DE19749897C1

DE19749897C1 - Zubereitung in Form eines Lipid-Hilfsstoff-Compounds und/oder eines Lipid-Wirkstoff-Compounds und Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung zur Herstellung von Tabletten und/oder anderen größeren Matrixeinheiten

Info

Publication number: DE19749897C1
Application number: DE1997149897
Authority: DE
Inventors: Rainer H Mueller
Original assignee: DDS Drug Delivery Services Gesellschaft zur Foerderung der Forschung in Pharmazeutischer Technologie und Biopharmazie mbH
Current assignee: Pharmasol GmbH
Priority date: 1997-11-12
Filing date: 1997-11-12
Publication date: 1999-08-26
Anticipated expiration: 2017-11-13

Description

Die Erfindung betrifft allgemein lipidhaltige Retardarzneifor men, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung, ins besondere zur Herstellung von Tabletten oder anderen größeren Matrixeinheiten.

Es ist bekannt, zur Erreichung einer kontrollierten, verzögerten oder von physiologischen Parametern unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen aus einer Zubereitung, die Ausgangsstoffe derart zu verarbeiten, daß die resultierenden Zubereitungen bzw. die aus diesen Zubereitungen hergestellten Arzneiformen einen die Frei setzung steuernden Überzug aufweisen (z. B. aus Polymeren wie Polymethacrylate oder organischen Molekülen wie Schellack oder Celluloseacetatphtalat) bzw. alternativ ein aus Polymeren beste hendes Matrixsystem aufweisen.

Unter Verwendung von Polymeren hergestellte, in der Literatur beschriebene Matrixeinheiten zur kontrollierten Freisetzung sind:

1. Polymerpartikel (z. B. Pellets, Granulatkörner, Mikropartikel)
2. größere Matrixeinheiten (z. B. Tabletten, Drageekerne und Implantate).

Die im folgenden näher beschriebenen Partikel sind dadurch ge kennzeichnet, daß der Wirkstoff molekulardispers oder partikulär in der polymeren Phase eingebettet ist.

Die im folgenden näher beschriebenen größeren Matrixeinheiten müssen in der Regel durch das kostenaufwendige Verfahren der Komprimierung nach vorheriger Granulation hergestellt werden.

Arzneiformen zur kontrollierten Freisetzung unter Verwendung von Polymeren:

Der die Freisetzung kontrollierende Effekt einer solchen Zube reitung oder Arnzeiform, auch "Controlled Release"-Zubereitung (CR-Zubereitung) genannt, wird einerseits durch die Eigenschaf ten der polymeren Phase selbst, wie beispielsweise die Benetz barkeit, die Quellbarkeit oder die Kristallinität, und anderer seits durch die Struktur der durch die polymere Phase gebildeten Matrix gesteuert. Diese Matrixstruktur, die homogen oder hetero gen ausgebildet sein kann, ist entweder bereits in der Zuberei tung selbst vorhanden oder entsteht während der Verarbeitung bei der Zubereitung zur Arzneiform.

Als die Freisetzung beeinflussende Eigenschaften der polymeren Phase seien hier die Löslichkeitseigenschaften genannt. So sind Polymere bzw. Makromoleküle aufgrund ihrer Unlöslichkeit und/ oder Quellbarkeit in wäßrigen Lösungsmitteln geeignet, Wirkstof fe, die in einer Matrix solcher Polymere bzw. Makromoleküle eingebettet sind, durch die Poren der Matrix verzögert freizu setzen. Weiterhin sind Arzneiformen mit Polymerstoffen bekannt, die aufgrund der Löslichkeit der Polymere im Magen- oder Darm saft eine den Ort der Freisetzung kontrollierende Zubereitung darstellen.

Bei diesen die Wirkstofffreisetzung kontrollierenden Zubereitun gen sind insbesondere zwei Gruppen zu unterscheiden.

Einerseits sind polymerhaltige Partikel in einer Größenordnung von ca. 0,01 bis 2 mm bekannt, die auch als Mikropartikel (0,05 bis 0,2 mm), Granulatkörner oder Pellets bezeichnet werden. Aber auch die erst seit kürzerer Zeit bekannten Mikropartikel bzw. Mikrosphärulen mit einer typischen Größe von 50 bis 200 µm, Nanopartikel, Nanopellets und Nanosphärulen werden, sofern sie eine polymere Phase aufweisen, der Gruppe der polymerhaltigen Partikel zugeordnet. Die Partikel liegen als eigenständige Frei setzungseinheit in Form einer partikulären Matrix vor, wobei dann bereits die Zubereitung eine Matrixstruktur aufweist.

Andererseits können die in der vorliegenden Anmeldung beschrie benen Partikel zu größeren Freisetzungseinheiten bzw. größeren Matrixeinheiten vereinigt werden. Diese Weiterverarbeitung wird weiter unten im einzelnen ausgeführt.

Als Beispiele der partikulären Matrices, deren Partikel eigen ständige Freisetzungseinheiten bilden, seien die Dispersion von Mikropartikeln zur parenteralen Injektion, die eine kontrollier te Freisetzung von LH-RH-Analoga erlauben, sowie die Füllung von Pellets in eine Gelatinekapsel bei Handelspräparaten wie Sympa thomimetika genannt. Diese werden von Müller, R. H., Hildebrand G. E. (Hrsg.) in "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arznei formen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, (1997), von Bauer, K. H., Frömming, K-H., Führer, C. in "Pharma zeutische Technologie"; Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, (1991), sowie von List, P. H. "Arzneiformenlehre" Wissenschaftli che Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, (1986), beschrieben.

Weiterhin sind in der EP 0 261 677 polymerhaltige Zusammenset zungen beschrieben, die eine verzögerte Freisetzung des Wirk stoffs ermöglichen sollen. Zur Herstellung dieser Zusammenset zungen wird ein Sprühtrocknungsverfahren offenbart, so daß unter Anwendung der Lehre dieser Druckschrift Partikel mit einer Größe von mindestens 30 µm erhalten werden, die den Wirkstoff in gleichmäßiger Verteilung aufweisen.

Zur Herstellung solcher Zubereitungen mit partikulärer Matrix struktur werden in der Literatur mehrere Verfahren beschrieben.

Bei den Verfahren nach der "solvent evaporation"- oder der "in- liquid-drying"-Methode ist das Polymer bzw. der Matrixbildner eine in einem organischen Lösungsmittel lösliche Substanz (z. B. Polymere wie Polylactide, Polylactid/Glycolid). Das Polymer wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst, der Wirkstoff wird ebenfalls in der organischen Phase gelöst oder - im Falle unlös licher Wirkstoffe - dispergiert. Die den Wirkstoff enthaltende Lösung des Polymers bzw. Matrixbildners wird dann in eine wäß rige Tensidlösung gegeben und durch Rühren eine O/W-Emulsion hergestellt. Das organische Lösungsmittel wird dann entfernt und der Matrixbildner präzipitiert. Es entstehen feste Pellets bzw. Mikropartikel. Je nach der Methode zur Entfernung des Lösungs mittels unterscheidet man zwischen der "solvent evaporation"- und der "in-liquid-drying"-Methode.

Diese Verfahren wurden von Speiser, P. in Müller, R. H., Hilde brand, G. E. (Hrsg.) "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arz neiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart (1997), von Beck, L. R., Pope, V. Z., Cowsar, D. R., Lewis, D. H., Tice, T. R. in "Evulation of a new three-month injectable con traceptive microsphere system in primates (baboons)", Contra cept. Deliv. 1 Syst., 1, 79-80 (1980), von Beck, L. R., Flowers, C. E., Pope, V. Z., Tice, T. R. Wilborn, W. H. in "Clinical evalua tion of an improved injectable microcapsule contraceptive sy stem" in Amer. J. Obstet. Gynecol. 147 (7), 815-821 (1983) und von Beck, L. R., Pope, V. Z., Flowers, C. E., Cowsar, D. R., Tice, T. R., Lewis, D. H., Dunn, R. L., Moore, A. B., Gilley, R. M. in "Poly(d,l-lactide-coglycolide)/norethisterone microcapsules: An injectable biogradable contraceptive" in Biol. Reprod. 28, 186- 195 (1983a) beschrieben.

Mit diesen Verfahren können sehr feine Partikel im Bereich von wenigen Mikrometern erhalten werden. Nachteilig ist jedoch der große Aufwand, mit dem die Herstellungsmethode verbunden ist, sowie die Belastung der Partikel mit Restlösungsmittel. Aus diesem Grund gibt es auch bisher in Deutschland noch kein Pro dukt, das nach einer dieser Verfahren hergestellt worden ist und die Zulassungskriterien für ein Arzneimittel erfüllt.

Alternativ kann man die den Wirkstoff enthaltende Lösung des Polymers bzw. des Matrixbildners versprühen. Auch hier ist ein Restgehalt an organischen Lösungsmitteln im Produkt aufgrund des Herstellungsverfahrens nicht zu vermeiden. Nach diesem Verfah ren hergestellte Produkte, wie z. B. Mikropartikel zur parentera len Applikation von Bromocriptin, werden von Fahr, A., Kissel, T. in Müller, R. H., Hildebrand, G. E. (Hrsg.), "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsge sellschaft mbH Stuttgart, (1997) beschrieben. Sie sind auf dem pharmazeutischen Markt. Das Problem des Restlösungsmittelgehalts ist jedoch nur dadurch verdrängt worden, daß hier auch die Frei setzung des toxischen Lösungsmittels verzögert und damit in ge ringer Menge erfolgt. Mit der pro Tag aus der Matrix freigege benen Menge bleibt man unter dem maximalen täglich tolerierten Wert.

Alle bisher genannten Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Phase bzw. der Matrixbildner in einer gelösten Form als Molekül vorliegt und sich in einem organischen Lösungsmittel befindet. Es entstehen partikuläre Zubereitungen, deren polymere Phase den Wirkstoff molekulardispers oder in Form feiner Parti kel enthält. Diese Zubereitungen weisen eine sogenannte hetero gene Matrixstruktur auf, wie auch von Fahr, A., Kissel, T. in Müller, R. H., Hildebrand, G. E. (Hrsg.), "Pharmazeutische Techno logie: Moderene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesell schaft mbH Stuttgart, (1997) beschrieben ist.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer partikulären Zube reitung mit polymerer Phase unter Vermeidung der Verwendung von organischen Lösungsmittel wird in der EP 0 361 677 dargestellt. Der nach dieser Druckschrift wasserlösliche Matrixbildner bzw. die polymere Phase wird in Wasser gelöst (z. B. Ethylacrylat/- Methacrylat-Copolymer in ammoniakalischer Lösung), der Wirkstoff wird ebenfalls gelöst oder dispergiert und - im Gegensatz zur "solvent evaporation"- und "in liquid-drying"-Methode - anstatt einer O/W - nun eine W/O-Emulsion hergestellt. Dispersionsmedien sind mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel, z. B. flüssiges Paraffin oder Methylenchlorid. Der Matrixbildner kann in Wasser gelöst oder auch in der Wasserphase emulgiert werden. Im zweiten Fall wird eine Emulsion in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel dispergiert. Durch aufwen dige azeotrope Destillation von Wasser und organischem Lösungs mittel werden Polymerpartikel ausgefällt, die den Wirkstoff in molekulardisperser oder partikulärer Verteilung einschließen. Die Gewinnung der Partikel erfolgt durch Separation mittels Filtration und anschließendes Waschen.

In der US-A-5 043 280 wird ein Verfahren zur Herstellung einer partikulären Zubereitung durch Extraktion in überkritischen Gasen beschrieben. Hierbei ist der Matrixbildner - wie bei der "solvent evaporation" - eine in einem organischen Lösungsmittel lösliche Substanz, wie z. B. ein Polymer. Das Polymer wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst, und der Wirkstoff wird ebenfalls gelöst oder - im Falle unlöslicher Wirkstoffe - in der organischen Phase dispergiert. Die den Wirkstoff enthaltende Lösung des Matrixbildners wird dann in einer überkritischen Gasphase fein versprüht. Feine Tropfen verteilen sich im über kritischen Gas, das das organische Lösungsmittel aus den Tropfen extrahiert. Als Folge kommt es zur Präzipitation von Partikeln, die den Wirkstoff enthalten.

Auch diese genannten Verfahren führen zu Zubereitungen, die den Wirkstoff in molekulardisperser bzw. partikulärer Form in der polymeren Phase eingebettet aufweisen. Durch diesen verfahrens bedingten Einschluß des Wirkstoffs in die polymere Phase weist die Außenphase der Zubereitung größtenteils Polymer auf, wodurch auch die pharmazeutischen Eigenschaften, die für eine eventuelle Weiterverarbeitung von Bedeutung sind, festgelegt werden. Ferner weisen die genannten Zubereitungen den Nachteil auf, daß sie nur unter erheblichem Kosten- und Zeitaufwand herstellbar sind.

Die Möglichkeit der Weiterverarbeitung partikulärer, polymerhal tiger Zubereitungen zu Arzneifarmen, die größere Matrixeinheiten aufweisen, wie beispielsweise zu Tabletten, Drageekernen oder Implantaten ist bekannt. So wird von Müller, R. H., Hildebrand, G. E. (Hrsg.) in Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneifor men", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, (1997), die Herstellung von LH-RH-Analoga enthaltenden Implanta ten beschrieben. Von besonderer Bedeutung ist dabei die Herstel lung von Tabletten, da diese Arzneiform viele Vorteile aufweist, wie beispielsweise die Möglichkeit zur Verarbeitung fast aller festen Wirkstoffe, die hohe Dosierungsgenauigkeit, die einfache Einnahme und Handhabung und die gute Lager- und Transportfähig keit.

Die Herstellung von Arzneiformen, die größere Matrixeinheiten darstellen, und insbesondere von Tabletten, erfolgt üblicherwei se durch Komprimierung. Dabei sind zur Verarbeitung der herkömm lichen polymerhaltigen Zubereitungen in Form der partikulären Matrices mehrere Verfahrensschritte notwendig.

Zuerst werden die verschiedenen Inhaltsstoffe, wie beispiels weise verschiedene Wirkstoffe, Hilfsstoffe und Polymere homogen vermischt. Anschließend wird die Mischung einer Feuchtgranula tion durch Zusatz von Binde-, Kleb- oder Lösungsmitteln unter zogen. Das resultierende Granulat wird zum Entzug der Restfeuch te getrocknet. Die Komprimierung zu Tabletten, Drageekernen oder Implantaten erfolgt dann mit dem trockenen Granulat unter Zusatz von weiteren Hilfsstoffen, wie Fließregulierungs-, Schmier- und Formtrennmitteln.

Nachteilig ist, daß der Wirkstoff während der Feuchtgranulation über lange Zeit der Feuchtigkeit des Binde-, Kleb- oder Lösungs mittels ausgesetzt wird und während des notwendigen Trocknungs verfahrens zwingend einer erhöhten Temperatur ausgesetzt wird. Weiterhin ist das Verfahren aufgrund der verschiedenen Einzel schritte und hierbei benötigter Vorrichtungen und Geräte mit relativ großem Zeitaufwand verbunden und somit kostenintensiv.

Die Direkttablettierung von Zubereitungen mit polymeren Bestand teilen, die zur Herstellung von Tabletten ohne polymere Phase aufgrund der niedrigen Kosten und der schnellen Durchführbarkeit bereits häufig angewendet wird, ist bisher aufgrund folgender Schwierigkeiten nicht möglich gewesen.

Zum einen weisen die Polymere durch überwiegend elastische Ver formung ein schlechtes Komprimierverhalten auf, da eine Kompri mierung üblicherweise hauptsächlich durch plastische Verformung erreicht wird.

Zum anderen neigt die Tablettiermischung zu einer unerwünschten Entmischung zwischen pulverisierten Wirkstoffen und/oder Hilfs stoffen und Polymeren aufgrund der unterschiedlichen Oberflä chenbeschaffenheit und der daraus resultierenden unterschiedli chen Fließeigenschaften. Bei der Direkttablettierung würden daher durch die fortschreitende Entmischung des Tablettierguts stark inhomogene Tabletten erhalten werden.

Ein weiteres Problem ist das allgemein schlechte Fließverhalten der Polymere. Dies hat zur Folge, daß ein zufriedenstellender Retardeffekt durch die begrenzte Beimischungsfähigkeit von Poly meren zur Tablettiermischung nicht erreicht wird. In der Litera tur wird von McGinity, J. W., Cameron, C. G., Cuff. G. W. in "Con trolled-release teophylline tablet formulations containing acrylic resins. I. Dissolution properties of tablets", Drug Development and Industrial Pharmacy, 9 (162), 57-68 (1983) und von Cameron, C. G., McGinity, J. W. in "Controlled-release teophylline tablet formulations containing acrylic resins. II. Combination resin formulations" und "III. Influence of filler excipient"., a. a. O. 13(8), 1409-1427 (1987), a. a. O. 13 (2), 303- 318 (1987) bei Acrylatpolymeren ein in der Regel maximaler Zu satz von 10-15% Polymer in einer Tablettenrezeptur zur Direkt tablettierung beschrieben.

Es sind aber auch Retardarzneiformen bekannt, in denen Lipide verwendet werden. Bei solchen in der Literatur beschriebenen Arzneiformen zur kontrollierten Freisetzung unter Verwendung von Lipiden handelt es sich im wesentlichen um:

1. Suppositorien
2. Vaginalglobuli
3. Pellets zur peroralen Applikation (z. B. Mucosolvan retard).

Im Vergleich zu Polymeren bieten Lipide folgende Vorteile:

1. gute Verträglichkeit in vivo, insbesondere wenn sie aus phy siologischen Fettsäuren aufgebaut sind
2. keine toxikologisch bedenklichen Rückstände aus der Produk tion (z. B. Katalysatorrückstände)
3. Steuerung der Abbaugeschwindigkeit über chemische Struktur der Lipide
4. kostengünstig

Somit sind sie neben Polymeren zur Herstellung von CR-Formulie rungen einsetzbare Hilfsstoffe.

Arzneiformen zur kontrollierten Freisetzung unter Verwendung von Lipiden - Zubereitungen aus Compounds:

Die Herstellung von Suppositorien und Vaginalglobuli erfolgt in der Regel durch Ausgießen der arzneistoffhaltigen Mischung (P. H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 1976).

Die Herstellung von Suppositorien ist auch durch Komprimieren einer Mischung von Lipidpartikeln und Arzneistoffpulver möglich, eine großtechnische Herstellung bereitet jedoch aufgrund der in der Regel schlechten Fließfähigkeit dieser Mischungen beim Ab füllen in die Preßformen Schwierigkeiten. Primär wird diese Methode daher für die Kleinherstellung im Rezepturmaßstab in der Apotheke beschrieben (K. Münzel, J. Büchi, O.-E. Schultz, Gale nisches Praktikum, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stutt gart, S. 652, 1959). Eingesetzt werden dabei nur Lipide die bei Körpertemperatur schmelzen oder zumindest erweichen.

Arzneiformen zur peroralen Applikation sind Pellets, die groß technisch durch Extrusion geschmolzener Lipide mit einem Extru dor und einer Lochscheibe hergestellt werden (Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, 1975). Nach teilig sind hierbei z. B. die Einarbeitung der Arzneistoffe in das Lipid (z. B. durch Dispergieren oder Lösen), die Thermobela stung der Arzneistoffe bei der Extrusion und die Notwendigkeit der Weiterverarbeitung der Pellets in einem zusätzlich Produk tionsschritt (z. B. Einfüllung in Hartgelatinekapseln).

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt nun darin, lipid haltigen Retardarzneizubereitungen zur Verfügung zu stellen, die die mit der Verwendung von Polymeren und auch die mit der bishe rigen Verwendung von Lipiden verbundenen Nachteile vermeiden. Die Zubereitungen sollen einen ausreichend großen Lipidanteil aufweisen, so daß eine kontrollierte Freisetzung des enthaltenen oder bei einer Verarbeitung zu größeren Matrixeinheiten nach träglich hinzugefügten Wirkstoffs ermöglicht wird. Außerdem sollen die Zubereitungen mittels Direkttablettierung zu größeren Matrixeinheiten verarbeitet werden können. Ferner soll ein Ver fahren zur Herstellung dieser Zubereitungen bzw. Compounds ge schaffen werden.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird durch eine lipidhaltige Retar darzneiform gelöst, die in Form eines Lipid-Hilfsstoff-Compounds und/oder eines Lipid-Wirkstoff-Compounds und/oder eines Lipid- Hilfsstoff-Wirkstoff-Compounds vorliegen, der eine Lipidphase und eine Hilfsstoff- und/oder eine Wirkstoffphase aufweist. Größere Martixeinheiten können durch Direktkomprimierung solcher Compounds in ihrer endgültige Arzneimittelform hergestellt wer den.

Die Erfindung bezieht sich somit auf lipidhaltige Zubereitungen, die

- in Form eines Compounds vorliegen, der eine lipide Phase mit wenigstens einem Lipid, eine Hilfsstoffphase mit wenigstens einem Hilfsstoff und/oder eine Wirkstoffphase mit wenigstens einem Wirkstoff aufweist,

Compounds sind im allgemeinen physikalische Verbindungen von mindestens zwei Ausgangsstoffen und werden insbesondere im phar mazeutischen Bereich eingesetzt.

Erfindungsgemäß ist erkannt worden, daß die Lösung der Aufgabe durch die in Anspruch 1 beschriebene Zubereitung möglich ist, die eine Lipidphase mit wenigstens einem Lipid, eine Hilfsstoff phase mit wenigstens einem Hilfsstoff und/oder eine Wirkstoff phase mit wenigstens einem Wirkstoff aufweist, wobei die Lipid phase inkohärent ist und die Hilfs- und/oder Wirkstoffphase kohärent ist.

Insbesondere kann die Lipidphase auch frei von Hilfs- und/oder Wirkstoff sein.

Bei der erfindungsgemäßen Zubereitung kann der Anteil an Lipid phase bezogen auf die Gesamtmenge von Hilfsstoff- und/oder Wirk stoffphase und Lipidphase zwischen 1 und 98% betragen.

Insbesondere kann die Zubereitung einen Anteil an Lipidphase von 10 bis 95% aufweisen.

Ferner kann der Anteil der Lipidphase in der Zubereitung mehr als 15% und höchstens 90% betragen.

Besonders vorteilhaft zur Ausführung der vorliegenden Erfindung ist es aber, wenn die Lipidphase einen Anteil von 40 bis 70% bezogen auf die Gesamtmenge von Hilfsstoff- und/oder Wirkstoff phase und Lipidphase aufweist.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann grundsätzlich jede Art von Wirkstoff aufweisen oder frei von Wirkstoff sein. Ferner kann der Wirkstoff der Zubereitung nachträglich, z. B. vor einer Wei terverarbeitung zu größeren Matrixeinheiten zugesetzt werden. Im allgemeinen kann die Zubereitung folgende Wirkstoffgruppen ent halten:

- hydroxylierte Kohlenwasserstoffe
- Carbonylverbindungen wie Ketone (z. B. Haloperidol), Mono saccharide, Disaccharide und Aminozucker
- Carbonsäuren wie aliphatische Carbonsäuren, Ester aliphati scher und aromatischer Carbonsäuren, basisch substituierte Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren (z. B. Atropin, Scopolamin), Lactone (z. B. Erythromycin), Amide und Imide aliphatischer Carbonsäuren, Aminosäuren, aliphatische Aminocarbonsäuren, Peptide (z. B. Ciclosporin), Polypeptide, β-Lactamderivate, Penicilline, Cephalosporine, aromatische Carbonsäuren (z. B. Acetylsalicylsäure), Amide aromatischer Carbonsäuren, vinyloge Carbonsäuren und vinyloge Carbonsäu reester
- Kohlensäurederivate wie Urethane und Thiourethane, Harnstoff und Harnstoffderivate, Guanidinderivate, Hydantoine, Barbi tursäurederivate und Thiobarbitursäurederivate
- Nitroverbindungen wie aromatische Nitroverbindungen und hete roaromatische Nitroverbindungen
- Amine wie aliphatische Amine, Aminoglykoside, Phenylalkyl amine, Ephedrinderivate, Hydroxyphenylethanolamine, Adrena linderivate, Amfetaminderivate, aromatische Amine und Deri vate, quartäre Ammoniumverbindungen
- schwefelhaltige Verbindungen wie Thiole und Disulfane, Sul fone, Sulfonsäureester und Sulfonsäureamide
- Polycarbocyclen wie Tetracycline, Steroide mit aromatischem Ring A, Steroide mit alpha, beta-ungesättigter Carbonylfunk tion im Ring A und alpha-Ketol-Gruppe (oder Methylketo-Grup pe) am C-17, Steroide mit einem Butenolid-Ring am C-17, Steroide mit einem Pentadienolid-Ring am C-17 und Seco-Ste roide
- O-haltige Heterocyclen wie Chromanderivate (z. B. Cromogli cinsäure)
- N-haltige Heterocyclen wie Pyrazolderivate (z. B. Propyphena zon, Phenylbutazon)
- Imidazolderivate (z. B. Histamin, Pilocarpin), Pyridinderi vate (z. B. Pyridoxin, Nicotinsäure), Pyrimidinderivate (z. B. Trimetoprim), Indolderivate (z. B. Indometacin), Lysergsäu rederivate (z. B. Ergotamin), Yohimbanderivate, Pyrrolidin derivate, Purinderivate (z. B. Allopurinol), Xanthinderivate, 8-Hydroxychinolinderivate, Amino-hydroxy-alkylierte Chinoli ne, Aminochinoline, Isochinolinderivate (z. B. Morphin, Co dein), Chinazolinderivate, Benzopyridazinderivate, Pteridin derivate (z. B. Methotrexat), 1,4-Benzodiazepinderivate, tricyclische N-haltige Heterocyclen, Acridinderivate (z. B. Ethacridin) und Dibenzazepinderivate (z. B. Trimipramin)
- S-haltige Heterocyclen wie Thioxanthenderivate (z. B. Chlor prothixen)
- N,O- und N,S-haltige Heterocyclen wie monocyclische N,O- haltige Heterocyclen, monocyclische N,S-haltige Heterocy clen, Thiadiazinderivate, bicyclische N-S-haltige Heterocy clen, Benzothiadiazinderivate, tricyclische N,S-haltige Heterocyclen und Phenothiazinderivate
- O,P,N-haltige Heterocyclen (z. B. Cyclophosphamid)

Die folgenden Arzneistoffe (als Salz, Ester, Ether oder in frei er Form) sind beispielsweise für eine Einarbeitung geeignet:

Analgetika/Antirheumatika

BTM Basen wie Morphin, Codein, Piritamid, Fentanyl und Fen tanylderivate, Levomethadon, Tramadol, Diclofenac, Ibupro fen, Indometacin, Naproxen, Piroxicam, Penicillamin

Antiallergika

Pheniramin, Dimetinden, Terfenadin, Astemizol, Loratidin, Doxylamin, Meclozin, Bamipin, Clemastin

Antibiotika/Chemotherapeutika

hiervon: Polypeptidantibiotika wie Colistin, Polymyxin B, Teicplanin, Vancomycin; Malariamittel wie Chinin, Halofan trin, Mefloquin, Chloroquin, Virustatika wie Ganciclovir, Foscarnet, Zidovudin, Aciclovir und andere wie Dapson, Fos fomycin, Fusafungin, Trimetoprim

Antiepileptika

Phenytoin, Mesuximid, Ethosuximid, Primidon, Phenobarbital, Valproinsäure, Carbamazepin, Clonazepam

Antimykotika

a) intern:
Nystatin, Natamycin, Amphotericin B, Flucytosin, Miconazol, Fluconazol, Itraconazol
b) extern außerdem:
Clotrimazol, Econazol, Tioconazol, Fenticonazol, Bifona zol, Oxiconazol, Ketoconazol, Isoconazol, Tolnaftat

Corticoide (Interna)

Aldosteron, Fludrocortison, Betametason, Dexametason, Tri amcinolon, Fluocortolon, Hydroxycortison, Prednisolon, Pred nyliden, Cloprednol, Methylpredinsolon

Dermatika

a) Antibiotika:
Tetracyclin, Erythromycin, Neomycin, Gentamycin, Clinda mycin, Framycetin, Tyrothricin, Chlortetracyclin, Mipiro cin, Fusidinsäure
b) Virustatika wie oben, außerdem:
Podophyllotoxin, Vidarabin, Tromantadin
c) Corticoide wie oben, außerdem:
Amcinonid, Flupredniden, Alclometason, Clobetasol, Diflora son, Halcinonid, Fluocinolon, Clocortolon, Flumetason, Di flucortolon, Fludroxycortid, Halometason, Desoximetason, Fluocinolid, Fluocortinbutyl, Flupredniden, Prednicarbat, Desonid

Diagnostika

a) radioaktive Isotope wie Te99 m, In111 oder I131, kovalent gebunden an Lipide oder Lipoide oder andere Moleküle oder in Komplexen
b) hochsubstituiertre iodhaltige Verbindungen wie z. B. Lipi de

Hämostyptika/Antihämorrhagika

Blutgerinnungsfaktoren VIII, IX

Hypnotika, Sedativa

Cyclobarbital, Pentobarbital, Phenobarbital, Methaqualon (BTM), Benzodiazepine (Flurazepam, Midazolam, Nitrazepam, Lormetazepam, Flunitrazepam, Triazolam, Brotizolam, Temaze pam, Loprazolam)

Hypophysen-, Hypothalamushormone, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe

Corticotrophin, Tetracosactid, Choriongonadotropin, Urofol litropin, Urogonadotropin, Somatropin, Metergolin, Bromo criptin, Terlipressin, Desmopressin, Oxytocin, Argipressin, Ornipressin, Leuprorelin, Triptorelin, Gonadorelin, Busere lin, Nafarelin, Goselerin, Somatostatin

Immuntherapeutika und Zytokine

Dimepranol-4-acetatamidobenzoat, Thymopentin, α-Interferon, β-Interferon, γ-Interferon, Filgrastim, Interleukine, Aza thioprin, Ciclosporin

Lokalanaesthetika

intern: Butanilicain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Lidocain, Articain, Prilocain,
extern außerdem: Propipocain, Oxybuprocain, Tetracain, Benzocain

Migränemittel

Proxibarbal, Lisurid, Methysergid, Dihydroergotamin, Cloni din, Ergotamin, Pizotifen

Narkosemittel

Methohexital, Propofol, Etomidat, Ketamin, Alfentanil, Thio pental, Droperidol, Fentanyl

Nebenschilddrüsenhormone, Calciumstoffwechselregulatoren

Dihydrotachysterol, Calcitonin, Clodronsäure, Etidronsäure

Opthalmika

Atropin, Cyclodrin, Cyclopentolat, Homatropin, Tropicamid, Scopolamin, Pholedrin, Edoxudin, Idouridin, Tromantadin, Aciclovir, Acetazolamid, Diclofenamid, Carteolol, Timolol, Metipranolol, Betaxolol, Pindolol, Befunolol, Bupranolol, Levobununol, Carbachol, Pilocarpin, Clonidin, Neostimain

Psychopharmaka

Benzodiazepine (Lorazepam, Diazepam), Clomethiazol

Schilddrüsentherapeutika

1-Thyroxin, Carbimazol, Thiamazol, Propylthiouracil

Sera, Immunglobuline, Impfstoffe

a) Immunglobuline allgemein und spezifisch wie Hepatitis- Typen, Röteln, Cytomegalie, Tollwut, FSME, Varicella- Zoster, Tetanus, Rhesusfaktoren
b) Immunsera wie Botulismus-Antitoxin, Diphterie, Gasbrand, Schlangengift, Skorpiongift
c) Impfstoffe wie Influenza, Tuberkulose, Cholera, Diphte rie, Hepatitis-Typen, FSME, Röteln, Hämophilus influen zae, Masern, Neisseria, Mumps, Poliomyelitis, Tetanus, Tollwut, Typhus

Sexualhormone und ihre Hemmstoffe

Anabolika, Androgene, Antiandrogene, Gestagene, Estrogene, Antiestrogene (Tamoxifen etc.)

Zystostatika und Metastasenhemmer

a) Alkylantien wie Nimustin, Melphalan, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Busulfan, Treosulfan, Prednimustin, Thiotepa
b) Antimetabolite wie Cytarabin, Fluorouracil, Methotrexat, Mercaptopurin, Tioguanin
c) Alkaloide wie Vinblastin, Vincristin, Vindesin
d) Antibiotika wie Aclarubicin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mito mycin, Plicamycin
e) Komplexe von Nebengruppenelementen (z. B. Ti, Zr, V, Nb, Ta, Mo, W, Ru, Pt) wie Carboplatin, Cisplatin und Metal locenverbindungen wie Titanocendichlorid
f) Amsacrin, Dacarbazin, Estramustin, Etoposid, Hydroxycarb amid, Mitoxanthron, Procarbazin, Temiposid
g) Alkylamidophospholipide (beschrieben in J. M. Zeidler, F. Emling, W. Zimmermann und H. J. Roth, Archiv der Phar mazie, 324 (1991), 687)
h) Etherlipide wie Hexadecylphosphocholin, Ilmofosin und Analoga, beschrieben in R. Zeisig, D. Arndt und H. Brach witz, Pharmazie 45 (1990), 809-818.

Insbesondere sind zu nennen: Cyclosporine, wie Cyclosporin A, und Cyclosporinderivate sowie Paclitaxel.

Als Lipid kann die erfindungsgemäße Zubereitung übliche Lipide aufweisen, wie beispielsweise natürliche, halbsynthetische und synthetische Triglyceride oder deren Mischungen, Mono- und Di glyceride allein oder in Mischung untereinander oder mit z. B. Triglyceriden, natürliche und synthetische Wachse, Fettalkohole einschließlich ihrer Ester und Ether sowie Lipidpeptide. Ins besondere sind synthetische Mono-, Di- und Triglyceride als Einzelsubstanzen oder in Mischung (z. B. Hartfett), Glycerintri fettsäureester (z. B. Glycerintrilaurat, -myristat, -palmitat, -stearat und -behenat) und Wachse wie z. B. Cetylpalmitat und Cera alba (gebleichtes Wachs, DAB9), Bienenwachs (z. B. Apifil, Apifac) geeignet.

Weitere Lipide, zum Teil mit zusätzlich emulgierenden (SE = self emulsifying; selbstemulgierend) Eigenschaften sind Glycerinbehe nat (z. B. Compritol 888 ATO), Glycerintribehenat (Compritol 888), Palmitostearate wie z. B. Glycerinpalmitostearat (z. B. Biogapress Vegetal ATO BM 297, Precirol Ato 5, Geleol), Diethy lenglykol-, Propylenglykol-, Ethylenklykol-, Polyglykol- und Propylenglykolpalmitostearat, Stearate wie Glycerinstearat (z. B. Precirol WL 2155 Ato) und Polyglykolstearat, Isostearate, Poly alkohol-Fettsäureester (z. B. Compritol WL 3284), PEG-Behenat (z. B. Compritol HD5 ATO), Cetylpalmitat (z. B. Precifac Ato), Sacharoseester wie Saccharose-Monodistearat und -Monopalmitat (z. B. Sucro-Ester W. E. 15), Saccharose-Distearat (z. B. Sucro- Ester W. E. 7), Polyglycerinester wie Polyglycerinisostearostea rat (Lafil WL 3254) und -palmitostearat, Polyglykolisierte Gly ceride (z. B. Gelucire, Labrafil, Suppocire), selbstemulgierendes Polyglykolstearat (z. B. Superpolystate), selbstemulgierendes Polyglykolpalmitostearat (z. B. Tefose Serie), Glyceride C₁₂-C₁₈ Fettsäuren (z. B. Lipocire) sowie deren Mischungen aus zwei oder mehr Lipiden.

Durch die Wahl des Lipids kann die Freisetzungseigenschaft der Zubereitung oder der daraus hergestellten größeren Matrixeinhei ten gesteuert werden. So kann durch Einsatz von im Darm gut ab baubaren Lipiden die Freisetzung beschleunigt werden, da zusätz lich zur Freisetzung aufgrund von Diffusion aus der Matrix auch Freisetzung aufgrund vom Matrixerosion erfolgt. Mit langsamer abbaubaren Lipiden oder nicht im Magen-Darm-Trakt abbaubaren Li piden erfolgt die Freisetzung verzögerter. Als relativ schnell durch Pankreas Lipase/Colipase abbaubares Lipid wird Dynasan 114 beschrieben, der Abbau Dynasan 118 erfolgt langsamer (C. Olbrich, R. H. Müller, Proceed. Int. Symp. Controlled Rel. Bioact. Mater., Stockholm, 921-922, 1997).

Als Hilfsstoffe können insbesondere die folgenden Stoffgruppen verwendet werden:

Füllstoffe aus dem Bereich der Zucker, wie beispielsweise Di saccharide (Laktose, Saccharose), Monosaccharide (Glukose, Fruk tose) oder Polysaccharide (Stärken, Mais- oder Kartoffelstärke, Cellulose, natürliches Cellulosepulver, mikrokristalline Cellu lose), Zuckeralkohole, wie beispielsweise Sorbit oder Mannit, oder Calciumphosphate.

Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon (PVP, Kollidon CL), Gela tine, Stärkekleister, Cellulosen, Celluloseether oder Zucker.

Erfindungsgemäß ist festgestellt worden, daß eine Zubereitung in Form eines lipidhaltigen Compounds, die eine Hilfsstoffphase mit wenigstens einem Hilfsstoff und/oder eine Wirkstoffphase mit wenigstens einem Wirkstoff und eine lipide Phase mit wenigstens einem Lipid aufweist, wobei die Lipidphase der Zubereitung inko härent ist und die Hilfs- und/oder Wirkstoffphase kohärent ist, erhalten wird, wenn die verschiedenen Phasen der Zubereitung zusammen in einer Flüssigkeit suspendiert oder suspendiert und gelöst werden, wobei die Lipidphase in der Flüssigkeit nicht löslich ist, und diese Suspension anschließend sprühgetrocknet wird.

Hierbei wird insbesondere eine Zubereitung erhalten, deren Li pidphase frei von Hilfs- und/oder Wirkstoffphase ist.

Ebenso ist es möglich, die Suspension in einem Fließbett- oder Wirbelschichttrockner zu trocknen. Dabei werden die Phasen der Zubereitung wiederum zusammen in einer Flüssigkeit suspendiert oder suspendiert und gelöst, wobei die Lipidphase in der Flüs sigkeit nicht löslich ist, und diese Suspension wird anschlie ßend in einem Fließbett- oder Wirbelschichttrockner getrocknet.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die entsprechenden Mengen an Lipid und Hilfsstoff und/oder Wirkstoff in einer Flüssigkeit mit Hilfe eines hochtourigen Rührers oder eines Dispergators suspendiert oder suspendiert und gelöst, wobei das Lipid, im Gegensatz zu den bekannten Verfahren mit Polymerverarbeitung, in der Flüssigkeit nicht lösbar ist, son dern als Festoffpartikel vorliegt. In Abhängigkeit von dem zu suspendierenden Lipid ist darauf zu achten, daß bei der Disper gierung keine zu hohen Scherkräfte und Temperaturen auftreten, die zu einer Aggregation bzw. einem Zusammenfließen von Lipid partikeln führen.

Die verwendete Flüssigkeit ist insbesondere demineralisiertes Wasser oder ein wäßriges oder organisches Dispersions- bzw. Suspensionsmittel.

Die jeweils gewünschte Viskosität der im Sprühtrockner, Fließ bett- oder Wirbelschichttrockner zu versprühenden Suspension wird über den prozentualen Feststoff-Anteil gesteuert. Zusätzli che Regulationsmöglichkeiten bestehen bei wasserlöslichen Hilfs stoffen über deren Konzentration und chemische Natur (z. B. Lacto se, Hilfsstoffe mit ausgeprägtem viskositätserhöhenden Effekt).

Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung ist der Zusatz von Netz mittel und/oder Bindemittel und/oder Weichmacher (z. B. Triethyl citrat, Propylenglycol, u. a.) zur Suspension. Als Bindemittel sind insbesondere Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärkekleister, Cellulose, Celluloseether oder Zucker geeignet. Sie erhöhen die mechanische Festigkeit der Zubereitung. Der Weichmacher erlaubt einen validierungsfähigen Einfluß auf die Plastizität, Verform barkeit und Verfilmbarkeit des Lipids und ermöglicht damit die Steuerbarkeit der Freigabe des Wirkstoffs neben dem Retard-Ef fekt des Lipids an sich.

Die Suspension wird anschließend bei Sprühdrücken üblicherweise über 20 bar mit Hilfe geeigneter Ein- und Mehrstoff-Düsen im Sprühturm bei geeigneten Abluft-Temperaturen, in Abhängigkeit von der Sensibilität der Wirk- und Hilfsstoffe sowie von den apparativen Gegebenheiten des Sprühturmes und dessen Peripherie, sprühgetrocknet oder im Fließbett- oder Wirbleschichttrockner getrocknet.

Die erhaltene Zubereitung kann anschließend, soweit es erforder lich ist, noch nachgetrocknet werden. Hierbei ist eine Nach trocknung und/oder eine zusätzliche Agglomeration der Zuberei tung auf Fließbett- oder Wirbelschichttrocknern möglich.

Aufgrund des Trocknungsvorgangs im Sprühtrockner, Fließbett- oder Wirbelschichttrockner weist die erhaltene Zubereitung eine angenähert sphärische Form auf.

Es ist erfindungsgemäß erkannt worden, daß die beschriebene Zubereitung, die eine inkohärente Lipidphase und eine kohärente Hilfsstoff- und/oder Wirkstoffphase aufweist, sich zur Verwen dung bei der Herstellung von größeren Mastrixeinheiten mit kon trollierten Freisetzungseigenschaften eignet. Hierbei können sämtliche bekannte Verfahren angewendet werden, so daß größere Matrixeinheiten jeder beliebigen Form erhalten werden, wie bei spielsweise Tabletten, Pellets oder zylinderförmige Stäbchen. Ebenso können mit der erfindungsgemäßen Zubereitung die bekann ten Verfahren zur Herstellung von Extrusions- oder Sphäronisa tionspellets oder zur Abfüllung der Zubereitung in Kapseln durchgeführt werden.

Ferner ist erkannt worden, daß sich die erfindungsgemäße Zube reitung insbesondere zur Herstellung von größeren Matrixeinhei ten und/oder Tabletten mit kontrollierten Freisetzungseigen schaften mittels Direkttablettierung eignet. Dies ist trotz des hohen Lipidanteils der Zubereitung möglich, da durch das erfin dungsgemäße Verfahren unter anderem eine sehr gute Fließeigen schaft und ein verbessertes Komprimierverhalten der Zubereitung erreicht wird.

Vorteilhaft ist insbesondere die Herstellung von Tabletten mit tels Direkttablettierung aus einer wirkstofffreien Zubereitung, die mit wenigstens einem Wirkstoff und bei Bedarf mit weiteren Hilfsstoffen gemischt wird, sowie aus einer wirkstoffhaltigen Zubereitung, die unter Umständen zusätzlich noch mit wenigstens einem Wirkstoff und soweit erforderlich mit weiteren Hilfsstof fen gemischt werden kann.

Neben den üblichen Tabletten sind insbesondere auch Drageekerne, Film- oder Manteltablettenkerne oder zylinderförmige Stäbchen durch Direkttablettierung bzw. direkte Komprimierung erhältlich.

Ferner kann die erfindungsgemäße Zubereitung zur Herstellung größerer Matrixeinheiten verwendet werden, die verschiedene Wirkstoffe oder den gleichen Wirkstoff in unterschiedlichen Dosen aufweisen (z. B. Schichttabletten), wobei jeder Wirkstoff oder jede Dosis einen eigenen, von den anderen Wirkstoffen oder Dosen unabhängigen Freisetzungszeitpunkt aufweist. Hierzu wird eine wirkstoffhaltige erfindungsgemäße Zubereitung, die auch zusätzlich noch wenigstens einen Hilfsstoff aufweisen kann, mit wenigstens einem weiteren oder demselben Wirkstoff, falls erfor derlich unter Zusatz von Hilfsstoffen, wie beispielsweise Füll-, Formtrenn- oder Bindemitteln, gemischt. Die Mischung wird dann mittels Direkttablettierung oder nach anderen bekannten Verfah ren zu größeren Matrixeinheiten verarbeitet. Dies ist besonders bei inkompatiblen Wirkstoffen vorteilhaft, da diese Vorgehens weise zu einer räumlichen Trennung der Wirkstoffe in der Arznei form führt.

Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung in einem Verfahren zur Herstellung von größeren Matrixeinheiten werden Modifikationen des Freisetzungsprofils ermöglicht, da der oder die Wirkstoffe in der größeren Matrixeinheit unterschiedlich stark als Funktion der Lipidmenge eingeschlossen sind und somit unterschiedlich schnell freigesetzt werden.

Die erfindungsgemäße Verwendung der Zubereitung zur Direktta blettierung weist insbesondere den Vorteil auf, daß die Wirk stoffe und/oder Hilfsstoffe durch den angewandten Trocknungsvor gang gegenüber der herkömmlichen Feuchtgranulierung, die bisher als Vorstufe zur Komprimierung von polymerhaltigen Zubereitungen erforderlich gewesen ist, nur sehr kurze Zeit der Feuchtigkeit ausgesetzt werden. Die Temperaturbelastung ist bei den genannten Trockungsverfahren steuerbar und sogar auszuschalten, wenn im Luftstrom bei Raumtemperatur getrocknet wird.

Zur Herstellung größerer Matrixeinheiten nach bekannten Verfah ren sei beispielsweise die Herstellung von Pellets angeführt. Dazu wird die erfindungsgemäße Zubereitung unter Zusatz adäqua ter Hilfsstoffe mit einem für die Pelletherstellung üblichen Extruder extrudiert und über eine anschließende Sphäronisation in Kügelchen von Pelletgröße überführt. Alternativ kann die Herstellung über einen Lochwalzenkompaktor mit angeschlossenem Pelltierbehälter erfolgen. Mögliche Geräte sind Spheronizer® und Marumizer®. Ebenso können diese Pellets durch Einsatz eines Pelletiertellers aus der beschriebenen Zubereitung hergestellt werden.

Diese Pellets können ebenso wie die Zubereitung selbst bei spielsweise in Kapseln abgefüllt oder zu größeren Einheiten verpreßt werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen und Figuren näher erläutert. Alle Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiele 1. Herstellung eines Compritol-Trehalose-Compounds

Compritol 888 ATO (Glyceroltribehenat) wurde geschmolzen, in heißes Wasser nach Zusatz von 1,2% Poloxamer 188 eingegossen und darin mittels eines hochtourigen Ultra-Turrax dispergiert. Nach Erkalten wurde in der wäßrigen Lipidpartikeldispersion Trehalose gelöst, so daß sich als Endkonzentration 10% Lipid und 3% Tre halose ergab. Diese Mischung wurde in einem Mini-Büchi sprühge trocknet (Inlet-Temperatur: 110°C, Outlet-Temperatur: 50°C; Sprüh-Flow: 600 Normliter). Es wurde ein rieselfähiges Lipid- Hilfsstoff-Compound erhalten.

2. Herstellung einer Tablette aus Compound mit 1% Paracetamol

9 Teile des in Beispiel 1 beschriebenen Lipid-Trehalose-Com pounds wurde unter Zusatz von 0,1 Teil Paracetamol und unter Zumischung von 0,5% Aerosil 200 und 0,5% Magnesiumstearat auf einer Korsch-Excenterpresse direkt komprimiert. Tablettensoll gewicht 505 mg.

3. Herstellung einer Tablette aus Comoound mit 10% Paracetamol

13 Teile des in Beispiel 1 beschriebenen Lipid-Trehalose-Com pounds wurden mit 3 Teilen Trehalose gemischt, dieser Mischung 10% Paracetamol zugesetzt und unter Zumischung von 0,5% Aerosil 200 und 0,5% Magnesiumstearat auf einer Korsch-Excenterpresse direkt komprimiert. Tablettensollgewicht 505 mg.

4. Freisetzung aus einer Tablette aus Compound mit 10% Paracetamol

Die Freisetzung von Paracetamol aus der in Beispiel 3 herge stellten Tablette wurde mit der Paddle-Methode nach der United States Pharmacopeia bestimmt, Freisetzungsmedium: Wasser, Tempe ratur 37°C. Die erhaltenen Freisetzungskurven zeigen Fig. 5 und 6.

Kurze Erläuterung der Figuren: Fig. 1:

In Fig. 1 ist die Herstellung einer erfindungsgemäßen Zuberei tung über ein Compound nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dargestellt: Der Matrixbildner (z. B. Lipidpartikel) wird in Wasser dispergiert, der Hilfsstoff und/oder Wirkstoff wird eben falls in der Wasserphase gelöst bzw. dispergiert und die Suspen sion wird versprüht, wobei das Wasser durch Trocknen entfernt wird. Es entsteht eine Zubereitung, die selbst aus kleinen Li pidpartikeln zusammengesetzt ist, wobei die Zwischenräume mit dem Hilfsstoff (links) oder mit Hilfsstoff- und Wirkstoff gefüllt sind (rechts). Die Zubereitung weist eine inkohärente lipide Phase und eine kohärente Hilfs- und/oder Wirkstoffphase auf.

Fig. 2:

Fig. 2 zeigt ein Beispiel für die Verwendung der erfindungs gemäßen Zubereitung zur Herstellung größerer Matrixeinheiten. Die wirkstofffreie Zubereitung (z. B. aus Lipid und Flowlac 100- sprühgetrocknete Lactose, Fa. Meggle, Deutschland) wird mit dem Wirkstoff (in Pulverform) gemischt, gegebenenfalls Tablettier hilfsstoffe soweit erforderlich zugesetzt und die Mischung di rekttablettiert.

Fig. 3a:

Aus dem Stand der Technik bekanntes O/W-Emulsionsverfahren: Hier ist ein Tropfen eines organischen Lösungsmittels mit darin gelö stem Matrixbildner (z. B. Polymer) in einer Wasserphase disper giert (O/W-Emulsion), wobei der Wirkstoff in der organischen Phase gelöst (links) oder bei unlöslichem Wirkstoff dispergiert ist (rechts). Weitere Erklärung siehe Text.

Fig. 3b:

Aus dem Stand der Technik bekanntes W/O-Emulsionsverfahren: Hier ist ein Tropfen Wasser mit darin gelöstem Matrixbildner (z. B. wasserlösliches Polymer) in einer organischen Phase dispergiert (O/W-Emulsion), wobei der Wirkstoff in der wäßrigen Phase gelöst (links) oder bei unlöslichem Wirkstoff dispergiert ist (rechts). Weitere Erklärung siehe Text.

Fig. 4:

Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens, Erklärung siehe Text.

Fig. 5 und 6:

Freisetzung von Paracetamol aus einer Tablette bei Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung (Beispiel 4). Darstellung der freigesetzten Menge als Funktion der Zeit (Fig. 5) und als Funktion der Wurzel aus der Zeit (Fig. 6).

Claims

1. Zubereitung in Form eines lipidhaltigen Compounds mit einer Hilfsstoffphase mit wenigstens einem Hilfsstoff und/oder einer Wirkstoffphase mit wenigstens einem Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidphase der Zubereitung inkohä rent und daß die Hilfs- und/oder Wirkstoffphase der Zube reitung kohärent ist.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidphase der Zubereitung frei von Hilfs- und/oder Wirk stoff ist.

3. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet, daß der Anteil der Lipidphase der Zubereitung 1 bis 98% beträgt.

4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß der Anteil der Lipidphase der Zubereitung 10 bis 95% beträgt.

5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge kennzeichnet, daß der Anteil der Lipidphase der Zubereitung mehr als 15% und höchstens 90% beträgt.

6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge kennzeichnet, daß der Anteil der Lipidphase der Zubereitung 40 bis 70% beträgt.

7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ge kennzeichnet, daß die Lipidphase natürliche, halbsyntheti sche und synthetische Triglyceride oder deren Mischungen, Mono- und Diglyceride allein oder in Mischung untereinander oder mit Triglyceriden, natürliche und synthetische Wachse, Fettalkohole einschließlich ihrer Ester und Ether sowie Lipidpeptide, insbesondere synthetische Mono-, Di- und Tri glyceride als Einzelsubstanzen oder in Mischung, speziell Hartfett, Glycerintrifettsäureester, speziell Glycerintri laurat, -myristat, -palmitat, -stearat und -behenat, und Wachse, speziell Cetylpalmitat und Cera alba (gebleichtes Wachs; DAB9), Bienenwachs enthält.

8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge kennzeichnet, daß die die Lipidphase natürliches Lipid ent hält.

9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch ge kennzeichnet, daß sie mindestens einen Wirkstoff enthält.

10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch ge kennzeichnet, daß die Hilfsstoffphase wenigstens einen Füll stoff, insbesondere ausgewählt aus Monosacchariden, Disac chariden, Polysacchariden, Zuckeralkoholen und Calcium phosphat, und/oder wenigstens ein Bindemittel, insbesondere ausgewählt aus Polyvinylprrolidon, Gelatine, Stärkekleister, Cellulosen, Celluloseethern und Zuckern aufweist.

11. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß sie in Form eines durch Direktkom primierung herstellbaren Preßlings vorliegt.

12. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Form eines lipidhaltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Phasen der Zubereitung zu sammen in einer Flüssigkeit suspendiert oder suspendiert und gelöst werden, wobei die Lipidphase in der Flüssigkeit nicht löslich ist, und diese Suspension anschließend sprühgetrock net wird.

13. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Form eines lipidhaltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Phasen der Zubereitung zu sammen in einer Flüssigkeit suspendiert oder suspendiert und gelöst werden, wobei die Lipidphase in der Flüssigkeit nicht löslich ist, und diese Suspension anschließend in einem Fließbett- oder Wirbelschichttrockner getrocknet wird.

14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit ein wäßriges oder organisches Suspen sionsmittel ist.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch ge kennzeichnet, daß der Suspension wenigstens ein Bindemittel und/oder wenigstens ein Netzmittel und/oder wenigstens ein Weichmacher zugesetzt wird.

16. Verwendung der Zubereitung in Form eines lipidhaltigen Com pounds nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung von größeren Matrixeinheiten mit kontrollierten Freiset zungseigenschaften nach bekannten Verfahren.

17. Verwendung nach Anspruch 16 zur Herstellung von Tabletten und/oder größeren Matrixeinheiten mit kontrollierten Frei setzungseigenschaften mittels Direkttablettierung.