CN103957888A - 用于将药物沿胃肠道靶向释放的pH依赖性载体、其组合物及其制备和应用 - Google Patents

用于将药物沿胃肠道靶向释放的pH依赖性载体、其组合物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

能够将生物活性剂靶向和/或pH依赖性释放至选择的包括胃肠道(GI)、眼部、尿道或生殖道的pH环境中的新型药物载体。出人意料地，包含游离脂肪酸(FFA)的载体能够将生物活性剂递送至各种pH环境中。这种靶向递送是可定制的并且对下面的活性剂是有用的：(a)对上GI道(食道、胃和十二指肠)有伤害的，(b)对酸不稳定的，(c)在GI液中不可渗透的/不溶的化合物，(d)对首过代谢敏感的，和/或(e)导致胃刺激、不适或消化不良的。

Description

用于将药物沿胃肠道靶向释放的pH依赖性载体、其组合物及其制备和应用
相关申请
本申请要求于2011年9月29日(09/29/2011)(29.09.2011)提交的美国临时专利申请系列号61/540699的权益和优先权。
背景技术
1.技术领域
本发明的实施方式涉及靶向释放载体和/或pH依赖性释放载体以及包含本发明的靶向释放和/或pH依赖性释放载体和至少一种生物活性剂的组合物，以及制备和使用它们的方法。
更具体地，本发明的实施方式涉及靶向释放载体和/或pH依赖性释放载体以及包含本发明的靶向释放和/或pH依赖性释放载体和有效量的至少一种活性剂(一种活性剂或多种活性剂)的组合物，其中靶向释放和/或pH依赖性释放载体包含至少一种生物相容性药剂(一种活性剂或多种生物相容性药剂)，并且其中所述活性剂包括营养剂和/或药物剂，并且其中所述靶向释放和/或pH依赖性释放载体包括用于所述活性剂的至少一种靶向释放和/或pH依赖性释放剂，使得所述生物活性剂可以以靶向的方式释放至动物、哺乳动物或人的道(tract)中。本发明的实施方式还涉及制备和使用所述载体和/或组合物的方法。
2.相关技术的描述
美国专利号4,666,701公开了γ-亚麻酸或二高-γ-亚麻酸用于减少或预防当连续施用时非甾体抗炎药(NSAIDs)造成的胃肠道出血和其他副作用，包括在关节炎和其他病症中用于使所述施用更换为单独施用所述酸，而不加重症状。此专利并没有教导由游离脂肪酸介导的生物活性剂的靶向释放。
然而，游离脂肪酸已知对上GI道是有伤害的。参见，例如，Velasquez等人，″Oleic acid-induced mucosal injury in developing piglets intestine(在发育的小猪肠中油酸诱导的粘膜损伤)，″Am.J. Physiol64，g576-81，1993；Velasquez等人″Fatty acid-induced injury in developing pigletintestine：effect of degree of saturation and carbon chain length(在发育的小猪肠中脂肪酸诱导的损伤：饱和程度和碳链长度的影响)，″Pediatr.Res.33，543-7，1993；并且已经在治疗上利用了这种膜损伤作用(参见Croffie等人″Sclerosing agents for use in GI endoscopy(用于胃肠内窥镜中的硬化剂)″Gastrointestinal Endoscopy66，1-6，2007(乙醇胺油酸酯，一种用来诱导内皮细胞膜损害的用于治疗食道静脉曲张的药物)。因此，该发明的制剂包含大量的两种已知对上GI道有伤害的组分，NSAID和游离脂肪酸(Davenport，″Gastric mucosal injury by fatty andacetylsalicylic acids(脂肪酸和乙酰水杨酸对胃粘膜的损伤)″，Gastroenterology，46，245-253，1964，然而该发明的制剂如果没有针对NSAID胃肠毒性的优异保护作用，也显示相当的保护作用。
于2003年11月6日提交的美国专利申请系列号10/433454公开了一种组合物，其包含用于非甾体抗炎药(NSAIDs)的生物相容性油载体，所述载体具有相对高的磷脂含量，显示减少的胃肠道(GI)NSAID毒性。在这些载体中优选的中性脂质是不带电荷的脂质：甘油三酯，其在所有相关的pH下(pH1-9)仍然是不带电荷的。
在美国专利号4,950,656、5,043,329、5,763,422和5,955,451中，饱和的两性离子磷脂与饱和的甘油三酯联合用于减少GI毒性，以增加NSAID的环己烷溶解度，并提高NSAID功效。美国专利号5,763,422和5,955,451具体证明了通过添加甘油三酯、三棕榈酰甘油酯增加了阿司匹林(ASA)：二棕榈酰卵磷脂(DPPC)在环己烷中的溶解度。据信增加的环己烷溶解度与提高的NSAID功效和/或减少的ASA GI毒性有关。
在Lichtenberger及其合作者的出版物和专利中，包含磷脂和NSAID的组合物通过以下方式形成：先将所述组分溶解在有机溶剂诸如甲醇、乙醇或氯仿中，并通过蒸馏或蒸发移除所述溶剂；或将NSAID在NSAID的pKa或之上溶解在水溶液中并加入至磷脂膜，如果需要固体产品则接着进行冻干。这些方法允许两种组分化学相互作用以形成缔合的复合物。这些方法最常使用磷脂酰胆碱(PC)作为磷脂，或者通过合成制备，诸如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，或作为纯化的或半纯化的PC化合物。
最近，在美国专利号6,451,339中，Patel等人公开了用于提高疏水剂的递送的组合物，其中所述组合物基本上不含甘油三酯并且包含亲水性表面活性剂和疏水性表面活性剂的组合。
尽管这些专利和申请公开了组合物和用于制备所述组合物的方法，其中，所述组合物有效减少NSAID的GI毒性，但所述专利和申请没有公开用于制备具有将NSAID的释放靶向至胃肠道的不同部分的能力的载体的任何信息。已经公开了使用不同的pH敏感性聚合物作为对酸不稳定的药物和具有上胃肠道毒性的药物的包衣来利用胃肠道的差异性pH分布谱，靶向释放生物活性剂。然而，此方式受到随机药代动力学和显著的食物效应的限制(Leonards，J.R.和G. Levy，JAMA193：99-104，1965，Bogentoft，C.，I.Carlsson，等人，European Journal ofClinical Pharmacology，14(5)，351-355，1978)。
因此，在本领域中对新型的和新颖的能够将活性剂靶向释放至胃肠道和其他道诸如泌尿道或生殖道的不同区域的载体和包含所述载体的组合物存在需求。在本领域中对于能够靶向释放和/或pH依赖性释放活性成分的载体和包含所述载体的组合物也存在需求，其中所述靶向和/或pH依赖性与动物、哺乳动物或人的身体中的所述道的靶向谱和/或pH谱相符合，使得生物活性剂诸如NSAID在所述道中选择性地释放，诸如释放至十二指肠中或小肠中，并且不释放至GI道的胃中，即，所述载体在低pH环境诸如胃液中缓慢地和低效地释放生物活性剂，但在较高pH环境下(例如，4-5的pH值)诸如十二指肠上部以及甚至在更高的pH环境下(例如，7-8的pH值)在小肠液中在胆汁的存在下快速和有效地释放所述生物活性剂。
发明内容
概述
本发明的载体和包含本发明的载体的组合物具有将生物活性剂靶向释放至被靶向的组织、器官或道的选定区域中的能力，诸如释放至胃肠(GI)道、泌尿道、生殖道或具有粘膜凝胶的其他道的区域中。载体-介导的靶向释放对于下面的活性成分是特别有用的：(a)对上GI道(食道、胃和十二指肠)有伤害的，(b)对酸不稳定的，(c)在GI液中不可渗透的/不溶的化合物，(d)对首过代谢敏感的，和/或(e)导致胃刺激、不适或消化不良的。在某些实施方式中，靶向释放是使得生物活性剂(一种或多种)在胃的低pH下(例如，pH小于大约3——＜pH3)最小地释放且在十二指肠上部的较高pH下(例如，在大于或等于4的pH下——≥pH4)有效释放的pH依赖性释放。在某些实施方式中，靶向释放是使得活性剂(一种或多种)在胃(例如，pH小于大约3——＜pH3)和十二指肠上部(例如，在大于或等于4-5的pH下)的低pH下最小地释放，且在高浓度胆汁的存在下在小肠的较高pH下有效释放的pH依赖性释放。在某些实施方式中，活性剂(一种或多种)的pH依赖性释放是由于在载体中包含pH依赖性释放剂诸如至少一种油溶性或油混溶性化合物，所述化合物包含至少一个可离子化基团诸如羧酸基团、羟基基团、氨基基团、酰胺基团，或其他类似的可离子化基团。在其他实施方式中，所述至少一个可离子化基团包括至少一个羧酸基团或至少一种油溶性或油混溶性化合物包含至少一个羧酸基团。在其他实施方式中，所述包含至少一个羧酸基团的化合物在本文中有时称为游离脂肪酸的脂肪酸，以完全区分这些酸与甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的酯基。脂肪酸对于生物活性剂沿胃肠道和具有pH谱的其他道的可定制释放是特别有用的，因为大多数脂肪酸在低pH下(例如，胃液pH)是非离子化的或中性的，但在较高pH(例如，肠液pH)下变成离子化的，从而使得它们选择性地递送生物活性剂有效负荷。我们在本文中给出了分配数据(partitioning data)、溶出度数据、傅里叶变换红外(FTIR)光谱数据和动物数据，这些数据证明了NSAIDS的靶向释放、NSAID的pH依赖性释放和这些靶向的NSAID释放和/或pH依赖性释放载体在哺乳动物中的功效。这些数据清楚地证明本发明的载体理想地适合于将NSAIDS靶向释放至胃肠道的不同区域中。分配数据和动物毒性数据证明这些载体有效地以pH依赖性方式靶向阿司匹林的释放，并且选择性地向小肠的靶向释放有效地减少了阿司匹林胃毒性。所述数据还表明靶向和/或pH依赖性释放剂甚至在其他组分诸如磷脂、甘油三酯等以相对低和相对高的水平存在的情况下也可起作用。所述数据还表明本发明的载体的靶向和/或pH依赖性释放特性对于不同的NSAID和NSAID类型均是有效的。因为这些NSAID均是弱酸，这些组合物证明靶向和/或pH依赖性释放不同的NSAID的功效强烈地支持本发明的载体还可用于靶向和/或pH依赖性释放其他药物和/或营养物的能力。所述数据还表明所述载体的释放特性可以被设计成使得生物活性剂(一种或多种)在低pH下释放，而不在较高pH下释放，以使所述活性剂可以被靶向至与低pH环境接触的组织诸如胃。因此，本发明的载体产生了新型的、新颖的和容易定制的活性剂组合物，所述组合物具有独特的活性剂释放特性、独特的活性剂功效和/或独特的活性剂GI生物利用度和/或毒性。因为活性剂从脂质基质的这种靶向释放似乎是由于载体中的靶向释放剂相对于所述道诸如GI道的选定区域中的pH和其他生理学内环境的离子化状态，因此任何生物活性剂的靶向释放都是可能的。
载体
本发明的实施方式提供了具有靶向活性剂释放和/或pH依赖性活性剂释放的能力的载体。所述载体通常包含至少一种靶向释放剂，其中所述靶向释放剂能够以靶向的方式释放一种或多种活性剂。在某些实施方式中，所述靶向释放剂是以pH依赖性方式释放所述活性剂的pH依赖性释放剂。所述载体还可以包含其他生物相容性药剂以调节期望的释放和/或溶出度特性或修改和/或改变载体和/或生物活性剂的其他性质。除了例如以pH依赖性方式靶向所述释放以外，当施用于动物、哺乳动物或人时所述载体和/或其组分还可以在组织和/或器官中修改和/或改变活性剂的化学性质、物理性质和/或行为。
本发明的实施方式提供了能够pH依赖性释放活性剂或多种活性剂的载体，其中所述载体包含至少一种pH依赖性释放剂，诸如至少一种油溶性或油混溶性化合物，所述化合物包含至少一个可离子化基团诸如羧酸基团、羟基基团、氨基基团、酰胺基团或其他类似的可离子化基团。在其他实施方式中，所述载体包含至少一个羧酸基团或至少一种包含至少一个羧酸基团的油溶性化合物是游离脂肪酸。
组合物
本发明的实施方式提供了包含本发明的载体和有效量的至少一种生物活性剂的组合物，其中所述载体被设计成当施用于动物、哺乳动物或人时在组织和/或器官中实现活性剂的靶向释放和/或修改和/或改变活性剂的化学性质、物理性质和/或行为。
本发明的实施方式提供了包含本发明的载体和有效量的至少一种药物剂和/或营养剂的组合物，其中所述载体被设计成当施用于动物、哺乳动物或人时在组织和/或器官中实现所述药物剂和/或营养剂的靶向释放和/或修改和/或改变所述剂的化学性质、物理性质和/或行为。
上述组合物可以是活性剂在载体中的溶液、其中一些活性剂可以溶解在载体中的活性剂在载体中的混悬液、其中没有活性剂溶解在载体中的活性剂在载体中的混悬液、活性剂在载体中的糊剂、或活性剂在载体中或被载体包绕的任何其他混合物或组合的形式。活性剂可以以足以产生糊状混悬液、包衣的固体材料诸如包衣的晶体或包衣的微粒或纳米粒子——其中包衣的厚度可以是单层至毫米、包衣的固体材料的基质，或包含本发明的载体和一种或多种生物活性剂的任何其他形式的量存在于载体中。
制备方法
本发明的实施方式提供了制备本发明的载体的方法，是通过在存在或缺少溶剂体系的情况下足以形成具有定制的活性剂释放性质和/或定制的活性剂相互作用性质的载体的温度、压力和时间的条件下，将期望组分混合在一起。如果使用溶剂体系，则通过蒸馏和/或蒸发移除溶剂。
本发明的实施方式提供了制备本发明的组合物的方法，是通过在存在或缺少溶剂体系的情况下足以形成具有定制的活性剂释放性质和/或定制的活性剂相互作用性质的组合物的温度、压力和时间的条件下，使本发明的载体和有效量的至少一种活性剂接触。如果使用溶剂体系，则通过蒸馏和/或蒸发移除溶剂，并且此方法有时称为溶剂/蒸发法。在缺少溶剂体系的情况下，活性剂与载体在足以形成所设计的组合物的温度、压力和时间的条件下简单地混合，并且此方法有时称为混合法。在某些实施方式中，活性剂包括至少一种药物剂和/或至少一种营养剂。普通技术人员应当认识到混合法减少了步骤并且消除了对于痕量溶剂的任何担心并且可以包括诸如下列的优点：降低的制造成本、环境制造问题等。可选地，某些制剂可以得益于成分的溶剂化。
使用方法
本发明的实施方式提供了施用本发明的组合物的方法，其中所述方法包括向人、哺乳动物或动物施用包含载体和有效量的至少一种活性剂的本发明的组合物，其中所述有效量足以引起期望的反应。施用方式可以是口服施用，舌下或直肠施用，或经内窥镜的食管、胃、肠内滴注。在某些实施方式中，施用可以是局部的，诸如施用至眼部、泌尿道、生殖道或局部施用对于它们代表有效治疗方法的其他道、组织或器官中。
筛选方法
本发明的实施方式还提供了用于筛选活性剂诸如药剂和/或营养剂的方法，其中所述方法包括形成包含处于本发明的载体中的测试活性剂的组合物。一旦形成所述组合物，就将所述组合物置于差异性溶解度体系中。加入至差异性溶解度体系中后，该方法包括确定活性剂在两种不混溶的溶液或溶剂之间的分配系数。为了测定跨越相对纯疏水的胃或十二指肠的粘膜或上皮细胞膜的相对释放、溶解度和分配，可以使用由环己烷和模拟胃液(例如，0.1HCl)或环己烷和十二指肠上部液体(例如，pH4.5缓冲液)组成的两相体系。为了测定跨越胃或十二指肠的混合极性的上皮、细胞或细胞间膜的分配，可以使用由辛醇和模拟胃液(例如，0.1HCl)或辛醇和十二指肠上部液体(例如，pH4.5缓冲液)组成的两相体系。为了测定跨越比胃相对更亲水的粘膜表面的相对释放、溶解度和分配，可以使用由辛醇和含有消化酶和脂质乳化剂(例如，含有1％胰酶和20mM胆汁酸的pH7.2缓冲液)的模拟肠液组成的两相体系。筛选方法的实施方式还可以包括改变水性介质的pH并且在不同的pH值下测定分配系数以测试活性剂在载体中的pH依赖性分配特性。我们确信差异性的分配系数是对靶向活性剂从给定载体的递送的能力的间接量度，使得可以对于给定的活性剂递送模式诸如在胃肠道中靶向递送活性剂，可以定制载体性质。
测试pH依赖性释放能力的方法
本发明的实施方式还提供了测试活性剂诸如药剂和/或营养剂从本发明的载体pH依赖性释放的方法，其中所述方法包括形成包含在本发明的载体中的测试活性剂的组合物。一旦形成所述组合物，就将所述组合物填充至硬壳胶囊中。将组合物填充至胶囊中后，将胶囊置于具有不同pH值和/或不同消化酶和/或胆汁酸水平的多种溶出缓冲液中，测量在不同缓冲液中的溶出速率并测定所述测试活性剂在载体中的pH依赖性释放性质。我们确信溶出度数据允许制备被设计成在沿动物、哺乳动物或人的道诸如胃肠道的期望位置处释放活性剂的组合物。
附图说明
参照下面的详述以及附带的说明性附图可以更好地理解本发明，在附图中类似的要素编号相同：
生物活性剂的pH依赖性释放
图1描绘了简单地通过混合并在35℃加热30分钟制备的10∶1、1∶1和1∶10重量比的乙酰水杨酸(ASA)和大豆来源的游离脂肪酸(FFA)组合物对1∶1重量比的ASA三重强度卵磷脂产品(ASA triple strengthlecithin product)(ASA∶Phosal35SB)和100％ASA的分配(LogP)数据。三重强度卵磷脂产品(P35)是Phosal35SB。在用于测试Log P环己烷/0.1NHCl的每个制剂中使用等量的阿司匹林。在各个溶剂中通过HPLC测量ASA浓度。数据是三个重复测定的均值±SD。
图2描绘了二元比率的ASA和FFA与ASA∶Phosal35SB相比较的分配(LogP)数据，在两种pH值下形成ASA在大豆FFA中的阿司匹林混悬液中简单地混合并在35℃加热30分钟制备1∶1重量比的ASA和FFA，ASA∶Phosal35SB是1∶1重量比的阿司匹林和三重强度卵磷脂产品(Phosal35SB)。测试各种制剂形式中等量阿司匹林的Log P环己烷 /0.1NHCl。在指定的pH下通过HPLC测量各个溶剂中的ASA浓度。数据是三个重复测定的均值±SD。
图3描绘了包含1wt.％、5wt.％和10％w/w PC的ASA∶FFA载体与ASA∶P35、单独阿司匹林相比较的分配(LogP)数据，ASA∶P35是1∶1重量比，其中P35(Phosal35SB)。测试等量的每种制剂的Log P环己烷/0.1N HCl。数据是三个重复测定的均值和SD。通过将阿司匹林与载体以1∶1的重量比混合来制备所述制剂。
图4描绘了在不同的pH水平下速释阿司匹林片剂的溶出曲线。数据是重复测定的均值±标准偏差(SD)。
图5描绘了在不同的pH水平下三重强度卵磷脂载体-ASA组合物填充胶囊的溶出曲线。数据是重复测定的均值±标准偏差(SD)。
卵磷脂油中的游离脂肪酸介导生物活性剂的pH依赖性释放
图6描绘了与含有和不含有游离脂肪酸(FFA)的载体相比的阿司匹林(ASA)的溶出。数据是重复测定的均值±标准偏差(SD)。
生物活性剂沿胃肠道的靶向释放
图7描绘了在150rpm在″模拟胃液″(0.1N HCl)pH1中的溶出曲线。数据是重复测定的均值±标准偏差(SD)。
图8描绘了在150rpm在″模拟十二指肠液″pH4.5中的溶出曲线。数据是重复测定的均值±标准偏差(SD)。
图9描绘了在150rpm在″模拟肠液″pH7中的溶出曲线。肠液是补充了1％胰酶和20mM胆汁酸的pH7的磷酸盐缓冲液。数据是重复测定的均值±标准偏差(SD)。
图10A&B描绘了下列不同介质中的0wt.％PC和2.5wt.％PC制剂的平均溶出曲线的并排比较∶模拟的胃液、十二指肠液和肠液以及pH6.8的磷酸盐缓冲液。数据是重复测定的均值±标准偏差(SD)。
上GI道中腔内液的pH谱和一般组成
图11描绘了人上GI道的图，包括胃和小肠(十二指肠、空肠和回肠)，指示了上GI道的不同区域的pH范围。通常，胃pH是酸性的。逐步至胃的远侧，小肠变得较为碱性，主要是因为胰液分泌。空肠和回肠中的碱性pH和高浓度的胆汁酸，特别是在餐后，使脂质能够乳化/消化。
生物活性剂沿胃肠道的靶向释放提高胃肠道安全性
图12描绘了来自下面AC1、P1、P2和AC2配方或阴性对照(NAC)的用一天一次40mg/kg阿司匹林治疗的大鼠中的胃部病变。
图13描绘了用NAC、AC1、P1、P2和AC2治疗3天后的腔内胃和肠血红蛋白。
使用载体来增加渗透性差的生物活性剂的生物利用度
图14描绘了阿司匹林在各种载体中的FTIR光谱。
图15描绘了使用具有不同的FFA∶TG比率——范围为100∶0至0∶100，增量为20——的载体在辛醇/0.1N HCl体系中的ASA分配。
载体-靶向释放对所有弱酸性生物活性剂的通用性
水杨酸(SA)
图16描绘了水杨酸(SA)以及SA配方A、C、E和G在低pH和在中性pH下的分配。
图17描绘了在不同载体中的水杨酸在75RPM下在pH1“模拟胃液”中然后在pH7.2“模拟肠液”中的两阶段溶出曲线。
萘普生(NAP)
图18描绘了未改性的甲氧萘丙酸(NAP)以及在NAP配方A、C、E和G中在pH1和在pH7下的分配。
吲哚美辛(INDO)
图19描绘了未改性的吲哚美辛(INDO)以及在INDO配方A、C、E和G中在pH1和在pH7下的分配。
甲灭酸(MFA)
图20描绘了甲灭酸(MFA)以及在MFA配方A、C、E和G中在pH1和在pH7下的分配。
术语定义
下面的术语具有下面给出的含义，所述含义可以或可以不对应于它们的普遍接受的含义：
一般术语
术语″混合物″意指一种或多种成分的共混物，其中所述成分可以在分子水平上相互作用，例如，均相混合物是这样的混合物，其中所述成分均匀地和均质地分布，而非均相混合物是这样的混合物，其中所述成分不均匀地和均质地分布。
术语″组合″意指组合但不混合的一种或多种成分。
术语″基本上″意指属性、条件或值在指示值的约10％内。在其他实施方式中，该术语在指示值的约5％内。在其他实施方式中，该术语在指示值的约2％内。在其他实施方式中，该术语在指示值的约1％内。
术语″基本没有″或″基本上没有″意指包含小于或等于约5wt.％的指定成分的组合物。在某些实施方式中，该术语意指小于或等于约2wt.％。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约1wt.％。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.5wt.％。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.1wt.％。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.05wt.％。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.01wt.％。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.005wt.％。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.001wt.％。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.0005wt.％。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.0001wt.％。此类成分可以包括，不限于，水、溶剂或基本上被排除在期望组成之外的任何其他成分。
术语″相对高浓度″意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约50wt.％。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约55wt.％。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约60wt.％。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约65wt.％。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约70wt.％。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约75wt.％。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约80wt.％。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约85wt.％。
术语″主要组分″意指以基于100wt.％制剂至少33wt.％的量存在于组合物中的组分。
术语″缔合复合物″或″缔合的复合物″意指两种或多种化合物之间的非共价缔合，其中所述化合物通过非共价化学和/或物理相互作用保持在一起，所述相互作用包括氢键键合、离子键合、偶极相互作用、可超极化相互作用、范德华相互作用、静电相互作用、非极性键合或相互作用，或任何其它化学和/或物理吸引相互作用。例如，NSAID和两性离子磷脂形成缔合的复合物。
术语″非共价相互作用″意指化学和/或物理相互作用，包括氢键键合、离子键合、偶极相互作用、可超极化相互作用、范德华相互作用、静电相互作用、非极性键合或相互作用，或任何其它化学和/或物理吸引相互作用。
术语″亲水的″意指对水具有强亲和性；趋于溶解在水中，与水混合或被水湿润的化合物。
术语″疏水的″意指缺少对水的亲和性；趋于排斥和不吸收水；趋于不溶解在水中或与水混合或被水湿润的化合物。
术语″两性离子″意指在生物学pH下具有带正电荷和带负电荷的官能团的分子。
术语″阴离子″意指在生物学pH下具有总体负电荷的分子。
术语″阳离子″意指在生物学pH下具有总体正电荷的分子。
术语″相对疏水的屏障″意指具有疏水性质的任何外部的、内部的、细胞的或亚细胞的屏障，其通常抵抗或减少亲水试剂跨越所述屏障的转运和/或分配。此类屏障包括，不限于，粘膜凝胶层(例如，胃、十二指肠或结肠粘膜凝胶层，阴道粘膜凝胶层，食道粘膜凝胶层，鼻粘膜凝胶层，肺粘膜凝胶层等)，质膜(细胞膜)，血脑屏障，胎盘屏障，睾丸屏障，或人、哺乳动物或动物的任何其他屏障，通过所述屏障疏水材料的分配和/或转运比亲水材料更容易发生。
术语″残留水″意指在用来制备本发明的组合物的组分中残留的水。通常，残留水构成本发明组合物的组分中的小杂质。
术语″最少残留水″意指本发明的组合物包含小于约5wt.％的残留水。在某些实施方式中，本发明的组合物包含小于约4wt.％的残留水。在某些实施方式中，本发明的组合物包含小于约3wt.％的残留水。在某些实施方式中，本发明的组合物包含小于约2wt.％的残留水。在某些实施方式中，本发明的组合物包含小于约1wt.％的残留水。
术语″低水分″意指所述组合物仅包含在用来制备本发明组合物的组分中发现的残留水。
术语″修改、改变和/或增强化学和/或物理性质和/或行为″意指本发明的载体被设计成形成疏水性基质，活性剂作为固体或液体(取决于活性剂的本质)混合在其中。这些疏水性基质的作用是通过提供与水性生物流体诸如血液、胃液、十二指肠液、小肠液、大肠液、阴道液、直肠固体/流体或任何其他生物流体相比不混溶的/不同的环境，构建活性剂在两种不混溶的环境之间自由分配的状况来修改、改变或增强活性剂的化学和/或物理特性。另外，本发明的载体的性质诸如粘度、亲油性、疏水性、分散性、分配性、软化温度、熔化温度等也起作用，从而通过将活性剂隔离在不混溶的载体中直到载体基质被分散成足够小的颗粒以促进从不混溶的载体至生物流体的质量转移来修改、改变或增加活性剂的分配速率。对于隔离在本发明的载体基质中的固体活性剂，继而产生分配速率的额外减小，因为当由于组织和/或器官的机械作用和/或由于在组织和/或器官中发生的生物化学过程导致基质的粒度在生物流体中减小时活性剂必须从基质中溶出。
术语″靶向方式″意指活性剂被靶向从而释放至期望的生物环境中。
术语″pH依赖性方式″意指pH影响本发明的载体如何起作用以通过提供与水性生物流体诸如血液、胃液、十二指肠液、小肠液、大肠液、阴道液、直肠固体/流体或任何其他生物流体相比不混溶的/不同的环境，构建活性剂在两种不混溶的环境之间自由分配的状况来修改、改变或增强活性剂的化学和/或物理特性。另外，本发明的载体的性质诸如粘度、亲油性、疏水性、分散性、分配性、软化温度、熔化温度等也起作用，从而通过将活性剂隔离在不混溶的载体中直到载体基质被分散成足够小的颗粒以促进从不混溶的载体至生物流体的质量转移来修改、改变或增加活性剂的分配速率。对于隔离在本发明的载体基质中的固体活性剂，继而产生分配速率的额外减小，因为当由于组织和/或器官的机械作用和/或由于在组织和/或器官中发生的生物化学过程导致基质的粒度在生物流体中减小时所述固体必须从基质中溶出。因此，生物流体的pH改变不混溶的载体基质分散在生物流体中的速率以及活性剂离开载体基质的质量转移速率。对于弱酸活性剂和弱碱活性剂，所述载体可以被设计成减少活性剂的释放直至生物流体的pH处于或接近于(在约1个pH单位或以下的范围内)活性剂的pKa或pKb。对于弱酸活性剂，所述载体减小活性剂在低pH环境诸如在胃液中的释放，所述释放显示在处于或接近于(在约1个pH单位或以下的范围内)弱酸活性剂的pKa的pH环境中释放增加。
术语″一个或多个″、″至少一个(种)″、″一个...或多个...″均意指单个物品或多于一个物品。
药剂和化合物
术语″活性剂″或″生物活性剂″或″活性成分″或″生物学活性成分″意指如由美国食品和药品监督管理局(FDA)所定义的任何药物剂或任何营养剂。
术语″药物剂″意指已经或将要被批准用于人、哺乳动物和/或动物给药以治疗一些病症、疾病、综合征、功能障碍等的任何化合物或组合物——通常是例如由FDA批准的药物。
术语″营养剂″意指用于人、哺乳动物和/或动物给药以用于营养补充或其他用途的任何化合物或组合物。
术语″弱酸活性剂″和″弱碱活性剂″是在水性溶液中仅部分离子化并且离子化程度取决于所述水性溶液的pH的活性剂。
术语″抗炎药″意指减少或抑制组织、器官等中的炎症的多种药物中的任一种。抗炎药包括非甾体抗炎药(COX1和/或COX2抑制剂)、用于治疗肠易激病症或疾病(IBD)——代表溃疡性疾病的一个族，包括累及结肠和远端小肠的溃疡性结肠炎和克罗恩病——的药物，和在人、哺乳动物和/或动物中具有抗炎活性的其他药物。本发明的靶向递送系统还可以在以动物、哺乳动物和人胃肠道、泌尿道和生殖道中pH失衡的治疗中发挥效用。
术语″NSAID″意指通常被归类为非甾体抗炎药的多种药物中的任一种，包括，不限于，布洛芬、吡罗昔康、水杨酸盐、阿斯匹林、萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、COX2抑制剂或其任意混合物。
术语″油″意指众多的矿物质、植物物质和合成物质以及动物和植物油脂中的任一种，它们通常在室温下是光滑的、易燃的、粘稠的、液体状的或可液化的，在多种有机溶剂诸如醚中可溶但在水中不可溶。
术语″脂质″意指包括下列的一组有机化合物中的任一种：脂肪、油、蜡、甾醇、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯，它们在水中是不溶的但在非极性有机溶剂中是可溶的并且触摸是油腻的。
术语″中性脂质″(NL)意指不带电荷的、非磷酸甘油酯的脂质，包括甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。在一些实施方式中，术语中性脂质唯一地是指甘油三酯(TG)。
术语″磷脂″(PL)意指任何生物相容性磷脂。
术语″两性离子磷脂″意指在生物学pH下带有正电荷和负电荷的任意磷脂，包括但不限于，磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和其他神经酰胺，以及各种其他的两性离子磷脂。
术语″生物相容的″意指与活细胞、组织、器官或系统是生物相容的，并且没有、具有最小的或具有可接受的损伤、毒性或被人、哺乳动物或动物的免疫系统排斥的风险。
术语″生物相容性药剂″意指与活细胞、组织、器官或系统是生物相容的，并且没有损伤、毒性或被人、哺乳动物或动物的免疫系统排斥的风险的任意化合物。存在许多类型的生物相容性药剂适合在本发明中使用，包括疏水性生物相容性药剂、生物相容性油、pH依赖性生物相容性释放剂诸如生物相容性脂肪酸或生物相容性脂肪多元酸，和卵磷脂油。
术语″生物相容性油″意指与活细胞、组织、器官或系统是生物相容的，并且没有损伤、毒性或被人、哺乳动物或动物的免疫系统排斥的风险的任意油。在某些实施方式中，生物相容性油是已经被FDA或其他政府机构批准用于人类消费或批准用于人、哺乳动物或动物消费的任意油，其中所述化合物在室温下或生物学温度下可以是固体或液体。在某些实施方式中，该术语意指在生物学温度下为流体的任何油。在其他实施方式中，该术语意指在室温下为流体的任何油。
术语″生物相容性脂肪酸或生物相容性游离脂肪酸″意指与活细胞、组织、器官或系统是生物相容的，并且没有损伤、毒性或被人、哺乳动物或动物的免疫系统排斥的风险的任意脂肪酸或游离脂肪酸(FFA)。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸是一元羧酸。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸具有至少8个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性脂肪酸具有至少10个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性脂肪酸具有至少12个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性脂肪酸具有至少14个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性脂肪酸具有至少16个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性脂肪酸具有至少18个碳原子。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是不饱和脂肪酸。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是饱和脂肪酸。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的混合物。术语″游离脂肪酸″有时用作完全区分脂肪酸和甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸酯的术语。
术语″生物相容性脂肪酸酯″意指与活细胞、组织、器官或系统是生物相容的，并且没有损伤、毒性或被人、哺乳动物或动物的免疫系统排斥的风险的任意脂肪酸酯。在某些实施方式中，生物相容性羧酸酯是一元醇或多元醇的酯。
术语″生物相容性脂肪酸盐″意指生物相容性羧酸的任何盐。在某些实施方式中，所述盐是一元羧酸的盐。
术语″生物相容性脂肪多元酸″意指每个化合物具有多于一个的羧酸结构部分的任意生物相容性化合物，所述生物相容性化合物与活细胞、组织、器官或系统是生物相容的，并且没有损伤、毒性或被人、哺乳动物或动物的免疫系统排斥的风险。在某些实施方式中，生物相容性多元酸具有至少8个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性多元酸具有至少10个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性多元酸具有至少12个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性多元酸具有至少14个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性多元酸具有至少16个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性多元酸具有至少18个碳原子。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是不饱和脂肪酸。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是不饱和脂肪酸。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是饱和脂肪酸。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的混合物。
术语″卵磷脂″意指来源于植物或动物并且被定义为不溶于丙酮的磷脂的复合物混合物的黄褐色脂肪物质，其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇组成，结合各种量的其他物质诸如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物，如分离自粗制植物油源。其含有NLT50.0％的不溶于丙酮的物质。在某些实施方式中，卵磷脂可以由具有不饱和脂肪酸侧链乳化的脂质组成。在其他实施方式中，卵磷脂可以由具有饱和脂质的脂质组成。在其他实施方式中，卵磷脂可以由具有脂质混合物的脂质组成。
术语″粗制卵磷脂″意指含有约10-15wt.％磷脂酰胆碱的卵磷脂。
术语″半粗制或三重强度卵磷脂″意指其中磷脂酰胆碱含量已经增加至35wt.％-约50wt％的卵磷脂。
术语″卵磷脂油″意指液体卵磷脂，其中卵磷脂溶解在油和/或游离脂肪酸中。在某些实施方式中，此卵磷脂油是溶解在甘油三酯和/或游离脂肪酸中的半粗制或三重强度卵磷脂。
术语″纯化的磷脂″意指磷脂纯度大于至少90wt.％的天然提取的或合成的磷脂，单一化合物或一类密切相关的磷脂诸如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)或其他类似的磷脂。纯化的磷脂不是卵磷脂，但可以通过提取和纯化来源于卵磷脂。
术语″靶向生物相容性释放剂″或″靶向释放剂″意指以靶向的方式控制一种或多种活性剂的释放的药剂，即，根据组织或器官的生理环境将活性剂释放至特定的组织或器官中。
术语″pH依赖性生物相容性释放剂″或″pH依赖性释放剂″意以pH依赖性方式控制一种或多种活性剂的释放的靶向释放剂。例如，当包含脂肪酸或脂肪多元酸的组合物口服给药使得所述脂肪酸或脂肪多元酸将低pH的活性剂保留在载体中，但当所述组合物离开胃并且在肠上部中pH升高至约pH7释放时，具有约8-约50个碳原子的脂肪酸或具有约12-约50个碳原子的脂肪多元酸将以pH依赖性方式释放一种或多种活性剂。pH依赖性生物相容性释放剂是生物相容性药剂的大类的亚类，并且特别地，是疏水性生物相容性药剂。
术语″载体″意指为活性剂诸如药物和/或营养剂的基质(base)的组分。
术语″疏水性载体″意指为活性剂诸如药物和/或营养剂的基质的组分，其中所述载体包含一种或多种或至少一种疏水性生物相容性药剂并且其中所述载体在水中是不混溶的。
术语″基于油的载体″意指为活性剂诸如药物和/或营养剂的基质的基于油的组分。基于油的载体包含一种或多种生物相容性油和/或生物相容性疏水性药剂，并且是与水不混溶的。
给药方法
术语″内部给药″、″经内部给药的″或″肠胃外给药″意指经由将组合物直接给药至血流、组织部位、器官等中而不首先通过消化道的任何技术的给药。
术语″口服给药″或″口服给药的″意指经口给药。
术语″局部给药″或″局部给药的″意指给药至表面诸如皮肤、粘膜凝胶层(例如，阴道、直肠、眼部等)、在手术操作期间暴露的组织和/或器官，或任何其他暴露的机体组织上。
具体实施方式
本发明人已经发现可以制备用于生物活性剂诸如药物和/或营养剂的独特的载体，其中所述载体包含一种或多种生物相容性靶向释放剂，使得所述载体将活性剂的释放靶向至动物、哺乳动物或人的道诸如胃肠(GI)道、泌尿道、生殖道或组织诸如眼部组织的一个或多个特定部分。本发明人还发现所述载体可以被设计成包含足量的至少一种生物相容性pH敏感性或依赖性释放剂，使得所述载体以pH依赖性方式释放活性剂诸如药物和/或营养剂。本发明人还发现所述药物和/或营养组合物可以配制成包含本发明的载体和有效量的至少一种药物剂和/或至少一种营养剂，其中所述剂可以以靶向或定制的方式在机体的道诸如胃肠道内释放。本发明人已经发现本发明的载体可以包含pH依赖性释放系统，所述系统以pH依赖性方式释放药物和/或营养剂，靶向机体的道诸如胃肠道的不同部分，并且由于载体和/或载体组分的疏水本质，提高了所述剂以pH依赖性方式跨越疏水的粘膜屏障或粘膜分配的能力。由于响应于某些疾病前或疾病状态而在组织、器官或道中发生的pH改变，本发明的组合物还非常适合用于生物活性成分以pH依赖性方式的递送。
随着世界人口并且特别是美国人口中老年市民和身体比上一代重的市民的数目在不断增加，增加了用于已知具有某些不良反应诸如不良胃肠道反应的生物活性剂的新型递送系统的需求，特别是对于非甾体抗炎药(NSAIDs)。NSAID是广泛使用的药物，用于管理疼痛，用于减少或管理心血管疾病，用于减少血小板聚集，用于减少发热，用于减少或预防癌症，和用于许多其他用途。然而，NSAID的主要缺点是它们在一定程度上都能导致胃和上GI道的刺激、糜烂和/或溃疡。近年来，Lichtenberger及其合作者已经证明了将NSAID与磷脂缔合能够极大地减小某些NSAID诸如阿司匹林和布洛芬的GI毒性。然而，包含大量的NSAID和大量的磷脂的组合物随着时间推移而易分解，对于阿司匹林来说，这是由于乙酰基侧链的水解，对于磷脂来说，这是由于脂肪酸侧链的水解。在构建改进的用于NSAID和任何其他药物和/或营养剂的需要将NSAID或药剂靶向释放或递送至胃肠道的期望部分中的递送系统的不断努力中，我们已经开发了与水不混溶并且包含至少一种靶向释放剂的载体系统。我们在本文中证明包含至少一种靶向释放剂的载体可以用来将一种或多种活性剂递送至胃肠道的不同部分中。例如，如果给定的活性剂具有已知的与胃或其他低pH生物环境的不良相互作用，则所述载体可以被设计成使得所述活性剂不被有效地释放直到pH升高至大于约pH3的pH。在这些载体中，活性剂在小于pH2的pH值时以30分钟内小于约20％的速率释放，而在高于约pH3的pH值时活性剂以在30分钟内大于80％的速率释放。这些相同的靶向释放载体也非常适合于对酸敏感的活性剂，其中释放被设计用于大于pH5的pH值。我们还在本文中证明在水中不混溶的载体可以被配制成快速释放至低pH环境中而不是释放至较高pH环境中。因此，本发明的载体可以被设计成将活性剂释放至任何pH环境并且潜在地释放至任何给定的生物环境。
我们已经发现靶向释放剂是包含至少一个可离子化基团诸如羧酸基团、羟基基团、氨基基团、酰胺基团或其他类似的可离子化基团、在水中不混溶或在油中可溶并且对于弱酸具有大于或等于约pH3.5的pKa值的任意化合物。这些靶向释放剂在低于其pKa值的pH值下是中性的，特别是在小于pH2的pH值下，并且在高于它们的pKa值的pH值下变成离子化的。因此在低pH下(＜pH2)，靶向释放剂简单地表现为在水性流体中保持不混溶的油，并且在低pH流体环境中实现活性剂的最小释放。但当pH升高时，释放剂变成离子化的并且现在充当活性表面活性剂，导致包含活性剂的载体在较高pH环境中的快速溶出。因为胃肠道的pH分布谱在胃开始并且前进至大肠，pH从胃中约pH1至约pH3的pH值升高至十二指肠中的约pH3-pH5的pH，再到大肠中高至pH8的pH值，使用具有不同的pKa值的释放剂，我们可以设计出仅当环境的pH处于或大于释放剂的pKa值时将有效和快速地释放活性剂的载体。我们还发现本发明的载体可以包含刚好足量的释放剂至100％的释放剂。我们还发现其他组分诸如中性脂质、两性离子表面活性剂、赋形剂和/或辅料可以添加至载体而不显著或负面地影响载体的释放性质。因此，与具有小量的或大量的包括中性脂质和磷脂的其他组分的载体相比，包含100％的释放剂的载体实现相似的分配分布曲线、溶出曲线和体内效力。
我们已经发现脂肪酸代表了一类在水中不混溶并且具有通常大于约pH3的pKa值并且在处于或高于其pKa值的pH值下通过离子化转变成表面活性剂的靶向释放剂。我们还发现可以在双相体系中使用载体/活性剂组合物的分配研究来测试载体以确定其作为靶向释放载体的潜在用途，其中一个相代表低pH或水性环境且另一相代表疏水环境。分配数据提供了关于给定载体在给定pH下释放给定活性剂的能力的预测信息。我们还发现通过研究包含本发明的靶向释放载体和给定的活性剂的组合物在各种溶出介质，尤其是具有不同pH值的溶出介质中的释放特性，使得可以确定活性剂从pH1至pH7以上的溶出度，从而测试所述组合物的pH依赖性释放特征。溶出曲线提供体外数据以预测给定系统的释放特征。
本发明的实施方式涉及包含下列的组合物：(1)包含足量的pH依赖性释放系统的载体，和(2)至少一种生物活性剂，其中所述载体以pH敏感的方式释放生物活性剂，其特征在于小于20％的生物活性剂被释放至胃液中，大于50％的生物活性剂被释放至pH值大于pH3的肠液中。
本发明的实施方式涉及包含下列的组合物：(1)包含足量的pH依赖性释放系统的载体，和(2)至少一种生物活性剂，其中所述载体以pH敏感的方式释放生物活性剂，其特征在于所述生物活性剂最少地释放至胃中，并且有效地释放至肠区域中。
本发明的实施方式涉及包含下列的组合物：(1)包含足量的pH依赖性释放系统的载体，和(2)至少一种生物活性剂，其中所述载体以pH敏感的方式释放所述生物活性剂，其特征在于所述生物活性剂在第一pH下最少地释放，在第二pH下有效地释放。
本发明的实施方式涉及包含下列的组合物：(1)包含足量的pH依赖性释放系统的载体，和(2)至少一种生物活性剂，其中所述载体以pH敏感的方式释放所述生物活性剂，其特征在于所述生物活性剂最少地释放至胃中，并有效地释放至具有不同浓度和/或类型的胆汁酸和/或消化酶的肠区域中。
在某些实施方式中，pH敏感的方式的特征在于活性剂被差异性释放至胃液和肠液中。在其他实施方式中，生物活性剂在胃液pH下基本上是非离子化的并且当pH增加时变成离子化的。在其他实施方式中，pH依赖性释放系统包含一种或多种具有至少8个碳原子的脂肪酸。在其他实施方式中，生物活性剂选自弱酸性生物活性剂、弱碱性生物活性剂、及其混合物或组合。在其他实施方式中，弱酸性生物活性剂选自弱酸性非甾体抗炎药(NSAID)以及NSAID的混合物。
本发明的实施方式涉及包含下列的药物组合物：包含足量的pH依赖性释放系统的载体，和至少一种弱酸性非甾体抗炎药(NSAID)，其中所述载体以pH敏感的方式释放NSAID，其特征在于小于20％的生物活性剂被释放至胃液中且大于50％的生物活性剂在pH值大于pH3的肠液中释放，并且其中所述生物活性剂在胃液pH下基本上是非离子化的并且当pH增加时变成离子化的。在其他实施方式中，pH依赖性释放系统包含一种或多种具有至少8个碳原子的脂肪酸。
本发明的实施方式涉及一种药物组合物，其包含弱酸性非甾体抗炎药(NSAID)药剂或NSAID混合物在包含足量的pH依赖性释放系统的载体中的混悬液。
本发明的实施方式涉及一种药物组合物，其包含弱酸性非甾体抗炎药(NSAID)药剂或NSAID混合物在包含足量的至少一种具有至少8个碳原子的脂肪酸的载体中的混悬液。
本发明的实施方式涉及沿胃肠(GI)道靶向生物活性剂的方法，该方法包括口服施用一种组合物的步骤，该组合物含有包含足量的pH依赖性释放系统的载体和至少一种生物活性剂，其中所述载体以pH敏感的方式释放所述生物活性剂，其特征在于小于20％的生物活性剂被释放至胃液中且大于50％的生物活性剂在pH值大于pH3的肠液中释放，并且其中所述生物活性剂在胃液pH下是不带电荷的，并且在大于pH3的pH值下是带电荷的或在pH小于pH3的流体中是不稳定的。
本发明的实施方式涉及包含至少一种生物相容性靶向释放剂的载体组合物，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在其他实施方式中，生物相容性靶向释放剂包含能够以pH依赖性方式可控地释放活性剂的pH依赖性释放剂。在其他实施方式中，生物相容性靶向释放剂包含能够基于胃肠道的某些部分的pH将活性剂可控地释至所述部分中的pH依赖性释放剂。在其他实施方式中，pH依赖性释放剂包含具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸。在其他实施方式中，载体进一步包含至少一种中性脂质，其中所述中性脂质与水不混溶。在其他实施方式中，中性脂质包括甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物和组合，其中酯侧链具有至少6个碳原子。在其他实施方式中，载体进一步包含小于10wt.％的一种或多种磷脂。
本发明的实施方式涉及包含100wt.％的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸和0wt.％-100wt.％的至少一种中性脂质的载体组合物，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中并且其中wt.％可以相加至大于100的值。在其他实施方式中，载体组合物进一步包含小于10wt.％的磷脂。在其他实施方式中，载体组合物进一步包含小于5wt.％的磷脂。在其他实施方式中，载体组合物进一步包含小于2.5wt.％的磷脂。
本发明的实施方式涉及含有包含至少一种生物相容性靶向释放剂的载体和有效量的至少一种生物活性剂的组合物，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在其他实施方式中，载体和/或其组分修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为，减少和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。在其他实施方式中，载体能够以pH依赖性方式释放所述至少一种活性剂。在其他实施方式中，生物相容性靶向释放剂包含至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸。
本发明的实施方式涉及一种组合物，其含有包含100wt.％的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸和0wt.％-100wt.％的至少一种中性脂质的载体，其中所述中性脂质在水中是不混溶的，其中wt.％可以相加至大于100的值，以及有效量的至少一种生物活性剂，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在其他实施方式中，载体和/或其组分修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为，减小和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。在其他实施方式中，载体还包含小于10wt.％的磷脂。在其他实施方式中，载体还包含小于5wt.％的磷脂。在其他实施方式中，载体还包含小于2.5wt.％的磷脂。
本发明的实施方式涉及一种组合物，其含有包含100wt.％的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸和0wt.％-100wt.％的至少一种中性脂质的载体，其中中性脂质在水中是不混溶的，其中wt.％可以相加至大于100的值，和有效量的至少一种生物活性剂，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在其他实施方式中，载体和/或其组分修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为，减小和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。在其他实施方式中，载体还包含小于10wt.％的磷脂。在其他实施方式中，载体还包含小于5wt.％的磷脂。在其他实施方式中，载体还包含小于2.5wt.％的磷脂。
本发明的实施方式涉及一种组合物，其含有包含小于8wt.％的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸或大于14wt.％的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸和0wt.％-100wt.％的至少一种中性脂质的载体，其中中性脂质在水中是不混溶的，以及0wt.％-100wt.％的至少一种磷脂，其中wt.％可以相加至大于100的值，和有效量的至少一种生物活性剂，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在其他实施方式中，载体和/或其组分修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为，减小和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。
载体
本发明的实施方式广泛地涉及包含至少一种生物相容性靶向释放剂的载体组合物。载体和/或其组分修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为以减小和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。在某些实施方式中，载体和/或它们的组分以pH依赖性方式修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为以减小和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。在某些实施方式中，生物相容性药剂是疏水性的。
本发明广泛地涉及用于活性剂的载体，其包含：(1)一种或多种生物相容性脂肪酸，(2)任选地一种或多种生物相容性脂肪酸酯，(3)任选地一种或多种生物相容性油，(4)任选地一种或多种生物相容性脂肪酸盐，(5)任选地第二络合剂，和(6)任选地包含用于减少和/或消除毒性、刺激或副作用的药剂的保护系统。所述载体通常是能够被口服给药、直接给药、内部给药和/或局部给药的粘性流体。
在某些实施方式中，本发明的载体还可以包含其他组分，诸如：(1)赋形剂，(2)辅药，(3)干燥剂，(4)抗氧化剂，(5)防腐剂，(6)螯合剂，(7)粘度调节剂，(8)渗透压调节剂，(9)调味剂和掩味剂，(10)着色剂，(11)气味剂，(12)遮光剂，(13)助悬剂，(14)粘合剂，和(15)其混合物。
载体通常是粘性流体并且由其制备的组合物通常是溶液、糊状物、半固体、分散体、悬浮液、胶体悬浮液或其混合物并且能够被口服给药、肠胃外给药或局部给药。
脂肪酸靶向释放剂
我们也认为载体和/或其组分与某些类型的活性剂相互作用以影响载体中的活性剂的粒度、形态学、其他物理特性、物理/化学性质和/或行为以及晶体的物理/化学性质。在某些实施方式中，活性剂在升高的温度下加入至载体，其中所述温度可以至多达活性成分的熔化温度，但低于载体组分或活性成分中的任一种的分解温度。本发明人相信一旦环境的pH处于或接近于pH依赖性释放剂和/或活性剂的pKa或pKb，增强的性质就导致活性剂的生物利用度增加。
第二络合剂
载体组合物的实施方式还可以包含至少一种能够与添加至载体的活性剂相互作用的第二药剂。载体组合物的实施方式还可以包含第二抗毒性系统，所述系统被设计来减少活性剂的毒副作用。这些载体组合物的实施方式通常不含水或实质上或基本上不含水和/或不含溶剂或实质上或基本上不含溶剂。作为油，载体是与水不混溶的。我们已经发现治疗性组合物可以通过向本发明的具有定制性质的载体添加至少一种治疗活性剂来制备，其中治疗活性剂包括药物剂和/或营养剂。我们还发现药物组合物可以通过在形成具有定制性质的药物组合物的条件下向本发明的载体添加至少一种药物剂来制备。本发明人还发现营养组合物可以通过向本发明的载体添加至少一种营养剂来制备，形成具有定制性质的营养组合物。这些组合物的实施方式是不含水的或实质上不含水的和/或不含溶剂的或实质上不含溶剂的，即所述组合物在生物流体中是以pH依赖性方式不混溶的。
对于具有GI毒性的药物剂，本发明的载体还可以包含中性脂质和/或磷脂，例如，作为药物剂的非甾体抗炎药(NSAID)，其中中性脂质和/或磷脂已知减少NSAID的致病作用，诸如GI溃疡、出血、肝损害、肾损害和/或心血管疾病和/或副作用诸如：高血压、动脉粥样硬化、血栓形成、心绞痛、中风和心肌梗塞。在某些实施方式中，本发明的载体包括在磷脂不存在或存在下的游离脂肪酸(FFA)载体，其中磷脂减少和/或消除某些药物和/或营养剂诸如NSAID的药物和/或营养毒性、刺激或副作用，而不含磷脂的载体提供NSAID的直接靶向释放，导致释放的GI毒副作用。
组合物
本发明的实施方式广泛地涉及这样的组合物，其包含本发明的载体和有效量的至少一种活性剂，存在或不存在至少一种用于活性剂的第二药剂或用于活性剂的保护剂。在某些实施方式中，本发明的载体是非水性的，仅包含残留水并且在水或水性溶液中是不混溶的，但能够分散在水性溶液中以pH依赖性方式释放活性剂。在其他实施方式中，本发明的载体是基于油的，仅包含残留水并且在水或水性溶液中是不混溶的，但能够分散在水性溶液中释放活性剂。
在某些实施方式中，本发明的载体可以被定制为具有良好的靶向活性剂释放特性，具有减少的活性剂毒性或刺激，具有增加的活性剂生物利用度，并且具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中相对疏水的屏障的活性剂迁移。
在其他实施方式中，本发明的载体可以被定制为具有良好的靶向活性剂释放特性，具有减少的活性剂GI毒性或刺激，具有增加的活性剂生物利用度，并且具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中相对疏水的屏障的活性剂迁移。
药物和营养组合物
本发明的实施方式广泛地涉及这样的药物组合物，其包含本发明的载体和有效量的药物剂或药物剂的混合物以形成处于载体中的药物剂或药物剂混合物的溶液和/或悬浮液。在某些实施方式中，药物组合物可以被定制为具有良好的靶向药物释放特性，具有减少的药物毒性或刺激，具有增加的药物生物利用度，并且具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中相对疏水的屏障的药物迁移。在其他实施方式中，药物组合物可以被定制为具有良好的靶向药物释放特性，具有减少的药物GI毒性或刺激，具有增加的药物生物利用度，并且具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中相对疏水的屏障的药物迁移。
本发明的实施方式广泛地涉及这样的营养组合物，其包含本发明的载体和有效量的营养剂或营养剂混合物以形成处于载体中的营养剂或营养剂混合物的溶液和/或悬浮液。在某些实施方式中，营养组合物可以被定制为具有良好的靶向营养物释放特性，具有减少的营养物毒性或刺激，具有增加的营养物生物利用度，并且具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中相对疏水的屏障的营养物迁移。在其他实施方式中，营养组合物可以被定制为具有良好的靶向营养物释放特性，具有减少的营养物GI毒性或刺激，具有增加的营养物生物利用度，并且具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中相对疏水的屏障的营养物迁移。
在其他实施方式中，药物剂是NSAID。在其他实施方式中，本发明的NSAID组合物还可以包含：(1)药学上可接受量的抗氧化剂及其混合物或组合，所述抗氧化剂选自维生素A、维生素C、维生素E或被FDA批准用于人、哺乳动物或动物消费的其他抗氧化剂；(2)药学上可接受量的多价阳离子及其混合物或组合，所述多价阳离子选自铜、锌、金、铝和钙；(3)药学上可接受量的促进流动性、增加粘度、促进铺展性、促进分散性和/或促进渗透性的药剂，所述药剂选自二甲亚砜(DMSO)、丙二醇(PPG)和中链甘油三酯/MCT及其混合物或组合；(4)药学上可接受量的食物着色或无毒的染料；(5)药学上可接受量的风味增强剂；(6)赋形剂；和/或(7)辅药。
在其他实施方式中，药物和/或营养剂是对酸不稳定的。载体可以被定制为选择性地使对酸不稳定的活性剂在胃中的释放最小化，并选择性地将对酸不稳定的活性剂的释放靶向至小肠或大肠。此实施方式可以尤其用于处于心血管(CV)疾病和酸反流(acid reflux)疾病的风险或处于增加的胃肠道出血的风险中的患者，所述患者需要使用质子泵抑制剂，包括但不限于奥美拉唑(omemprazole)或兰索拉唑(lansoprazole)。
用于治疗的组合物
本发明的实施方式广泛地涉及这样的方法，所述方法包括将本发明的组合物施用于人、哺乳动物或动物。载体可以被定制为使得所述组合物具有良好的药物和/或营养物释放特性，具有减少的药物和/或营养物毒性或刺激，具有增加的药物和/或营养物生物利用度和具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中的相对疏水的屏障的药物或营养物生物利用度。例如，具有GI毒性和/或GI刺激的药物和/或营养物，本发明的载体可以被定制为改善、减少或消除所述药物和/或营养物的GI毒性和/或GI刺激。在某些实施方式中，所述药物和/或营养剂减少、改善或治疗炎症。在其他实施方式中，所述药物和/或营养剂减少、改善或治疗血小板聚集。在其他实施方式中，所述药物和/或营养剂减少、改善或治疗发热活性。在其他实施方式中，所述药物和/或营养剂减少、改善或治疗组织的溃疡区域。当然，所述药物和/或营养剂也减少、改善或治疗这些症状的组合。
用于制备载体和组合物的方法
本发明的实施方式广泛地涉及用于制备本发明的载体的方法，所述方法通过在足以形成具有定制的性质的载体的温度、压力和时间的条件下混合(1)一种或多种生物相容性脂肪酸，(2)任选地一种或多种生物相容性脂肪酸酯，(3)任选地一种或多种生物相容性油，(4)任选地一种或多种生物相容性脂肪酸盐，(5)任选地第二络合剂，和(6)任选地包含减少和/或消除毒性、刺激或副作用的药剂的保护系统。混合法的优点在于在制备中不需要溶剂，并且因此不需要移除溶剂。
本发明的实施方式还广泛地涉及用于制备本发明的载体的方法，所述方法通过在足以形成具有定制的性质的载体的温度、压力和时间的条件下，在溶剂体系的存在下，混合(1)一种或多种生物相容性脂肪酸，(2)任选地一种或多种生物相容性脂肪酸酯，(3)任选地一种或多种生物相容性油，(4)任选地一种或多种生物相容性脂肪酸盐，(5)任选地第二络合剂，和(6)任选地包含减少和/或消除毒性、刺激或副作用的药剂的保护系统，随后移除溶剂体系。我们已经证明组合物的行为不受采用或不采用溶剂制备的影响。
在某些实施方式中，载体通常在室温下、在大气压下混合足以使载体均一和/或均匀或基本上均一和/或基本上均匀的时间来制备。然而，载体可以在更高或更低的压力下制备。在其他实施方式中，混合可以在至多达熔点最高的组分的熔点但在任一载体组分的分解温度以下的升高的温度下进行。在其他实施方式中，温度升高至至多达约130℃的温度。在其他实施方式中，温度升高至至多达80℃的温度。在其他实施方式中，温度升高至至多达60℃的温度。在其他实施方式中，温度升高至至多达40℃的温度。
在某些实施方式中，压力处于或接近于大气压。在其他实施方式中，压力高于大气压。在其他实施方式中，压力低于大气压。
在某些实施方式中，时间为约5分钟-约12小时的期间。在其他实施方式中，时间为约10分钟-约8小时的期间。在其他实施方式中，时间为约20分钟-约4小时的期间。在其他实施方式中，时间为约30分钟-约2小时的期间。在其他实施方式中，时间为约30分钟-约1小时的期间。
在某些实施方式中，混合通过低剪切混合诸如桨式混合机进行。在其他实施方式中，混合通过高剪切混合诸如挤出机、封闭式混合机等进行。在某些实施方式中，混合通过低剪切混合和高剪切混合的组合进行。在某些实施方式中，混合通过具有或不具有低剪切和/或高剪切混合的超声处理进行。在某些实施方式中，混合在存在或缺少超声处理的情况下通过涡旋混合进行。
本发明的实施方式广泛地涉及用于制备本发明的组合物的方法，所述方法通过在足以形成具有定制的性质的组合物的温度、压力和时间的条件下混合本发明的载体和有效量的至少一种活性剂。在某些实施方式中，在足以形成具有定制的性质的组合物的温度、压力和时间的条件下，在具有或不具有溶剂体系的情况下，所述组合物还可以包含用于活性剂的第二络合剂。如果使用溶剂体系，则该体系通常在使用前被移除。在某些实施方式中，所述组合物还可以包含用于活性剂的保护剂。在某些实施方式中，所述活性剂包括药物剂、营养剂或其混合物和组合。在某些实施方式中，所述组合物在室温下、在大气压下混合直至载体是均一的和/或均匀的进行制备。在其他实施方式中，混合可以在至多达熔点最高的组分的熔点但在任一载体组分的分解温度以下的升高的温度下进行。在其他实施方式中，温度升高至至多达约130℃的温度。在其他实施方式中，温度升高至至多达80℃的温度。在其他实施方式中，温度升高至至多达60℃的温度。在其他实施方式中，温度升高至至多达40℃的温度。在某些实施方式中，压力处于或接近于大气压。在其他实施方式中，压力高于大气压。在其他实施方式中，压力低于大气压。在某些实施方式中，时间为约5分钟-约12小时的期间。在其他实施方式中，时间为约10分钟-约8小时的期间。在其他实施方式中，时间为约20分钟-约4小时的期间。在其他实施方式中，时间为约30分钟-约2小时的期间。在其他实施方式中，时间为约30分钟-约1小时的期间。在某些实施方式中，混合通过低剪切混合诸如桨式混合机进行。在其他实施方式中，混合通过高剪切混合诸如挤出机、封闭式混合机等进行。在某些实施方式中，混合通过低剪切混合和高剪切混合的组合进行。在某些实施方式中，混合通过具有或不具有低剪切和/或高剪切混合的超声处理进行。在某些实施方式中，混合在存在或缺少超声处理的情况下通过涡旋混合进行。当然，所述组合物可以通过将活性剂和载体组分以任何次序混合来制备，因此，所述载体不一定在添加活性剂之前被预制。另外，添加的次序不是至关重要的，并且可以根据组分、混合机、期望的最终性质或操作者选择而改变。
使用载体和组合物的方法
本发明的实施方式广泛地涉及使用本发明的组合物的方法，所述方法通过以足以引起至少一种治疗效应的剂量施用本发明的组合物至人、哺乳动物或动物，所述治疗效应诸如治疗和/或预防疼痛、发热、炎症、癌症、炎性肠综合征、克隆氏病(crones disease)、心血管疾病、感染、大脑和脊髓损伤、阿尔茨海默病、其他神经系统疾病、糖尿病和/或可通过活性剂诸如药物和/或营养剂的给药可治疗的任何其他疾病或病症。在其他实施方式中，所述组合物治疗、预防和/或改善疾病和/或病症的症状。
本发明的实施方式广泛地涉及这样的方法，其包括经口或内部施用包含本发明的载体和治疗有效量的本发明组合物的组合物以增加药物或营养剂跨越血脑屏障或进入中枢神经系统(CNS)或周围神经系统(PNS)的转运，允许更多的药物或营养剂到达创伤部位和减少炎症、血小板聚集、疼痛(伤害)感觉、因炎症引起的细胞死亡和/或凋亡和/或在预防或治疗癌症中诱导癌细胞的竞争性细胞死亡。
本发明的实施方式广泛地涉及这样的方法，其包括经口或内部施用包含本发明的载体和治疗有效量的本发明组合物的组合物以预防、治疗和/或改善与阿尔茨海默病相关的症状。
本发明中使用的组成范围
载体
通用载体
本发明的载体可以包含：
(1)100wt.％的至少一种生物相容性药剂，
(2)约0wt.％-100wt.％的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活性剂的性质，
(3)约0wt.％-约50wt.％的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
(4)约0wt.％-约50wt.％的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(c)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(l)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(n)其混合物。
本发明的载体可以包含：
(1)100wt.％的至少两种生物相容性药剂，
(2)约0wt.％-100wt.％的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活性剂的性质，
(3)约0wt.％-约50wt.％的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
(4)约0wt.％-约50wt.％的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(c)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(l)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(n)其混合物。
上述组合物不被配制成具有总共100wt.％的指定组分的混合物。
pH依赖性载体
本发明的载体可以包含：
(1)100wt.％的至少一种pH依赖性生物相容性释放剂，
(2)约0wt.％-100wt.％的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活性剂的性质，
(3)约0wt.％-约50wt.％的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
(4)约0wt.％-约50wt.％的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(c)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(l)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(n)其混合物。
本发明的载体可以包含：
(1)100wt.％的至少一种pH依赖性生物相容性释放剂，
(2)约0wt.％-100wt.％的至少一种其他生物相容性药剂，
(3)约0wt.％-100wt.％的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活性剂的性质，
(4)约0wt.％-约50wt.％的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
(5)约0wt.％-约50wt.％的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(c)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(l)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(n)其混合物。
上述组合物不被配制成具有总共100wt.％的指定组分的混合物。
脂肪酸pH依赖性载体
本发明的载体可以包含：
(1)约0wt.％-100wt.％的生物相容性脂肪酸或生物相容性脂肪酸(在本文中有时称为游离脂肪酸)的混合物，
(2)约0wt.％-100wt.％的生物相容性脂肪酸酯或生物相容性脂肪酸酯的混合物，
(3)约0wt.％-100wt.％的生物相容性脂肪酸盐或生物相容性脂肪酸盐的混合物，
(4)约0wt.％-100wt.％的生物相容性油或生物相容性油的混合物，
(5)约0wt.％-100wt.％的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活性剂的性质，
(6)约0wt.％-约50wt.％的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
(7)约0wt.％-约50wt.％的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(c)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(l)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(n)其混合物。
在其他实施方式中，载体包含：
(1)约5wt.％-100wt.％的生物相容性脂肪酸或生物相容性脂肪酸(在本文中有时称为游离脂肪酸)的混合物，
(2)约5wt.％-100wt.％的生物相容性脂肪酸酯或生物相容性脂肪酸酯的混合物，
(3)约5wt.％-100wt.％的生物相容性脂肪酸盐或生物相容性脂肪酸盐的混合物，
(4)约0wt.％-100wt.％的生物相容性油或生物相容性油的混合物，
(5)约0wt.％-100wt.％的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活性剂的性质，
(6)约0wt.％-约25wt.％的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
(7)约0wt.％-约25wt.％的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(c)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(l)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(n)其混合物。
在其他实施方式中，载体包含：
(1)约10wt.％-100wt.％的生物相容性脂肪酸或生物相容性脂肪酸的混合物，所述生物相容性脂肪酸在本文中有时称为游离脂肪酸，
(2)约10wt.％-100wt.％的生物相容性脂肪酸酯或生物相容性脂肪酸酯的混合物，
(3)约10wt.％-100wt.％的生物相容性脂肪酸盐或生物相容性脂肪酸盐的混合物，
(4)约0wt.％-100wt.％的生物相容性油或生物相容性油的混合物，
(5)约0wt.％-100wt.％的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活性剂的性质，
(6)约0wt.％-约25wt.％的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
(7)约0wt.％-约25wt.％的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(c)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(l)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(n)其混合物。
上述组合物被配制成具有总共100wt.％的指定组分的混合物。
表示载体的另一种方式是以组分的重量比。在某些实施方式中，成分种类的比率为1-3∶4∶5∶6∶7，为从1∶0∶0∶0∶0至0∶1∶0∶0∶0到1∶0∶1∶1∶1值0∶1∶1∶1∶1。在其他实施方式中，成分种类的比率为1-3∶4∶5∶6∶7为从10∶1∶0∶0∶0至1∶10∶0∶0∶0到10∶1∶1∶1∶1∶1至1∶10∶1∶1∶1。在其他实施方式中，成分种类的比率为1-3∶4∶5∶6∶7，为5∶1∶0∶0∶0至1∶5∶0∶0∶0到5∶1∶1∶1∶1∶1至1∶5∶1∶1∶1。在其他实施方式中，成分种类的比率为1-3∶4∶5∶6∶7，为从4∶1∶0∶0∶0至∶4∶0∶0∶0到4∶1∶1∶1∶1∶1至1∶4∶1∶1∶1。在其他实施方式中，成分种类的比率为1-3∶4∶5∶6∶7，为从3∶1∶0∶0∶0至1∶3∶0∶0∶0到3∶1∶1∶1∶1∶1至1∶3∶1∶1∶1。在其他实施方式中，成分种类的比率为1-3∶4∶5∶6∶7，为从2∶1∶0∶0∶0至1∶2∶0∶0∶0到2∶1∶1∶1∶1∶1至1∶2∶1∶1∶1。在其他实施方式中，成分种类的比率为1-3∶4∶5∶6∶7，为从1∶1∶0∶0∶0至1∶1∶1∶1∶1∶1。当然，每个水平的实际值可以在各个范围内的整个范围内变化。
载体和/或载体组分被设计来修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为以减小和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。在某些实施方式中，载体和/或生物相容性疏水性药剂以pH依赖性方式修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为以减少和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。
在某些实施方式中，载体包含约100wt.％-50wt.％的生物相容性油和约0wt.％-50wt.％的生物相容性脂肪酸。在其他实施方式中，约0wt.％-50wt.％的生物相容性油和约100wt.％-50wt.％的生物相容性脂肪酸。
低磷脂载体
在某些实施方式中，载体包含约100wt.％-99wt.％的生物相容性油和约0wt.％-1wt.％的磷脂。在其他实施方式中，约100wt.％-98wt.％的生物相容性油和约0wt.％-2wt.％的磷脂。在其他实施方式中，约100wt.％-95wt.％的生物相容性油和约0wt.％-5wt.％的磷脂。在其他实施方式中，约100wt.％-90wt.％的生物相容性油和约0wt.％-10wt.％的磷脂。
在其他实施方式中，载体包含约100wt.％-80wt.％的生物相容性油、约0wt.％-约10wt.％的生物相容性脂肪酸和约0wt.％-10wt.％的磷脂。在其他实施方式中，载体包含约100wt.％-40wt.％的生物相容性油、约0wt.％-约40wt.％的生物相容性脂肪酸和约0wt.％-10wt.％的磷脂。
在某些实施方式中，载体包含约100wt.％-80wt.％的生物相容性脂肪酸、约0wt.％-约10wt.％的生物相容性油和约0wt.％-10wt.％的磷脂。在其他实施方式中，约100wt.％-40wt.％的生物相容性脂肪酸、约0wt.％-约40wt.％的生物相容性油和约0wt.％-10wt.％的磷脂。
在某些实施方式中，载体还可以包含约0.5wt.％-约2wt.％的甾醇、约5wt.％-约10wt.％的糖脂和约0.5wt.％-2wt.％、小于2wt.％的水。磷脂包含约75wt.％-约100wt.％的磷脂酰胆碱、约0wt.％-约10wt.％的磷脂酰乙醇胺、约0wt.％-约10wt.％的溶血-磷脂酰胆碱和约0wt.％-约2wt.％的磷脂酰肌醇。生物相容性油包含约50wt.％-80wt.％的甘油三酯、约0wt.％-5wt.％的甘油一酯和甘油二酯、约5wt.％-约20wt.％的游离脂肪酸。
高磷脂载体
在某些实施方式中，载体包含约30wt.％-50wt.％的磷脂，约30wt.％-50wt.％的生物相容性油，约0.5wt.％-约2wt.％的甾醇，约5wt.％-约10wt.％的糖脂，约0.5wt.％-2wt.％、小于2wt.％的水。磷脂包含约75wt.％-约100wt.％的磷脂酰胆碱、约0wt.％-约10wt.％的磷脂酰乙醇胺、约0wt.％-约10wt.％的溶血-磷脂酰胆碱和约0wt.％-约2wt.％的磷脂酰肌醇。生物相容性油包含约50wt.％-80wt.％的甘油三酯、约0wt.％-5wt.％的甘油一酯和甘油二酯、约5wt.％-约20wt.％的游离脂肪酸。
在某些实施方式中，载体包含约30wt.％-50wt.％的磷脂，约30wt.％-50wt.％的生物相容性油，约0.5wt.％-约2wt.％的甾醇，约5wt.％-约10wt.％的糖脂，约0.5wt.％-2wt.％、小于2wt.％的水。磷脂包含约75wt.％-约100wt.％的磷脂酰胆碱、约0.1wt.％-约10wt.％的磷脂酰乙醇胺、约0.1wt.％-约10wt.％的溶血-磷脂酰胆碱和约0.5wt.％-约2wt.％的磷脂酰肌醇。生物相容性油包含约50wt.％-80wt.％的甘油三酯、约0.5wt.％-5wt.％甘油一酯和甘油二酯、约5wt.％-约20wt.％的游离脂肪酸。
游离脂肪酸、生物相容性油和磷脂组合物
在某些实施方式中，载体包含重量比为a∶b∶c(FFA∶BCO∶PL)的游离脂肪酸(FFA)、生物相容性油(BCO)和磷脂(PL)，其中a的范围为1-10，b的范围为0-10，且c的范围为0-10。在某些实施方式中，a的范围为0-10，b的范围为1-10，且c的范围为0-10。在某些实施方式中，a的范围为1-10，b的范围为1-10，且c的范围为0-10。载体中的FFA可以是如本文所定义的单一的游离脂肪酸或游离脂肪酸的混合物。载体中的BCO可以是单一的生物相容性油或生物相容性油的混合物。载体中的PL可以是单一的磷脂或磷脂的混合物。
在某些实施方式中，载体包含重量比为a∶b∶c(FFA∶NL∶PL)的游离脂肪酸(FFA)、中性脂质(NL)和磷脂(PL)，其中a的范围为1-10，b的范围为0-10，且c的范围为0-10。在某些实施方式中，a的范围为0-10，b的范围为1-10，且c的范围为0-10。在某些实施方式中，a的范围为1-10，b的范围为1-10，且c的范围为0-10。载体中的FFA可以是如本文所定义的单一的游离脂肪酸或游离脂肪酸的混合物。载体中的NL可以是单一的中性脂质或中性脂质的混合物。载体中的PL可以是单一的磷脂或磷脂的混合物。
第二络合剂和/或抗毒性剂
NSAID
在某些NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约10wt.％的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约7.5wt.％的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约5wt.％的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约2.5wt.％的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包好约0.1wt.％-约10wt.％的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含约0.5wt.％-约10wt.％的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含约1wt.％-约10wt.％的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含约2wt.％-约10wt.％的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。
在某些NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含约0wt.％-约50wt.％的至少一种甘油三酯中性脂质。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含约0.1wt.％-约10wt.％的至少一种质子泵抑制剂(PPI)。
在某些NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约10wt.％的至少一种两性离子药剂和约0wt.％-约50wt.％的至少一种中性脂质。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约10wt.％的至少一种两性离子药剂和约1wt.％-约50wt.％的至少一种中性脂质。
在某些NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约10wt.％的至少一种两性离子药剂和约0wt.％-约10wt.％的至少一种PPI。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约10wt.％的至少一种两性离子药剂和约0.5wt.％-约10wt.％的至少一种PPI。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约10wt.％的至少一种两性离子药剂、约0.5wt.％-约50wt.％的至少一种中性脂质和约0.5wt.％-约10wt.％的至少一种PPI。
组合物
本发明的组合物通常以至少一种生物活性剂作为主要组分配制。
本发明的组合物可以具有活性剂与载体的重量比，其中所述载体以形成活性剂上的至少单层涂层的量存在。在某些实施方式中，活性剂与载体的重量比为约100∶1-约1∶100。在其他实施方式中，该比率为约100∶1-约1∶10。在其他实施方式中，该比率为约50∶1-约1∶5。在其他实施方式中，该比率为约25∶1-约1∶5。在其他实施方式中，该比率为约10∶1-约1∶1。在其他实施方式中，该比率为约5∶1-约1∶1。在其他实施方式中，该比率为约5∶1-约1∶1，术语约意指±5％。
药物或营养物剂量
在药物组合物中，该组合物通常将含有约1mg-约5000mg/剂量，这取决于药物剂(一种或多种)。在其他药物组合物中，该组合物将含有约10mg-约2500mg/剂量，这取决于药物剂(一种或多种)。在其他药物组合物中，该组合物将含有约250mg-约2500mg/剂量，这取决于药物剂(一种或多种)。在其他药物组合物中，该组合物将含有约500mg-约2500mg/剂量，这取决于药物剂(一种或多种)。在其他药物组合物中，该组合物将含有约500mg-约2000mg/剂量，这取决于药物剂(一种或多种)。在其他药物组合物中，该组合物将含有约1mg-约2000mg/剂量，这取决于药物剂(一种或多种)。在其他药物组合物中，该组合物将含有约1mg-约1000mg/剂量，这取决于药物剂(一种或多种)。当然，每种组合物的确切剂量将取决于使用的药物剂(一种或多种)和所述药物剂(一种或多种)的效力。
在营养物组合物中，该组合物通常将含有约1mg-约5000mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。在其他营养物组合物中，该组合物将含有约10mg-约2500mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。在其他营养物组合物中，该组合物将含有约250mg-约2500mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。在其他营养物组合物中，该组合物将含有约500mg-约2500mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。在其他营养物组合物中，该组合物将含有约500mg-约2000mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。在其他营养物组合物中，该组合物将含有约1mg-约2000mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。在其他营养物组合物中，该组合物将含有约1mg-约1000mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。当然，每种组合物的确切剂量将取决于使用的药物剂(一种或多种)和所述药物剂(一种或多种)的效力。
适合用于本发明中的试剂
pH依赖性释放剂
脂肪酸
用于本发明中的适合生物相容性脂肪酸包括，不限于，适合于人、哺乳动物或动物消费的任意饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸或其混合物或组合。示例性的脂肪酸包含短链游离脂肪酸(SCFFA)、中链游离脂肪酸(MCFFA)、长链游离脂肪酸(LCFFA)、极长链游离脂肪酸(VLCFFA)及其混合物或组合。SCFFA包括具有含小于4-小于8个碳原子(C4-C8)的二价碳基尾部基团的游离脂肪酸。MCFFA包括具有含8-小于14个碳原子(C8-C14)的二价碳基的游离脂肪酸。LCFFA包括具有含14-24个碳原子(C14-C24)的二价碳基的游离脂肪酸。VLCFFA包括具有含大于24个碳原子(＞C24)的二价碳基的游离脂肪酸。示例性的不饱和脂肪酸包括，不限于，肉豆蔻脑酸[CH3(CH2)3CH＝CH(CH2)7COOH，cis-Δ9，C∶D14∶1，n-5]、棕榈油酸[CH3(CH2)5CH＝CH(CH2)7COOH，cis-Δ9，C∶D16∶1，n-7]、萨芬酸(sapienic acid)[CH3(CH2)8CH＝CH(CH2)4COOH，cis-Δ6，C∶D16∶1，n-10]、油酸[CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)7COOH，cis-Δ9，C∶D18∶1，n-9]、亚油酸[CH3(CH2)4CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)7COOH，cis，cis-Δ9，Δ12，C∶D18∶2，n-6]、α-亚麻酸[CH3CH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)7COOH，cis，cis，cis-Δ9，Δ12，Δ15，C∶D18∶3，n-3]、花生四烯酸[CH3(CH2)4CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)3COOH，cis，cis，cis，cis-Δ5Δ8，Δ11，Δ14，C∶D20∶4，n-6]、二十碳五烯酸[CH3CH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)3COOH]，cis，cis，cis，cis，cis-Δ5，Δ8，Δ11，Δ14，Δ17，20∶5，n-3]、芥子酸[CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)11COOH，cis-Δ13，C∶D22∶1，n-9]、二十二碳四烯酸[CH3CH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH CH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)2COOH，cis，cis，cis，cis，cis，cis-Δ4，Δ7，Δ10，Δ13，Δ16，Δ19，C∶D22∶6，n-3]、或其混合物和组合。
示例性的饱和脂肪酸包括，不限于，月桂酸[CH3(CH2)10COOH，C∶D12∶0]、肉豆蔻酸[CH3(CH2)12COOH，C∶D14∶0]、棕榈酸[CH3(CH2)14COOH，C∶D16∶0]、硬脂酸[CH3(CH2)16COOH，C∶D18∶0]、花生酸[CH3(CH2)18COOH，C∶D20∶0]、山嵛酸[CH3(CH2)20COOH，C∶D22∶0]、二十四烷酸[H3(CH2)22COOH，C∶D24∶0]、蜡酸[CH3(CH2)24COOH，C∶D26∶0]、或其混合物和组合。
示例性的饱和脂肪酸包括，不限于，丁酸(C4)、戊酸(C5)、己酸(C6)、庚酸(C7)、辛酸(C8)、壬酸(C9)、癸酸(C10)、十一烷酸(C11)、月桂酸(C12)、十三烷酸(C13)、肉豆蔻酸(C14)、十五烷酸(C15)、棕榈酸(C16)、十七烷酸(C17)、硬脂酸(C18)、十九烷酸(C19)、花生酸(C20)、二十一烷酸(heneicosylic)(C21)、二十二烷酸(C22)、二十三烷酸(C23)、二十四烷酸(C24)、二十五烷酸(C25)、蜡酸(C26)、二十七烷酸(C27)、褐煤酸(C28)、二十九烷酸(C29)、三十烷酸(C30)、三十一烷酸(C31)、三十二烷酸(C32)、叶虱酸(C33)、三十四烷酸(C34)、三十五烷酸(C35)、三十六烷酸(C36)及其混合物或组合。不饱和脂肪酸包括，不限于，n-3不饱和脂肪酸诸如α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，n-6不饱和脂肪酸诸如亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸和花生四烯酸，n-9不饱和脂肪酸油酸，反油酸，二十碳烯酸，芥酸，神经酸，蜂蜜酸(mead acid)及其混合物或组合。
多元酸
用作pH依赖性释放剂的合适的聚羧酸化合物包括，不限于，任意的聚羧酸化合物。与水不混溶的多元酸的示例性实例包括，不限于，具有含8-50个碳原子的二价碳基或碳烯基(carbenyl)的二羧酸及其混合物或组合。聚合物羧酸或包含羧酸基团的聚合物，其中聚合物是油溶的或是油，与水不混溶。亲水性多元酸的示例性实例包括，不限于，聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乳酸、聚乙醇酸、其混合物和组合、其共聚物、可获自Lubrizol Corporation的CARBOPOL试剂(LubrizolCorporation的注册商标)、其他含羧酸的聚合物、或其混合物或组合。
脂肪酸酯
脂肪酸酯包括上面列举的任一脂肪酸的酯，包括，不限于，一元醇酯，其中一元醇或多元醇包含1个碳原子至20个碳原子，其中一个或多个碳原子可以被O、NR(R是具有1-5个碳原子的二价碳基)或S替换。用来形成游离脂肪酸酯的示例性一元醇包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或其混合物。
脂肪酸盐
用于本发明中的合适的生物相容性脂肪酸盐包括，不限于，上面列举的任一脂肪酸的碱金属盐、上面列举的任一脂肪酸的碱土金属盐、上面列举的任一脂肪酸的过渡金属盐或其混合物或组合。在某些实施方式中，金属盐包括锂、钠、钾、铯、镁、钙、钡、铜、锌、钴、铁、或其混合物或组合。
第二络合剂和/或抗毒性剂
用于本发明组合物中的合适的第二络合剂和/或第二抗毒性剂包括，不限于，磷脂、两性试剂和/或两性离子试剂或其混合物或组合。磷脂包括任意磷脂或其混合物和组合，诸如(1)二酰基甘油酯磷脂或甘油磷脂，包括，不限于，磷脂酸(磷脂酸酯)(PA)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)(PE)、磷脂酰胆碱(卵磷脂)(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)，磷酸肌醇类(phosphoinositide)诸如磷脂酰肌醇(PI)、磷酸磷脂酰肌醇(PIP)、二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)和三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，和(2)鞘磷脂类，诸如神经酰胺磷酸胆碱(神经鞘磷脂)(SPH)、神经酰胺磷酰乙醇胺(神经鞘磷脂)(Cer-PE)和神经酰胺磷酰甘油。两性试剂包括乙酸盐、甜菜碱、甘氨酸盐、咪唑啉、丙酸盐、其他两性试剂或其混合物。两性离子试剂包括，不限于，生物相容的两性离子磷脂、生物相容的两性离子甜菜碱、生物相容的两性/两性离子表面活性剂、生物相容的季盐、生物相容的氨基酸、其他能够形成两性离子或为两性离子的形式的生物相容的化合物、或其混合物或组合。
用于本发明中的合适的生物相容的两性离子磷脂包括，不限于，下面通式的磷脂：
其中R1和R2是饱和的或不饱和的8-32个碳原子的取代基；R3是H或CH3，并且X是H或COOH；并且R4是＝O或H2。也可以使用该通式的两性离子磷脂的混合物和组合以及NSAID的混合物和组合。
上式的两性离子磷脂的示例性实例包括，不限于，磷脂酰胆碱类诸如磷脂酰胆碱(PC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、其他二饱和的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸鞘磷或其他神经酰胺或各种其他的两性离子磷脂，含油的磷脂诸如来源于大豆的卵磷脂油、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二亚麻酰磷脂酰胆碱(DLL-PC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、大豆磷脂酰胆碱(Soy-PC或PCs)和卵磷脂酰胆碱(Egg-PC或PCE)。在饱和磷脂DPPC中，饱和的脂族取代R1和R2是CH3-(CH2)14，R3是CH3且X是H。在不饱和磷脂DLL-PC中，R1和R2是CH3-(CH2)4--CH＝＝CH--CH2--CH＝＝CH-(CH2)7，R3是CH3且X是H。在Egg PC中——其是不饱和磷脂的混合物，R1主要含有饱和脂族取代(例如，棕榈酸或硬脂酸)，且R2主要是不饱和脂族取代(例如，油酸或花生四烯酸)。在Soy-PC中——除了饱和磷脂(棕榈酸和硬脂酸)，其是不饱和磷脂(油酸、亚油酸和亚麻酸)的混合物。在某些实施方式中，所述磷脂是两性离子磷脂，包括，不限于，二棕榈酰卵磷脂、磷脂酰胆碱或其混合物。
示例性的乙酸盐包括，不限于，月桂酰两性乙酸盐、烷基两性乙酸盐(alkyl amphoacetate)、椰油酰两性(二)乙酸盐、椰油酰两性乙酸盐、椰油酰两性二乙酸盐、椰油酰两性二乙酸二钠、椰油酰两性乙酸钠、月桂酰两性乙酸钠、椰油酰两性二乙酸二钠、辛酰基两性二乙酸二钠、月桂酰两性乙酸二钠、麦胚两性二乙酸二钠、椰油酰两性乙酸盐、椰油酰两性乙酸盐、椰油酰两性乙酸盐、椰油酰两性乙酸盐和椰油酰两性二乙酸盐、椰油酰两性二乙酸二钠、及其混合物或组合。
示例性的甜菜碱包括，不限于，椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂酰两性乙酸钠、椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱(CHSB)、十二烷基二甲基甜菜碱、十六烷基甜菜碱、月桂酰两性乙酸盐、烷基两性乙酸盐、椰油酰两性(二)乙酸盐、椰油酰两性乙酸盐、椰油酰两性二乙酸盐、椰油酰两性二乙酸二钠、椰油酰两性乙酸钠、月桂酰两性乙酸钠、椰油酰两性二乙酸二钠、辛酰基两性二乙酸二钠、月桂酰两性乙酸二钠、麦胚两性二乙酸二钠、椰油酰两性乙酸盐、烷基酰胺甜菜碱；烷基二甲基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、牛脂二(羟乙基)甜菜碱、鲸蜡基二甲基甜菜碱、烷基酰胺丙基磺基甜菜碱、烷基二甲胺甜菜碱、椰油酰胺丙基二甲基甜菜碱、烷基酰胺丙基二甲胺甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基甜菜碱、月桂基酰胺丙基甜菜碱、椰油丙基甜菜碱、月桂酰胺基甜菜碱、聚二甲基硅氧烷丙基PG-甜菜碱、N-烷基二甲基甜菜碱、椰油双胍衍生物(coco biguamide derivative)、鲸蜡基甜菜碱、油酰胺丙基甜菜碱、异硬脂酰胺丙基甜菜碱、油基甜菜碱、麦胚油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂酰胺丙基甜菜碱、2-烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑啉盐甜菜碱；椰油酰胺丙基甜菜碱、异硬脂酰胺丙基甜菜碱、肉豆蔻酰胺丙基甜菜碱、棕榈酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺丙基羟基甜菜碱、氯化铵椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱和氯化钾椰油酰胺丙基羟基甜菜碱、十一碳烯酰胺丙基甜菜碱、麦胚油酰胺丙基甜菜碱、或其混合物和组合。
示例性的甘氨酸盐包括，不限于，Ampholak7CX、Ampholak X07、椰油酰两性羧基甘氨酸盐、牛脂两性羧基甘氨酸盐、油酰两性羧基甘氨酸盐、椰油基亚氨基二甘氨酸盐、辛酰基两性羧基甘氨酸盐、双-2-羟乙基牛脂甘氨酸盐、月桂酰两性甘氨酸盐、油酰聚两性甘氨酸盐、-C10/12-脂肪酸氨乙基-N-(2-羟乙基)-甘氨酸盐，-C12/18-脂肪酸氨乙基-N-(2-羟乙基)-甘氨酸盐、二羟乙基牛脂甘氨酸盐、及其混合物或组合。
示例性的咪唑啉包括，不限于，基于辛酸的2-烷基-1-(乙基-β-oxipropanoianoic)咪唑啉钠盐、1-羟乙基-2-烷基咪唑啉、椰油基咪唑啉、妥尔油咪唑啉、月桂基咪唑啉、椰油基咪唑啉二羧甲基化、干椰子仁二羧酸钠咪唑啉、油基咪唑啉及其混合物或组合。
示例性的丙酸盐包括，不限于，椰油基亚氨基二丙酸盐、辛基亚氨基二丙酸盐、椰油基烷基氨基丙酸、椰油酰两性二丙酸盐、月桂氨基丙酸、牛脂-P-亚氨基二丙酸二钠、N-月桂基P-亚氨基二丙酸一钠、月桂亚氨基二丙酸二钠、月桂亚氨基丙酸钠、2-乙基己基氨基二丙酸盐、椰油基氨基二丙酸盐、椰油基氨基丙酸、月桂氨基丙酸、月桂亚氨基二丙酸钠、椰油酰两性二丙酸二钠、辛酰基两性二丙酸二钠、月桂酰两性二丙酸二钠、椰油酰两性丙酸钠、月桂亚氨基二丙酸钠、烷基亚氨基丙酸钠及其混合物或组合。
示例性的其他两性试剂包括，不限于，N-椰油基-3-氨基丁酸钠盐、N-椰油基-3-氨基丁酸、乙氧基化脂肪醇carboxym、椰油酰胺丙基羟基甜菜碱、椰油酰两性羟基丙基磺酸钠、辛酰基两性羟基丙基磺酸钠及其混合物或组合。
药物剂
用于本发明的组合物中的合适的药物剂包括，不限于，能够分散在本发明的载体中的任何药物剂。在某些实施方式中，所述药物剂是固体。在其他实施方式中，所述药物剂是液体。在其他实施方式中，所述药物剂是弱酸药物剂。在其他实施方式中，所述药物剂是弱碱药物剂。
疏水性药物和/或营养剂
适合用于本发明的药物组合物中的疏水性治疗剂不特别地限制，因为令人惊奇地所述载体能够溶解和递送宽范围的疏水性治疗剂。疏水性治疗剂是水溶解性很小或没有水溶解性的化合物。可用于本发明中的疏水性治疗剂的固有水溶解度(即，未离子化形式的水溶解度)小于约1重量％，并且典型地小于约0.1重量％或0.01重量％。这样的治疗剂可以是当向动物，特别是哺乳动物给药时具有治疗价值或其他价值的任何药剂，诸如药物、营养剂和化妆品(药用化妆品)。应该理解尽管本发明具体参照其以水性分散体的形式的价值进行了描述，但本发明不限于此。因此，从例如局部或透皮给药得到它们的治疗价值或其他价值的疏水性药物、营养剂或化妆品仍然被认为适合用于本发明中。
可以用于本发明的药物组合物中的疏水性治疗剂的具体非限制性实例包括下列的代表性化合物，以及它们的药学上可接受的盐、异构体、酯、醚和其他衍生物：镇痛药和抗炎剂，诸如阿洛泼林、金诺芬、阿扎丙宗、贝诺酯、辣椒辣素、塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、来氟米特、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、羟布宗、保泰松、吡罗昔康、refocoxib、舒林酸、四氢大麻酚、曲马多和氨基丁三醇(tromethamine)；驱虫剂，诸如阿苯达唑、羟萘酸苄芬宁、坎苯达唑、双氯酚、伊维菌素、甲苯咪唑、奥沙尼喹、奥芬达唑、间酚嘧啶、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶和噻菌灵；抗心律失常药，诸如盐酸胺碘酮、丙吡胺、醋酸氟卡尼和硫酸奎尼丁；抗哮喘药，诸如齐留通、扎鲁司特、硫酸特布他林、孟鲁司特和沙丁胺醇；抗菌剂，诸如阿拉曲沙星、阿奇霉素、巴氯芬、苄星青霉素、西诺沙星、盐酸环丙沙星、克拉霉素、氯法齐明、氯唑西林、地美环素、地红霉素、强力霉素、红霉素、乙硫异烟胺、呋喃唑酮、格帕沙星、亚胺培南、左氧氟沙星、洛美沙星、盐酸莫西沙星、萘啶酸、呋喃妥因、诺氟沙星、氧氟沙星、利福平、利福布汀、利福喷汀、司帕沙星、螺旋霉素、苯酰磺胺(sulphabenzamide)、磺胺多辛、磺胺甲基嘧啶(sulphamerazine)、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、磺胺吡啶、四环素、甲氧苄啶、曲伐沙星和万古霉素；抗病毒剂，诸如阿巴卡韦、氨普那韦、地拉韦啶、依法韦仑、茚地那韦、拉米夫定、奈非那韦、奈韦拉平、利托那韦、沙奎那韦和司他夫定；抗凝血剂，诸如西洛他唑、氯吡格雷、双香豆素、双嘧达莫、醋硝香豆素、奥普瑞白介素、苯茚二酮、噻氯匹定和替罗非班；抗抑郁药，诸如阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、盐酸氟西汀、盐酸马普替林、盐酸米安色林、盐酸去甲替林、盐酸帕罗西汀、盐酸舍曲林、盐酸曲唑酮、马来酸曲米帕明和盐酸文拉法辛；抗糖尿病药，诸如醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、米格列醇、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲和曲格列酮；抗癫痫药，诸如贝克拉胺、卡马西平、氯硝西泮、乙苯妥英、非尔氨酯、磷苯妥英钠、拉莫三嗪、美芬妥英、甲琥胺、甲苯比妥、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、扑米酮、舒噻溱、盐酸噻加宾、托吡酯、丙戊酸和氨己烯酸；抗真菌药，诸如两性霉素、盐酸布替萘芬、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、那他霉素、制霉菌素、硝酸硫康唑、奥昔康唑、盐酸特比萘芬、特康唑、噻康唑和十一烯酸；抗痛风剂，诸如别嘌醇、丙磺舒、苯磺唑酮；抗高血压药，诸如氨氯地平、贝尼地平、贝那普利、坎地沙坦、卡托普利、达罗地平、盐酸地尔硫卓、二氮嗪、盐酸多沙唑嗪、依那普利(elanapril)、依普沙坦、甲磺酸氯沙坦、非洛地平、非诺多泮、福森普利、醋酸胍那苄、依贝沙坦、依拉地平、赖诺普利、米诺地尔、盐酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、盐酸酚苄明、盐酸哌唑嗪、喹那普利、利血平、盐酸特拉唑嗪、替米沙坦和缬沙坦；抗疟疾药，诸如阿莫地喹、氯喹、盐酸氯丙胍、盐酸卤泛群、盐酸甲氟喹、盐酸氯胍、乙胺嘧啶和硫酸奎宁；抗偏头痛药，诸如甲磺酸双氢麦角胺、酒石酸麦角胺、夫罗曲坦、马来酸美西麦角、盐酸那拉曲坦、苹果酸苯噻啶、苯甲酸利扎曲坦、琥珀酸舒马曲坦和佐米曲坦；抗毒蕈碱剂，诸如阿托品、盐酸苯海索、比哌立登、盐酸普罗吩胺、茛菪碱、盐酸羟苄利明和托吡卡胺；抗肿瘤药和免疫抑制剂，诸如氨鲁米特、安吖啶、硫唑嘌呤、比卡鲁胺、比生群、白消安、喜树碱、阿糖胞苷、苯丁酸氮芥、环孢霉素、达卡巴嗪、玫瑰树碱、雌莫司汀、依托泊苷、伊立替康、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、霉酚酸酯、尼鲁米特、紫杉醇、盐酸丙卡巴肼、西罗莫司、他克莫司、枸橼酸他莫昔芬、替尼泊苷、睾内酯、盐酸托泊替康和枸橼酸托瑞米芬；抗原虫剂，诸如阿托伐醌、苄硝唑、氯碘羟喹、癸氧喹酯、双碘喹啉、糠酸二氯尼特、二硝托胺、呋喃唑酮、甲硝唑、尼莫唑、呋喃西林、奥硝唑和替硝唑；抗甲状腺药，诸如卡比马唑、旁卡西醇和丙硫氧嘧啶；止咳药，诸如苯佐那酯；抗焦虑剂、镇静剂、催眠药和抗精神病剂，诸如阿普唑仑、异戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑仑、丁巴比妥、卡溴脲、利眠宁、氯美噻唑、氯丙嗪、氯普噻吨、氯硝西泮、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、炔己蚁胺、氟阿尼酮、氟硝西泮、三氟丙嗪、fluphenthixol癸酸酯(fluphenthixol decanoate)、氟奋乃静癸酸酯、氟西泮、加巴喷丁、氟哌啶醇、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、眠尔通、美索达嗪、甲喹酮、利他灵、咪达唑仑、吗茚酮、硝西泮、奥氮平、奥沙西泮、戊巴比妥、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、伪麻黄碱、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、替马西泮、硫利达嗪、三唑仑、唑吡坦和佐匹克隆；β-阻滞剂，诸如醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔和普萘洛尔；心脏正性肌力药，诸如氨力农、洋地黄毒苷、地高辛、依诺昔酮、毛花苷C和甲地高辛；皮质类固醇，诸如倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、去氧米松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、氟尼缩松、氟可龙、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松和曲安西龙；利尿药，诸如乙酰唑胺、阿米洛利、苄氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗、螺内酯和氨苯喋啶。抗帕金森综合征药，诸如甲磺酸溴隐亭、马来酸麦角乙脲、普拉克索、盐酸罗匹尼罗和托卡朋；胃肠药，诸如比沙可啶、西咪替丁、西沙必利、盐酸地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、兰索拉唑、洛哌丁胺、美沙拉嗪、尼扎替丁、奥美拉唑、盐酸昂丹司琼、雷贝拉唑钠、盐酸雷尼替丁和柳氮磺吡啶；组胺H和H-受体拮抗剂，诸如阿伐斯汀、阿司咪唑、氯苯那敏、桂利嗪、塞替利嗪、延胡索酸氯马斯汀、赛克力嗪、盐酸赛庚啶、右氯苯那敏、茶苯海明、非索非那定、盐酸氟桂利嗪、氯雷他定、盐酸美克洛嗪、奥沙米特和特非那定；角质层分离剂，诸如阿维A酯(acetretin)、卡泊三醇、骨化二醇、骨化三醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、依曲替酯、维甲酸、塔革雷汀(targretin)和他扎罗汀；脂质调节剂，诸如阿伐他汀、苯扎贝特、西立伐他汀、环丙贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、氟伐他汀、吉非贝齐、普伐他汀、普罗布考和辛伐他汀；肌肉松弛药，诸如丹曲林钠和盐酸替扎尼定；硝酸盐和其他抗心绞痛药，诸如硝酸戊酯、三硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯和季戊四醇四硝酸酯；营养剂，诸如骨化三醇、胡萝卜素、双氢速甾醇、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、二氢维生素K1、维生素A、维生素B2、维生素D、维生素E和维生素K。阿片类镇痛药，诸如可待因、可待因、右丙氧芬、二醋吗啡、双氢可待因、芬太尼、美普他酚、美沙酮、吗啡、纳布啡和喷他佐辛；性激素，诸如克罗米芬、醋酸可的松、达那唑、脱氢表雄酮、乙炔雌二醇、非那雄胺、氟氢可的松、氟甲睾酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、炔雌醇甲醚、甲睾酮、炔诺酮、炔诺孕酮、雌二醇、结合型雌激素、黄体酮、利美索龙、司坦唑醇、己烯雌酚、睾酮和替勃龙；兴奋剂，诸如苯丙胺、右旋苯丙胺、右芬氟拉明、芬氟拉明和马吲哚；及其他，诸如贝卡普勒明、盐酸多萘哌齐、L-甲状腺素、甲氧沙林、维替泊芬、毒扁豆碱、吡啶斯的明、盐酸雷洛昔芬、盐酸西布曲明、枸橼酸西地那非、他克林、盐酸坦洛新和托特罗定。
优选的疏水性治疗剂包括枸橼酸西地那非、氨氯地平、曲马多、塞来昔布、罗非昔布、奥沙普秦、萘丁美酮、布洛芬、特苯萘芬(terbenafine)、伊曲康唑、齐留通、扎鲁司特、西沙必利、非诺贝特、替扎尼定、尼扎替丁、非索非那定、氯雷他定、法莫替丁、帕立骨化醇、阿托伐醌、萘丁美酮、四氢大麻酚、醋酸甲地孕酮、瑞格列奈、黄体酮、利美索龙、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、替尼泊苷、紫杉醇、伪麻黄碱、曲格列酮、罗格列酮、非那雄胺、维生素A、维生素D、维生素E，以及它们的药学上可接受的盐、异构体和衍生物。特别优选的疏水性治疗剂是黄体酮和环孢素。
用于本发明中的合适的质子泵抑制剂包括，不限于，奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑及其混合物。
应当理解，疏水性治疗剂及其治疗类型的此列举仅是说明性的。事实上，本发明的组合物的具体特征和令人惊奇的优点是本发明的组合物溶解和递送宽范围的疏水性治疗剂的能力，而不管功能类型如何。当然，当需要时也可以使用疏水性治疗剂的混合物。作为用于尚待开发的疏水性治疗剂的递送媒介物，这些载体属性也将同样有效。
在某些实施方式中，用于本发明的组合物中的合适的药物剂包括，不限于，弱酸药物、弱酸药物或其混合物和组合。示例性的弱酸药物包括，不限于，抗炎药物、类固醇、甾醇、NSAID、COX-2抑制剂或其混合物。示例性的弱碱药物包括，不限于，弱碱抗生素、咖啡因、可待因、麻黄碱、利眠宁、吗啡、毛果芸香碱、奎宁、甲苯胺丁脲、其他弱碱药剂及其混合物或组合。示例性的抗炎药物包括甾体抗炎药、非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚和COX-2抑制剂或其混合物和组合。
合适的NSAIDS包括，不限于：(a)丙酸类药物，包括非诺洛芬钙、氟比洛芬、舒洛芬、苯洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生和/或奥沙普秦；(b)乙酸类药物，包括双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、醋氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸氨丁三醇和/或酮咯酸；(c)酮类药物，包括萘丁美酮、舒林酸和/或托美丁钠；(d)芬那酯药物，包括甲氯灭酸钠和/或甲灭酸；(e)昔康类药物吡罗昔康、氯诺昔康和美洛昔康；(f)水杨酸药物，包括二氟尼柳、阿司匹林、水杨酸镁、碱式水杨酸铋和/或其他水杨酸药剂；(g)吡唑啉酸药物，包括羟基保泰松和/或保泰松；和(h)其混合物或组合。
合适的COX-2抑制剂包括，不限于，塞来昔布、罗非昔布、或其混合物和组合。
对酸不稳定的药物
合适的对酸不稳定的药物活性剂包括，不限于，肽、蛋白、核苷、核昔酸、DNA、RNA、糖胺聚糖、任何其他对酸不稳定的药物、或其混合物或组合。可以在本文公开的载体系统中使用的对酸不稳定的药物的实例是例如(+)-N{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基}-N羟基脲、淀粉酶、金霉素、杆菌肽、β胡罗卜素、头孢菌素类、氯霉素、西咪替丁、西沙比利、克拉屈滨、氯酸盐、德伦环烷、去羟肌苷、洋地黄糖苷、双氢链霉素、红霉素、依托泊苷、法莫替丁、激素(特别是雌激素、胰岛素、肾上腺素和肝素)、脂肪酶、米拉美林、新生霉素、胰酶、青霉素盐、多粘菌素、普伐他汀、普洛加胺、蛋白酶、喹那普利、喹啉-2-羧酸[4-(R)氨基甲酰基-1-(S-3-氟苄基-2-(S)，7-二羟基-7-甲基辛基]酰胺、喹啉-2-羧酸[1-苄基-4-(4，4-二氟-1-羟基-环己基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-丁基]-酰胺、雷尼替丁、链霉素、枯草菌素、氨苯磺胺和对酸不稳定的质子泵抑制剂，如艾美拉唑、兰索拉唑、米诺拉唑(minoprazole)、奥美拉唑、泮托拉唑或雷贝拉唑。消化蛋白诸如淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶可以包含在公开的载体系统中。优选在哺乳动物，特别是人类中适合用作消化酶补充剂或消化酶替代品的淀粉酶、脂肪酶和脂肪酶。淀粉酶、脂肪酶和/或蛋白酶可以来源于微生物或动物，特别是哺乳动物来源。胰酶是对酸不稳定的药物。其他治疗性蛋白或肽可以与公开的载体一起使用以增加生物利用度。其他治疗性蛋白可以可以包括，不限于，胰岛素、促红细胞生成素、或其片段或衍生物。糖胺聚糖的实例包括，不限于，肝素或其片段。对酸不稳定的药物的上述列表不意在是穷尽的，而仅仅是说明性的，因为本领域普通技术人员将理解还可以使用许多其他的对酸不稳定的药物或对酸不稳定的药物的组合。
营养剂
用于本发明的组合物中的合适的营养物包括，不限于，能够与本发明的载体在一起的任何营养剂。在某些实施方式中，所述营养剂是固体。在其他实施方式中，所述营养剂是油溶性液体或与油混溶的液体。
生物相容性油
合适的生物相容性油包括，不限于，由FDA或其他政府机构批准用于人、哺乳动物或动物消费的任何油。示例性的生物相容性油包括，不限于，植物来源的油或动物来源的油或它们的衍生物或合成油。在某些实施方式中，天然油类是富含磷脂的油，所述磷脂诸如来自大豆的卵磷脂油。植物来源的油或动物来源的油或它们的衍生物或合成油的示例性实例包括，不限于，精油、植物油或氢化植物油，诸如花生油、芥花油、鳄梨油、红花油、橄榄油、玉米油、大豆油、芝麻油、维生素A、维生素D、维生素E等、动物油、鱼油、磷虾油等，或它们的混合物。
在某些实施方式中，生物相容性油是中性脂质。合适的中性脂质包括，不限于，任何中性脂质诸如甘油三酯。对于代表性中性脂质的部分列表，诸如甘油三酯，具体参考美国专利号4,950,656和5,043,329。在本发明的组合物中可以采用饱和以及不饱和甘油三酯，并且包括诸如三棕榈精(饱和的)、三油精和三亚油精(不饱和的)的甘油三酯。然而，这些具体的甘油三酯在此仅为了方便而列举，并且仅是各种有用的甘油三酯的代表，并且进一步不意在是包含性的。
动物油脂包括，不限于，猪油、鸭肪、黄油、或其混合物或组合。
植物油脂包括，不限于，椰子油、棕榈油、棉籽油、小麦胚芽油、大豆油、橄榄油、玉米油、葵花籽油、红花油、麻油、芥花油/菜籽油、或其混合物和组合。
其他添加剂、赋形剂或辅药
本发明的制剂或组合物还可以包含其他化学物质，诸如抗氧化剂(例如，维生素A、C、D、E等)、痕量金属和/或多价阳离子(铝、金、铜、锌、钙等)，表面活性剂和/或溶剂(例如，丙二醇/PPG、二甲亚砜/DMSO、中链甘油三酯/MCT等)，无毒染料和增味剂可以添加至所述制剂中，因为它们被制备用于提高稳定性、流动性/铺展性、渗透性、有效性和消费者接受度。这些添加剂、赋形剂和/或辅药也可以作为活性剂起作用。
本发明的实验
本发明的载体和包含本发明的载体的组合物拥有将活性剂靶向释放至胃肠(GI)道的选择区域中的能力。载体-介导的靶向释放对于下述的活性成分是特别有用的：(a)对上GI道(食道、胃和十二指肠)有伤害的，(b)对酸不稳定的，(c)在GI液中不可渗透的/不溶的化合物，(d)对首过代谢敏感的，和(e)导致胃刺激、不适或消化不良的。在某些实施方式中，靶向释放是pH依赖性释放，使得活性剂(一种或多种)在胃的低pH下(例如，pH小于大约3-＜pH3)最小地释放且在十二指肠上部的较高pH下(例如，在大于或等于4-5的pH下)有效释放。在某些实施方式中，靶向释放是pH依赖性释放，使得活性剂(一种或多种)在胃(例如，pH小于大约3-＜pH3)和十二指肠上部(例如，在大于或等于4-5的pH下)的低pH下最小地释放，且在高浓度胆汁的存在下在小肠的较高pH下有效释放。在某些实施方式中，活性剂(一种或多种)的pH依赖性释放是由于在载体中包含pH依赖性释放剂，诸如包含至少一个羧酸基团的油或至少一种包含至少一个羧酸基团的油溶性或油混溶性化合物。在其他实施方式中，包含至少一个羧酸基团的油或至少一种包含至少一个羧酸基团的油溶性或油混溶性化合物是游离脂肪酸。脂肪酸对于沿GI道的定制释放是特别有用的，因为大多数脂肪酸在胃pH下是非离子化的或中性的形式，但在肠pH下是离子化的，使得它们能够选择性地释放活性成分有效载荷。在此章节中概述的研究提供了载体用于下列用途的证据：1)pH依赖性释放，2)沿GI道的靶向溶解，3)能够减少活性剂的GI毒性的靶向释放，4)多种活性剂的靶向释放，和5)利用pH依赖性释放载体用于提高活性剂诸如对酸不稳定的活性物质、在GI液中不溶的化合物和对首过代谢敏感的化合物的生物利用度。
活性物质的pH依赖性释放
我们的先前研究已经表明纯化的磷脂酰胆碱(PC)(例如，Phospholipon90G)和卵磷脂油(例如，Phosal35SB(PS35SB))以pH依赖性方式增加阿司匹林的分配(Log P环己烷/0.1N HCl))。分配(Log P)值在0.1N HCl时最大，在中性pH下分配很少或没有改变。这些数据表明当阿司匹林(ASA)分散在卵磷脂油载体(即，具有卵磷脂NF的属性)中时ASA的pH依赖性分配。pH依赖性分配的原因被认为是载体或特定的载体组分因载体和/或其组分和药物剂(例如，NSAID)之间的相互作用引起。由于卵磷脂主要是磷脂、甘油三酯和游离脂肪酸的复合混合物，因此不清楚在卵磷脂或卵磷脂载体中固有的游离脂肪酸是否赋予阿司匹林分配的pH敏感性。因此，通过两种方法测试由游离脂肪酸所提供的疏水性的pH依赖性变化：分配(Log P)和体外溶解。
制备ASA-FFA和FFA/PC载体组合物
在此研究中，制备具有不同重量比的阿司匹林和FFA的ASA-FFA和FFA/PC载体组合物。通过将粉末状ASA混合至每种载体中并将混合物加热至35℃的温度约30分钟来制备该组合物。组合物配方在表I中给出。
表I
ASA-FFA和ASA-FFA/PC组合物的组成
*磷脂酰胆碱，作为纯化的磷脂酰胆碱90G(Lipoid LLC)添加。
**SFFA是大豆游离脂肪酸(Peter Cremer Company)。
**含有约45wt.％磷脂的工程化卵磷脂油(Lipoid LLC)。
游离脂肪酸以pH依赖性方式增加阿司匹林(ASA)的分配
表I的组合物在两相分配系统中测试。在此系统中，阿司匹林(ASA)的Log P值在两种不混溶的溶剂中测量：环己烷和0.1N HCl。环己烷用来模拟完全疏水的表面如细胞外胃粘膜。HCl(0.1N)用来模拟胃液。在美国专利号4,950,656、5,043,329、5,763,422和5,955,451中，与两性离子磷脂组合的甘油三酯用来减少毒性，增加NSAID在高于它们的pKa的pH下的环己烷溶解度，以及提高NSAID功效。美国专利号5,763,422和5,955,451具体证明了DPPC增加ASA在高于它们的pKa的pH下在环己烷中的溶解度，并且添加甘油三酯诸如三油酸酯和三棕榈酸甘油酯提高这种增加的溶解度。这些现有技术教导显示磷脂以及磷脂和甘油三酯的混合物增加在接近ASA的pKa的pH下ASA在环己烷中的溶解度，类似于相转移剂的操作。然而，这些专利没有包括下面的教导，即游离脂肪酸能够作为用于药物剂诸如ASA的可接受载体起作用，或它们是能够pH依赖性释放ASA的载体。
我们在此显示ASA-SFFA制剂的Log P值可以被定制为具有与ASA和Phosal35SB(PS35SB)(一种工程化卵磷脂油)的1∶1重量比制剂相当的Log P值。我们还显示(1)由单独FFA构成的ASA载体具有与ASA-PS35SB制剂相当的Log P值，(2)具有低水平的磷脂(例如，≤10wt.％)的ASA载体具有与ASA-PS35SB制剂相当的Log P值；和(3)不含FFA的ASA载体具有与速释阿司匹林相似的释放特性。因此，该载体可以被定制为将活性剂释放至不同的pH环境中和/或释放水平可以基于下列在GI道的指定区域内调节：(1)FFA和第二络合剂或其他载体组分的比率(例如，图3和图14)和/或(2)载体与活性剂的比率(例如，图1)。我们相信Log P值预测提高的NSAID GI安全性或降低的NSAID GI毒性，如本文所述的动物研究中所示(例如，图12和13)。
现在参考图1，单独大豆纯FFA(SFFA)以浓度依赖性方式增加阿司匹林至与水不混溶的相中的分配；因此，活性剂与载体的比率调节组合物的分配特性。包含1∶1重量比的阿司匹林和100％FFA载体的组合物具有与1∶1重量比的阿司匹林和高磷脂卵磷脂油载体PS35SB(例如，～45％磷脂)类似的Log P值，表明100％FFA载体可以有助于阿司匹林的增加的脂质溶解度，类似于高磷脂卵磷脂载体。我们也显示载体中的FFA与阿司匹林在分子水平上相互作用，如本文FTIR数据所显示。这种相互作用可以是阿司匹林和FFA之间的非共价缔合复合物形式。我们在下面还证明100％FFA或包含足量的FFA的基于油的载体能够pH依赖性释放药物剂诸如NSAID。此数据和本文中给出的其他数据集显示具有足够的pH依赖性释放剂诸如FFA的载体能够以pH特异性方式释放NSAID(即，该组合物在低pH下具有最小的释放且在较高pH具有有效释放)，应当可推广至在其固体形式下为中性、为弱酸和潜在地为弱碱的药物和/或营养剂。
现在参照图2，FFA-诱导的阿司匹林至与水不混溶的溶剂诸如环己烷中的增加的分配是pH依赖性的。阿司匹林通过FFA的跨人工疏水膜的增加的分配表明单独FFA可以改变阿司匹林的物理化学和/或释放行为。此观察结果进一步表明阿司匹林和FFA的二元比可以以与高磷脂卵磷脂油载体诸如PS35SB中所见的相似方式提高阿司匹林的胃肠道安全性。尽管不意在受任何特定理论约束，FFA和ASA的相互作用可能涉及阿司匹林的羧酸基团和FAA的羧酸基团之间的相互作用。具有高浓度FFA和不含磷脂或含低浓度磷脂的载体似乎具有与高磷脂卵磷脂油载体相似的特性。这些载体含有大约46wt.％磷脂并且来源于粗大豆卵磷脂。它们是工程化的卵磷脂油，其中原始的甘油三酯已经被去除并代替以葵花籽油和大约11wt％的油酸和亚油酸的混合物。两种这样的卵磷脂油产品是Phosal35SB(PS35SB)和Epikuron(135F)。此FFA-阿司匹林行为支持了不包含磷脂或含显著低水平的磷脂、0-小于10wt％的水平的磷脂和不包含甘油三酯或通常低水平的甘油三酯、0-小于10wt％的水平的中性脂质的组合物。可选地，我们相信FFA可以充当pH依赖性释放剂，其原因主要是FFA的本质。在低pH下，FFA是不带电荷的并且基本上充当生物相容性油。然而，当pH增加时，FFA离子化形成FFA盐，其是已知的表面活性剂。表面活性剂已知增加药物剂诸如NSAID从基于油的载体的释放，因为我们利用富含表面活性剂的缓冲液系统来进行NSAID在试商业NSAID-PS35SB制剂中的溶解。
在美国专利申请12/883873中，提高的NSAID GI安全性是由包含大于10wt.％磷脂的基于油的载体介导的；事实上，实施例中使用的组合物包含约46wt.％磷脂，这接近于PS35SB(一种高磷脂卵磷脂油载体)的磷脂含量。此外，不考虑以定制的方式使用包含任何量的磷脂的载体以增加NSAID的生物利用度和毒性。当FFA-ASA组合物与PS35SB-ASA组合物相比具有相似的Log P值时，我们确定可以使用FFA作为用于活性剂的pH控制释放的关键成分来开发用于药物和/或营养剂诸如NSAID的新型载体。在下面的数据中，我们证明包含FFA的载体在大于约pH3的pH下有效释放药物剂和/或营养剂，而不含FFA的基于油的载体在小于约3的pH下有效释放活性剂。
我们还确定FFA载体可以通过添加低水平的磷脂而被改变，从而当阿司匹林是NSAID时获得相似的Log P值。鉴于现有技术的教导，这些FFA载体对于ASA具有相似的Log P值的事实是出人意料的，在现有技术中认为磷脂含量是降低NSAID的GI毒性的关键成分。如图3中所示，高FFA载体是PC的有效载体并且利用5wt.％-10wt.％的磷脂(在此是PC)含量提供与含有约45wt.％PC的PS35SB载体相比相似的阿司匹林分配值；并且因此，载体通过载体中FFA与第二络合剂的比率是可定制的。这些数据表明介导GI安全性所需的磷脂水平可以从大约45wt.％磷脂显著减小至≤10wt.％。该数据还表明在缺少任何磷脂的情况下，FFA载体可以是有效的NSAID载体。具有低磷脂含量的FFA载体也具有优于现有磷脂载体的附加稳定性和成本效益，已经表明现有磷脂载体经历相当大的磷脂降解——酯侧链的损失。
包含低水平磷脂或不包含磷脂的载体以与包含大约45wt.％磷脂的载体，Phosal35SB(PS35SB)相似的方式表现的事实完全是出人意料的。甚至更出人意料的是ASA在纯FFA载体中的分配显示类似于PS35SB的明确的pH依赖性。我们相信我们现在具有备选的载体用于与药物和/或营养剂一起使用，避免了相对昂贵、可水解的和热不稳定的磷脂的难题。
我们通过参照阿司匹林(ASA)载体组合物——其中所述载体包含中性脂质、游离脂肪酸和磷脂——举例说明本发明的载体的一些性质。一种类型的高磷脂载体是作为Phosal35SB销售的三重强度卵磷脂产品。直到现在都认为在含有磷脂的载体中的NSAID络合剂是磷脂，其中磷脂酰胆碱以最大的浓度存在。然而，我们相信游离脂肪酸可包含可以与ASA形成可逆的络合物的第二组组分。我们还相信中性脂质也可以形成可以与ASA形成可逆的络合物的第三组组分。除了提供用于ASA的非共价络合的组分以外，其他载体组分也可以在包含ASA-PC络合物的ASA络合物的活性中并且在所述组合物在水中的分散中起作用。本研究针对关于三重强度卵磷脂-ASA组合物的溶解程序以评估pH依赖性释放从而模拟跨GI道的API释放。
pH依赖性增加疏水性导致pH依赖性溶出
在此分析中，ASA从三重强度卵磷脂油PS35SB载体-ASA组合物(PS35SB-ASA)的释放与速释阿司匹林相比较。将PS35SB-ASA填充至硬壳胶囊中，并测试速释阿司匹林片剂。在美国药典II型设备(UnitedStates Pharmacopia(USP)Type II apparatus)中使用各种介质制剂测量溶出率。
在此分析中，ASA从PS35SB-ASA的释放与普通阿司匹林片剂比较。测试填充至硬壳胶囊的PS35SB-ASA组合物和普通阿司匹林片剂。阿司匹林从两种剂型的释放根据USP<711>使用II型溶出设备在37℃在含有处于3.5、4.5、5.5、6.9、7.4的900mL各种柠檬酸盐磷酸盐缓冲液的容器中以150rpm桨速度评价。
通过在5、10、15、30、45、60、75和90分钟，对溶出容器采样样品以及无穷大样品来监测释放速率。阿司匹林从两种剂型释放和溶出的级分通过HPLC监测。
用来测量乙酰水杨酸和水杨酸的释放的HPLC方法是以1.2mL/分钟，采用60/40/0.2水/乙腈/磷酸流动相的等度洗脱。使用的柱为ESSciences的ODS3″Inertsil″，5μm，250×4.6mm。通过将由Rhodia制造的阿司匹林溶解和稀释至流动相中来制备标准品。
参考图4，显示了速释ASA片剂在不同pH值下的溶出曲线，而图5显示了PS35SB-ASA组合物在不同pH值下的溶出曲线。
对于所有pH水平，当速释阿司匹林片剂进行溶出时立即开始崩解并且在前5分钟内完全溶解。
相反，PS35SB-ASA填充胶囊显示在大约10分钟后开始壳崩解。在胶囊破裂后，填充物质释放、分散并以pH依赖性方式溶出，如图5中所示。
从PS35SB-ASA组合物释放的阿司匹林(参见图5)清晰地显示随pH增加而增加，表明阿司匹林从卵磷脂油基质中的释放是pH依赖性的。尽管不意在受任何理论限制，但认为在较高pH下的增加的释放速率是由阿司匹林的羧酸基团离子化引起的。因此，阿司匹林从PS35SB载体或基质中的释放随pH而增加，如上面在图5中所证明。然而，已经清楚的是PS35SB的pH依赖性性质可能仅仅是由于PS35SB载体中存在足量的脂肪酸，因为对于图6中所示出的ASA，仅包含甘油三酯和磷脂的载体显示pH依赖性特性减少至没有pH依赖性特性。
为了确定卵磷脂油PS35SB中的游离脂肪酸是否介导pH依赖性释放，根据USP<711>在模拟胃液(0.1HCl)中测量阿司匹林从片剂或胶囊形式的含有325mg阿司匹林的4种制剂中的释放，如表II中所概述。
表II
胶囊填充配方
*Phosal35SB，一种工程化卵磷脂油，以灰色显示基于49wt.％Phosal35SB的组分分解。
**纯化的大豆磷脂酰胆碱(S100，Lipoid LLC)
***来源于大豆油的甘油三酯。
****使用的FFA为油酸(Croda)
Phosal35SB中存在的其他成分
通过如本文所述在40℃利用混合将ASA混合至载体中制备配方A-C。卵磷脂油含有大约40wt.％磷脂酰胆碱、40wt.％甘油三酯、13wt.％游离脂肪酸。如图6中所示，阿司匹林从卵磷脂油的释放最小。由于从仅TG/PC载体的释放迅速并且通过添加FFA而大大减小；因此，如图5中所述的由卵磷脂油提供的pH敏感性释放主要是由于FFA的存在。
阿司匹林沿GI道的靶向释放
如前所示，pH敏感的疏水性导致pH敏感性释放和溶出。由于在胃、十二指肠上部和肠之间生理环境极大不同，在模拟胃液、十二指肠液和肠液中评价表III中所述的三种载体的体外溶出，包含油酸载体、油酸/2.5wt.％PC载体和PS35SB载体的制剂的溶出度特性来评估靶向释放。通过添加表III中列举的成分并在35℃搅拌混合物30分钟来制备所述制剂，不同之处在于ASA制剂是片剂，而其他制剂填充至羟丙甲纤维素胶囊。
表III
制剂中使用的成分
制剂 组分 重量(g) wt.％
ASA 阿司匹林 19.6000 100
P1 油酸 19.6113 49.00
S100* 0.0000 0.00
阿司匹林 19.6142 49.00
二氧化硅 0.8002 2.00
P2 油酸 18.7541 46.51
S100* 1.0072 2.50
阿司匹林 19.7604 49.00
二氧化硅 0.8046 2.00
AC2 PS35SB** 25.7060 49.00
阿司匹林 25.7077 49.00
二氧化硅 1.0494 2.00
*纯化的大豆磷脂酰胆碱(Lipoid LLC)
**一种工程化卵磷脂油载体
现在参考图7，在由具有pH1的0.1N HCl组成的模拟胃液中在USP II型设备中在37℃以150rpm桨速度测试ASA、P1、P2和AC2的溶出曲线。
现在参考图8，以150rpm在“模拟上十二指肠液”pH4.5中的溶出曲线。
现在参考图9，以150rpm在″模拟肠液″pH7溶出缓冲液(含有20mM胆汁酸和1％胰酶的碳酸氢盐缓冲液)中的溶出曲线。此介质是USP肠液(pH7.2磷酸盐缓冲液，1％胰酶)的补料变型(fed variant)。
现在参考图10A&B，0wt.％PC和2.5wt.％PC制剂在不同介质中的平均溶出曲线的并行比较：0.1N HCl、溶出缓冲液(含胆汁酸和酶的碳酸氢盐缓冲液)、乙酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液。
上面的溶出度数据对基于脂肪酸的载体(即，包含足量的脂肪酸的载体，所述脂肪酸的量足以使所述载体能够pH依赖性释放)用作用于下述活性剂的载体提供了有说服力的支持：已知具有GI毒性的活性剂诸如NSAID、在低pH环境诸如在胃液中降解的活性剂、在小肠的上部更好吸收的活性剂和/或在通过胃后被靶向释放但不要求在下GI道中存在的高pH下释放的活性剂。
现在参考图11，提供了上GI道-胃-小肠(十二指肠、空肠和回肠)的图片以显示GI道的各个区段的物理化学性质的显著差异。可以利用pH和胆汁酸浓度和组成、消化酶的差异来使用各种脂质载体实现活性物质的靶向释放。本发明的包含FFA的ASA配方清楚地显示根据从胃到小肠的各个部分的pH改变的pH依赖性ASA释放。因此，所述载体包含足以减少或最小化在胃中或在低pH下的ASA释放，同时当pH沿小肠的远侧部分增加时增加或最大化小肠中的ASA释放的量的FFA。本发明的包含一定量的FFA的载体因此非常适合于活性剂诸如药物和/或营养剂在十二指肠中的定制释放，并在胃中减小或最小化所述活性剂的释放。如将在本文中所示，本发明的包含此足量的FFA的载体的pH特性能够推广至NSAID并且基于固体材料分散在载体中的事实，载体的pH特性应当能够推广至分散在这些载体中的所有固体活性剂。
阿司匹林沿GI道的靶向释放可以减少胃损害
由于单独FFA、FFA组合低PC、卵磷脂提供阿司匹林在模拟肠液中的选择性释放和溶出并且阿司匹林在胃中的释放已知诱发腐蚀性损害，因此在大鼠中评价选择性载体介导的释放对胃和肠损害的能力。大鼠通过经口灌胃施用含有在表VIII中的载体配方中40mg/kg的阿司匹林的微型胶囊、以及甲基纤维素阴性对照和粉状速释阿司匹林。
在此研究中使用的实验对照包括：(1)包含来自Sigma ChemicalCompany的甲基纤维素(产品编号M-0512，批号：74F-0466，其保存在可控的环境温度下)的对照组合物(NAC)；(2)325mg来自Walgreen Co的OTC阿司匹林(AC1)，产品编号P53405，和(3)Phosal35SB载体中的325mg阿司匹林(AC2)。
制备本发明的两种组合物P1和P2以及AC2。AC2、P1和P2具有表IV中所示的成分配方，并且在研究期间保存在可控的环境温度下并避光。
表IV
成分配方
通过下面的方法制备配方P1、P2和AC2：1)将脂质组分混合并在40℃下温育1小时，并偶尔地混合以确保脂质载体均匀；2)将阿司匹林混合至脂质载体中；3)将粘度调节剂添加至脂质载体/阿司匹林混合物；4)将制剂混合直至均匀并在40℃温育60分钟；和5)将制剂保存在环境条件下并在使用前充分混合。
在本研究中使用40只约10周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠。将动物随机分配在5个治疗组中，每组8只大鼠。
表V
随机化至每个治疗组的动物
将测试物品包装至微型胶囊中使得一个微型胶囊将提供每只动物40mg/kg/天的胃内阿司匹林剂量。对于OTC阿司匹林的制备，使用研钵和研杵将片剂粉化并装入微型胶囊中。对于P1、P2和AC2，向微型胶囊中添加适宜量的填充材料(基于填充物的阿司匹林含量)。基于下列的假设制备用于3天治疗的给药制剂：每只动物在3天试验期期间体重增加平均3.0g。例如，为第1天平均体重+3.0g的大鼠组装含有初始剂量的阿司匹林的微型胶囊。
在给药前8am至3pm对动物禁食(随意饮水)；需要底部金属丝的笼子以防止动物食用任何垫层或粪粒。在2pm-3pm之间通过经口灌胃施用阿司匹林的剂量以及P1、P2和AC2连续3天(第1、2和3研究日)以使40mg NSAID/kg体重/天的研究药物在胃中的潜在作用最大化。
在给药后使动物保持在禁食状态1小时；然后随意进食直到第二天早晨。
治疗3天后，将大鼠处死并收集下列的组织用于分析：胃、小肠(空肠和回肠)。胃中腐蚀性损害的程度通过显微镜镜检评价，并且通过测量腔内液体血红蛋白来评价胃或肠出血的程度。
在解剖显微镜下进行胃检查以寻找腐蚀和溃疡以及与给药相关的损伤的证据。具体地，用蒸馏水洗涤用于Hb测定后，通过沿小弯的切口打开胃，用生理盐水冲洗，并用#2滤纸吸干。对在解剖显微镜下可观察到的通过用盐水冲洗切开的胃的腔表面不可以去除的胃部病变计数并测量。记录按动物评分的胃部病变。
观察到两种类型的胃部病变：线性和小点(针尖)：(1)将针尖病变(最长的尺寸为0.1-1.0mm)每个分配以1mm2的记分；和(2)测量线性病变(长度大于1mm)的长和宽。将病变分配以等于以mm2计的病变面积[长度(mm)×宽度(mm)]的记分。
将动物的胃部病变记分确定为针尖和线性病变的记分的总和，胃部病变的总面积的估计值。治疗组的胃部病变记分被确定为该组动物的胃部病变记分的平均值。
通过联苯胺法并测量515nm处的光密度(OD)来测定胃和小肠清洗液和粪粒的超声处理溶液中的血红蛋白(Hb)浓度。
阿司匹林的靶向释放减少胃部损害
如下所述测量和评分胃部病变——定义为在解剖显微镜下可观察到的胃粘膜上的针尖或较大(线性)病变。在图12中给出了每个治疗组的胃部病变记分。在用P1、P2和AC2治疗的所有组中的胃部病变记分(图12)低于用AC1治疗的那些。
在组之间观察到胃部病变记分之间的显著差异[F(4，35)＝10.42，p＜0.0001，Tukey′s HSD]。在用AC1(15.5±3.7)治疗的动物中的胃部病变记分显著高于在用P1(3.6±1.2；p＜0.01)、P2(5.3±1.5；p＜0.01)、AC2(1.8±0.7；p＜0.01)治疗的组，或对照组(0；p＜0.01)。对照NAC中的胃部病变记分与用P1、P2和AC2治疗的组没有差异。在用P1、P2和AC2治疗的各组之间的胃部病变评分没有观察到显著差异。
P1、P2和AC2产生的胃腐蚀性损害的这种减少并不伴有任何明显的出血诸如腔内血红蛋白水平的显著改变，例外是P1治疗的大鼠与AC1相比具有显著较低的Hb浓度，如图13中所示。这些数据表明通过单独卵磷脂油——一种游离脂肪酸，或游离脂肪酸与小量的磷脂将阿司匹林靶向释放至肠导致减少的胃部损害。
P1、P2和AC2已经显示提供pH依赖性并且因此阿司匹林在小肠液中的选择性释放，且阿司匹林在胃液中的最小释放(图7-9)。所有三种制剂提供对胃腐蚀性损害的类似改善，这些数据表明包含FFA的载体提供沿GI道的靶向释放并且这种靶向释放可以最小化GI损害。这个观察结果是特别出人意料的，因为单独FFA具有诱发上GI道损伤的倾向。
使用载体增加渗透性差的生物活性剂的生物利用度和其他应用
阿司匹林在胃pH下难溶，但却是高度可渗透的药物活性剂。相反，在肠中，阿司匹林高度可溶，但跨上皮细胞的渗透性差。对于渗透性差的化合物，使用阿司匹林作为模型化合物，使用辛醇/0.1N HCl系统来评估阿司匹林跨肠上皮细胞的相对溶解度和分配。
在此研究中，研究了具有不同的油酸，一种游离脂肪酸(FFA)与纯化甘油三酯(TG)的比率的载体组合物在辛醇/0.1N HCl分配系统中的分配行为。载体与阿司匹林(ASA)混合以形成1∶1重量比的ASA与载体组合物。混合制备程序基本上类似于上面给出的混合方法。该载体包含：(1)100wt.％FFA，称为ASAFFA，(2)80wt.％FFA和20wt.％TG，称为ASA80FAA：20TG，(3)60wt.％FFA和40wt.％TG，称为ASA60FAA：40TG，(4)40wt.％FFA和60wt.％TG，称为ASA40FAA：60TG，(5)20wt.％FFA和80wt.％TG，称为ASA20FAA：80TG，和(6)100wt.％TG，称为ASA TG。使用两种不同类型的甘油三酯制备所述制剂：来源于大豆油的具有C16-C20侧链的长链甘油三酯(LCT)和具有C6-C12侧链的中链甘油三酯(MCT)如MIGLYOL812(Sasol NorthAmerica的注册商标)。
现在参考图14，分配数据清楚地显示改变FFA与载体的组分(例如，FG)的比率调节跨模拟胃肠膜的分配。此外，载体的其他组分的化学特性或选择进一步控制分配。例如，甘油酯(例如，TG)的链长也是调节分配的重要因素。这些发现表明包含FFA的载体的两种重要潜在应用：1)增加渗透性差的化合物跨胃肠膜的生物利用度，和2)能够使活性物质的吸收靶向至经由淋巴循环并避免首过损失。由于在FFA的存在下Log P辛醇增加，并且已知较高的Log P辛醇与渗透性差的活性物质的提高的生物利用度相关，包含游离脂肪酸的载体可以用来提高渗透性差的化合物的生物利用度。
由于TG的链长是用于活性剂的淋巴分配的已知因素，长链(C16或以上)FFA和长链(C16或以上)TG的组合使用能够使沿GI道的靶向释放与提高的淋巴分配相结合。利用增加的活性物质的淋巴吸收，可以通过减少口服给药的生物活性剂被吸收至肠系膜循环中的分数并且因此减少肝脏中的首过代谢来减少首过损失的程度。
各种ASA制剂的FTIR研究
现在参考图15，纯阿司匹林(ASA)、ASA和PS35SB的1∶1重量比制剂、ASA和亚油酸的1∶1重量比制剂以及1∶1重量比的ASA和三油酸酯的FTIR光谱显示在集合绘图中，使得可以比较ASA和不同载体之间的相互作用行为。首先，显然ASA与所有三种载体相互作用。换句话说，三种载体导致ASA酯和羧酸峰的位移和光谱特征改变，对于酸峰看到最大的位移，其中所有载体使酸吸收峰移动至较高的厘米倒数值。我们相信ASA和载体组分之间的这些相互作用可能对载体性质诸如分配性质、溶出性质、pH依赖性释放性质和/或其他性质具有一些影响。由于阿司匹林的可离子化游离羧酸基团的改变介导载体性质，可能能够将载体介导的-靶向释放推广至所有弱酸。因此，对于几种在结构上截然不同的弱酸NSAID评价疏水性的pH依赖性改变。
将载体-靶向释放推广至所有弱酸性生物活性剂
水杨酸
溶剂化/蒸发法相对于混合法研究
在此组实验中，我们发现制备组合物的方法对得到的组合物的行为不是至关重要的。现有技术表明制备方法将导致载体行为的显著改变。这些实施例显示对于包含足量的FFA以使载体成为pH依赖性的载体，组合物可以在缺少溶剂或溶剂体系的情况下将成分简单地混合在一起来制备或通过将组分溶解在溶剂或溶剂体系中接着移除溶剂来制备。当然，所有这些方法均在不添加水的情况下进行，即，成分和溶剂通常是不含水的或仅包含最少或残留量的水。换句话说，用来制备本发明的组合物的方法不是水性的，即使一些溶剂可能是水混溶的诸如乙醇。因此，通过混合或溶剂溶解接着移除溶剂形成的组合物是仅包含最少的水或残留水浓度的油基组合物，并且通常是活性剂在油基载体中的油分散体。
SA配方A
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的水杨酸(SA)和包含约40wt.％的纯化磷脂酰胆碱(PC)和纯甘油三酯(TG)的载体的组合物(称为SA配方A)的制备。
SA配方A通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％SA混合至包含30wt.％的来源于大豆油的甘油三酯和20wt.％的纯化磷脂酰胆碱的载体中约30分钟来制备。
SA配方B
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的水杨酸(SA)和包含卵磷脂油Phosal35SB(PS35SB)的载体的组合物(称为SA配方B)的制备。
SA配方B通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％SA混合至包含PS35SB的载体中约30分钟来制备。
SA配方C
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的水杨酸(SA)和包含42wt.％的纯化磷脂LIPOIDS100(Lipoid LLC的注册商标)、28wt.％的纯化甘油三酯(TG)(Spectrum Chemical Manufacturing Corporation)和30wt.％的油酸(Spectrum Chemical Manufacturing Corporation)的载体的组合物(称为SA配方C)的制备。
SA配方C通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％SA混合至包含14wt.％来源于大豆油的甘油三酯、15wt.％油酸和21wt.％的纯化磷脂酰胆碱的载体中约30分钟来制备。
SA配方D
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的水杨酸(SA)和包含5wt.％的纯化磷脂、46.5wt.％的纯化甘油三酯(TG)和48.5wt.％的油酸的载体的组合物(称为SA配方D)的制备。
SA配方D通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％SA混合至包含23.25wt.％来源于大豆油的甘油三酯、24.25wt.％油酸和2.5wt.％的纯化磷脂酰胆碱的载体中约30分钟来制备。
表VI列出了按重量百分比计的SA配方组合物。
表VI
用于水杨酸(SA)研究的配方组合物
*Phosal35SB一种工程化卵磷脂油，以灰色显示基于50wt.％Phosal35SB的组分分解。
**纯化的磷脂酰胆碱
***来源于大豆油的甘油三酯。
Phosal35SB中存在的其他成分
SA相对于SA配方A-D的分配研究
在此研究中，在模拟胃液和十二指肠液的pH1下和pH7下研究了在环己烷和水之间的纯水杨酸(SA)分配相对于在SA配方A-D中在环己烷和水之间的水杨酸分配。该研究通过向环己烷/水分配系统中添加SA、SA配方A-D中的任一个并将两相之间SA的差异性分配测量为值Log P来进行。
现在参考图16，清楚的是在pH1下相对于pH7下，SA的分配不同。在pH1下SA的Log P为-1.11且在pH7下Log P为0.00。SA配方A-D中SA在环己烷和水之间的分配在pH1下产生的Log P值不比SA在pH1下的Log P值更负。SA配方A-D中SA在环己烷和水之间的分配在pH7下产生的Log P值比SA在pH7下的Log P值更负得多。
SA相对于SA配方A-C在两级溶出系统中的溶出研究
在此研究中，使用两级溶出程序研究纯水杨酸(SA)溶出相对于SA配方A-C中的水杨酸溶出。该程序涉及测量在包含0.1N HCl的pH1溶出介质中的SA溶出以模拟胃液，并在75rpm搅拌速度下进行机械搅拌。60分钟后，通过添加磷酸盐缓冲液至0.05M的终浓度同时保持相同的搅拌速度，将介质的pH从pH1调整至pH7.2。溶出度表示为％LC，其是溶解至介质中的SA的百分比。测量在10分钟、20分钟、30分钟、50分钟、60分钟、70分钟、90分钟、110分钟、120分钟、150分钟和180分钟时进行。
萘普生
NAP配方A-D的制备
NAP配方A
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的萘普生(NAP)和包含约40wt.％的纯化磷脂酰胆碱(PC)和纯甘油三酯(TG)的载体的组合物(称为NAP配方A)的制备。
NAP配方A通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％NAP混合至包含30wt.％来源于大豆油的甘油三酯(Spectrum ChemicalManufacturing Corporation)和20wt.％的来自LIPOIDS100的纯化磷脂酰胆碱(Lipoid LLC的注册商标)的载体中约30分钟来制备。
NAP配方B
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的萘普生(NAP)和包含卵磷脂油PHOSAL35SB(PS35SB)(Lipoid LLC的注册商标)的载体的组合物(称为NAP配方B)的制备。
NAP配方B通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％NAP混合至包含50wt.％PS35SB的载体中约30分钟来制备。
NAP配方C
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的萘普生(NAP)和包含42wt.％的纯化磷脂(Lipoid LLC)、28wt.％的纯化甘油三酯(TG)(Spectrum Chemical Manufacturing Corporation)和30wt.％的油酸(Spectrum Chemical Manufacturing Corporation)的载体的组合物(称为NAP配方C)的制备。
NAP配方C通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％NAP混合至包含14wt.％来源于大豆油的甘油三酯(Spectrum ChemicalManufacturing Corporation)、15wt.％油酸(Spectrum ChemicalManufacturing Corporation)和21wt.％的纯化磷脂酰胆碱(Lipoid LLC)的载体中约30分钟来制备。
NAP配方D
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的萘普生(NAP)和包含5wt.％的纯化磷脂(Lipoid LLC)、46.5wt.％的纯化甘油三酯(TG)(Spectrum Chemical Manufacturing Corporation)和48.5wt.％的油酸(Spectrum Chemical Manufacturing Corporation)的载体的组合物(称为NAP配方D)的制备。
NAP配方D通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％萘普生(NAP)混合至包含23.25wt.％来源于大豆油的甘油三酯、24.25wt.％油酸和2.5wt.％的纯化磷脂酰胆碱的载体中约30分钟来制备。
NAP相对于NAP配方A-D的分配研究
在此研究中，在模拟胃液和十二指肠液的pH1下和pH7下研究了在环己烷和水之间的纯萘普生(NAP)分配相对于在NAP配方A-D中在环己烷和水之间的NAP分配。该研究通过向环己烷/水分配系统中添加NAP、NAP配方A-D中的任一个并将两相之间NAP的差异性分配测量为值Log P来进行。
现在参考图17，清楚的是在pH1下相对于pH7下，NAP的分配不同。在pH1下NAP的Log P为0.65且在pH7下Log P为-2.06。通过Log P测量的在pH1下NAP配方A-D中NAP在环己烷和水之间的分配高于NAP在pH1下的Log P值。通过Log P测量的在pH7下NAP配方A-D中NAP在环己烷和水之间的分配也高于NAP在pH7下的Log P值。因此，虽然NAP显示明显的pH依赖性释放，NAP配方A-D也显示pH依赖性释放行为。
吲哚美辛
INDO配方A-D的制备
INDO配方A
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的吲哚美辛(INDO)和包含约40wt.％的纯化磷脂酰胆碱(PC)和纯甘油三酯(TG)的载体的组合物(称为INDO配方A)的制备。
INDO配方A通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％INDO混合至包含30wt.％来自Spectrum OL103的来源于大豆油的甘油三酯(批号1AI0411)和20wt.％的来自Lipoid S100的纯化磷脂酰胆碱(货号790569-10/0)的载体中约30分钟来制备。
INDO配方B
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的吲哚美辛(INDO)和包含卵磷脂油Phosal35SB(PS35SB)的载体的组合物(称为INDO配方B)的制备。
INDO配方B通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％INDO混合至包含50wt.％PS35SB的载体中约30分钟来制备。
INDO配方C
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的吲哚美辛(INDO)和包含42wt.％的纯化磷脂、28wt.％的来自Spectrum OL103的纯化甘油三酯(TG)(批号1AI0411)和30wt.％的油酸的载体的组合物(称为INDO配方C)的制备。
INDO配方C通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％INDO混合至包含14wt.％来源于大豆油的甘油三酯、15wt.％油酸和21wt.％的纯化磷脂酰胆碱的载体中约30分钟来制备。
INDO配方D
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的吲哚美辛(INDO)和包含5wt.％的纯化磷脂、46.5wt.％的纯化甘油三酯(TG)和48.5wt.％的油酸的载体的组合物(称为INDO配方D)的制备。
INDO配方D通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％INDO混合至包含23.25wt.％来源于大豆油的甘油三酯、24.25wt.％油酸和2.5wt.％的纯化磷脂酰胆碱的载体中约30分钟来制备。
INDO相对于INDO配方A-D的分配研究
在此研究中，在模拟胃液和十二指肠液的pH1下和pH7下研究了在环己烷和水之间的纯吲哚美辛(INDO)分配相对于在INDO配方A-D中在环己烷和水之间的INDO分配。该研究通过向环己烷/水分配系统中添加INDO、INDO配方A-D中的任一个并将两相之间INDO的差异性分配测量为值Log P来进行。
现在参考图18，清楚的是在pH1下相对于pH7下，INDO的分配不同。在pH1下INDO的Log P为1.05且在pH7下Log P为-1.81。通过Log P测量的在pH1下INDO配方A-D中INDO在环己烷和水之间的分配高于NAP在pH1下的Log P值。通过Log P测量的在pH7下INDO配方A-D中INDO在环己烷和水之间的分配也高于INDO在pH7下的Log P值。因此，虽然INDO显示明显的pH依赖性释放，INDO配方A-D也显示pH依赖性释放行为。
甲灭酸
MFA配方A-D的制备
MFA配方A
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的甲灭酸(MFA)和包含约40wt.％的纯化磷脂酰胆碱(PC)和纯甘油三酯(TG)的载体的组合物(称为MFA配方A)的制备。
MFA配方A通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％MFA混合至包含30wt.％来自Spectrum OL103的来源于大豆油的甘油三酯(批号1AI0411)和20wt.％的来自Lipoid S100的纯化磷脂酰胆碱(货号790569-10/0)的载体中约30分钟来制备。
MFA配方B
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的甲灭酸(MFA)和包含卵磷脂油Phosal35SB(PS35SB)的载体的组合物(称为MFA配方B)的制备。
MFA配方B通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％MFA混合至包含50wt.％PS35SB的载体中约30分钟来制备。
MFA配方C
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的甲灭酸(MFA)和包含42wt.％的纯化磷脂、28wt.％的纯化甘油三酯(TG)和30wt.％的油酸的载体的组合物(称为MFA配方C)的制备。
MFA配方C通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％MFA混合至包含14wt.％来自Spectrum OL103的来源于大豆油的甘油三酯(批号1AI0411)、15wt.％油酸和21wt.％的纯化磷脂酰胆碱的载体中约30分钟来制备。
MFA配方D
此实施例举例说明通过混合包含1∶1重量比的甲灭酸(MFA)和包含5wt.％的纯化磷脂、46.5wt.％的纯化甘油三酯(TG)和48.5wt.％的油酸的载体的组合物(称为MFA配方D)的制备。
MFA配方D通过如上所述在约40℃的温度下将50wt.％MFA混合至包含23.25wt.％来源于大豆油的甘油三酯，24.25wt.％油酸和5wt.％的纯化磷脂酰胆碱的载体中约30分钟来制备。
MFA相对于MFA配方A-D的分配研究
在此研究中，在模拟胃液和十二指肠液的pH1下和pH7下研究了在环己烷和水之间的纯甲灭酸(MFA)分配相对于在MFA配方A-D中在环己烷和水之间的MFA分配。该研究通过向环己烷/水分配系统中添加MFA，MFA配方A-D中的任一个并将两相之间MFA的差异性分配测量为值Log P来进行。
现在参考图19，清楚的是在pH1下相对于pH7下，MFA的分配不同。在pH1下MFA的Log P为0.00且在pH7下Log P为0.47。通过Log P测量的在pH1下MFA配方A-D中MFA在环己烷和水之间的分配与MFA在pH1下的Log P值相比正值显著更高，显示油基载体之间的差异很小。通过Log P测量的在pH7下MFA配方A-D中MFA在环己烷和水之间的分配仅显示比MFA在pH7下的Log P值稍高的值，例外是MFA配方A，其显示比MFA在pH7下的Log P值稍低的值。因此，虽然MFA显示明显的pH依赖性释放，MFA配方A-D也显示pH依赖性释放行为。
弱酸分配数据的总结
从上面对阿司匹林、水杨酸、萘普生、吲哚美辛和甲灭酸给出的数据，清楚的是包含足量的游离脂肪酸的载体以pH依赖性方式释放这些弱酸，使得当弱酸性生物活性剂离开胃的低pH环境时这些生物活性剂可以被靶向至较高pH值。由于活性剂从脂质基质的这种靶向释放似乎是由于载体中的游离脂肪酸相对于pH的离子化状态和所选的GI道区域的其他生理环境引起的。因此，任何生物活性剂的靶向释放应当是可能的，并且对于下面的活性成分是特别有用的：a)对上GI道(胃和十二指肠)有伤害的，b)对酸不稳定的，c)在GI液中不溶的/不可渗透的化合物，和d)对首过代谢敏感的。
结尾
本文中述及的所有参考文献通过引用并入。尽管本发明已经参照其优选实施方式进行了公开，但通过阅读本说明书，本领域技术人员可以理解可以做出不偏离如上面和权利要求书中所述的本发明的范围和精神的许多改变和修改。

Claims (22)

1.一种组合物，包含：
包含足量的至少一种pH依赖性释放剂的载体，和
至少一种生物活性剂，
其中所述载体以pH敏感的方式释放所述生物活性剂。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述pH敏感的方式的特征在于所述活性剂差异性释放至胃液和肠液中。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性剂在胃液pH下基本上是非离子化的并且当pH增加时变成离子化的。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述pH依赖性释放剂包含一种或多种具有至少8个碳原子的脂肪酸。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性剂选自弱酸性生物活性剂、弱碱性生物活性剂及其混合物或组合。
6.权利要求5所述的组合物，其中所述弱酸性生物活性剂选自弱酸性非甾体抗炎药(NSAID)和NSAID的混合物。
7.一种药物组合物，包含：
包含足量的pH依赖性释放系统的载体，和
至少一种弱酸性非甾体抗炎药(NSAID)，
其中所述载体以pH敏感的方式释放所述NSAID，其特征在于小于20％的所述生物活性剂被释放至胃液中并且大于50％的所述生物活性剂在pH值大于pH3的肠液中释放，以及
其中所述生物活性剂在胃液pH下基本上是非离子化的并且当pH增加时变成离子化的。
8.权利要求7所述的组合物，其中所述pH依赖性释放系统包含一种或多种具有至少8个碳原子的脂肪酸。
9.一种药物组合物，包含：
弱酸性非甾体抗炎药(NSAID)药剂或NSAID的混合物在包含足量的pH依赖性释放系统的载体中的悬浮液。
10.一种药物组合物，包含：
弱酸性非甾体抗炎药(NSAID)药剂或NSAID的混合物在包含足量的至少一种具有至少8个碳原子的脂肪酸的载体中的悬浮液。
11.一种载体组合物，包含：
至少一种生物相容性靶向释放剂，
其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。
12.权利要求11所述的载体组合物，其中所述生物相容性靶向释放剂包含能够以pH依赖性方式可控地释放所述活性剂的pH依赖性释放剂。
13.权利要求11所述的载体组合物，其中所述生物相容性靶向释放剂包含能够基于GI道的某些部分的pH将所述活性剂可控地释放至所述部分中的pH依赖性释放剂。
14.权利要求13所述的载体组合物，其中所述pH依赖性释放剂包括具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸。
15.权利要求11所述的载体组合物，进一步包含：
至少一种中性脂质，其中所述中性脂质是与水不混溶的。
16.权利要求15所述的载体组合物，其中所述中性脂质包括甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、或其混合物和组合，其中所述酯的侧链具有至少6个碳原子。
17.权利要求11所述的载体组合物，还包含：
小于10wt.％的一种或多种磷脂。
18.一种载体组合物，包含：
100wt.％的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸，和
0wt.％至100wt.％的至少一种中性脂质，
其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中，并且
其中所述wt.％可以相加至大于100的值。
19.权利要求18所述的载体组合物，还包含：
小于10wt.％的磷脂。
21.权利要求18所述的载体组合物，还包含：
小于5wt.％的磷脂。
22.权利要求18所述的载体组合物，还包含：
小于2.5wt.％的磷脂。
23.一种组合物，包含：
载体，所述载体包含：
小于8wt.％的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸或大于14wt.％的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸，和
0wt.％至100wt.％的至少一种中性脂质，其中所述中性脂质在水中是不混溶的，和
0wt.％至100wt.％的至少一种磷脂，
其中所述wt.％可以相加至大于100的值，和
有效量的至少一种生物活性剂，
其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。
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