Natriumglycocholat, Natriumtaurocholat, Natriumdeoxycholat oder ihrer Mischungen, Aminosäuren, quartäre Ammoniumverbindungen.

13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Anti-Flokkulantien, wie z. B. Natriumcitrat, Natriumpyrophosphat, Natriumsorbat [Lucks, J. S. et al. Int. J. Pharm., 1990, 58, 229-235]. Zwitterionische Tenside wie z. B. (3-[(3-cholamidopropyl)- dimethylammonio]-2-hydroxy-1-propanesulfonate) [CHAPSO], (3-[(3-cholamidopropyl)- dimethylammonio]-1-propanesulfonate) [CHAPS] und N-dodecyl-N,N-dimethyl-3-ammonio propansulfonat. Kationische Tenside, insbesondere als Konservierungsmittel eingesetzte Verbindungen, wie z.B. Benzyldimethylhexadecylammoniumchlorid, Methylbenzethoniumchlorid, Benzalkonium-chlorid, Cetylpyridiniumchlorid.

14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß viskositätserhöhende Substanzen wie z. B. Cellulose-Ether und Cellulose-Ester (z. B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose), Polyvinylderivate sowie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Alginate, Polyacrylate ( (z. B. Carbopol), Xanthane und Pektine zugesetzt sind.

15. Verfahren nach Ansprüchen 9-14, dadurch gekennzeichnet, daß die Stabilisatoren und Antiflokkulantien in einer Konzentration von 0,001% bis 30%, vorzugsweise mit 0,01% bis 20% (m/m) und insbesondere in einer Menge von 0,05% bis zu 10% einzeln oder in deren Mischung in der Dispersion enthalten sind. Viskositätserhöhende Substanzen sind, wenn notwendig oder erwünscht, im ähnlichen Verhältnis in der Formulierung eingearbeitet, vorzugsweise in einer Menge von 0,01-20% und insbesondere in einer Menge von 0,1% bis 10% (m/m) und vorzugsweise im Bereich zwischen 0,5% und 5% einzeln oder in deren Mischung.

16. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel in Dispersion im Gegensatz zu Anspruch 9 keine Zusätze zur Stabilisierung enthalten und/oder durch einen viskositätserhöhenden Zusatz zur äußeren Phase stabilisiert sind.

17. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide oberhalb ihres Schmelzpunktes im flüssigen Zustand dispergiert werden.

18. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikeldispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide im festen oder teilweise festen Zustand dispergiert werden.

19. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide durch Anwendung von Hochdruckhomogenisation (z. B. APV Gaulin, Avestin, Constant Systems Ltd., Lipex Biomembranes Inc., Microfluidics, Rannie etc.) dispergiert werden, wobei der Zusatz an Lipidphase in einem Schritt oder sukzessive in Teilschritten erfolgt.

20. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide durch Anwendung von Strömungsmaschinen nach dem jet-stream-Prinzip (z. B. Microfluidizer) dispergiert werden, wobei der Zusatz an Lipidphase in einem Schritt oder sukzessive in Teilschritten erfolgt.

21. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide durch Anwendung von Rührern (z. B. Propellerrührer, Blattrührer, Zahnscheibe, Turboprop, Rotor-Stator-Homogenisatoren wie Ultra-Turrax und Silverson-Homogenisator etc.) dispergiert werden, wobei der Zusatz an Lipidphase in einem Schritt oder sukzessive in Teilschritten erfolgt.

22. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide durch Anwendung von statischen Mischern im Mikromaßstab oder Makromaßstab (z. B. Mischer der Firma Sulzer, Schweiz) dispergiert werden, wobei der Zusatz an Lipidphase in einem Schritt oder sukzessive in Teilschritten erfolgt.

23. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide durch Anwendung von zwei oder mehreren hintereinandergeschalteten Verfahren nach den Ansprüchen 19 bis 22 hergestellt werden, wobei der Zusatz an Lipid sukzessive in Teilschritten erfolgt, z. B. Dispergierung eines Lipidanteils mit einem Hochdruckhomogenisator und anschließende Dispergierung des restlichen Lipids mit einem hochtourigen Rührer.

24. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Laserdiffraktometrie bestimmte mittlere Partikelgröße (Durchmesser 50%, Anzahlverteilung) sich im Bereich 0,03 µm bis 50 µm befindet.

25. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach dem Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Partikelgröße sich im Bereich 0,03 µm bis 10 µm befindet.

26. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach dem Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Partikelgröße sich im Bereich 0,03 µm bis 1 µm befindet.

27. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dispersion durch Entfernung des Anteils äußerer Phase, z. B. durch Sprühtrocknung oder Lyophilisation, in ein Trockenprodukt überführen läßt, z. B. als FDDS (Fast Dissolving Delivery System) oder Lyophilisat zur Rekonstruktion vor Applikation.

28. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dispersion durch Verwendung als Granulierflüssigkeit in einem Granulierungsprozeß zu einem trockenen Granulat (z. B. zur Abfüllung als Sachet oder in Kapseln) oder nach Komprimierung zu einer Tablette verarbeiten läßt.

29. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dispersion durch Verwendung als Anteigflüssigkeit für die Extrusionsmasse zu einem trockenen Produkt wie Pellets verarbeiten läßt.

30. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dispersion bei Verwendung nichtwäßriger äußerer Phase in Weichgelatinekapseln abfüllen läßt.

31. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dispersion aufgrund ihrer hohen bis mittleren Konsistenz als Salbe oder Lotion zur topischen Applikation eignet oder nach Zusatz eines Gelbildners zur äußeren Phase oder zusätzlicher lipophiler Phase (z. B. Öl in dispergierter Form) in eine Lotion ausreichend hoher Viskosität oder streichfähige Salbe überführt werden kann.

32. Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikel-Dispersionen nach den Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Dispersion aseptisch herstellen oder nach Herstellung sterilisieren läßt und/oder parenteral applizierbar ist.

33. Flüssig-fest-Lipidpartikel nach Anspruch 1 oder hergestellt gemäß einem der Ansprüche 2 bis 31, beladen mit natürlichen, halbsynthetischen und synthetischen Cyclosporinen, insbesondere zur Anwendung auf der Haut und im Gastrointestinaltrakt.

34. Partikel nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidmatrix durch Mischung von bei Raumtemperatur (20°C) festen und flüssigen Lipiden hergestellt wurde, insbesondere zum Beispiel Imwitor und Compritol als feste und zum Beispiel Miglyole, Rizinusöl, Olivenöl, Maiskeimöl, Softigen, Isopropylmyristat, Octyldodecanol als flüssige Lipide.

35. Partikel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidmatrix einen Anteil an flüssigem Lipid und/oder Anteil an α/β'-Modifikation enthält.

36. Formulierung hergestellt dadurch, daß die Partikel nach Anspruch 33 einer Creme, insbesondere dem Handelsprodukt Nivea Visage (Firma Beiersdorf, Hamburg, Deutschland) zugemischt werden.

37. Dispersion aus Lipidpartikeln gemäß einem der Ansprüche 1 oder 33 bis 35 zum Überziehen und/oder Polieren von Tabletten, Filmtabletten oder Dragees.

38. Dispersion von Lipidpartikeln nach Anspruch 37 mit nichtwäßriger äußerer Phase, insbesondere Öle und flüssige Polyethylenglykole (PEG) wie PEG 400 und PEG 600, zum Abfüllen in Weich- und Hartgelatinekapseln.

39. Dispersionen von Lipidpartikeln nach Anspruch 37 mit nichtwäßriger äußerer Phase, die bei Raumtemperatur fest ist, insbesondere feste Polyethylenglykole (PEG) wie PEG 6000 und PEG 10000, zum Abfüllen in Hartgelatinekapseln.