DE102011053068A1 - Darreichungsform mit stabilisierten Wirkstoffpartikeln - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Darreichungsformen, die geeignet sind, die Freisetzung von Cinnarizin und damit dessen Bioverfügbarkeit – selbst bei geringem Flüssigkeitsangebot im Magen-Darm-Trakt – zu verbessern. Erfindungsgemäß sind auch ein Herstellungsverfahren für solche Darreichungsformen und deren Verwendungen. Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft außerdem eine Partikelmatrix, die wesentlich zum erfindungsgemäßen Effekt beiträgt. Der erfindungsgemäße Erfolg besteht in einer deutlich verbesserten Löslichkeit des Wirkstoffes Cinnarizin. Außerdem führt die Partikelmatrix in der Darreichungsform zu einer sehr guten Lagerstabilität, insbesondere im Hinblick auf die Partikelgröße. Agglomeration der Partikel wird wirksam verhindert.

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Darreichungsformen, die geeignet sind, die Freisetzung von Cinnarizin und damit dessen Bioverfügbarkeit – selbst bei geringem Flüssigkeitsangebot im Magen-Darm-Trakt – zu verbessern. Erfindungsgemäß sind auch ein Herstellungsverfahren für solche Darreichungsformen und deren Verwendungen. Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft außerdem eine Partikelmatrix, die wesentlich zum erfindungsgemäßen Effekt beiträgt.
• Cinnarizin wird derzeit in Form einer konventionellen Formulierung als Kombinationspräparat mit Dimenhydrinat (Tablette) in der Therapie des Schwindels verschiedener Genese eingesetzt. Die empfohlene Tagesdosis liegt bei dreimal täglich einer Tablette, gegeben jeweils nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit. Aufgrund der bekannten pH-abhängigen Löslichkeitsunterschiede von Cinnarizin bei pH = 1 (ca. 1,5 mg/ml), pH = 2 (ca. 0,29 mg/ml), pH = 3 (ca. 0,05 mg/ml), pH = 4.9 (ca. 0,009 mg/ml) und pH 6,5 (ca. 0,0003 mg/ml) ist davon auszugehen, dass die Resorption von Cinnarizin nur bei einem pH von 1 aufgrund der Salzbildung rasch und vollständig erfolgt. pH-Werte von 2,0 bis 4,9 können durchaus individuell im menschlichen Körper auftreten. Die Freisetzung und damit auch die Resorption des Wirkstoffes sind allerdings nicht optimal gewährleistet, wenn der pH-Wert im Einzelfall zu hoch ist. Es besteht also ein Bedarf, die Lösungsgeschwindigkeit und somit die Resorption von Cinnarizin bei pH-Werten von > 1,6 zu erhöhen, um eine optimale Patientencompliance zu erreichen und die bekannten Magen-Darm-Unverträglichkeiten (vor allem zu Beginn der Therapie) zu reduzieren.
• Aus dem Stand der Technik sind bereits Darreichungsformen mit Cinnarizin bekannt, in denen der Wirkstoff teilweise auch in kleinen Partikelgrößen eingesetzt wird. Mit den dort beschriebenen Darreichungsformen lässt sich die gewünschte Lagerstabilität allerdings nicht erreichen. Außerdem wird im Stand der Technik nicht die Ausbildung übersättigter Lösungen des Wirkstoffes erzielt.
• In den letzten Jahren hat die Entwicklung von nanopartikulären Systemen einen großen Fortschritt gemacht. Wirkstoffnanopartikel haben aufgrund der größeren Oberfläche und der Fähigkeit, stark übersättigte Lösungen zu bilden, einen deutlichen Vorteil in der Lösungsgeschwindigkeit und Resorption im Vergleich zu Wirkstoffpartikeln im Mikrometer- oder Millimeterbereich. Vor allem für schwerlösliche Wirkstoffe ist die Herstellung von Nanosuspensionen eine geeignete Möglichkeit, um diese Wirkstoffe überhaupt in Lösung und zur Resorption zu bringen. Zur besseren Charakterisierung dieser schwerlöslichen Wirkstoffe wurde eine Klassifizierung nach dem BCS System (Biopharmaceutics Classification System) eingeführt (Guidance for Industry: Immediate release solid and oral dosage forms, FDA, 1995). Dieses BCS-System unterscheidet grundsätzlich vier Kategorien, je nach Schwerlöslichkeit und Permeabilität des jeweiligen Wirkstoffes. Cinnarizin ist aufgrund seiner Schwerlöslichkeit in Wasser (< 2 μg/ml) und seiner guten Permeabilität eindeutig in die BCS II-Kategorie einzuordnen, in die auch ca. 40 bis 50% der bekannten schwerlöslichen Wirkstoffe fallen.
• Nanopartikel weisen nicht nur eine verbesserte Lösungsgeschwindigkeit und Neigung zu übersättigten Lösungen auf, sondern werden auch durch Endocytose aufgenommen.
• Nanopartikel neigen in Suspension dazu, Agglomerate zu bilden, wodurch sich die Wirkstoffoberfläche wieder verringert und die positiven Effekte ausbleiben. Daher ist es die Aufgabe dieser Erfindung, Darreichungsformen bereit zu stellen, die geeignet sind, den Wirkstoff Cinnarizin so freizugeben, dass die Lösungsgeschwindigkeit verbessert wird. Gleichzeitig sollen die Darreichungsformen eine gute Lagerfähigkeit aufweisen. Das bedeutet, dass die Wirkstoffpartikel in den Darreichungsformen auch nach langer Lagerzeit nicht agglomerieren, sondern in Form kleinster Partikel vorliegen.
• Dieser Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, Darreichungsformen bereit zu stellen, mit denen sich eine verbesserte Freisetzung des Wirkstoffes Cinnarizin erzielen lässt. Gleichzeitig sollen die Darreichungsformen insbesondere im Hinblick auf Agglomeration der Wirkstoffpartikel eine sehr gute Lagerstabilität aufweisen.
• Diese Aufgaben werden durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst.
• Die vorliegende Erfindung betrifft eine Herstellungsmethode zur Bereitstellung einer Darreichungsform, die den Wirkstoff Cinnarizin umfasst. Die Darreichungsform kann zusätzlich den Wirkstoff Dimenhydrinat umfassen. Das Herstellungsverfahren umfasst die Bereitstellung von Nanopartikeln des Wirkstoffes Cinnarizin. Wird in dieser Beschreibung „Cinnarizin“ erwähnt, so erfasst dieser Begriff auch pharmazeutisch verträgliche Salze und Prodrugs dieser Substanz. Bevorzugt umfasst der Begriff „Cinnarizin“ nur die Cinnarizinbase selbst.
• Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist ein Verfahren zur Herstellung einer Darreichungsform, die Cinnarizin, ein Matrixmaterial und einen Stabilisator umfasst, mit den Schritten
• a. Zerkleinerung des Cinnarizins zu Nanopartikeln,
• b. gegebenenfalls Isolation der Nanopartikel,
• c. Einbettung der Nanopartikel in eine Matrix, so dass eine Partikelmatrix erhalten wird, die ein Matrixmaterial, Cinnarizin und einen Stabilisator umfasst, wobei während des Verfahrens eine solche Stoffmenge an Stabilisator hinzugegeben wird, dass eine Stoffmenge des Stabilisators von wenigstens 0,5 nmol/m² im Verhältnis zur Oberfläche des Cinnarizins vorliegt.
• Der Stabilisator sollte nicht in kleineren Mengen eingesetzt werden, weil diese Mindestmenge erforderlich ist, um die bei der Zerkleinerung erhaltenen Nanopartikel zu stabilisieren. Bei kleineren Mengen agglomerieren die Partikel wieder zu größeren Aggregaten, so dass der erfindungsgemäße Effekt nicht erzielt wird. In bevorzugten Ausführungsformen werden wenigstens 0,8 nmol/m², weiter bevorzugt wenigstens 1,2 nmol/m² und besonders bevorzugt wenigstens 2 nmol/m² Stabilisator bezogen auf die Oberfläche des Cinnarizins verwendet. In bestimmten Ausführungsformen, insbesondere, wenn das Cinnarizin nicht in sehr kleinen Partikelgrößen verwendet wird, kann die Menge des Stabilisators mehr als 3 nmol/m² betragen.
• Wird allerdings eine zu große Stoffmenge des Stabilisators eingesetzt, stellen sich negative Effekte ein. Zum einen beginnt die Mahlmischung stark zu schäumen und zum anderen werden Grenzwerte im Hinblick auf die Verträglichkeit der Darreichungsform überschritten. Daher sollte die Stoffmenge des Stabilisators während des Herstellungsverfahrens vorzugsweise nicht mehr als 10 nmol/m², weiter bevorzugt nicht mehr als 7 nmol/m² und besonders bevorzugt nicht mehr als 5 nmol/m², bezogen auf die Oberfläche des Cinnarizins betragen.
• Aufgrund der Tatsache, dass sich die spezifische Oberfläche des Cinnarizins während der Herstellung und Lagerung kaum ändert, gelten die hierin gemachten Einschränkungen hinsichtlich der Menge des Stabilisators und der spezifischen Oberflächen sowie der Partikelgrößen sowohl für das Herstellungsverfahren als auch für die daraus hergestellte Darreichungsform.
• Außerdem betrifft diese Erfindung die so hergestellte Partikelmatrix und die Darreichungsformen, welche diese Partikelmatrix umfassen. Des Weiteren ist auch die Verwendung der Darreichungsformen zur Behandlung von Schwindel erfindungsgemäß.
• Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist vorzugsweise zur oralen Applikation bestimmt. Somit sind folgende Darreichungsformen bevorzugt: Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Pellets und MUPS. Vorzugsweise ist die Darreichungsform ausgewählt aus Tabletten und überzogenen Tabletten. Vorzugsweise kann die Arzneiform in Form von mit Granulat oder Extrudat gefüllten Kapseln vorliegen, wobei das Granulat beziehungsweise Extrudat die Partikelmatrix enthält. Insbesondere kann es sich bei den Darreichungsformen um Zubereitungen mit modifizierter Freisetzung handeln.
• Die Darreichungsform hat den Vorteil einer guten Stabilisierung der in die Partikelmatrix eingebetteten Nanopartikel. Die Formulierung des Wirkstoffs in Form von Nanopartikeln hat den Vorteil, dass sie dem Cinnarizin eine hohe spezifische Oberfläche verleiht. Eine große spezifische Oberfläche erleichtert die Auflösung und damit die Resorption des Wirkstoffes. Allerdings neigen Nanopartikel in pharmazeutischen Darreichungsformen zur Agglomeration. Die Agglomeration führt dazu, dass sich die spezifische Oberfläche des Wirkstoffes wieder verringert und seine Lösungsgeschwindigkeit wieder vermindert wird. Cinnarizin neigt besonders stark zur Agglomeration. Wird Cinnarizin allerdings in der erfindungsgemäßen Darreichungsform eingesetzt, werden die Nanopartikel derart stabilisiert, dass selbst nach Monate dauernder Lagerung der Darreichungsform keine oder nur geringe Agglomeration der Nanopartikel auftritt. Dieser Vorteil der Darreichungsform wird durch das Zusammenspiel der hierin beschriebenen Maßnahmen erreicht.
• Zusätzlich zu der Stabilisierung der Nanopartikel wird mit der erfindungsgemäßen Darreichungsform auch eine Verbesserung der Resorption des Wirkstoffes im Magen-Darm-Trakt erreicht. Dies ist deshalb besonders wichtig, weil Cinnarizin bei pH-Werten von mehr als 1,6 schlechte Wasserlöslichkeit aufweist. Die Löslichkeit des Wirkstoffes wird durch die pharmazeutische Darreichungsform derart verbessert, dass eine hervorragende Bioverfügbarkeit des schwerlöslichen Wirkstoffes erzielt wird.
• Das Herstellungsverfahren umfasst den Schritt der Zerkleinerung des Wirkstoffes zu Nanopartikeln. Auch das optional enthaltene Dimenhydrinat kann zusammen mit dem Cinnarizin zerkleinert werden.
• Die Zerkleinerung des Wirkstoffes und damit die Erzeugung der Nanopartikel erfolgt vorzugsweise durch Hochdruckhomogenisierung oder Nassmahlung. Die Nassmahlung ist bevorzugt.
• Für die Nassmahlung wird eine Mahlmischung hergestellt, die wenigstens den Wirkstoff, einen Stabilisator und die Mahlflüssigkeit enthält.
• Zur Mahlmischung werden vorzugsweise stabilisierte Mahlkörper, bevorzugt zirkonium- oder zirkonium/yttrium-stabilisierte, vorzugsweise zirkonoxid-stabilisierte Mahlkugeln, gegeben. Die zur Mahlung verwendeten Mahlkugeln haben vorzugsweise Durchmesser von ≤ 5 mm, weiter bevorzugt ≤ 2 mm und besonders bevorzugt ≤ 0.5 mm. Diese Mahlkörper werden zwar der Mahlmischung hinzugesetzt, werden aber bei der Beschreibung der prozentualen Zusammensetzung der Mischung nicht berücksichtigt.
• Als Gerätschaften für die Nassmahlung eignen sich insbesondere Nanomühlen, erwähnt seien die entsprechenden Modelle der Firmen Retsch, Fritsch, Gertzmann und WAB.
• Die Mahlflüssigkeit ist vorzugsweise ausgewählt aus mit Wasser mischbaren Flüssigkeiten, insbesondere niederen Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Wasser sowie Mischungen daraus. Wasser ist besonders bevorzugt.
• Das zur Zerkleinerung des Wirkstoffes verwendete Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass Nanopartikel des Wirkstoffes mit einer mittleren Partikelgröße von < 2000 nm, bevorzugt < 1700 nm, weiter bevorzugt < 600 nm und besonders bevorzugt < 400 nm erhalten werden.
• Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, den Wirkstoff so zu zerkleinern, dass er eine spezifische Oberfläche von wenigstens 0,5 und höchstens 100 m²/g aufweist. Liegt die spezifische Oberfläche unterhalb dieses Wertes, so sind die Partikel zu groß und die Lösungseigenschaften des Wirkstoffes werden nicht signifikant verbessert. Liegt die Oberfläche höher als der angegebene Wert, so erhöht sich die Agglomerationsneigung zu stark und die Lösungseigenschaften werden beeinträchtigt. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt die spezifische Oberfläche des Wirkstoffes wenigstens 10 m²/g, weiter bevorzugt wenigstens 15 m²/g und besonders bevorzugt wenigstens 20 m²/g. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt die spezifische Oberfläche sogar wenigstens 30 m²/g. Um die Agglomerationsneigung weiter einzuschränken, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die spezifische Oberfläche kleiner als 85 m²/g und weiter bevorzugt kleiner als 75 m²/g zu wählen.
• Die spezifische Oberfläche wird nach der dem Fachmann bekannten BET-Methode bestimmt (DIN ISO 9277:2003-05). Dabei wird als Stickstoff als Gas verwendet.
• Im Zweifel und sofern diese Beschreibung nichts anderes angibt oder dem Fachmann nichts anderes ersichtlich ist, finden die Verfahren und Messungen, die hierin genannt sind, unter Normbedingungen (DIN 1343) statt.
• Die in dieser Beschreibung angegebenen mittleren Partikelgrößen sind, sofern nichts anderes angegeben ist, mit der Laserbeugungsmethode bestimmt worden. Gemessen wird diese Größe mit modernen Laserbeugungssystemen wie insbesondere dem Malvern Mastersizer 2000.
• Die Rührgeschwindigkeit, der Mahldruck und die Dauer der Mahlung im Zerkleinerungsschritt dieses Verfahrens sind von Mühle zu Mühle unterschiedlich und müssen individuell je nach Gerätetyp angepasst werden.
• Die Zerkleinerung wird vorzugsweise für eine Dauer von höchstens 48 Stunden, weiter bevorzugt höchstens 24 Stunden, und besonders bevorzugt weniger als 12 Stunden durchgeführt. Der Mahlvorgang kann vorzugsweise innerhalb von 10 Stunden, weiter bevorzugt innerhalb von 8 Stunden und insbesondere innerhalb von 6 Stunden beendet sein.
• Die Temperatur bleibt während des Mahlvorganges vorzugsweise bei ≤ 40°C, bevorzugt bei ≤ 35°C und vorzugsweise bei ≤ 30°C. Werden diese Temperaturen überschritten steigt die Gefahr unerwünschter Agglomeration der Wirkstoffpartikel.
• Um den erfindungsgemäßen Effekt einer besonders lagerstabilen Partikelmatrix zu erzielen, wird der Mahlmischung ein Stabilisator zugesetzt. Der Stabilisator vermindert die Agglomeration der hergestellten Nanopartikel schon während der Mahlung. Bevorzugte Stabilisatoren sind Tenside. Die Tenside können ionisch oder nicht-ionisch sein. Der Stabilisator kann eine Mischung mehrerer Tenside sein. Vorzugsweise umfasst der Stabilisator wenigstens ein nicht-ionisches Tensid.
• Der Stabilisator kann alternativ oder zusätzlich zu einem oder mehreren nichtionischen Tensiden ein oder mehrere ionische Tenside aufweisen. Dabei ist es bevorzugt, dass die ionischen Tenside in Mengen von weniger als 10 Gew.-%, weiter bevorzugt weniger als 2 Gew.-% bezogen auf den Wirkstoff eingesetzt werden.
• Die gerade erwähnten bevorzugten Konzentrationen der nicht-ionischen und ionischen Tenside liegen in dem für diese Stoffe verträglichen Bereich. Die Verträglichkeit berücksichtigt, dass im weiteren Verlauf des Herstellungsverfahrens durch die Zugabe weiterer Hilfsstoffe die Menge des jeweiligen nicht-ionischen Tensides auf vorzugsweise ≤ 10 Gew.-% bzw. bei ionischen Tensiden bevorzugt ≤ 5 Gew.-% und vorzugsweise ≤ 1 Gew.-% in der hergestellten pharmazeutischen Darreichungsform sinkt.
• Die mit der erfindungsgemäßen Nassmahlung erzeugten stabilisierten Nanosuspensionen zeichnen sich durch eine für den weiteren Herstellungsprozess ausreichende Stabilität aus, das heißt eine Lagerung über mehrere Tage führt zu keinen signifikanten Änderungen der Partikelgrößenverteilung.
• Bevorzugte ionische Tensiden sind vorzugsweise oberflächenaktive Tenside, insbesondere Natriumdodecylsulfat, Dilauryldimethylammoniumbromid und Natriumglycocholat.
• Bevorzugte nicht-ionische Tensiden sind insbesondere TPGS (D-α-Tocopherol-Polyethylenglykol-(1000)-Succinat) und Polysorbat 80 (Tween 80).
• Besonders bevorzugt wird als ionisches Tensid Natriumdodecylsulfat verwendet. Als nicht-ionisches Tensid ist TPGS besonders bevorzugt.
• In besonderen Ausführungsformen werden als Stabilisator nicht-ionische Tenside wie insbesondere TPGS mit Anteilen von ionischen Tensiden wie insbesondere SDS oder ionische Tenside allein verwendet. Der Stabilisator enthält vorzugsweise ionische Tenside in einem Anteil von 60 bis 90 Gew.-% und nicht-ionische Tenside in einem Anteil von 10 bis 40% Gew.-%.
• Die Mahlmischung kann zur weiteren Stabilisierung der Nanopartikel weitere stabilisierende Mahlhilfsstoffe enthalten. Diese Hilfsstoffe können der Mahlmischung vor der Mahlung zugesetzt werden.
• Diese Mahlhilfsstoffe sind vorzugsweise wasserlöslich und insbesondere ausgewählt aus wasserlöslichen Polymeren und Zuckern sowie Zuckerderivaten.
• Die wasserlöslichen Polymere sind vorzugsweise ausgewählt aus Polyoxyethylen/Polyoxypropylen(POE/POP)-Blockpolymeren, Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivaten, Kondensationsprodukten von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten sowie Mischungen daraus. Die Kondensationsprodukte sind vorzugsweise Ether und/oder Ester.
• Die Zucker und Zuckerderivate sind vorzugsweise ausgewählt aus Zuckern und Zuckeralkoholen, insbesondere Mannose, Glucose, Galaktose, Fructose, Sucrose und Mannitol sowie Mischungen daraus. Mannitol ist besonders bevorzugt.
• Die Kondensationsprodukte von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten, umfassen insbesondere Ester aus Fettsäuren mit Polyethylenglykolen und Ether von Polyalkyloxiden mit pflanzlichen Ölen.
• Bevorzugte Ester aus Fettsäuren mit Polyethylenglykolen sind Mono-, Difettsäureester von Polyethylenglykolen. Die Fettsäuren sind vorzugsweise gesättigt und haben bevorzugte Kettenlängen von wenigstens 6 und höchstens 22 Kohlenstoffatomen. Ein bevorzugtes Beispiel für so einen Ester ist Gelucire^®44/14 (CAS No. 121548-04-7).
• Ein bevorzugter Ether von Polyalkyloxiden mit pflanzlichen Ölen ist Cremophor^® (CAS No. 61791-12-6).
• Das mittlere Molekulargewicht (Zahlenmittel M_N) der polymeren Mahlhilfsstoffe soll vorzugsweise wenigstens 5000 betragen und bevorzugt 100000 nicht übersteigen. Besonders bevorzugt liegt dieser Wert bei weniger als 75000. In besonderen Ausführungsformen beträgt das mittlere Molekulargewicht weniger als 50000, besonders bevorzugt weniger als 20000.
• Bevorzugt umfassen die Mahlmischungen POE/POP-Blockpolymere und wenigstens einen weiteren der zuvor genannten anderen Mahlhilfsstoffe.
• In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Mahlmischung eine Mischung von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Polyethylenglykolen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Mahlmischung eine Mischung von Polyethylenglykolen mit Kondensationsprodukten von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Mahlmischung eine Mischung von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Kondensationsprodukten von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Mahlmischung eine Mischungaus Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Kondensationsprodukten von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten und Polyethylenglykolen.
• Vorzugsweise werden POE/POP-Blockpolymere, insbesondere Poloxamere, als Mahlhilfsstoffe, vorzugsweise ohne den Zusatz weiterer Mahlhilfsstoffe eingesetzt. Besonders bevorzugt ist Poloxamer 188 (CAS No. 9003-11-6).
• Vorzugsweise werden die Mahlhilfsstoffe in der Mahlmischung in einem auf die Massen bezogenen Überschuss im Verhältnis zum Stabilisator eingesetzt. Das Masseverhältnis von Mahlhilfsstoff zu Stabilisator beträgt daher bevorzugt wenigstens 1,01:1, weiter bevorzugt wenigstens 1,1:1 und besonders bevorzugt wenigstens 1,5:1.
• Die Mahlmischung umfasst also vorzugsweise folgende Komponenten in Gewichtsprozent:

  a. Wirkstoff	0,1 bis 40%
  b. Mahlhilfsstoffe	0 bis 10%
  c. Stabilisator	0,1 bis 10%
  d. Mahlflüssigkeit	50 bis 99,7%

• In bevorzugten Ausführungsformen beträgt der Anteil an Mahlflüssigkeit in der Mahlmischung wenigstens 60 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 65 Gew.-%. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, den Gehalt an Mahlflüssigkeit vorzugsweise auf höchstens 90 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 87 Gew.-% zu beschränken. Ein zu hoher Anteil an Mahlflüssigkeit führt zu einer schlechten Zerkleinerung, was das Verfahren unwirtschaftlich macht. Ein zu niedriger Anteil führt schnell zu Agglomeration.
• Der Wirkstoffgehalt in der Mahlmischung beträgt bevorzugt wenigstens 5 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 10 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 14 Gew.-%. Vorzugsweise wird der Wirkstoffgehalt auf höchstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 20 Gew.-% beschränkt. Ein zu hoher Wirkstoffgehalt führt zu Agglomeration, während ein zu kleiner Gehalt die Effizienz des Mahlvorganges beeinträchtigt.
• Der Stabilisator soll der Mahlmischung in Mengen von vorzugsweise wenigstens 0,8 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 1 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 3 Gew.-% hinzugefügt werden. Dabei soll ein Gehalt von vorzugsweise höchstens 8 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 5 Gew.-% nicht überschritten werden. Es muss ein ausreichender Gehalt an Stabilisator zugesetzt werden, um die Agglomeration der Wirkstoffpartikel in der Mahlmischung zu unterbinden. Dieser Effekt wird bei zu hohen Konzentrationen ins Gegenteil verkehrt.
• Der Gehalt an Mahlhilfsstoffen ist verhältnismäßig gering, um die Viskosität der Mahlmischung nicht zu stark zu erhöhen. Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, einen Gehalt von höchstens 5 Gew.-% und weiter bevorzugt höchstens 4 Gew.-% einzusetzen. Dabei wird in bevorzugten Ausführungsformen wenigstens 0,1 Gew.-% und weiter bevorzugt wenigstens 1 Gew.-% an Mahlhilfsstoffen zugesetzt. Die Mahlhilfsstoffe vermindern die Agglomerationsneigung der Wirkstoffpartikel.
• Das Produkt der Mahlung ist eine Suspension von Wirkstoffpartikeln in der Mahlflüssigkeit.
• Die Darreichungsform, die mit dem hier dargestellten Herstellungsverfahren herstellbar ist, umfasst die in ihrer Herstellung verwendeten Komponenten der Mahlmischung mit Ausnahme der Mahlflüssigkeit.
• Dem Schritt der Zerkleinerung des Wirkstoffes schließt sich optional die Isolation der so hergestellten Nanopartikel des Wirkstoffes an. Das Produkt der Zerkleinerung ist üblicherweise eine Suspension, welche die Nanopartikel des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe und wenigstens den Stabilisator in der Mahlflüssigkeit enthält. Entweder kann die Suspension direkt weiter verarbeitet werden, indem sie zur Einbettung in eine Matrix verwendet wird, oder die Nanopartikel werden zunächst isoliert und dann weiter verarbeitet.
• Die Isolation der Nanopartikel des Wirkstoffes wird vorzugsweise durch Sprühtrocknung oder Lyophilisation der durch die Zerkleinerung erhaltenen Suspension der Nanopartikel erreicht. Es können aber auch andere Verfahren eingesetzt werden. In diesem Schritt wird der Suspension die Mahlflüssigkeit entzogen.
• Es wurde überraschender Weise gefunden, dass der oben erwähnte Stabilisator, insbesondere zusammen mit den stabilisierenden Mahlhilfsstoffen, zu einer Stabilisierung der so hergestellten Partikelmatrix während der Isolierung führt. Damit ist gemeint, dass die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung, die unter Verwendung dieser Mahlhilfsstoffe hergestellt wurde, besonders lagerstabil ist, ohne dass die Nanopartikel des Wirkstoffes agglomerieren und so die Bioverfügbarkeit beeinträchtigen würden.
• Vorzugsweise wird während der Isolation zunächst eine Isolationsmischung hergestellt. Zu diesem Zweck wird der Suspension der Wirkstoffpartikel vor der Isolation wenigstens ein Isolationshilfsstoff zugesetzt. Die Isolationshilfsstoffe sind vorzugsweise ausgewählt aus wasserlöslichen Polymeren, Zuckern und Zuckeralkoholen sowie Mischungen daraus.
• Als geeignete Isolationshilfsstoffe wurden dabei POE/POP-Blockpolymere (Poloxamere), Zucker, Zuckeralkohole, Polyethylenglykole (insbesondere PEG 1000, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000 und/oder PEG 20000), Cellulosederivate (insbesondere mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropymethylcellulose, Methylcellulose und/oder Hydroxypropylcellulose) und Kondensationsprodukte von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten sowie Mischungen daraus identifiziert.
• Bevorzugt werden dabei Mischungen aus POE/POP-Blockpolymeren und den zuvor genannten anderen Isolationshilfsstoffen verwendet. Besonders bevorzugte Isolationshilfsstoffe sind Mischungen von Poloxamer 188 und Mannitol. Ferner bevorzugt sind Mischungen von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Polyethylenglykolen, insbesondere Mannitol und PEG 1500. Ebenfalls bevorzugt sind Mischungen von Polyethylenglykolen mit Kondensationsprodukten von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten, insbesondere PEG 6000 und Gelucire 50/13 = CAS 121548-05-8). In bevorzugten Ausführungsformen werden Mischungen von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Kondensationsprodukten von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten, insbesondere Mannitol und Kondensationsprodukte von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten) als Isolationshilfsstoffe eingesetzt. Weiter bevorzugt sind Mischungen aus Mannitol, PEG-6000 und Gelucire 50/13 (CAS 121548-05-8).
• In besonders bevorzugten Ausführungsformen werden POE/POP-Blockpolymere (insbesondere Poloxamer 188 = CAS 9003-11-6) allein als Isolationshilfsstoff eingesetzt. Die verwendeten und beschriebenen Isolationshilfsstoffe stabilisieren die erzeugten Nanopartikel während des Isolationsvorganges. Die während der Zerkleinerung zugesetzten Mahlhilfsstoffe allein reichen dazu häufig nicht aus.
• Unter den Isolationshilfsstoffen kann auch ein Stabilisator sein. Dieser ist vorzugsweise ausgewählt aus den oben beschriebenen Stabilisatoren und insbesondere identisch mit dem zuvor zugesetzten Stabilisator. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der während der Isolations zugesetzte Stabilisator TPGS.
• Die Isolationsmischung umfasst den Wirkstoff in Form von Partikeln, den Stabilisator, optional einen oder mehrere Mahlhilfsstoffe und optional einen oder mehrere Isolationshilfsstoffe sowie Flüssigkeit. Die Flüssigkeit kann die Flüssigkeit sein, die im Zerkleinerungsschritt als Mahlflüssigkeit zugesetzt wurde oder Flüssigkeit, die später hinzugefügt wurde. Üblicherweise wird die Flüssigkeit in der Isolationsmischung eine Mischung aus der Mahlflüssigkeit und später zugesetzter Flüssigkeit sein.
• Idealerweise enthält die Isolationsmischung Flüssigkeit in Mengen von wenigstens 50 Gew.-%, bevorzugt wenigstens 60 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 70 Gew.-%. Die Menge an Flüssigkeit sollte allerdings vorzugsweise höchstens 95 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 90 Gew.-% nicht überschreiten. Ist in der Isolationsmischung zu wenig Flüssigkeit enthalten, tritt Agglomeration der Wirkstoffpartikel auf. Ist der Gehalt indes zu hoch, wird der Energieverbauch während der Isolation unnötig erhöht.
• Die Isolationshilfsstoffe, werden der Isolationsmischung vor der Isolation vorzugsweise in solchen Mengen zugesetzt, dass die Isolationsmischung diese Hilfsstoffe in Anteilen von vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% aufweist. Insbesondere sollten diese Hilfsstoffe in Mengen von bis zu 20 Gew.-% der Isolationsmischung zugesetzt werden. Vorzugsweise werden diese Hilfsstoffe in Mengen von wenigstens 2 Gew.-% und höchstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 7 Gew.-% eingesetzt. Die Isolationshilfsstoffe haben den Zweck, die Partikel in der Isolationsmischung weiter zu stabilisieren. Daher können die Isolationshilfsstoffe neben den oben als solche bezeichneten Substanzen auch einen oder mehrere Stabilisatoren enthalten.
• Mit Ausnahme der Flüssigkeit finden sich die eingesetzten Isolationshilfsstoffe und im Isolationsschritt zugesetzten Stabilisatoren in der nach diesem Verfahren erhältlichen Darreichungsform wieder.
• Nach der Zerkleinerung und optional nach der Isolation der Nanopartikel werden diese in eine Matrix eingebettet. Die Matrix umfasst dann wenigstens ein Matrixmaterial, den Stabilisator und den Wirkstoff in Form von Nanopartikeln. Wurden Mahlhilfsstoffe und/oder Isolationshilfsstoffe zugesetzt, so sind diese auch enthalten.
• Die Einbettung erfolgt vorzugsweise durch Extrusion oder Wirbelschichtgranulation.
• Für die Wirbelschichtgranulation wird die nach dem Zerkleinerungsschritt erhaltene Suspension in einer Wirbelschichtanlage auf das Matrixmaterial versprüht.
• Für die Extrusion werden die Nanopartikel nach der Zerkleinerung und der Isolation mit einem Matrixmaterial vermengt und extrudiert.
• Als besonders bevorzugtes Extrusionsverfahren hat sich die Schmelzextrusion, insbesondere die Hot Melt-Extrusion, erwiesen. Ein geeignetes Gerät zur Durchführung der Extrusion ist der Leistritz ZM 18 Hot Melt Extruder.
• Im Gegensatz zu Verfahren aus dem Stand der Technik wird in den Verfahren dieser Erfindung vorzugsweise eine Partikelmatrix erhalten, welche die Nanopartikel dispers, nicht amorph, eingebettet enthält. Bei der Einbettung, insbesondere bei der Schmelzextrusion, ist es zu diesem Zweck empfehlenswert, dass das Matrixmaterial nur ein entsprechend minimales Lösungsvermögen für den Wirkstoff bzw. die isolierten Nanopartikel aufweist. Das Lösungsvermögen sollte dabei bevorzugt unter 10 Gew.-%, vorzugsweise unter 5 Gew.-% bezogen auf die eingesetzte Wirkstoffmenge sein. Das bedeutet, dass von dem einzubettenden Wirkstoff lediglich weniger als 10 Gew.-% beziehungsweise weniger als 5 Gew.-% durch das Matrixmaterial gelöst werden.
• Als Matrixmaterial wurden dabei unter Berücksichtigung des Lösungsvermögens Glycerolmonostearat, Cellulose und Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Zucker und Zuckerderivate, Polyethylenglykole, Kondensationsprodukte von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten und POE/POP-Blockpolymere als besonders geeignet identifiziert.
• Besonders bevorzugte Matrixmaterialien sind Polyethylenglykole, POE/POP-Blockpolymere und Mischungen aus Polyethylenglykolen und Kondensationsprodukte von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten. Vorzugsweise werden POE/POP-Blockpolymere, insbesondere Poloxamere, oder Polyethylenglykole (bevorzugt PEG 6000) allein als Matrixmaterial verwendet.
• Als besonders bevorzugtes Matrixmaterial haben sich unter Berücksichtigung des Lösungsvermögens erwiesen: Polyethylenglykole (insbesondere PEG 1500 und PEG 6000), Hilfsstoffe aus hydrogenierten Fetten/Ölen (insbesondere Gelucire 50/13) und POE/POP-Blockpolymere (insbesondere Poloxamer 188), vorzugsweise POE/POP-Blockpolymere (insbesondere Poloxamer 188) oder Polyethylenglykole (insbesondere PEG 6000) allein.
• Das Matrixmaterial wird zur Einbettung des Cinnarizins vorzugsweise in Mengen eingesetzt, die wenigstens der Masse des Cinnarizins entspricht. Vorzugsweise wird das Matrixmaterial allerdings im Überschuss bezogen auf die Masse des Cinnarizins eingesetzt. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die Masse an Matrixmaterial wenigstens im Verhältnis 1,2:1, weiter bevorzugt wenigstens 1,5:1, größer als die des Cinnarizins. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die Masse des Matrixmaterials wenigstens in einem Verhältnis von 2:1 größer als die Masse des Cinnarizins. Die Masse an Matrixmaterial überschreitet erfindungsgemäß bevorzugt nicht den Wert von 30:1 im Verhältnis zur Masse des Cinnarizins. Bevorzugt beträgt das Masseverhältnis von Matrixmaterial zu Cinnarizin höchstens 10:1, weiter bevorzugt höchstens 5:1 und ganz besonders bevorzugt höchstens 4:1. Dieses Masseverhältnis liegt dann ebenfalls in der Darreichungsform vor, die mit diesem Verfahren erhältlich ist.Bei der Einbettung über Wirbelschichtgranulation werden bevorzugt Matrixmaterialien eingesetzt, die ausgewählt sind aus Cellulose, Cellulosederivaten, Zucker und Zuckerderivaten sowie Mischungen daraus. Dabei wird die Menge des Matrixmaterials vorzugsweise so gewählt, dass die Masse an Matrixmaterial je Granulatkorn wenigstens 200 mg und höchstens 1000 mg beträgt. Ein bevorzugtes Matrixmaterial ist mikrokristalline Cellulose, ein anderes bevorzugtes Matrixmaterial ist Lactose.
• Wird zur Einbettung ein Extrusionsverfahren angewandt, so werden dabei vorzugsweise Temperaturen in einem Bereich von wenigstens 40°C, weiter bevorzugt wenigstens 50°C, eingesetzt. Es sollen maximale Temperaturen von 200°C vorzugsweise nicht überschritten werden. In bevorzugten Ausführungsformen wird bei Temperaturen von höchstens 150°C, weiter bevorzugt höchstens 120°C, extrudiert. Bei zu hohen Temperaturen ist das Lösungsvermögen des Matrixmaterials für das Cinnarizin oft zu hoch, außerdem wird die Agglomerationsneigung erhöht.
• Das Produkt der Einbettung der isolierten Nanopartikel in die Matrix wird im Folgenden „Partikelmatrix“ genannt. Sie umfasst jedenfalls die Nanopartikel des Wirkstoffes und das Matrixmaterial. Die Darreichungsformen dieser Erfindung umfassen die Partikelmatrix.
• Der Einbettung der Nanopartikel in die Partikelmatrix folgt die Weiterverarbeitung der Partikelmatrix zu der Darreichungsform.
• Die gemäß der Erfindung hergestellte Partikelmatrix wird vorzugsweise zu einer Darreichungsform in Form von Kapseln oder Tabletten weiterverarbeitet. Zu diesem Zweck wird die Partikelmatrix vorzugsweise in geeignete Hartgelatinekapseln abgefüllt oder alternativ zu geeigneten Tabletten weiterverarbeitet. Dabei bleiben die initial hergestellten Nanopartikel durch die Einbettung und Stabilisierung erhalten und führen somit zu einer deutlich schnelleren Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes gekoppelt mit einer signifikanten Erhöhung der Resorption im Magen-Darm-Trakt.
• Die Weiterverarbeitung der erhaltenen Extrudate oder Wirbelschichtgranulate kann durch Zumischen weiterer geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe (insbesondere Füllstoffe, Sprengmittel, Fließregulierer und/oder Schmiermittel) und anschließend Abfüllung in Kapseln oder Verpressen zu Tabletten in geeignetem Format erfolgen, oder kann im Falle einer Extrusion direkt abgefüllt werden.
• Die pharmazeutischen Darreichungsformen dieser Erfindung weisen Cinnarizin, den Stabilisator und wenigstens ein Matrixmaterial auf, wobei der Stabilisator in einer solchen Stoffmenge enthalten ist, dass ein Verhältnis von X mol/m² bis Y mol/m² des Stabilisators im Verhältnis zur Oberfläche des Cinnarizins vorliegt. Dadurch wird die Agglomerationsneigung der Wirkstoffpartikel stark vermindert. Bei einer zu geringen Menge an Stabilisator tritt dieser Effekt nicht auf. Wird hingegen zu viel Stabilisator verwendet, lässt sich die Darreichungsform nicht wirtschaftlich herstellen. Ein Grund ist, dass bereits die Mahlmischung stark zum Schäumen neigt. Außerdem behindert ein Überschuss an Stabilisator die strukturelle Integrität der fertigen Darreichungsform. Daneben würden anwendbare Grenzwerte im Hinblick auf die Verträglichkeit überschritten.
• Die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Darreichungsformen können beispielsweise in der Therapie von Schwindel verschiedener Genese (z.B. vestibuläre Beschwerden), zerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen eingesetzt werden.
• Die pharmazeutischen Darreichungsformen, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar sind, weisen signifikante Lösungsgeschwindigkeitssteigerung und somit schnellere Freisetzung gegenüber handelsüblichen Tabletten bei einem pH-Wert > 1,6 in-vitro und in-vivo auf und führen dabei nachweislich zu einer schnelleren Resorption des Cinnarizins bei einem pH-Wert > 1,6 im Magen-Darmtrakt.
• Die erfindungsgemäße Partikelmatrix führt zu einer langfristigen Stabilisierung der hergestellten Nanopartikel in erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsformen zur oralen Applikation. Diese Darreichungsformen erfüllen die geforderten Kriterien, hinreichende Stabilität bei 25°C und über einen Zeitraum von 6 Monaten bei 40°C zu gewährleisten.
• Die Weiterverarbeitung der erhaltenen Partikelmatrix zu der Darreichungsform kann vorzugsweise das Zumischen weiterer geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe umfassen, nämlich insbesondere:
• a. Füllstoffe, vorzugsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke;
• b. Sprengmittel, vorzugsweise Croscarmellose;
• c. Fließregulierer, vorzugsweise kolloidales Siliciumdioxid;
• d. Schmiermittel, vorzugsweise Magnesiumstearat.
• Die Weiterverarbeitung umfasst vorzugsweise die Abfüllung der Partikelmatrix, optional mit den Standardhilfsstoffen, in Kapseln oder Verpressen der Partikelmatrix, optional mit den Standardhilfsstoffen, zu einer Tablette. Die Partikelmatrix kann unter anderem in Form von Pellets oder Granulaten vorliegen und im Anschluss in eine Kapsel gefüllt oder zu einer Tablette verpresst werden, so dass die Darreichungsform erhalten wird.
• Sofern die Partikelmatrix unter Verwendung der Extrusion hergestellt wurde, kann sich an die Extrusion eine Spheronisierung anschließen, wie sie beispielsweise mit einem Hot Melt-Extruder mit gekoppeltem Spheronisierer (z.B. Leistritz Extruder ZM 18 mit gekoppeltem Spheronisierer) erzielt werden kann. Diese spheronisierten Extrudatpartikel können dann direkt in Kapseln abgefüllt werden.
• Die Lagerung der pharmazeutischen Formulierungen mit der Partikelmatrix bei 25°C und 40°C ergab über einen Zeitraum von 6 Monaten keine signifikante Veränderung der Größenverteilung Nanopartikel und belegt die gute Stabilisierung der Nanopartikel in der Partikelmatrix.
• Die Nanopartikel liegen in der Darreichungsform vorzugsweise nach wie vor in Größen von kleiner < 2000 nm, weiter bevorzugt < 1000 nm, mehr bevorzugt < 600 nm und besonders bevorzugt < 400 nm vor.
• Die pharmazeutische Darreichungsform dieser Erfindung ist vorzugsweise nach dem hierin beschriebenen Verfahren erhältlich.
• Die Darreichungsform dieser Erfindung umfasst vorzugsweise Matrixmaterial in solchen Mengen, dass das Masseverhältnis von Matrixmaterial zu Cinnarizin wenigstens 5:10, weiter bevorzugt wenigstens 7:10 und besonders bevorzugt wenigstens 9:10 beträgt. In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Darreichungsform Matrixmaterial in einem Masseanteil, welcher den Masseanteil des Cinnarizins übersteigt. Die Menge an Matrixmaterial in der Darreichungsform sollte einen Anteil von vorzugsweise wenigstens 7:1 im Verhältnis zum Cinnarizin oder der Wirkstoffkombination vorzugsweise nicht übersteigen. In weiter bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Darreichungsform Matrixmaterial und Wirkstoff oder Wirkstoffkombination in einem Masseverhältnis von höchstens 5:1, weiter bevorzugt höchstens 4:1 und besonders bevorzugt höchstens 2:1. Das Masseverhältnis in diesen Grenzen zu wählen trägt zur Stabilisierung der Wirkstoffpartikel in der Darreichungsform bei.
• Die Darreichungsform umfasst Cinnarizin in einem Gehalt von vorzugsweise wenigstens 30 mg je Einzeldosis. Die Darreichungsform ist insbesondere eine Retardarzneiform, so dass der Wirkstoffgehalt höher ist als bei einer schnellfreisetzenden Form, die mehrmals täglich eingenommen werden muss. Mit der erfindungsgemäßen Partikelmatrix lässt sich eine Retardarzneiform mit Cinnarizin realisieren, weil die Matrix die Löslichkeit des Wirkstoffes auch bei hohen pH-Werten derart fördert, dass eine ausreichende Resorption möglich ist. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt der Gehalt an Cinnarizin in der Darreichungsform wenigstens 46 mg, weiter bevorzugt wenigstens 55 mg. Trotzdem sollte der Gehalt 99 mg je Einzeldosis nicht übersteigen.
• Die Darreichungsform enthält vorzugsweise Dimenhydrinat. Der Gehalt an diesem Wirkstoff beträgt dann vorzugsweise wenigstens 101 mg, weiter bevorzugt wenigstens 110 mg. Dieser Gehalt soll vorzugsweise 150 mg nicht übersteigen.
• Beispiele
• Zerkleinerung
• Beispiel 1: Nanomahlung (Pulverisette 6, Fritsch) mit 4% TPGS; Mahlkörper 1 mm, 600 U/min
• 0,38 g TPGS-1000 (Stabilisator, zuvor vorsichtig bei 50°C aufgeschmolzen) wurden unter Rühren mit 7,61 g Wasser gemischt, bis das TPGS vollständig in Lösung war. 1,52 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu dieser Lösung gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
• Diese Mahlmischung wurde danach in einen 12 ml Mahlbecher der Fritsch Pulverisette 6 gegeben. Anschließend wurden ca. 18 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von 1 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 600 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 24 Stunden gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 35°C.
• Nach Intervallen von 0 h, 7 h und 24 h wurde die Partikelgrößenverteilung (PSD) in der erhaltenen Suspension mittels Laserbeugung bestimmt (Malvern, Master Sizer). Folgende Partikelgrößen wurden ermittelt:

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  0 h	2320	6520	16204
  7 h	78	192	904
  24 h	78	187	746

• Die Suspension wurde nach einem Tag Standzeit (Raumtemperatur) nochmals auf die Partikelgrößenverteilung untersucht:

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  1 Tag Standzeit	79	192	771

• Bereits nach 7 h Mahlung konnte mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von < 200 nm hergestellt werden, die bei Normalbedingungen über einen Tag keinerlei Veränderungen aufwies und stabil war. Initial (0 h) ist die Partikelgröße in der Suspension sogar größer als die des eingesetzten Wirkstoffes, offensichtlich bedingt durch den Suspendiervorgang, der ohne entsprechend Zertrennung der Partikel zu einer Agglomeration führt. Erst durch die Mahlung werden die entsprechenden Nanopartikel erzeugt und stabilisiert.
• Beispiel 2: Nanomahlung (Pulverisette 6, Fritsch) mit 4% TPGS und 0,8% Polysorbat 80; Mahlkörper 1 mm, 600 U/min
• 0,38 g TPGS-1000 (Stabilisator, zuvor vorsichtig bei 50°C aufgeschmolzen) und 0,08 g Tween 80 (Mahlhilfsstoff) wurden unter Rühren mit 7,52 g Wasser gemischt, bis das TPGS vollständig in Lösung war. 1,52 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu dieser Lösung gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
• Diese Suspension wurde danach in einen 12 ml Mahlbecher der Fritsch Pulverisette 6 gegeben. Anschließend wurden ca. 18 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von 1 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 600 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 6,5 h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 35°C.
• Nach 6.5 Stunden wurde die Partikelgrößenverteilung (PSD) mittels Laserbeugung bestimmt (Malvern, Master Sizer). Folgende Partikelgrößen wurden ermittelt:

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  0 h	2029	5388	13519
  6,5 h	79	196	848

• Die Suspension wurde nach zwei Tagen Standzeit (Raumtemperatur) nochmals auf die Partikelgrößenverteilung untersucht:

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  2 Tage Standzeit	83	213	901

• Auch in diesem Beispiel konnte nach 6,5 h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von < 200 nm hergestellt werden, die bei Normalbedingungen über zwei Tage keinerlei Veränderungen aufwies und stabil war.
• Beispiel 3: Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) mit 1% Dilauryldimethylammoniumbromid; Mahlkörper 0,5 mm, 750 Upm und Standzeit über 14 Tage
• Ca. 2,25 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu einer Lösung aus ca. 0,15 g Dilauryldimethylammoniumbromid (Stabilisator) in ca. 12,6 g Wasser gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
• Diese Suspension wurde danach in einen 45 ml Mahlbecher der Fritsch Pulverisette 7 gegeben. Anschließend wurden ca. 36 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von ca. 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 750 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 5,5 h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 45°C.
• Die Partikelgrößenverteilung (PSD) wurde mittels Laserbeugung bestimmt und erneut nach 14 Tagen Standzeit wiederholt.

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  Nach Mahlung	63	121	243

• Auch in diesem Beispiel konnte nach 5,5 h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von < 200 nm hergestellt werden, die stabil war.
• Beispiel 4: Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) mit 1% SDS und 2% Poloxamer 188; Mahlkörper 0,5 mm, 750 Upm und Standzeit über 14 Tage
• Ca. 2,25 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu einer Lösung aus ca. 0,15 g SDS (Stabilisator) und ca. 0,30 g Poloxamer 188 (Mahlhilfsstoff) in ca. 12,3 g Wasser gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
• Diese Suspension wurde danach in einen 45 ml Mahlbecher der Fritsch Pulverisette 7 gegeben. Anschließend wurden ca. 36 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von ca. 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 750 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 5,5 h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 45°C.
• Die Partikelgrößenverteilung (PSD) wurde mittels Laserbeugung bestimmt und erneut nach 14 Tagen Standzeit wiederholt.

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  Nach Mahlung	71	157	1506

• Auch in diesem Beispiel konnte nach 5,5 h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von < 200 nm hergestellt werden.
• Beispiel 5: Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) mit 1% Dilauryldimethylammoniumbromid und 2% Poloxamer 188; Mahlkörper 0,5 mm, 750 U/min und Standzeit über 14 Tage
• Ca. 2,25 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu einer Lösung aus ca. 0,15 g Dilauryldimethylammoniumbromid (Stabilisator) und ca. 0,30 g Poloxamer 188 (Mahlhilfsstoff) in ca. 12,3 g Wasser gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
• Diese Suspension wurde danach in einen 45 ml Mahlbecher der Fritsch Pulverisette 7 gegeben. Anschließend wurden ca. 36 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von ca. 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 750 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 5,5 h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 45°C.
• Die Partikelgrößenverteilung (PSD) wurde mittels Laserbeugung bestimmt und erneut nach 14 Tagen Standzeit wiederholt.

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  Nach Mahlung	65	130	341

• Auch in diesem Beispiel konnte nach 5,5 h mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von < 200 nm hergestellt werden, die stabil war.
• Beispiel 6: Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) mit 1% Natriumglycocholat und 2% Poloxamer; Mahlkörper 0,5 mm, 750 U/min und Standzeit über 14 Tage
• Ca. 2,25 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu einer Lösung aus ca. 0,15 g Natriumglycocholat (Stabilisator) und ca. 0,30 g Poloxamer (Mahlhilfsstoffe) in ca. 12,3 g Wasser gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
• Diese Suspension wurde danach in einen 45 ml Mahlbecher der Fritsch Pulverisette 7 gegeben. Anschließend wurden ca. 36 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von ca. 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 750 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 5,5 h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 45°C.
• Die Partikelgrößenverteilung (PSD) wurde mittels Laserbeugung bestimmt und erneut nach 14 Tagen Standzeit wiederholt.

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  Nach Mahlung	71	161	4588

• Auch in diesem Beispiel konnte nach 5,5 h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von < 200 nm hergestellt werden.
• Beispiel 7: Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) mit 1% SDS und 2% Polyvinylpyrrolidon VA 64; Mahlkörper 0.5 mm, 750 Upm und Standzeit über 14 Tage
• Ca. 2,25 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu einer Lösung aus ca. 0,15 g SDS (Stabilisator) und ca. 0,30 g PVP VA 64 (Mahlhilfsstoff) in ca. 12,3 g Wasser gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
• Diese Suspension wurde danach in einen 45 ml Mahlbecher der Fritsch Pulverisette 7 gegeben. Anschließend wurden ca. 36 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von ca. 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 750 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 5,5 h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 45°C.
• Die Partikelgrößenverteilung (PSD) wurde mittels Laserbeugung bestimmt und erneut nach 14 Tagen Standzeit wiederholt.

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  Nach Mahlung	65	127	298

• Auch in diesem Beispiel konnte nach 5,5 h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von < 200 nm hergestellt werden, die stabil war.
• Beispiel 8: Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) mit 1% Dilauryldimethylammoniumbromid und 2% Polyvinylpyrrolidon VA 64; Mahlkörper 0,5 mm, 700 U/min und Standzeit über 14 Tage
• Ca. 2,25 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu einer Lösung aus ca. 0,15 g Dilauryldimethylammoniumbromid (Stabilisator) und ca. 0,30 g PVP VA 64 (Mahlhilfsstoff) in ca. 12,3 g Wasser gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
• Diese Suspension wurde danach in einen 45 ml Mahlbecher der Fritsch Pulverisette 7 gegeben. Anschließend wurden ca. 36 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von ca. 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 750 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 5,5 h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 45°C.
• Die Partikelgrößenverteilung (PSD) wurde mittels Laserbeugung bestimmt und erneut nach 14 Tagen Standzeit wiederholt.

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  Nach Mahlung	65	129	330

• Auch in diesem Beispiel konnte nach 5,5 h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von < 200 nm hergestellt werden, die stabil war.
• Beispiel 9: Nanomahlung (Pulverisette 6, Fritsch) mit 4% TPGS; Mahlkörper 0,5 mm, 600 U/min
• 0,38 g TPGS-1000 (Stabilisator, zuvor vorsichtig bei 50°C aufgeschmolzen) wurden unter Rühren mit 7,61 g Wasser gemischt, bis das TPGS vollständig in Lösung war. 1,52 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu dieser Lösung gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
• Diese Suspension wurde danach in einen 12 ml Mahlbecher der Fritsch Pulverisette 6 gegeben. Anschließend wurden ca. 18 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 600 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von ca. 22 h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 35°C.
• Nach 6,5 Stunden wurde die Partikelgrößenverteilung (PSD) mittels Laserbeugung bestimmt (Malvern, Master Sizer). Folgende Partikelgrößen wurden ermittelt:

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  0 h	2126	5590	15751
  6.5 h	72	158	542
  22 h	71	151	569

• Die Suspension wurde nach vier Tagen Standzeit (Raumtemperatur) nochmals auf die Partikelgrößenverteilung untersucht:

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  4 Tage Standzeit	71	152	722

• Auch in diesem Beispiel konnte nach 6,5 h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von < 200 nm hergestellt werden, die bei Normalbedingungen über vier Tage keinerlei Veränderungen aufwies und stabil war.
• Beispiel 10: Nanomahlung (VMA, Getzmann) mit 4% TPGS; Mahlkörper 0.4–0.7 mm, 6000 U/min
• 20,0 TPGS (Stabilisator) wurden mit 398,0 g Wasser und 2% Ethanol unter Rühren gelöst und anschließend 80,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) in diese Lösung homogen suspendiert.
• Die Suspension wurde mit Mahlkörpern (Zirkonoxid) mit Durchmessern von 0,4 bis 0,7 mm und einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 6000 U/min über 4,5 h gemahlen.
• Es resultierten 469,4 g Nanosuspension mit folgender Partikelgrößenverteilung (Mastersizer):

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  4.5 h	72	159	559

• Beispiel 11: Nanomahlung (WAB) mit 4% TPGS; Mahlkörper 0,2–0,3 mm
• 60,0 g TPGS-1000 (Stabilisator, zuvor vorsichtig bei 50°C aufgeschmolzen) wurden unter Rühren mit 600,1 g Wasser bei ca. 45°C gemischt, bis das TPGS vollständig in Lösung war. 240,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu dieser Lösung gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
• Danach wurden nochmals 600,1 g Wasser zur TPGS-Lösung gegeben. 1500 g dieser Suspension wurden danach in den Mahlbecher der WAB Mühle gegeben. Anschließend wurden Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von 0,2–0,3 mm in den Mahlbecher gegeben und bei einer Pumpgeschwindigkeit von 10 m/s und einem Druck von 0,65 bis 0,75 bar gemahlen. Die Temperatur blieb dabei unter 45°C.
• Es wurden jeweils Mahldurchgänge von mehreren Stunden durchgeführt. Die Ergebnisse der einzelnen Mahldurchgänge sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  1. Durchgang	120	1240	3720
  2. Durchgang	70	160	640
  3. Durchgang	70	130	340
  4. Durchgang	60	120	260
  5. Durchgang	70	130	280

• Bereits nach dem 2. Mahldurchgang wurde die gewünschte Partikelgrößenverteilung mit einem d50 von < 200 nm erreicht.
• Beispiel 12: Nanomahlung (WAB) mit 2% TPGS; Mahlkörper 0,2–0,3 mm
• 30,1 g TPGS-1000 (Stabilisator, zuvor vorsichtig bei 50°C aufgeschmolzen) wurden unter Rühren mit 615,0 g Wasser bei ca. 45°C gemischt, bis das TPGS vollständig in Lösung war. 240,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu dieser Lösung gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
• Danach wurden nochmals 615,0 g Wasser zur TPGS-Lösung gegeben. 1290 g dieser Suspension wurde danach in dem Mahlbecher der WAB Mühle gegeben. Anschließend wurden Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von 0,2 bis 0,3 mm in den Mahlbecher gegeben und bei einer Pumpgeschwindigkeit von 10 m/s und einem Druck von 0,8 bar gemahlen. Die Temperatur blieb dabei unter 35°C.
• Es wurden jeweils Mahldurchgänge von mehreren Stunden durchgeführt. Die Ergebnisse der einzelnen Mahldurchgänge sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

  Zeit/PSD	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  1. Durchgang	88	350	2658
  2. Durchgang	67	137	448
  3. Durchgang	67	133	347
  4. Durchgang	66	132	320

• Bereits nach dem 2. Mahldurchgang wurde die gewünschte Partikelgrößenverteilung mit einem d50 von < 200 nm erreicht.
• Beispiel 13: Nanomahlung (WAB) mit 1% TPGS; Mahlkörper 0,2–0,3 mm
• 16,0 g TPGS-1000 (Stabilisator, zuvor vorsichtig bei 50°C aufgeschmolzen) wurden unter Rühren mit 664,0 g Wasser bei ca. 45°C gemischt, bis das TPGS vollständig in Lösung war. 256,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu dieser Lösung gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
• Danach wurden nochmals 664,0 g Wasser zur TPGS-Lösung gegeben 1588 g dieser Suspension wurde danach in dem Mahlbecher der WAB Mühle gegeben. Anschließend wurden Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von 0,2 bis 0,3 mm in den Mahlbecher gegeben und bei einer Pumpgeschwindigkeit von 10 m/s und einem Druck von 0,1 bis 0,25 bar gemahlen. Die Temperatur blieb dabei unter 45°C.
• Es wurden jeweils Mahldurchgänge von mehreren Stunden durchgeführt. Nach dem 3. Mahldurchgang wurde abgebrochen, da die mittlere Partikeldurchmesser von Cinnarizin in der Nanosuspension immer noch 1460 nm betrug. Die Konzentration von 1% TPGS führt damit zu langen Mahlzeiten, um die gewünschte Partikelgröße (s. Beispiel 13) zu erreichen.
• Isolation der Nanopartikel
• Beispiel 14: Lyophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Mannitol und TPGS
• Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
• 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml einer Lösung aus 0,8 g Mannitol (Isolationshilfsstoff) in 10 ml Wasser und 0,16 g TPGS (Stabilisator) unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
• Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC-16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur betrug dabei –45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung lag jeweils bei 0,7 mbar. Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung:

  	D50 [nm]	D90 [nm]
  PSD	180	680

• Die mittleren Partikelgrößen der Nanopartikel wurden durch den Lyophilisationsvorgang nicht signifikant erhöht.
• Beispiel 15: Lyophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Mannitol und PEG 1500
• Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
• 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml einer Lösung aus 0,8 g Mannitol (Isolationshilfsstoff) in 10 ml Wasser und 0,16 g PEG 1500 (Isolationshilfsstoff) unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
• Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC-16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur lag dabei bei –45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung lag jeweils bei 0,7 mbar. Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung:

  	D50 [nm]	D90 [nm]
  PSD	170	730

• Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den Lyophilisationsvorgang nicht signifikant erhöht.
• Beispiel 16: Lyophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Mannitol und Gelucire 44/14
• Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
• 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml einer Lösung aus 0,8 g Mannitol (Isolationshilfsstoff) in 10 ml Wasser und 0,16 g Gelucire 44/14 (Isolationshilfsstoff) unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
• Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC-16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur betrug dabei –45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung betrug jeweils 0,7 mbar. Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung:

  	D50 [nm]	D90 [nm]
  PSD	190	610

• Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den Lyophilisationsvorgang nicht signifikant erhöht.
• Beispiel 17: Lyophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Mannitol und Poloxamer 188
• Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
• 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml einer Lösung aus 0,8 g Mannitol (Isolationshilfsstoff) in 10 ml Wasser und 0,16 g Poloxamer 188 (Isolationshilfsstoff) unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war. Die finale Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC-16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur lag dabei bei –45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung lag jeweils bei 0,7 mbar.
• Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung:

  	D50 [nm]	D90 [nm]
  PSD	170	610

• Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den Lyophilisationsvorgang nicht signifikant erhöht.
• Beispiel 18: Lyophilisation der Nanosuspension mit 2% TPGS in Gegenwart von Poloxamer 188
• Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 10 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
• 300,0 g dieser Nanosuspension wurden zu einer Lösung aus 271,2 g Wasser und 28,8 g Poloxamer (Isolationshilfsstoff) unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
• Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC-16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur betrug –45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung betrug jeweils 0,7 mbar. Der gesamte Vorgang dauerte 39 h.
• Das getrocknete Lyophilisat (Ausbeute 79,9 g) ergab folgende Partikelgrößenverteilung:

  	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  PSD	79	204	1050

• Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den Lyophilisationsvorgang nur gering erhöht.
• Beispiel 19: Lyophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Poloxamer
• Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
• 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml Wasser und 0,1 g Poloxamer 188 (Isolationshilfsstoff) unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
• Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC-16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur lag dabei bei –45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung lag jeweils bei 0,7 mbar.
• Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung:

  	D50 [nm]	D90 [nm]
  PSD	180	760

• Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den Lyophilisationsvorgang nicht signifikant erhöht.
• Beispiel 20: Lyophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Mannitol und Poloxamer
• Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
• 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml Wasser, das 0,05 g Poloxamer 188 (Isolationshilfsstoff) und 0,05 g Mannitol (Isolationshilfsstoff) enthielt, unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
• Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC-16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur lag dabei bei –45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung lag jeweils bei 0.7 mbar.
• Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung:

  	D50 [nm]	D90 [nm]
  PSD	200	930

• Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den Lyophilisationsvorgang nur gering erhöht.
• Beispiel 21 Lyophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von PEG 6000 und Gelucire 50/13
• Die Nanosuspension wurde analog wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt.
• 235 g dieser Nanosuspension wurden unter Rühren zu einer Lösung aus 226 g Wasser und 14,4 g PEG 6000 (Isolationshilfsstoff) und 9,6 g Gelucire 50/13 (Isolationshilfsstoff) gegeben und anschließend lyophilisert.
• Die Lyophilisation erfolgt in einer Christ LPC-16/NT Anlage. Die Einfriertemperatur betrug dabei –45°C und wurde im Verlauf der Primärtrocknung schrittweise auf 5°C hochgefahren, schließlich die Temperatur weiter erhöht und die Sekundärtrocknung bei 25°C durchgeführt. Das Vakuum betrug bei der Primär- und Sekundärtrocknung 0,7 mbar. Die gesamte Gefriertrocknungszeit betrug etwa 36 h.
• Von den getrockneten Nanopartikeln wurde die Partikelgrößenverteilung über Laserbeugung bestimmt:

  D50 [nm]	D90 [nm]
  220	840

• Durch die Lyophilisation stieg die mittlere Partikelgröße nur unwesentlich von 159 auf 220 nm an.
• Beispiel 22: Lyophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Mannitol, PEG 6000 und Gelucire 50/13
• Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
• 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml Wasser, das 0,03 g PEG 6000 (Isolationshilfsstoff), 0,05 g Mannitol (Isolationshilfsstoff) und 0,02 g Gelucire 50/13 (Isolationshilfsstoff) enthielt, unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
• Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC-16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur lag dabei bei –45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung lag jeweils bei 0.7 mbar.
• Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung:

  	D50 [nm]	D90 [nm]
  PSD	260	1009

• Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den Lyophilisationsvorgang nur gering erhöht.
• Beispiel 23: Lyophilisation der Nanosuspension mit TPGS und Poloxamer 188
• Die Nanosuspension wurde analog wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt.
• 230 g dieser Nanosuspension wurden unter Rühren zu einer Lösung aus 226 g Wasser und 24 g Poloxamer 188 (Isolationshilfsstoff) gegeben und anschließend lyophilisiert.
• Die Lyophilisation erfolgte in einer Christ LPC-16/NT Anlage. Die Einfriertemperatur betrug dabei –45°C und wurde im Verlauf der Primärtrocknung schrittweise auf 5°C hochgefahren und schließlich die Temperatur weiter erhöht und die Sekundärtrocknung bei 25°C durchgeführt. Das Vakuum betrug bei der Primär- und Sekundärtrocknung 0,7 mbar. Die gesamte Gefriertrocknungszeit betrug etwa 36 h.
• Von den getrockneten Nanopartikeln wurde die Partikelgrößenverteilung über Laserbeugung bestimmt:

  	D50 [nm]	D90 [nm]
  PSD	220	740

• Durch die Lyophilisation stieg die mittlere Partikelgröße nur unwesentlich von 159 auf 220 nm an.
• Beispiel 24: Wirbelschichttrocknung der Nanosuspension mit 1% Dilauryldimethylammoniumbromid auf dem Träger Lactose (Matrixmaterial)
• Die Nanosuspension wurde analog zu Beispiel 7 hergestellt, allerdings mit einer 25% Konzentration an Cinnarizin.
• Ca. 60 g (entspricht ca. 15 g Cinnarizin) der hergestellten Nanosuspension wurde mittels Top-Spray-Verfahren in einem Glatt Mini Wirbelschichtgranulator bei einer Wirbelschichtbetttemperatur von ca. 45°C und einer Sprühgeschwindigkeit von ca. 30 ml/min. auf den Träger Lactose-Monohydrat aufgesprüht. Anschließend wurde auf ca. 20°C abgekühlt und das Granulat im Trockenschrank bei 55°C über mehrere Stunden getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde mit Standardhilfsstoffen zur Tablette weiterverarbeitet.
• Die Cinnarizin-Nanopartikel wurden mittels Laserbeugung vor der Wirbelschichtgranulation und direkt nach der Granulation im Wirbelschichtgranulat gemessen:

  	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  PSD vor Granulation	65	127	302
  PSD des Granulates	65	126	251

• Durch die Einbettung war nur ein sehr geringer Anstieg der Partikeldurchmesser beobachtbar.
• Beispiel 25: Wirbelschichttrocknung der Nanosuspension mit 1% Dilauryldimethylammoniumbromid auf dem Träger mikrokristalline Cellulose (Matrixmaterial)
• Die Nanosuspension wurde analog zu Beispiel 7 hergestellt, allerdings mit einer 25% Konzentration an Cinnarizin.
• Ca. 60 g (entspricht ca. 15 g Cinnarizin) der hergestellten Nanosuspension wurde mittels Top-Spray-Verfahren in einem Glatt Mini Wirbelschichtgranulator bei einer Wirbelschichtbetttemperatur von ca. 45°C und einer Sprühgeschwindigkeit von ca. 30 ml/min. auf den Träger mikrokristalline Cellulose aufgesprüht. Anschließend wurde auf ca. 20°C abgekühlt und das Granulat im Trockenschrank bei 55°C über mehrere Stunden getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde mit Standardhilfsstoffen zur Tablette weiterverarbeitet.
• Die Cinnarizin-Nanopartikel wurden mittels Laserbeugung vor der Wirbelschichtgranulation und direkt nach der Granulation im Wirbelschichtgranulat gemessen:

  	D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  PSD vor Granulation	64	122	246
  PSD des Granulates	63	122	251

• Durch die Einbettung war nur ein sehr geringer Anstieg der Partikeldurchmesser beobachtbar
• Beispiel 26: Hot Melt-Extrusion der Cinnarizin Nanopartikel mit Poloxamer 188
• 15,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelverteilung < 1700 nm) und 15,0 g Poloxamer 188 (Matrixmaterial) wurden in einem Turbula Mischer gemischt und in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei einer Temperatur von 62°C extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt.
• Die Ergebnisse der Partikelgrößenmessung (nach Lösen der wasserlöslichen Matrix) ergab:

  D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  784	1689	3290

• Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes blieb nahezu unverändert.
• Beispiel 27: Hot Melt Extrusion der Cinnarizin Nanopartikel mit PEG 6000
• 15,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelverteilung < 1700 nm) und 15,0 g PEG 6000 (Matrixmaterial) wurden in einem Turbula Mischer gemischt und in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei einer Temperatur von 62°C extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt.
• Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes blieb nahezu unverändert.
• Beispiel 28: Hot Melt-Extrusion der Cinnarizin-Nanopartikel mit PEG 6000 und Gelucire 50/13
• 15,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelgrößenverteilung < 1700 nm), 9,0 g PEG 6000 (Matrixmaterial) und 6,0 g Gelucire 50/13 (Matrixmaterial) wurden in einem Turbula Mischer gemischt und in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei einer Temperatur von 62°C extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt. Die Ausbeute des Extrudates betrug ca. 83%.
• Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes blieb nahezu unverändert.
• Beispiel 29: Hot Melt-Extrusion der Cinnarizin-Nanopartikel mit Kollidon VA 64 und Imwitor 900 (Glycerolmonostearat)
• 12,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelverteilung < 1700 nm), 12,6 g Kollidon VA 64 (Matrixmaterial) und 5,4 g Imwitor 900 (Matrixmaterial) wurden in einem Turbula Mischer gemischt und in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei einer Temperatur von 110°C extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt. Die Ausbeute des Extrudates betrug 86%.
• Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes blieb nahezu unverändert.
• Beispiel 30: Hot Melt Extrusion der Cinnarizin Nanopartikel mit Kollidon und Imwitor 900
• 9,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelverteilung < 1700 nm), 14,7 g Kollidon VA 64 (Matrixmaterial) und 6,3 g Imwitor 900 (Matrixmaterial) wurden in einem Turbula Mischer gemischt und in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei einer Temperatur von 110°C extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt. Die Ausbeute des Extrudates betrug 86%.
• Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes blieb nahezu unverändert.
• Beispiel 31: Hot Melt-Extrusion der Cinnarizin-Nanopartikel (TPGS enthaltend) mit Poloxamer 188
• 62,3 g der getrockneten Nanopartikel (s. Beispiel 23) werden mit 5,1 g Poloxamer 188 (Matrixmaterial) in einem Turbula-Mischer ca. 5 min. gemischt. Danach wurde die Mischung in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei einer Temperatur von 62°C (Schneckendrehzahl 100 U/min) extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt.
• Die Ergebnisse der Partikelgrößenmessung (nach Lösen der wasserlöslichen Matrix) ergab:

  D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  122	396	920

• Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes ist etwas gegenüber den getrockneten Nanopartikeln angestiegen.
• Beispiel 32: Hot Melt-Extrusion der Cinnarizin-Nanopartikel (TPGS enthaltend) mit Poloxamer 188
• 60,0 g der getrockneten Nanopartikel (s. Beispiel 25) werden mit 8,8 g Poloxamer 188 (Matrixmaterial) in einem Turbula-Mischer ca. 5 min. gemischt. Danach wurde die Mischung in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei einer Temperatur von 62°C extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt.
• Die Ergebnisse der Partikelgrößenmessung (nach Lösen der wasserlöslichen Matrix) ergab:

  D10 [nm]	D50 [nm]	D90 [nm]
  147	518	1235

• Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes ist etwas gegenüber den getrockneten Nanopartikeln angestiegen.
• Weiterverarbeitung zur Darreichungsform
• Beispiel 38: Herstellung einer Kapsel aus Extrudaten mit Cinnarizin-Nanopartikeln
• 300 g Extrudat wurden wie unter Beispiel 26 genannt mit den Hilfsstoffen Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum und Magnesiumstearat zu einer Tablette mit 20 mg Cinnarizin weiterverarbeitet. Anschließend wurden die Tabletten unter ICH Standardbedingungen bei 25°C und 60% relativer Feuchte sowie bei 40°C und 75% relativer Feuchte gelagert und danach auf Verunreinigungen sowie auf die Partikelgröße der Cinnarizinpartikel untersucht.
• Die Verunreinigungen und der Gehalt an Cinnarizin sind über den Lagerzeitraum konstant, d. h. die größere Oberfläche der enthaltenen Nanopartikel führt zu keiner Veränderung der Reinheitsprofiles.
• Die folgende Tabelle zeigt Stabilitätsdaten der Partikelgrößenverteilung des Cinnarizin-Wirkstoffes in den hergestellten Hot Melt-Extrudaten über die Lagerzeit bei ca. 25°C

  Extrudate	Nachuntersuchung nach ca. 11 Monaten
  Extrudat nach Beispiel 26	D10: 1224 nm D50: 1928 nm D90: 3158 nm

• Die folgende Tabelle zeigt Stabilitätsdaten der Partikelgrößenverteilung des Cinnarizin-Wirkstoffes in den hergestellten Hot Melt-Extrudaten über die Lagerzeit bei 40°C/75%

  Extrudate	Nachuntersuchung nach 9 Monaten
  Extrudat nach Beispiel 28	D10 1302 mm D50 1982 mm D90 3093 mm
  Extrudat nach Beispiel 29	D10 1102 mm D50 1620 mm D90 2894 mm

• Abbildungen
• Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen wurden in einer seitens der europäischen und amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde (Ph.Eur., USP) geforderten Freisetzungsapparatur bei konstant 37°C mit einem „US-Paddle“ System mit einer Umdrehungszahl von 50 bis 200 U/min untersucht, wobei eine signifikante Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit und einhergehend damit eine signifikant schnellere Freisetzung von Cinnarizin aus der Darreichungsform im Vergleich zu einer kommerziell verfügbaren Tablette beobachtet werden konnte. Als in-vitro Freisetzungsmedien wurden dabei die von Dressman et. al. [Dressman 1998] eingeführten biorelevanten Medien FaSSGF (Fast State Simulated Gastric Fluid; pH-Wert 1,6), FaSSIF (Fast State Simulated Intestine Fluid, pH = 6,5) und FeSSIF (Fed State Simulated Intestine Fluid pH = 5,8) verwendet. Die Proben wurden in regelmäßigen Abständen während des Freisetzungsvorganges entnommen und mittels HPLC auf Gehalt an Cinnarizin untersucht. Die so ermittelten Daten wurden graphisch aufgetragen und die erhaltenen Freisetzungsprofile mit denen des kommerziellen Standardpräparates verglichen.
• Cinnarizin ist eine hervorragende Modellsubstanz zur Untersuchung des Verhaltens schlecht wasserlöslicher Wirkstoffe und wurde daher für die Untersuchungen gewählt.
• Eine graphische Darstellung der Freisetzung zeigt , wobei folgende Zuordnung zu berücksichtigen ist:
• a. Ext 1: Bsp. 28
• b. Ext 2: Bsp. 29
• c. Ext 3: Bsp. 30
• d. Ext 4: Bsp. 31
• e. Ext 5: Bsp. 32
• f. Tablette: Alevert^®
• g. Reinstoff: Cinnarizin
• zeigt die Wirkstofffreisetzung von Cinnarizin aus der Partikelmatrix, die in Form von Extrudaten oder Nanosuspensionen (Produkt der Zerkleinerung) dieser Erfindung vorlag, in FaSSIF nach Dressman et al. Zum Vergleich wurden auch der Wirkstoff Cinnarizin als Reinsubstanz und die kommerziell erhältliche Tablette Arlevert^® untersucht. In zwei Extrudaten und allen Nanosuspensionen konnte eine zum Teil erhebliche Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit und freigesetzten Menge beobachtet werden.
• zeigt die Wirkstofffreisetzung von Cinnarizin aus den Extrudaten und Nanosuspensionen dieser Erfindung in FeSSIF nach Dressman et al. Zum Vergleich wurden auch der Wirkstoff Cinnarizin als Reinsubstanz und die kommerziell erhältliche Tablette Arlevert^® untersucht. In zwei Extrudaten und allen Nanosuspensionen konnte eine zum Teil erhebliche Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit und freigesetzten Menge beobachtet werden.
• zeigt die Wirkstofffreisetzung von Cinnarizin aus Wirbelschichtgranulaten dieser Erfindung in FaSSIF nach Dressman et al. Zum Vergleich wurden auch der Wirkstoff Cinnarizin als Reinsubstanz und die kommerziell erhältliche Tablette Arlevert^® untersucht. Ein Vorteil der nanoisierten Formen dieser Erfindung ist, dass die Bildung von übersättigten Lösungen des Cinnarizins begünstigt ist. Dieser Effekt tritt selbst in Medien auf, in denen Cinnarizin nahezu unlöslich ist. Der hier gezeigte Versuch wurde in einem Medium mit pH 7 durchgeführt. Hier löst sich Cinnarizin normalerweise kaum.
• Aus der Abbildung ist ersichtlich, dass das Cinnarizin aus den erfindungsgemäßen Matrices zunächst sehr schnell freigesetzt wird. Es bildet eine übersättigte Lösung, aus der der Wirkstoff wieder auskristallisiert. Da der Kristallisationseffekt sehr rasch eintritt, ist anzunehmen, dass die zunächst freigesetzte Menge sogar größer ist als gemessen wurde. Die Auflösungskurve wird von der gegenläufigen Kristallisationskurve überlagert.
• Die bis 4 belegen eindeutig eine schnellere Lösungsgeschwindigkeit und Freisetzung in-vitro der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Darreichungsformen gegenüber der kommerziell verfügbaren Cinnarizin Tablette Arlevert^®. Die Gegenwart des Wirkstoffes Dimenhydrinat hat dabei keinen Einfluss auf das Freisetzungsprofil des Wirkstoffes Cinnarizin. Die untersuchten pH-Werte sind die physiologisch interessantesten pH-Werte die in Verbindung mit der Resorption im Dünndarm mit und ohne Nahrung diskutiert werden.
• ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
• Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
• Zitierte Nicht-Patentliteratur
• Guidance for Industry: Immediate release solid and oral dosage forms, FDA, 1995 [0004]
• DIN ISO 9277:2003-05 [0026]
• DIN 1343 [0027]

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform, die Cinnarizin, ein Matrixmaterial und einen Stabilisator umfasst, mit den Schritten a. Zerkleinerung des Cinnarizins zu Nanopartikeln, b. Einbettung der Nanopartikel in eine Matrix, so dass eine Partikelmatrix erhalten wird, die ein Matrixmaterial, Cinnarizin und einen Stabilisator umfasst, wobei während des Verfahrens eine solche Stoffmenge an Stabilisator hinzugegeben wird, dass eine Stoffmenge des Stabilisators von wenigstens 0,5 nmol/m² im Verhältnis zur Oberfläche des Cinnarizins vorliegt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei zum Zwecke der Zerkleinerung des Cinnarizins oder eine Mahlmischung hergestellt wird, die Cinnarizin, eine Mahlflüssigkeit und den Stabilisator umfasst.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Stabilisator ein ionisches Tensid, ein nichtionisches Tensid oder eine Mischung von Tensiden ist.
4. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Stabilisator Natriumdodecylsulfat, Dilauryldimethylammoniumbromid, Natriumglycocholat, TPGS, Polysorbat 80 oder Mischungen daraus umfasst.
5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Mahlmischung auch Mahlhilfsstoffe umfasst, die ausgewählt sind aus wasserlöslichen Polymeren, Zuckern, Zuckerderivaten und Mischungen daraus.
6. Pharmazeutische Darreichungsform umfassend Cinnarizin, ein Matrixmaterial und einen Stabilisator, wobei der Stabilisator in einer Stoffmenge von wenigstens 0,5 nmol/m² im Verhältnis zur Oberfläche des Cinnarizins vorliegt.
7. Darreichungsform nach Anspruch 6, wobei diese nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 herstellbar ist.
8. Darreichungsform nach Anspruch 6 oder 7, umfassend Dimenhydrinat.
9. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 6 bis 8 oder Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Wirkstoff in einer mittleren Partikelgrößen von weniger als 2000 nm vorliegt.
10. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 6 bis 8 oder Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Stoffmenge des Stabilisators nicht mehr als 10 nmol/m² bezogen auf die Oberfläche des Cinnarizins beträgt.

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