KR102188840B1 - 위장관을 따라 약물을 표적화 방출하기 위한 pH 감응성 담체, 그로부터의 조성물, 및 이들의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

위장관을 따라 약물을 표적화 방출하기 위한 pH 감응성 담체, 그로부터의 조성물, 및 이들의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 위장 (GI)관, 눈, 요로 또는 생식관을 포함한 선택된 pH 환경 내로 생물학적 활성제를 표적화 및/또는 pH 감응성 방출할 수 있는 신규한 약물 담체에 관한 것이다. 예상치 않게, 유리 지방산 (FFA)을 포함하는 담체는 생물학적 활성제를 다양한 pH 환경에 송달할 수 있다. 이러한 표적화 송달은 (a) 상부 GI관 (식도, 위 및 십이지장)에 대해서 상해성이며, (b) 산 불안정성이고, (c) GI액에 불침투성/불용성인 화합물이며, (d) 일차 통과 대사에 민감하고/하거나, (e) 위 자극, 배탈 또는 소화불량을 야기하는 활성제를 위해서 ??춤화될 수 있고, 유용하다.

Description

위장관을 따라 약물을 표적화 방출하기 위한 pH 감응성 담체, 그로부터의 조성물, 및 이들의 제조 및 사용 방법{PH DEPENDENT CARRIERS FOR TARGETED RELEASE OF PHARMACEUTICALS ALONG THE GASTROINTESTINAL TRACT, COMPOSITIONS THEREFROM, AND MAKING AND USING SAME}
관련된 출원
본 출원은 2011년 9월 29일 (09/29/2011)(29.09.2011)에 출원된 미국 임시특허출원 제 61/540699 호의 특전 및 우선권을 주장한다.
본 발명의 실시양태는 표적화 방출 담체 및/또는 pH 감응성 방출 담체, 및 본 발명의 표적화 방출 및/또는 pH 감응성 방출 담체 및 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함하는 조성물, 및 이들을 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명의 실시양태는 표적화 방출 담체 및/또는 pH 감응성 방출 담체, 및 본 발명의 표적화 방출 및/또는 pH 감응성 방출 담체 및 유효량의 적어도 하나의 활성제 (하나의 활성제 또는 다수의 활성제)를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기에서 표적화 방출 및/또는 pH 감응성 방출 담체는 적어도 하나의 생체적합성 작용제 (하나의 활성제 또는 다수의 생체적합성 작용제)를 포함하고, 여기에서 활성제는 건강기능성 작용제 (nutraceutical agent) 및/또는 약제학적 작용제를 포함하며, 여기에서 표적화 방출 및/또는 pH 감응성 방출 담체는 생물학적 활성제가 표적화된 방식으로 동물, 포유동물 또는 인간의 관 (tract) 내로 방출될 수 있도록 활성제에 대한 적어도 하나의 표적화 방출 및/또는 pH 감응성 방출 적용제를 포함한다. 본 발명의 실시양태는 또한 담체 및/또는 조성물을 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제4,666,701호는 증상의 악화가 없이 관절염 및 그 밖의 다른 상태에서 하기의 산을 단독으로 투여함으로써 대체되도록 허용하는 용도를 포함하여, 연속 기준으로 투여하였을 때 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)의 위장 출혈 및 그 밖의 다른 부작용을 감소시키거나 방지하는데 사용하기 위한 감마-리놀렌산 또는 디호모-감마-리놀렌산을 기술하였다. 이 특허는 또한 유리 지방산에 의해서 매개된 생물학적 활성제의 표적화 방출에 대한 교시는 포함하지 않았다.
그러나, 유리 지방산은 상부 GI관에 해로운 것으로 알려져 있으며 (참조: 예를 들어, Velasquez et al. "Oleic acid-induced mucosal injury in developing piglets intestine," Am. J. Physiol 64, g576-81, 1993; Velasquez et al. "Fatty acid-induced injury in developing piglet intestine: effect of degree of saturation and carbon chain length," Pediatr. Res. 33, 543-7, 1993), 이러한 막 상해작용은 치료학적으로 이용되어 왔다 (참조: Croffie et al. "Sclerosing agents for use in GI endoscopy," Gastrointestinal Endoscopy 66, 1-6, 2007 (식도 정맥류의 치료를 위해서 내피막 손상을 유도하기 위해서 사용된 약물인 에탄올아민 올리에이트)). 따라서, 이 발명의 제제들은 상부 GI관에 대해서 해로운 것으로 알려진 2 가지 성분인 NSAID 및 유리 지방산을 대량으로 포함하며 (Davenport, "Gastric mucosal injury by fatty and acetylsalicylic acids", Gastroenterology, 46, 245-253, 1964), 그렇지만 이 발명의 제제들은 동등하거나 그렇지 않으면 NSAID GI 독성에 대한 탁월한 보호를 나타낸다.
2003년 11월 6일에 출원된 미국 특허출원 제10/433454호는 감소된 위장 (GI) NSAID 독성을 나타내는 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)을 위한 비교적 높은 인지질 함량을 갖는 생체적합성 오일 담체를 포함하는 조성물을 기술하였다. 이들 담체에서 바람직한 중성 지질은 비하전된 지질로서 pH 1 내지 9의 모든 적절한 pH에서 비하전된 채로 유지되는 트리글리세라이드이었다.
미국 특허 제4,950,656호, 5,043,329호, 5,763,422호, 및 5,955,451호에서는, 포화된 트리글리세라이드와 함께 포화된 양성 이온성 인지질을 사용하여 GI 독성을 감소시키고, NSAID의 사이클로헥산 용해도를 증가시키며, NSAID 효능을 개선시켰다. 미국 특허 제5,763,422호 및 5,955,451호는 구체적으로, 사이클로헥산 중에서의 아스피린 (ASA):디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC) 용해도가 트리글리세라이드인 트리팔미틴을 첨가함으로써 증진되었음을 입증하였다. 증진된 사이클로헥산 용해도는 개선된 NSAID 효능 및/또는 감소된 ASA GI 독성과 연관된 것으로 믿어졌다.
리히텐버거 (Lichtenberger)와 동료들에 의한 출판물 및 특허들에서는, 인지질 및 NSAID를 포함하는 조성물이 우선 성분들을 메탄올, 에탄올 또는 클로로포름과 같은 유기 용매에 용해시키고, 용매를 증류 또는 증발에 의해서 제거함으로써 형성되었거나; NSAID를 NSAID의 pKa 또는 그 이상의 수용액 중에서 인지질 필름에 용해시키고, 이어서 고체 생성물이 필요한 경우에는 동결건조시켰다. 이들 과정은 두 개의 성분이 화학적으로 상호작용하여 회합된 컴플렉스를 형성하도록 허용한다. 이들 과정은 가장 자주 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC)과 같은 합성적으로 제조된 인지질로서, 또는 정제되거나 반정제된 PC 화합물로서 포스파티딜콜린 (PC)을 사용하였다.
더욱 최근에, 미국 특허 제6,451,339호에서 파텔 (Patel) 등은 실질적으로 무-트리글리세라이드이며, 친수성 계면활성제 및 소수성 계면활성제의 조합을 포함하는 조성물, 및 소수성 작용제의 개선된 송달에 대해서 기술하였다.
이들 특허 및 출원들은 NSAID의 GI 독성을 감소시키는데 효과적인 조성물, 및 조성물을 제조하는 방법을 기술하고 있지만, 상기 특허 및 출원들은 GI관의 다양한 부분에서 NSAID의 방출을 표적화하는 능력을 갖는 담체의 제조에 대한 어떤 정보도 기술하지 않았다. GI관의 차등 pH 프로필을 이용하는 생물학적 활성제의 표적화 방출은 산 불안정성 약물 및 상부 위장 독성을 갖는 약물들에 대한 코팅으로서 다양한 pH 민감성 폴리머를 사용하여 기술되었다. 그러나, 이 접근방법은 확률적인 약물동력학 (stochastic pharmacokinetics) 및 뚜렷한 식품 효과에 의해서 제한되었다 (Leonards, J. R. and G. Levy, JAMA 193: 99-104, 1965, Bogentoft, C., I. Carlsson, et al., European Journal of Clinical Pharmacology, 14(5), 351-355, 1978).
따라서, 본 기술분야에서는 GI관 및 요로 및 생식관과 같은 다른 관들의 다양한 영역 내로 활성제를 표적화 방출할 수 있는 새롭고 신규한 담체 및 담체를 포함하는 조성물에 대한 필요성이 있다. 또한, 본 기술분야에서는 활성 성분의 표적화 방출 및/또는 pH 감응성 방출이 가능한 담체 및 담체를 포함하는 조성물에 대한 필요성이 있으며, 여기에서 표적화 및/또는 pH 감응성은 NSAID와 같은 생물학적 활성제가 GI관의 십이지장 또는 소장 내와 같은 관 내에 선택적으로 방출되지만, 위에서는 방출되지 않도록 동물, 포유동물 또는 인간의 신체 내에서 관의 표적화 프로필 및/또는 pH 프로필에 따르며, 즉 담체는 위액과 같은 낮은 pH 환경에서는 생물학적 활성제를 느리고 비효율적으로 방출하지만, 상부 십이지장과 같은 더 높은 pH 환경 (예를 들어, 4 내지 5의 pH 값), 및 소장액 내의 담즙산의 존재 하에서의 더 더욱 높은 pH 환경 (예를 들어, 7 내지 8의 pH 값)에서는 빠르고 효율적으로 생물학적 활성제를 방출한다.
발명의 요약
개요
본 발명의 담체 및 본 발명의 담체를 포함하는 조성물은 위장 (GI)관, 요관, 생식관, 또는 점막 겔을 갖는 다른 관들의 부위 내로의 방출과 같은 표적화된 조직, 기관 또는 관의 선택된 부위 내로 생물학적 활성제를 표적화 방출하는 능력을 갖는다. 담체-매개된 표적화 방출은 (a) 상부 GI관 (식도, 위 및 십이지장)에 대해 해로우며, (b) 산 불안정성이고, (c) GI액에 불침투성/불용성인 화합물이며, (d) 일차 통과 대사 (first pass metabolism)에 민감하고, (e) 위 자극, 배탈 (upset) 또는 소화불량을 야기하는 활성 성분에 대해서 특히 유용하다. 특정한 실시양태에서, 표적화 방출은 생물학적 활성제(들)가 위의 낮은 pH (예를 들어, 약 3 미만의 pH - < pH 3)에서 최소로 방출되고, 상부 십이지장의 더 높은 pH (예를 들어, 4 또는 그보다 더 큰 pH - ≥ 4)에서 효율적으로 방출되도록 하는 pH 감응성 방출이다. 특정한 실시양태에서, 표적화 방출은 활성제(들)가(이) 위 (예를 들어, 약 3 미만의 pH - < pH 3) 및 상부 십이지장 (예를 들어, 4 내지 5 또는 그 이상의 pH)의 낮은 pH에서 최소로 방출되고, 고농도의 담즙의 존재 하에서의 소장의 더 높은 pH에서 효율적으로 방출되도록 하는 pH 감응성 방출이다. 특정한 실시양태에서, 활성제(들)의 pH 감응성 방출은 카르복실산 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 아미드 그룹, 또는 다른 유사하게 이온화 가능한 그룹과 같은 적어도 하나의 이온화 가능한 그룹을 포함하는 적어도 하나의 오일 가용성 또는 혼화성 화합물과 같은 pH 감응성 방출제를 담체 내에 포함시키는데 기인한다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 이온화 가능한 그룹은 적어도 하나의 카르복실산 그룹, 또는 적어도 하나의 카르복실산 그룹을 포함하는 적어도 하나의 오일 가용성 또는 혼화성 화합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 카르복실산 그룹을 포함하는 화합물은 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드의 에스테르 그룹으로부터 이들 산을 완전히 구분하기 위해 본 명세서에서 때때로 유리 지방산으로 불리는 지방산이다. 대부분의 지방산은 낮은 pH (예를 들어, 위액 pH)에서 비이온화되거나 중성이지만, 이들을 생물학적 활성제 페이로드 (payload)를 선택적으로 송달할 수 있게 하는 더 높은 pH (예를 들어, 장액 pH)에서는 이온화되기 때문에, 지방산은 GI관 및 pH 프로필을 갖는 다른 관들을 따라서 생물학적 활성제를 맞춤형 방출하는데 특히 유용하다. 본 발명자들은 여기에서 NSAID의 표적화 방출, NSAID의 pH 감응성 방출, 및 포유동물에서 이들 표적화 NSAID 방출 및/또는 pH 감응성 방출 담체의 효능을 입증하는 분배 데이터, 용해 데이터, 푸리에 변형 적외선 (Fourrier Transform Infra Red (FTIR)) 분광분석 데이터, 및 동물 데이터를 제시한다. 이들 데이터는 본 발명의 담체가 GI관의 다양한 부위 내로 NSAID를 표적화 방출하는데 이상적으로 적합한 것을 명백하게 입증하였다. 분배 데이터 및 동물 독성 데이터는 이들 담체가 pH 감응성 방식으로 아스피린의 방출을 표적화하는데 효과적이고, 소장에 대해 선택적으로 표적화된 방출은 아스피린 위 독성을 감소시키는데 효율적임을 입증하였다. 데이터는 또한, 표적화 및/또는 pH 감응성 방출제가 인지질, 트리글리세라이드 등과 같은 다른 성분들의 비교적 낮고 비교적 높은 레벨의 존재 하에서도 작동 가능함을 나타내었다. 데이터는 또한, 본 발명의 담체의 표적화 및/또는 pH 감응성 방출 특징이 다양한 NSAID 및 NSAID 클래스에 대해서 효과적임을 나타내었다. 이들 NSAID는 모두 약산이기 때문에, 다양한 NSAID의 표적화 및/또는 pH 감응성 방출을 입증하는 이들 조성물의 효능은 다른 약제 및/또는 기능성 식품의 표적화 및/또는 pH 감응성 방출에도 또한 유용하다는 본 발명의 담체의 능력을 강력하게 뒷받침한다. 데이터는 또한, 활성제가 위와 같은 낮은 pH 환경과 접촉하는 조직에 대해 표적화될 수 있도록 담체의 방출 특징을 생물학적 활성제(들)가 더 높은 pH 대신에 낮은 pH에서 방출되게 디자인할 수 있음을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 담체는 독특한 활성제 방출 특징, 독특한 활성제 효능, 및/또는 독특한 활성제 GI 생체이용율 및/또는 독성을 갖는 새롭고, 신규하며 쉽게 맞춤화된 활성제 조성물을 생산한다. 지질 매트릭스로부터 활성제의 이러한 표적화 방출은 GI관과 같은 관들의 선택된 부위에서의 pH 및 다른 생리적 환경에 비해 담체 내의 표적화 방출제의 이온화 상태에 기인하는 것으로 보이기 때문에, 어떤 생물학적 활성제라도 표적화 방출이 가능할 수 있다.
담체
본 발명의 실시양태는 표적화 활성제 방출 및/또는 pH 감응성 활성제 방출에 관한 능력을 갖는 담체를 제공한다. 담체는 일반적으로 적어도 하나의 표적화 방출제를 포함하며, 여기에서 상기 작용제는 활성제 또는 다수의 활성제를 표적화된 방식으로 방출할 수 있다. 특정의 실시양태에서, 표적화 방출제는 pH 감응성 방식으로 활성제를 방출하는 pH 감응성 방출제이다. 담체는 또한, 바람직한 방출 및/또는 용해 특징을 변조시키거나, 담체 및/또는 생물학적 활성제의 다른 특징을 변형시키고/시키거나 변화시키는 다른 생체적합성 작용제를 포함할 수도 있다. 방출을 예를 들어, pH 감응성 방식으로 표적화하는 이외에도, 담체 및/또는 그의 성분들은 또한 동물, 포유동물 또는 인간에게 투여하였을 때 조직 및/또는 기관 내에서의 활성제의 화학적 특성, 물리적 특성 및/또는 거동을 변형 및/또는 변화시킬 수 있다.
본 발명의 실시양태는 활성제 또는 다수의 활성제의 pH 감응성 방출을 할 수 있는 담체를 제공하며, 여기에서 담체는 카르복실산 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 아미드 그룹 또는 다른 유사하게 이온화 가능한 그룹과 같은 적어도 하나의 이온화 가능한 그룹을 포함하는 적어도 하나의 오일 가용성 또는 혼화성 화합물과 같은 적어도 하나의 pH 감응성 방출제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체는 적어도 하나의 카르복실산 그룹을 포함하거나, 적어도 하나의 카르복실산 그룹을 포함하는 적어도 하나의 오일 가용성 화합물은 유리 지방산이다.
조성물
본 발명의 실시양태는 본 발명의 담체 및 유효량의 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 담체는 활성제의 표적화 방출을 달성하고/하거나 동물, 포유동물 또는 인간에게 투여하였을 때 조직 및/또는 기관 내에서 활성제의 화학적 특성, 물리적 특성 및/또는 거동을 변형 및/또는 변화시키도록 디자인된다.
본 발명의 실시양태는 본 발명의 담체 및 유효량의 적어도 하나의 약제학적 작용제 및/또는 건강기능성 작용제를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 담체는 약제학적 작용제 및/또는 건강기능성 작용제의 표적화 방출을 달성하고/하거나 동물, 포유동물 또는 인간에게 투여하였을 때 조직 및/또는 기관 내에서 작용제의 화학적 특성, 물리적 특성 및/또는 거동을 변형 및/또는 변화시키도록 디자인된다.
상기의 조성물은 담체 내의 활성제의 용액, 담체 내의 활성제의 현탁액 (여기에서는 활성제의 일부가 담체 내에 용해될 수 있다), 담체 내의 활성제의 현탁액 (여기에서는 활성제가 담체에 용해되지 않는다), 담체 내의 활성제의 페이스트, 또는 담체 내의 또는 담체에 의해서 둘러싸인 활성제의 어떤 다른 혼합물 또는 조합물의 형태일 수 있다. 활성제는 현탁액과 같은 페이스트, 코팅된 결정 또는 코팅된 마이크로 또는 나노 입자 (여기에서, 코팅은 두께가 단일층으로부터 밀리미터까지일 수 있다), 코팅된 고체 물질의 매트릭스의 형태, 또는 본 발명의 담체 및 하나 또는 그 이상의 활성제를 포함하는 어떤 다른 형태를 제공하기에 충분한 양으로 담체 내에서 존재할 수 있다.
제조 방법
본 발명의 실시양태는 원하는 성분들을 용매 시스템의 존재 또는 부재 하에, 맞춤형 활성제 방출 특성 및/또는 맞춤형 활성제 상호작용 특성을 갖는 담체를 형성시키기에 충분한 온도, 압력 및 시간의 조건 하에서 함께 혼합시킴으로써 본 발명의 담체를 제조하는 방법을 제공한다. 용매 시스템이 사용된다면, 용매는 증류 및/또는 증발에 의해서 제거된다.
본 발명의 실시양태는 본 발명의 담체 및 유효량의 적어도 하나의 활성제를 용매 시스템의 존재 또는 부재 하에, 맞춤형 활성제 방출 특성 및/또는 맞춤형 활성제 상호작용 특성을 갖는 조성물을 형성시키기에 충분한 온도, 압력 및 시간의 조건 하에서 접촉시킴으로써 본 발명의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 용매 시스템이 사용된다면, 용매는 증류 및/또는 증발에 의해서 제거되며, 이 방법은 때때로 용매화/증발 방법으로 불린다. 용매 시스템의 부재 하에서는, 활성제를 디자인된 조성물을 형성시키는데 충분한 온도, 압력 및 시간의 조건 하에서 단순히 담체와 혼합시키며, 이 방법은 때때로 혼합 방법으로 불린다. 특정의 실시양태에서, 활성제는 적어도 하나의 약제학적 작용제 및/또는 적어도 하나의 건강기능성 작용제를 포함한다. 혼합 방법은 단계를 감소시키고, 흔적량의 용매에 대한 어떤 고려도 배제하며, 저하된 제조 비용, 제조의 환경적 우려 등과 같은 이점을 포함한다는 것이 통상적인 전문가에 의해서 인식되어야 한다. 대신으로, 특정의 제형은 성분들의 용매화로부터 혜택을 받을 수 있다.
사용 방법
본 발명의 실시양태는 본 발명의 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 담체, 및 원하는 반응을 유발하는데 충분한 유효량의 적어도 하나의 활성제를 포함하는 본 발명의 조성물을 인간, 포유동물 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 투여의 모드는 경구 투여, 설하 또는 직장 투여, 또는 내시경검사에 의한 식도, 위, 장 점적주입일 수 있다. 특정의 실시양태에서, 투여는 눈, 요로, 생식관, 또는 국소 투여가 효과적인 치료 방법을 나타내는 다른 관, 조직 또는 기관 내로의 투여와 같이 국소적일 수 있다.
스크리닝 방법
본 발명의 실시양태는 또한 약제학적 작용제 및/또는 건강기능성 작용제와 같은 활성제를 스크리닝하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기의 방법은 본 발명의 담체 내에 시험 활성제를 포함하는 조성물을 형성시키는 것을 포함한다. 일단 조성물이 형성되면, 조성물을 차등 용해도 시스템 (differential solubility system) 내에 배치시킨다. 일단 차등 용해도 시스템에 첨가하면, 상기 방법은 두 개의 비혼화성 용액 또는 용매 사이에서의 활성제의 분배 계수를 결정하는 것을 포함한다. 위 또는 십이지장의 비교적 순수한 소수성 점막 또는 상피막을 가로지르는 상대적 방출, 용해도 및 분배를 결정하기 위해서, 사이클로헥산 및 모의 위액 (예를 들어, 0.1 HCl) 또는 사이클로헥산 및 상부 십이지장액 (예를 들어, pH 4.5 완충액)으로 이루어진 2상 시스템이 사용될 수 있다. 위 또는 십이지장의 혼합 극성의 상피, 세포 또는 세포내 막을 가로지르는 분배를 결정하기 위해서는, 옥탄올 및 모의 위액 (예를 들어, 0.1 HCl) 또는 옥탄올 및 상부 십이지장액 (예를 들어, pH 4.5 완충액)으로 이루어진 2상 시스템이 사용될 수 있다. 위보다는 상대적으로 더 친수성인 점막 표면을 가로지르는 상대적 방출, 용해도 및 분배를 결정하기 위해서는, 옥탄올, 및 소화 효소 및 지질 유화제 (예를 들어, 1% 판크레아틴 및 20 mM 콜산을 갖는 pH 7.2 완충액)을 함유하는 모의 장액으로 이루어진 2상 시스템이 사용될 수 있다. 스크리닝 방법의 실시양태는 또한, 수성 매질의 pH를 변화시키고, 상이한 pH 값에서 분배 계수를 결정하여 담체 내의 활성제의 pH 감응성 분배 특징을 시험하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명자들은 차등 분배 계수가 담체 특성이 GI관 내에서 활성제의 표적화된 송달과 같은 소정의 활성제 송달 프로필을 위해서 맞춤화될 수 있도록 소정의 담체로부터 활성제의 송달을 표적화하는 능력의 간접적인 척도인 것으로 믿는다.
pH 감응성 방출 능력을 시험하는 방법
본 발명의 실시양태는 또한, 본 발명의 담체로부터의 pH 감응성 방출에 대해 약제학적 작용제 및/또는 건강기능성 작용제와 같은 활성제를 시험하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기의 방법은 본 발명의 담체 내에 시험 활성제를 포함하는 조성물을 형성시키는 것을 포함한다. 일단 조성물이 형성되면, 조성물을 경질 외피 캅셀 내에 충진시킨다. 일단 조성물이 캅셀 내에 충진되면, 캅셀을 상이한 pH 값 및/또는 상이한 소화 효소 및/또는 담즙산 레벨을 갖는 다수의 용해 완충액 내에 배치하고, 다양한 완충액 중에서의 용해 속도를 측정하고, 담체 내에서 시험 활성제의 pH 감응성 방출 특성을 결정한다. 본 발명자들은 용해 데이터가 GI관과 같은 동물, 포유동물 또는 인간 관의 관을 따라서 바람직한 위치에서 활성제를 방출하도록 디자인된 조성물의 제조를 허용한다고 믿는다.
본 발명은 같은 요소들은 동일하게 번호를 붙인 첨부된 예시적 도면과 함께 이하의 상세한 설명을 참고로 하여 더 잘 이해될 수 있다:
생물학적 활성제의 pH 감응성 방출
도 1은 35℃에서 30 분 동안 1:1 중량비의 ASA 삼중 강도 레시틴 생성물 (ASA:Phosal 35 SB) 및 100% ASA에 단순히 혼합 및 가열함으로써 제조된 10:1, 1:1 및 1:10 중량비의 아세틸살리실산 (ASA) 및 대두 유도된 유리 지방산 (FFA) 조성물에 대한 분배 (LogP) 데이터를 도시한다. 삼중 강도 레시틴 생성물 (P35)은 포살 (Phosal) 35SB이다. 등량의 아스피린이 Log P사이클로헥산/0.1 N HCl에 대해서 시험한 각각의 제형에서 사용되었다. ASA 농도는 HPLC에 의해서 각각의 용매 중에서 측정되었다. 데이터는 3 회의 반복 측정의 평균±SD이다.
도 2는 아스피린과 삼중 강도 레시틴 생성물 (Phosal 35 SB)이 1:1 중량비인 ASA:포살 35 SB와 비교하여, 두 가지 pH 값에서 대두 FFA 중의 ASA의 아스피린 현탁액을 생성시키는데 있어서, 35℃에서 30 분 동안 단순히 혼합 및 가열함으로써 제조된 1:1 중량비의 ASA 및 FFA의 이진 비율에 대한 분배 (LogP) 데이터를 도시한다. 다양한 제형의 형태의 등량의 아스피린을 Log P사이클로헥산/0.1 N HCl에 대해 시험하였다. ASA 농도는 지시된 ph에서 HPLC에 의해 각각의 용매 중에서 측정되었다. 데이터는 3 회의 반복 측정의 평균±SD이다.
도 3은 아스피린 단독 및 1:1 중량비의 아스피린과 P35 (여기에서, P35는 포살 35SB이다)와 비교하여 1 중량%, 5 중량%, 및 10% w/w PC를 포함하는 ASA:FFA 담체에 대한 분배 (LogP) 데이터를 도시한다. 등량의 각각의 제제를 Log P사이클로헥산/0.1 N HCl에 대해 시험하였다. 데이터는 삼중 측정의 평균 및 SD이다. 제형은 담체에 1:1 중량 기준으로 아스피린을 혼합시킴으로써 제조하였다.
도 4는 다양한 pH 레벨에서 즉시 방출 아스피린 정제의 용해 프로필을 도시한다. 데이터는 반복 측정의 평균±표준 편차 (SD)이다.
도 5는 다양한 pH 레벨에서 삼중 강도 레시틴 담체-ASA 조성물 충진된 캅셀제의 용해 프로필을 도시한다. 데이터는 반복 측정의 평균±표준 편차 (SD)이다.
레시틴 오일 내의 유리 지방산은 생물학적 활성제의 pH 감응성 방출을 매개한다
도 6은 유리 지방산 (FFAs)이 있거나 없는 담체와 비교한 아스피린 (ASA)의 용해를 도시한다. 데이터는 반복 측정의 평균±표준 편차 (SD)이다.
GI관을 따르는 생물학적 활성제의 표적화 방출
도 7은 150 rpm으로 pH 1의 "모의 위액" (0.1 N HCl) 내에서의 용해 프로필을 도시한다. 데이터는 반복 측정의 평균±표준 편차 (SD)이다.
도 8은 150 rpm으로 pH 4.5의 "모의 십이지장액" 내에서의 용해 프로필을 도시한다. 데이터는 반복 측정의 평균±표준 편차 (SD)이다.
도 9는 150 rpm으로 pH 7의 "모의 장액" 내에서의 용해 프로필을 도시한다. 장액은 1% 판크레아틴 및 20 mM 콜산이 보충된 pH 7의 포스페이트 완충액이다. 데이터는 반복 측정의 평균±표준 편차 (SD)이다.
도 10A 및 B는 상이한 매질 내에서 0 중량% PC 및 2.5 중량% PC 제형의 평균 용해 프로필의 대비적 비교를 도시한다: 모의 위, 십이지장 및 장액, 및 포스페이트 완충액, pH 6.8. 데이터는 반복 측정의 평균±표준 편차 (SD)이다.
상부 GI관에서 내강액 (Luminal Fluid)의 pH 프로필 및 일반적 조성
도 11은 상부 GI관의 다양한 부위에 대한 pH 범위를 나타내는 위 및 소장 (십이지장, 공장 및 회장)을 포함한 인간 상부 GI관의 도면을 나타낸다. 일반적으로, 위액 pH는 산성이다. 위에 대해서 점차적으로 원위가 되면, 소장은 대부분 췌장 분비에 기인하여 더 알칼리성이 된다. 특히 식후에, 공장 및 회장 내에서의 알칼리성 pH 및 담즙산의 고농도는 지질의 유화/소화를 가능하게 한다.
GI 안전성을 개선시키는 GI관을 따르는 생물학적 활성제의 표적화 방출
도 12는 이하의 AC1, P1, P2, 및 AC2 제형 또는 음성 대조군 (NAC)으로부터의 아스피린 40 ㎎/㎏으로 1일 1 회 처리된 랫트에서의 위 병변을 도시한다.
도 13은 NAC, AC1, P1, P2, 및 AC2에 의한 3-일 처리 후의 내강 위 및 장 헤모글로빈을 도시한다.
침투성이 불량한 생물학적 활성제의 생체이용율을 증가시키기 위한 담체의 용도
도 14는 다양한 담체 내에서의 아스피린의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 15는 20의 증분으로 100:0 내지 0:100 범위의 다양한 FFA:TG 비를 갖는 담체를 사용하는 옥탄올/0.1 N HCl 시스템 중에서의 ASA 분배를 도시한다.
모든 약산 생물학적 활성제에 대한 담체-표적화 방출의 일반화 가능성
살리실산 (SA)
도 16은 살리실산 (SA) 및 SA 제형 A, C, E, 및 G에 대한 낮은 pH 및 중성 pH에서의 분배를 도시한다.
도 17은 다양한 담체 내의 살리실산에 대한 75 rpm에서 pH 1의 "모의 위액", 및 다음으로 pH 7.2의 "모의 장액"에서의 2 단계 용해 프로필을 도시한다.
나프록센 (NAP)
도 18은 비변형된 나프록센산 (NAP) 및 NAP 제형 A, C, E, 및 G에 대한 pH 1 및 pH 7에서의 분배를 도시한다.
인도메타신 (INDO)
도 19는 비변형된 인도메타신 (INDO) 및 INDO 제형 A, C, E, 및 G에 대한 pH 1 및 pH 7에서의 분배를 도시한다.
메페남산 (MFA)
도 20은 메페남산 (MFA) 및 MFA 제형 A, C, E, 및 G에 대한 pH 1 및 pH 7에서의 분배를 도시한다.
용어의 정의
이하의 용어들은 그들의 일반적으로 허용되는 의미에 상응하거나 상응하지 않을 수 있는 이하에 제시된 의미를 가질 수 있다:
일반적 용어
용어 "혼합물"은 하나 또는 그 이상의 성분들의 블렌드 (blend)를 의미하며, 여기에서 성분들은 분자 레벨에서 상호작용할 수 있고, 예를 들어, 균질한 혼합물은 성분들이 균일하고 균질하게 분포된 혼합물인 반면에 불균질 혼합물은 성분들이 균일하고 균질하지 않게 분포된 혼합물이다.
용어 "조합"은 조합되지만 혼합되지는 않는 하나 또는 그 이상의 성분들을 의미한다.
용어 "실질적으로"는 속성, 조건 또는 값이 제시된 값의 약 10% 이내인 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 이 용어는 제시된 값의 약 5% 이내이다. 다른 실시양태에서, 이 용어는 제시된 값의 약 2% 이내이다. 다른 실시양태에서, 이 용어는 제시된 값의 약 1% 이내이다.
용어 "본질적으로 함유하지 않는" 또는 "실질적으로 함유하지 않는"은 소정의 성분을 약 5 중량% 또는 그 미만으로 함유하는 조성물을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 이 용어들은 약 2 중량% 또는 그 미만을 의미한다. 다른 실시양태에서, 이 용어들은 약 1 중량% 또는 그 미만을 의미한다. 다른 실시양태에서, 이 용어들은 약 0.5 중량% 또는 그 미만을 의미한다. 다른 실시양태에서, 이 용어들은 약 0.1 중량% 또는 그 미만을 의미한다. 다른 실시양태에서, 이 용어들은 약 0.05 중량% 또는 그 미만을 의미한다. 다른 실시양태에서, 이 용어들은 약 0.01 중량% 또는 그 미만을 의미한다. 다른 실시양태에서, 이 용어들은 약 0.005 중량% 또는 그 미만을 의미한다. 다른 실시양태에서, 이 용어들은 약 0.001 중량% 또는 그 미만을 의미한다. 다른 실시양태에서, 이 용어들은 약 0.0005 중량% 또는 그 미만을 의미한다. 다른 실시양태에서, 이 용어들은 약 0.0001 중량% 또는 그 미만을 의미한다. 이러한 성분은 물, 용매, 또는 바람직한 조성물로부터 실질적으로 배제될 어떤 다른 성분을 포함할 수 있으나, 제한되지는 않는다.
용어 "비교적 고농도"는 약제학적 또는 건강기능성 작용제가 최종 조성물의 약 50 중량% 또는 그 이상을 차지하는 것을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 이 용어는 약제학적 또는 건강기능성 작용제가 최종 조성물의 약 55 중량% 또는 그 이상을 차지하는 것을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 이 용어는 약제학적 또는 건강기능성 작용제가 최종 조성물의 약 60 중량% 또는 그 이상을 차지하는 것을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 이 용어는 약제학적 또는 건강기능성 작용제가 최종 조성물의 약 65 중량% 또는 그 이상을 차지하는 것을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 이 용어는 약제학적 또는 건강기능성 작용제가 최종 조성물의 약 70 중량% 또는 그 이상을 차지하는 것을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 이 용어는 약제학적 또는 건강기능성 작용제가 최종 조성물의 약 75 중량% 또는 그 이상을 차지하는 것을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 이 용어는 약제학적 또는 건강기능성 작용제가 최종 조성물의 약 80 중량% 또는 그 이상을 차지하는 것을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 이 용어는 약제학적 또는 건강기능성 작용제가 최종 조성물의 약 85 중량% 또는 그 이상을 차지하는 것을 의미한다.
용어 "주성분"은 100 중량% 제형을 기준으로 하여 적어도 약 33 중량%의 양으로 조성물 내에 존재하는 성분을 의미한다.
용어 "회합 컴플렉스" 또는 "회합된 컴플렉스"는 두 개 또는 그 이상의 화합물 사이의 비-공유적 회합을 의미하며, 여기에서 화합물들은 수소 결합, 이온 결합, 쌍극성 상호작용, 과분극성 상호작용 (hyperpolarizible interaction), 반데어발스 (van der Waals) 상호작용, 정전기적 상호작용, 무극성 결합 또는 상호작용, 또는 어떤 다른 화학적 및/또는 물리적 인력 상호작용을 포함한 비-공유적인 화학적 및/또는 물리적 상호작용에 의해서 함께 유지된다. 예를 들어, NSAID 및 양성 이온성 인지질은 회합된 컴플렉스를 형성한다.
용어 "비-공유적 상호작용"은 수소 결합, 이온 결합, 쌍극성 상호작용, 과분극성 상호작용, 반데어발스 상호작용, 정전기적 상호작용, 무극성 결합 또는 상호작용, 또는 어떤 다른 화학적 및/또는 물리적 인력 상호작용을 포함한 화학적 및/또는 물리적 상호작용을 의미한다.
용어 "친수성"은 물에 대한 강력한 친화성을 갖고, 물에 용해하거나, 물과 혼합하거나, 물에 의해서 습윤되는 경향이 있는 화합물을 의미한다.
용어 "소수성"은 물에 대한 친화성이 결여되고; 물을 반발시키거나 흡수하지 않는 경향이 있고; 물에 용해되거나 물과 혼합하거나, 물에 의해서 습윤되는 경향이 없는 화합물을 의미한다.
용어 "양성 이온 (zwitterion)"은 생물학적 ph에서 양으로 하전 및 음으로 하전된 작용 그룹을 갖는 분자를 의미한다.
용어 "음이온"은 생물학적 ph에서 전체적으로 음전하를 갖는 분자를 의미한다.
용어 "양이온"은 생물학적 ph에서 전체적으로 양전하를 갖는 분자를 의미한다.
용어 "비교적 소수성인 장벽"은 일반적으로 장벽을 가로지르는 친수성 시약의 수송 및/또는 분배에 저항하거나 이를 감소시키는 소수성 특성을 갖는 모든 외부, 내부, 세포성 또는 아세포성 (sub-cellular) 장벽을 의미한다. 이러한 장벽들에는 이들 통해서 친수성 물질보다는 소수성 물질의 분배 및/또는 수송이 더 쉽게 일어나는 점막 겔층 (예를 들어, 위, 십이지장 또는 결장 점막 겔층, 질 점막 겔층, 식도 점막 겔층, 코 점막 겔층, 폐 점막 겔층 등), 원형질막 (세포막), 혈액-뇌 장벽, 태반 장벽, 고환 장벽, 또는 인간, 포유동물 또는 동물의 어떤 다른 장벽이 포함되나, 제한되지는 않는다.
용어 "잔류 수분"은 본 발명의 조성물을 만들기 위해서 사용된 성분들 내에 잔류하는 물을 의미한다. 일반적으로, 잔류 수분은 본 발명의 조성물의 성분 내의 작은 불순물을 포함한다.
용어 "최소 잔류 수분"은 본 발명의 조성물이 약 5 중량% 미만의 잔류 수분을 포함하는 것을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 4 중량% 미만의 잔류 수분을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 3 중량% 미만의 잔류 수분을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 2 중량% 미만의 잔류 수분을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 1 중량% 미만의 잔류 수분을 포함한다.
용어 "저 수분 (low moisture)"은 조성물이 본 발명의 조성물을 만들기 위해서 사용된 성분들 내에서 발견된 잔류 수분만을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "화학적 및/또는 물리적 특성 및/또는 거동을 변형, 변화 및/또는 증강시킨다"는 본 발명의 담체를 활성제가 고체 또는 액체 (활성제의 성질에 따라서)로 혼합되는 소수성 매트릭스를 형성하도록 디자인하는 것을 의미한다. 이들 소수성 매트릭스는 활성제가 두 개의 비혼화성 환경 사이에서 마음대로 분배되는 상태를 제공하는 혈액, 위액, 십이지장액, 소장액, 대장액, 질액, 직장 고체/유체, 또는 모든 다른 생체액 (biofluid)과 같은 수성 생체액에 비해 비혼화성/상이한 환경을 제공함으로써 활성제의 화학적 및/또는 물리적 특징을 변형, 변화 또는 증강시키도록 작용한다. 추가로, 점도, 친유성, 소수성, 분산성, 분배성 (dispensibility), 연화 온도, 융점 등과 같은 본 발명의 담체의 특성들은 또한, 담체 매트릭스가 비혼화성 담체로부터 생체액으로의 물질 전이를 용이하게 하기에 충분히 작은 입자로 분산될 때까지 활성제를 비혼화성 담체 내에 격리시킴으로써 활성제의 분배율을 변형, 변화 또는 증강시키는 작용을 한다. 본 발명의 담체 매트릭스 내에 격리된 고체 활성제의 경우에는, 조직 및/또는 기관의 기계적 작용에 기인하고/하거나 조직 및/또는 기관 내에서 일어나는 생화학적 과정에 기인하여 매트릭스의 입자 크기가 생체액 내에서 감소함에 따라서 활성제가 반드시 매트릭스 밖에서 용해하여야 하기 때문에, 분배율에 있어서의 추가의 감소가 뒤따른다.
용어 "표적화된 방식"은 활성제가 원하는 생물학적 환경 내로의 방출을 위해서 표적화된 것을 의미한다.
용어 "pH 감응성 방식"은 본 발명의 담체가 활성제가 두 개의 비혼화성 환경 사이에서 마음대로 분배되는 상태를 제공하는 혈액, 위액, 십이지장액, 소장액, 대장액, 질액, 직장 고체/유체, 또는 모든 다른 생체액과 같은 수성 생체액에 비해 비혼화성/상이한 환경을 제공함으로써 활성제의 화학적 및/또는 물리적 특징을 변형, 변화 또는 증강시키도록 작용하는 방식에 대해 pH가 영향을 미치는 것을 의미한다. 추가로, 점도, 친유성, 소수성, 분산성, 분배성, 연화 온도, 융점 등과 같은 본 발명의 담체의 특성들은 또한, 담체 매트릭스가 비혼화성 담체로부터 생체액으로의 물질 전이를 용이하게 하기에 충분히 작은 입자로 분산될 때까지 활성제를 비혼화성 담체 내에 격리시킴으로써 활성제의 분배율을 변형, 변화 또는 증강시키는 작용을 한다. 본 발명의 담체 매트릭스 내에 격리된 고체 활성제의 경우에는, 조직 및/또는 기관의 기계적 작용에 기인하고/하거나 조직 및/또는 기관 내에서 일어나는 생화학적 과정에 기인하여 매트릭스의 입자 크기가 생체액 내에서 감소함에 따라서 활성제가 반드시 매트릭스 밖에서 용해하여야 하기 때문에, 분배율에 있어서의 추가의 감소가 뒤따른다. 따라서, 생체액의 pH는 비혼화성 담체 매트릭스가 생체액 내에 분산하는 속도 및 담체 매트릭스 밖으로의 활성제의 물질 전이 속도를 변화시킨다. 약산 활성제 및 약염기 활성제의 경우에, 담체는 생체액의 pH가 활성제의 pKa 또는 pKb에 또는 그에 가깝게 (약 1 pH 유니트 또는 그 미만 이내) 될 때가지 활성제의 방출을 감소시키도록 디자인될 수 있다. 약산 활성제의 경우에, 담체는 약산 활성제의 pKa 또는 그에 가까운 (약 1 pH 유니트 또는 그 미만 이내) pH 환경에서 증가된 방출을 보여주는, 위액 내와 같은 저 pH 환경에서의 활성제의 방출을 감소시킨다.
용어 "하나 또는 그 이상", "적어도 하나", "하나 또는 다수의"는 모두 단일 품목 또는 하나보다 많은 품목을 의미한다.
작용제 및 화합물
용어 "활성제" 또는 "생물학적 활성제" 또는 "활성 성분" 또는 "생물학적 활성 성분"은 FDA (United State Food and Drug Administration)에 의해서 정의된 것으로서 모든 약제학적 작용제 또는 모든 건강기능성 작용제를 의미한다.
용어 "약제학적 작용제"는 일부의 병, 질병, 증후군, 기능부전 등을 치료하기 위한 인간, 포유동물 및/또는 동물 투여에 대해서 승인되었거나, 승인될 모든 화합물 또는 조성물, 일반적으로는 예를 들어, FDA에 의해서 승인된 약물을 의미한다.
용어 "건강기능성 작용제"는 영양 보충 또는 다른 용도를 위해서 인간, 포유동물 및/또는 동물에게 투여하기 위한 모든 화합물 또는 조성물을 의미한다.
용어 "약산 활성제" 및 "약염기 활성제"는 수용액 중에서 단지 부분적으로 이온화되고, 이온화의 정도는 수용액의 pH에 따라 좌우되는 활성제이다.
용어 "항-염증성 약물"은 조직, 기간 등에서 염증을 감소시키거나 억제하는 모든 종류의 약물을 의미한다. 항-염증성 약물은 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (COX1 및/또는 COX2 억제제), 결장 및 원위 소장에 영향을 미치는 궤양성 결장염 및 크론병을 포함하는 궤양성 질환의 패밀리를 나타내는 자극성 장 장애 또는 질환 (IBD)를 치료하기 위한 약물, 및 인간, 포유동물 및/또는 동물에게서 항-염증성 활성을 갖는 그 밖의 다른 약물을 포함한다. 본 표적화 송달 시스템은 또한 동물, 포유동물 및 인간 GI관, 요로 및 생식관에 pH 불균형을 나타내는 상태를 치료하는데 있어서 유용성을 발견할 수 있다.
용어 "NSAID"는 이부프로펜, 피록시캄, 살리실레이트, 아스피린, 나프록센, 인도메타신, 디클로페낙, COX2 억제제 또는 이들의 모든 혼합물을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 일반적으로 비-스테로이드성 항-염증성 약물로 분류되는 다양한 약물을 의미한다.
용어 "오일"은 일반적으로 미끈거리며, 가연성이고, 점성이며, 실온에서 액체이거나 액화할 수 있고, 에테르와 같은 다양한 유기 용매에 가용성이지만 물에는 용해하지 않는 다수의 광물성, 식물성 및 합성 물질 및 동물 및 식물성 지방 모두를 의미한다.
용어 "지질"은 물에는 불용성이지만 비극성 유기 용매 중에는 가용성이며, 만지면 기름기가 있는 지방, 오일, 왁스, 스테롤, 모노-글리세라이드, 디-글리세라이드, 및 트리글리세라이드를 포함하는 유기 화합물의 모든 그룹을 의미한다.
용어 "중성 지질" (NL)은 모노-글리세라이드, 디-글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함한 비-하전된 비-포스포글리세라이드 지질을 의미한다. 일부의 실시양태에서, 용어 중성 지질은 독점적으로 트리-글리세라이드 (TGs)를 나타낸다.
용어 "인지질" (PL)은 모든 생체적합성 인지질을 의미한다.
용어 "양성 이온성 인지질"은 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고마이엘린 및 그 밖의 다른 세라미드뿐만 아니라 다양한 다른 양성 이온성 인지질을 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다), 생물학적 ph에서 양 및 음 전하를 갖는 모든 인지질을 의미한다.
용어 "생체적합성"은 생존 세포, 조직, 기관 또는 시스템과 상화적이며, 인간, 포유동물 또는 동물의 면역 시스템에 의한 상해, 독성 또는 거부반응의 위험이 없거나 최소이거나, 허용할 수 있는 정도인 것을 의미한다.
용어 "생체적합성 작용제"는 생존 세포, 조직, 기관 또는 시스템과 상화적이며, 인간, 포유동물 또는 동물의 면역 시스템에 의한 상해, 독성 또는 거부반응의 위험을 제기하지 않는 모든 화합물을 의미한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 생체적합성 작용제에는 소수성 생체적합성 작용제, 생체적합성 오일, 생체적합성 지방산 또는 생체적합성 지방 다중산과 같은 pH 감응성 생체적합성 방출제, 및 레시틴 오일을 포함한 다수의 클래스가 있다.
용어 "생체적합성 오일"은 생존 세포, 조직, 기관 또는 시스템과 상화적이며, 인간, 포유동물 또는 동물의 면역 시스템에 의한 상해, 독성 또는 거부반응의 위험을 제기하지 않는 모든 오일을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 생체적합성 오일은 FDA 또는 다른 정부기관에 의해서 인간 소비가 승인되었거나, 인간, 포유동물 또는 동물 소비가 승인된 모든 오일이며, 여기에서 화합물은 실온 또는 생물학적 온도에서 고체 또는 액체일 수 있다. 특정의 실시양태에서, 이 용어는 생물학적 온도에서 유체인 모든 오일을 의미한다. 다른 실시양태에서, 이 용어는 실온에서 유체인 모든 오일을 의미한다.
용어 "생체적합성 지방산 또는 생체적합성 유리 지방산"은 생존 세포, 조직, 기관 또는 시스템과 상화적이며, 인간, 포유동물 또는 동물의 면역 시스템에 의한 상해, 독성 또는 거부반응의 위험을 제기하지 않는 모든 지방산 또는 유리 지방산 (FFA)을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 모노-카르복실산이다. 특정의 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 적어도 8 개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 적어도 10 개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 적어도 12 개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 적어도 14 개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 적어도 16 개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 적어도 18 개의 탄소 원자를 갖는다. 특정의 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 불포화된 지방산일 수 있다. 특정의 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 포화된 지방산일 수 있다. 특정의 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 포화 및 불포화된 지방산의 혼합물일 수 있다. 용어 "유리 지방산"은 때때로 지방산과 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드의 지방산 에스테르를 완전히 구분하기 위한 용어로 사용된다.
용어 "생체적합성 지방산 에스테르"는 생존 세포, 조직, 기관 또는 시스템과 상화적이며, 인간, 포유동물 또는 동물의 면역 시스템에 의한 상해, 독성 또는 거부반응의 위험을 제기하지 않는 모든 지방산 에스테르를 의미한다. 특정의 실시양태에서, 생체적합성 카르복실산 에스테르는 모노-알콜 또는 폴리올의 에스테르이다.
용어 "생체적합성 지방산 염"은 생체적합성 카르복실산의 모든 염을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 상기 염은 모노-카르복실산의 염이다.
용어 "생체적합성 지방 다중산(bilcompatible fatty poly acid)"은 생존 세포, 조직, 기관 또는 시스템과 상화적이며, 인간, 포유동물 또는 동물의 면역 시스템에 의한 상해, 독성 또는 거부반응의 위험을 제기하지 않는 것으로 화합물당 하나를 초과하는 카르복실산 부위를 갖는 모든 생체적합성 화합물을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 생체적합성 다중산은 적어도 8 개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 생체적합성 다중산은 적어도 10 개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 생체적합성 다중산은 적어도 12 개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 생체적합성 다중산은 적어도 14 개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 생체적합성 다중산은 적어도 16 개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 적어도 18 개의 탄소 원자를 갖는다. 특정의 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 불포화된 지방산일 수 있다. 특정의 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 불포화된 지방산일 수 있다. 특정의 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 포화된 지방산일 수 있다. 특정의 실시양태에서, 생체적합성 지방산은 포화 및 불포화된 지방산의 혼합물일 수 있다.
용어 "레시틴"은 조 식물성 오일 공급원으로부터 분리된 것으로서 트리글리세라이드, 지방산 및 탄수화물과 같은 다른 물질의 다양한 양과 조합된, 주로 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨로 구성된 아세톤-불용성 포스파타이드의 복잡한 혼합물로 정의되는, 식물 또는 동물로부터 유도된 황갈색을 띤 지방 물질을 의미한다. 이것은 NLT 50.0%의 아세톤-불용성 물질을 함유한다. 특정의 실시양태에서, 레시틴은 불포화된 지방산 측쇄로 에스테르화된 지질로 이루어질 수 있다. 다른 실시양태에서, 레시틴은 포화된 지질과 지질로 이루어질 수 있다. 다른 실시양태에서, 레시틴은 지질과 그의 혼합물로 이루어질 수 있다.
용어 "조 레시틴"은 포스파티딜콜린 약 10-15 중량%를 함유하는 레시틴을 의미한다.
용어 "반 (semi)-조 또는 삼중 강도 레시틴"은 포스파티딜콜린 함량이 35 중량% 내지 약 50 중량%로 증가한 레시틴을 의미한다.
용어 "레시틴 오일"은 레시틴이 오일 및/또는 유리 지방산에 가용화된 액체 레시틴을 의미한다. 특정의 실시양태에서, 이 레시틴 오일은 트리글리세라이드 및/또는 유리 지방산에 가용화된 반-조 또는 삼중 강도 레시틴이다.
용어 "정제된 인지질"은 적어도 90 중량% 이상의 인지질의 순도를 갖는 천연적으로 추출되거나 합성된 인지질, 단일 화합물, 또는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC) 또는 다른 유사한 인지질과 같은 밀접하게 관련된 인지질의 클래스를 의미한다. 정제된 인지질은 레시틴은 아니지만, 추출 및 정제를 통해서 레시틴으로부터 유도될 수 있다.
용어 "표적화 생체적합성 방출제" 또는 "표적화 방출제"는 하나 또는 그 이상의 활성제의 방출, 즉 조직 또는 기관의 생리적 환경에 따르는 특정한 조직 또는 기관 내로의 활성제의 방출을 표적화된 방식으로 조절하는 작용제를 의미한다.
용어 "pH 감응성 생체적합성 방출제" 또는 "pH 감응성 방출제"는 하나 또는 그 이상의 활성제의 방출을 pH 감응성 방식으로 조절하는 표적화 방출제를 의미한다. 예를 들어, 약 8 개 내지 약 50 개의 탄소 원자를 갖는 지방산, 또는 약 12 개 내지 약 50 개의 탄소 원자를 갖는 지방 다중산은, 지방산 또는 지방 다중산을 포함하는 조성물이 경구적으로 투여되는 경우에, 저 pH에서는 활성제가 지방산 또는 지방 다중산에 의해 담체 내에 보유되지만, 조성물이 위에서 배출되고 상부 장에서 pH가 약 pH 7로 상승함에 따라 방출되도록 하는, pH 감응성 방식으로 하나 또는 그 이상의 활성제를 방출할 것이다. pH 감응성 생체적합성 방출제는 생체적합성 작용제의 일반적 클래스의 서브클래스, 특히 소수성 생체적합성 작용제이다.
용어 "담체"는 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제와 같은 활성제를 위한 기초인 조성물을 의미한다.
용어 "소수성 담체"는 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제와 같은 활성제를 위한 기초인 조성물을 의미하며, 여기에서 담체는 하나 또는 그 이상 또는 적어도 하나의 소수성 생체적합성 작용제를 포함하고, 물 중에서 비혼화성이다.
용어 "오일-계 담체"는 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제와 같은 활성제를 위한 기초인 오일-계 조성물을 의미한다. 오일-계 담체는 하나 또는 그 이상의 생체적합성 오일 및/또는 생체적합성 소수성 작용제를 포함하며, 수-비혼화성이다.
투여의 방법
용어 "내부 투여 (internal administration)", "내부적으로 투여된" 또는 "비경구 투여"는 조성물을 소화관을 통한 일차 통과가 없이 혈류, 조직 부위, 기관 등에 직접 투여하는 모든 기술을 통한 투여를 의미한다.
용어 "경구 투여" 또는 "경구 투여된"은 입을 통한 투여를 의미한다.
용어 "국소 투여" 또는 "국소적으로 투여된"은 피부, 점막 겔층 (예를 들어, 질, 직장, 눈 등), 수술 과정 중에 노출된 조직 및/또는 기관, 또는 어떤 다른 노출된 체조직과 같은 표면에 대한 투여를 의미한다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제와 같은 생물학적 활성제를 위한 독특한 담체가 제조될 수 있음을 발견하였으며, 여기에서 상기 담체는 담체가 위장 (GI)관, 요로, 생식관 또는 안조직과 같은 조직과 같은 동물, 포유동물 또는 인간에서의 특정한 부분 또는 관의 특정한 부분에 대해 활성제의 방출을 표적화하도록 하나 또는 다수의 생체적합성 표적화 방출제를 포함한다. 본 발명자들은 또한, 담체가 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제와 같은 활성제를 pH 감응성 방식으로 방출하도록, 담체가 충분한 양의 적어도 하나의 생체적합성 pH 민감성 또는 감응성 방출제를 포함하도록 디자인될 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 또한, 본 발명의 담체 및 유효량의 적어도 하나의 약제학적 작용제 및/또는 적어도 하나의 건강기능성 작용제를 포함하는 약제학적 및/또는 건강기능성 조성물이 제형화될 수 있음을 발견하였으며, 여기에서 작용제들은 GI관과 같은 신체의 관 내에서 표적화 또는 맞춤형 방식으로 방출될 수 있다. 본 발명자들은 본 발명의 담체가 GI관과 같은 신체의 관의 상이한 부분들을 표적화하고, 담체 및/또는 담체 성분들의 소수성 성질에 기인하여 pH 감응성 방식으로 소수성 점막 장벽 또는 막을 가로질러서 분배되는 작용제의 능력을 개선시키는 것으로서, 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제를 pH 감응성 방식으로 방출하는 pH 감응성 방출 시스템을 포함할 수 있음을 발견하였다. 본 발명의 조성물은 또한, 특정의 전-질병 또는 질병 상태에 대한 반응으로 조직, 기관 또는 관에서 일어나는 pH 변화에 기인하여 pH 감응성 방식으로 생물학적 활성 성분을 송달하는데 매우 적합하다.
세계, 특히 미국의 집단에서 고령의 시민 및 이전의 세대보다 신체적으로 더 무거운 시민의 수가 증가하고 있기 때문에, GI 부작용과 같은 특정의 부작용을 갖는 것으로 알려진 생물학적 활성제를 위한, 특히 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)을 위한 새로운 송달 시스템에 대한 필요성이 증가한다. NSAID는 통증을 관리하고, 심혈관 질환을 감소시키거나 관리하며, 혈소판 응집을 감소시키고, 열을 감소시키며, 암을 감소시키거나 예방하고, 다수의 다른 용도를 위해서 편재하여 사용되는 약물이다. 그러나, NSAID는 주된 단점을 갖는데, 이들은 모두 어느 정도까지는 위 및 상부 GI관의 자극, 미란 및/또는 궤양화를 야기하는 능력을 갖는다. 최근에, 리히텐버거와 동료들은 NSAID를 인지질과 회합시키는 것이 아스피린 및 이부프로펜과 같은 특정의 NSAID의 GI 독성을 크게 감소시킬 수 있음을 입증하였다. 그러나, 다량의 NSAID 및 다량의 인지질을 포함하는 조성물은 아스피린의 경우에는 아세틸 측쇄 및 인지질의 경우에는 지방산 측쇄의 가수분해에 기인하여 시간이 경과함에 따라 파괴되기 쉽다. GI관의 바람직한 부분 내로 NSAID 또는 작용제의 표적화된 방출 또는 송달을 필요로 하는 NSAID 및 모든 다른 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제를 위한 개선된 송달 시스템을 구성하기 위해서 진행되고 있는 노력으로, 본 발명자들은 물과 비혼화성이며, 적어도 하나의 표적화 방출제를 포함하는 담체 시스템을 개발하였다. 본 발명자들은 여기에서, 적어도 하나의 표적화 방출제를 포함하는 담체가 하나 또는 그 이상의 활성제를 GI관의 상이한 부분들에 송달하기 위해서 사용될 수 있음을 입증하였다. 예를 들어, 소정의 활성제가 위 또는 다른 저 pH 생물학적 환경과 공지된 불리한 상호작용을 갖는다면, 담체는 활성제가 pH가 약 pH 3보다 큰 pH로 상승할 때까지 효과적으로 방출되지 않도록 디자인될 수 있다. 이들 담체에서, 활성제는 pH 2 미만의 pH 값에서는 30 분에 약 20% 미만의 속도로 방출되는 반면에, 약 pH 3 이상의 pH 값에서 활성제는 30 분에 80%보다 큰 속도로 방출된다. 이들 동일힌 표적화 방출 담체는 또한 산-민감성 활성제에 대해 매우 적합하며, 여기에서는 pH 5보다 큰 pH 값을 위한 방출이 디자인된다. 본 발명자들은 또한, 여기에서 물 중에서 비혼화성인 담체가 더 큰 pH 환경 내로의 방출 대신에 저 pH 환경 내로의 빠른 방출을 위해서 제형화될 수 있음을 입증하였다. 따라서, 본 발명의 담체는 활성제를 어떤 pH 환경에 대해서라도, 및 잠재적으로는, 어떤 소정의 생물학적 환경에 대해서라도 방출하도록 디자인될 수 있다.
본 발명자들은 표적화 방출제가 카르복실산 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 아미드 그룹, 또는 다른 유사하게 이온화 가능한 그룹과 같은 적어도 하나의 이온화 가능한 그룹을 포함하며, 물에 비혼화성이거나 오일에 가용성이고, 약산의 경우에는 약 pH 3.5 또는 그 이상의 pKa 값을 갖는 모든 화합물이다. 이들 표적화 방출제는 중성이며, 특히 pH 2 미만의 pH 값에서 그들의 pKa 값 이하의 pH 값이고, 그들의 pKa 값 이상의 pH 값에서 이온화된다. 따라서, 저 pH (< pH 2)에서 표적화 방출제는 단순히 수성 유체 중에서 비혼화성으로 남는 오일과 같이 행동하며, 저 pH 유체 환경에서 활성제의 최소 방출을 입증한다. 그러나, pH가 상승함에 따라서 방출제는 이온화되어, 이제는 고 pH 환경에서 활성제를 포함하는 담체의 빠른 용해를 야기하는 활성 계면활성제로서 작용한다. GI관은 약 pH 1 및 약 pH 3의 위에서의 pH 값으로부터 약 pH 3 내지 pH 5인 십이지장에서의 pH로, 및 대장에서 pH 8만큼 높은 pH 값까지 증가하는 위에서 시작하여 대장으로 진행하는 pH 프로필을 갖기 때문에, 본 발명자들은 상이한 pKa 값을 갖는 방출제를 사용하여, 단지 환경의 pH가 방출제의 pKa 값이거나 그 이상의 경우에만 활성제를 효율적이고 빠르게 방출할 담체를 디자인할 수 있다. 본 발명자들은 또한, 본 발명의 담체가 단지 충분한 양의 방출제로부터 100%의 방출제를 포함할 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 또한, 중성 지질, 양성 이온성 계면활성제, 부형제 및/또는 보조제와 같은 다른 성분들이 담체의 방출 특성에 유의적이거나 부정적으로 영향을 미침이 없이 담체에 첨가될 수 있음도 발견하였다. 따라서, 100%의 방출제를 포함하는 담체는 중성 지질 및 인지질을 포함한 다른 성분들을 소량 또는 대량으로 함유하는 담체와 비교하여 유사한 분배 프로필, 용해 프로필, 및 생체내 효능을 입증한다.
본 발명자들은 지방산이 물에 비혼화성이며, 일반적으로 약 pH 3보다 더 큰 pKa 값을 갖고, 그들의 pKa 값 또는 그 이상의 pH 값에서 이온화를 통해서 계면활성제로 전환되는 표적화 방출제의 한 클래스를 나타냄을 발견하였다. 본 발명자들은 또한, 담체들을 2-상 시스템 (여기에서, 상들 중의 하나는 저 pH 또는 수성 환경이고, 다른 상은 소수성 환경을 나타낸다)에서 담체/활성제 조성물의 분배 연구를 사용하여 표적화 방출 담체로서의 그들의 잠재적 용도를 결정하기 위해서 시험할 수 있음을 발견하였다. 분배 데이터는 소정의 pH에서 소정의 활성제를 방출하는 소정의 담체의 능력에 대한 예측 정보를 제공한다. 본 발명자들은 또한, 본 발명의 표적화 방출 담체 및 소정의 활성제를 포함하는 조성물을 조성물의 방출 특성을 다양한 용해 매질, 특히 활성제의 용해가 pH 1 내지 pH 7 또는 그 이상에서 측정될 수 있도록 다양한 pH 값을 갖는 용해 매질 내에서 연구함으로써 pH 감응성 방출 특징에 대해서 시험할 수 있음도 발견하였다. 용해 프로필은 소정의 시스템의 방출 특징을 예측하는 시험관내에서 데이터를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 (1) 충분한 양의 pH 감응성 방출 시스템을 포함하는 담체, 및 (2) 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기에서 담체는 20% 미만의 생물학적 활성제가 위액 내로 방출되고, 50% 이상의 생물학적 활성제가 pH 3보다 큰 pH 값을 갖는 장액 내에 방출되는 것을 특징으로 하는 pH 민감성 방식으로 생물학적 활성제를 방출한다.
본 발명의 실시양태는 (1) 충분한 양의 pH 감응성 방출 시스템을 포함하는 담체, 및 (2) 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기에서 담체는 생물학적 활성제가 위 내에 최소로 방출되고, 장 부위 내로 효율적으로 방출되는 것을 특징으로 하는 pH 민감성 방식으로 생물학적 활성제를 방출한다.
본 발명의 실시양태는 (1) 충분한 양의 pH 감응성 방출 시스템을 포함하는 담체, 및 (2) 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기에서 담체는 일차 pH에서는 최소로 방출되고, 이차 pH에서 효율적으로 방출되는 것을 특징으로 하는 pH 민감성 방식으로 생물학적 활성제를 방출한다.
본 발명의 실시양태는 (1) 충분한 양의 pH 감응성 방출 시스템을 포함하는 담체, 및 (2) 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기에서 담체는 생물학적 활성제가 위 내에 최소로 방출되고, 담즙산 및/또는 소화 효소의 상이한 농도 및/또는 타입을 갖는 장 부위 내로 효율적으로 방출되는 것을 특징으로 하는 pH 민감성 방식으로 생물학적 활성제를 방출한다.
특정의 실시양태에서, pH 민감성 방식은 활성제의 위액 및 장액 내로의 차등 방출을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 생물학적 활성제는 위액 pH에서 실질적으로 비-이온화되며, pH가 증가함에 따라서 이온화된다. 다른 실시양태에서, pH 감응성 방출 시스템은 적어도 8 개의 탄소 원자를 갖는 지방산 또는 다수의 지방산을 포함한다. 다른 실시양태에서, 생물학적 활성제는 약산 생물학적 활성제, 약염기 생물학적 활성제, 및 이들의 혼합물 또는 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 약산 생물학적 활성제는 약산 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 및 NSAID의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태는 충분한 양의 pH 감응성 방출 시스템을 포함하는 담체, 및 적어도 하나의 약산 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 담체는 생물학적 활성제의 20% 미만이 위액 내로 방출되고, 생물학적 활성제의 50% 이상이 pH 3보다 큰 pH 값을 갖는 장액 내로 방출되는 것을 특징으로 하는 pH 민감성 방식으로 NSAID를 방출하며, 여기에서 생물학적 활성제는 위액 pH에서 실질적으로 비-이온화되고, pH가 증가함에 따라서 이온화된다. 다른 실시양태에서, pH 감응성 방출 시스템은 적어도 8 개의 탄소 원자를 갖는 지방산 또는 다수의 지방산을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 충분한 양의 pH 감응성 방출 시스템을 포함하는 담체 내의 약산 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 작용제 또는 NSAID의 혼합물의 현탁액을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태는 적어도 8 개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 지방산의 충분한 양을 포함하는 담체 내의 약산 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 작용제 또는 NSAID의 혼합물의 현탁액을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태는 충분한 양의 pH 감응성 방출 시스템을 포함하는 담체, 및 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함하는 조성물을 경구적으로 투여하는 단계를 포함하여 위장 (GI)관을 따라서 생물학적 활성제를 표적화하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 담체는 생물학적 활성제의 20% 미만이 위액 내로 방출되고, 생물학적 활성제의 50% 이상이 pH 3보다 큰 pH 값을 갖는 장액 내로 방출되는 것을 특징으로 하는 pH 민감성 방식으로 생물학적 활성제를 방출하며, 여기에서 생물학적 활성제는 위액 pH에서 비하전되고, pH 3보다 큰 pH 값에서 하전되거나, pH 3 미만의 pH를 갖는 유체 내에서 불안정하다.
본 발명의 실시양태는 적어도 하나의 생체적합성 표적화 방출제를 포함하는 담체 조성물에 관한 것이며, 여기에서 담체 조성물 및/또는 그의 성분들은 위장 (GI)관의 특정한 부분 내로 적어도 하나의 활성제를 조절하여 방출할 수 있다. 다른 실시양태에서, 생체적합성 표적화 방출제는 pH 감응성 방식으로 활성제를 조절하여 방출할 수 있는 pH 감응성 방출제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 생체적합성 표적화 방출제는 부분들의 pH를 기준으로 하여 GI관의 특정한 부분 내로 활성제를 조절하여 방출할 수 있는 pH 감응성 방출제를 포함한다. 다른 실시양태에서, pH 감응성 방출제는 적어도 8 개의 탄소 원자를 갖는 생체적합성 지방산을 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체는 추가로, 수-비혼화성인 적어도 하나의 중성 지질을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 중성 지질은 모노-글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 또는 그의 혼합물 및 조합물을 포함하며, 여기에서 에스테르 측쇄는 적어도 6 개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 담체는 추가로 10 중량% 미만의 인지질 또는 다수의 인지질을 추가로 포함한다.
본 발명의 실시양태는 적어도 8 개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 생체적합성 지방산 100 중량%, 및 적어도 하나의 중성 지질 0 중량% 내지 100 중량%를 포함하는 담체 조성물에 관한 것이며, 여기에서 담체 조성물 및/또는 그의 성분들은 위장 (GI)관의 특정한 부분 내로 적어도 하나의 활성제를 조절하여 방출할 수 있고, 여기에서 상기 중량%는 100보다 큰 값으로 더해질 수 있다. 다른 실시양태에서, 담체 조성물은 추가로 10 중량% 미만의 인지질을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체 조성물은 추가로 5 중량% 미만의 인지질을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체 조성물은 추가로 2.5 중량% 미만의 인지질을 추가로 포함한다.
본 발명의 실시양태는 적어도 하나의 생체적합성 표적화 방출제를 포함하는 담체, 및 유효량의 적어도 하나의 생체적합성 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기에서 담체 조성물 및/또는 그의 성분들은 위장 (GI)관의 특정한 부분 내로 적어도 하나의 활성제를 조절하여 방출할 수 있다. 다른 실시양태에서, 담체 및/또는 그의 성분들은 조직 및/또는 기관 내에서 적어도 하나의 활성제의 화학적 및/또는 물리적 특성 및/또는 거동을 변형 및/또는 변화시켜 조직 및/또는 기관 독성을 감소 및/또는 변화시키고, 생체이용율을 개선 및/또는 변화시키고/시키거나, 효능을 개선 및/또는 변화시킨다. 다른 실시양태에서, 담체는 적어도 하나의 활성제를 pH 감응성 방식으로 방출할 수 있다. 다른 실시양태에서, 생체적합성 표적화 방출제는 적어도 8 개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 생체적합성 지방산을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 적어도 8 개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 생체적합성 지방산 100 중량%, 및 적어도 하나의 중성 지질 0 중량% 내지 100 중량%를 포함하는 담체 (여기에서 중성 지질은 물 중에서 비혼화성이고, 여기에서 상기 중량%는 100보다 큰 값으로 더해질 수 있다), 및 유효량의 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기에서 담체 조성물 및/또는 그의 성분들은 위장 (GI)관의 특정한 부분 내로 적어도 하나의 활성제를 조절하여 방출할 수 있다. 다른 실시양태에서, 담체 및/또는 그의 성분들은 조직 및/또는 기관 내에서 적어도 하나의 활성제의 화학적 및/또는 물리적 특성 및/또는 거동을 변형 및/또는 변화시켜 조직 및/또는 기관 독성을 감소 및/또는 변화시키고, 생체이용율을 개선 및/또는 변화시키고/시키거나, 효능을 개선 및/또는 변화시킨다. 다른 실시양태에서, 담체는 추가로 10 중량% 미만의 인지질을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체는 추가로 5 중량% 미만의 인지질을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체는 추가로 2.5 중량% 미만의 인지질을 추가로 포함한다.
본 발명의 실시양태는 적어도 8 개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 생체적합성 지방산 100 중량%, 및 적어도 하나의 중성 지질 0 중량% 내지 100 중량%를 포함하는 담체 (여기에서 중성 지질은 물 중에서 비혼화성이고, 여기에서 상기 중량%는 100보다 큰 값으로 더해질 수 있다), 및 유효량의 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기에서 담체 조성물 및/또는 그의 성분들은 위장 (GI)관의 특정한 부분 내로 적어도 하나의 활성제를 조절하여 방출할 수 있다. 다른 실시양태에서, 담체 및/또는 그의 성분들은 조직 및/또는 기관 내에서 적어도 하나의 활성제의 화학적 및/또는 물리적 특성 및/또는 거동을 변형 및/또는 변화시켜 조직 및/또는 기관 독성을 감소 및/또는 변화시키고, 생체이용율을 개선 및/또는 변화시키고/시키거나, 효능을 개선 및/또는 변화시킨다. 다른 실시양태에서, 담체는 추가로 10 중량% 미만의 인지질을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체는 추가로 5 중량% 미만의 인지질을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체는 추가로 2.5 중량% 미만의 인지질을 추가로 포함한다.
본 발명의 실시양태는 적어도 8 개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 생체적합성 지방산 8 중량% 미만 또는 적어도 8 개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 생체적합성 지방산 14 중량% 이상, 및 적어도 하나의 중성 지질 0 중량% 내지 100 중량% (여기에서 중성 지질은 물 중에서 비혼화성이다), 및 적어도 하나의 인지질 0 중량% 내지 100 중량%를 포함하는 담체 (여기에서 상기 중량%는 100보다 큰 값으로 더해질 수 있다), 및 유효량의 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기에서 담체 조성물 및/또는 그의 성분들은 위장 (GI)관의 특정한 부분 내로 적어도 하나의 활성제를 조절하여 방출할 수 있다. 다른 실시양태에서, 담체 및/또는 그의 성분들은 조직 및/또는 기관 내에서 적어도 하나의 활성제의 화학적 및/또는 물리적 특성 및/또는 거동을 변형 및/또는 변화시켜 조직 및/또는 기관 독성을 감소 및/또는 변화시키고, 생체이용율을 개선 및/또는 변화시키고/시키거나, 효능을 개선 및/또는 변화시킨다.
담체
본 발명의 실시양태는 광범하게, 적어도 하나의 생체적합성 표적화 방출제를 포함하는 담체 조성물에 관한 것이다. 담체 및/또는 그들의 성분은 조직 및/또는 기관 내에서 적어도 하나의 활성제의 화학적 및/또는 물리적 특성 및/또는 거동을 변형 및/또는 변화시켜 조직 및/또는 기관 독성을 감소 및/또는 변화시키고, 생체이용율을 개선 및/또는 변화시키고/시키거나, 효능을 개선 및/또는 변화시킨다. 특정의 실시양태에서, 담체 및/또는 그들의 성분은 조직 및/또는 기관 내에서 pH 감응성 방식으로 적어도 하나의 활성제의 화학적 및/또는 물리적 특성 및/또는 거동을 변형 및/또는 변화시켜 조직 및/또는 기관 독성을 감소 및/또는 변화시키고, 생체이용율을 개선 및/또는 변화시키고/시키거나, 효능을 개선 및/또는 변화시킨다. 특정의 실시양태에서, 생체적합성 작용제는 소수성이다.
본 발명은 광범하게, (1) 생체적합성 지방산 또는 다수의 생체적합성 지방산, (2) 임의로, 생체적합성 지방산 에스테르 또는 다수의 생체적합성 지방산 에스테르, (3) 임의로, 생체적합성 오일 또는 다수의 생체적합성 오일, (4) 임의로, 생체적합성 지방산 염 또는 다수의 생체적합성 지방산 염, (5) 임의로, 이차 컴플렉스화 작용제, 및 (6) 임의로, 독성, 자극 또는 부작용을 감소 및/또는 배제시키는 작용제를 포함하는 보호 시스템을 포함하는, 활성제를 위한 담체에 관한 것이다. 담체는 일반적으로 경구 투여, 직접 투여, 내부 투여 및/또는 국소 투여될 수 있는 점성 유체이다.
특정의 실시양태에서, 본 발명의 담체는 또한 (1) 부형제, (2) 보조제, (3) 건조제, (4) 항산화제, (5) 보존제, (6) 킬레이트화제, (7) 점도조절제 (viscomodulators), (8) 긴장제 (tonicifiers), (9) 방향제 및 미각 차폐제, (10) 착색제, (11) 취기제 (odorants), (12) 유백화제 (opacifiers), (13) 현탁화제, (14) 결합제, 및 (15) 이들의 혼합물과 같은 다른 성분들을 또한 포함할 수 있다.
담체는 일반적으로 점성 유체이며, 이로부터 제조된 조성물은 일반적으로 용액, 페이스트, 반-고체, 분산액, 현탁액, 콜로이드성 현탁액 또는 이들의 혼합물이고, 경구 투여, 비경구 투여 또는 국소 투여될 수 있다.
지방산 표적화 방출제
본 발명자들은 또한, 담체 및/또는 그들의 성분이 특정한 타입의 활성제와 상호작용하여 담체 내의 활성제의 결정의 입자 크기, 형태학, 다른 물리적 특징, 물리적/화학적 특징 및/또는 거동 및 물리적/화학적 특성에 영향을 미치는 것으로 믿는다. 특정의 실시양태에서, 활성제는 상승된 온도에서 담체에 첨가되며, 여기에서 상기 온도는 활성 성분의 융점까지이지만, 담체 성분 또는 활성 성분 중의 어떤 것의 분해 온도 이하일 수 있다. 본 발명자들은 일단 환경의 pH가 pH 감응성 방출제 및/또는 활성제의 pKa 또는 pKb이거나, 그에 근접하면, 증가된 특성들이 활성제의 증가된 생체이용율을 제공하는 것으로 믿는다.
이차 컴플렉스화 작용제
담체 조성물의 실시양태는 또한, 담체에 첨가된 활성제와 상호작용할 수 있는 적어도 하나의 이차 작용제를 포함할 수 있다. 담체 조성물의 실시양태는 또한, 활성제의 독성 부작용을 감소시키도록 디자인된 이차 항-독성 시스템을 포함할 수 있다. 이들 담체 조성물의 실시양태는 일반적으로 물을 함유하지 않거나, 본질적으로 또는 실질적으로 물을 함유하지 않고/않거나, 용매를 함유하지 않거나 본질적으로 또는 실질적으로 용매를 함유하지 않는다. 오일인 경우에 담체는 수-비혼화성이다. 본 발명자들은 치료학적 조성물이 적어도 하나의 치료학적 활성제를 맞춤형 특성을 갖는 본 발명의 담체에 첨가함으로써 제조될 수 있다는 것을 알아내었으며, 여기에서 치료학적 활성제는 약제학적 작용제 및/또는 건강기능성 작용제를 포함한다. 본 발명자들은 또한, 약제학적 조성물이 적어도 하나의 약제학적 작용제를 맞춤형 특성을 갖는 약제학적 조성물을 형성시키는 조건 하에서 본 발명의 담체에 첨가함으로써 제조될 수 있다는 것을 알아내었다. 본 발명자들은 또한, 건강기능성 조성물이 적어도 하나의 건강기능성 작용제를 본 발명의 담체에 첨가하여 맞춤형 특성을 갖는 건강기능성 조성물을 형성시킴으로써 제조될 수 있다는 것을 알아내었다. 이들 조성물의 실시양태는 물을 함유하지 않거나 본질적으로 물을 함유하지 않고/않거나 용매를 함유하지 않거나 본질적으로 용매를 함유하지 않으며, 즉 조성물은 pH 감응성 방식으로 생체액에서 비혼화성이다.
GI 독성을 갖는 약제학적 작용제의 경우에, 본 발명의 담체는 또한 중성 지질 및/또는 인지질, 예를 들어, 약제학적 작용제로서 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)을 포함할 수 있으며, 여기에서 중성 지질 및/또는 인지질은 GI 궤양화, 출혈, 간 손상, 신장 손상, 및/또는 심혈관 질환 및/또는 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 협심증, 졸중 및 심근경색과 같은 부작용과 같은 NSAID의 병원성 효과를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 담체는 인지질의 부재 또는 존재 하에서 유리 지방산 (FFA) 담체를 포함하며, 여기에서 인지질은 NSAID와 같은 특정의 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제의 약제학적 및/또는 건강기능성 독성, 자극 또는 부작용을 감소시키고/시키거나 배제하는 한편, 무-인지질 담체는 NSAID의 직접 표적화 방출을 제공하여 방출된 GI 독성 부작용을 야기한다.
조성물
본 발명의 실시양태는 광범하게, 활성제를 위한 적어도 하나의 이차 작용제 또는 활성제를 위한 보호제의 존재 또는 부재 하에서, 본 발명의 담체 및 유효량의 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 담체는 단지 잔류하는 물만을 포함하는 비-수성이며, 물 또는 수용액 중에서 비혼화성이지만, pH 감응성 방식으로 활성제를 방출하는 수용액 중에서 분산될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 담체는 단지 잔류하는 물만을 포함하는 오일-계이며, 물 또는 수용액 중에서 비혼화성이지만, 활성제를 방출하는 수용액 중에서 분산될 수 있다.
특정의 실시양태에서, 본 발명의 담체는 우수한 표적화 활성제 방출 특징을 갖고, 감소된 활성제 독성 또는 자극을 가지며, 증가된 활성제 생체이용율을 갖고, 인간, 포유동물 또는 동물 내에서 비교적 소수성인 장벽을 가로질러서 증가된 활성제 이동을 갖도록 맞춤화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 담체는 우수한 표적화 활성제 방출 특징을 갖고, 감소된 활성제 GI 독성 또는 자극을 가지며, 증가된 활성제 생체이용율을 갖고, 인간, 포유동물 또는 동물 내에서 비교적 소수성인 장벽을 가로질러서 증가된 활성제 이동을 갖도록 맞춤화될 수 있다.
약제학적 및 건강기능성 조성물
본 발명의 실시양태는 광범하게는, 담체 내의 약제학적 작용제 또는 약제학적 작용제의 혼합물의 용액 및/또는 현탁액을 형성시키도록 본 발명의 담체 및 유효량의 약제학적 작용제 또는 약제학적 작용제의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특정의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 우수한 표적화 약제학적 방출 특징을 갖고, 감소된 약제학적 독성 또는 자극을 가지며, 증가된 약제학적 생체이용율을 갖고, 인간, 포유동물 또는 동물 내에서 비교적 소수성인 장벽을 가로질러서 증가된 약제학적 이동을 갖도록 맞춤화될 수 있다. 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 우수한 표적화 약제학적 방출 특징을 갖고, 감소된 약제학적 GI 독성 또는 자극을 가지며, 증가된 약제학적 생체이용율을 갖고, 인간, 포유동물 또는 동물 내에서 비교적 소수성인 장벽을 가로질러서 증가된 약제학적 이동을 갖도록 맞춤화될 수 있다.
본 발명의 실시양태는 광범하게, 담체 내의 건강기능성 작용제 또는 건강기능성 작용제의 혼합물의 용액 및/또는 현탁액을 형성시키도록 본 발명의 담체 및 유효량의 건강기능성 작용제 또는 건강기능성 작용제의 혼합물을 포함하는 건강기능성 조성물에 관한 것이다. 특정의 실시양태에서, 건강기능성 조성물은 우수한 표적화 건강기능성 방출 특징을 갖고, 감소된 건강기능성 독성 또는 자극을 가지며, 증가된 건강기능성 생체이용율을 갖고, 인간, 포유동물 또는 동물 내에서 비교적 소수성인 장벽을 가로질러서 증가된 건강기능성 이동을 갖도록 맞춤화될 수 있다. 다른 실시양태에서, 건강기능성 조성물은 우수한 표적화 건강기능성 방출 특징을 갖고, 감소된 건강기능성 GI 독성 또는 자극을 가지며, 증가된 건강기능성 생체이용율을 갖고, 인간, 포유동물 또는 동물 내에서 비교적 소수성인 장벽을 가로질러서 증가된 건강기능성 이동을 갖도록 맞춤화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 약제학적 작용제는 NSAID이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 NSAID 조성물은 또한, (1) 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 또는 FDA에 의해서 인간, 포유동물 또는 동물 소비에 대해 승인된 다른 항산화제, 및 이들의 혼합물 또는 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 항산화제의 약제학적으로 허용되는 양; (2) 구리, 아연, 금, 알루미늄 및 칼슘 및 이들의 혼합물 또는 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 다가 양이온의 약제학적으로 허용되는 양; (3) 디메틸설폭사이드 (DMSO), 프로필렌 글리콜 (PPG), 및 중쇄 트리글리세라이드/MCT 및 이들의 혼합물 또는 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 유동성을 촉진시키고, 점성을 증진시키고, 확산성 (spreadability)을 촉진시키고, 분산성을 촉진시키고/시키거나 침투성을 촉진시키는 작용제의 약제학적으로 허용되는 양; (4) 식품 착색제 또는 비-독성 염료의 약제학적으로 허용되는 양; (5) 향미 증진제의 약제학적으로 허용되는 양; (6) 부형제; 및/또는 (7) 보조제를 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제는 산 불안정성이다. 담체는 위에서 산 불안정성 활성제의 방출을 선택적으로 최소화하고, 소장 또는 대장에 대한 산 불안정성 활성제의 방출을 선택적으로 표적화하도록 맞춤화될 수 있다. 이 실시양태는 심혈관 (CV) 질환 및 산 역류 질환에 대한 위험이 있거나, 오메프라졸 또는 란소프라졸을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 양성자 펌프 억제제의 사용을 필요로 하는 위장 출혈의 증가된 위험이 있는 환자에게 특히 유용할 수 있다.
치료용 조성물
본 발명의 실시양태는 광범하게 인간, 포유동물 또는 동물에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 담체는 조성물이 우수한 약제학적 및/또는 건강기능성 방출 특징을 갖고, 감소된 약제학적 및/또는 건강기능성 독성 또는 자극을 가지며, 증가된 약제학적 및/또는 건강기능성 생체이용율을 갖고, 인간, 포유동물 또는 동물 내에서 비교적 소수성인 장벽을 가로질러서 증가된 약제학적 및/또는 건강기능성 이동을 갖도록 맞춤화될 수 있다. 예를 들어, GI 독성 및/또는 GI 자극을 갖는 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제의 경우에, 본 발명의 담체는 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제의 GI 독성 및/또는 GI 자극을 개선, 감소 또는 배제하도록 맞춤화될 수 있다. 특정의 실시양태에서, 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제는 염증을 감소시키거나, 개선하거나, 치료한다. 다른 실시양태에서, 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제는 혈소판 응집을 감소시키거나, 개선하거나, 치료한다. 다른 실시양태에서, 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제는 발열 활성을 감소시키거나, 개선하거나, 치료한다. 다른 실시양태에서, 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제는 조직의 궤양화된 부위를 감소시키거나, 개선하거나, 치료한다. 물론, 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제는 이들 증상의 조합도 역시 감소시키거나, 개선하거나, 치료한다.
담체 및 조성물을 제조하는 방법
본 발명의 실시양태는 광범하게 (1) 생체적합성 지방산 또는 다수의 생체적합성 지방산, (2) 임의로, 생체적합성 지방산 에스테르 또는 다수의 생체적합성 지방산 에스테르, (3) 임의로, 생체적합성 오일 또는 다수의 생체적합성 오일, (4) 임의로, 생체적합성 지방산 염 또는 다수의 생체적합성 지방산 염, (5) 임의로, 이차 컴플렉스화 작용제, 및 (6) 임의로, 독성, 자극 또는 부작용을 감소시키고/시키거나 배제하는 작용제를 포함하는 보호 시스템을 맞춤형 특성을 갖는 담체를 형성시키기에 충분한 온도, 압력 및 시간의 조건 하에서 혼합시킴으로써 본 발명의 담체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 혼합 방법의 잇점은 제조에 용매가 필요하지 않고, 이에 의해서 용매 제거가 필요하지 않다는 점이다.
본 발명의 실시양태는 또한 광범하게, 용매 시스템의 존재 하에서 (1) 생체적합성 지방산 또는 다수의 생체적합성 지방산, (2) 임의로, 생체적합성 지방산 에스테르 또는 다수의 생체적합성 지방산 에스테르, (3) 임의로, 생체적합성 오일 또는 다수의 생체적합성 오일, (4) 임의로, 생체적합성 지방산 염 또는 다수의 생체적합성 지방산 염, (5) 임의로, 이차 컴플렉스화 작용제, 및 (6) 임의로, 독성, 자극 또는 부작용을 감소시키고/시키거나 배제하는 작용제를 포함하는 보호 시스템을 맞춤형 특성을 갖는 담체를 형성시키기에 충분한 온도, 압력 및 시간의 조건 하에서 혼합시키고, 이어서 용매 시스템을 제거함으로써 본 발명의 담체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 조성물의 거동이 용매를 사용하거나 용매 내에서의 제조에 의해 영향을 받지 않음을 입증하였다.
특정의 실시양태에서, 담체는 일반적으로 실온, 대기압에서 담체가 균일하고/하거나 균질하거나, 실질적으로 균일하고/하거나 실질적으로 균질하게 되도록 하는데 충분한 시간 동안 혼합시킴으로써 제조된다. 그러나, 담체는 더 고압 또는 저압에서 제조될 수도 있다. 다른 실시양태에서, 혼합은 최고 융점 성분의 융점까지, 그러나 담체 성분 중의 어떤 것의 분해 온도 이하로 상승된 온도에서 수행될 수 있다. 다른 실시양태에서, 온도는 약 130℃까지의 온도로 상승된다. 다른 실시양태에서, 온도는 약 80℃까지의 온도로 상승된다. 다른 실시양태에서, 온도는 약 60℃까지의 온도로 상승된다. 다른 실시양태에서, 온도는 약 40℃까지의 온도로 상승된다.
특정의 실시양태에서, 압력은 대기압 또는 그에 가깝다. 다른 실시양태에서, 압력은 대기압 이상이다. 다른 실시양태에서, 압력은 대기압 이하이다.
특정의 실시양태에서, 시간은 약 5 분 내지 약 12 시간 사이의 기간 동안이다. 다른 실시양태에서, 시간은 약 10 분 내지 약 8 시간 사이의 기간 동안이다. 다른 실시양태에서, 시간은 약 20 분 내지 약 4 시간 사이의 기간 동안이다. 다른 실시양태에서, 시간은 약 30 분 내지 약 2 시간의 기간 동안이다. 다른 실시양태에서, 시간은 약 30 분 내지 약 1 시간의 기간 동안이다.
특정의 실시양태에서, 혼합은 패들 믹서 (paddle mixer)와 같은 저전단 혼합에 의해서 수행된다. 다른 실시양태에서, 혼합은 압출기, 내부 믹서 등과 같은 고전단 혼합에 의해서 수행된다. 특정의 실시양태에서, 혼합은 저전단 혼합과 고전단 혼합의 조합에 의해서 수행된다. 특정의 실시양태에서, 혼합은 저전단 및/또는 고전단 혼합이 있거나 없이 초음파처리에 의해서 수행된다. 특정의 실시양태에서, 혼합은 초음파처리의 존재 또는 부재 하에서의 소용돌이 혼합 (vortex mixing)에 의해서 수행된다.
본 발명의 실시양태는 광범하게, 본 발명의 담체 및 유효량의 적어도 하나의 활성제를 맞춤형 특성을 갖는 조성물을 형성시키는데 충분한 온도, 압력 및 시간의 조건 하에서 혼합시킴으로써 본 발명의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특정의 실시양태에서, 조성물은 또한, 용매 시스템의 존재 또는 부재 하에서 맞춤형 특성을 갖는 조성물을 형성시키는데 충분한 온도, 압력 및 시간의 조건 하에서 활성제를 위한 이차 컴플렉스화 작용제를 포함할 수 있다. 용매 시스템이 사용된다면, 시스템은 일반적으로 사용하기 전에 제거된다. 특정의 실시양태에서, 조성물은 또한 활성제를 위한 보호 작용제를 포함할 수 있다. 특정의 실시양태에서, 활성제는 약제학적 작용제, 건강기능성 작용제 또는 이들의 혼합물 및 조합물을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조성물은 담체가 균일하고/하거나 균질할 때까지 실온, 대기압에서 혼합시킴으로써 제조된다. 다른 실시양태에서, 혼합은 최고 융점 성분의 융점까지, 그러나 담체 성분 중의 어떤 것의 분해 온도 이하로 상승된 온도에서 수행될 수 있다. 다른 실시양태에서, 온도는 약 130℃까지의 온도로 상승된다. 다른 실시양태에서, 온도는 약 80℃까지의 온도로 상승된다. 다른 실시양태에서, 온도는 약 60℃까지의 온도로 상승된다. 다른 실시양태에서, 온도는 약 40℃까지의 온도로 상승된다. 특정의 실시양태에서, 압력은 대기압 또는 그에 가깝다. 다른 실시양태에서, 압력은 대기압 이상이다. 다른 실시양태에서, 압력은 대기압 이하이다. 특정의 실시양태에서, 시간은 약 5 분 내지 약 12 시간 사이의 기간 동안이다. 다른 실시양태에서, 시간은 약 10 분 내지 약 8 시간 사이의 기간 동안이다. 다른 실시양태에서, 시간은 약 20 분 내지 약 4 시간 사이의 기간 동안이다. 다른 실시양태에서, 시간은 약 30 분 내지 약 2 시간의 기간 동안이다. 다른 실시양태에서, 시간은 약 30 분 내지 약 1 시간의 기간 동안이다. 특정의 실시양태에서, 혼합은 패들 믹서와 같은 저전단 혼합에 의해서 수행된다. 다른 실시양태에서, 혼합은 압출기, 내부 믹서 등과 같은 고전단 혼합에 의해서 수행된다. 특정의 실시양태에서, 혼합은 저전단 혼합과 고전단 혼합의 조합에 의해서 수행된다. 특정의 실시양태에서, 혼합은 저전단 및/또는 고전단 혼합이 있거나 없이 초음파처리에 의해서 수행된다. 특정의 실시양태에서, 혼합은 초음파처리의 존재 또는 부재 하에서의 소용돌이 혼합에 의해서 수행된다. 물론, 조성물은 활성제 및 담체 성분들을 어떤 순서로든 혼합시킴으로써 제조될 수 있으며, 따라서 담체는 활성제를 첨가하기 전에 전-제조될 필요가 없다. 추가로, 첨가의 순서는 중요하지 않으며, 성분, 믹서, 원하는 최종 특성, 또는 조작자 선택에 따라 달라질 수 있다.
담체 및 조성물을 사용하는 방법
본 발명의 실시양태는 광범하게, 본 발명의 조성물을 통증, 열, 염증, 암, 염증성 장 증후군, 크론병 (crones disease), 심혈관 질환, 감염, 뇌수 및 척수 상해, 알츠하이머병, 다른 신경적 질환, 당뇨병 및/또는 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제와 같은 활성제의 투여에 의해서 치료될 수 있는 어떤 다른 질환 또는 병의 치료 및/또는 예방과 같은 적어도 하나의 치료학적 효과를 유발하기에 충분한 용량으로 인간, 포유동물 또는 동물에게 투여함으로써 본 발명의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 질환 및/또는 병의 증상을 치료, 예방 및/또는 개선시킨다.
본 발명의 실시양태는 광범하게, 본 발명의 담체 및 치료학적 유효량의 본 발명의 조성물을 포함하는 조성물을 경구로 또는 내부로 투여하여 혈뇌 장벽을 가로질러서 또는 중추신경계 (CNS) 또는 말초신경계 (PNS) 내로의 약제학적 또는 건강기능성 작용제의 수송을 증가시켜 종양 부위가 더 많은 약제학적 또는 건강기능성 작용제를 획득하고, 염증, 혈소판 응집, 통증 (침해수용성) 감각, 염증에 기인하고/하거나 암을 예방 또는 치료하는 경우에 암세포의 경쟁적 세포사를 유도하는 세포사 및/또는 세포사멸을 감소시키도록 허용하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태는 광범하게, 본 발명의 담체 및 치료학적 유효량의 본 발명의 조성물을 포함하는 조성물을 경구로 또는 내부로 투여하여 알츠하이머병과 연관된 증상을 예방, 치료 및/또는 개선하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 조성물 범위
담체
일반적 담체
본 발명의 담체는
(1) 100 중량%의 적어도 하나의 생체적합성 작용제,
(2) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 이차 컴플렉스화 작용제 또는 이차 컴플렉스화 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 컴플렉스화 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다),
(3) 약 0 중량% 내지 약 50 중량%의 이차 항-독성 작용제 또는 이차 항-독성 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 항-독성 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다), 및
(4) 약 0 중량% 내지 약 50 중량%의 (a) 부형제 또는 부형제의 혼합물, (b) 보조제 또는 보조제의 혼합물, (c) 건조제 또는 건조제의 혼합물, (d) 항산화제 또는 항산화제의 혼합물, (e) 보존제 또는 보존제의 혼합물, (f) 킬레이트화제 또는 킬레이트화제의 혼합물, (g) 점도조절제 또는 점도조절제의 혼합물, (h) 긴장제 또는 긴장제의 혼합물, (i) 방향제 또는 방향제의 혼합물, (j) 착색제 또는 착색제의 혼합물, (k) 취기제 또는 취기제의 혼합물, (l) 유백화제 또는 유백화제의 혼합물, (m) 현탁화제 또는 현탁화제의 혼합물, 및 (n) 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 담체는
(1) 100 중량%의 적어도 2 개의 생체적합성 작용제,
(2) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 이차 컴플렉스화 작용제 또는 이차 컴플렉스화 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 컴플렉스화 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다),
(3) 약 0 중량% 내지 약 50 중량%의 이차 항-독성 작용제 또는 이차 항-독성 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 항-독성 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다), 및
(4) 약 0 중량% 내지 약 50 중량%의 (a) 부형제 또는 부형제의 혼합물, (b) 보조제 또는 보조제의 혼합물, (c) 건조제 또는 건조제의 혼합물, (d) 항산화제 또는 항산화제의 혼합물, (e) 보존제 또는 보존제의 혼합물, (f) 킬레이트화제 또는 킬레이트화제의 혼합물, (g) 점도조절제 또는 점도조절제의 혼합물, (h) 긴장제 또는 긴장제의 혼합물, (i) 방향제 또는 방향제의 혼합물, (j) 착색제 또는 착색제의 혼합물, (k) 취기제 또는 취기제의 혼합물, (l) 유백화제 또는 유백화제의 혼합물, (m) 현탁화제 또는 현탁화제의 혼합물, 및 (n) 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 총 100 중량%의 지시된 성분들의 혼합물을 갖도록 제형화되지 않는다.
pH 감응성 담체
본 발명의 담체는
(1) 100 중량%의 적어도 하나의 pH 감응성 생체적합성 방출제,
(2) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 이차 컴플렉스화 작용제 또는 이차 컴플렉스화 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 컴플렉스화 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다),
(3) 약 0 중량% 내지 약 50 중량%의 이차 항-독성 작용제 또는 이차 항-독성 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 항-독성 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다), 및
(4) 약 0 중량% 내지 약 50 중량%의 (a) 부형제 또는 부형제의 혼합물, (b) 보조제 또는 보조제의 혼합물, (c) 건조제 또는 건조제의 혼합물, (d) 항산화제 또는 항산화제의 혼합물, (e) 보존제 또는 보존제의 혼합물, (f) 킬레이트화제 또는 킬레이트화제의 혼합물, (g) 점도조절제 또는 점도조절제의 혼합물, (h) 긴장제 또는 긴장제의 혼합물, (i) 방향제 또는 방향제의 혼합물, (j) 착색제 또는 착색제의 혼합물, (k) 취기제 또는 취기제의 혼합물, (l) 유백화제 또는 유백화제의 혼합물, (m) 현탁화제 또는 현탁화제의 혼합물, 및 (n) 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 담체는
(1) 100 중량%의 적어도 하나의 pH 감응성 생체적합성 방출제,
(2) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 적어도 하나의 다른 생체적합성 작용제,
(3) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 이차 컴플렉스화 작용제 또는 이차 컴플렉스화 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 컴플렉스화 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다),
(4) 약 0 중량% 내지 약 50 중량%의 이차 항-독성 작용제 또는 이차 항-독성 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 항-독성 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다), 및
(5) 약 0 중량% 내지 약 50 중량%의 (a) 부형제 또는 부형제의 혼합물, (b) 보조제 또는 보조제의 혼합물, (c) 건조제 또는 건조제의 혼합물, (d) 항산화제 또는 항산화제의 혼합물, (e) 보존제 또는 보존제의 혼합물, (f) 킬레이트화제 또는 킬레이트화제의 혼합물, (g) 점도조절제 또는 점도조절제의 혼합물, (h) 긴장제 또는 긴장제의 혼합물, (i) 방향제 또는 방향제의 혼합물, (j) 착색제 또는 착색제의 혼합물, (k) 취기제 또는 취기제의 혼합물, (l) 유백화제 또는 유백화제의 혼합물, (m) 현탁화제 또는 현탁화제의 혼합물, 및 (n) 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 총 100 중량%의 지시된 성분들의 혼합물을 갖도록 제형화되지 않는다.
지방산 pH 감응성 담체
본 발명의 담체는
(1) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 생체적합성 지방산 또는 생체적합성 지방산의 혼합물 (때때로, 본 명세서에서는 유리 지방산으로 불린다),
(2) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 생체적합성 지방산 에스테르 또는 생체적합성 지방산 에스테르의 혼합물,
(3) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 생체적합성 지방산 염 또는 생체적합성 지방산 염의 혼합물,
(4) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 생체적합성 오일 또는 생체적합성 오일의 혼합물,
(5) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 이차 컴플렉스화 작용제 또는 이차 컴플렉스화 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 컴플렉스화 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다),
(6) 약 0 중량% 내지 약 50 중량%의 이차 항-독성 작용제 또는 이차 항-독성 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 항-독성 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다), 및
(7) 약 0 중량% 내지 약 50 중량%의 (a) 부형제 또는 부형제의 혼합물, (b) 보조제 또는 보조제의 혼합물, (c) 건조제 또는 건조제의 혼합물, (d) 항산화제 또는 항산화제의 혼합물, (e) 보존제 또는 보존제의 혼합물, (f) 킬레이트화제 또는 킬레이트화제의 혼합물, (g) 점도조절제 또는 점도조절제의 혼합물, (h) 긴장제 또는 긴장제의 혼합물, (i) 방향제 또는 방향제의 혼합물, (j) 착색제 또는 착색제의 혼합물, (k) 취기제 또는 취기제의 혼합물, (l) 유백화제 또는 유백화제의 혼합물, (m) 현탁화제 또는 현탁화제의 혼합물, 및 (n) 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 담체는
(1) 약 5 중량% 내지 100 중량%의 생체적합성 지방산 또는 생체적합성 지방산의 혼합물 (때때로, 본 명세서에서는 유리 지방산으로 불린다),
(2) 약 5 중량% 내지 100 중량%의 생체적합성 지방산 에스테르 또는 생체적합성 지방산 에스테르의 혼합물,
(3) 약 5 중량% 내지 100 중량%의 생체적합성 지방산 염 또는 생체적합성 지방산 염의 혼합물,
(4) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 생체적합성 오일 또는 생체적합성 오일의 혼합물,
(5) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 이차 컴플렉스화 작용제 또는 이차 컴플렉스화 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 컴플렉스화 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다),
(6) 약 0 중량% 내지 약 25 중량%의 이차 항-독성 작용제 또는 이차 항-독성 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 항-독성 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다), 및
(7) 약 0 중량% 내지 약 25 중량%의 (a) 부형제 또는 부형제의 혼합물, (b) 보조제 또는 보조제의 혼합물, (c) 건조제 또는 건조제의 혼합물, (d) 항산화제 또는 항산화제의 혼합물, (e) 보존제 또는 보존제의 혼합물, (f) 킬레이트화제 또는 킬레이트화제의 혼합물, (g) 점도조절제 또는 점도조절제의 혼합물, (h) 긴장제 또는 긴장제의 혼합물, (i) 방향제 또는 방향제의 혼합물, (j) 착색제 또는 착색제의 혼합물, (k) 취기제 또는 취기제의 혼합물, (l) 유백화제 또는 유백화제의 혼합물, (m) 현탁화제 또는 현탁화제의 혼합물, 및 (n) 이들의 혼합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 담체는
(1) 약 10 중량% 내지 100 중량%의 생체적합성 지방산 또는 생체적합성 지방산의 혼합물 (때때로, 본 명세서에서는 유리 지방산으로 불린다),
(2) 약 10 중량% 내지 100 중량%의 생체적합성 지방산 에스테르 또는 생체적합성 지방산 에스테르의 혼합물,
(3) 약 10 중량% 내지 100 중량%의 생체적합성 지방산 염 또는 생체적합성 지방산 염의 혼합물,
(4) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 생체적합성 오일 또는 생체적합성 오일의 혼합물,
(5) 약 0 중량% 내지 100 중량%의 이차 컴플렉스화 작용제 또는 이차 컴플렉스화 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 컴플렉스화 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다),
(6) 약 0 중량% 내지 약 25 중량%의 이차 항-독성 작용제 또는 이차 항-독성 작용제의 혼합물 (여기에서, 이차 항-독성 작용제는 담체에 의해서 송달될 활성제의 성질에 따라 좌우된다), 및
(7) 약 0 중량% 내지 약 25 중량%의 (a) 부형제 또는 부형제의 혼합물, (b) 보조제 또는 보조제의 혼합물, (c) 건조제 또는 건조제의 혼합물, (d) 항산화제 또는 항산화제의 혼합물, (e) 보존제 또는 보존제의 혼합물, (f) 킬레이트화제 또는 킬레이트화제의 혼합물, (g) 점도조절제 또는 점도조절제의 혼합물, (h) 긴장제 또는 긴장제의 혼합물, (i) 방향제 또는 방향제의 혼합물, (j) 착색제 또는 착색제의 혼합물, (k) 취기제 또는 취기제의 혼합물, (l) 유백화제 또는 유백화제의 혼합물, (m) 현탁화제 또는 현탁화제의 혼합물, 및 (n) 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 조성물은 총 100 중량%의 지시된 성분들의 혼합물을 갖도록 제형화된다.
담체를 표현하는 또 다른 방법은 성분들의 중량비이다. 특정의 실시양태에서, 성분 클래스 1-3:4:5:6:7의 비는 1:0:0:0:0 내지 0:1:0:0:0 내지 1:0:1:1:1 내지 0:1:1:1:1이다. 다른 실시양태에서, 성분 클래스 1-3:4:5:6:7의 비는 10:1:0:0:0 내지 1:10:0:0:0 내지 10:1:1:1:1:1 내지 1:10:1:1:1이다. 다른 실시양태에서, 성분 클래스 1-3:4:5:6:7의 비는 5:1:0:0:0 내지 1:5:0:0:0 내지 5:1:1:1:1:1 내지 1:5:1:1:1이다. 다른 실시양태에서, 성분 클래스 1-3:4:5:6:7의 비는 4:1:0:0:0 내지 1:4:0:0:0 내지 4:1:1:1:1:1 내지 1:4:1:1:1이다. 다른 실시양태에서, 성분 클래스 1-3:4:5:6:7의 비는 3:1:0:0:0 내지 1:3:0:0:0 내지 3:1:1:1:1:1 내지 1:3:1:1:1. 다른 실시양태에서, 성분 클래스 1-3:4:5:6:7의 비는 2:1:0:0:0 내지 1:2:0:0:0 내지 2:1:1:1:1:1 내지 1:2:1:1:1이다. 다른 실시양태에서, 성분 클래스 1-3:4:5:6:7의 비는 1:1:0:0:0 내지 1:1:1:1:1:1이다. 물론, 각각의 레벨의 실제값은 개별적인 범위 내에서 전체 범위에 걸쳐 다양할 수 있다.
담체 및/또는 담체 성분들은 조직 및/또는 기관에서 적어도 하나의 활성제의 화학적 및/또는 물리적 특성 및/또는 거동을 변형 및/또는 변화시켜 조직 및/또는 기관 독성을 감소 및/또는 변화시키고, 생체이용율을 개선 및/또는 변화시키고/시키거나 효능을 개선 및/또는 변화시키도록 디자인된다. 특정의 실시양태에서, 담체 및/또는 생체적합성 소수성 작용제는 조직 및/또는 기관에서 적어도 하나의 활성제의 화학적 및/또는 물리적 특성 및/또는 거동을 pH 감응성 방식으로 변형 및/또는 변화시켜 조직 및/또는 기관 독성을 감소 및/또는 변화시키고, 생체이용율을 개선 및/또는 변화시키고/시키거나 효능을 개선 및/또는 변화시킨다.
특정의 실시양태에서, 담체는 약 100 중량% 내지 50 중량%의 생체적합성 오일 및 약 0 중량% 내지 50 중량%의 생체적합성 지방산을 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체는 약 0 중량% 내지 50 중량%의 생체적합성 오일 및 약 100 중량% 내지 50 중량%의 생체적합성 지방산을 포함한다.
저 인지질 담체
특정의 실시양태에서, 담체는 약 100 중량% 내지 99 중량%의 생체적합성 오일 및 약 0 중량% 내지 1 중량%의 인지질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체는 약 100 중량% 내지 98 중량%의 생체적합성 오일 및 약 0 중량% 내지 2 중량%의 인지질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체는 약 100 중량% 내지 95 중량%의 생체적합성 오일 및 약 0 중량% 내지 5 중량%의 인지질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체는 약 100 중량% 내지 90 중량%의 생체적합성 오일 및 약 0 중량% 내지 10 중량%의 인지질을 포함한다.
다른 실시양태에서, 담체는 약 100 중량% 내지 80 중량%의 생체적합성 오일, 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 생체적합성 지방산, 및 약 0 중량% 내지 10 중량%의 인지질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체는 약 100 중량% 내지 40 중량%의 생체적합성 오일, 약 0 중량% 내지 약 40 중량%의 생체적합성 지방산, 및 약 0 중량% 내지 10 중량%의 인지질을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 담체는 약 100 중량% 내지 80 중량%의 생체적합성 지방산, 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 생체적합성 오일, 및 약 0 중량% 내지 10 중량%의 인지질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 검체는 약 100 중량% 내지 40 중량%의 생체적합성 지방산, 약 0 중량% 내지 약 40 중량%의 생체적합성 오일, 및 약 0 중량% 내지 10 중량%의 인지질을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 담체는 또한 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 스테롤, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 당지질, 및 약 0.5 중량% 내지 2 중량%, 2 중량% 미만의 물을 포함할 수 있다. 인지질은 약 75 중량% 내지 약 100 중량%의 포스파티딜콜린, 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 포스파티딜에탄올아민, 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 리소-포스파티딜콜린, 및 약 0 중량% 내지 약 2 중량%의 모노포스파티딜이노시톨을 포함한다. 생체적합성 오일은 약 50 중량% 내지 80 중량%의 트리글리세라이드, 약 0 중량% 내지 5 중량%의 모노 및 디글리세라이드, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 유리 지방산을 포함한다.
고 인지질 담체
특정의 실시양태에서, 담체는 약 30 중량% 내지 50 중량%의 인지질, 약 30 중량% 내지 50 중량%의 생체적합성 오일, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 스테롤, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 당지질, 및 약 0.5 중량% 내지 2 중량%, 2 중량% 미만의 물을 포함한다. 인지질은 약 75 중량% 내지 약 100 중량%의 포스파티딜콜린, 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 포스파티딜에탄올아민, 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 리소-포스파티딜콜린, 및 약 0 중량% 내지 약 2 중량%의 모노포스파티딜이노시톨을 포함한다. 생체적합성 오일은 약 50 중량% 내지 80 중량%의 트리글리세라이드, 약 0 중량% 내지 5 중량%의 모노 및 디글리세라이드, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 유리 지방산을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 담체는 약 30 중량% 내지 50 중량%의 인지질, 약 30 중량% 내지 50 중량%의 생체적합성 오일, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 스테롤, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 당지질, 및 약 0.5 중량% 내지 2 중량%, 2 중량% 미만의 물을 포함한다. 인지질은 약 75 중량% 내지 약 100 중량%의 포스파티딜콜린, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 포스파티딜에탄올아민, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 리소-포스파티딜콜린, 및 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 모노포스파티딜이노시톨을 포함한다. 생체적합성 오일은 약 50 중량% 내지 80 중량%의 트리글리세라이드, 약 0.5 중량% 내지 5 중량%의 모노 및 디글리세라이드, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 유리 지방산을 포함한다.
F유리 지방산, 생체적합성 오일, 및 인지질 조성물
특정의 실시양태에서, 담체는 유리 지방산 (FFAs), 생체적합성 오일 (BCOs), 및 인지질 (PLs)을 a:b:c (FFAs:BCOs:PLs)의 중량비로 포함하며, 여기에서 a는 1 내지 10의 범위이고, b는 0 내지 10의 범위이며, c는 0 내지 10의 범위이다. 특정의 실시양태에서, a는 0 내지 10의 범위이며, b는 1 내지 10의 범위이고, c는 0 내지 10의 범위이다. 특정의 실시양태에서, a는 1 내지 10의 범위이며, b는 1 내지 10의 범위이고, c는 0 내지 10의 범위이다. 담체 내의 FFAs는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 단일 유리 지방산 또는 유리 지방산의 혼합물일 수 있다. 담체 내의 BCOs는 단일 생체적합성 오일 또는 생체적합성 오일의 혼합물일 수 있다. 담체 내의 PLs는 단일 인지질 또는 인지질의 혼합물일 수 있다.
특정의 실시양태에서, 담체는 유리 지방산 (FFAs), 중성 지질 (NLs), 및 인지질 (PLs)을 a:b:c (FFAs:NLs:PLs) 중량비로 포함하며, 여기에서 a는 1 내지 10의 범위이고, b는 0 내지 10의 범위이며, c는 0 내지 10의 범위이다. 특정의 실시양태에서, a는 0 내지 10의 범위이며, b는 1 내지 10의 범위이고, c는 0 내지 10의 범위이다. 특정의 실시양태에서, a는 1 내지 10의 범위이며, b는 1 내지 10의 범위이고, c는 0 내지 10의 범위이다. 담체 내의 FFAs는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 단일 유리 지방산 또는 유리 지방산의 혼합물일 수 있다. 담체 내의 PLs는 단일 중성 지질 또는 중성 지질의 혼합물일 수 있으며, 여기에서 중성 지질은 모노-, 디- 및/또는 트리-글리세라이드를 포함한다. 담체 내의 PLs는 단일 인지질 또는 인지질의 혼합물일 수 있다.
이차 컴플렉스화 작용제 및/또는 항-독성 작용제
NSAID
특정의 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 10 중량% 또는 그 미만의 양성 이온성 계면활성제와 같은 적어도 하나의 양성 이온성 작용제를 포함한다. 다른 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 7.5 중량% 또는 그 미만의 양성 이온성 계면활성제와 같은 적어도 하나의 양성 이온성 작용제를 포함한다. 다른 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 5 중량% 또는 그 미만의 양성 이온성 계면활성제와 같은 적어도 하나의 양성 이온성 작용제를 포함한다. 다른 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 2.5 중량% 또는 그 미만의 양성 이온성 계면활성제와 같은 적어도 하나의 양성 이온성 작용제를 포함한다. 다른 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양성 이온성 계면활성제와 같은 적어도 하나의 양성 이온성 작용제를 포함한다. 다른 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 양성 이온성 계면활성제와 같은 적어도 하나의 양성 이온성 작용제를 포함한다. 다른 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양성 이온성 계면활성제와 같은 적어도 하나의 양성 이온성 작용제를 포함한다. 다른 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양성 이온성 계면활성제와 같은 적어도 하나의 양성 이온성 작용제를 포함한다.
특정한 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 0 중량% 내지 약 50 중량%의 적어도 하나의 트리글리세라이드 중성 지질을 포함한다. 다른 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 적어도 하나의 양성자 펌프 억제제 (PPI)를 포함한다.
특정의 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 10 중량% 또는 그 미만의 적어도 하나의 양성 이온성 작용제 및 약 0 중량% 내지 약 50 중량%의 적어도 하나의 중성 지질을 포함한다. 다른 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 10 중량% 또는 그 미만의 적어도 하나의 양성 이온성 작용제 및 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 적어도 하나의 중성 지질을 포함한다.
특정의 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 10 중량% 또는 그 미만의 적어도 하나의 양성 이온성 작용제 및 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 적어도 하나의 PPI를 포함한다. 다른 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 10 중량% 또는 그 미만의 적어도 하나의 양성 이온성 작용제 및 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 적어도 하나의 PPI를 포함한다. 다른 NSAID 조성물에서, 이차 항-독성 작용제는 약 10 중량% 또는 그 미만의 적어도 하나의 양성 이온성 작용제, 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 적어도 하나의 중성 지질, 및 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 적어도 하나의 PPI를 포함한다.
조성물
본 발명의 조성물은 일반적으로 주성분으로서 적어도 하나의 생물학적 활성제를 사용하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 담체가 활성제 상에 적어도 단일층 코팅을 형성하는 양으로 존재하도록 하는 담체에 대한 활성제의 중량비를 가질 수 있다. 특정의 실시양태에서, 담체에 대한 활성제의 중량비는 약 100:1 내지 약 1:100이다. 다른 실시양태에서, 상기의 비는 약 100:1 내지 약 1:10이다. 다른 실시양태에서, 상기의 비는 약 50:1 내지 약 1:5이다. 다른 실시양태에서, 상기의 비는 약 25:1 내지 약 1:5이다. 다른 실시양태에서, 상기의 비는 약 10:1 내지 약 1:1이다. 다른 실시양태에서, 상기의 비는 약 5:1 내지 약 1:1이다. 다른 실시양태에서, 상기의 비는 약 5:1 내지 약 1:1이다. 용어 "약"은 ±5%를 의미한다.
약제학적 또는 건강기능성 투약형
약제학적 조성물에서, 조성물은 일반적으로 약제학적 작용제(들)에 따라서 용량당 약 1 ㎎ 내지 약 5000 ㎎을 함유할 것이다. 다른 약제학적 조성물에서, 조성물은 약제학적 작용제(들)에 따라서 용량당 약 10 ㎎ 내지 약 2500 ㎎을 함유할 것이다. 다른 약제학적 조성물에서, 조성물은 약제학적 작용제(들)에 따라서 용량당 약 250 ㎎ 내지 약 2500 ㎎을 함유할 것이다. 다른 약제학적 조성물에서, 조성물은 약제학적 작용제(들)에 따라서 용량당 약 500 ㎎ 내지 약 2500 ㎎을 함유할 것이다. 다른 약제학적 조성물에서, 조성물은 약제학적 작용제(들)에 따라서 용량당 약 500 ㎎ 내지 약 2000 ㎎을 함유할 것이다. 다른 약제학적 조성물에서, 조성물은 약제학적 작용제(들)에 따라서 용량당 약 1 ㎎ 내지 약 2000 ㎎을 함유할 것이다. 다른 약제학적 조성물에서, 조성물은 약제학적 작용제(들)에 따라서 용량당 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎을 함유할 것이다. 물론, 각각의 조성물에 대한 정확한 투약량은 사용된 약제학적 작용제(들) 및 약제학적 작용제(들)의 효력에 따라 좌우될 것이다.
건강기능성 조성물에서, 조성물은 일반적으로 건강기능성 작용제(들)에 따라서 용량당 약 1 ㎎ 내지 약 5000 ㎎을 함유할 것이다. 다른 건강기능성 조성물에서, 조성물은 건강기능성 작용제(들)에 따라서 용량당 약 10 ㎎ 내지 약 2500 ㎎을 함유할 것이다. 다른 건강기능성 조성물에서, 조성물은 건강기능성 작용제(들)에 따라서 용량당 약 250 ㎎ 내지 약 2500 ㎎을 함유할 것이다. 다른 건강기능성 조성물에서, 조성물은 건강기능성 작용제(들)에 따라서 용량당 약 500 ㎎ 내지 약 2500 ㎎을 함유할 것이다. 다른 건강기능성 조성물에서, 조성물은 건강기능성 작용제(들)에 따라서 용량당 약 500 ㎎ 내지 약 2000 ㎎을 함유할 것이다. 다른 건강기능성 조성물에서, 조성물은 건강기능성 작용제(들)에 따라서 용량당 약 1 ㎎ 내지 약 2000 ㎎을 함유할 것이다. 다른 건강기능성 조성물에서, 조성물은 건강기능성 작용제(들)에 따라서 용량당 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎을 함유할 것이다. 물론, 각각의 조성물에 대한 정확한 투약량은 사용된 약제학적 작용제(들) 및 약제학적 작용제(들)의 효력에 따라 좌우될 것이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 시약
pH 감응성 방출제
지방산
본 발명에서 사용하기에 적합한 생체적합성 지방산은 제한이 없이, 인간, 포유동물 또는 동물 소비에 적합한 모든 포화 지방산 또는 불포화 지방산 또는 이들의 혼합물 또는 조합물을 포함한다. 예시적인 지방산에는 단쇄 유리 지방산 (SCFFA), 중쇄 유리 지방산 (MCFFA), 장쇄 유리 지방산 (LCFFA), 극-장쇄 유리 지방산 (VLCFFA) 및 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다. SCFFA는 4 개 미만 내지 8 개 미만의 탄소 원자 (C4 내지 C8)를 갖는 카빌 꼬리 그룹을 갖는 유리 지방산을 포함한다. MCFFA는 8 개 내지 14 개 미만의 탄소 원자 (C8 내지 C14)를 갖는 카빌 그룹을 갖는 유리 지방산을 포함한다. LCFFA는 14 개 내지 24 개의 탄소 원자 (C14-C24)를 갖는 카빌 그룹을 갖는 유리 지방산을 포함한다. VLCFFA는 24 개보다 많은 탄소 원자 (>C24)를 갖는 카빌 그룹을 갖는 유리 지방산을 포함한다. 예시적인 불포화 지방산에는 제한이 없이 미리스톨레산 [CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7COOH, 시스-Δ9, C:D 14:1, n-5], 팔미톨레산 [CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH, 시스-Δ9, C:D 16:1, n-7], 사피엔산 [CH3(CH2)8CH=CH(CH2)4COOH, 시스-Δ6, C:D 16:1, n-10], 올레산 [CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH, 시스-Δ9, C:D 18:1, n-9], 리놀레산 [CH3(CH2)4CH=CHCH2-CH=CH(CH2)7COOH, 시스,시스-Δ9,Δ12, C:D 18:2, n-6], α-리놀렌산 [CH3CH2CH=CHCH2-CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH, 시스,시스,시스-Δ9,Δ12,Δ15, C:D 18:3, n-3], 아라키돈산 [CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3COOH, 시스,시스,시스,시스-Δ5,Δ8,Δ11,Δ14, C:D 20:4, n-6], 아이코사펜타에노산 [CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2-CH=CH(CH2)3COOH], 시스,시스,시스,시스,시스-Δ5,Δ8,Δ11,Δ14,Δ17, 20:5, n-3], 에루크산 [CH3(CH2)7CH=CH(CH2)11COOH, 시스-Δ13, C:D 22:1, n-9], 도코사헥사에노산 [CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)2COOH, 시스,시스,시스,시스, 시스,시스-Δ4,Δ7,Δ10,Δ13,Δ16,Δ19, C:D 22:6, n-3], 또는 이들의 혼합물 및 조합물이 포함된다.
예시적인 포화 지방산에는 제한이 없이 라우르산 [CH3(CH2)10COOH, C:D 12:0], 미리스트산 [CH3(CH2)12COOH, C:D 14:0], 팔미트산 [CH3(CH2)14COOH, C:D 16:0], 스테아르산 [CH3(CH2)16COOH, C:D 18:0], 아라키드산 [CH3(CH2)18COOH, C:D 20:0], 베헨산 [CH3(CH2)20COOH, C:D 22:0], 리그노세르산 [H3(CH2)22COOH, C:D 24:0], 세로트산 [CH3(CH2)24COOH, C:D 26:0], 또는 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다.
예시적인 포화 지방산에는 제한이 없이 부티르산 (C4), 발레르산 (C5), 카프로산 (C6), 에난트산 (C7), 카프릴산 (C8), 펠라르곤산 (C9), 카프르산 (C10), 운데실산 (C11), 라우르산 (C12), 트리데실산 (C13), 미리스트산 (C14), 펜타데실산 (C15), 팔미트산 (C16), 마르가르산 (C17), 스테아르산 (C18), 노나데실산 (C19), 아라키드산 (C20), 헨아이코실산 (C21), 베헨산 (C22), 트리코실산 (C23), 리그노세르산 (C24), 펜타코실산 (C25), 세로트산 (C26), 헵타코실산 (C27), 몬탄산 (C28), 노나코실산 (C29), 멜리스산 (C30), 헨트리아콘틸산 (C31), 라세로산 (C32), 사일산 (psyllic) (C33), 게드산 (C34), 세로플라스트산 (C35), 헥사트리아콘틸산 (C36) 및 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다. 불포화 지방산에는 제한이 없이 α-리놀렌산, 스테아리돈산, 아이코사펜타에노산 및 도코사헥사에노산과 같은 n-3 불포화 지방산, 리놀레산, γ-리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산, 및 아라키돈산과 같은 n-6 불포화 지방산, 올레산, 엘라이드산 (elaidic acid), 아이코세노산 (eicosenoic acid), 에루크산, 너본산 (nervonic acid), 미드산 (mead acid)과 같은 n-9 불포화 지방산, 및 이들의 혼합물 또는 조합물을 포함한다
다중산
pH 감응성 방출제로 사용하기에 적합한 다중 카르복실산 화합물에는 제한이 없이 모든 다중 카르복실산 화합물이 포함된다. 수-비혼화성 다중산의 예시적인 예로는 제한이 없이 8 개 내지 50 개의 탄소 원자를 갖는 카빌 또는 카베닐 그룹을 갖는 디카르복실산 및 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다. 폴리머 카르복실산 또는 카르복실산 그룹을 포함하는 폴리머도 포함되며, 여기에서 폴리머는 오일 가용성이거나 물과 혼화하지 않는 오일이다. 친수성 다중산의 예시적인 예로는 제한이 없이 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 이들의 혼합물 및 조합물, 그의 코폴리머, Lubrizol Corporation으로부터 입수할 수 있는 카보폴 (CARBOPOL®) 시약 (Lubrizol Corporation의 등록 상표), 다른 카르복실산 함유 폴리머, 또는 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다.
지방산 에스테르
지방산 에스테르는 제한이 없이 모노-알콜 에스테르를 포함한 상기 열거된 지방산 중의 어떤 것의 에스테르를 포함하며, 여기에서 모노-알콜 또는 폴리올은 1 개의 탄소 원자 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 여기에서 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상은 O, NR (R은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 카빌 그룹이다), 또는 S에 의해서 대체될 수 있다. 유리 지방산 에스테르를 형성시키기 위해서 사용된 예시적인 모노-알콜에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
지방산 염
본 발명에서 사용하기에 적합한 생체적합성 지방산 염에는 제한이 없이, 상기 열거된 지방산 중의 어떤 것의 알칼리 금속염, 상기 열거된 지방산 중의 어떤 것의 알칼리 토금속염, 상기 열거된 지방산 중의 어떤 것의 전이 금속염, 또는 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다. 특정의 실시양태에서, 금속염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 구리, 아연, 코발트, 철, 또는 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다.
이차 컴플렉스화 작용제 및/또는 항-독성 작용제
본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 이차 컴플렉스화 작용제 및/또는 이차 항-독성 작용제에는 제한이 없이 인지질, 양쪽성 작용제 및/또는 양성 이온성 작용제 또는 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다. 인지질에는 (1) 제한이 없이 포스파티드산 (포스파티데이트) (PA), 포스파티딜에탄올아민 (세팔린) (PE), 포스파티딜콜린 (레시틴) (PC), 포스파티딜세린 (PS), 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨 포스페이트 (PIP), 포스파티딜이노시톨 비포스페이트 (PIP2) 및 포스파티딜이노시톨 트리포스페이트 (PIP3)와 같은 포스포이노시타이드를 포함하는 디아실글리세라이드 인지질 또는 글리세로인지질, 및 (2) 세라미드 포스포릴콜린 (스핑고마이엘린) (SPH), 세라미드 포스포릴에탄올아민 (스핑고마이엘린) (Cer-PE), 및 세라미드 포스포릴글리세롤과 같은 포스포스핑고리피드와 같은 모든 인지질 또는 이들의 혼합물 및 조합물이 포함된다. 양쪽성 작용제에는 아세테이트, 베타인, 글리시네이트, 이미다졸린, 프로피오네이트, 다른 양쪽성 작용제 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 양성 이온성 작용제에는 제한이 없이 생체적합성, 양성 이온성 인지질, 생체적합성, 양성 이온성 베타인, 생체적합성, 생체적합성 양쪽성/양성 이온성 계면활성제, 생체적합성 4급 염, 생체적합성 아미노산, 양성 이온을 형성할 수 있거나 양성 이온의 형태인 다른 생체적합성 화합물, 또는 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 생체적합성 양성 이온성 인지질에는 제한이 없이 하기 화학식의 인지질이 포함된다:
Figure 112020103176330-pat00001
여기에서 R1 및 R2는 8 내지 32 개 범위의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 치환체이며; R3는 H 또는 CH3이고, X는 H 또는 COOH이며, R4는 =O 또는 H2이다. 상기 화학식의 양성 이온성 인지질의 혼합물 및 조합물 및 NSAID의 혼합물 및 조합물도 역시 사용될 수 있다.
상기 화학식의 양성 이온성 인지질의 예시적인 예로는 제한이 없이 포스파티딜 콜린 (PC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 다른 이포화된 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린 스핑고마이엘린 또는 다른 세라미드와 같은 포스파티딜콜린, 또는 다양한 다른 양성 이온성 인지질, 대두로부터 유도된 레시틴 오일과 같은 오일을 함유하는 인지질, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디리놀레오일포스파티딜콜린 (DLL-PC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 대두 포스파티딜콜린 (Soy-PC 또는 PCS) 및 난 포스파티딜콜린 (난-PC 또는 PCE)이 포함된다. 포화된 인지질인 DPPC에서, 포화된 지방족 치환체 R1 및 R2는 CH3-(CH2)14이며, R3은 CH3이고, X는 H이다. 불포화된 인지질인 DLL-PC에서, R1 및 R2는 CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7이며, R3은 CH3이고, X는 H이다. 불포화된 인지질의 혼합물인 난 PC에서, R1은 주로 포화된 지방족 치환체 (예를 들어, 팔미트산 또는 스테아르산)를 함유하며, R2는 주로 불포화된 지방족 치환체 (예를 들어, 올레산 또는 아라키돈산)이다. 대두-PC는 포화된 인지질 (팔미트산 및 스테아르산)에 더하여 불포화된 인지질 (올레산, 리놀레산 및 리놀렌산)의 혼합물이다. 특정의 실시양태에서, 인지질은 제한이 없이 디팔미토일 포스파티딜콜린, 포스파티딜 콜린 또는 이들의 혼합물을 포함하는 양성 이온성 인지질이다.
예시적인 아세테이트에는 제한이 없이 라우로암포아세테이트, 알킬 암포아세테이트, 코코암포(디)아세테이트, 코코암포아세테이트, 코코암포디아세테이트, 디나트륨 코코암포디아세테이트, 나트륨 코코암포아세테이트, 나트륨 라우로암포아세테이트, 디나트륨 코코암포디아세테이트, 디나트륨 카프릴로암포디아세테이트, 디나트륨 라우로암포아세테이트, 디나트륨 맥아암포디아세테이트, 코코안포아세테이트(cocoarnphoacetate), 코코암포아세테이트, 코코암포아세테이트, 코코암포아세테이트 및 코코암포디아세테이트, 디나트륨 코코암포디아세테이트, 및 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다.
예시적인 베타인에는 제한이 없이 코코아미도프로필 베타인, 나트륨 라우로암포아세테이트, 코코아미도프로필 하이드록시 설포 바덴 (CHSB), 도데실 디메틸 베타인, 세틸 베타인, 라우로암포아세테이트, 알킬 암포아세테이트, 코코암포(디)아세테이트, 코코안포아세테이트, 코코암포디아세테이트, 디나트륨 코코암포디아세테이트, 나트륨 코코암포아세테이트, 나트륨 라우로암포아세테이트, 디나트륨 코코암포디아세테이트, 디나트륨 카프릴로암포디아세테이트, 디나트륨 라우로암포아세테이트, 디나트륨 맥아암포디아세테이트, 코코안포아세테이트, 알킬아미도 바덴; 알킬디메틸 베타인, 코코아미도프로필베타인, 탤로우 (tallow) 비스(하이드록시에틸)바덴, 헥사데실디메틸베타인, 알킬 아미도 프로필 설포 바덴, 알킬 디메틸 아민 바덴, 코코아미도프로필 디메틸 바덴, 알킬 아미도 프로필 디메틸 아민 바덴, 코코아미도프로필 바덴, 라우릴 베타인, 라우릴아미도프로필 베타인, 코코아미도 바덴, 라우릴아미도 바덴, 디메티콘 프로필 PG-베타인, N-알킬디메틸 베타인, 코코 비구아미드 유도체, 세틸 바덴, 올레아미도프로필 베타인, 이소스테아르아미도프로필 베타인, 올레일 베타인, 맥아아미도프로필 베타인, 코코아미도프로필 베타인, 라우르아미도프로필 베타인, 2-알킬-N-카르복시메틸-N-하이드록시에틸 이미다졸리늄 바덴; 코코아미도프로필 베타인, 이소스테아르아미도프로필 베타인, 미리스트아미도프로필 베타인, 팔미트아미도프로필 베타인, 코코아미도프로필 하이드록시 설타인, 암모늄 클로라이드 코코아미도프로필 하이드록시 설타인 및 칼륨 클로라이드, 코코아미도프로필 하이드록시 설타인, 운데실렌아미도프로필 바덴, 맥아아미도프로필 베타인, 또는 이들의 혼합물 및 조합물이 포함된다.
예시적인 글리시네이트에는 제한이 없이 암포락 (Ampholak) 7CX, 암포락 X07, 코코암포카르복시글리시네이트, 탤로우암포카르복시글리시네이트, 올레오암포카르복시글리시네이트, 코코이미노디글리시네이트, 카프릴로암포카르복시글리시네이트, 비스-2-하이드록시에틸 탤로우 글리시네이트, 라우릴 암포글리시네이트, 올레익 폴리암포글리시네이트, -C10/12-지방산 아미도에틸-N-(2-하이드록시에틸)-글리시네이트, -C12/18-지방산 아미도에틸-N-(2-하이드록시에틸)-글리시네이트, 디하이드록시에틸 탤로우 글리시네이트, 및 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다.
예시적인 이미다졸린에는 제한이 없이 카프릴산을 기본으로 하는 2-알킬-l-(에틸-베타-옥시프로파노이아노익)이미다졸린 나트륨 염, 1-하이드록시에틸-2-알킬이미다졸린, 코코이미다졸린, 톨유 (tall oil) 이미다졸린, 라우릴 이미다졸린, 디카르복시메틸화된 코코이미다졸린, 나트륨 코프라 디카르복실릭 이미다졸린, 올레일 이미다졸린 및 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다.
예시적인 프로피오네이트에는 제한이 없이 코코이미노디프로피오네이트, 옥틸이미노디프로피오네이트, 코코알킬아미노프로피온산, 코코암포디프로피오네이트, 라우르아미노프로피온산, 디나트륨-탤로우-P-이미노디프로피오네이트, 모노나트륨-N-라우릴 P-이미노디프로피온산, 디나트륨 라우르이미노디프로피오네이트, 나트륨 라우르이미노프로피온산, 2-에틸헥실아미노 디프로피오네이트, 코코아미노 디프로피오네이트, 코코아미노프로피온산, 라우르아미노프로피온산, 나트륨 라우르이미노디프로피오네이트, 디나트륨 코코암포디프로피오네이트, 디나트륨 카프릴로암포디프로피오네이트, 디나트륨 라우로암포디프로피오네이트, 나트륨 코코암포프로피오네이트, 나트륨 라우르이미노디프로피오네이트, 나트륨 알킬이미노프로피오네이트 및 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다.
예시적인 그 박의 다른 양쪽성 작용제에는 제한이 없이 N-코코-3-아미노부티르산, 나트륨 염, N-코코-3-아미노부티르산, 에톡실화 지방 알콜 카르복심, 코코아미도프로필 하이드록시 설타인, 나트륨 코코암포하이드록시프로필 설포네이트, 나트륨 카프릴로암포하이드록시프로필 설포네이트 및 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다.
약제학적 작용제
본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 약제학적 작용제에는 제한이 없이 본 발명의 담체 내에 분산될 수 있는 모든 약제학적 작용제가 포함된다. 특정의 실시양태에서, 약제학적 작용제는 고체이다. 다른 실시양태에서, 약제학적 작용제는 액체이다. 다른 실시양태에서, 약제학적 작용제는 약산 약제학적 작용제이다. 다른 실시양태에서, 약제학적 작용제는 약염기 약제학적 작용제이다.
소수성 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제
담체가 놀랍게도 광범한 종류의 소수성 치료학적 작용제를 가용화시키고 송달할 수 있기 때문에, 본 발명의 약제학적 조성물에서 사용하는데 적합한 소수성 치료학적 작용제는 특별히 제한되지는 않는다. 소수성 치료학적 작용제는 수용성이 거의 또는 전혀 없는 화합물이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 소수성 치료학적 작용제에 대한 고유의 수용성 (즉, 비이온화된 형태의 수용성)은 약 1 중량% 미만, 전형적으로는 약 0.1 중량% 또는 0.01 중량% 미만이다. 이러한 치료학적 작용제는 동물, 특히 포유동물 세포에게 투여하였을 때 치료학적 또는 다른 가치를 갖는 약물, 영양소 및 화장품 (기능성화장품)과 같은 모든 작용제일 수 있다. 본 발명은 특히 수성 분산액의 형태로의 그의 가치에 관해서 기술되어 있지만, 본 발명은 이렇게 제한되지는 않는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, 국소 또는 경피 투여로부터 그들의 치료학적 또는 다른 가치를 유도하는 소수성 약물, 영양소 또는 화장품은 여전히 본 발명에서 사용하는데 적합한 것으로 생각된다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 소수성 치료학적 작용제의 구체적인 비-제한적 예로는 하기의 대표적인 화합물뿐만 아니라 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체, 에스테르, 에테르 및 그 밖의 다른 유도체가 포함된다: 알록시프린, 아우라노핀, 아자프로파존, 베노릴레이트, 캅사이신, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜 칼슘, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 레플루노미드, 메클로페남산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 레포콕시브, 설린닥, 테트라하이드로칸나비놀, 트라마돌 및 트로메타민과 같은 진통제 및 소염제; 알벤다졸, 베페늄 하이드록시나프토에이트, 캄벤다졸, 디클로로펜, 이버멕틴, 메벤다졸, 옥삼니퀸, 옥스펜다졸, 옥산텔 엠보네이트, 프라지콴텔, 피란텔 엠보네이트 및 티아벤다졸과 같은 구충제; 아미오다론 HCl, 디소피라미드, 플레카이니드 아세테이트 및 퀴니딘 설페이트와 같은 항-부정맥제; 질류톤, 자피르루카스트, 터부탈린 설페이트, 몬테루카스트, 및 알부테롤과 같은 항-천식제; 알라트로플록사신, 아지트로마이신, 바클로펜, 벤자틴 페니실린, 시녹사신, 시프로플록사신 HCl, 클라리트로마이신, 클로파지민, 클록사실린, 데메클로사이클린, 디리트로마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 에티오나미드, 푸라졸리돈, 그레파플록사신, 이미페넴, 레보플록사신, 로레플록사신, 목시플록사신 HCl, 날리딕산, 니트로푸란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 스파플록사신, 스피라마이신, 설파벤자미드, 설파독신, 설파메라진, 설파세타미드, 설파디아진, 설파푸라졸, 설파메톡사졸, 설파피리딘, 테트라사이클린, 트리메토프림, 트로바플록사신, 및 반코마이신과 같은 항박테리아제; 아바카버, 암프레나버, 델라버딘, 에파비렌즈, 인디나버, 라미부딘, 넬피나버, 네비라핀, 리토나버, 사퀴나버, 및 스타부딘과 같은 항바이러스제; 실로스타졸, 클로피도그렐, 디쿠마롤, 디피리다몰, 니쿠말론, 오프렐베킨, 페닌디온, 티클로피딘 및 티로피반과 같은 항응고제; 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 플루옥세틴 HCl, 마프로틸린 HCl, 미안세린 HCl, 노르트리프틸린 HCl, 파록세틴 HCl, 세르트랄린 HCl, 트라조돈 HCl, 트리미프라민 말리에이트, 및 벤라팍신 HCl과 같은 항우울제; 아세토헥사미드, 클로프로파미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리피지드, 글리메피리드, 미글리톨, 피오글리타존, 레파글리니드, 로시글리타존, 톨라자미드, 톨부타미드 및 트로글리타존과 같은 항당뇨병제; 베클라미드, 카바마제핀, 클로나제팜, 에토토인, 펠바메이트, 포스페니토인 나트륨, 라모트리진, 메토인, 메트석시미드, 메틸페노바비톤, 옥스카바제핀, 파라메타디온, 페나세미드, 페노바비톤, 페니토인, 펜석시미드, 프리미돈, 설티암, 티아가빈 HCl, 토피라메이트, 발프로산, 및 비가바트린과 같은 항간질제; 암포테리신, 부테나핀 HCl, 부토코나졸 니트레이트, 클로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 플루코나졸, 플루사이토신, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 나타마이신, 나이스타틴, 설코나졸 니트레이트, 옥시코나졸, 터비나핀 HCl, 터코나졸, 티오코나졸 및 운데세노산과 같은 항진균제; 알로퓨리놀, 프로베네시드 및 설핀-피라존과 같은 항통풍제; 암로디핀, 베니디핀, 베네제프릴, 칸데사르탄, 캡토프릴, 다로디핀, 딜리타젬 HCl, 디아족사이드, 독사조신 HCl, 엘라나프릴, 에포사르탄, 로사르탄 메실레이트, 펠로디핀, 페놀도팜, 포세노프릴, 구아나벤즈 아세테이트, 이르베사르탄, 이스라디핀, 리시노프릴, 미녹시딜, 니카르디핀 HCl, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 페녹시벤자민 HCl, 프라조신 HCl, 퀴나프릴, 레제르핀, 테트라조신 HCl, 텔미사르탄, 및 발사르탄과 같은 항고혈압제; 아모디아퀸, 클로로퀸, 클로프로구아닐 HCl, 할로판트린 HCl, 메플로퀸 HCl, 프로구아닐 HCl, 피리메타민 및 퀴닌 설페이트와 같은 항말라리아제; 디하이드로에르고타민 메실레이트, 에르고타민 타트레이트, 프로바트립탄, 메티서지드 말리에이트, 나라트립탄 HCl, 피조틸린 말레이트, 리자트립탄 벤조에이트, 수마트립탄 석시네이트 및 졸미트립탄과 같은 항편두통제; 아트로핀, 벤즈헥솔 HCl, 비페리덴, 에토프로파진 HCl, 히오시아민, 메펜졸레이트 브로마이드, 옥시펜사이클이민 HCl 및 트로피카미드와 같은 항무스카린제; 아미노글루테트이미드, 암사크린, 아자티오프린, 비칼루타미드, 비산트렌, 부설판, 캄프토테신, 사이타라빈, 클로람부실, 사이클로스포린, 다카르바진, 엘립티신, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 이리노테칸, 로무스틴, 멜파란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토테인, 미톡산트론, 모페틸 마이코페놀레이트, 닐루타미드, 파클리탁셀, 프로카바진 HCl, 시롤리무스, 타크롤리무스, 타목시펜 시트레이트, 테니포시드, 테스토락톤, 토포테칸 HCl, 및 토레미펜 시트레이트와 같은 항신생물제 및 면역억제제; 아토바쿠온, 벤즈니다졸, 클리오퀴놀, 데코퀴네이트, 디요오도하이드록시퀴놀린, 딜록사니드 푸로에이트, 디니톨미드, 푸라졸리돈, 메트로니다졸, 니모라졸, 니트로푸라존, 오르니다졸 및 티니다졸과 같은 항원충제; 카비마졸, 파라칼시톨, 및 프로필티오우라실과 같은 항갑상선제; 벤조나테이트와 같은 진해제; 알프라졸람, 아밀로바비톤, 바비톤, 벤타제팜, 브로마제팜, 브롬페리돌, 브로티졸람, 부토바비톤, 카브로말, 클로르디아제폭사이드, 클로르메티아졸, 클로로프로마진, 클로로프로틱센, 클로나제팜, 클로바잠, 클로티아제팜, 클로자핀, 디아제팜, 드로페리돌, 에티나메이트, 플루나니손, 플루니트라제팜, 트리플루프로마진, 플루펜틱솔 데카노에이트, 플루페나진 데카노에이트, 플루라제팜, 가바펜틴, 할로페리돌, 로라제팜, 로르메타제팜, 메다페팜, 메프로바메이트, 메소리다진, 메타쿠알론, 메틸페니데이트, 미다졸람, 몰린돈, 니트라제팜, 올란자핀, 옥사제팜, 펜토바르비톤, 퍼페나진 피모자이드, 프로클로르페라진, 슈도에페드린, 퀘티아핀, 리스피리돈, 세르틴돌, 설피라이드, 테마제팜, 티오리다진, 트리아졸람, 졸피뎀 및 조피클론과 같은 항불안제, 진정제, 최면제 및 신경이완제; 아세부토롤, 알프레노롤, 아테노롤, 라베타롤, 메토프로롤, 나도롤, 옥스프레노롤, 핀도롤 및 프로프라노롤과 같은 베타-차단제; 암리논, 디기톡신, 디곡신, 에녹시몬, 라나토사이드 C 및 메디곡신과 같은 심장 변력제; 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 코티존 아세테이트, 데속시메타손, 덱사메타손, 플루드로코티손 아세테이트, 플루니솔리드, 플루오코톨론, 플루티카손 프로피오네이트, 하이드로코티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론과 같은 코르티코스테로이드; 아세타졸라미드, 아밀로라이드, 벤드로플루메티아지드, 부메타니드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 에타크린산, 프루세미드, 메톨라존, 스피로노락톤 및 트리암테렌과 같은 이뇨제; 브로모크립틴 메실레이트, 리수라이드 말리에이트, 프라미펙솔, 로피니롤 HCl, 및 톨카폰과 같은 항파킨슨제; 비사코딜, 시메티딘, 시사프라이드, 디페녹실레이트 HCl, 돔페리돈, 파모티딘, 란소프라졸, 로페라미드, 메살라진, 니자티딘, 오메프라졸, 온단세트론 HCl, 라베프라졸 나트륨, 라니티딘 HCl 및 설파살라진과 같은 위장 작용제; 아크리바스틴, 아스테미졸, 클로르페니라민, 신나리진, 세트리진, 클레마스틴 푸마레이트, 사이클리진, 시프로헵타딘 HCl, 덱스클로르페니라민, 디멘하이드리네이트, 펙소페나딘, 플루나리진 HCl, 로라타딘, 메클리진 HCl, 옥사토미드, 및 터페나딘과 같은 히스타민 H, 및 H-수용체 길항제; 아세트레틴, 칼시포트리엔, 칼시페디올, 칼시트리올, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 에트레티네이트, 레티노이드, 타르그레틴, 및 타자로텐과 같은 각질용해제; 아토르바스타틴, 베자피브레이트, 세리바스타틴, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 플루바스타틴, 겜피브로질, 프라바스타틴, 프로부콜, 및 심바스타틴과 같은 지질조절제; 단트롤렌 나트륨 및 티자니딘 HCl과 같은 근육이완제; 아밀 니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트 및 펜타에리트리톨 테트라니트레이트와 같은 니트레이트 및 다른 항협심증제; 칼시트리올, 캐로텐, 디하이드로타키스테롤, 필수 지방산, 비-필수 지방산, 파이토나디올, 비타민 A, 비타민 B2, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K와 같은 영양제; 코데인, 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디아모르핀, 디하이드로코데인, 펜타닐, 멥타지놀, 메타돈, 모르핀, 날부핀 및 펜타조신과 같은 아편양 진통제; 클로미펜 시트레이트, 코티존 아세테이트, 다나졸, 데하이드로에피안드로스테론, 에티닐 에스트라디올, 피나스테라이드, 플루드로코티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 메스트라놀, 메틸테스토스테론, 노르에티스테론, 노르게스트렐, 에스트라디올, 컨쥬게이트된 에스트로겐, 프로게스테론, 리멕솔론, 스타노졸롤, 스틸베스트롤, 테스토스테론 및 티볼론과 같은 성 호르몬; 암페타민, 덱스암페타민, 덱스펜플루라민, 펜플루라민 및 마진돌과 같은 자극제; 및 베카플레르민, 도네페질 HCl, L-트리록신, 메톡스살렌, 버테포르프린, 피소스티그민, 피리도스티그민, 랄록시펜 HCl, 시부트라민 HCl, 실데나필 시트레이트, 타크린, 탐술로신 HCl, 및 톨테로딘과 같은 그 밖의 다른 것.
바람직한 소수성 치료학적 작용제에는 실데나필 시트레이트, 암로디핀, 트라마돌, 셀레콕시브, 로페콕시브, 옥사프로진, 나부메톤, 이부프로펜, 터베나핀, 이트라코나졸, 질류톤, 자피르루카스트, 시사프라이드, 페노피브레이트, 티자니딘, 니자티딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 파모티딘, 파리칼시톨, 아토바쿠온, 나부메톤, 테트라하이드로칸나비놀, 메게스트롤 아세테이트, 레파글리니드, 프로게스테론, 리멕솔론, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 테니포사이드, 파클리탁셀, 슈도에페드린, 트로글리타존, 로시글리타존, 피나스테라이드, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 및 유도체가 포함된다. 특히 바람직한 소수성 치료학적 작용제는 프로게스테론 및 사이클로스포린이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 양성자 펌프 억제제에는 제한이 없이 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 에소메프라졸, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
소수성 치료학적 작용제 및 그들의 치료학적 클래스의 이러한 리스트는 단순히 예시적인 것으로 인식되어야 한다. 실제로, 본 발명의 조성물의 특별한 특징 및 놀라운 이점은 기능적 클래스와는 무관하게 광범한 소수성 치료학적 작용제를 가용화시키고, 송달하는 본 발명의 조성물의 능력이다. 물론, 소수성 치료학적 작용제의 혼합물도 필요에 따라 사용될 수 있다. 이들 담체 속성은 또한, 아직 개발될 소수성 치료학적 작용제에 대한 송달 비히클로서 동등하게 효과적일 것이다.
특정의 실시양태에서, 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 약제학적 작용제에는 제한이 없이 약산 약제학적 작용제, 약산 약제학적 작용제 또는 이들의 혼합물 및 조합물이 포함된다. 예시적인 약산 약제학적 작용제에는 제한이 없이 항-염증성 약제학적 작용제, 스테로이드, 스테롤, NSAID, COX-2 억제제, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 예시적인 약염기 약제학적 작용제에는 제한이 없이 약염기 항생제, 카페인, 코데인, 에페드린, 클로르디아제폭사이드, 모르핀, 필로카르핀, 퀴닌, 톨부타민, 그 밖의 다른 약염기 약제학적 작용제 및 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다. 예시적인 항염증성 약제학적 작용제에는 스테로이드성 항염증성 약물, 비-스테로이드성 항염증성 약물, 아세트아미노펜 및 COX-2 억제제 또는 이들의 혼합물 및 조합물이 포함된다.
적합한 NSAID에는 제한이 없이 (a) 페노프로펜 칼슘, 플루비프로펜, 수프로펜, 베녹사프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센 및/또는 옥사프로진을 포함하는 프로피온산 약물; (b) 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 아세클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 케토롤락 트로메타민, 및/또는 케토롤락을 포함한 아세트산 약물; (c) 나부메톤, 설린닥, 및/또는 톨메틴 나트륨을 포함하는 케톤 약물; (d) 메클로페나메이트 나트륨 및/또는 메페남산을 포함하는 페나메이트 약물; (e) 피록시캄, 로르녹시캄 및 멜록시캄을 포함한 옥시캄 약물; (f) 디플루니살, 아스피린, 마그네슘 살리실레이트, 비스무스 서브살리실레이트 및/또는 그 밖의 다른 살리실레이트 약제학적 작용제를 포함하는 살리실산 약물; (g) 옥시펜부타존 및/또는 페닐부타존을 포함하는 피라졸린 산 약물; 및 (h) 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다.
적합한 COX-2 억제제에는 제한이 없이 셀레콕시브, 로페콕시브, 또는 이들의 혼합물 및 조합물이 포함된다.
산 불안정성 약제학적 작용제
적합한 산 불안정성 약제학적 활성제에는 제한이 없이 펩타이드, 단백질, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, DNA, RNA, 글리코사미노글리칸, 어떤 다른 산 불안정성 약제학적 작용제, 또는 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다. 본 발명에 기술된 담체 시스템에서 사용될 수 있는 산-불안정성 약물의 예는 예를 들어, (+)-N-{3-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아, 아밀라제, 오레오마이신, 바시트라신, 베타 캐로텐, 세팔로스포린, 클로로마이세틴, 시메티딘, 시사프라이드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 데람시클레인, 디다노신, 디기탈리스 글리코사이드, 디하이드로스트렙토마이신, 에리트로마이신, 에토포사이드, 파모티딘, 호르몬 (특히 에스트로겐, 인슐린, 아드레날린 및 헤파린), 리파제, 밀라멜린, 노보비오신, 판크레아틴, 페니실린 염, 폴리믹신, 프라바스타틴, 프로가바이드, 프로테아제, 퀴나프릴, 퀴녹살린-2-카르복실산, [4-(R)카바모일-1-(S-3-플루오로벤질-2-(S), 7-디하이드록시-7-메틸옥틸]아미드, 퀴녹살린-2-카르복실산 [1-벤질-4-(4,4-디플루오로-1-하이드록시-사이클로헥실)-2-하이드록시-4-하이드록시카바모일-부틸]-아미드, 라니티딘, 스트렙토마이신, 서브틸린, 설파닐아미드, 및 에소메프라졸, 란소프라졸, 미노프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 또는 라베프라졸과 같은 산-불안정성 양성자 펌프 억제제가 포함된다. 아밀라제, 리파제 및 프로테아제와 같은 소화성 단백질이 기술된 담체 시스템 내에 포함될 수 있다. 포유동물, 특히 인간에게서 소화성 효소 보충물 또는 소화성 효소 대체물로서 적합한 아밀라제, 리파제 및 프로테아제가 바람직하다. 아밀라제, 리파제 및/또는 프로테아제는 미생물 또는 동물, 특히 포유동물 공급원으로부터 유도될 수 있다. 판크레아틴은 산-불안정성 약물이다. 그 밖의 다른 치료학적 단백질 또는 펩타이드가 생체이용율을 증가시키기 위해서 기술된 담체와 함께 사용될 수 있다. 다른 치료학적 단백질에는 제한이 없이 인슐린, 에리트로포이에틴, 또는 이들의 단편 또는 유도체가 포함될 수 있다. 글리코사미노글리칸의 예로는 제한이 없이 헤파린 또는 그의 단편이 포함된다. 본 기술분야에서 통상적인 기술을 갖는 전문가는 다수의 다른 산-불안정성 약물 또는 산-불안정성 약물의 조합을 또한 사용할 수 있기 때문에, 산-불안정성 약물의 전술한 리스트는 배타적인 것을 의미하지 않고 단순히 예시적인 것이다.
건강기능성 작용제
본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 건강기능성 작용제에는 제한이 없이 본 발명의 담체와 함께 사용될 수 있는 모든 건강기능성 작용제가 포함된다. 특정의 실시양태에서, 건강기능성 작용제는 고체이다. 다른 실시양태에서, 건강기능성 작용제는 오일 가용성 액체 또는 오일 혼화성 액체이다.
생체적합성 오일
적합한 생체적합성 오일에는 제한이 없이, FDA 또는 다른 정부 기관에 의해서 인간, 포유동물 또는 동물 소비가 승인된 모든 오일이 포함된다. 예시적인 생체적합성 오일에는 제한이 없이 식물 유도된 오일 또는 동물 유도된 오일 또는 이들의 유도체, 또는 합성 오일이 포함된다. 특정의 실시양태에서, 천연 오일은 대두로부터 유래하는 레시틴 오일과 같이 인지질이 풍부한 오일이다. 식물 유도된 오일 또는 동물 유도된 오일 또는 이들의 유도체, 또는 합성 오일의 예시적인 예로는 제한이 없이 정유, 식물유, 낙화생유, 카놀라유, 아도카도유, 해바라기유, 올리브유, 옥수수유, 대두유, 호마유, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 등과 같은 수소화 식물유, 동물유, 어유, 크릴 오일 (krill oil) 등, 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
특정의 실시양태에서, 생체적합성 오일은 중성 지질이다. 적합한 중성 지질에는 제한이 없이 트리글리세라이드와 같은 모든 중성 지질이 포함된다. 트리글리세라이드와 같은 대표적인 중성 지질의 부분적 리스트에 관해서는 미국 특허 제 4,950,656 및 5,043,329호를 구체적으로 참고로 한다. 포화 및 불포화 트리글리세라이드 둘 다가 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있으며, 트리팔미틴 (포화), 트리올레인 및 트리리놀레인 (불포화)와 같은 트리글리세라이드가 포함된다. 그러나, 이들 특별한 트리글리세라이드는 단지 편의상 여기에 열거된 것이며, 단지 다양한 유용한 트리글리세라이드 중의 대표적인 것이고, 더 나아가 포괄적인 것을 의도하지는 않는다.
동물 지방에는 제한이 없이 라드 (lard), 오리 지방, 버터, 또는 이들의 혼합물 또는 조합물이 포함된다.
식물 지방에는 제한이 없이 야자유, 팜유, 면실유, 맥아유, 대두유, 올리브유, 옥수수유, 해바라기유, 잇꽃유, 대마유, 카놀라/평지씨유, 또는 이들의 혼합물 및 조합물이 포함된다.
그 밖의 다른 첨가제, 부형제 또는 보조제
본 발명의 제형 또는 조성물은 또한, 안정성, 유동성/퍼짐성, 침투성, 유효성 및 소비자 수용성을 개선시키도록 제조되어야 하기 때문에, 제형에 첨가될 수 있는 항산화제 (예를 들어, 비타민 A, C, D, E 등), 미랭 금속 및/또는 다가 양이온 (알루미늄, 금, 구리, 아연, 칼슘 등), 표면-활성제 및/또는 용매 (예를 들어, 프로필렌 글리콜/PPG, 디메틸 설폭사이드/DMSO, 중쇄 트리글리세라이드/MCT 등), 비-독성 염료 및 향미 증진제와 같은 다른 화학물질을 포함할 수 있다. 이들 첨가제, 부형제 및/또는 보조제는 또한 활성제로서 작용할 수도 있다.
본 발명의 실험
본 발명의 담체 및 본 발명의 담체를 포함하는 조성물은 위장 (GI)관의 선택된 부위 내로 활성제를 표적화 방출하는 능력을 갖는다. 담체-매개된 표적화 방출은 (a) 상부 GI관 (식도, 위 및 십이지장)에 대해 해로우며, (b) 산 불안정성이고, (c) GI액에 불침투성/불용성인 화합물이며, (d) 일차 통과 대사에 민감하고, (e) 위 자극, 배탈 또는 소화불량을 야기하는 활성 성분에 대해서 특히 유용하다. 특정한 실시양태에서, 표적화 방출은 활성제(들)가 위의 낮은 pH (예를 들어, 약 3 미만의 pH - < pH 3)에서 최소로 방출되고, 상부 십이지장의 더 높은 pH (예를 들어, 4 내지 5 또는 그보다 더 큰 pH)에서 효율적으로 방출되도록 하는 pH 감응성 방출이다. 특정한 실시양태에서, 표적화 방출은 활성제(들)가(이) 위 (예를 들어, 약 3 미만의 pH - < pH 3) 및 상부 십이지장 (예를 들어, 4 내지 5 또는 그 이상의 pH)의 낮은 pH에서 최소로 방출되고, 고농도의 담즙의 존재 하에서의 소장의 더 높은 pH에서 효율적으로 방출되도록 하는 pH 감응성 방출이다. 특정한 실시양태에서, 활성제(들)의 pH 감응성 방출은 적어도 하나의 카르복실산 그룹을 포함하는 오일 또는 적어도 하나의 카르복실산 그룹을 포함하는 적어도 하나의 오일 가용성 또는 혼화성 화합물과 같은 pH 감응성 방출제를 담체 내에 포함시키는데 기인한다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 카르복실산 그룹을 포함하는 오일 또는 적어도 하나의 카르복실산 그룹을 포함하는 적어도 하나의 오일 가용성 또는 혼화성 화합물은 유리 지방산이다. 대부분의 지방산은 위 pH에서 비이온화되거나 중성 형태이지만, 이들을 생물학적 활성 성분 페이로드를 선택적으로 송달할 수 있게 하는 장 pH에서는 이온화되기 때문에, 지방산은 GI관을 따른 맞춤형 방출에 특히 유용하다. 본 항목에서 요약된 연구는 1) pH 감응성 방출, 2) GI관을 따르는 표적화 용해, 3) 활성제의 GI 독성의 감소를 가능하게 하는 표적화 방출, 4) 다양한 활성제의 표적화 방출, 및 5) 산 불안정성 활성제, GI액에 불용성이며 일차 통과 대사에 민감한 화합물과 같은 활성제의 생체이용율을 개선시키기 위한 pH 감응성 방출 담체의 사용을 위한 담체의 사용에 대한 증거를 제공한다.
활성제의 pH 감응성 방출
본 발명자들의 선행 연구는 정제된 포스파티딜콜린 (PC) (예를 들어, 포스포리폰 (Phospholipon) 90G) 및 레시틴 오일 (예를 들어, 포살 (Phosal) 35SB (PS35SB))이 pH 감응성 방식으로 아스피린의 분배 (Log P사이클로헥산/0.1 N HCl)를 증가시킨다는 것을 시사하였다. 분배값 (Log P)은 0.1 N HCl에서 최고였으며, 중성 pH에서의 분배에는 거의 또는 전혀 변형이 없었다. 이들 데이터는 ASA가 레시틴 오일 담체 (즉, 레시틴 NF의 속성을 갖는) 내에 분산되는 경우의 아스피린 (ASA)의 pH 감응성 분배를 시사한다. pH 감응성 분배는 담체 및/또는 그의 성분과 약제학적 작용제 (예를 들어, NSAID) 사이의 상호작용에 기인하여 담체 또는 특정한 담체 성분에 기인하는 것으로 생각되었다. 레시틴은 대부분 인지질, 트리글리세라이드 및 유리 지방산의 복잡한 혼합물이기 때문에, 레시틴 내에 고유한 유리 지방산 또는 레시틴 담체가 아스피린의 분배의 pH 민감성을 부여하였는지는 불명확하였다. 따라서, 유리 지방산에 의해서 제공된 소수성에 있어서의 pH 감응성 변화를 두 가지 방법에 의해서 시험하였다; 분배 (Log P) 및 시험관내 용해.
ASA-FFA 및 FFA/PC 담체 조성물의 제조
본 연구에서는, 아스피린과 FFA의 다양한 중량비를 갖는 ASA-FFA 및 FFA/PC 담체 조성물을 제조하였다. 조성물은 분말화 ASA를 각각의 담체 내에 혼합시키고, 혼합물을 35℃의 온도로 약 30 분 동안 가열함으로써 제조되었다. 조성물 제형은 표 I에 제시된다.
［표 I］
ASA-FFA 및 ASA-FFA/PC 조성물의 구성
Figure 112020103176330-pat00002
* 정제된 포스파티딜콜린 90G (Lipoid LLC)로서 첨가된 포스파티딜콜린
** SFFA는 대두 유리 지방산 (Peter Cremer Company)이다.
** 약 45 중량%의 인지질을 함유하는 조작된 레시틴 오일 (Lipoid LLC)
유리 지방산은 pH 감응성 방식으로 아스피린 (ASA)의 분배를 증가시킨다.
표 I의 조성물을 이상 분배 시스템에서 시험하였다. 이 시스템에서, 아스피린 (ASA)의 Log P 값은 2 개의 비혼화성 용매인 사이클로헥산과 0.1 N HCl 중에서 측정하였다. 사이클로헥산은 세포외 위점막과 같은 순수하게 소수성인 표면을 모방하기 위해서 사용되었다. HCl (0.1 N)은 위액을 모방하기 위해서 사용되었다. 미국 특허 제4,950,656호, 5,043,329호, 5,763,422호, 및 5,955,451호에서는, 양성 이온성 인지질과 조합한 트리글리세라이드를 사용하여 독성을 감소시키고, 그들의 pKa 이상의 pH에서 NSAID의 사이클로헥산 용해도를 증가시키고, NSAID 효능을 개선시키기 위해서 사용되었다. 미국 특허 제5,763,422호, 및 5,955,451호는 구체적으로, DPPC가 그들의 pKa 이상의 pH에서 사이클로헥산 내에서의 ASA의 용해도를 증가시켰고, 트리올리에이트 및 트리팔미틴과 같은 트리글리세라이드의 첨가가 이 증가된 용해도를 증진시켰음을 입증하였다. 이들 선행기술의 가르침은 인지질 및 인지질과 트리글리세라이드의 혼합물이 상전이제의 작용과 유사하게, 사이클로헥산 중의 ASA의 pKa에 근접한 pH에서 ASA 용해도를 증가시키는 것을 나타내었다. 그러나, 이들 특허는 유리 지방산이 ASA와 같은 약제학적 작용제에 대해 허용되는 담체로서 작용할 것이라거나, 이들이 ASA의 pH 감응성 방출을 할 수 있는 담체일 것이라는 가르침은 포함하지 않았다.
본 발명자들은 여기에서, ASA-SFFA의 Log P 값이 ASA와 조작된 레시틴 오일인 포살 (Phosal) 35SB (PS35SB)의 1:1 중량비 제형과 동등한 Log P 값을 갖도록 맞춤화될 수 있음을 보여준다. 본 발명자들은 또한, (1) FFA 단독으로 구성된 ASA 담체가 ASA-PS35SB 제형들과 동등한 Log P 값을 가졌으며, (2) 낮은 레벨의 인지질 (예를 들어, =10 중량%)을 갖는 ASA 담체가 ASA-PS35SB 제형들과 동등한 Log P 값을 가졌고; (3) FFA가 없는 ASA 담체는 즉시 방출 아스피린과 유사한 방출 특징을 가졌음을 나타내었다. 따라서, 담체는 상이한 pH 환경 내로 활성제를 방출하도록 맞춤화될 수 있고/있거나, 방출의 레벨은 (1) FFA와 이차 컴플렉스화 작용제 또는 다른 담체 성분의 비 (예를 들어, 도 3 및 도 14) 및/또는 (2) 활성제에 대한 담체의 비 (예를 들어, 도 1)를 근거로 하여 GI관의 소정의 부위 내에서 변조될 수 있다. 본 발명자들은 Log P 값이, 본 명세서에 기술된 동물 연구에서 나타낸 바와 같이, 개선된 NSAID GI 안정성 또는 감소된 NSAID GI 독성을 예측하는 것으로 믿는다 (예를 들어, 도 12 및 13).
이제 도 1을 참고로 하면, 대두 순수 FFA (SFFA) 단독으로는 농도 감응성 방식으로 수-비혼화성 상 내로 아스피린의 분배를 증가시키며; 따라서, 담체에 대한 활성제의 비는 조성물의 분배 특징을 변조시킨다. 1:1 중량비의 아스피린 및 100% FFA 담체를 포함하는 조성물은 1:1 중량비의 아스피린 및 고 인지질 레시틴 오일 담체 PS35SB (예를 들어, ~45% 인지질)와 유사한 Log P 값을 가졌으며, 이는 100% FFA 담체가 고 인지질 레시틴 담체의 경우와 유사한 아스피린의 증가된 지질 용해도를 가능하게 할 수 있음을 시사한다. 본 발명자들은 또한, 담체 내의 FFA가 본 명세서에서 FTIR 데이터에 의해 나타낸 바와 같이 분자 레벨에서 아스피린과 상호작용함을 보여준다. 이러한 상호작용은 아스피린과 FFA 사이의 비-공유적 회합 컴플렉스의 형태일 수 있다. 본 발명자들은 또한 이하에서, 100% FFA, 또는 충분한 양의 FFA를 포함하는 오일-기본 담체가 NSAID와 같은 약제학적 작용제를 pH 감응성 방출할 수 있음을 입증한다. 본 명세서에 제시된 이 데이터 및 다른 데이터는 FFAs와 같은 충분한 pH 감응성 방출제를 갖는 담체가 pH 특이적 방식 (즉, 조성물은 낮은 pH에서 최소 방출 및 더 높은 pH에서 효율적인 방출을 갖는다)으로 NSAID를 방출할 수 있음을 보여주며, 그들의 고체 형태에서는 중성이고, 약산이고, 잠재적으로는 약염기인 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제에 대해서 일반화되어야 한다.
이제 도 2를 참고로 하면, 사이클로헥산과 같은 수-비혼화성 용매 내로의 아스피린의 증가된 FFA-유도된 분배는 pH 감응성이다. FFA에 의한 가성 (pseudo)-소수성 막을 가로지르는 아스피린의 증가된 분배는 FFA가 단독으로 아스피린의 물리화학적 및/또는 방출 거동을 변형시킬 수 있음을 시사한다. 이러한 관찰결과는 추가로, 아스피린과 FFA의 이진 비율이 PS35SB와 같은 고 인지질 레시틴 오일 담체에서 발견된 것과 유사한 방식으로 아스피린의 위장 안정성을 개선시킬 수 있음을 시사한다. 비록 어떤 특별한 이론에 연관되는 것을 의미하지는 않지만, FFA와 ASA의 상호작용은 아스피린의 카르복실산 그룹과 FAA의 카르복실산 그룹 사이의 상호작용을 수반할 수 있다. 고농도의 FFA를 갖고, 인지질을 저농도로 갖거나 갖지 않는 담체는 고 인지질 레시틴 오일 담체와 유사한 특징을 갖는 것으로 보인다. 이들 담체는 약 46 중량% 인지질을 함유하며, 조 대두 레시틴으로부터 유도된다. 이들은 원래의 트리글리세라이드가 제거되고, 해바라기유 및 올레산과 리놀레산의 혼합물 약 11 중량%로 대체된 조작된 레시틴 오일이다. 이러한 레시틴 오일 생성물 2 개는 포살 (Phosal) 35 SB (PS35SB) 및 에피쿠론 (Epikuron) (135F)이다. 이 FFA-아스피린 거동은 없거나 통상적으로 낮은 레벨의 인지질, 0 내지 10 중량% 미만의 인지질, 및 없거나 통상적으로 낮은 레벨의 트리글리세라이드, 0 내지 10 중량% 미만의 중성 지질을 포함할 수 있는 조성물을 뒷받침한다. 대신으로, 본 발명자들은 FFA가 주로 FFA의 성질에 기인하여 pH 감응성 방출제로 작용할 수 있는 것으로 믿는다. 낮은 pH에서, FFAs는 비하전되며, 본질적으로 생체적합성 오일로서 작용한다. 그러나, pH가 상승함에 따라서 FFAs는 이온화하여 공지된 계면활성제인 FFA 염을 형성한다. 계면활성제는 오일-기본 담체로부터 NSAID와 같은 약제학적 작용제의 방출을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 따라서 본 발명자들은 전-상품화 (pre-commercial) NSAID-PS35SB 제형과 같이 NSAID 용해를 수행하기 위하여 계면활성제 풍부 완충 시스템을 사용한다.
미국 특허출원 제12/883873호에서는 개선된 NSAID GI 안정성이 10 중량% 이상의 인지질을 포함하는 오일-기본 담체에 의해서 매개되었으며; 실제로, 실시예들에서 사용된 조성물은 고 인지질 레시틴 오일 담체인 PS35SB의 대략적인 인지질 함량인 약 46 중량% 인지질을 포함하였다. 더욱이, 맞춤화된 방식으로 NSAID의 생체이용율 및 독성을 증가시키는 어떤 양의 인지질을 함유하는 담체의 사용은 고려되지 않았다. FFA-ASA 조성물은 PS35SB-ASA 조성물과 비교하여 유사한 Log P 값을 갖기 때문에, 본 발명자들은 활성제의 pH 조절 방출을 위한 주요 구성성분으로서 FFA를 사용하여 NSAID와 같은 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제를 위한 새로운 클래스의 담체를 개발할 수 있는 것으로 결정하였다. 이하의 데이터에서, 본 발명자들은 FFAs를 포함하는 담체가 약 pH 3보다 큰 pH에서 약제학적 작용제 및/또는 건강기능성 작용제를 효율적으로 방출하는 반면에, 비-FFA 함유 오일-기본 딤체는 약 3 미만의 pH에서 활성제를 효율적으로 방출한다는 것을 입증한다.
본 발명자들은 또한, 아스피린이 NSAID인 경우에 FFA 담체가 유사한 Log P 값을 제공하는 낮은 레벨의 인지질을 첨가함으로써 변형될 수 있음을 입증하였다. 이들 FFA 담체가 ASA에 대해 유사한 Log P 값을 갖는다는 사실은 선행기술의 가르침에 비추어서 예상되지 않으며, 여기에서 인지질 함량은 NSAID의 GI 독성을 저하시키는데 있어서 작용성 성분인 것으로 추정되었다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 고 FFA 담체는 PC의 효과적인 담체였으며, 약 45 중량% PC를 함유하는 PS35SB 담체와 비교하여 5 중량% 내지 10 중량%의 인지질 (여기에서는 PC) 함량으로 아스피린에 대해 유사한 분배값을 제공하였으며; 따라서 담체는 담체 내의 이차 컴플렉스화 작용제에 대한 FFA의 비율에 의해서 맞춤화될 수 있다. 이들 데이터는 GI 안전성을 매개하는데 필요한 인지질 레벨이 약 45 중량% 인지질로부터 ≤10 중량%로 현저하게 감소될 수 있었음을 시사한다. 데이터는 또한, FFA 담체가 어떤 인지질의 부재 하에서도 효과적인 NSAID 담체일 수 있음을 시사한다. 작은 양의 인지질을 갖는 FFA 담체는 또한, 상당한 인지질 분해를 겪어서 에스테르 측쇄를 상실하는 것으로 나타난 기존의 인지질 담체를 능가하는 부가된 안정성 및 비용 이점을 가질 수 있다.
인지질을 낮은 레벨로 포함하거나 포함하지 않는 담체가 약 45 중량% 인지질을 포함하는 담체인 포살 35 SB (PS35SB)와 유사한 방식으로 거동한다는 사실은 전적으로 예상되지 않았다. 더 더욱 예상되지 못한 것은 순수한 FFA 담체 내에서의 ASA 분배가 PS35SB와 유사한 뚜렷한 pH 감응성을 나타낸다는 것이다. 본 발명자들은, 이제 본 발명자들이 비교적 고가이며, 가수분해적으로 및 열적으로 불안정한 인지질의 문제를 피하는 것으로서 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제와 함께 사용하기 위한 대체 담체를 제공한 것으로 믿는다.
본 발명자들은 아스피린 (ASA) 담체 조성물에 의거하여 본 발명의 담체의 일부 특성을 설명하며, 여기에서 담체는 중성 지질, 유리 지방산 및 인지질을 포함한다. 고 인지질 담체의 한가지 타입은 포살 35 SB로 판매되는 삼중 강도 레시틴 생성물이다. 현재까지, 인지질을 함유하는 담체 내의 NSAID 컴플렉스화 작용제는 인지질 (이들 중에서는 포스파티딜콜린이 최대 농도로 존재한다)인 것으로 추정되어 왔다. 그러나, 본 발명자들은 유리 지방산이 ASA와의 가역적 컴플렉스를 형성할 수 있는 성분들의 제2 그룹을 포함할 수 있는 것으로 믿는다. 본 발명자들은 또한, 중성 지질이 또한 ASA와 가역적 컴플렉스를 형성할 수 있는 성분의 제3 그룹을 형성할 수 있는 것으로 믿는다. ASA의 비-공유적 컴플렉스화를 위한 성분들을 제공하는 외에, 다른 담체 성분들은 ASA-PC 컴플렉스를 포함한 ASA 컴플렉스의 활성 및 물 중에서 조성물의 분산에서 역할을 할 수 있다. 본 연구는 GI관을 가로지르는 API 방출을 모방한 pH 감응성 방출을 평가하기 위한 삼중 강도 레시틴-ASA 조성물에 관한 용해 절차에 관한 것이다.
pH 감응성인 증가된 소수성은 pH 감응성 용해를 제공한다
본 분석에서는, 삼중 강도 레시틴 오일 PS35SB 담체-ASA 조성물로부터의 ASA의 방출을 즉시 방출 아스피린의 경우와 비교하였다. PS35SB-ASA를 경질 외피 캅셀 내에 충진시키고, 즉시 방출 아스피린 정제를 시험하였다. 용해 속도는 다양한 매질 제제를 사용하여 미국 약전 (USP) 타입 II 장치에서 측정하였다.
본 분석에서는, PS35SB-ASA로부터 ASA의 방출을 순수한 아스피린 정제의 경우와 비교하였다. 경질 외피 캅셀에 충진된 PS35SB-ASA 조성물 및 순수한 아스피린 정제를 시험하였다. 두 가지 용량 형태로부터의 아스피린의 방출은 150 rpm 패들 속도로 3.5, 4.5, 5.5, 6.9, 7.4에서 900 ㎖의 다양한 시트레이트 포스페이트 완충액을 함유하는 용기 내의 37℃에서, 타입 II 용해 장치를 사용하여 USP <711>에 따라 평가하였다.
방출 속도는 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 및 90 분에 용해 용기, 및 무한 샘플을 샘플링하여 모니터링하였다. 두 가지 용량 형태로부터 방출 및 용해된 아스피린의 분획은 HPLC에 의해서 모니터링하였다.
아세틸살리실산 및 살리실산의 방출을 측정하기 위해서 사용된 HPLC 방법은 60/40/0.2 물/아세토니트릴/인산 이동상을 사용하는 분당 1.2 ㎖의 등용매 용출 (isocratic elution)이다. 사용된 칼럼은 ODS3 "Inertsil", 5 ㎛, 250×4.6 ㎜ (ES Sciences)였다. 표준물은 Rhodia에 의해 제조된 아스피린을 이동상에 용해 및 희석시킴으로써 제조되었다.
도 4를 참고로 하면, 다양한 pH 값에서 즉시 방출 ASA 정제의 용해 프로필이 나타나는 한편, 도 5는 다양한 pH 값에서 PS35SB-ASA 조성물의 용해 프로필을 나타낸다.
즉시 방출 아스피린 정제는 용해 용기에 도입시켰을 때 즉시 붕해하기 시작하였으며, 모든 pH 레벨에서 처음 5 분 이내에 완전히 용해하였다.
그에 반해서, PS35SB-ASA 충진 캅셀제는 약 10 분 후에 외피 붕해가 시작하는 것으로 나타났다. 캅셀이 파열되면, 도 5에 나타낸 바와 같이 충진 물질이 pH 감응성 방식으로 방출, 분산 및 용해되었다.
PS35SB-ASA 조성물로부터 방출된 아스피린 (참조 도 5)은 명백하게 pH 증가에 따른 증가를 나타내었으며, 이는 레시틴 오일 매트릭스로부터 아스피린의 방출이 pH 감응성임을 시사한다. 어떤 이론에 의해 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 더 높은 pH에서 방출의 증가된 속도는 아스피린의 카르복실산 그룹의 이온화에 기인하는 것으로 생각된다. 따라서, PS35SB 담체 또는 매트릭스로부터의 아스피린 방출은 상기 도 5에서 입증되는 바와 같이, pH에 따라 증가한다. 그러나, 단지 트리글리세라이드 및 인지질을 포함하는 담체가 도 6에서 입증된 바와 같이 ASA에 대해 비-pH 감응성 특징으로 감소되었음을 나타내었기 때문에 PS35SB의 pH 감응성 특성은 오로지 PS35SB 담체 내에 충분한 양의 지방산의 존재에 기인할 수 있다는 것이 분명해졌다.
레시틴 오일 PS35SB 내의 유리 지방산이 pH 감응성 방출을 매개하였는지 여부를 결정하기 위해서, 표 II에 요약된 바와 같은 정제 또는 캅셀 형태로 325 ㎎의 아스피린을 함유하는 4 가지 제제로부터의 아스피린의 방출을 USP <711>에 따라 모의 위액 (0.1 N HCl) 내에서 측정하였다.
［표 II］
캅셀 충진 제형
Figure 112020103176330-pat00003
* 조작된 레시틴 오일인 포살 35SB - 49 중량% 포살 35SB를 기준으로 하여 회색으로 나타낸 분해된 성분.
** 정제된 대두 포스파티딜콜린 (S100, Lipoid LLC)
*** 대두유로부터 유도된 트리글리세라이드.
**** 사용된 FFA는 올레산 (Croda)이었다.
† 포살 35SB에 존재하는 다른 성분들
제형 A-C는 ASA를 본 명세서에서 기술된 바와 같이 혼합시키면서 40℃에서 담체 내에 혼합시킴으로써 제조되었다. 레시틴 오일은 약 40 중량% 포스파티딜콜린, 40 중량% 트리글리세라이드, 13 중량% 유리 지방산을 함유한다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 레시틴 오일로부터 아스피린의 방출은 최소였다. TG/PC 유일 담체로부터의 방출은 빨랐고, FFA의 첨가에 의해서 크게 약화되기 때문에; 따라서, 도 5에 기술된 바와 같은 레시틴 오일에 의해서 제공된 pH 민감성 방출은 주로 FFA의 존재에 기인한다.
GI관을 따른 아스피린의 표적화 방출
미리 나타낸 바와 같이, pH 민감성 소수성은 pH 민감성 방출 및 용해를 야기한다. 생리학적 환경은 위. 상부 십이지장 및 장 사이에서 극적으로 상이하기 때문에, 표 III에 기술된 3 개의 담체의 시험관내 용출에 의해서 평가된 바와 같은 표적화 방출을 모의 위액, 십이지장액 및 장액 내에서 올레산 담체, 올레산/2.5 중량% PC 담체, 및 PS35SB 담체를 포함하는 제형의 용해 특징에 대해서 평가하였다. 제형들은 정제인 ASA 제형을 제외하고는 표 III에 열거된 성분들을 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 30 분 동안 교반함으로써 제조하였으며, 반면에 다른 제형들은 하이퍼멜로즈 캅셀 내에 충진시킨다.
［표 III］
제형들 내에 사용된 성분들
Figure 112020103176330-pat00004
* 정제된 대두 포스파티딜콜린 (Lipoid LLC)
** 조작된 레시틴 오일 담체
이제 도 7을 참고로 하면, ASA, P1, P2 및 AC2에서의 용해 프로필은 37℃에서 150 rpm 패들 속도로 USP 타입 II 장치 내에서 pH 1의 0.1 N HCl로 구성된 모의 위액 내에서 시험하였다.
이제 도 8을 참고로 하면, 150 rpm에서 pH 4.5의 "모의 상부 십이지장액" 내에서의 용해 프로필을 나타낸다.
이제 도 9를 참고로 하면, 150 rpm에서 "모의 장액" pH 7 용해 완충액 (20 mM 콜산 및 1% 판크레아틴을 함유하는 비카보네이트 완충액) 내에서의 용해 프로필을 나타낸다. 이 매질은 USP 장액 (pH 7.2 포스페이트 완충액, 1% 판크레아틴)의 공급 변이체 (fed variant)이다.
이제 도 10A 및 B를 참고로 하면, 상이한 매질 내에서의 0 중량% PC 및 2.5 중량% PC 제형의 평균 용해 프로필의 대비적 비교를 나타낸다: 0.1 N HCl, 용해 완충액 (담즙산 및 효소를 함유하는 비카보네이트 완충액), 아세테이트 완충액, 및 포스페이트 완충액.
상기의 용해 데이터는 NSAID와 같이 GI 독성을 갖는 것으로 알려진 활성제, 위액 내에서와 같은 낮은 pH 환경에서 분해되는 활성제, 소장의 상부에서 더 잘 흡수되는 활성제, 및/또는 위를 통과한 후에 방출하도록 표적화지만 하부 GI관에서 발견되는 높은 pH에서의 방출은 필요하지 않은 활성제를 위한 담체로서의 지방산 기본 담체 (즉, 담체가 pH 감응성 방출할 수 있도록 하는 충분한 양의 지방산을 포함하는 담체)의 사용에 대한 강제적 뒷받침을 제공한다.
이제 도 11을 참고로 하면, GI관의 다양한 부분의 물리화학적 특성에서의 현저한 차이를 나타내기 위한 위에서 소장 (십이지장, 공장 및 회장)까지의 상부 GI관의 그림이 제공된다. pH 및 담즙산 농도 및 조성, 소화 효소에 있어서의 차이를 이용하여 다양한 지질 담체를 사용한 활성제의 표적화 방출을 가능하게 하였다. FFA를 포함하는 본 ASA 제형은 명백하게 위로부터 소장의 다양한 부분을 통한 pH 변화에 따라 pH 감응성 ASA 방출을 나타낸다. 따라서, 위 또는 낮은 pH에서 ASA 방출을 감소 또는 최소화시키는데 충분한 양의 FFA를 포함하는 담체는 소장의 원위 부분을 따라서 pH가 증가함에 따라 소장 내에서의 ASA 방출을 증가시키거나 최대화시킨다. 따라서, 일정량의 FFA를 포함하는 본 발명의 담체는 위에서 활성제의 감소되거나 최소화된 방출과 함께 십이지장에서의 약제학적 및/또는 건강기능성 작용제와 같은 활성제의 ??춤형 방출에 매우 적합하다. 본 명세서에서 나타내는 바와 같이, 이러한 충분한 양의 FFA를 포함하는 본 발명의 담체의 pH 특징은 NSAID에 대해서 일반화될 수 있으며, 고체 물질이 담체 내에 분산된다는 사실을 기초로 하여, 담체의 pH 특징은 이들 담체에 분산된 모든 고체 활성제에 대해서 일반화될 수 있어야 한다.
GI관을 따른 아스피린의 표적화 방출은 위 손상을 감소시킬 수 있다
FFA 단독, 저 PC와 조합한 FFA, 레시틴은 모의 장액 내에서의 아스피린의 선택적 방출 및 용해를 제공하고, 위 내에서 아스피린 방출은 미란성 손상을 유도하는 것으로 알려져 있기 때문에, 위 및 장 손상에 대한 선택적 담체 매개된 방출의 능력을 랫트에서 평가하였다. 랫트에게 음성 대조군으로서 메틸셀룰로즈, 및 분말화된 즉시 방출 아스피린과 함께, 표 III에서의 담체 제형 내에 40 ㎎/㎏으로 아스피린을 함유하는 경구 가바즈 (gavage) 미니-캅셀을 투여하였다.
본 연구에서 사용된 실험 대조군들에는 하기의 것이 포함된다: (1) 메틸 셀룰로즈 (Sigma Chemical Company, Product No. M-0512, Lot No: 74F-0466)를 포함하며 조절된 주위 온도에서 저장된 대조 조성물 (NAC); (2) 325 ㎎ OTC 아스피린 (AC1) (Walgreen Co, Product No. P53405), 및 (3) 포살 35SB 담체 중의 325 ㎎ 아스피린 (AC2).
본 발명의 두 가지 조성물 P1 및 P2는 AC2와 함께 제조되었다. AC2, P1 및 P2는 표 IV에 나타낸 성분 제형을 가졌으며, 연구 중에는 조절된 주위 온도 및 차광 하에서 저장하였다.
［표 VI］
성분 제형
Figure 112020103176330-pat00005
제형 P1, P2, 및 AC2는 1) 지질 성분들을 혼합시키고, 지질 담체 균질성을 보장하도록 가끔씩 혼합시키면서 1 시간 동안 40℃에서 배양하고; 2) 아스피린을 지질 담체 내에 혼합시키고; 3) 점도 조절제를 지질 담체/아스피린 혼합물에 첨가하고; 4) 제형을 균질하게 될 때까지 혼합시키고, 40℃에서 60 분 동안 배양하고; 5) 제형은 주위 온도에서 저장하고, 사용하기 전에 잘 혼합시킴으로써 제조하였다.
약 10 주령의 40 마리의 수컷 스프라그-도울리 랫트가 본 연구에서 사용되었다. 동물은 그룹당 8 마리의 랫트로 5 개의 처리군들에 무작위로 분배하였다.
［표 V］
각각의 처리군에 무작위 분배된 동물
Figure 112020103176330-pat00006
시험 제품은 하나의 미니-캅셀이 동물당 40 ㎎/㎏/일의 아스피린의 위내 용량을 제공할 수 있도록 미니-캅셀 내에 포장하였다. OTC 아스피린의 제조를 위해서는, 정제를 유발 및 유봉을 사용하여 분말화하고, 미니-캅셀 내에 포장하였다. P1, P2, 및 AC2의 경우에는, 적절한 양의 충진 물질 (충진물의 아스피린 함량을 기준으로 하여)을 미니-캅셀에 첨가하였다. 투약 제형은 각각의 동물이 3-일 실험 기간 중에 평균 3.0 g의 체중이 증가할 것이라는 추정을 기준으로 하여 3-일 치료를 위해서 제조하였다. 예를 들어, 초기 용량의 아스피린을 함유하는 미니-캅셀은 평균 제1일 체중 + 3.0 g의 랫트를 위해서 조립되었다.
동물은 투약하기 전에 8 am부터 3 pm까지 금식시켰다 (물에는 마음대로 접근하도록 한다); 어떤 침구 또는 분변 펠릿을 동물이 먹는 것을 방지하기 위해서 와이어-바닥 케이지가 필요하였다. 아스피린 및 P1, P2, 및 AC2의 용량은 경구 가바즈에 의해서 연속 3일 (연구 제1일, 2일 및 3일) 동안 2 pm과 3 pm 사이에 투여하여 40 ㎎ NSAID/체중 ㎏/일에서의 위에 대한 연구 약물의 잠재적 효과를 최대화시켰다.
동물들은 투약 후에 1 시간 동안 금식 상태를 유지시켰으며; 그 후에는 먹이를 다음 아침까지 마음대로 이용할 수 있었다.
3일의 치료 후에, 랫트를 희생시키고, 다음의 조직을 분석을 위해서 수집하였다: 위, 소장 (공장 및 회장). 위에서의 미란성 손상의 정도는 현미경으로 평가하였으며, 위 또는 장 출혈의 레벨은 내강 유체 헤모글로빈을 측정함으로써 평가하였다.
위 검사는 미란 및 궤양 및 투약-관련된 상해의 증거를 위해 해부 현미경 하에서 수행하였다. 구체적으로, Hb 시험을 위해서 증류수로 세척한 후에, 위를 소만을 따라 절개함으로써 열고, 생리 식염수로 씻어내고, #2 여과지로 건조하게 닦았다. 절개된 위의 내강 표면을 식염수로 씻어냄으로써 제거될 수 없는 것으로서 해부 현미경 하에서 관찰될 수 있는 위 병소를 세고, 측정하였다. 동물에 의한 위 병소 스코어링 (scoring)을 기록하였다.
두 가지 타입의 위 병소가 관찰되었다: 선형 및 소형 도트 (dot) (핀포인트 (pinpoint): (1) 핀포인트 병소 (가장 긴 치수가 0.1 내지 1.0 ㎜)는 각각 1 ㎟의 스코어로 지정되었다; (2) 선형 병소 (길이가 1 ㎜ 이상)는 길이 및 폭으로 측정되었다. 병소는 ㎟로 나타낸 병소의 면적 [길이 (㎜) × 폭 (㎜)]과 동등한 스코어로 지정되었다.
동물의 위 병소 스코어는 위 병소의 총면적의 추정치인 핀포인트 및 선형 병소의 스코어의 합으로 결정되었다. 처리군의 위 병소 스코어는 해당 그룹에서의 동물의 위 병소 스코어의 평균인 것으로 결정되었다.
위 및 소장 세척액 내, 및 분변 펠릿의 초음파처리된 용액 내의 헤모글로빈 (Hb) 농도는 벤지딘 방법 및 515 ㎚에서의 흡광도 (OD) 측정에 의해서 결정되었다.
아스피린의 표적화 방출은 위 손상을 감소시킨다
해부 현미경 하에서 관찰할 수 있는 위점막 상의 핀포인트 또는 더 큰 (선형) 병소로서 정의되는 위 병소를 이하에 기술된 바와 같이 측정하고, 스코어를 매겼다. 각각의 처리군에 대한 위 병소 스코어는 도 12에 제시된다. 위 병소 스코어 (도 12)는 AC1로 처리된 경우에서보다 P1, P2, 및 AC2로 처리된 모든 그룹에서 더 낮았다.
위 병소 스코어들 사이의 유의적인 차이가 그룹들 사이에서 나타났다 [F(4, 35) = 10.42, p < 0.0001, Tukey's HSD]. AC1으로 처리된 동물에서의 위 병소 스코어 (15.5±3.7)는 P1 (3.6±1.2; p < 0.01), P2 (5.3±1.5; p < 0.01), AC2 (1.8±0.7; p < 0.01)로 처리된 그룹, 또는 대조군 (0; p < 0.01)에서보다 상당히 더 높았다. 대조 NAC에서의 위 병소는 P1, P2, 및 AC2로 처리된 그룹과 상이하지 않다. P1, P2, 및 AC2로 처리된 그룹들 간에서 위 병소 스코어에서 유의적인 차이는 나타나지 않았다. P1 처리된 랫트가 도 13에 나타낸 바와 같이 AC1보다 상당히 더 낮은 Hb 농도를 갖는 것을 제외하고는, P1, P2, 및 AC2에 의한 위 미란성 손상에서의 이러한 감소는 내강 헤모글로빈 레벨로서의 출혈에서 어떤 분명한 유의적인 차이를 수반하지 않았다. 이들 데이터는 레시틴 오일, 유리 지방산 단독, 또는 유리 지방산과 소량의 인지질에 의한 장에 대한 아스피린의 표적화 방출이 감소된 위 손상을 제공함을 시사한다.
P1, P2, 및 AC2는 pH 감응성이며, 위액 내에서의 아스피린의 최소 방출과 함께 소장액 내에서의 선택적 방출을 제공하는 것으로 나타났다 (도 7-9). 위에 대한 미란성 손상에서 유사한 개선을 제공하는 3 개의 제제 모두의 경우에, 이들 데이터는 FFA를 포함하는 담체가 GI관을 따라서 표적화 방출을 제공하고, 이러한 표적화 방출은 GI 손상을 최소화시킬 수 있음을 나타낸다. 이 관찰결과는, FFA 단독으로는 상부 GI 상해를 유도하는 경향을 갖기 때문에 특히 예상되지 않았다.
침투성이 불량한 생물학적 활성제의 생체이용율을 증가시키기 위한 담체의 용도 및 그 밖의 다른 적용분야
아스피린은 위액 pH에서 용해도가 나쁘지만, 매우 침투성인 약제학적 활성제이다. 그에 반해, 장 내에서 아스피린은 매우 가용성이지만 상피세포를 가로지르는 침투성은 불량하다. 옥탄올/0.1 N HCl 시스템이, 모델 화합물로서 아스피린을 사용하여 침투성이 불량한 화합물에 대한 장 상피세포를 가로지르는 아스피린의 상대적 용해도 및 분배를 평가하기 위해서 사용되었다.
본 연구에서는, 옥탄올/0.1 N HCl 분배 시스템 중에서 정제된 트리글리세라이드 (TG)에 대한 유리 지방산 (FFA)인 올레산의 상이한 비를 갖는 담체 조성물의 분배 거동을 조사하였다. 담체를 아스피린 (ASA)과 혼합시켜 담체 조성물에 대한 ASA의 1:1 중량비를 형성시켰다. 혼합 제조 절차는 상술한 혼합방법과 실질적으로 유사하였다. 담체는 다음을 포함하였다: (1) ASA FFA로 지정된 100 중량% FFA, (2) ASA 80 FAA:20 TG로 지정된 80 중량% FFA 및 20 중량% TG, (3) ASA 60 FAA:40 TG로 지정된 60 중량% FFA 및 40 중량% TG, (4) ASA 40 FAA:60 TG로 지정된 40 중량% FFA 및 60 중량% TG, (5) ASA 20 FAA:80 TG로 지정된 20 중량% FFA 및 80 중량% TG, 및 (6) ASA TG로 지정된 100 중량% TG. 제형들은 두 가지 상이한 트리글리세라이드 타입을 사용하여 제조되었다: C16-C20 측쇄를 갖는 대두유로부터 유도된 장쇄 트리글리세라이드 (LCT), 및 미글리올 (MIGLYOL®) 812 (Sasol North America의 등록 상표)와 같이 C6-C12 측쇄를 갖는 중쇄 트리글리세라이드 (MCT).
이제는 도 14를 참고로 하여, 분배 데이터는 명백하게 담체의 성분 (예를 들어, TG)에 대한 FFA의 비를 변형시키는 것이 모의 위장막을 가로지르는 분배를 변조시킴을 나타낸다. 더욱이, 분배는 담체의 다른 성분들의 화학적 특징 또는 선택에 의해서 더 조절된다. 예를 들어, 글리세라이드 (예를 들어, TG)의 쇄 길이는 또한 분배를 변조시키는데 있어서 중요한 인자이다. 이들 소견은 1) 위장막을 가로지르는 침투성이 불량한 화합물의 생체이용율을 증가시키고, 2) 림프 순환을 거치고, 일차 통과 손실을 피하여 활성제의 표적화 흡수를 가능하게 하는, FFA 함유 담체의 두 가지 중요한 잠재적 적용을 나타낸다. Log P옥탄올은 FFA의 존재 하에서 증가하고, 더 큰 Log P옥탄올은 침투성이 불량한 활성제의 개선된 생체이용율과 연관되는 것으로 알려져 있기 때문에, 유리 지방산을 포함하는 담체는 침투성이 불량한 화합물의 생체이용율을 개선시키기 위해서 사용될 수 있다.
TG의 쇄 길이는 활성제의 림프 분배에 대한 공지된 인자이기 때문에, 장쇄 (C16 또는 그 이상) FFA 및 장쇄 (C16 또는 그 이상) TG의 조합 사용은 개선된 림프 분배와 결부된 것으로 GI관을 따른 표적화 방출을 가능하게 할 수 있었다. 활성제의 증가된 림프 흡수에 의해서, 일차 통과 손실의 정도는 장간막 순환 내로의 흡수 및 간에서의 결과적인 일차 통과 대사로부터 경구적으로 투여된 생물학적 활성제의 분획을 감소시킴으로써 감소될 수 있었다.
다양한 ASA 제형의 FTIR 연구
이제 도 15를 참고로 하여, 순수한 아스피린 (ASA), ASA와 PS35SB의 1:1 중량비 제형, ASA와 리놀레산의 1:1 중량비 제형, 및 ASA와 트리올리에이트의 1:1 중량비 제형의 FTIR 스펙트럼은 ASA와 다양한 담체들 사이의 상호작용 거동이 비교될 수 있도록 집단적 플롯으로 나타낸다. 우선, ASA는 모두 3 개의 담체와 상호작용하는 것이 명백하다. 달리 표현하면, 3 개의 담체는 ASA 에스테르 및 카르복실산 피크의 이동 및 스펙트럼 특징 변화를 야기하며, 최대 이동은 산 피크에 대해서 나타나고, 여기에서 모든 담체는 산 흡수 피크를 더 큰 역수 센티미터 값으로 이동시킨다. 본 발명자들은 ASA와 담체 성분들 사이의 이들 상호작용이 분배 특성, 용해 특성, pH 감응성 방출 특성 및/또는 그 밖의 다른 특성과 같은 담체 특성에 대해서 약간의 영향을 미칠 수 있는 것으로 믿는다. 담체 특성은 아스피린의 이온화가능한 유리 카르복실산 그룹의 변형에 의해서 매개되기 때문에, 담체 매개된-표적화 방출을 모든 약산에 대해서 일반화키는 것이 가능할 수 있다. 따라서, 몇 가지의 구조적으로 다양한 약산 NSAID에 대한 소수성에 있어서의 pH 감응성 변화가 평가되었다.
모든 약산 생물학적 활성제에 대한 담체-표적화 방출의 일반화 가능성
살리실산
용매화/증발방법 대 혼합방법 연구
실험의 이 세트에서, 본 발명자들은 조성물을 제조하는 방법이 생성된 조성물의 거동에 중요하지 않음을 발견하였다. 선행기술은 제조방법이 담체의 거동에서 상당한 변화를 야기할 수 있음을 시사하였다. 이들 실시예는 담체를 pH 감응성이 되도록 하는 충분한 양의 FFA를 포함하는 담체의 경우에, 조성물은 성분들을 용매 또는 용매 시스템의 부재 하에서 함께 단순히 혼합시킴으로써 제조될 수 있거나, 성분들을 용매 또는 용매 시스템에 용해시키고, 이어서 용매 제거함으로써 제조될 수 있음을 나타낸다. 물론, 이들 방법은 모두 첨가된 물의 부재 하에서 수행되며, 즉 성분들 및 용매는 일반적으로 물을 함유하지 않거나, 단지 최소량 또는 잔류량의 물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하기 위해서 사용된 방법인 상기의 또 다른 방법은 비-수성이지만, 용매 중의 일부는 에탄올과 같이 수-혼화성일 수 있다. 따라서, 혼합 또는 용매 용해에 이어서 용매 제거에 의해서 형성된 조성물은 단지 최소의 물 또는 잔류 물 농도를 포함하는 오일 기본 조성물이며, 일반적으로 오일 기본 담체 내의 활성제의 오일 분산액이다.
SA 제형 A
본 실시예는 SA 제형 A로 지정된 것으로서, 살리실산 (SA) 및 약 40 중량%의 정제된 포스파티딜콜린 (PC)과 순수한 트리글리세라이드 (TG)를 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
SA 제형 A는 상술한 바와 같이 50 중량% SA를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 대두유로부터 유도된 30 중량%의 트리글리세라이드 및 20 중량%의 정제된 포스파티딜콜린을 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
SA 제형 B
본 실시예는 SA 제형 B로 지정된 것으로서, 살리실산 (SA) 및 레시틴 오일 포살 35SB (PS35SB)를 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
SA 제형 B는 상술한 바와 같이 50 중량% SA를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 PS35SB를 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
SA 제형 C
본 실시예는 SA 제형 C로 지정된 것으로서, 살리실산 (SA) 및 42 중량%의 정제된 인지질, 리포이드 (LIPOID®) S100 (Lipoid LLC의 등록 상표), 28 중량%의 정제된 트리글리세라이드 (TG) (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation), 및 30 중량%의 올레산 (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation)을 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
SA 제형 C는 상술한 바와 같이 50 중량% SA를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 대두유로부터 유도된 14 중량%의 트리글리세라이드, 15 중량%의 올레산 및 21 중량%의 정제된 포스파티딜콜린을 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
SA 제형 D
본 실시예는 SA 제형 D로 지정된 것으로서, 살리실산 (SA) 및 5 중량%의 정제된 인지질, 46.5 중량%의 정제된 트리글리세라이드 (TG) 및 48.5 중량%의 올레산을 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
SA 제형 D는 상술한 바와 같이 50 중량% SA를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 대두유로부터 유도된 23.25 중량%의 트리글리세라이드, 24.25 중량%의 올레산 및 2.5 중량%의 정제된 포스파티딜콜린을 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
표 VI은 중량 퍼센트로 나타낸 SA 제형 조성을 표로 만든 것이다.
［표 VI］
살리실산 (SA) 연구를 위한 제형 조성
Figure 112020103176330-pat00007
* 조작된 레시틴 오일인 포살 35SB - 50 중량% 포살 35SB를 기준으로 하여 회색으로 나타난 분해된 성분
** 정제된 포스파티딜콜린
*** 대두유로부터 유도된 트리글리세라이드
† 포살 35SB에서 발견되는 다른 성분들
SA 대 SA 제형 A-D의 분배 연구
본 연구에서는, 사이클로헥산과 물 사이에서의 순수한 살리실산 (SA) 분배 대 SA 제형 A-D에서 사이클로헥산과 물 사이에서의 살리실산 분배를 pH 1 및 pH 7의 모의 위액 및 십이지장액에서 조사하였다. 연구는 SA, SA 제형 A-D를 사이클로헥산/물 분배 시스템에 첨가하고, 두 개의 상 사이에서의 SA의 차등 분배를 Log P 값으로 측정함으로써 수행하였다.
이제 도 16을 참고로 하면, SA가 pH 1 대 pH 7에서 차등으로 분배되는 것이 분명하다. SA는 pH 1에서 -1.11의 Log P 및 pH 7에서 0.00의 Log P를 갖는다. pH 1에서 사이클로헥산과 물 사이에서 SA 제형 A-D 내의 SA의 분배는 pH 1에서의 SA에 대한 Log P 값보다 덜 네거티브인 Log P 값을 야기한다. pH 7에서 사이클로헥산과 물 사이에서 SA 제형 A-D 내의 SA의 분배는 pH 7에서의 SA에 대한 Log P 값보다 훨씬 더 네거티브인 Log P 값을 야기한다.
2 단계 용해 시스템에서 SA 대 SA 제형 A-C의 용해 연구
본 연구에서는, 순수한 살리실산 (SA) 용해 대 SA 제형 A-C 내의 살리실산 용해를 2 단계 용해 절차를 사용하여 조사하였다. 절차는 SA 용해를 위액을 모방하기 위해서 0.1 N HCl을 포함하는 pH 1 용해 매질 내에서 75 rpm 교반 속도로 기계적 교반하면서 SA 용해를 측정하는데 관한 것이다. 60 분 후에, 매질의 pH는 동일한 교반 속도를 유지하면서 0.05 M의 최종 농도로 포스페이트 완충액을 첨가함으로써 pH 1로부터 pH 7.2로 조정하였다. 용해는 %LC로 나타내었으며, 이것은 매질 내에 용해하는 SA의 백분율이다. 측정은 10 분, 20 분, 30 분, 50 분, 60 분, 70 분, 90 분, 110 분, 120 분, 150 분 및 180 분에 이루어졌다.
나프록센
NAP 제형 A-D의 제조
NAP 제형 A
본 실시예는 NAP 제형 A로 지정된 것으로서, 나프록센 (NAP) 및 약 40 중량%의 정제된 포스파티딜콜린 (PC)과 순수한 트리글리세라이드 (TG)를 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
NAP 제형 A는 상술한 바와 같이 50 중량% NAP를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 대두유로부터 유도된 30 중량%의 트리글리세라이드 (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation) 및 리포이드 (LIPOID®) S100 (Lipoid LLC의 등록 상표)으로부터의 20 중량%의 정제된 포스파티딜콜린을 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
NAP 제형 B
본 실시예는 NAP 제형 B로 지정된 것으로서, 나프록센 (NAP) 및 레시틴 오일 포살 (PHOSAL®) 35SB (PS35SB) (Lipoid LLC의 등록 상표)를 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
NAP 제형 B는 상술한 바와 같이 50 중량% NAP를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 50 중량%의 PS35SB를 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
NAP 제형 C
본 실시예는 NAP 제형 C로 지정된 것으로서, 나프록센 (NAP) 및 42 중량%의 정제된 인지질 (Lipoid LLC), 28 중량%의 정제된 트리글리세라이드 (TG) (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation), 및 30 중량%의 올레산 (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation)을 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
NAP 제형 C는 상술한 바와 같이 50 중량% NAP를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 대두유로부터 유도된 14 중량% 트리글리세라이드 (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation), 15 중량% 올레산 (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation) 및 21 중량%의 정제된 포스파티딜콜린 (Lipoid LLC)을 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
NAP 제형 D
본 실시예는 NAP 제형 D로 지정된 것으로서, 나프록센 (NAP) 및 5 중량%의 정제된 인지질 (Lipoid LLC), 46.5 중량%의 정제된 트리글리세라이드 (TG) (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation), 및 48.5 중량%의 올레산 (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation)을 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
NAP 제형 D는 상술한 바와 같이 50 중량% 나프록센 (NAP)을 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 대두유로부터 유도된 23.35 중량% 트리글리세라이드, 24.25 중량% 올레산 및 2.5 중량%의 정제된 포스파티딜콜린을 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
NAP 대 NAP 제형 A-D의 분배 연구
본 연구에서는, 사이클로헥산과 물 사이에서의 순수한 나프록센 (NAP) 분배 대 NAP 제형 A-D에서 사이클로헥산과 물 사이에서의 NAP 분배를 pH 1 및 pH 7의 모의 위액 및 십이지장액에서 조사하였다. 연구는 NAP, NAP 제형 A-D를 사이클로헥산/물 분배 시스템에 첨가하고, 두 개의 상 사이에서의 NAP의 차등 분배를 Log P 값으로 측정함으로써 수행하였다.
이제 도 17을 참고로 하면, NAP가 pH 1 대 pH 7에서 차등으로 분배되는 것이 분명하다. NAP는 pH 1에서 0.65의 Log P 및 pH 7에서 -2.06의 Log P를 갖는다. Log P에 의해서 측정된 것으로서 pH 1에서의 사이클로헥산과 물 사이에서 NAP 제형 A-D 내의 NAP의 분배는 pH 1에서의 NAP의 Log P 값보다 더 크다. Log P에 의해서 측정된 것으로서 pH 7에서의 사이클로헥산과 물 사이에서 NAP 제형 A-D 내의 NAP의 분배도 또한 pH 7에서의 NAP에 대한 Log P 값보다 더 크다. 따라서, NAP는 실질적인 pH 감응성 방출을 나타내는 한편, NAP 제형 A-D도 또한 pH 감응성 방출 거동을 나타내었다.
인도메타신
INDO 제형 A-D의 제조
INDO 제형 A
본 실시예는 INDO 제형 A로 지정된 것으로서, 인도메타신 (INDO) 및 약 40 중량%의 정제된 포스파티딜콜린 (PC)과 순수한 트리글리세라이드 (TG)를 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
INDO 제형 A는 상술한 바와 같이 50 중량% INDO를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 스펙트럼 OL103 (Spectrum OL103, lot 1AI0411)으로부터의 대두유로부터 유도된 30 중량%의 트리글리세라이드 및 리포이드 (Lipoid) S100 (Charge 790569-10/0)으로부터의 20 중량%의 정제된 포스파티딜콜린을 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
INDO 제형 B
본 실시예는 INDO 제형 B로 지정된 것으로서, 인도메타신 (INDO) 및 레시틴 오일 포살 35SB (PS35SB)를 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
INDO 제형 B는 상술한 바와 같이 50 중량% INDO를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 50 중량% PS35SB를 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
INDO 제형 C
본 실시예는 INDO 제형 C로 지정된 것으로서, 인도메타신 (INDO) 및 42 중량%의 정제된 인지질, 스펙트럼 (Spectrum) OL103 (lot 1AI0411)으로부터의 28 중량%의 정제된 트리글리세라이드 (TG), 및 30 중량%의 올레산을 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
INDO 제형 C는 상술한 바와 같이 50 중량% INDO를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 대두유로부터 유도된 14 중량%의 트리글리세라이드, 15 중량%의 올레산 및 21 중량%의 정제된 포스파티딜콜린을 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
INDO 제형 D
본 실시예는 INDO 제형 D로 지정된 것으로서, 인도메타신 (INDO) 및 5 중량%의 정제된 인지질, 46.5 중량%의 정제된 트리글리세라이드 (TG) 및 48.5 중량%의 올레산을 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
INDO 제형 D는 상술한 바와 같이 50 중량% INDO를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 대두유로부터 유도된 23.25 중량%의 트리글리세라이드, 24.25 중량%의 올레산 및 2.5 중량%의 정제된 포스파티딜콜린을 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
INDO 대 INDO 제형 A-D의 분배 연구
본 연구에서는, 사이클로헥산과 물 사이에서의 순수한 인도메타신 (INDO) 분배 대 INDO 제형 A-D에서 사이클로헥산과 물 사이에서의 INDO 분배를 pH 1 및 pH 7의 모의 위액 및 십이지장액에서 조사하였다. 연구는 INDO, INDO 제형 A-D를 사이클로헥산/물 분배 시스템에 첨가하고, 두 개의 상 사이에서의 INDO의 차등 분배를 Log P 값으로 측정함으로써 수행하였다.
이제 도 18을 참고로 하면, INDO가 pH 1 대 pH 7에서 차등으로 분배되는 것이 분명하다. INDO는 pH 1에서 1.05의 Log P 및 pH 7에서 -1.81의 Log P를 갖는다. Log P에 의해서 측정된 것으로서 pH 1에서의 사이클로헥산과 물 사이에서 INDO 제형 A-D 내의 INDO의 분배는 pH 1에서의 INDO의 Log P 값보다 더 크다. Log P에 의해서 측정된 것으로서 pH 7에서의 사이클로헥산과 물 사이에서 INDO 제형 A-D 내의 INDO의 분배도 또한 pH 7에서의 INDO에 대한 Log P 값보다 더 크다. 따라서, INDO는 실질적인 pH 감응성 방출을 나타내는 한편, INDO 제형 A-D도 또한 pH 감응성 방출 거동을 나타내었다.
메페남산
MFA 제형 A-D의 제조
MFA 제형 A
본 실시예는 MFA 제형 A로 지정된 것으로서, 메페남산 (MFA) 및 약 40 중량%의 정제된 포스파티딜콜린 (PC)과 순수한 트리글리세라이드 (TG)를 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
MFA 제형 A는 상술한 바와 같이 50 중량% MFA를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 스펙트럼 OL103 (Spectrum OL103, lot 1AI0411)으로부터의 대두유로부터 유도된 30 중량%의 트리글리세라이드 및 리포이드 (Lipoid) S100 (Charge 790569-10/019)으로부터의 20 중량%의 정제된 포스파티딜콜린을 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
MFA 제형 B
본 실시예는 MFA 제형 B로 지정된 것으로서, 메페남산 (MFA) 및 레시틴 오일 포살 35SB (PS35SB)를 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
MFA 제형 B는 상술한 바와 같이 50 중량% MFA를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 50 중량% PS35SB를 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
MFA 제형 C
본 실시예는 MFA 제형 C로 지정된 것으로서, 메페남산 (MFA) 및 42 중량%의 정제된 인지질, 28 중량%의 정제된 트리글리세라이드 (TG), 및 30 중량%의 올레산을 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
MFA 제형 C는 상술한 바와 같이 50 중량% MFA를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 스펙트럼 (Spectrum) OL103 (lot 1AI0411)으로부터의 대두유로부터 유도된 14 중량%의 트리글리세라이드, 15 중량%의 올레산 및 21 중량%의 정제된 포스파티딜콜린을 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
MFA 제형 D
본 실시예는 MFA 제형 D로 지정된 것으로서, 메페남산 (MFA) 및 5 중량%의 정제된 인지질, 46.5 중량%의 정제된 트리글리세라이드 (TG) 및 48.5 중량%의 올레산을 포함하는 담체를 1:1 중량비로 포함하는 조성물의 혼합에 의한 제조를 예시한다.
MFA 제형 D는 상술한 바와 같이 50 중량% MFA를 약 40℃의 온도에서 약 30 분 동안 대두유로부터 유도된 23.25 중량%의 트리글리세라이드, 24.25 중량%의 올레산 및 2.5 중량%의 정제된 포스파티딜콜린을 포함하는 담체에 혼합시킴으로써 제조되었다.
MFA 대 MFA 제형 A-D의 분배 연구
본 연구에서는, 사이클로헥산과 물 사이에서의 순수한 메페남산 (MFA) 분배 대 MFA 제형 A-D에서 사이클로헥산과 물 사이에서의 MFA 분배를 pH 1 및 pH 7의 모의 위액 및 십이지장액에서 조사하였다. 연구는 MFA, MFA 제형 A-D를 사이클로헥산/물 분배 시스템에 첨가하고, 두 개의 상 사이에서의 MFA의 차등 분배를 Log P 값으로 측정함으로써 수행하였다.
이제 도 19를 참고로 하면, MFA가 pH 1 대 pH 7에서 차등으로 분배되는 것이 분명하다. MFA는 pH 1에서 0.00의 Log P 및 pH 7에서 0.47의 Log P를 갖는다. Log P에 의해서 측정된 것으로서 pH 1에서의 사이클로헥산과 물 사이에서 MFA 제형 A-D 내의 MFA의 분배는 pH 1에서의 MFA의 Log P 값보다 상당히 더 포지티브하며, 이는 오일 기본 담체들 사이에서 약간의 차이를 나타낸다. Log P에 의해서 측정된 것으로서 pH 7에서의 사이클로헥산과 물 사이에서 MFA 제형 A-D 내의 MFA의 분배는, pH 7에서 MFA에 대한 Log P 값보다 약간 더 낮은 값을 나타내는 MFA 제형 A를 제외하고는, 단지 pH 7에서의 MFA에 대한 Log P 값보다 약간 더 큰 값을 나타내었다. 따라서, MFA는 실질적인 pH 감응성 방출을 나타내는 한편, MFA 제형 A-D도 또한 pH 감응성 방출 거동을 나타내었다.
약산 분배 데이터의 요약
아스피린, 살리실산, 나프록센, 인도메타신 및 메페남산에 대해 상기 제시된 데이터로부터, 충분한 양의 유리 지방산을 포함하는 담체는 작용제가 위의 낮은 pH 환경을 떠남에 따라서 약산 생물학적 활성제가 더 높은 pH 값에 대해 표적화될 수 있도록 pH 감응성 방식으로 이들 약산을 방출한다는 것은 분명하다. 지질 매트릭스로부터의 활성제의 이러한 표적화 방출은 GI관의 선택된 부위의 pH 및 다른 생리학적 상태에 비해 담체 내의 유리 지방산의 이온화 상태에 기인하는 것으로 보인다. 따라서, 모든 생물학적 활성제의 표적화 방출은 가능하여야 하며, 특히 a) 상부 GI관 (위 및 십이지장)에 대해 해롭고, b) 산 불안정성 활성제이며, c) GI액에 불용성/불침투성인 화합물이고, d) 일차 통과 대사에 민감한 활성 성분에 대해서 특히 유용하다.
결어
본 명세서에서 인용된 모든 문헌은 참고로 포함된다. 비록 본 발명은 그의 바람직한 실시양태를 참고로 하여 설명되었지만, 이 설명을 읽음으로써 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 상술되고, 이하에서 특허청구된 바와 같은 본 발명의 범주 및 정신을 벗어나지 않고 이루어 질 수 있는 변화 및 변형을 인식할 수 있다.

Claims (21)

  1. 비-스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID)의 방출을 소장으로 표적화하기 위한 경구 투여가능한 약제학적 조성물로서,
    상기 약제학적 조성물은 비-수성 액체 담체에 현탁된 NSAID를 포함하고,
    상기 약제학적 조성물은 비-수성 오일-내-고체 현탁액이고,
    상기 비-수성 액체 담체는:
    (a) 14 개 내지 24 개의 탄소 원자를 갖는 카빌 그룹을 포함하는 장쇄 유리 지방산(LCFFA) 10 중량% 내지 100 중량%를 포함하고;
    (b) 양성 이온성(zwitterionic) 인지질 0.0001 중량% 내지 9 중량%를 포함하고;
    (c) pH > 3에서보다 pH < 3에서 더 적은 양의 NSAID를 방출하는 것인,
    약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 LCFFA는 올레산, 리놀레산 또는 이들의 혼합물인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 NSAID가 프로피온산 약물, 아세트산 약물, 케톤 약물, 페나메이트 약물, 옥시캄 약물, 살리실산(SA) 약물, 피라졸린 산 약물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 프로피온산 약물이 페노프로펜 칼슘, 플루비프로펜, 수프로펜, 베녹사프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센(NAP), 옥사프로진, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 아세트산 약물이 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 아세클로페낙, 에토돌락, 인도메타신(INDO), 케토롤락 트로메타민, 케토롤락, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 케톤 약물이 나부메톤, 설린닥, 톨메틴 나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 페나메이트 약물이 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산(MFA), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 상기 옥시캄 약물이 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  9. 제3항에 있어서, 상기 살리실산 약물이 디플루니살, 아스피린(ASA), 마그네슘 살리실레이트, 비스무스 서브살리실레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  10. 제3항에 있어서, 상기 피라졸린산 약물이 옥시펜부타존, 페닐부타존, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 NSAID가 살리실산(SA), 아스피린(ASA), 나프록센(NAP), 인도메타신(INDO), 메페남산(MFA), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 NSAID가 이부프로펜, 피록시캄, 살리실레이트, 디클로페낙, COX2 저해제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 NSAID 단독인 경우보다 낮은 위장 독성을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 1:10 내지 10:1 사이의 담체-대-NSAID 중량비를 갖는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    (a) pH < 3에서 0% 이상, 20 % 미만의 NSAID가 상기 담체로부터 방출되고; 및
    (b) pH > 3에서 50 % 초과, 100% 이하의 NSAID가 상기 담체로부터 방출되는 것인, 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 5.25 중량%의 물을 함유하는 것인, 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 담체가 중성 지질을 추가로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 담체가, 아쥬반트(adjuvant), 항산화제, 비스코모듈레이터(viscomodulator), 보존제, 현탁제, 건조제, 투과성-개선제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 추가로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 비-수성 액체 담체가 오일인, 약제학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 LCFFA는 불포화된 것인, 약제학적 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 LCFFA는 실온에서 액체인, 약제학적 조성물.
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