MX2014003890A - Portadores dependientes del ph para la liberacion dirigida de productos farmaceuticos a lo largo del tracto gastrointestinal, composiciones de los mismos, y fabricación y uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

Novedosos portadores de fármacos que son capaces de una liberación dirigida y/o dependiente del pH de agentes biológicamente activos en ambientes con pH seleccionado, incluyendo los tractos gastrointestinal (GI), oftálmico, urinario o reproductivo; inesperadamente, los portadores que incluyen ácidos grasos libres (FFA) pueden suministrar agentes biológicamente activos a varios ambientes de pH; dicho suministro dirigido puede ser diseñado y es útil para agentes activos que son: (a) dañinos para el tracto GI superior (esófago, estómago y duodeno), (b) sensibles al ácido, (c) compuestos impermeables a/insolubles en los fluidos GI, (d) susceptibles a metabolismo de primer paso, y/o (e) causan irritación, malestar o dispepsia del estómago.

Description

PORTADORES DEPENDIENTES DE pH PARA LA LIBERACIÓN DIRIGIDA DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS A LO LARGO DEL TRACTO GASTROINTESTINAL, COMPOSICIONES DE LOS MISMOS. Y FABRICACIÓN Y USO DE LAS MISMAS REFERENCIA CRUZADA La presente solicitud reclama el beneficio de, y la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. de Serie 61/540699 presentada el 29 de septiembre de 2011 (09/29/2011)(29.09.2011).

CAMPO TÉCNICO Las modalidades de la presente invención se refieren a portadores de liberación dirigida y/o portadores de liberación dependiente de pH y a composiciones que incluyen un portador de liberación dirigida y/o de liberación dependiente de esta invención y por lo menos un agente biológicamente activo y a los métodos de fabricación y uso de los mismos.

Más particularmente, las modalidades de la presente invención se refieren a portadores de liberación dirigida y/o portadores de liberación dependiente de pH y a composiciones que incluyen un portador de liberación dirigida y/o un portador de liberación dependiente de pH de esta invención y una cantidad efectiva de por lo menos un agente activo (un agente activo o una pluralidad de agentes activos), en donde los portadores de liberación dirigida y/o portadores de liberación dependiente de pH incluyen por lo menos un agente biocompatible (un agente activo o una pluralidad de agentes biocompatibles), y donde los agentes activos incluyen agentes nutracéuticos y/o agentes farmacéuticos y donde los portadores de liberación dirigida y/o portadores de liberación dependiente de pH incluyen por lo menos un portador de liberación dirigida y/o portador de liberación dependiente de pH para los agentes activos de manera que los agentes biológicamente activos pueden ser liberados dentro de los tractos de un animal, mamífero, o humano de una manera dirigida. Las modalidades de la invención también se refieren a métodos de fabricación y uso de los portadores y/o composiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La patente norteamericana No. 4,666,701 revela al ácido gama-linolénico o dihomo-gama-linolénico para uso en la reducción o en la prevención de hemorragias gastrointestinales y otros efectos secundarios de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), cuando se administran en una base continua, incluyendo que el uso permitiendo que dicha administración sea reemplazado por la administración de dicho ácido solo en artritis y otras condiciones sin exacerbar los síntomas. Esta patente no incluyó ninguna enseñanza acerca de la liberación dirigida de agentes biológicamente activos, mediada por ácidos grasos libres.

Sin embargo, se sabe que los ácidos grasos libres son perjudiciales para el tracto Gl superior. Vea, por ejemplo, Velasquez et al. Oleic acid-induced mucosal injury in developing piglets intestine," Am. J. Physiol 64, g576-81 , 1993; Velasquez et al. "Fatty acid-induced injury in developing piglet intestine: effect of degree of saturation and carbón chain length," Pediatr. Res. 33, 543-7, 1993; y tal acción perjudicial en la membrana ha sido explotada terapéuticamente (Vea Croffie et al. "Sclerosing agents for use in Gl endoscopy," Gastrointestinal Endoscopy 66, 1-6, 2007 (oleato de etanolamina, un fármaco utilizado para inducir daño en la membrana endotelial para el tratamiento de várices esofágicas). Por lo tanto, las formulaciones de esta invención incluyen grandes cantidades de dos componentes conocidos por ser perjudiciales al tracto Gl superior, un NSAID y ácidos grasos libres (Davenport, "Gastric mucosal injury by fatty and acetilsalicilic acids", Gastroenterology, 46, 245-253, 1964, aunque las formulaciones de esta invención muestran una protección comparable, si no es que superior, contra la toxicidad en el Gl del NSAID.

La solicitud de patente norteamericana No. de Serie No. 10/433454 presentada el 6 de noviembre de 2003, revela una composición que incluye un portador oleoso biocompatible que tiene un contenido relativamente alto de fosfolípidos para fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) que muestran una reducción en la toxicidad gastrointestinal (Gl) por el NSAID. Los lípidos neutrales preferidos en estos portadores fueron lípidos sin carga: triglicéridos, que permanecen sin carga en todos los pH relevantes -pH entre 1 y 9.

En las patentes norteamericanas Nos. 4,950,656, 5,043,329, 5,763,422, y 5,955,451 , Los fosfolípidos zwitteriónicos saturados en combinación con triglicéridos saturados se utilizaron para reducir la toxicidad en el Gl, para aumentar la solubilidad del ciclohexano de los NSAIDs, y para mejorar la eficacia del NSAID. Las patentes nortemericanas Nos. 5,763,422, y 5,955,451 específicamente demostraron que la solubilidad de la aspirina (ASA):dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC) en ciclohexano mejoró por la adición de un triglicérido, la tripalmtina. Se creyó que la mejora en la solubilidad del ciclohexano estuvo ligada a la eficacia mejorada del NSAID y/o la toxicidad reducida en el Gl por el ASA.

En las publicaciones y patentes de Lichtenberg y colaboradores, las composiciones que incluyen un fosfolípido y un NSAID se formaron ya sea al disolver inicialmente los componentes en un solvente orgánico, tal como metanol, etanol, o cloroformo, y removiendo el solvente por destilación o evaporación; o el NSAID se disolvió en una solución acuosa en o por arriba del pKa del NSAID y en una película de fosfolípido, seguido por liofilización si se requirió de un producto sólido. Estos procesos permiten a los dos componentes interactuar químicamente para formar complejos asociados. Estos procesos muy a menudo utilizaron una fosfatidilcolina (PC, por sus siglas en inglés) como el fosfolípido ya sea preparada sintéticamente tal como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC, por sus siglas en inglés) o como un compuesto de PC purificado o semipurificado.

Más recientemente, en la patente norteamericana No. 6,451 ,339, Patel et al. reveló composiciones y para un suministro mejorado de agentes hidrofóbicos, donde las composiciones son sustancialmente libres de triglicéridos e incluyen una combinación de un surfactante hidrofílico y un surfactante hidrofóbico.

Aunque estas patentes y solicitudes revelan composiciones y métodos para preparar las composiciones, donde las composiciones son efectivas para reducir la toxicidad en el Gl de los NSAIDs, las patentes y solicitudes fallan en revelar cualquier información para la preparación del portador que posee la capacidad de dirigir la liberación de NSAIDs en diferentes partes del tracto Gl. La liberación dirigida de agentes biológicamente activos explotando el perfil diferencial de pH del tracto Gl ha sido descrita usando diversos polímeros sensibles al pH y revestimientos para fármacos lábiles al ácido y fármacos que tienen toxicidad del tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, este enfoque ha sido limitado por la farmacocinética estocástica y los efectos alimenticios marcados (Leonardo, J. R. y G. Levy, JAMA 193: 99-104, 1965, Bogentoft, C, I. Carlsson, et al., European Journal of Clinical Pharmacology, 14(5). 351-355, 1978.

Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica para nuevos y novedosos portadores y composiciones que incluyan los portadores que son capaces de una liberación dirigida de agentes activos en diferentes áreas del tracto Gl y otros tractos tales como los tractos urinario y reproductivo. También hay una necesidad en la técnica de portadores y composiciones que incluyen los portadores que son capaces de una liberación dirigida y/o liberación dependiente del pH de un ingrediente activo, donde la dirección y/o dependencia al pH se ajusta a un perfil de direccionamiento y/o perfil de pH del tracto en el cuerpo de un animal, mamífero, o humano de manera que los agentes biológicamente activos tales como los NSAIDs son liberados de forma selectiva el tracto, tal como en el duodeno o el intestino delgado y no en el estomago del tracto Gl, es decir, los portadores liberan los agentes biológicamente activos lenta e ineficientemente en entornos de bajo pH, tales como el fluido gástrico, pero liberan los agentes biológicamente activos con rapidez y eficiencia en entornos de pH más alto (por ejemplo, valores de pH entre 4 y 5) tales como la parte superior del duodeno, e incluso en entornos de mayor pH ( por ejemplo, valores de pH entre 7 y 8) en la presencia de los ácidos biliares en el fluido del intestino delgado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Visión general Los portadores de esta invención y las composiciones que incluyen los portadores de esta invención poseen la capacidad de liberación dirigida de un agente biológicamente activo en una región seleccionada de un tejido, órganos o tractos, objetivos, tal como la liberación en una región del tracto gastrointestinal (Gl), el tracto urinario, el tracto reproductor, u otros tractos que tienen geles de mucosa. La liberación dirigida mediada por portados es particularmente útil para los ingredientes activos que son: (a) perjudiciales al tracto Gl superior (esófago, estómago y duodeno), (b) ácido lábil, (c) compuestos impermeables/insolubles en los fluidos Gl, (d) susceptibles de pasar primero el metabolismo, y (e) causar irritación en el estómago, malestar, o dispepsia. En ciertas modalidades, la liberación dirigida es una liberación dependiente del pH de manera que el(los) agente(s) biológicamente activo(s) es(son) liberados mínimamente a bajo pH del estómago (por ejemplo, un pH menor que aproximadamente 3 - < pH 3) y se liberan eficazmente a un pH más alto de la parte superior del duodeno (por ejemplo, un pH mayor que o igual a 4 - > pH 4). En ciertas modalidades, la liberación dirigida es una liberación dependiente del pH de manera que el agente activo(s) es(son) liberados mínimamente a bajo pH del estómago (por ejemplo, un pH menor que 3 - < pH 3) y la parte superior del duodeno (por ejemplo, un pH mayor que o igual a 4 a 5), y se liberan eficazmente al pH más alto del intestino delgado en presencia de una alta concentración de bilis. En ciertas modalidades, la liberación dependiente del pH del agente activo(s) se debe a la inclusión en el portador de los agentes de liberación dependientes del pH, tales como por lo menos un compuesto soluble o miscible en aceite que incluye por lo menos un grupo ionizable, tal como un grupo ácido carboxílico, grupo hidroxi, grupo amino, grupos amida, u otros grupos igualmente ionizables. En otras modalidades, el por lo menos un grupo ionizable incluye por lo menos un grupo ácido carboxílico o por lo menos un compuesto soluble o miscible en aceite que incluye por lo menos un grupo ácido carboxílico. En otras modalidades, los compuestos que incluyen por lo menos un grupo ácido carboxílico a veces son los ácidos grasos mencionados en la presente como ácidos grasos libres para distinguir completamente estos ácidos del grupo éster de mono-, di, y tri-glicéridos. Los ácidos grasos son particularmente útiles para una liberación a la medida de agentes biológicamente activos a lo largo del tracto Gl y otros tractos que tienen un perfil de pH, porque la mayoría de los ácidos grasos no están ionizados o son neutros a un pH bajo (por ejemplo, el pH del fluido gástrico), pero se vuelven ionizados a un pH más alto (por ejemplo, al pH del fluido intestinal pH), lo que les permite suministrar selectivamente una carga de agente biológicamente activo. Presentamos datos datos de particionamiento, datos de disolución, datos de espectrometría infrarroja de Transformada de Fourier (FTIR) y datos de animales que demuestran la liberación dirigida de los NSAIDs, la liberación dependiente del pH de los NSAIDs, y la eficacia de la liberación de los NSAIDs dirigidos, y/o de los portadores de liberación dependiente del pH en mamíferos. Estos datos demostraron claramente que los portadores de la invención están idealmente diseñados para la liberación dirigida de los NSAID en diferentes regiones del tracto Gl. Los datos de particionamiento y los datos de toxicidad en animales demostraron que estos portadores son efectivos al dirigir la liberación de la aspirina en una manera dependiente del pH y que la liberación dirigida selectivamente al intestino delgado es eficaz en reducir la toxicidad gástrica de la aspirina. Los datos también mostraron que los agentes de liberación dirigidos y/o dependientes del pH operan incluso en presencia de otros componentes a niveles relativamente bajos y relativamente alta tales como fosfolípidos, triglicéridos, etc. Los datos también mostraron que las características de la liberación dirigida y/o dependiente del pH de los portadores de esta invención son eficaces para diferentes NSAIDs y clases de NSAID. Ya que todos estos NSAIDs son ácidos débiles, la eficacia de estas composiciones para demostrar la liberación dirigida y/o dependiente del pH de los diferentes NSAIDs, apoya firmemente la capacidad de que los portadores de esta invención también sean útiles para la liberación dirigida y/o dependiente del pH de otros productos farmacéuticos y/o nutracéuticos. Los datos también mostraron que las características de la liberación de los portadores puede diseñarse de forma que el agente biológicamente activo(s) es(son) liberado a pH bajo en lugar de pH más alto de manera que el agente activo puede ser dirigido a los tejidos en contacto con entornos de bajo pH tales como el estómago. Por lo tanto, los portadores de la presente invención producen composiciones de agente activo nuevas, novedosas y fácilmente diseñadas a la medida que tienen características únicas de liberación del agente activo, eficacias únicas de agente activo y/o biodisponibilidad única en el Gl del agente activo y/o toxicidad. Ya que esa liberación dirigida de los agentes activos de la matriz lipídica parece ser debida al estado de ionización de los agentes de liberación dirigida en el portador con respecto al pH y otros ambientes fisiológicos de regiones seleccionadas de los tractos, tales como el tracto Gl, puede ser posible la liberación dirigida de cualquier agente biológicamente activo.

Portadores Las modalidades de la presente invención proporcionan portadores que poseen la capacidad de liberación dirigida de agente activo y/o liberación de agente activo dependiente del pH. Los portadores generalmente incluyen por lo menos un agente de liberación dirigida, donde el agente es capaz de liberar un agente activo o pluralidad de agentes activos de una manera dirigida. En ciertas modalidades, los agentes de liberación dirigida son agentes de liberación dependientes del pH que liberan a los agentes activos de una manera dependiente del pH. Los portadores también pueden incluir otros agentes biocompatibles para modular las características de liberación y/o disolución deseadas o para modificar y/o alterar otras propiedades del portador y/o agentes biológicamente activos. Además de dirigir la liberación por ejemplo en una manera dependiente del pH, los portadores y/o componentes de los mismos también pueden modificar y/o alterar las propiedades químicas, las propiedades físicas y/o el comportamiento de los agentes activos en los tejidos y/u órganos, cuando se administran a un animal, mamífero, o humano.

Las modalidades de la presente invención proporcionan portadores capaces de la liberación dependiente del pH de un agente activo o pluralidad de agentes activos, donde los portadores incluyen por lo menos un agente de liberación dependiente del pH, tal como por lo menos un compuesto soluble o miscible en aceite incluyendo por lo menos un grupo ionizable, tal como un grupo ácido carboxílico, grupo hidroxi, grupo amino, grupos amida, u otros grupos igualmente ionizables. En otras modalidades, los portadores que incluyen por lo menos un grupo ácido carboxílico o por lo menos un compuesto soluble en aceite incluyendo por lo menos un grupo ácido carboxílico son ácidos grasos libres.

Composiciones Las modalidades de la presente invención proporcionan composiciones que incluyen un portador de esta invención y una cantidad eficaz de por lo menos un agente biológicamente activo, donde el portador está diseñado para efectuar una liberación dirigida de los agentes activos y/o para modificar y/o alterar las propiedades químicas, las propiedades físicas y/o el comportamiento de los agentes activos en tejidos y/u órganos, cuando se administran a un animal, mamífero, o humano.

Las modalidades de la presente invención proporcionan composiciones que incluyen un portador de esta invención y una cantidad efectiva de por lo menos un agente farmacéutico y/o agente nutracéutico, donde el portador se ha diseñado para efectuar una liberación dirigida de los agentes farmacéuticos y/o agentes nutracéuticos y/o para modificar y/o alterar las propiedades químicas, las propiedades físicas y/o el comportamiento de los agentes en los tejidos y/u órganos, cuando se administran a un animal, mamífero, o humano.

Las composiciones anteriores pueden estar en la forma de una solución de los agentes activos en el portador, una suspensión de los agentes activos en el portador, donde algunos de los agentes activos pueden disolverse en el portador, una suspensión de los agentes activos en el portador, donde ningún agente activo se disuelve en el portador, una pasta de los agentes activos en el portador, o cualquier otra mezcla o combinación de los agentes activos en el portador o rodeados por el portador. Los agentes pueden estar presentes en el portador en una cantidad suficiente para producir una suspensión tipo pasta, un material sólido revestido tal como cristales revestidos o nanopartículas revestidas, donde el revestimiento puede 'ser de una monocapa a milímetros de espesor, una matriz de material sólido revestido, o cualquier otra forma incluyendo un portador de esta invención y uno o más agentes activos.

Métodos de fabricación Las modalidades de la presente invención proporcionan métodos de fabricación de los portadores de esta invención por la mezcla de los componentes deseados juntos bajo condiciones de temperatura, presión y tiempo suficientes en la presencia o ausencia de un sistema de solventes para formar un portador que tiene propiedades de liberación de agente activo a la medida y/o propiedades de interacción de agente activo a la medida. Si se usa un sistema de solventes, el solvente se elimina por destilación y/o evaporación.

Las modalidades de la presente invención proporcionan métodos de fabricación de las composiciones de esta invención al poner en contacto un portador de esta invención y una cantidad eficaz de por lo menos un agente activo bajo las condiciones de temperatura, presión y tiempo suficientes en la presencia o ausencia de un sistema de solventes para formar una composición que tiene propiedades de liberación de agente activo a la medida y/o propiedades de interacción de agente activo a la medida. Si se utiliza un sistema de solventes, el solvente se remueve por destilación y/o evaporación y este método se denomina a veces método de solvatación/evaporación. En ausencia de un sistema de solventes, los agentes activos son simplemente mezclados con el portador bajo las condiciones de temperatura, presión y tiempo suficientes para formar la composición diseñada y este método se denomina a veces método de mezclado. En ciertas modalidades, los agentes activos comprenden por lo menos un agente farmacéutico y/o por lo menos un agente nutracéutico. Será reconocido por un experto en la técnica que el método de mezcla reduce pasos y elimina cualquier preocupación de solvente traza y podría incluir ventajas tales como, un menor costo de fabricación, preocupaciones de fabricación y el medio ambiente, etc. Por otra parte, algunas formulaciones pueden beneficiarse de la solvatación de los ingredientes.

Métodos de uso Las modalidades de la presente invención proporcionan métodos de administración de las composiciones de esta invención, en donde el método comprende administrar una composición de esta invención que incluye un portador y una cantidad efectiva de por lo menos un agente activo a un humano, mamífero, o animal, donde la cantidad efectiva es suficiente para producir una respuesta deseada. El modo de administración puede ser administración oral, sublingual o rectal o esofágica, gástrica, instilación intestinal mediante endoscopia. En ciertas modalidades, la administración podrá ser tópica, tal como la administración en el tracto urinario, reproductivo, u otro tracto, tejido u órgano para el cual la administración tópica representa una metodología de tratamiento efectiva.

Métodos de examen Las modalidades de la presente invención también proporcionan métodos para examinar agentes activos tales como agentes farmacéuticos y/o agentes nutracéuticos, donde el método comprende formar una composición que incluye un agente activo de prueba en un portador de esta invención. Una vez que la composición ha sido formada, la composición se coloca en un sistema de solubilidad diferencial. Una vez añadido al sistema de solubilidad diferencial, el método incluye la determinación del coeficiente de partición del agente activo entre las dos soluciones o solventes inmiscibles. Para determinar la liberación relativa, la solubilidad, y la partición a través de la relativamente pura mucosa hidrofóbica o membranas epiteliales del estómago o del duodeno, puede usarse un sistema de dos fases comprendido por ciciohexano y fluido gástrico simulado (por ejemplo, HCI 0.1) o ciciohexano y fluido duodenal superior (por ejemplo, amortiguador pH 4.5). Para determinar la partición a través de las membranas epiteliales, celulares o intracelulares de polaridad mixta del estómago o duodeno, se puede usar un sistema de dos fases comprendido de octanol y fluido gástrico simulado (por ejemplo, HCI 0.1) u octanol y fluido duodenal superior (por ejemplo, amortiguador pH 4.5). Para determinar la liberación relativa, la solubilidad, y la partición a través de la superficie de la mucosa relativamente más hidrofílica que el estómago, puede usarse un sistema de dos fases comprendido de octanol y fluidos intestinales simulados que contienen enzimas digestivas y de agentes emulsificantes lípidos (por ejemplo, amortiguador pH 7.2 con 1% de pancreatina y ácido cólico 20mM). Las modalidades del método de examen también pueden incluir variar el pH del medio acuoso y determinar el coeficiente de partición a diferentes valores de pH para probar las características de partición dependientes del pH del agente activo en el portador. Creemos que los coeficientes de partición diferencial son una medida indirecta de la capacidad de dirigir el suministro del agente activo de un portador dado de manera que las propiedades del portador pueden ser diseñadas a la medida para un perfil de suministro de agente activo dado talesomo un suministro dirigido de un agente activo en el tracto Gl.

Métodos de prueba de las capacidades de liberación dependientes del pH Las modalidades de la presente invención también proporcionan métodos para probar agentes activos tales como agentes farmacéuticos y/o agentes nutracéuticos para la liberación dependiente del pH de un portador de esta invención, en donde el método comprende formar una composición que incluye un agente activo de prueba en un portador de esta invención. Una vez que la composición ha sido formada, la composición se llena en cápsulas de envolvente dura. Una vez que la composición se ha vertido en las cápsulas, las cápsulas se colocan en una pluralidad de amortiguadores de disolución que tienen diferentes valores de pH y/o diferente enzima digestiva y/o niveles de ácido biliar, midiendo la velocidad de la disolución en los diferentes amortiguadores y determinando las propiedades de liberación dependientes del pH del agente activo de prueba en el portador. Creemos que los datos de disolución permiten la preparación de las composiciones diseñadas para liberar el agente activo en una ubicación deseada a lo largo de un tracto de un animal, mamífero, o humano, tal como el tracto Gl.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La invención puede ser mejor entendida con referencia a la siguiente descripción detallada junto con los dibujos ilustrativos anexos en los que elementos similares se numeran igual: Liberación dependiente del PH de agentes biológicamente activos La figura 1 representa los datos de particionamiento (LogP) para el ácido acetilsalicílico (ASA) y composiciones de ácido graso libre derivado de soya (FFA) a relaciones de peso de 10:1 , 1 :1 y 1 :10, preparadas simplemente mezclándolas y calentándolas a 35°C por 30 minutos, a un produto de lecitina de triple fuerza de ASA (ASAPhosal 35 SB) en una relación de peso de 1 :1 y 100% de ASA. El producto de lecitina de fuerza triple (P35) es Phosal 35SB. Se usaron cantidades equivalentes de aspirina en cada formulación probada para Log Pc¡ciohexano/Hci O.-IN. La concentración de ASA se midió en los respectivos solventes por HPLC. Los datos son la media ± DS de determinaciones de tres réplicas.

La figura 2 representa los datos de particionamiento (LogP) para una relación binaria de ASA y FFA a relaciones de peso de 1 :1 se prepararon simplemente mezclando y calentando a 35°C por 30min para crear una suspensión de aspirina de ASA en FFA de soya a dos valores de pH comparados con ASAPhosal 35 SB en una relación en peso de 1:1 de aspirina y producto de lecitina de triple fuerza (Phosal 35 SB). Se probaron cantidades equivalentes de aspirina en la forma de varias formulaciones para Log Pc¡ciohexano/Hci 0.1N. La concentración de ASA se midió en los respectivos solventes por HPLC en los pHs indicados. Los datos son la media ± DE de determinaciones de tres réplicas.

La figura 3 representa los datos de particionamiento (LogP) para los portadores de ASA:FFA incluyendo 1 % en peso, 5 % en peso, y 10% p/p de PC en comparación con ASA:P35 en una relación en peso de 1 :1 de Aspirin sola, donde P35 (Phosal 35SB). Se probaron cantidades equivalentes de cada preparación para Log Pc¡Ci0hexano/Hci O.-IN- LOS datos son la media y DE de determinaciones por triplicado. La formulación se preparó mezclando con aspirina en una base de peso 1:1 en el portador.

La figura 4 representa perfiles de disolución de liberación inmediata de tabletas de aspirina en diversos niveles de pH. Los datos son la media ± desviación estándar (DE) de determinaciones replicadas.

La figura 5 representa perfiles de disolución de cápsulas rellenas con la composición de portador de lecitina de triple fuerza-ASA a diferentes niveles de pH. Los datos son la media ± desviación estándar (DE) de determinaciones replicadas.

Los ácidos grasos libres en el aceite de Lecitina median la liberación dependiente del pH de los agentes biológicamente activos La figura 6 representa la disolución de la aspirina (ASA) en comparación con los portadores con y sin ácidos grasos libres (FFAs). Los datos son la media ± desviación estándar (DE) de determinaciones replicadas.

Liberación dirigida de agentes biológicamente activos a lo largo del tracto Gl La figura 7 representa perfiles de disolución en "fluido gástrico simulado" (HCI 0.1 N) pH 1 a 150 rpm. Los datos son la media ± desviación estándar (DE) de determinaciones replicadas.

La figura 8 representa los perfiles de disolución en "fluido duodenal simulado" pH 4.5 a 150 rpm. Los datos son la media ± desviación estándar (DE) de determinaciones replicadas.

La figura 9 representa perfiles de disolución en "fluido intestinal simulado" pH 7 a 150 rpm. El fluido intestinal es un amortiguador de fosfato, suplementado con 1% de pancreatina, y ácido cólico 20 mM, pH 7. Los datos son la media ± desviación estándar (DE) de determinaciones replicadas.

Las figuras 10A y 10B representan una comparación lado a lado de los perfiles de disolución promedio de formulaciones de 0 % en peso de PC y 2.5 % en peso de PC en diferentes medios: gástrico simulado, fluido duodenal e intestinal y un amortiguador de fosfato, pH 6.8. Los datos son la media ± desviación estándar (DE) de determinaciones replicadas.

Perfil de pH v composición general del fluido luminal en el tracto Gl superior La figura 11 representa un dibujo del tracto Gl superior humano incluyendo el estómago y el intestino delgado (duodeno, yeyuno, e íleon) indicando los intervalos de pH en las diferentes regiones del tracto Gl superior. Por lo general, el pH gástrico es ácido. Progresivamente distal al estómago, el intestino delgado se vuelve más alcalino en gran medida debido a las secreciones pancreáticas. El pH alcalino y la alta concentración de ácidos biliares, especialmente después de una comida, en el yeyuno y el íleon habilitan la emulsificación/digestión de los lípidos.

Liberación dirigida de agentes biológicamente activos a lo largo del tracto Gl mejorando la seguridad del Gl La figura 12 representa lesiones gástricas en ratas tratadas con 40 mg/kg de aspirina una vez al día de las siguientes fórmulas AC1 , P1 , P2 , y AC2 o control negativo (NAC).

La figura 13 representa la hemoglobina gástrica luminal e intestinal después de tratamiento por 3 días con NAC, AC1 , P1 , P2, y AC2.

Uso de portadores para aumentar la biodisponibilidad de agentes biológicamente activos deficientemente permeables La figura 14 representa espectros de FTIR de aspirina en diferentes portadores.

La figura 15 representa el particionamiento de ASA en un sistema de octanol/HCI 0.1 N utilizando portadores que tienen diferentes relaciones de FFA:TG que varían de 100:0 a 0:100 en incrementos de 20.

Generalidad de la liberación dirigida por portador a todos los agentes biológicamente activos de ácido débil Acido salicílico (SA) La figura 16 representa las particiones a pH bajo y neutro para las fórmulas de ácido salicílico (SA) y SA A, C, E, y G.

La figura 17 representa dos perfiles de disolución de dos etapas en "fluido gástrico simulado" pH 1 y luego en "fluido intestinal simulado" pH 7.2 a 75RPM para el ácido salicílico en varios portadores.

Naproxeno (NAP) La figura 18 representa el particionamiento a pH 1 y a pH 7 para el ácido naproxénico (NAP) sin modificar y en las Fórmulas de NAP A, C, E, y Indometacina (INDO) La figura 19 representa el particionamiento a pH 1 y a pH 7 para la indometaciona (INDO) sin modificar y en las Fórmulas INDO A, C, E, y G.

Acido mefenámico (MFA) La figura 20 representa el particionamiento a pH 1 y a pH 7 para el ácido mefenámico (MFA) y en las Fórmulas de MFA A, C, E, y G.

Definiciones de los términos Los siguientes términos tendrán los significados que se exponen a continuación, que pueden o no corresponder a su significado generalmente aceptado: Términos generales El término "mezcla" significa una combinación de uno o más ingredientes, donde los ingredientes pueden interactuar a nivel molecular, por ejemplo, una mezcla homogénea es una mezcla, donde los ingredientes están uniforme y homogéneamente distribuidos, mientras que una mezcla no homogénea es una mezcla, donde los ingredientes no están uniforme y homogéneamente distribuidos.

El término "combinación" significa uno o más ingredientes que se combinan, pero sin mezclarse.

El término "sustancialmente" significa que el atributo, la condición o el valor está dentro de aproximadamente 10% del valor indicado. En otras modalidades, el término está dentro de aproximadamente 5% del valor indicado. En otras modalidades, el término está dentro de aproximadamente 2% del valor indicado. En otras modalidades, el término está dentro de aproximadamente 1 % del valor indicado.

El término "esencialmente libre" o "sustancialmente libre" significa composiciones que incluyen menos de o igual a aproximadamente 5 % en peso de un ingrediente dado. En ciertas modalidades, los términos significan menos de o igual a aproximadamente 2 % en peso. En otras modalidades, los términos significan menos de o igual a aproximadamente 1 % en peso. En otras modalidades, los términos significan menos de o igual a aproximadamente 0.5 % en peso. En otras modalidades, los términos significan menos de o igual a aproximadamente 0.1 % en peso. En otras modalidades, los términos significan menos de o igual a aproximadamente 0.05 % en peso. En otras modalidades, los términos significan menos de o igual a aproximadamente 0.01 % en peso. En otras modalidades, los términos significan menos de o igual a aproximadamente 0.005 % en peso. En otras modalidades, los términos significan menos de o igual a aproximadamente 0.001 % en peso. En otras modalidades, los términos significan menos de o igual a aproximadamente 0.0005 % en peso. En otras modalidades, los términos significan menos de o igual a aproximadamente 0.0001 % en peso. Este ingrediente puede incluir, sin limitación, agua, solventes o cualquier otro ingrediente que será sustancialmente excluido de la composición deseada.

El término "concentración relativamente alta" significa que los agentes farmacéuticos o nutracéuticos comprenden mayor que o igual a aproximadamente 50% en peso de la composición final. En ciertas modalidades, el término significa que los agentes farmacéuticos o nutracéuticos comprenden mayor que o igual a aproximadamente 55% en peso de la composición final. En ciertas modalidades, el término significa que los agentes farmacéuticos o nutracéuticos comprenden mayor que o igual a aproximadamente 60% en peso de la composición final. En ciertas modalidades, el término significa que los agentes farmacéuticos o nutracéuticos comprenden mayor que o igual a aproximadamente 65% en peso de la composición final. En ciertas modalidades, el término significa que los agentes farmacéuticos o nutracéuticos comprenden mayor que o igual a aproximadamente 70% en peso de la composición final. En ciertas modalidades, el término significa que los agentes farmacéuticos o nutracéuticos comprenden mayor que o igual a aproximadamente 75% en peso de la composición final. En ciertas modalidades, el término significa que los agentes farmacéuticos o nutracéuticos comprenden mayor que o igual a aproximadamente 80% en peso de la composición final. En ciertas modalidades, el término significa que los agentes farmacéuticos o nutracéuticos comprenden mayor que o igual a aproximadamente 85% en peso de la composición final.

El término "componente principal" significa un componente presente en una composición en una cantidad de por lo menos 33 % en peso con base en formulaciones de 100 % en peso.

El término "complejo de asociación" o "complejo asociado" significa una asociación no covalente entre dos o más compuestos, donde los compuestos son mantenidos juntos por interacciones físicas y/o químicas no covalentes incluyendo enlaces de hidrógeno, enlaces iónicos, interacciones bipolares, interacciones hiperpolarizables, interacciones de van der Waals, interacción electrostática, unión o interacción apolar, o cualquier otra interacción de atracción química y/o física. Por ejemplo, los NSAID y los fosfolípidos zwitteriónicos forman complejos asociados.

El término "interacciones no covalentes" significa interacciones químicas y/o físicas incluyendo enlaces de hidrógeno, enlaces iónicos, interacciones bipolares, interacciones hiperpolarizables, interacción de van der Waals, interacción electrostática, unión o interacción apolar, o cualquier otra interacción de atracción química y/o física.

El término "hidrofílico" significa un compuesto que tiene una fuerte afinidad por el agua, que tiende a disolverse en, mezclarse con, o humectarse por agua.

El término "hidrofóbico" significa un compuesto que carece de afinidad por el agua, que tiende a rechazar y no absorber agua, que tiende a no disolverse en, o mezclarse con o humectarse por el agua.

El término "zwitterion" significa una molécula que tiene un grupo funcional con carga positiva y con carga negativa a los pHs biológicos.

El término "anión" significa una molécula que tiene una carga total negativa a los pHs biológicos.

El término "catión" significa una molécula que tiene una carga total positiva a los pHs biológicos.

El término "barreras relativamente hidrofóbicas" significa cualquier barrera externa, interna, celular o subcelular que tiene propiedades hidrofóbicas, que por lo general resisten o reducen el transporte y/o el particionamiento de los reactivos hidrofílicos a través de la barrera. Estas barreras incluyen, sin limitación, una capa de gel mucosal (por ejemplo, capas de geles mucosales gástricas, del duodeno o del colon, capas de geles mucosales vaginales, capas de geles mucosales del esófago, capas de geles mucosales nasales, capas de geles mucosales pulmonares, etc. . ), un lema de plasma (membrana celular), la barrera de sangre-cerebro, la barrera placentaria, la barrera testicular, o cualquier otra barrera de un humano, mamífero o animal, a través del cual ocurren más fácilmente las particiones y/o transporte de materiales hidrofóbicos, que los materiales hidrifílicos.

El término "agua residual" significa el agua remanente en los componentes utilizados para fabricar las composiciones de la presente invención. En general, el agua residual comprende una pequeña impureza de los componentes de las composiciones de esta invención.

El término "agua residual mínima" significa que las composiciones de esta invención incluyen menos de aproximadamente 5 % en peso de agua residual. En ciertas modalidades, las composiciones de esta invención incluyen menos de aproximadamente 4 % en peso de agua residual. En ciertas modalidades, las composiciones de esta invención incluyen menos de aproximadamente 3 % en peso de agua residual. En ciertas modalidades, las composiciones de esta invención incluyen menos de aproximadamente 2 % en peso de agua residual. En ciertas modalidades, las composiciones de esta invención incluyen menos de aproximadamente 1 % en peso de agua residual.

El término "baja humedad" significa que las composiciones sólo incluyen agua residual en los componentes que se utilizan para fabricar las composiciones de la presente invención.

Los términos "modificar, alterar y/o aumentar las propiedades químicas y/o físicas y/o el comportamiento" significan que los portadores de la presente invención son diseñados para formar matrices hidrófobas en las que un agente activo es mezclado como un sólido o líquido (dependiendo de la naturaleza del agente activo). Estas matrices hidrofóbicas operan para modificar, alterar o aumentar las características químicas y/o físicas del agente activo al proporcionar un entorno inmiscible/diferente en comparación con un biofluido acuoso tal como sangre, fluidos gástricos, fluidos duodenales, fluidos del intestino delgado, fluidos del intestino grueso, fluidos vaginales, sólidos/fluidos rectales, o cualquier otro biofluido que establezca una situación donde el agente activo está libre de partición entre los dos entornos inmiscibles. Adicionalmente, las propiedades de los portadores de esta invención tales como viscosidad, lipofilicidad, hidrofobicidad, dispersabilidad, dispensibilidad, temperatura de reblandecimiento, temperatura de fusión, etc. también actúan para modificar, alterar o aumentar la velocidad de partición del agente activo al secuestrar el agente activo en el portador inmiscible hasta que la matriz del portador sea dispersada a partículas suficientemente pequeñas para facilitar la transferencia de masa del portador inmiscible al biofluido. Para los agentes activos sólidos secuestrados en una matriz de portador de esta invención, se produce una reducción agregada en la velocidad de partición debido a que el agente activo debe disolverse fuera de la matriz a medida que el tamaño de partícula de la matriz se reduce en el biofluido debido a las acciones mecánicas del tejido y/u órgano y/o debido a los procesos bioquímicos que ocurren el tejido y/u órgano.

El término "de manera dirigida" significa que un agente activo es dirigido para liberarse dentro del entorno biológico deseado.

El término "de manera dependiente del pH" significa que el pH afecta la manera en que el portador de la presente invención opera para modificar, alterar o aumentar las características químicas y/o físicas del agente activo proporcionando un entorno inmiscible/diferente en comparación con un biofluido acuoso tal como sangre, fluidos gástricos, fluidos duodenales, fluidos del intestino delgado, fluidos del intestino grueso, fluidos vaginales, sólidos/líquidos rectales, o cualquier otro biofluido que establece una situación donde el agente activo está libre de partición entre los dos entornos inmiscibles. Adicionalmente, las propiedades de los portadores de esta invención tales como viscosidad, lipofilicidad, hidrofobicidad, dispersabilidad, dispensibilidad, temperatura de reblandecimiento, temperatura de fusión, etc. también actúan para modificar, alterar o aumentar la velocidad de partición del agente activo al secuestrar el agente activo en el portador inmiscible hasta que la matriz del portador sea dispersada a partículas suficientemente pequeñas para facilitar la transferencia de masa del portador inmiscible al biofluido. Para los agentes activos sólidos secuestrados en una matriz de portador de esta invención, se produce una reducción agregada en la velocidad de partición debido a que el agente activo debe disolverse fuera de la matriz a medida que el tamaño de partícula de la matriz se reduce en el biofluido debido a las acciones mecánicas del tejido y/u órgano y/o debido a los procesos bioquímicos que ocurren el tejido y/u órgano. Por lo tanto, el pH del biofluido cambia la velocidad a la que la matriz del portador inmiscible se dispersa en el biofluido y las velocidades de transferencia de masa de los agentes activos fuera de la matriz del portador. Para los agentes activos de ácido débil y agentes activos de base débil, el portador podrá ser diseñado para reducir la liberación del agente activo hasta que el pH del biofluido está en o cerca (dentro de aproximadamente 1 unidad de pH o menos) del pK a o pK b del agente activo. Para un agente de ácido débil, el portador reduce la liberación del agente activo en entornos de bajo pH, tales como en entornos de fluidos gástricos, que muestran un aumento en el pH en entornos en o cerca (dentro de aproximadamente 1 unidad de pH o menos) del pK a del agente activo de ácido débil.

El término "uno o más", "por lo menos uno", "uno". . . o una pluralidad de . . ." todos significan un artículo único o más de un artículo.

Agentes v compuestos El término "agente activo" o "agente biológicamente activo" o "ingrediente activo" o "ingrediente biológicamente activo" significa cualquier agente farmacéutico o cualquier agente nutracéutico según se define por la United States Food and Drug Administration (FDA) (Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos).

El término "agente farmacéutico" significa cualquier compuesto o composición que ha sido o será aprobada para administración humana, mamífera, y/o animal para el tratamiento de algunos malestares, enfermedades, síndromes, disfunciones, etc. - en general los fármacos aprobados por ejemplo por la FDA.

El término "agente nutracéutico" significa cualquier compuesto o composición para la administración en humanos, mamíferos, y/o los animales como suplementos nutricionales u otros usos.

El término "agentes activos de ácido débil" y "agentes activos de base débil" son agentes activos que son sólo parcialmente ionizados en soluciones acuosas y el grado de ionización depende del pH de la solución acuosa.

El término "fármacos anti-inflamatorios" significa cualquiera de una gran variedad de fármacos que reducen o inhiben la inflamación en los tejidos, órganos, o similares. Los fármacos anti-inflamatorios incluyendo los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (COX1 y/o inhibidores de COX2), fármacos para tratar el trastorno o síndrome del intestino irritable (IBD, por sus siglas en inglés) representa una familia de enfermedades ulcerativas incluyendo la Colitis Ulcerativa y la Enfermedad de Crohn que afectan el colon y el intestino delgado distal, y otros fármacos que tienen actividad antiinflamatoria en humanos, mamíferos y/o animales. Los sistemas de suministro dirigidos presentes también pueden encontrar utilidad en el tratamiento de condiciones que evidencian un desequilibrio del pH en los tractos Gl, urinario y reproductivo de animales, mamíferos y humanos.

El término "NSAIDs" significa cualquiera de una gran variedad de fármacos generalmente clasificados como fármacos anti-inflamatorios, no esteroideos, incluyendo, sin limitación, ibuprofeno, piroxicam, salicilato, aspirina, naproxeno, indometacina, diclofenaco, inhibidores de COX2 o cualquier mezcla de los mismos.

El término "aceite" significa cualquiera de las muchas sustancias minerales, vegetales y sintéticas, y las grasas animales y vegetales que, por lo general, son resbaladizas, combustibles, viscosas, líquidas, o licuables a temperatura ambiente, solubles en diversos solventes orgánicos tales como el éter, pero no en el agua.

El término "lípido" significa cualquiera de un grupo de compuestos orgánicos que incluye grasas, aceites, ceras, esteróles, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, que son insolubles en agua, pero solubles en solventes orgánicos no polares y son aceitosos al tacto.

El término "lípido neutro" (NL) significa un lípido no fosfoglicérido, sin carga, que incluye monodiglicéridos, diglicéridos, triglicéridos o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el término lípido neutro se refiere exclusivamente a los triglicéridos (TGs).

El término "fosfolípido" (PL) significa cualquier fosfolípido biocompatible.

El término "fosfolípido zwitteriónico" significa cualquier fosfolípido que porta una carga positiva y una carga negativa a los pHs biológicos incluyendo, pero no limitados a, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, esfingomielina y otras ceramidas, así como varios otros fosfolípidos zwitteriónicos.

El término "biocompatible" significa que no es compatible con las células vivas, tejidos, órganos o sistemas, y que no presentan riesgo mínimo o aceptable de lesiones, toxicidad, o rechazo por parte del sistema inmune de un humano, mamífero, o animal.

El término "agente biocompatible" significa cualquier compuesto que es compatible con las células vivas, tejidos, órganos o sistemas, y no presenta riesgo de lesiones, toxicidad, o rechazo por parte del sistema inmune de un ser humano, mamífero, o animal. Hay un número de clases de agentes biocompatibles adecuados para su uso en la invención en la que se incluyen agentes biocompatibles hidrofóbicos, aceites biocompatibles, agentes de liberación biocompatibles dependientes del pH, tales como ácidos grasos biocompatibles o poliácidos grasos biocompatibles, y aceites de lecitina.

El término "aceite biocompatible" significa cualquier aceite que es compatible con células, tejidos, órganos o sistemas vivos, y no presenta riesgo de lesiones, toxicidad, o rechazo por parte del sistema inmune de un ser humano, mamífero, o animal. En ciertas modalidades, los aceites biocompatibles son cualquier aceite que ha sido aprobado para consumo humano por parte de la FDA u otros agentes gubernamentales o aprobado para un consumo humano, mamífero, o animal, donde el compuesto puede ser un sólido o líquido a temperatura ambiente o a temperaturas biológicas. En ciertas modalidades, el término significa cualquier aceite que es un fluido a las temperaturas biológicas. En otras modalidades, el término significa cualquier aceite que es un fluido a temperatura ambiente.

El término "ácido graso biocompatíble o ácido graso libre biocompatible" significa cualquier ácido graso o ácido graso libre (FFA, por sus siglas en inglés) que es compatible con las células vivas, tejidos, órganos o sistemas, y que no presenta riesgo de lesiones, toxicidad, o el rechazo por parte del sistema inmune de un humano, mamífero, o animal. En ciertas modalidades, los ácidos grasos biocompatible son ácidos monocarboxílicos. En ciertas modalidades, los ácidos grasos biocompatibles tienen por lo menos 8 átomos de carbono. En otras modalidades, los ácidos grasos biocompatibles tienen por lo menos 10 átomos de carbono. En otras modalidades, los ácidos grasos biocompatibles tienen por lo menos 12 átomos de carbono. En otras modalidades, los ácidos grasos biocompatibles tienen por lo menos 14 átomos de carbono. En otras modalidades, los ácidos grasos biocompatibles tienen por lo menos 16 átomos de carbono. En otras modalidades, los ácidos grasos biocompatibles tienen por lo menos 8 átomos de carbono. En ciertas modalidades, los ácidos grasos biocompatibles pueden ser ácidos grasos insaturados. En ciertas modalidades, los ácidos grasos biocompatibles pueden ser ácidos grasos saturados. En ciertas modalidades, los ácidos grasos biocompatibles pueden ser una mezcla de ácidos grasos saturados e insaturados. El término "ácidos grasos libres" se utiliza a veces como un término para distinguir completamente entre un ácido graso y un éster de ácido graso de un mono-, di-, y tri-glicérido.

El término "éster de ácido graso biocompatible" significa cualquier éster de ácido graso que es compatible con células, tejidos, órganos o sistemas vivos, y que no presenta un riesgo de lesiones, toxicidad, o el rechazo por parte del sistema inmune de un humano, mamífero, o animal. En ciertas modalidades, los ésteres de ácidos carboxílicos biocompatibles son ésteres de mono-alcoholes o polioles.

El término "sal de ácido graso biocompatible" significa cualquier sal de un ácido carboxílico biocompatible. En ciertas modalidades, las sales son sales de ácidos monocarboxílicos.

El término "poliácidos grasos biocompatibles" significa cualquier compuesto biocompatible que tiene más de una porción de ácido carboxílico por compuesto compatible con células, tejidos, órganos o sistemas vivos, y que no presenta riesgo de lesiones, toxicidad, o el rechazo por parte del sistema inmune de un ser humano, mamífero, o animal. En ciertas modalidades, los poliácidos biocompatibles tienen por lo menos 8 átomos de carbono. En otras modalidades, los poliácidos biocompatibles tienen por lo menos 10 átomos de carbono. En otras modalidades, los poliácidos biocompatibles tienen por lo menos 12 átomos de carbono. En otras modalidades, los poliácidos biocompatibles tienen por lo menos 14 átomos de carbono. En otras modalidades, los poliácidos biocompatibles tienen por lo menos 16 átomos de carbono. En otras modalidades, los ácidos grasos biocompatibles tienen por lo menos 18 átomos de carbono. En ciertas modalidades, los ácidos grasos biocompatibles pueden ser ácidos grasos insaturados. En ciertas modalidades, los ácidos grasos biocompatibles pueden ser ácidos grasos saturados. En ciertas modalidades, los ácidos grasos biocompatibles pueden ser una mezcla de ácidos grasos saturados e insaturados.

El término "lecitina" significa una sustancia grasa amarilla marrón derivada de plantas o animales y que se define como una mezcla compleja de fosfátidos insolubles en acetona, que consisten principalmente de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y fosfatidilinositol, combinadas con distintas cantidades de otras sustancias tales como triglicéridos, ácidos grasos y carbohidratos, como se separan de la fuente de aceite vegetal crudo. Contiene NLT 50.0% de materia insoluble en acetona. En ciertas modalidades, la lecitina puede comprender lípidos esterificados con cadenas secundarias de ácidos grasos insaturados. En otras modalidades, la lecitina puede comprender lípidos con lípidos saturados. En otras modalidades, la lecitina puede comprender lípidos con mezclas de los mismos.

El término "lecitina cruda" significa una lecitina que contiene aproximadamente 10-15 % en peso de fosfatidilcolina.

El término "lecitina de triple fuerza semicruda" significa una lecitina donde el contenido de fosfatidilcolina ha aumentado de 35 % en peso a aproximadamente 50 % en peso.

El término "aceite de lecitina" significa una lecitina líquido donde la lecitina es solubilizada en aceite y/o un ácido graso libre. En ciertas modalidades, este aceite de lecitina es una lecitina semicruda o de triple fuerza solubilizada en un triglicérido y/o un ácido graso libre.

El término "un fosfolípido purificado" significa un fosfolípido naturalmente extraído o sintético que tiene una pureza superior a por lo menos 90 % en peso de fosfolípidos, un solo compuesto, o una clase de fosfolípidos cercanamente relacionados tales como fosfatidilcolina, fisfatidiletanol amina, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), u otros fosfolípidos similares. Los fosfolípidos purificados no son lecitina, pero pueden derivarse de lecitina mediante extracción y purificación.

El término "agente de liberación biocompatible dirigido" o "agente de liberación dirigido" significa un agente que controla la liberación de uno o más agentes activos de manera dirigida, es decir, la liberación de agentes activos en un determinado órgano o tejido dependiendo del entorno fisiológico del tejido o del órgano.

El término "agente de liberación biocompatible dependiente del pH" o "agente de liberación dependiente del pH" significa un agente de liberación dirigido que controla la liberación de uno o más agentes activos en una manera dependiente del pH. Por ejemplo, los ácidos grasos que tienen entre aproximadamente 8 y aproximadamente 50 átomos de carbono, o poliácidos grasos que tienen entre aproximadamente 12 y aproximadamente 50 átomos de carbono liberarán uno o más agentes activos de una manera dependiente del pH, cuando una composición incluye un ácido graso o polácido graso se administra oralmente de manera que a bajo pH, el agente activo es retenido en el portador por el ácido graso o poliácido graso, pero se libera a medida que la composición sale del estómago y el pH se eleva a aproximadamente pH 7 en los intestinos superiores. Los agentes de liberación biocompatibles dependientes del pH son una subclase de la clase general de agentes biocompatibles y en particular, los agentes biocompatibles hidrofóbicos.

El término "portador" significa una composición que es una base para los agentes activos tales como los agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos.

El término "portador hidrofóbico" significa una composición que es una base de agentes activos tales como agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos, donde el portador incluye uno o más o por lo menos uno agentes biocompatibles hidrofóbicos y donde el portador es inmiscible en agua.

El término "portador a base de aceite" significa una composición a base de aceite que es una base para los agentes activos tales como los agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos. Los portadores a base de aceite comprenden uno o más aceites biocompatibles y/o agentes hidrofóbicos biocompatibles y es inmiscible en agua.

Métodos de administración El término "administración interna", "internamente administrados" o "administración parenteral" significa la administración a través de cualquier técnica que administra una composición directamente en el torrente sanguíneo, un sitio de tejido, un órgano o similares sin pasar primero a través del tracto digestivo.

El término "administración oral" o "administrado oral" significa administración por la boca.

El término "administración tópica" o "tópicamente administrado" significa la administración en una superficie tal como la piel, una capa de gel mucosal (por ejemplo, vaginal, rectal, oftálmica, etc.), un tejido y/u órgano expuesto durante un proceso quirúrgico, o cualquier otro tejido corporal expuesto.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inventores han encontrado que portadores únicos pueden ser preparados para agentes biológicamente activos tales como los agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos, donde los portadores incluyen uno o una pluralidad de agentes de liberación dirigida biocompatibles de manera que el porteador dirige la liberación de los agentes activos a una parte específica o parte específica de un tracto de un animal, mamífero, o humano, tal como el tracto gastrointestinal (Gl), el tracto urinario, el tracto reproductor, o tejidos tales como los tejidos oftálmicos. Los inventores también han encontrado que los portadores pueden ser diseñados para incluir una cantidad suficiente de por lo menos un agente de liberación biocompatible sensible o dependiente al pH de manera que los portadores liberan los agentes activos tales como los agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos en una manera dependiente del pH. Los inventores también han encontrado que las composiciones farmacéuticas y/o nutracéuticas pueden ser formuladas incluyendo un portador de esta invención y una cantidad eficaz de por lo menos un agente farmacéutico y/o por lo menos un agente nutracéutico, donde los agentes pueden ser liberados de una manera dirigida o diseñada a la medida dentro de un tracto del cuerpo tal como el tracto Gl. Los inventores han encontrado que los portadores de esta invención pueden incluir sistemas de liberación dependientes del pH que liberan los agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos dependientes del pH dirigiéndose a diferentes partes de un tracto del cuerpo tales como el tracto Gl y debido a la naturaleza hidrofóbica de los portadores y/o componentes del portador, mejorando la capacidad de los agentes a la partición a través de las barreras o membranas mucosales hidrofóbicas o membranas mucosas de una manera dependiente del pH. Las composiciones de esta invención también son muy aptas para el suministro de ingredientes biológicamente activos en una manera dependiente del pH debido a cambios de pH que ocurren en los tejidos, órganos, o tractos en respuesta a ciertos estados de pre-enfermedad o de enfermedad.

Ya que la población del mundo y en particular la de los Estados Unidos tiene cada vez un mayor número de ciudadanos de la tercera edad y ciudadanos que son físicamente más pesados que las generaciones anteriores, aumenta la necesidad de nuevos sistemas de suministro de agentes biológicamente activos que se sabe tienen ciertos efectos adversos, tales como efectos adversos al tracto Gl, especialmente para los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs). Los NSAIDs son fármacos que se utilizan ubicuamente para el manejo del dolor, para reducir o manejar enfermedades cardiovasculares, para la reducción de agregación plaquetaria, para reducir la fiebre, para reducir o prevenir el cáncer, y una variedad de otros usos. Sin embargo, los NSAIDs tienen un gran inconveniente, todos ellos tienen, en cierta medida, la capacidad de causar irritación, erosión y/o ulceración del estómago y del tracto Gl superior. En los últimos años, Lichtenberger y colaboradores han demostrado que asociar los NSAIDs con fosfolípidos reduce considerablemente la toxicidad Gl de ciertos NSAID tales como la aspirina y el ibuprofeno. Sin embargo, las composiciones que incluyen una gran cantidad de NSAIDs y una gran cantidad de fosfolípidos están sujetas a la degradación con el tiempo, debido a la hidrólisis, por la aspirina, de la cadena secundaria acetilo y por los fosfolípidos, de las cadenas secundarias de ácidos grasos. En un esfuerzo permanente por construir sistemas mejorados de suministro de los NSAID y cualesquiera otros agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos que requieren la liberación o suministro dirigido de los NSAIDs o agentes en partes deseadas del tracto Gl, hemos desarrollado sistemas de portadores que son miscibles con el agua y que incluyen, por lo menos, un agente de liberación dirigida. En este documento se demuestra que el portador que incluye por lo menos un agente de liberación dirigida puede ser utilizado para el suministro de uno o más agentes activos en diferentes partes del tracto Gl. Por ejemplo, si un determinado agente activo tiene una interacción negativa con el estómago u otros entornos biológicos de bajo pH, los portadores pueden ser diseñados de tal manera que el agente activo no sea efectivamente liberado hasta que el pH se eleve a un pH mayor a aproximadamente pH 3. En estos portadores, los agentes activos se liberan a valores de pH menores a pH 2 a una velocidad menor a aproximadamente 20% en treinta minutos, mientras que los agentes activos se liberan a valores de pH 3 a una velocidad mayor a 80% en treinta minutos. Estos mismos portadores de liberación dirigida también se adaptan a agentes activos sensibles al ácido, donde la liberación se diseña para valores de pH mayores a pH 5. Aquí demostramos también que los portadores inmiscibles en agua, pueden ser formulados para una liberación rápida en entornos de bajo pH en lugar de liberarse en ambientes de pH más alto. Por lo tanto, los portadores de esta invención pueden ser diseñados para liberar agentes activos a cualquier entorno de pH y potencialmente a cualquier entorno biológico dado.

Hemos encontrado que los agentes de liberación dirigida son cualquier compuesto que incluye por lo menos un grupo ionizable, tal como un grupo ácido carboxílico, grupo hidroxi, grupo amino, grupo amida, u otros grupos igualmente ionizables, son inmiscibles en agua o solubles en aceites, y, para ácidos débiles, tienen un valor de pKa mayor o igual a aproximadamente pH 3.5 . Estos agentes de liberación dirigida son neutros y los valores de pH por debajo de sus valores de pKa, especialmente a valores de pH menores a pH 2, y ser ionizan a valores de pH por encima de sus valores de pKa. Por lo tanto, a pH bajo (< pH 2), los agentes de liberación dirigida se comportan simplemente como aceites permaneceindo inmiscibles en fluidos acuosos y prueban una mínima liberación de agente activo en entornos de fluido de bajo pH. Pero a medida que el pH se eleva, los agentes de liberación se ionizan y actúan ahora como surfactantes activos causando una rápida disolución del portador incluyendo el agente activo en entornos de pH más alto. Debido a que el tracto Gl tiene un perfil de pH que comienza en el estómago y procede a los intestinos gruesos de un pH incremental de un valor de pH en el estómago de aproximadamente pH 1 y aproximadamente pH 3 a un pH en el duodeno entre aproximadamente pH 3 y pH 5 a valores de pH tan altos como pH 8 en el intestino grueso, usando agentes de liberación que tienen diferentes valores de pKa, podemos diseñar un portador que liberará eficiente y rápidamente un agente activo sólo cuando el pH del entorno está en o por encima del valor de pKa de los agentes de liberación. También hemos encontrado que los portadores de esta invención pueden incluir desde sólo una cantidad suficiente de los agentes de liberación a 100% de los agentes de liberación. También hemos encontrado que otros componentes, tales como lípidos neutros, surfactantes zwitteriónicos, excipientes, y/o adyuvantes pueden añadirse al portador sin afectar de manera significativa o negativamente las propiedades del portador. Por lo tanto, los portadores que incluyen el 100% de los agentes de liberación evidencian perfiles de partición similares, perfiles de disolución, y eficacias in vivo frente a los portadores con cantidades pequeñas o cantidades grandes de otros componentes incluyendo lípidos neutros y fosfolípidos.

Hemos encontrado que los ácidos grasos representan una clase de agentes de liberación dirigida que son inmiscibles en agua y tienen valores de pKa en general superiores a pH 3 y se convierten en surfactantes a través de ionización a valores de pH en o por encima de sus valores de pKa. También hemos descubierto que los portadores pueden ser probados para determinar su posible uso como portadores de liberación dirigida utilizando estudios de partición de las composiciones del portador/agente activo en sistemas bifásicos, donde una de las fases representa un pH bajo o un entorno acuoso y la otra fase representa un entorno hidrofóbico. Los datos de partición proporcionan información predictiva sobre la capacidad de un portador dado para liberar un determinado agente activo en un determinado pH. También hemos descubierto que las composiciones que incluyen un portador de liberación dirigida de esta invención y un determinado agente activo puede ser probadas para una característica de liberación dependiente del pH mediante el estudio de las propiedades de liberación de la composición en diversos medios de disolución, y especialmente medios de disolución que tienen diferentes valores de pH por lo que la disolución del agente activo puede determinarse a partir de pH 1 a pH 7 o superior. Los perfiles de disolución in vitro proporcionan datos para predecir las características de liberación un sistema determinado.

Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones que comprenden: (1) un portador que incluye una cantidad suficiente de un sistema de liberación dependiente del pH, y (2) por lo menos un agente biológicamente activo, en el que el portador libera los agentes biológicamente activos en una manera sensible al pH caracterizada en que menos del 20% de los agentes biológicamente activos son liberados en un fluido gástrico y más del 50% de los agentes biológicamente activos son liberados en un fluido intestinal que tiene un valor de pH mayor a pH 3.

Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones que comprenden: (1 ) un portador que incluye una cantidad suficiente de un sistema de liberación dependiente del pH, y (2) por lo menos un agente biológicamente activo, en el que el portador libera los agentes biológicamente activos en una manera sensible al pH caracterizada en que los agentes biológicamente activos se liberan mínimamente en el estómago y se liberan eficientemente en una región intestinal.

Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones que comprenden: (1) un portador que incluye una cantidad suficiente de un sistema de liberación dependiente del pH, y (2) por lo menos un agente biológicamente activo, en el que el portador libera los agentes biológicamente activos en una manera sensible al pH caracterizada en que los agentes biológicamente activos son mínimamente liberados en un primer pH y eficientemente liberados en un segundo pH.

Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones que comprenden: (1) un portador que incluye una cantidad suficiente de un sistema de liberación dependiente del pH, y (2) por lo menos un agente biológicamente activo, en el que el portador libera los agentes biológicamente activos en una manera sensible al pH caracterizada en que los agentes biológicamente activos se liberan mínimamente en el estómago y se liberan eficientemente en una región intestinal que tiene diferentes concentraciones y/o tipos de ácidos biliares y/o enzimas digestivas.

En ciertas modalidades, la manera sensible al pH se caracteriza por la liberación diferencial de los agentes activos en el fluido gástrico y el fluido intestinal. En otras modalidades, los agentes biológicamente activos están sustancialmente no ionizados al pH del fluido gástrico y se ionizan a medida que aumenta el pH. En otras modalidades, el sistema de liberación dependiente del pH comprende un ácido graso o una pluralidad de ácidos grasos que tienen por lo menos 8 átomos de carbono. En otras modalidades, los agentes biológicamente activos son seleccionados del grupo que consiste en agentes biológicamente activos de ácido débil, agentes biológicamente activos de base débil, y las mezclas o combinaciones de los mismos. En otras modalidades, los agentes biológicamente activos de ácido débil son seleccionados del grupo que consiste en fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID) de ácido débil y mezclas de los NSAIDs.

Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden un portador que incluye una cantidad suficiente de un sistema de liberación dependiente del pH, y por lo menos un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) de ácido débil, en el que el portador libera los NSAIDs en una manera sensible al pH caracterizada en que menos de 20% de los agentes biológicamente activos se libera en el fluido gástrico y más de 50% de los agentes biológicamente activos se libera en el fluido intestinal que tiene un valor de pH mayor a pH 3, y donde los agentes biológicamente activos están sustancialmente no ionizados al pH del fluido gástrico y se ionizan a medida que aumenta el pH. En otras modalidades, el sistema de liberación dependiente del pH comprende un ácido graso o una pluralidad de ácidos grasos que tienen por lo menos 8 átomos de carbono.

Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden una suspensión de un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) de ácido débil o mezcla de NSAIDs en un portador que comprende una cantidad suficiente de un sistema de liberación dependiente del pH.

Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden una suspensión de un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) de ácido débil o una mezcla de NSAID en un portador que comprende una cantidad suficiente de por lo menos un ácido graso que tiene por lo menos 8 átomos de carbono.

Las modalidades de la presente invención se refieren a métodos de dirección de un agente biológicamente activo a lo largo del tracto gastrointestinal (Gl) que comprenden el paso de administrar oralmente una composición que comprende un portador que incluye una cantidad suficiente de un sistema de liberación dependiente del pH, y por lo menos un agente biológicamente activo, donde el portador libera los agentes biológicamente activos de una manera sensible al pH caracterizada en que menos de 20% de los agentes biológicamente activos se libera en el fluido gástrico y más de 50% de los agentes biológicamente activos se libera en el fluido intestinal que tiene un valor de pH superior a pH 3, y donde los agentes biológicamente activos no tienen carga al pH del fluido gástrico y tienen carga en valores de pH mayores a pH 3 o son inestables en los fluidos que tienen un pH menor a pH 3.

Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones de portador que comprenden por lo menos un agente de liberación dirigida biocompatible, donde la composición del portador y/o sus componentes son capaces de liberar controladamente por lo menos un agente activo en ciertas partes del tracto gastrointestinal (Gl). En otras modalidades, los agentes de liberación dirigida biocompatibles comprenden agentes de liberación dependiente del pH capaces de liberar controladamente los agentes activos en una manera dependiente del pH. En otras modalidades, los agentes de liberación dirigida biocompatibles comprenden agentes de liberación dependiente del pH capaces de liberar controladamente los agentes activos en ciertas partes del tracto Gl con base en un pH de las partes. En otras modalidades, los agentes de liberación dependientes del pH incluyen ácidos grasos biocompatibles que tienen por lo menos 8 átomos de carbono. En otras modalidades, el portador además comprende por lo menos un lípido neutro, donde el lípido neutro es inmiscible con el agua. En otras modalidades, los lípidos neutros son mono-glicéridos, diglicéridos, triglicéridos y o mezclas y combinaciones de los mismos, donde las cadenas secundarias de éster tienen por lo menos 6 átomos de carbono. En otras modalidades, el portador comprende menos del 10 % en peso de un fosfolípido o una pluralidad de los fosfolípidos.

Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones de portador que comprenden 100 % en peso de por lo menos un ácido graso biocompatible que tiene por lo menos 8 átomos de carbono, y 0 % en peso a 100 % en peso de por lo menos un lípido neutro, donde la composición del portador y/o sus componentes son capaces de liberar controladamente por lo menos un agente activo en ciertas partes del tracto gastrointestinal (Gl) y donde el % en peso puede agregar a un valor mayor que 100. En otras modalidades, la composición de portador comprende además menos del 10 % en peso de un fosfolípido. En otras modalidades, la composición de portador comprende además menos del 5 % en peso de un fosfolípido. En otras modalidades, la composición de portador comprende además menos del 2.5 % en peso de un fosfolípido.

Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones que comprenden un portador que incluye por lo menos un agente de liberación dirigida biocompatible, y una cantidad efectiva de por lo menos un agente biológicamente activo, en el que la composición de portador y/o sus componentes son capaces de liberar controladamente por lo menos un agente activo en ciertas partes del tracto gastrointestinal (Gl). En otras modalidades, el portador y/o sus componentes modifican y/o alteran las propiedades químicas y/o físicas y/o el comportamiento del por lo menos un agente activo en los tejidos y/u órganos reduciendo y/o alterando la toxicidad a los tejidos y/u órganos, mejorando y/o alterando la biodisponibilidad y/o mejorando y/o alterando la eficacia. En otras modalidades, el portador es capaz de liberar por el lo menos un agente activo de manera dependiente del pH. En otras modalidades, el agente de liberación dirigida biocompatible comprende por lo menos un ácido graso biocompatible que tiene por lo menos 8 átomos de carbono.

Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones que comprenden un portador que incluye 100 % en peso de por lo menos un ácido graso biocompatible que tiene por lo menos 8 átomos de carbono, y 0 % en peso a 100 % en peso de por lo menos un lípido neutro, donde el lípido neutro es inmiscible en agua, en donde el % en peso puede agregar a un valor superior a 100, y una cantidad efectiva de por lo menos un agente biológicamente activo, donde la composición de portador y/o sus componentes son capaces de liberar controladamente por lo menos un agente activo en ciertas partes del tracto gastrointestinal (Gl). En otras modalidades, el portador y/o sus componentes modifican y/o alteran las propiedades químicas y/o físicas y/o el comportamiento del por lo menos un agente activo en los tejidos y/u órganos reduciendo y/o alterando la toxicidad a los tejidos y/u órganos, mejorando y/o alterando la biodisponibilidad y/o mejorando y/o alterando la eficacia. En otras modalidades, el portador incluye además menos del 10 % en peso de un fosfolípido. En otras modalidades, el portador incluye además menos del 5 % en peso de un fosfolípido. En otras modalidades, el portador incluye además menos del 2.5 % en peso de un fosfolípido.

Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones que comprenden un portador que incluye 100 % en peso de por lo menos un ácido graso biocompatible que tiene por lo menos 8 átomos de carbono, y 0 % en peso a 100 % en peso de por lo menos un lípido neutro, donde el lípido neutro es inmiscible en agua, en donde el % en peso puede agregar a un valor superior a 100, y una cantidad efectiva de por lo menos un agente biológicamente activo, donde la composición de portador y/o sus componentes son capaces de liberar controladamente por lo menos un agente activo en ciertas partes del tracto gastrointestinal (Gl). En otras modalidades, el portador y/o sus componentes modifican y/o alteran las propiedades químicas y/o físicas y/o el comportamiento del por lo menos un agente activo en los tejidos y/u órganos reduciendo y/o alterando la toxicidad a los tejidos y/u órganos, mejorando y/o alterando la biodisponibilidad y/o mejorando y/o alterando la eficacia. En otras modalidades, el portador incluye además menos del 10 % en peso de un fosfolípido. En otras modalidades, el portador incluye además menos del 5 % en peso de un fosfolípido. En otras modalidades, el portador incluye además menos del 2.5 % en peso de un fosfolípido.

Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones que comprenden un portador que incluye menos del 8 % en peso de por lo menos un ácido graso biocompatible que tiene por lo menos 8 átomos de carbono o superior a 14 % en peso de por lo menos un ácido graso biocompatible que tiene por lo menos 8 átomos de carbono, y de 0 % en peso a 100 % en peso de por lo menos un lípido neutro, en donde el lípido neutro es inmiscible con agua, y de 0 % en peso a 100 % en peso de por lo menos un fosfolípido, donde el % en peso puede agregar a un valor superior a 100, y una cantidad efectiva de por lo menos un agente biológicamente activo, en el que la composición de portador y/o sus componentes son capaces de liberar controladamente por lo menos un agente activo en determinadas partes del tracto gastrointestinal (Gl). En otras modalidades, el portador y/o sus componentes modifican y/o alteran las propiedades químicas y/o físicas y/o el comportamiento del por lo menos un agente activo en los tejidos y/u órganos reduciendo y/o alterando la toxicidad a los tejidos y/u órganos, mejorando y/o alterando la biodisponibilidad y/o mejorando y/o alterando la eficacia.

Portadores Las modalidades de la presente invención se refieren en general a composiciones portadoras incluyendo por lo menos un agente de liberación dirigida biocompatible. Los portadores y/o sus componentes modifican y/o alteran las propiedades químicas y/o físicas y/o el comportamiento del por lo menos un agente activo en los tejidos y/u órganos reduciendo y/o alterando la toxicidad a los tejidos y/u órganos, mejorando y/o alterando la biodisponibilidad y/o mejorando y/o alterando la eficacia. En ciertas modalidades, los portadores y/o sus componentes modifican y/o alteran las propiedades químicas y/o físicas y/o el comportamiento del por lo menos un agente activo en los tejidos y/u órganos en una manera dependiente del pH para reducir y/o alterar la toxicidad a los tejidos y/u órganos, mejorar y/o alterar la biodisponibilidad y/o mejorar y/o alterar la eficacia. En ciertas modalidades, los agentes biocompatibles son hidrofóbicos.

La presente invención se refiere en general a portadores para agentes activos incluyendo: (1) un ácido graso biocompatible o una pluralidad de ácidos grasos biocompatibles, (2) opcionalmente un éster del ácido graso biocompatible o una pluralidad de ésteres de ácidos grasos biocompatibles, (3) opcionalmente un aceite biocompatible o una pluralidad de aceites biocompatibles, (4) opcionalmente una sal de ácido graso biocompatible o una pluralidad de sales de ácidos grasos biocompatibles, (5) opcionalmente un agente complejante secundario, y (6) opcionalmente un sistema protector que incluye agentes para reducir y/o eliminar las toxicidades, irritaciones o los efectos secundarios. Los portadores son, por lo general, fluidos viscosos capaces de ser administrados por vía oral, administrados directamente, administrados internamente y/o administrados de forma tópica.

En ciertas modalidades, los portadores de esta invención también pueden incluir otros componentes, tales como: (1) excipientes, (2) adyuvantes (3) agentes secantes, (4) antioxidantes (5) conservantes, (6) agentes quelantes, (7) moduladores de viscosidad, (8) tonificadores, (9) saborizantes y agentes enmascarantes de sabor, (10) colorantes (11), odorizantes, (12) opacificadores, (13) agentes de suspensión, (14) aglutinantes y (15) mezclas de los mismos.

Los portadores por lo general son fluidos viscosos y la composición formada con los mismos son generalmente soluciones, pastas, semi-sólidos, dispersiones, suspensiones, suspensiones coloidales o mezclas de los mismos y son capaces de ser administrados por vía oral, administrados por vía parenteral o administrados de forma tópica.

Agentes de liberación dirigida de ácidos grasos También creemos que los portadores y/o sus componentes interactúan con ciertos tipos de agentes activos para afectar un tamaño de partícula, morfología, otras características físicas, propiedades físicas/químicas y/o comportamiento y propiedades físicas/químicas de los cristales del agente activo en el portador. En ciertas modalidades, los agentes activos se agregan al portador a una temperatura elevada, en donde la temperatura puede llegar hasta la temperatura de fusión del ingrediente activo, pero por debajo de la temperatura de descomposición de cualquiera de los componentes portadores o ingredientes activos. Los inventores creen que el aumento de las propiedades resulta en una mayor biodisponibilidad del agente activo una vez que el pH del entorno se encuentra en o cerca del pK a o pK b de los agentes de liberación dependientes del pH y/o los agentes activos.

Agentes compleiantes secundarios Las modalidades de las composiciones de portador también pueden incluir por lo menos un agente secundario capaz de interactuar con los agentes activos agregados al portador. Las modalidades de las composiciones de portador pueden incluir también un sistema de anti-toxicidad secundario diseñado para reducir los efectos secundarios tóxicos de los agentes activos. Las modalidades de estas composiciones de portador están generalmente libres de agua o esencialmente o sustancialmente libres de agua y/o libres de solvente o sustancialmente o esencialmente libres de solvente. Siendo aceites, los portadores son inmiscibles en agua. Hemos encontrado que las composiciones terapéuticas pueden ser preparadas agregando por lo menos un agente terapéuticamente activo a un portador de esta invención con propiedades diseñadas a la medida, donde el agente terapéuticamente activo incluye agentes farmacéuticos y/o agentes nutracéuticos. También hemos encontrado que las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas agregando por lo menos un agente farmacéutico a un portador de esta invención bajo condiciones para formar una composición farmacéutica que tiene propiedades diseñadas a la medida. Los inventores también han encontrado que las composiciones nutracéuticas pueden ser preparadas agregando por lo menos un agente nutracéutico a un portador de esta invención para formar una composición nutacéutica que tiene propiedades diseñadas a la medida. Las modalidades de estas composiciones están libres de agua o esencialmente libres de agua y/o libres de solventes o esencialmente libres de solventes, es decir, las composiciones son inmiscibles en biofluidos en una manera dependiente del pH.

Para los agentes farmacéuticos que tienen toxicidad Gl, los portadores de esta invención también pueden incluir lípidos neutros y/o fosfolípidos, por ejemplo, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) como los agentes farmacéuticos, donde los lípidos neutros y/o los fosfolípidos son conocidos por reducir los efectos patogénicos de los NSAID, tales como ulceración Gl, sangrado, daño hepático, daño renal y/o enfermedad cardiovascular y/o los efectos secundarios, tales como; presión arterial alta, arteriesclerosis, trombosis, angina pectoral, infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares. En ciertas modalidades, los portadores de esta invención incluyen portadores de ácidos grasos libres (FFA) en la ausencia o presencia de fosfolípidos, donde los fosfolípidos reducen y/o eliminan las toxicidades farmacéuticas y/o nutracéuticas, las irritaciones o los efectos secundarios de ciertos agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos tales como los NSAIDs, mientras que los portadores libres de fosfolípidos producen una liberación dirigida directa del NSAID resultando en efectos secundarios tóxicos al Gl liberados.

Composiciones Las modalidades de la presente invención se refieren a composiciones que incluyen un portador de esta invención y una cantidad efectiva de por lo menos un agente activo en presencia o ausencia de por lo menos un agente secundario para los agentes activos o agentes protectores de los agentes activos. En ciertas modalidades, los portadores de esta invención son no acuosos incluyendo sólo agua residual y son inmiscibles en agua o soluciones acuosas, pero son capaces de dispersarse en soluciones acuosas liberando el agente activo de una manera dependiente de pH. En otras modalidades, los portadores de esta invención son a base de aceite incluyendo sólo agua residual y son inmiscibles en agua o soluciones acuosas, pero son capaces de dispersarse en soluciones acuosas liberando el agente activo.

En ciertas modalidades, los portadores de esta invención pueden ser diseñados para tener buenas características de liberación del agente activo, para tener una reducción en la toxicidad o irritación del agente activo, para tener un aumento en la biodisponibilidad del agente activo, y para tener un aumento en la migración del agente activo a través de las barreras relativamente hidrofóbicas en un humano, mamífero o animal.

En otras modalidades, los portadores de esta invención pueden ser diseñados para tener buenas características de liberación del agente activo, para tener una reducción en la toxicidad o irritación del agente activo, para tener un aumento en la biodisponibilidad del agente activo, y para tener un aumento en la migración del agente activo a través de las barreras relativamente hidrofóbicas en un humano, mamífero o animal.

Composiciones farmacéuticas y nutracéuticas Las modalidades de la presente invención se refieren en general a composiciones farmacéuticas que incluyen un portador de esta invención y una cantidad eficaz de un agente farmacéutico o una mezcla de agentes farmacéuticos para formar una solución y/o una suspensión del agente farmacéutico o la mezcla de agentes farmacéuticos en el portador. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden ser diseñadas para tener buenas características de liberación farmacéutica dirigida, para tener una reducción en la toxicidad o irritación farmacéutica, para tener un aumento en la biodisponibilidad farmacéutica, y para tener un aumento en la migración farmacéutica a través de barreras relativamente hidrofóbicas en un humano, mamífero o animal. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden ser diseñadas para tener buenas características de liberación farmacéutica dirigida, para tener una reducción en la toxicidad o irritación farmacéutica al tracto Gl, para tener un aumento en la biodisponibilidad farmacéutica, y para tener un aumento en la migración farmacéutica a través de las barreras relativamente hidrofóbicas en un humano, mamífero o animal.

Las modalidades de la presente invención se refieren en general a composiciones nutracéuticas que incluyen un portador de esta invención y una cantidad eficaz de un agente nutracéutico o una mezcla de agentes nutracéuticos para formar una solución y/o una suspensión del agente nutracéutico o la mezcla de agentes nutracéuticos en el portador. En ciertas modalidades, las composiciones nutracéuticas pueden ser diseñadas para tener buenas características de liberación nutracéutica dirigida, para tener una reducción en la toxicidad o irritación nutracéutica, para tener un aumento en la biodisponibilidad nutracéutica, y para tener un aumento en la migración nutracéutica a través de las barreras relativamente hidrofóbicas en un humano, mamífero o animal. En otras modalidades, las composiciones nutracéuticas pueden ser diseñadas para tener buenas características de liberación nutracéutica dirigida, para tener una reducción en la toxicidad o irritación nutracéutica al tracto Gl, para tener un aumento en la biodisponibilidad nutracéutica, y para tener un aumento en la migración nutracéutica a través de barreras relativamente hidrofóbicas en un humano, mamífero o animal.

En otras modalidades, el agente farmacéutico es un NSAID. En otras modalidades, las composiciones de NSAID de la presente invención también pueden incluir: (1) una cantidad farmacéuticamente aceptable de antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en la vitamina A, vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes aprobados para consumo humano, de mamíferos o animal por la FDA y las mezclas o combinaciones de los mismos; (2) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un catión polivalente seleccionado del grupo que consiste en cobre, cinc, oro, aluminio y calcio, y las mezclas o combinaciones de los mismos; (3) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente para promover la fluidez, mejorar la viscosidad, promover la esparcibilidad, promover la dispersibilidad y/o promover la permeabilidad seleccionado del grupo que consiste en dimetilsulfóxido (DMSO), propilenglicol (PPG), y los triglicéridos de cadena media/MCT y mezclas o combinaciones de los mismos; (4) una cantidad farmacéuticamente aceptable de una coloración de alimentos o tinte no tóxico; (5) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un potenciador de sabor; (6) un excipiente; y/o (7) un adyuvante.

En otras modalidades, el agente farmacéutico y/o nutracéutico es un ácido lábil. Los portadores pueden ser diseñados a medida para minimizar selectivamente la liberación de los activos de ácido lábil en el estómago y selectivamente liberar de manera dirigida el agente activo de ácido lábil al intestino delgado o al intestino grueso. Esta modalidad puede ser especialmente útil para los pacientes en riesgo para las enfermedades cardiovasculares (CV) y enfermedad de reflujo ácido, o un elevado riesgo de sangrado gastrointestinal que requiere el uso de un inhibidor de la bomba de protones incluyendo pero no limitado a omemprazol o lansoprazol.

Composiciones para el tratamiento Las modalidades de la presente invención se refieren en general a métodos que incluyen la administración de una composición de esta invención a un humano, mamífero o animal. Los portadores pueden ser diseñados de manera que las composiciones tengan buenas características de liberación farmacéutica y/o nutracéutica, tengan una toxicidad o irritación reducida farmacéutica y/o nutracéutica, tengan un aumento en la biodisponiblidad farmacéutica y/o nutracéutica y tengan un aumento en la disponibilidad farmacéutica o nutracéutica a través de las barreras relativamente hidrofóbicas en un humano, mamífero o animal. Por ejemplo, los productos farmacéuticos y/o nutracéuticos que tienen toxicidad Gl y/o irritación Gl, los portadores de esta invención pueden ser diseñados para mejorar, reducir o eliminar la toxicidad Gl y/o la irritación Gl de los productos farmacéuticos y/o nutracéuticos. En ciertas modalidades, el agente farmacéutico y/o nutracéutico reduce, mejora o trata la inflamación. En otras modalidades, los agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos reducen, mejoran o tratan la agregación plaquetaria. En otras modalidades, los agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos reducen, mejoran o tratan la actividad pirética. En otras modalidades, los agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos, mejoran o tratan regiones ulceradas del tejido. Por supuesto, los agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos reducen, mejoran o tratan también combinaciones de estos síntomas.

Métodos para formar los portadores y composiciones Las modalidades de la presente invención se refieren en general a métodos para formar los portadores de esta invención, mezclando (1) un ácido graso biocompatible o una pluralidad de ácidos grasos biocompatibles, (2) opcionalmente un éster del ácido graso biocompatible o una pluralidad de ésteres de ácidos grasos biocompatibles, (3) opcionalmente un aceite biocompatible o una pluralidad de aceites biocompatibles, (4) opcionalmente una sal de ácido graso biocompatible o una pluralidad de sales de ácidos grasos biocompatibles, (5) opcionalmente un agente complejante secundario, y (6) opcionalmente un sistema protector incluyendo los agentes para reducir y/o eliminar toxicidades, irritaciones o efectos secundarios, bajo condiciones de temperatura, presión y tiempo suficiente para formar un portador que tenga propiedades diseñadas a la medida. La ventaja de los métodos de mezclado es que no es necesario un solvente en la preparación y, por lo tanto, la remoción del solvente.

Las modalidades de la presente invención también se refieren en general a métodos para formar los portadores de esta invención, mezclando, en presencia de un sistema de solventes, (1) un ácido graso biocompatible o una pluralidad de ácidos grasos biocompatibles, (2) opcionalmente un éster del ácido graso biocompatible o una pluralidad de ésteres de ácidos grasos biocompatibles, (3) opcionalmente un aceite biocompatible o una pluralidad de aceites biocompatibles, (4) opcionalmente una sal de ácido graso biocompatible o una pluralidad de sales de ácidos grasos biocompatibles, (5) opcionalmente un agente complejante secundario, y (6) opcionalmente un sistema protector incluyendo los agentes para reducir y/o eliminar toxicidades, irritaciones o efectos secundarios, bajo condiciones de temperatura, presión y tiempo suficiente para formar un portador que tenga propiedades diseñadas a la medida, seguido por la remoción del sistema de sovlentes. Hemos demostrado que el comportamiento de las composiciones se ve afectado por la preparación con o dentro del solvente.

En ciertas modalidades, los portadores por lo general se preparan a temperatura ambiente, a presión atmosférica con mezclado por un tiempo suficiente para hacer al portador uniforme y/o homogéneo o sustancialmente uniforme y/o sustancialmente homogéneo. Sin embargo, el portador se puede preparar a mayores o menores presiones. En otras modalidades, la mezcla se puede realizar a una temperatura elevada hasta un punto de fusión del componente de punto de fusión más elevado, pero por debajo de una temperatura de descomposición de cualquiera de los componentes portadores. En otras modalidades, la temperatura se eleva a una temperatura hasta aproximadamente 130C. En otras modalidades, la temperatura se eleva a una temperatura hasta aproximadamente 80C. En otras modalidades, la temperatura se eleva a una temperatura hasta aproximadamente 60C. En otras modalidades, la temperatura se eleva a una temperatura hasta aproximadamente 40C.

En ciertas modalidades, la presión está en o cerca de la presión atmosférica. En otras modalidades, la presión está por encima de la presión atmosférica. En otras modalidades, la presión está por debajo de la presión atmosférica.

En ciertas modalidades, el tiempo es para un periodo entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 12 horas. En otras modalidades, el tiempo es por un período entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 8 horas. En otras modalidades, el tiempo es por un período entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 4 horas. En otras modalidades, el tiempo es por un período entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas. En otras modalidades, el tiempo es por un período entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 1 hora.

En ciertas modalidades, el mezclado se realiza por mezclado de bajo esfuerzo cortante tal como un mezclador de paletas. En otras modalidades, la mezcla se realiza por mezclado de alto esfuerzo cortante, mezcladores internos, etc. En ciertas modalidades, el mezclado se realiza mediante una combinación de bajo esfuerzo cortante y alto esfuerzo cortante. En ciertas modalidades, el mezclado se realiza mediante sonicación o sin bajo esfuerzo cortante y/o alto esfuerzo cortante. En ciertas modalidades, la mezcla se realiza por mezclado de vórtice en la presencia o ausencia de sonicación.

Las modalidades de la presente invención se refieren en general a métodos para formar las composiciones de esta invención al mezclar un portador de esta invención y una cantidad eficaz de por lo menos un agente activo bajo condiciones de temperatura, presión y tiempo suficientes para formar una composición que tenga propiedades a la medida. En ciertas modalidades, las composiciones pueden incluir también un agente complejante secundario para el agente activo bajo condiciones de temperatura, presión y tiempo suficientes para formar una composición que tenga propiedades a la medida en la presencia o ausencia de un sistema de solventes. Si se utiliza el sistema de solventes, entonces el sistema es por lo general removido antes de su uso. En ciertas modalidades, las composiciones también pueden incluir un agente protector para los agentes activos. En ciertas modalidades, los agentes activos incluyen agentes farmacéuticos, agentes nutracéuticos o mezclas y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, las composiciones son formadas a temperatura ambiente, a presión atmosférica con mezclado hasta que el portador se vuelve uniforme y/u homogéneo. En otras modalidades, la mezcla se puede realizar a una temperatura elevada hasta un punto de fusión del componente de punto de fusión más elevado, pero por debajo de una temperatura de descomposición de cualquiera de los componentes portadores. En otras modalidades, la temperatura se eleva a una temperatura de hasta aproximadamente 130C. En otras modalidades, la temperatura se eleva a una temperatura de hasta aproximadamente 80C. En otras modalidades, la temperatura se eleva a una temperatura de hasta aproximadamente 60C. En otras modalidades, la temperatura se eleva a una temperatura de hasta aproximadamente 40C. En ciertas modalidades, la presión es en o cerca de la presión atmosférica. En otras modalidades, la presión está por encima de la presión atmosférica. En otras modalidades, la presión está por debajo de la presión atmosférica. En ciertas modalidades, el tiempo es para un periodo entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 12 horas. En otras modalidades, el tiempo es por un período entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 8 horas. En otras modalidades, el tiempo es por un período entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 4 horas. En otras modalidades, el tiempo es por un período entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas. En otras modalidades, el tiempo es por un período entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 1 hora. En ciertas modalidades, el mezclado se realiza por mezclado de bajo esfuerzo cortante tal como un mezclador de paletas. En otras modalidades, la mezcla se realiza por mezclado de alto esfuerzo cortante, mezcladores internos, etc. En ciertas modalidades, el mezclado se realiza mediante una combinación de bajo esfuerzo cortante y alto esfuerzo cortante. En ciertas modalidades, el mezclado se realiza mediante sonicación o sin bajo esfuerzo cortante y/o alto esfuerzo cortante. En ciertas modalidades, la mezcla se realiza por mezclado de vórtice en la presencia o ausencia de sonicación. Por supuesto, las composiciones pueden ser preparadas mezclando los agentes activos y los componentes de portador en cualquier orden, por lo tanto, el portador no tiene que ser pre-formado antes de la adición de los agentes activos. Además, el orden de adición no es crítico y puede variar en función de los componentes, mezcladores, propiedades finales deseadas, o elección del operador.

Métodos para usar los portadores y composiciones Las modalidades de la presente invención se refieren en general a métodos para el uso de las composiciones de esta invención mediante la administración de una composición de esta invención a un humano, un mamífero o un animal a una dosis suficiente para producir por lo menos un efecto terapéutico, tal como por ejemplo el tratamiento y/o prevención del dolor, fiebre, inflamación, cáncer, síndrome de intestino inflamado; enfermedad de crones, enfermedades cardiovasculares, infecciones, lesión cerebral y de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, la diabetes, otras enfermedades neurológicas, y/o cualquier otra enfermedad o malestar tratable mediante la administración de un agente en activo, tal como un agente farmacéutico y/o nutracéutico. En otras modalidades, las composiciones tratan, previenen y/o alivian los síntomas de las enfermedades y/o malestares.

Las modalidades de la presente invención se refieren en general a métodos que incluyen administrar oral o internamente una composición que incluye un portador de esta invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de esta la invención para aumentar el transporte del agente farmacéutico o nutracéutico a través de la barrera de sangre-cerebro o dentro del sistema nervioso central (CNS) o sistema nervioso periférico (PNS), lo que permite que más agente farmacéutico o nutracéutico llegue al sitio del trauma y reduzca la inflamación, la agregación plaquetaria, la sensación de dolor (nociceptivo), la muerte celular y/o la apoptosis debida a inflamación y/o inducir muerte celular competitiva de las células cancerosas en la prevención o el tratamiento de cánceres.

Las modalidades de la presente invención se refieren en general a métodos que incluyen administrar oral o internamente una composición que incluye un portador de esta invención y una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de la presente invención para prevenir, tratar y/o aliviar los síntomas asociados con la enfermedad de Alzheimer.

Intervalos de las composiciones usados en la invención Portadores Portadores Generales Los portadores de esta invención pueden incluir: (1) 100 % en peso de por lo menos un agente biocompatible, (2) de aproximadamente 0 % en peso a 100 % en peso de un agente complejador secundario o una mezcla de agentes complejadores secundarios, donde los agentes complejadores secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, (3) de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de un agente anti-toxicidad secundario o una mezcla de agentes anti-toxicidad secundarios, donde los agentes anti-toxicidad secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, y (4) de aproximadamente 0 % en peso de aproximadamente 50 % en peso de (a) un excipiente o una mezcla de excipientes, (b) un adyuvante o una mezcla de adyuvantes, (c) un secado o una mezcla de agentes de secado, (d) un antioxidante o una mezcla de antioxidantes, (e) un conservante o una mezcla de conservantes, (f) o una mezcla de agentes quelantes, (g) un viscomodulador o una mezcla de viscomoduladores, (h) un tonificador o una mezcla de tonificadores, (I) un saborizante o una mezcla de saborizantes, (j) un colorante o una mezcla de colorantes, (k) un odorizante o una mezcla de odorizantes, (I) un opacificador o una mezcla de opacificadores, (m) un agente de suspensión o una mezcla de agentes de suspensión, y (n) mezclas de los mismos.

Los portadores de esta invención pueden incluir: (1) 100 % en peso de por lo menos dos agentes biocompatibles, (2) de aproximadamente 0 % en peso a 100 % en peso de un agente complejador secundario o una mezcla de agentes complejadores secundarios, donde los agentes complejadores secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, (3) de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de un agente anti-toxicidad secundario o una mezcla de agentes anti-toxicidad secundarios, donde los agentes anti-toxicidad secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, y (4) de aproximadamente 0 % en peso de aproximadamente 50 % en peso de (a) un excipiente o una mezcla de excipientes, (b) un adyuvante o una mezcla de adyuvantes, (c) un secado o una mezcla de agentes de secado, (d) un antioxidante o una mezcla de antioxidantes, (e) un conservante o una mezcla de conservantes, (f) o una mezcla de agentes quelantes, (g) un viscomodulador o una mezcla de viscomoduladores, (h) un tonificador o una mezcla de tonificadores, (I) un saborizante o una mezcla de saborizantes, (j) un colorante o una mezcla de colorantes, (k) un odorizante o una mezcla de odorizantes, (I) un opacificador o una mezcla de opacificadores, (m) un agente de suspensión o una mezcla de agentes de suspensión, y (n) mezclas de los mismos.

Las composiciones no son formuladas para tener un total de 100 % en peso de la mezcla de los componentes indicados.

Portadores dependientes del pH Los portadores de esta invención pueden incluir: (1) 100 % en peso de por lo menos un agente de liberación biocompatible dependiente del pH, (2) de aproximadamente 0 % en peso a 100 % en peso de un agente complejador secundario o una mezcla de agentes complejadores secundarios, donde los agentes complejadores secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, (3) de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de un agente anti-toxicidad secundario o una mezcla de agentes anti-toxicidad secundarios, donde los agentes anti-toxicidad secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, y (4) de aproximadamente 0 % en peso de aproximadamente 50 % en peso de (a) un excipiente o una mezcla de excipientes, (b) un adyuvante o una mezcla de adyuvantes, (c) un secado o una mezcla de agentes de secado, (d) un antioxidante o una mezcla de antioxidantes, (e) un conservante o una mezcla de conservantes, (f) o una mezcla de agentes quelantes, (g) un viscomodulador o una mezcla de viscomoduladores, (h) un tonificador o una mezcla de tonifícadores, (I) un saborizante o una mezcla de saborizantes, (j) un colorante o una mezcla de colorantes, (k) un odorizante o una mezcla de odorizantes, (I) un opacificador o una mezcla de opacificadores, (m) un agente de suspensión o una mezcla de agentes de suspensión, y (n) mezclas de los mismos.

Los portadores de esta invención pueden incluir: (1) 100 % en peso de por lo menos un agente de liberación biocompatible dependiente del pH, (2) de aproximadamente 0 % en peso de 100 % en peso de por lo menos otro agente biocompatible, (3) de aproximadamente 0 % en peso a 100 % en peso de un agente complejador secundario o una mezcla de agentes complejadores secundarios, donde los agentes complejadores secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, (4) de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de un agente anti-toxicidad secundario o una mezcla de agentes anti-toxicidad secundarios, donde los agentes anti-toxicidad secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, y (5) de aproximadamente 0 % en peso de aproximadamente 50 % en peso de (a) un excipiente o una mezcla de excipientes, (b) un adyuvante o una mezcla de adyuvantes, (c) un secado o una mezcla de agentes de secado, (d) un antioxidante o una mezcla de antioxidantes, (e) un conservante o una mezcla de conservantes, (f) o una mezcla de agentes quelantes, (g) un viscomodulador o una mezcla de viscomoduladores, (h) un tonificador o una mezcla de tonificadores, (I) un saborizante o una mezcla de saborizantes, (j) un colorante o una mezcla de colorantes, (k) un odorizante o una mezcla de odorizantes, (I) un opacificador o una mezcla de opacificadores, (m) un agente de suspensión o una mezcla de agentes de suspensión, y (n) mezclas de los mismos.

Las composiciones no son formuladas para tener un total de 100 % en peso de la mezcla de los componentes indicados.

Portadores dependientes del pH de ácidos grasos Los portadores de esta invención pueden incluir: (1) de aproximadamente 0 % en peso de 100 % en peso de un ácido graso biocompatible o una mezcla de ácidos grasos biocompatibles, a veces denominados aquí como ácidos grasos libres, (2) de aproximadamente 0 % en peso de 100 % en peso de un éster del ácido graso biocompatible o una mezcla de ésteres de ácidos grasos biocompatibles, (3) de aproximadamente 0 % en peso de 100 % en peso de una sal de ácido graso biocompatible o una mezcla de sales de ácidos grasos biocompatibles, (4) de aproximadamente 0 % en peso de 100 % en peso de un aceite biocompatible o una mezcla de aceites biocompatibles, (5) de aproximadamente 0 % en peso a 100 % en peso de un agente complejador secundario o una mezcla de agentes complejadores secundarios, donde los agentes complejadores secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, (6) de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de un agente anti-toxicidad secundario o una mezcla de agentes anti-toxicidad secundarios, donde los agentes anti-toxicidad secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, y (7) de aproximadamente 0 % en peso de aproximadamente 50 % en peso de (a) un excipiente o una mezcla de excipientes, (b) un adyuvante o una mezcla de adyuvantes, (c) un secado o una mezcla de agentes de secado, (d) un antioxidante o una mezcla de antioxidantes, (e) un conservante o una mezcla de conservantes, (f) o una mezcla de agentes quelantes, (g) un viscomodulador o una mezcla de viscomoduladores, (h) un tonificador o una mezcla de tonificadores, (I) un saborizante o una mezcla de saborizantes, ) un colorante o una mezcla de colorantes, (k) un odorizante o una mezcla de odorizantes, (I) un opacificador o una mezcla de opacificadores, (m) un agente de suspensión o una mezcla de agentes de suspensión, y (n) mezclas de los mismos.

En otras modalidades, los portadores incluyen: (1) de aproximadamente 5 % en peso de 100 % en peso de un ácido graso biocompatible o una mezcla de ácidos grasos biocompatibles, a veces denominados aquí como ácidos grasos libres, (2) de aproximadamente 5 % en peso de 00 % en peso de un éster del ácido graso biocompatible o una mezcla de ésteres de ácidos grasos biocompatibles, (3) de aproximadamente 5 % en peso de 100 % en peso de una sal de ácido graso biocompatible o una mezcla de sales de ácidos grasos biocompatibles, (4) de aproximadamente 0 % en peso de 100 % en peso de un aceite biocompatible o una mezcla de aceites biocompatibles, (5) de aproximadamente 0 % en peso a 100 % en peso de un agente complejador secundario o una mezcla de agentes complejadores secundarios, donde los agentes complejadores secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, (6) de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 25 % en peso de un agente anti-toxicidad secundario o una mezcla de agentes anti-toxicidad secundarios, donde los agentes anti-toxicidad secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, y (7) de aproximadamente 0 % en peso de aproximadamente 25 % en peso de (a) un excipiente o una mezcla de excipientes, (b) un adyuvante o una mezcla de adyuvantes, (c) un secado o una mezcla de agentes de secado, (d) un antioxidante o una mezcla de antioxidantes, (e) un conservante o una mezcla de conservantes, (f) o una mezcla de agentes quelantes, (g) un viscomodulador o una mezcla de viscomoduladores, (h) un tonificador o una mezcla de tonificadores, (I) un saborizante o una mezcla de saborizantes, (j) un colorante o una mezcla de colorantes, (k) un odorizante o una mezcla de odorizantes, (I) un opacificador o una mezcla de opacificadores, (m) un agente de suspensión o una mezcla de agentes de suspensión, y (n) mezclas de los mismos.

En otras modalidades, los portadores incluyen: (1) de aproximadamente 10 % en peso de 100 % en peso de un ácido graso biocompatible o una mezcla de ácidos grasos biocompatibles, a veces denominados aquí como ácidos grasos libres, (2) de aproximadamente 10 % en peso de 100 % en peso de un éster del ácido graso biocompatible o una mezcla de ésteres de ácidos grasos biocompatibles, (3) de aproximadamente 10 % en peso de 100 % en peso de una sal de ácido graso biocompatible o una mezcla de sales de ácidos grasos biocompatibles, (4) de aproximadamente 0 % en peso de 100 % en peso de un aceite biocompatible o una mezcla de aceites biocompatibles, (5) de aproximadamente 0 % en peso a 100 % en peso de un agente complejador secundario o una mezcla de agentes complejadores secundarios, donde los agentes complejadores secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, (6) de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 25 % en peso de un agente anti-toxicidad secundario o una mezcla de agentes antitoxicidad secundarios, donde los agentes anti-toxicidad secundarios dependen de la naturaleza del agente activo a ser portado por el portador, y (7) de aproximadamente 0 % en peso de aproximadamente 25 % en peso de (a) un excipiente o una mezcla de excipientes, (b) un adyuvante o una mezcla de adyuvantes, (c) un secado o una mezcla de agentes de secado, (d) un antioxidante o una mezcla de antioxidantes, (e) un conservante o una mezcla de conservantes, (f) o una mezcla de agentes quelantes, (g) un viscomodulador o una mezcla de viscomoduladores, (h) un tonificador o una mezcla de tonificadores, (I) un saborizante o una mezcla de saborizantes, (j) un colorante o una mezcla de colorantes, (k) un odorizante o una mezcla de odorizantes, (I) un opacificador o una mezcla de opacificadores, (m) un agente de suspensión o una mezcla de agentes de suspensión, y (n) mezclas de los mismos.

Las composiciones anteriores son formuladas para tener un total de 100 % en peso de una mezcla de los componentes indicados.

Otra forma de presentar los portadores es en relaciones de peso de los componentes. En ciertas modalidades, la relación de las clases de ingredientes es 1-3:4:5:6:7 es de 1:0:0:0:0 a 0:1:0:0:0 a 1:0:1:1:1 a 0:1:1:1:1. En otras modalidades, la relación de las clases de ingredientes es 1-3:4:5:6:7 es de 10:1:0:0:0 a 1:10:0:0:0 a 10:1:1:1:1:1 a 1:10:1:1:1. En otras modalidades, la relación de las clases de ingredientes es 1-3:4:5:6:7 es de 5:1:0:0:0 a 1:5:0:0:0 a 5:1:1:1:1:1 a 1:5:1:1:1. En otras modalidades, la relación de las clases de ingredientes es 1-3:4:5:6:7 es de 4:1:0:0:0 a 1:4:0:0:0 a 4:1:1:1:1:1 a 1:4:1:1:1. En otras modalidades, la relación de las clases de ingredientes es 1-3:4:5:6:7 es de 3:1:0:0:0 a 1:3:0:0:0 a 3:1:1:1:1:1 a 1:3:1:1:1. En otras modalidades, la relación de las clases de ingredientes es 1-3:4:5:6:7 es de 2:1:0:0:0 a 1:2:0:0:0 a 2:1:1:1:1:1 a 1:2:1:1:1. En otras modalidades, la relación de las clases de ingredientes es 1-3:4:5:6:7 es de 1:1:0:0:0a 1:1:1:1:1:1. Por supuesto, el valor real de cada nivel puede variar a lo largo de todo el intervalo dentro de los intervalos individuales.

El portador y/o los componentes del portador están diseñados para modificar y/o alterar las propiedades químicas y/o físicas y/o el comportamiento de por lo menos un agente activo en los tejidos y/u órganos reduciendo y/o alterando la toxicidad para los tejidos y/u órganos, mejorando y/o alterando la biodisponibilidad y/o mejorando y/o alterando la eficacia. En ciertas modalidades, los portadores y/o los agentes biocompatibles hidrofóbicos modifican y/o alteran las propiedades químicas y/o físicas y/o el comportamiento del por lo menos un agente activo en los tejidos y/u órganos en una manera dependiente del pH reduciendo y/o alterando la toxicidad a los tejidos y/u órganos, mejorando y/o alterando la biodisponibilidad y/o mejorando y/o alterando la eficacia.

En ciertas modalidades, el portador comprende entre aproximadamente 100 % en peso y 50 % en peso de aceites biocompatibles y entre aproximadamente 0 % en peso y 50 % en peso de ácidos grasos biocompatibles. En otras modalidades, entre aproximadamente 0 % en peso y 50 % en peso de aceites biocompatibles y entre aproximadamente 100 % en peso y 50 % en peso de ácidos grasos biocompatibles.

Portadores de Fosfolípidos Bajos En ciertas modalidades, el portador comprende entre aproximadamente 100 % en peso y 99 % en peso de aceites biocompatibles y entre aproximadamente 0 % en peso y 1 % en peso de fosfolípidos. En otras modalidades, entre aproximadamente 100 % en peso y 98 % en peso de aceites biocompatibles y entre aproximadamente 0 % en peso y 2 % en peso de fosfolípidos. En otras modalidades, entre aproximadamente 100 % en peso y 95 % en peso de aceites biocompatibles y entre aproximadamente 0 % en peso y 5 % en peso de fosfolípidos. En otras modalidades, entre aproximadamente 100 % en peso y 90 % en peso de aceites biocompatibles y entre aproximadamente 0 % en peso y 10 % en peso de fosfolípidos.

En otras modalidades, el portador comprende entre aproximadamente 100 % en peso y 80 % en peso de aceites biocompatibles, entre aproximadamente 0 % en peso y 10 % en peso de ácidos grasos biocompatibles, y entre aproximadamente 0 % en peso y 10 % en peso de fosfolípidos. En otras modalidades, el portador comprende entre aproximadamente 100 % en peso y 40 % en peso de aceites biocompatibles, entre aproximadamente 0 % en peso y aproximadamente 40 % en peso de ácidos grasos biocompatibles, y entre aproximadamente 0 % en peso y 10 % en peso de fosfolípidos.

En ciertas modalidades, el portador comprende entre aproximadamente 100 % en peso y 80 % en peso de ácidos grasos biocompatibles, entre aproximadamente 0 % en peso y 10 % en peso de aceites biocompatibles, y entre aproximadamente 0 % en peso y 10 % en peso de fosfolípidos. En otras modalidades, entre aproximadamente 100 % en peso y 40 % en peso de ácidos grasos biocompatibles, entre aproximadamente 0 % y 40 % en peso de aceites biocompatibles, y entre aproximadamente 0 % en peso y 10 % en peso de fosfolípidos.

En ciertas modalidades, el portador también puede incluir entre aproximadamente 0.5 % en peso y aproximadamente 2 % en peso de esteróles, entre aproximadamente 5 % en peso y aproximadamente 10 % en peso de glicolípidos, y entre aproximadamente 0.5 % en peso y 2 % en peso, menos de 2 % en peso de agua. Los fosfolípidos comprenden entre aproximadamente 75 % en peso y aproximadamente 100 % en peso de fosfatidilcolina, entre aproximadamente 0 % en peso y aproximadamente 10 % en peso de fosfatidiletanolmina, entre aproximadamente 0 % en peso y aproximadamente 10 % en peso de liso-fosfatidilcolina, y entre aproximadamente 0 % en peso y aproximadamente 2 % en peso de monofosfotidilinositol. Los aceites biocompatibles comprenden entre aproximadamente 50 % en peso y 80 % en peso de triglicéridos, entre aproximadamente 0 % en peso y 5 % en peso de mono y diglicéridos, entre aproximadamente 5 % en peso y aproximadamente 20 % en peso de ácidos grasos libres.

Portadores de Fosfolípidos Altos En ciertas modalidades, el portador comprende entre aproximadamente 30 % en peso y 50 % en peso de fosfolípidos, entre aproximadamente 30 % en peso y 50 % en peso de aceites biocompatibles, entre aproximadamente 0.5 % en peso y aproximadamente 2 % en peso de esteróles, entre aproximadamente 5 % en peso y aproximadamente 10 % en peso glicolípidos, y entre aproximadamente 0.5 % en peso y 2 % en peso, menos de 2 % en peso de agua. Los fosfolípidos comprenden entre aproximadamente 75 % en peso y aproximadamente 100 % en peso de fosfatidilcolina, entre aproximadamente 0 % en peso y aproximadamente 10 % en peso de fosfatidiletanolmina, entre aproximadamente 0 % en peso y aproximadamente 10 % en peso de liso-fosfatidilcolina, y entre aproximadamente 0 % en peso y aproximadamente 2 % en peso de monofosfotidilinositol. Los aceites biocompatibles comprenden entre aproximadamente 50 % en peso y 80 % en peso de triglicéridos, entre aproximadamente 0 % en peso y 5 % en peso de mono y diglicéridos, entre aproximadamente 5 % en peso y aproximadamente 20 % en peso de ácidos grasos libres.

En ciertas modalidades, el portador comprende entre aproximadamente 30 % en peso y 50 % en peso fosfolípidos, entre aproximadamente 30 % en peso y 50 % en peso aceites biocompatibles, entre aproximadamente 0.5 % en peso y aproximadamente 2 % en peso esteróles, entre aproximadamente 5 % en peso y aproximadamente 10 % en peso glicolípidos, y entre aproximadamente 0.5 % en peso y 2 % en peso, menos de 2 % en peso agua. Los fosfolípidos comprenden entre aproximadamente 75 % en peso y aproximadamente 100 % en peso de fosfatidilcolina, entre aproximadamente 0.1 % en peso y aproximadamente 10 % en peso de fosfatidiletanolmina, entre aproximadamente 0.1 % en peso y aproximadamente 10 % en peso de liso-fosfatidilcolina, y entre aproximadamente 0.5 % en peso y aproximadamente 2 % en peso de monofosfotidilinositol. Los aceites biocompatibles comprenden entre aproximadamente 50 % en peso y 80 % en peso de triglicéridos, entre aproximadamente 0.5 % en peso y 5 % en peso de mono y diglicéridos, entre aproximadamente 5 % en peso y aproximadamente 20 % en peso de ácidos grasos libres.

Composiciones de ácidos grasos libres, de aceite biocompatible, y de fosfolípidos En ciertas modalidades, los portadores comprenden ácidos grasos libres (FFAs), aceites biocompatibles (BCOs), y fosfolípidos (PLs) en una relación en peso de a:b:c (FFAs:BCOs:PLs), donde a varía de 1 a 10, b varía de 0 a 10, y c varía de 0 a 10. En ciertas modalidades, a varía de 0 a 10, b varía de 1 a 10, y c varía de 0 a 10. En ciertas modalidades, a varía de 1 a 10, b varía de 1 a 10, y c varía de 0 a 10. Los FFAs en los portadores pueden ser un solo ácido graso libre o una mezcla de ácidos grasos libres como se define aquí. Los BCOs en los portadores pueden ser un solo aceite biocompatible o una mezcla de aceites biocompatibles. Los PLs en los portadores pueden ser un único fosfolípido o una mezcla de fosfolípidos.

En ciertas modalidades, los portadores comprenden ácidos grasos libres (FFAs), lípidos neutros (NLs), y fosfolípidos (PLs) en relaciones en peso a:b:c (FFAs:NLs:PLs), donde a varía de 1 a 10, b varía de 0 a 10, y c varía de 0 a 10. En ciertas modalidades, a varía de 0 a 10, b varía de 1 a 10, y c varía de 0 a 10. En ciertas modalidades, a varía de 1 a 10, b varía de 1 a 10, y c varía de 0 a 10. Los FFAs en los portadores pueden ser un solo ácido graso libre o una mezcla de ácidos grasos libres como se define aquí. Los NLs en los portadores pueden ser un único lípido neutro o una mezcla de lípidos neutros, donde los lípidos neutros son mono-, di- y/o tri-glicéridos. Los PIs en los portadores pueden ser un único fosfolípido o una mezcla de fosfolípidos.

Agentes compleiantes secundarios v/o agentes anti-toxicidad NSAIDs En algunas composiciones de NSAID, los agentes de toxicidad secundarios incluyen menos de o igual a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un agente zwitteriónico tal como un surfactante zwitteriónico. En otras composiciones de NSAID, los agentes de toxicidad secundarios incluyen menos de o igual a aproximadamente 7.5 % en peso de por lo menos un agente zwitteriónico tal como un surfactante zwitteriónico. En otras composiciones de NSAID, los agentes de toxicidad secundarios incluyen menos de o igual a aproximadamente 5 % en peso de por lo menos un agente zwitteriónico tal como surfactantes zwitteriónicos. En otras composiciones de NSAID, los agentes de toxicidad secundarios incluyen menos de o igual a aproximadamente 2.5 % en peso de por lo menos un agente zwitteriónico tal como surfactantes zwitteriónicos. En otras composiciones de NSAID, el agente anti-toxicidad secundario incluye de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un agente zwitteriónico tal como surfactantes zwitteriónicos. En otras composiciones de NSAID, los agentes anti-toxicidad secundarios incluyen de aproximadamente 0.5 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un agente zwitteriónico tal como surfactantes zwitteriónicos. En otras composiciones de NSAID, los agentes anti-toxicidad secundarios incluyen de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un agente zwitteriónico tal como surfactantes zwitteriónicos. En otras composiciones de NSAID, el agente anti-toxicidad secundario incluye de aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un agente zwitteriónico tal como surfactantes zwitteríónicos.

En ciertas composiciones de NSAID, el agente anti-toxicidad secundario incluye de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de por lo menos un lípido neutro de triglicérido. En otras composiciones de NSAID, el agente anti-toxicidad secundario incluye de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un inhibidor de bomba de protones (PPI).

En ciertas composiciones de NSAID, los agentes anti-toxicidad secundarios incluyen menos de o igual a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un agente zwitteriónico y de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de por lo menos un lípido neutro. En otras composiciones de NSAID, los agentes anti-toxicidad secundarios incluyen menos de o igual a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un agente zwitteriónico y de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de por lo menos un lípido neutro.

En ciertas composiciones de NSAID, los agentes anti-toxicidad secundarios incluyen menos de o igual a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un agente zwitteriónico y de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un PPI. En otras composiciones de NSAID, los agentes anti-toxicidad secundarios incluyen menos de o igual a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un agente zwitteriónico y de aproximadamente 0.5 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un PPI. En otras composiciones de NSAID, los agentes anti-toxicidad secundarios incluyen menos de o igual a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un agente zwitteriónico, de aproximadamente 0.5 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de por lo menos un lípido neutro, y de aproximadamente 0.5 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de por lo menos un PPI.

Composiciones Las composiciones de esta invención pueden ser formuladas en general con por lo menos un agente biológicamente activo como componente principal.

Las composiciones de la presente invención pueden tener relaciones en peso de los agentes activos al portador, donde el portador está presente en una cantidad de forma de por lo menos un revestimiento de monocapa en los agentes activos. En ciertas modalidades, las relaciones en peso de los agentes activos al portador es de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1 :100. En otra modalidad, la relación está entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1 :10. En otra modalidad, la relación está entre aproximadamente 50:1 y aproximadamente 1 :5. En otra modalidad, la relación está entre aproximadamente 25:1 y aproximadamente 1:5. En otra modalidad, la relación está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 1 :1. En otras modalidades, la relación está entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 1 :1. En otras modalidades, la relación es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1 :1. El término aproximadamente significa ±5%.

Dosis Farmacéuticas o Nutracéuticas En las composiciones farmacéuticas, las composiciones contendrán por lo general de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5000 mg por dosis, dependiendo del agente(s) farmacéutico. En otras composiciones farmacéuticas, las composiciones contendrán de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2500 mg por dosis, dependiendo del agente(s) farmacéutico. En otras composiciones farmacéuticas, las composiciones contendrán de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2500 mg por dosis, dependiendo del agente(s) farmacéutico. En otras composiciones farmacéuticas, las composiciones contendrán de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2500 mg por dosis, dependiendo del agente(s) farmacéutico. En otras composiciones farmacéuticas, las composiciones contendrán de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2000 mg por dosis, dependiendo del agente(s) farmacéutico. En otras composiciones farmacéuticas, las composiciones contendrán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg por dosis, dependiendo del agente(s) farmacéutico. En otras composiciones farmacéuticas, las composiciones contendrán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis, dependiendo del agente(s) farmacéutico. Por supuesto, la dosis exacta para cada composición dependerá del agente(s) farmacéutico utilizado y de la potencia del agente(s) farmacéutico.

En las composiciones nutracéuticas, las composiciones contendrán por lo general de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5000 mg por dosis, dependiendo del agente(s) nutracéutico. En otras composiciones nutracéuticas, las composiciones contendrán de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2500 mg por dosis, dependiendo del agente(s) nutracéutico. En otras composiciones nutracéuticas, las composiciones contendrán de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2500 mg por dosis, dependiendo del agente(s) nutracéutico. En otras composiciones nutracéuticas, las composiciones contendrán de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2500 mg por dosis, dependiendo del agente(s) nutracéutico. En otras composiciones nutracéuticas, las composiciones contendrán de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2000 mg por dosis, dependiendo del agente(s) nutracéutico. En otras composiciones nutracéuticas, las composiciones contendrán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg por dosis, dependiendo del agente(s) nutracéutico. En otras composiciones nutracéuticas, las composiciones contendrán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis, dependiendo del agente(s) nutracéutico. Por supuesto, la dosis exacta para cada composición dependerá del agente(s) farmacéutico utilizado y de la potencia del agente(s) farmacéutico.

Reactivos adecuados para su uso en la invención Agentes de liberación dependientes del pH Acidos grasos Los ácidos grasos biocompatibles adecuados para uso en esta invención incluyen, sin limitación, cualquier ácido graso saturado o ácido graso insaturado o mezclas o combinaciones de los mismos aptos para consumo humano, mamífero o animal. Los ácidos grasos ejemplares incluyen ácidos grasos libres de cadena corta (SCFFA), ácidos grasos libres de cadena media (MCFFA), ácidos grasos libres de cadena larga (LCFFA), ácidos grasos libres de cadena muy larga (VLCFFA) y mezclas o combinaciones de los mismos. Los SCFFA incluyen ácidos grasos libres que tienen un grupo de cola carbilo que tiene menos de entre 4 y menos de 8 átomos de carbono (C4 a Ce). Los MCFFA incluyen ácidos grasos libres que tienen un grupo carbilo que tiene entre 8 y menos de 14 átomos de carbono (Ce a Cu). Los LCFFA incluyen ácidos grasos libres que tienen un grupo carbilo que tiene entre 14 y 24 átomos de carbono (C14-C24). Los VLCFFA incluyen ácidos grasos libres que tienen un grupo carbilo que tiene más de 24 átomos de carbono (>C24). Acidos grasos ínsaturados ejemplares incluyen, sin limitación, ácido miristoléico [CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7COOH, cis-?9, C:D 14:1 , n-5], ácido palmitoléico [CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH, cis-?9, C:D 16:1 , n-7], ácido sapiénico [CH3(CH2)8CH=CH(CH2)4COOH, cis-?6, C:D 16:1 , n-10], ácido oléico [CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH, cis-?9, C:D 18:1 , n-9], ácido linoléico [CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH, cis,cis-A9,A12, C:D 18:2, n-6], ácido a-Linolénico [CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH, cis,cis,cis-A9,A12,A15, C:D 18:3, n-3], ácido araquidónico [CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3COOH, cis,cis,cis,cis-A5A8,A11,A14, C:D 20:4, n-6], ácido eicosapentaenóico [CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3COOH], cis,cis,cis,cis,cis-A5,A8,A11,A14,A17, 20:5, n-3], ácido erúcico [CH3(CH2)7CH=CH(CH2)iiCOOH, cis-?13, C:D 22:1 , n-9], ácido docosahexaenóico [CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH CH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)2COOH, cis,cis,cis,cis,cis,cis-?^?^?^,?^,?^,?19, C:D 22:6, n-3], o mezclas y combinaciones de los mismos.

Acidos grasos saturados ejemplares incluyen sin limitación, ácido láurico [CH3(CH2)ioCOOH, C:D 12:0], ácido mirístico [CH3(CH2)i2COOH, C:D 14:0], ácido palmítico [CH3(CH2)i4COOH, C:D 16:0], ácido esteárico [CH3(CH2)i6COOH, C:D 18:0], ácido araquídico [CH3(CH2)i8COOH, C:D 20:0], ácido behénico [CH3(CH2)2oCOOH, C:D 22:0], ácido lignocérico [H3(CH2)22COOH, C:D 24:0], ácido cerótico [CH3(CH2)24COOH, C:D 26:0], o mezclas o combinaciones de los mismos.

Acidos grasos saturados ejemplares incluyen sin limitación, butírico (C4), valérico (C5), capróico (C6), enántico (C7), caprílico (C8), pelargónico (C9), cáprico (C10), undecílico (Cu), láurico (C12), tridecílico (C13), mirístico (Cu), pentadecílico (C15), palmítico (C16), margárico (C17), esteárico (Cíe), nonadecílico (C19), araquídico (C2o), heneicosílico (C21), behénico (C22), tricosílico (C23), lignocérico (C24), pentacosílico (C2s), cerótico (C26), heptacosílico (C27), montánico (C2s), nonacosílico (C29), melísico (C30), hentriacontílico (C31), laceróico (C32), psílico (C33), gédico (C34), ceroplástico (C35), hexatriacontílico (C36) y mezclas o combinaciones de los mismos. Acidos grasos insaturados incluyen, sin limitación, ácidos grasos insaturados n-3 tales como ácido a-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosapentaenóico, y ácido docosahexaenóico, ácidos grasos insaturados n-6 tales como ácido linoléico, ácido ?-linolénico, ácido dihomo-y-linolénico, y ácido araquidónico, ácidos grasos insaturados n-9 ácido oléico, ácido elaídico, ácido eicosenóico, ácido erúcico, ácido nervónico, ácido de hidromiel y mezclas o combinaciones de los mismos.

Poliácidos Los compuestos de ácido policarboxílico adecuados para uso como agentes de liberación dependiente del pH incluyen, sin limitación, cualquier compuesto de ácido policarboxílico. Ejemplos de poliácidos inmiscibles en agua incluyen, sin limitación, ácidos dicarboxílicos que tienen grupos carbilo o carbenilo que tienen entre 8 y 50 átomos de carbono y mezclas o combinaciones de los mismos. Los polímeros de ácidos carboxílicos o polímeros que incluyen grupos de ácidos carboxílicos, donde los polímeros son solubles en aceite o son aceites, no miscibles con agua. Ejemplos de poliácidos hidrofílicos incluyen, sin limitación, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, mezclas y combinaciones de los mismos, copolímeros de los mismos, reactivos CARBOPOL® disponibles por Lubrizol Corporation (una marca registrada de Lubrizol Corporation), otros polímeros que contienen ácidos carboxílicos, o mezclas o combinaciones de los mismos. Ésteres de ácidos grasos Los ésteres de ácidos grasos comprenden ésteres de cualquiera de los ácidos grasos mencionados anteriormente, incluyendo, sin limitación, mono-alcohol ésteres, donde el mono-alcohol o polioles incluyen 1 átomo de carbono a 20 átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono puede ser reemplazado por O, NR (carbil R es un grupo carbilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono), o S. Mono-alcoholes ejemplares usados para formar los ésteres de los ácidos grasos libres incluyen metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol o mezclas de los mismos.

Sales de ácidos grasos Las sales de ácidos grasos biocompatibles adecuadas para su uso en esta invención incluyen, sin limitación, sales de metales alcalinos de cualquiera de los ácidos grasos listados antes, las sales de metales alcalinotérreos de cualquiera de los ácidos grasos listados antes, sales de metales de transición de los ácidos grasos listados antes o una mezcla o combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, las sales metálicas incluyen litio, sodio, potasio, cesio, magnesio, calcio, bario, cobre, cinc, cobalto, hierro, o una mezcla o combinaciones de los mismos.

Agentes compleiantes secundarios v/o agentes anti-toxicidad Los agentes complejantes secundarios y/o agentes anti-toxicidad secundarios adecuados para su uso en las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación, fosfolípidos, agentes anfóteros y/o agentes zwitteriónicos o mezclas o combinaciones de los mismos. Los fosfolípidos incluyen cualquier fosfolípido o mezclas y combinaciones de los mismos tales como (1) fosfolípidos de diacilglicérido o glicerofosfolípidos que incluyen sin limitación, ácido fosfatídico (fosfatidato) (PA), fosfatidiletanolamina (cefalina) (PE), fosfatidilcolina (lecitina) (PC), fosfatidilserina (PS), fosfoinositidos tal como fosfatidilinositol (Pl), fosfato de fosfatidilinositol (PIP), bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) y trisfosfato de fosfatidilinositol (PIP3), y (2) fosfosfingolípidos tales como ceramida fosforilcolina (esfingomielina) (SPH), ceramida fosforiletanolamina (esfingomielina) (Cer-PE), y ceramida fosforilglicerol. Los agentes anfóteros incluyen acetatos, betaínas, glicinatos, imidazolinos, propionatos, otros agentes anfóteros o mezclas de los mismos. Los agentes zwitteriónicos incluyen, sin limitación, fosfolípidos zwitteriónicos, biocompatibles; betaínas zwitteriónicas, biocompatibles; surfactantes anfóteros/zwitteriónicos biocompatibles; sales cuaternarias biocompatibles, aminoácidos biocompatibles, u otros compuestos biocompatibles capaces de formarse o en la forma de un zwitterión, o mezclas o combinaciones de los mismos.

Fosfolípidos zwitteriónicos biocompatibles adecuados para usar en esta invención incluyen, sin limitación, un fosfolípido de la fórmula general: donde R1 y R2 son sustituciones saturadas o insaturadas que varían de 8 a 32 átomos de carbono; R3 es H o CH3, y X es H o COOH; y R4 es =0 o H2. También pueden usarse las mezclas y combinaciones de los fosfolípidos zwitteriónicos de la fórmula general y las mezclas y combinaciones de NSAIDs.

Ejemplos de fosfolípidos zwitteriónicos ejemplares de la fórmula anterior incluyen sin limitación, fosfatidilcolinas tales como fosfatidil colina (PC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), otras fosfatidilcolinas disaturadas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilinositol, fosfatidilserinas esfingomielina u otras ceramidas, o varios otros fosfolípidos zwitteriónicos, fosfolípidos que contienen aceites tales como aceites de lecitina derivados de frijoles de soya, dimiristoilfosfatidilcolina, distearoilfosfatidilcolina, dilinoleoilfosfatidilcolina (DLL-PC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), fosfatidilcloina de soya (Soya-PC o PCS) y fosfatidicolina de huevo (huevo-PC o PCE). En DPPC, un fosfolipido saturado, la sustitución alifática saturada Ri y R2 son CH3-(CH2)i4, R3 es CH3 y X es H. En DLL-PC, un fosfolípido insaturado, R-? y R2 son CH3-(CH2)4-CH==CH-CH2-CH==CH-(CH2)7, R3 es CH3 y X es H. En PC de huevo, que es una mezcla de fosfolípidos insaturados, R-? principalmente contiene una sustitución alifática saturada (por ejemplo, ácido palmítico o esteárico), y R2 es principalmente una sustitución alifática insaturada (por ejemplo, ácido oléico o araquidónico). En Soya-PC, la cual además de los fosfolípidos saturados (ácido palmítico y ácido esteárico) es una mezcla de fosfolípidos insaturados (ácido oleico, ácido linoléico y ácido linolénico). En ciertas modalidades, los fosfolípidos son fosfolípidos zwitteriónicos e incluyen sin limitación, dipalmitoil fosfatidilcolina, fosfatidil colina, o una mezcla de los mismos.

Acetatos ejemplares incluyen sin limitación, lauroanfoacetato, anfoacetato de alquilo, cocoanfo(di)acetato, cocoanfoacetato, cocoanfodiacetato, cocoanfodiacetato disódico, cocoanfoacetato sódico, lauroanfoacetato sódico, cocoanfodiacetato disódico, capriloanfodiacetato disódico, lauroanfoacetato disódico, anfociacetato disódico de gérmen de trigo, cocoanfoacetato, y cocoanfodiacetato, cocoanfodiacetato disódico, y mezclas o combinaciones de los mismos.

Betaínas ejemplares incluyen sin limitación, cocamidopropil betaína, lauroanfoace sódico, cocoamidopropil hidroxi sulfo badén (CHSB), dodecil dimetil betaína, cetil betaína, lauroanfoacetato, anfoacetato de alquilo, cocoanfo(di)acetato, cocoanfoacetato, cocoanfod ¡acetato disódico, cocoanfoacetato sódico, lauroanfoacetato sódico, cocoanfod ¡acetato disódico, capriloanfodiacetato disódico, lauroanfoacetato disódico, anfodiacetato disódico de gérmen de trigo, alquilamido badén; alquildimetil betaína, cocoamidopropilbetaína, sebo bis(hidroxieti1)baden, hexadecildimetilbetaína, alquil amido propil sulfo badén, alquil dimetil amina badén, coco amido propil dimetil badén, alquil amido propil dimetil amina badén, cocamidopropil badén, lauril betaína, laurilamidopropil betaína, coco amido badén, lauril amido badén, dimeticona propil PG-betaína, N-alquildimetil betaína, derivado de coco biguamida, cetil badén, oleamidopropil betaína, isostearamidopropil betaína, oleil betaína, amidopropil betaína de gérmen de trigo, cocamidopropil betaína, lauramidopropil betaína, 2-alquil-N-carboximetil-N-hidroxietil imidazolinio badén; cocamidopropil betaína, isostearamidopropil betaína, miristamidopropil betaína, palmitamidopropil betaína, cocamidopropil hidroxi sultaina, cloruro de amonio cocamidopropil hidroxi sultaina y cloruro de potasio, cocamidopropil hidroxi sultaina, undecilenamidopropil badén, amidopropil betaína de gérmen de trigo, o mezclas y combinaciones de los mismos.

Glicinatos ejemplares incluyen, sin limitación, anfolak 7CX, anfolak X07, cocoanfocarboxiglicinato, sebo anfocarboxiglicinato, oleoanfocarboxiglicinato, cocoiminodiglicinato, capriloanfocarboxiglicinato, bis-2-hidroxietil sebo glicinato, lauril anfoglicinato, polianfoglicinato oléico, -C10/12-ácido graso amidoetil-N-(2-hidroxietil)-glicinato, -Ci2/ie-ácido graso amidoetil- N-(2-hidroxietil)-glicinato, dihidroxietil sebo glicinato, y mezclas o combinaciones de los mismos.

Imidazolinas ejemplares incluyen, sin limitación, sal de sodio de 2-alquil-l-(etil-beta-oxipropanoianóico)imidazolina sodium salt a base de ácido caprílico, 1-hidrox ietil-2-alquilimidazolina, coco imidazolina, aceite de cebo de imidazolina, lauril imidazolina, coco imidazolina dicarboximetilado, copra imidazolina dicarboxílica sódica, oleil imidazolina y mezclas o combinaciones de los mismos.

Propionatos ejemplares incluyen, sin limitación, cocoiminodipropionato, octiliminodipropionato, ácido cocoalquilaminopropiónico, cocoanfodipropionato, ácido lauraminopropiónico, -sebo-P-iminodipropionato disódico, ácido monosódico-N-lauril P-iminodipropiónico, lauriminodipropíonato disódico, ácido lauriminopropiónico sódico, 2-etilhexilamino dipropionato, coco amino dipropionato, ácido cocaminopropiónico, ácido lauraminopropiónico, lauriminodipropíonato sódico, cocoanfodipropionato sódico, capriloanfodipropionato disódico, lauroanfodipropionato disódico, cocoanfopropionato sódico, lauriminodipropíonato sódico, alquiliminopropionato sódico y mezclas o combinaciones de los mismos.

Otros agentes anfóteros ejemplares incluyen, sin limitación, ácido N-coco-3-aminobutírico, sal sódica, ácido N-coco-3-aminobutírico, carboxim de alcohol graso etoxilado, cocamidopropil hidroxi sultaina, cocoanfohidroxipropil sulfonato sódico, capriloanfohidroxipropil sulfonato sódico y mezclas o combinaciones de los mismos.

Agentes farmacéuticos Los agentes farmacéuticos adecuados para su uso en las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación, cualquier agente farmacéutico capaz de ser dispersado en el portador de esta invención. En ciertas modalidades, los agentes farmacéuticos son sólidos. En otras modalidades, los agentes farmacéuticos son líquidos. En otras modalidades, los agentes farmacéuticos son agentes farmacéuticos de ácidos débiles. En otras modalidades, los agentes farmacéuticos son agentes farmacéuticos de bases débiles.

Agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos hidrofóbicos Los agentes terapéuticos hidrofóbicos adecuados para su utilización en las composiciones farmacéuticas de la presente invención no son particularmente limitados, ya que el portador es sorprendentemente capaz de solubilizar y suministrar una amplia variedad de agentes terapéuticos hidrofóbicos. Los agentes terapéuticos hidrofóbicos son compuestos que tienen poca o ninguna solubilidad en el agua. Las solubilidades intrínsecas en agua (es decir, la solubilidad en agua de la forma no solubilizada) para los agentes terapéuticos hidrofóbicos utilizables en la presente invención son menos de aproximadamente 1% en peso, y por lo general menores a aproximadamente 0.1 % y 0.01 % en peso. Estos agentes terapéuticos pueden ser cualquier agente que tenga valor terapéutico u otro cuando se administra a un animal, en particular a un mamífero, tales como fármacos, nutrientes, y cosméticos (cosmecéuticos). Se debe entender que mientras que la invención se describe con particular referencia a su valor en la forma de dispersiones acuosas, la invención no está limitada. Por lo tanto, los fármacos hidrofóbicos, nutrientes o cosméticos, que derivan su valor terapéutico o de otro tipo, por ejemplo, la administración tópica o transdérmica, todavía se consideran como adecuados para su uso en la presente invención.

Ejemplos específicos no limitativos de agentes terapeúticos hidrofóbicos que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos representativos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, ésteres, éteres y otros derivados: analgésicos y agentes anti-inflamatorios, tales como aloxiprin, auranofin, azapropazone, benorylato, capsaicina, celecoxib, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno cálcico, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, leflunomida, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, refocoxib, sulindaco, tetrahidrocanabinol, tramadol y trometamina; antihelmínticos, tales como albendazol, befenio hidroxinaftoato, cambendazol, diclorofeno, ivermectina, mebendazol, oxamniquina, oxfendazol, oxantel embonato, praziquantel, pirantel embonato y tiabendazol; agentes anti-arrítmicos, tales como amiodarona HCI, disopiramida, acetato de flecainida y sulfato de quinidina; agentes anti-asma, tales como zíleuton, zafirlukast, sulfato de terbutalina, montelukast, y albuterol; agentes antibacterianos tales como alatrofloxacina, azitromicina, baclofeno, benzatina penicilina, cinoxacina, ciprofloxacina HCI, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, diritromicina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, furazolidona, grepafloxacina, ¡mipenem, levofloxacina, lorefloxacina, moxifloxacina HCI, ácido nalidíxico, nitrofurantoina, norfloxacina, ofloxacina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, sparfloxacina, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprima, trovafloxacina, y vancomicina; agentes anti-virales, tales como abacavir, amprenavir, delavirdina, efavirenz, indinavir, lamivudina, nelfinavir, nevirapina, ritonavir, saquinavir, y stavudina; anti-coagulantes, tales como cilostazol, clopidogrel, dicumarol, dipiridamol, nicoumalona, oprelvekin, fenindiona, ticlopidina, y tirofiban; anti-depresivos, tales como amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, fluoxetina HCI, maprotilina HCI, mianserin HCI, nortriptilina HCI, paroxetina HCI, sertralina HCI, trazodona HCI, maleato de trimipramina, y venlafaxina HCI; anti-diabéticos, tales como acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, glimepirida, miglitol, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, tolazamida, tolbutamida y troglitazona; anti-epilépticos, tales como beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoína, felbamato, fosfenitoína sódica, lamotrigina, metoína, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, fenitoína, fensuximida, prim'idona, sultiamo, tiagabina HCI, topiramato, ácido valpróico, y vigabatrin; agentes anti-fungales, tales como amfotericina, butenafina HCI, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, ketoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, oxiconazol, terbinafina HCI, terconazol, tioconazol y ácido undecenóico; agentes anti-gota, tales como allopurinol, probenecid y sulfin-pirazona; agentes anti-hipertensores, tales como amlodipina, benidipina, benezepril, candesartán, captopril, darodipina, dilitazem HCI, diazóxido, doxazosina HCI, elanapril, eposartán, losartán mesilato, felodipina, fenoldopam, fosenopril, acetato de guanabenz, irbesartán, isradipina, lisinopril, minoxidil, nicardipina HCI, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, fenoxibenzamina HCI, prazosina HCI, quinapril, reserpina, terazosina HCI, telmisartán, y valsartán; anti-malariales, tales como amodiaquina, cloroquina, clorproguanila HCI, halofantrina HCI, mefloquina HCI, proguanila HCI, pirimetamina y sulfato de quinina; agentes anti-migraña, tais como mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, frovatriptán, maleato de metisergide, naratriptán HCI, malato de pizotolina, benzoato de rizatriptán, succinato de sumatriptán, y zolmitriptán; agentes anti-muscarínicos, tales como atropina, benzhexol HCI, biperideno, etopropazina HCI, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, oxifenciclimina HCI y tropicamida; agentes anti-neoplásicos e inmunosupresores, tales como aminoglutetimida, amsacrina, azatioprina, bicalutamida, bisantreno, busulfán, camptotecina, citarabina, clorambucil, ciclosporina, dacarbazina, elipticina, estramustina, etoposido, irinotecán, lomustina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mofetil micofenolato, nilutamida, paclitaxel, procarbazina HCI, sirolimus, tacrolimus, citrato de tamoxifeno, tenipósido, testolactona, topotecán HCI, y citrato de toremifeno; agentes anti-protozoarios, tales como atovaquona, bencimidazol, clioquinol, decoquinato, diiodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida, furazolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofu razona, ornidazola y tinidazol; agentes antitiroideos, tales como carbimazol, paracalcitol, y propiltiouracilo; anti-tusivos, tales como benzonatato; anxiolíticos, sedativos, hipnóticos y neurolépticos, tales como alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepóxido, clormetiazol, clorpromazina, clorprotixeno, clonazepam, clobazam, clotiazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepam, triflupromazina, decanoato de flufentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam, gabapentin, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamate, mesoridazina, metaqualona, metilfenidato, midazolam, molindona, nitrazepam, olanzapina, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina pimozida, prochorperazina, pseudoefedrina, quetiapina, rispiridona, sertindol, sulpiride, temazepam, tioridazina, triazolam, zolpidem, y zopiclona; beta.-bloqueadores, tales como acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol y propranolol; agentes cardíacos inotrópicos, tales como amrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatosido C y medigoxina; corticosteroides, tales como beclometasona, betametasona, budesonido, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolide, fluocortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona; diuréticos, tales como acetazolamida, amilorida, bendroflumetiazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, ácido etacrínico, frusemida, metolazona, espironolactona y triamterene. agentes anti-parkinsonianos, tales como mesilato de bromocriptina, maleato de lisurida, pramipexol, ropinirol HCI, y tolcapona; agentes gastrointestinales, tales como bisacodil, cimetidina, cisaprida, difenoxilato HCI, domperidona, famotidina, lansoprazol, loperamida, mesalazina, nizatidina, omeprazol, ondansetrón HCI, rabeprazol sódico, ranitidina HCI y sulfasalazina; histamina H, y antagonistas del receptor de H, tales como acrivastina, astemizol, clorfeniramina, cinnarizina, cetrizina, fumarato de ciemastina, ciclizina, ciproheptadina HCI, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, fexofenadina, flunarizina HCI, loratadina, meclizina HCI, oxatomida, y terfenadina; queratolíticos, tales como acitretina, calcipotrieno, calcifediol, calcitriol, colecalciferol, ergocalciferol, etretinato, retinoides, targretin, y tazaroteno; agentes reguladores de lípidos, tales como atorvastatina, bezafibrato, cerivastatina, ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato, fluvastatina, gemfibrozil, pravastatina, probucol, y simvastatina; relajantes musculares, tales como dantroleno sódico y tizanidina HCI; nitratos y otros agentes anti-anginales, tales como nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbide, mononitrato de isosorbide y tetranitrato de pentaeritritol; agentes nutricionales, tales como calcitriol, carotenos, dihidrotaquisterol, ácidos grasos esenciales, ácidos grasos no esenciales, fitonadiol, vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E y vitamina K. analgésicos opioides, tales como codeína, dextropropoxifeno, diamorfina, dihidrocodeína, fentanil, meptazinol, metadona, morfina, nalbufina y pentazocina; hormonas sexuales, tales como citrato de clomifeno, acetato de cortisona, danazol, dehidroepiandrosterona, etinil estradiol, finasteride, fludrocortisona, fluoximesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, norgestrel, oestradiol, estrógenos conjugados, progesterona, rimexolona, estanozolol, stilbestrol, testosterona y tibolona; estimulantes, tales como amfetamina, dexamfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina y mazindol; y otros, tales como becaplermina, donepezil HCI, L-tiroxina, metoxsaleno, verteporfrina, fisostigmina, piridostigmina, raloxifeno HCI, sibutramina HCI, citrato de sildenafil, tacrina, tamsulosina HCI, y tolterodina.

Los agentes terapéuticos hidrofóbicos preferidos incluyen citrato de sildenafil, amlodipina, tramadol, celecoxib, rofecoxib, oxaprozina, nabumetona, ibuprofeno, terbenafina, itraconazol, zileutón, zafirlukast, cisaprida, fenofibrato, tizanidina, nizatidina, fexofenadina, loratadina, famotidina, paricalcitol, atovaquona, nabumetona, tetrahidrocannabinol, acetato de megestrol, repaglinida, progesterona, rimexolona, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, tenipósido, paclitaxel, pseudoefedrina, troglitazona, rosiglitazona, finasteride, vitamina A, vitamina D, vitamina E, y sales farmacéuticamente aceptables, isómeros y derivados de los mismos. Los agentes terapéuticos hidrofóbicos particularmente preferidos son progesterona y ciclosporina.

Inhibidores de bomba de protones adecuados para uso en la presente invención incluyen, sin limitación, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol, y mezclas de los mismos.

Cabe destacar que este listado de los agentes terapéuticos hidrofóbicos y sus clases terapéuticas es meramente ilustrativo. De hecho, una característica particular, y una ventaja sorprendente, de las composiciones de la presente invención es la capacidad de las presentes composiciones para solubilizarse y suministrar un amplio intervalo de agentes terapéuticos hidrofóbicos, independientemente de la clase funcional. Por supuesto, las mezclas de agentes terapéuticos hidrofóbicos también pueden utilizarse cuando se desee. Estos atributos del portador también son igualmente eficaces como un vehículo de suministro para agentes terapéuticos hidrofóbicos aún por desarrollar.

En ciertas modalidades, los agentes farmacéuticos adecuados para uso en las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación, productos farmacéuticos de ácido débil, productos farmacéuticos de base débiles y mezclas o combinaciones de los mismos. Productos farmacéuticos de ácido débil ejemplares incluyen, sin limitación, productos farmacéuticos anti-inflamatorios, esteroides, esteróles, NSAID, inhibidores de COX-2, o mezclas de los mismos. Productos farmacéuticos de base débil ejempalres incluyen, sin limitación, antibióticos de base débil, cafeína, codieno, efedrina, clordiazepóxido, morfina, pilocarpina, quinina, tolbutamina, otros agentes farmacéuticos de base débil y mezclas o combinaciones de los mismos. Productos farmacéuticos anti-inflamatorios ejemplares incluyen fármacos anti-inflamatorios esteroideos, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, acetaminofén e inhibidores de COX-2 o mezclas y combinaciones de los mismos.

NSAIDS adecuados incluyen sin limitación: (a) fármacos de ácido propiónico incluyendo fenoprofeno cálcico, flurbiprofeno, suprofeno, benoxaprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, y/o oxaprozina; (b) fármaco de ácido acético incluyendo diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, aceclofenaco, etodolaco, indometacina, ketorolaco trometamina, y/o ketorolaco; (c) fármacos de cetona incluyendo nabumetona, sulindaco, y/o tolmetin sódico; (d) fármacos de fenamato incluyendo meclofenamato sódico, y/o ácido mefenámico; (e) fármacos de oxicam, piroxicam, lornoxicam y meloxicam; (f) fármacos de ácido salicílico incluyendo diflunisal, aspirina, salicilato de magnesio, subsalicilato de bismuto, y/u otros agentes farmacéuticos de salicilato; (g) fármacos de ácido pirazolin incluyendo oxifenbutazona, y/o fenilbutazona; y (h) mezclas o combinaciones de los mismos.

Los inhibidores de COX-2 adecuados incluyen sin limitación, celecoxib, rofecoxib, o mezclas y combinaciones de los mismos.

Productos farmacéuticos de ácido lábil Los agentes activos farmacéuticos de ácido lábil adecuados incluyen, sin limitación, péptidos, proteínas, nucleósidos, nucleótidos, ADN, ARN, glicosaminogliacano, y cualquier otro producto farmacéutico de ácido lábil o mezclas o combinaciones de los mismos. Ejemplos de fármacos de ácido lábil que pueden ser usados en los sistemas portadores descritos en la presente son por ejemplo ( + )-N{3-[3-( 4-fluorofenoxi )fenil]-2-ciclopenten-1-il}-Nhidroxiurea, amilasa, aureomicina, bacitracina, beta caroteno, cefalosporinas, cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, deramciclano, didanosina, glicósidos digitalis, dihidroestreptomicina, eritromicina, etopósido, famotidina, hormonas (en particular estrógenos, insulina, adrenalina y heparina), lipasa, milamelina, novobiocina, pancreatina, sales de penicilina, polimixina, pravastatina, progabide, proteasa, quinapril, ácido quinoxalin-2-carboxílico, [ 4-(R)carbamoil-1-(S-3-fluorobencil-2-(S), 7-dihidroxi-7 -metiloctil] amida, ácido quinoxalin-2-carboxílico [ 1-bencil-4-( 4,4-difluoro-l-hidroxi-ciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]-ami^ estreptomicina, subtilin, sulfanilamida e inhibidores de la bomba de protones de ácido lábil como esomeprazol, lansoprazol, minoprazol, omeprazol, pantoprazol o rabeprazol. Proteínas digestivas tales como amilasa, lipasa y proteasa, pueden incluirse en los sistemas de portador descritos. Se prefieren las amilasas, proteasas y lipasas que son apropiadas como suplemento de enzimas digestivas o sustitutos de enzimas digestivas en mamíferos, particularmente humanos. La amilasa, lipasa y/o proteasa pueden derivarse de fuentes microbianas o animales, en particular de mamíferos. La pancreatina es un fármaco de ácido lábil. Otras proteínas o péptidos terapéuticos se pueden utilizar con los portadores descritos para aumentar la biodisponibilidad. Otras proteínas terapéuticas pueden incluir, sin limitación, la insulina, eritropoyetina, o fragmentos o derivados de las mismas. Ejemplos de glicosaminoglicano incluyen, sin limitación, la heparina, o fragmentos de la misma. La lista anterior de fármacos de ácido-lábil no pretende ser exhaustiva, sino meramente ilustrativa como una persona con conocimientos medios en la técnica entenderá que también pueden utilizarse muchos otros fármacos de ácido lábil o una combinación de fármacos de ácido lábil.

Agentes nutracéuticos Los productos nuctracéuticos adecuados para uso en las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación, cualquier agente nutracéutico que es capaz con los portadores de esta invención. En ciertas modalidades, los agentes nutracéuticos son sólidos. En otras modalidades, los agentes nutracéuticos son líquidos solubles en aceite o líquidos miscibles en aceite.

Aceites biocompatibles Aceites biocompatibles adecuados incluyen, sin limitación, cualquier aceite aprobado para un consumo humano, mamífero o animal por parte de la FDA u otro organismo gubernamental. Los aceites biocompatibles ejemplares incluyen, sin limitación, los aceites derivados de plantas o aceites derivados de animales o sus derivados o los aceites sintéticos. En ciertas modalidades, los aceites naturales son los aceites ricos en fosfolípidos tales como los aceites de lecitina de frijoles de soya. Ejemplos de aceites derivados de plantas o aceites derivados de animales o sus derivados o aceites sintéticos incluyen, sin limitación, los aceites esenciales, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados tales como aceite de cacahuate, aceite de colza, aceite de aguacate, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de soya, aceite de sésamo, vitamina A, vitamina D, vitamina E, o similares, aceites animales, aceites de pescado, aceite de krill, o similares o mezclas de los mismos.

En ciertas modalidades, el aceite biocompatible es un lípido neutro. Los lípidos neutros adecuados incluyen, sin limitación, cualquier lípido neutro tal como el triglicérido. Para una lista parcial de lípidos neutros representativos, tales como los triglicéridos, se hace referencia específica a la Pat. de EEUU Nos. 4,950,656 y 5,043,329. Tanto los triglicéridos saturados como los no saturados pueden ser empleados en las composiciones presentes, e incluyen tales triglicéridos como tripalmitina (saturado), trioleina y trilinoleina (insaturado). Sin embargo, estos triglicéridos particulares se enlistan aquí sólo por conveniencia y son meramente representativos de una amplia variedad de triglicéridos útiles, y además, no pretende ser incluyente.

Las grasas de origen animal incluyen, sin limitación, la manteca, la grasa de pato, mantequilla, o una mezcla o combinación de los mismos.

Las grasas vegetales incluyen, sin limitación, aceite de coco, aceite de palma, aceite de semilla de algodón, aceite de germen de trigo, aceite de soya, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite cáñamo, aceite de canola/colza, o mezclas y combinaciones de los mismos.

Otros aditivos, excipientes o adyuvantes La formulación o las composiciones de esta invención pueden incluir también otros productos químicos, tales como anti-oxidantes (por ejemplo, Vitamina A, C, D, E, etc.), metales traza y/o cationes polivalentes (aluminio, oro, cobre, cinc, calcio, etc.), agentes de superficie activa y/o solventes (por ejemplo, propilen glicol/PPG, dimetil sulfóxido/DMSO, triglicéridos de cadena media/MCT, etc.), tintes no tóxicos y mejoradores de sabor pueden agregarse a la formulación a medida que se preparan para mejorar la estabilidad, fluidez/esparcibilidad, permeabilidad, efectividad y aceptación del consumidor. Estos aditivos, excipientes y/o adyuvantes pueden funcionar también como agentes activos.

Experimentos de la invención Los portadores de esta invención y las composiciones que incluyen los portadores de esta invención poseen la capacidad de liberación dirigida de un agente activo en las regiones seleccionadas del tracto gastrointestinal (Gl). La liberación dirigida mediada por portadores es particularmente útil para los ingredientes activos que son: (a) perjudiciales al tracto Gl superior (esófago, estómago y duodeno), (b) ácido lábil, (c) compuestos impermeables/insolubles en los fluidos Gl, (d) susceptibles de pasar primero el metabolismo, y (e) causar irritación en el estómago, malestar, o dispepsia. En ciertas modalidades, la liberación dirigida es una liberación dependiente del pH de manera que el agente activo(s) es (son) liberado(s) mínimamente a bajo pH del estómago (por ejemplo, un pH menor a 3 - < pH 3) y se liberan con eficacia a pH más alto de la parte superior del duodeno (por ejemplo, a pH mayor a o igual a 4 a 5). En ciertas modalidades, la liberación dirigida es una liberación dependiente del pH de manera que el agente activo(s) es (son) liberado(s) mínimamente al bajo pH del estómago (por ejemplo, un pH menor a 3 - < pH 3) y la parte superior del duodeno (por ejemplo, a pH mayor a o igual a 4 a 5), y se liberan eficientemente al pH más alto del intestino delgado en presencia de alta concentración de bilis. En ciertas modalidades, la liberación dependiente del pH del agente activo(s) se debe a la inclusión en el portador de agentes de liberación dependientes del pH, tales como aceites que incluyen por lo menos un grupo ácido carboxílico o por lo menos un compuesto soluble o miscible en aceite que incluye por lo menos un grupo de ácido carboxílico. En otras modalidades, los aceites incluyen por lo menos un grupo de ácido carboxílico o por lo menos un compuesto soluble o miscible en aceite que incluye por lo menos un grupo ácido carboxílico, son ácidos grasos libres. Los ácidos grasos son particularmente útiles para la liberación diseñada a la medida a lo largo del tracto Gl debido a que la mayoría de los ácidos grasos están en forma no ionizada o neutra al pH gástrico, pero se ionizan al pH intestinal lo cual les permite seleccionar la carga de ingrediente activo. Los estudios resumidos en esta sección ofrecen evidencia para el uso de portadores para 1) liberación dependiente del pH, 2) disolución dirigida a lo largo del tracto Gl, 3) la liberación dirigida permite la reducción de la toxicidad Gl de los agentes activos, 4) la liberación dirigida de una variedad de agentes activos, y 5) el uso de portadores de liberación dependientes del pH para mejorar la biodisponibilidad de los agentes activos, tales como compuestos activos de ácido lábil, insolubles en el fluido Gl y susceptibles a metabolismo de primer paso.

Liberación dependiente del PH de activos Nuestros estudios previos han sugerido que la fosfatidilcolina (PC) purificada (por ejemplo, Phospholipon 90G) y un aceite de lecitina (por ejemplo, Phosal 35SB (PS35SB)) aumentan la partición de la aspirina (Log P c¡ciohexano/Hci 0.1N)) en una manera dependiente del pH. El valor de partición (Log P) fue máximo a HCI 0.1 N, con poca o ninguna modificación en la partición en un pH neutro. Estos datos sugieren una partición dependiente del pH de la aspirina (ASA) cuando la ASA se dispersa en un portador de aceite de lecitina (es decir, que tiene atributos de lecitina NF). Se pensaba que la partición dependiente del pH se debe ya sea al portador o a los componentes particulares del portador debido a las interacciones entre el portador y/o sus componentes, y el agente farmacéutico (por ejemplo, NSAID). Ya que la lecitina es predominantemente una mezcla compleja de fosfolípidos, triglicéridos, y ácidos grasos libres, no era claro si los ácidos grasos libres inherentemente en la lecitina o el portador de lecitina conferían la sensibilidad al pH del particionamiento de la aspirina. Por lo tanto, los cambios dependientes del pH en la hidrofobicidad producida por un ácido graso libre se probaron por dos métodos; partición (Log P) y disolución in vitro.

Preparación de las composiciones de ASA - FFA y del portador de FFA/PC En este estudio, se prepararon las composiciones de ASA-FFA y del portador de FFA/PC que tienen diferentes relaciones en peso de aspirina y FFA. Las composiciones se prepararon mezclando ASA en polvo en cada portador y calentando las mezclas a una temperatura de 35C por aproximadamente 30 minutos. Las fórmulas de la composición se dan en el Cuadro I.

CUADRO I Realización de Composiciones de ASA-FFA y ASA-FFA/PC * fosfatidilcolina agregada como la fosfatidilcolina 90G (Lipoid LLC) purificada.

** SFFA son ácidos grasos libres de soya (Peter Cremer Company). ** un aceite de lecitina diseñado (Lipoid LLC) que contiene aproximadamente 45 % en peso de fosfolípidos.

Los ácidos grasos libres aumentan el particionamiento de la Aspirina (ASA) en una manera dependiente del PH Las composiciones del Cuadro I se probaron en un sistema de particionamiento de dos fases. En este sistema, el valor de Log P de la aspirina (ASA) se midió en dos solventes inmiscibles: ciclohexano y HCI 0.1 N.

El ciclohexano se usó para imitar una superficie puramente hidrofóbica tal como mucosa gástrica extracelular. Se usó HCI (0.1 N) para simular el fluido gástrico. En las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,950,656, 5,043,329, 5,763,422, y 5,955,451 , se usaron triglicéridos en combinación con fosfolípidos zwitteriónicos para reducir la toxicidad, para aumentar la solubilidad del ciclohexano de los NSAIDs a un pH por arriba de sus pKa, y para mejorar la eficacia del NSAID. Las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,763,422, y 5,955,451 específicamente demostraron que el DPPC aumentó la solubilidad de la ASA en ciclohexano a un pH por arriba de sus pKa y que la adición de triglicéridos tales como trioleato y tripalmitina mejoró este aumento de solubilidad. Estas enseñanzas de la técnica previa mostraron que los fosfolípidos y una mezcla de fosfolípidos y triglicéridos aumenta la solubilidad de la ASA a un pH cerca de la pKa de la ASA en ciclohexano, similar a la operación de un agente de transferencia de fase. Sin embargo, estas patentes no incluyen enseñanza de que los ácidos grasos libres pueden funcionar como portadores aceptables para los agentes farmacéuticos tales como ASA o que pueden ser portadores capaces de una liberación dependiente del pH de ASA.

Aquí demostramos que los valores de Log P de las formulaciones de ASA-SFFA pueden ser diseñados a la medida para tener valores de Log P comparables a una relación en peso de 1 :1 de las formulaciones de ASA y Phosal 35SB (PS35SB), un aceite de lecitína diseñado. También hemos demostrado que (1) los portadores de ASA compuestos de FFA solo tuvieron valores de Log P comparables a las formulaciones de ASA-PS35SB, (2) portadores de ASA con bajos niveles de fosfolípidos (por ejemplo, =10 % en peso) tuvieron valores de Log P comparables a las formulaciones de ASA-PS35SB; y (3) los portadores de ASA sin FFA tuvieron características de liberación similares a la aspirina de liberación inmediata. Así, los portadores pueden ser diseñados a la medida para liberar agentes activos en diferentes entornos de pH y/o el nivel de liberación puede ser modulado dentro de regiones dadas del tracto Gl con base en: (1) la relación del FFA y los agentes complejadores secundarios u otros componentes de portador (por ejemplo, la Figura 3 y la Figura 14) y/o (2) la relación del portador a los agentes activos (por ejemplo, Figura 1). Creemos que los valores de Log P valores son predecibles de una seguridad Gl mejorada del NSAID o una toxicidad Gl reducida del NSAID como se muestra en el estudio animal descrito aquí (por ejemplo, Figuras 12 y 13).

Haciendo referencia ahora a la Figura 1 , el FFA puro de soya (SFFA) solo aumenta el particionamiento de la aspirina en una manera dependiente de la concentración en una fase inmiscible en agua; así, la relación de los agentes activos a portador modula las características de particionamiento de la composición. Una composición que incluye una relación en peso de 1 :1 de aspirina y un 100% de portador de FFA tuvo valores de Log P similares como una relación en peso de 1 :1 de aspirina y un portador de aceite de lecitina de fosfolípido alto, PS35SB (por ejemplo, ~45% de fosfolípido), sugiriendo que el 100% del portador de FFA puede facilitar un aumento en la solubilidad del lípido de la aspirina similar a la de un portador de lecitina de fosfolípido alto. También demostramos que el FFA en el portador interactúa con la aspirina a nivel molecular como se muestra por los datos de FTIR aquí. Tales interacciones pueden estar en la forma de complejos de asociación no covalente entre la aspirina y el FFA. También demostramos debajo que el 100% del FFA o los portadores a base de aceite que incluyen una cantidad suficiente de FFA son capaces de una liberación dependiente del pH de los agentes farmacéuticos tales como los NSAIDs. Estos datos y otros datos establecidos aquí muestan que los portadores con suficientes agentes de liberación dependiente del pH tales como los FFAs son capaces de liberar NSAIDs en un modo específico de pH (es decir, las composiciones tienen una liberación mínima a bajo pH y una liberación eficiente a mayor pH) debe generalizarse a los agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos que son neutros en su forma sólida, son ácidos débiles, y bases potencialmente débiles.

Haciendo ahora referencia a la Figura 2, un aumento en la partición inducida por FFA de la aspirina en un solvente inmiscible en agua tal como ciclohexano es dependiente del pH. El aumento en el particionamiento de la aspirina a través de una membrana pseudo-hidrofóbica por FFA sugiere que el FFA solo puede modificar el comportamiento fisicoquimico y/o de liberación de la aspirina. Esta observación sugiere además que una relación binaria de la aspirina y FFA puede mejorar la seguridad gastrointestinal de la aspirina en una manera similar a la encontrada en portadores de aceite de lecitina de fosfolípidos altos tales como PS35SB. Aunque no se pretende limitarse por ninguna teoría en particular, la interacción de FFA y ASA puede involucrar la interacción entre el grupo de ácido carboxílico de la aspirina y el grupo de ácido carboxílico del FAA. Los portadores que tienen altas concentraciones de FFA y nada o bajas concentraciones de fosfolípidos parecen tener características similares a los portadores de aceite de lecitina de fosfolípidos altos. Estos portadores contienen aproximadamente 46 % en peso de fosfolípidos y se derivan de lecitina de frijol de soya crudo. Son aceite de lecitina diseñado porque los triglicéridos originales han sido removidos y reemplazados con aceite de girasol y aproximadamente 11 % en peso de una mezcla de ácido oléico y ácido linoléico. Dos de tales productos de aceite de lecitina son Phosal 35 SB (PS35SB) y Epikuron (135F). Este comportamiento de FFA-aspirina soporta composiciones que pueden incluir nada o niveles inusualmente bajos de fosfolípidos, niveles de zero a menores de 10 % en peso de fosfolípido y nada o niveles inusualmente bajos de triglicéridos, niveles de cero a menores de 10 % en peso de lípidos neutros. Alternativamente, creemos que el FFA puede actuar como un agente de liberación dependiente del pH debido principalmente a la naturaleza del FFA. A bajo pH, los FFAs no tienen carga y actúan esencialmente como un aceite biocompatible. Sin embargo, a medida que el pH se eleva, los FFAs se ionizan formando sales de FFA, que con conocidos surfactantes. Los surfactantes son conocidos por aumentar la liberación de agentes farmacéuticos tales como NSAID de portadores a base de aceites a medida que usamos un sistema regulador de pH rico en surfactantes para realizar la disolución del NSAID tal como el de formulaciones pre-comerciales de NSAID-PS35SB.

En la Sol. de Pat. de EEUU 12/883873, la seguridad Gl mejorada del NSAID fue mediada por portadores a base de aceite que incluyen más de 10 % en peso de fosfolípido; de hecho, las composiciones usadas en los ejemplos incluyeron aproximadamente 46 % en peso de fosfolípido ya que es el contenido aproximado de fosfolípido del PS35SB, un portador de aceite de lecitina de fosfolípido alto. Además, el uso de un portador que contiene cualquier cantidad de fosfolípido para aumentar la biodisponibilidad y toxicidad de un NSAID en una materia diseñada a la medida no fue contemplada. Ya que las composiciones de FFA-ASA tienen valores de Log P similares en comparación con las composiciones de PS35SB-ASA, determinamos que una nueva clase de portadores para agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos tales como los NSAIDs puede ser desarrollada usando FFA como un constituyente clave para una liberación controlada por pH de los agentes activos. En los datos que siguen, demostramos que los portadores que incluyen FFAs, liberan eficazmente los agentes farmacéuticos y/o agentes nutracéuticos a un pH mayor a aproximadamente pH 3, mientras que los portadores a base de aceite que no contienen FFA liberan eficazmente los agentes activos a un pH menor a aproximadamente 3.

También hemos determinado que los portadores de FFA pueden ser modificados por la adición de bajos niveles de fosfolípido dando lugar a valores de Log P similares cuando la aspirina es el NSAID. El hecho de que estos portadores de FFA tengan valores de Log P similares para ASA es inesperado a la luz de las enseñanzas de la técnica previa, donde el contenido de fosfolípidos se asumió como el constituyente operativo en disminuir la toxicidad Gl de los NSAIDs. Como se muestra en la Figura 3, los portadores de FFA alto fueron portadores eficaces de PC y proporcionaron valores de partición similares para la aspirina con contenidos de fosfolípido (PC aquí) entre 5 % en peso y 10 % en peso en comparación con el portador de PS35SB que contiene aproximadamente 45 % en peso de PC; y así, el portador es diseñado por la relación de FFA a los agentes complejadores secundarios en el portador. Estos datos sugieren que los niveles de fosfolípido requeridos para mediar la seguridad Gl podrían reducirse marcadamente de aproximadamente 45 % en peso de fosfolípido a=10 % en peso. Estos datos también sugieren que los portadores de FFA pueden ser portadores de NSAID eficaces en la ausencia de algún fosfolípido. Los portadores de FFA que tienen bajas cantidades de fosfolípido también pueden tener estabilidad añadida y beneficios por costo sobre los portadores de fosfolípido existentes, que han demostrado someterse a una degradación de fosfolípidos considerable -la pérdida de las cadenas secundarias de éster.

El hecho de que los portadores incluyan bajos niveles de, o nada de fosfolípido, se comportan de manera similar al Phosal 35 SB (PS35SB), un portador que incluye aproximadamente 45 % en peso de fosfolípido, es totalmente inesperado. Aún más inesperado es que el particionamiento de ASA en un portador de FFA puro muestra dependencias definidas al pH similares al PS35SB. Creemos que ahora tenemos portadores alternativos para uso con los agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos que evitan las complicaciones de los fosfolípidos relativamente costosos e hidrolítica y térmicamente inestables.

Ilustramos algunas propiedades de los portadores de esta invención con referencia a las composiciones de portador de aspirina (ASA), donde los portadores incluyen lípidos neutros, ácidos grasos libres, y fosfolípidos. Un tipo de portador de fosfolípido alto es un producto de lecitina de triple fuerza vendido como Phosal 35 SB. A la fecha ha sido asumido que los agentes complejadores de NSAID en los portadores que contienen fosfolípidos eran fosfolípidos, de los cuales la fosfatidilcolina está presente en la mayor concentración. Sin embargo, creemos que los ácidos grasos libres pueden comprenden un segundo grupo de componentes que puede formar complejos reversibles con la ASA. También creemos que los lípidos neutros pueden también formar un tercer grupo de componentes que pueden formar complejos reversibles con la ASA. Además de proporcionar componentes para la complejación no covalente de ASA, los otros componentes del portador pueden jugar un papel en la actividad de los complejos de ASA incluyendo los complejos de ASA-PC y en la dispersión de las composiciones en agua. El presente estudio está dirigido a los procesos de disolución que pertenecen a una composición de lecitina-ASA de triple fuerza para evaluar la liberación dependiente del pH para estimular la liberación de API a través del tracto Gl.

El aumento en la hidrofobicidad dependiente del PH resulta en una disolución dependiente del pH En este análisis, la liberación de ASA de la composición de ASA-portador PS35SB de aceite de lecitina de triple fuerza (PS35SB-ASA) se comparó con la de la aspirina de liberación inmediata. El PS35SB-ASA se rellenó en cápsulas de cubierta dura y se probaron las tabletas de aspirina de liberación inmediata. Se midieron las velocidades de disolución en un aparato Tipo II de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) usando las diversas preparaciones de medios.

En este análisis, se comparó la liberación de ASA del PS35SB- ASA a la de las tabletas de aspirina pura. La composición de PS35SB-ASA se rellenó en cápsulas de cubierta dura y se probaron las tabletas de aspirina pura. La liberación de aspirina de las dos formas de dosis se evaluó por USP <711> usando un aparato de disolución Tipo II, a 37°C en un recipiente que contenía 900 mL de varios reguladores de pH de fosfato de citrato a 3.5, 4.5, 5.5, 6.9, 7.4, a 150 rpm de velocidad de paletas.

La velocidad de liberación se vigiló por muestreo de los recipientes de disolución a 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, y 90 minutos, e infinidad de muestras. Se vigiló la fracción de aspirina liberada y disuelta de las dos formas de dosis por HPLC.

El método de HPLC que se usó para medir la liberación del ácido acetilsalicílico y el ácido salicílico es la elución ¡socrática a 1.2 mL por minuto, con una fase móvil de 60/40/0.2 agua/acetonitrilo/ácido fosfórico. La columna usada fue una 0DS3 "Inertsil", dµ?t?, 250 * 4.6mm por ES Sciences. Se prepararon estándares al disolver y diluir aspirina, fabricada por Rhodia, en la fase móvil.

Haciendo referencia a la Figura 4, se muestran los perfiles de disolución de las tabletas de ASA de liberación inmediata a diferentes valores de pH, mientras que la Figura 5 muestra los perfiles de disolución de una composición de PS35SB-ASA a diferentes valores de pH.

Las tabletas de aspirina de liberación inmediata comenzaron a desintegrarse inmediatamente cuando se introdujeron en la disolución y se disolvieron completamente en los primeros cinco minutos para todos los niveles de pH.

En contraste, las cápsulas rellenas con el PS35SB-ASA mostraron la desintegración de la cubierta comenzando después de aproximadamente diez minutos. Con la ruptura de la cápsula, el material rellenado se liberó, se dispersó y se disolvió en una manera dependiente del pH como se muestra en la Figura 5.

La aspirina liberada de la composición de PS35SB-ASA (vea la Figura 5) claramente mostró un aumento con el aumento del pH, sugiriendo que la liberación de la aspirina de la matriz de aceite de lecitina es dependiente del pH. Aunque no se pretende limitarse por ninguna teoría, se piensa que el aumento en la velocidad de liberación a pH mayor se debe a la ionización de los grupos de ácido carboxílico de la aspirina. Así, la liberación de la aspirina del portador de PS35SB o matriz aumenta con el pH, como se demostró antes en la Figura 5. Sin embargo, se ha vuelto claro que las propiedades dependientes del pH del PS35SB pueden deberse solamente a la presencia de una cantidad suficiente de ácidos grasos en el portador de PS35SB ya que los portadores que incluyeron sólo triglicéridos y fosfolípidos mostraron una reducción o ninguna característica dependiente del pH para el ASA ilustrado en la Figura 6.

Para determinar si los ácidos grasos libres en el aceite de lecitina PS35SB mediaron la liberación dependiente del pH, la liberación de la aspirina de cuatro preparaciones que contenían 325 mg de aspirina en forma de tableta o cápsula como se resume en el Cuadro II se midieron en fluido gástrico simulado (HCI 0.1) por USP <711>.

CUADRO II Fórmulas de relleno de cápsula * Phosal 35S6 un aceite de lecitina diseñado - ruptura del componente mostrada en gris con base en 49 % en peso de Phosal 35SB. ** fosfatidilcolina de soya purificada (S100, Lipoid LLC) *** Triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya.

****EI FFA usado fue ácido oleico (Croda) † otros ingredientes encontrados en el Phosal 35SB Las Fórmulas A-C se prepararon mezclando ASA en el portador a 40C con mezclado como se describe aquí. El aceite de lecitina contiene aproximadamente 40 % en peso de fosfatidilcolina, 40 % en peso de triglicéridos, 13 % en peso de ácidos grasos libres. Como se muestra en la Figura 6, la liberación de la aspirina del aceite de lecitina fue mínima. Ya que la liberación del único portador de TG/PC fue rápida y es altamente atenuada por la adición de un FFA; entonces, la liberación sensible al pH producida por el aceite de lecitina como se describe en la Figura 5 se debe principalmente a la presencia del FFA.

Liberación dirigida de Aspirina a lo largo del tracto Gl Como se mostró previamente, la hidrofobicidad sensible al pH resulta en la liberación y disolución sensible al pH. Ya que el medio fisiológico es dramáticamente diferente entre el estómago, duodeno superior y el intestino, la liberación dirigida, evaluada por disolución in vitro de tres portadores descritos en el Cuadro III, se evaluó en fluidos simulados gástrico, duodenal e intestinal, las características de disolución de las formulaciones incluyendo un portador de ácido oléico, un portador de ácido oléico/2.5 % en peso de PC, y un portador de PS35SB. Las formulaciones se prepararon agregando los ingredientes enlistados en el Cuadro III y agitando las mezclas a 35C por 30 minutos, excepto para la formulación de ASA que es una tableta, mientras que las otras formulaciones se rellenan en cápsulas de hipermelosa.

CUADRO líl Ingredientes usados en las formulaciones •fosfatidilcolina de soya purificada (Lipoid LLC) ** un portador de aceite de lecitina diseñado Haciendo ahora referencia a la Figura 7, los perfiles de disolución de ASA, P1 , P2 y AC2 se probaron en fluido gástrico simulado consistiendo de HCI 0.1 N con un pH 1 en un aparato USP Tipo II a 37C a 150 rpm de velocidad de paleta.

Haciendo ahora referencia a la Figura 8, perfiles de disolución en "fluido duodenal superior simulado" pH 4.5 a 150 rpm.

Haciendo ahora referencia a la Figura 9, perfiles de disolución en "fluido intestinal simulado" pH 7 amortiguador de pH de disolución (amortiguador de bicarbonato con 20 mM de ácido cólico y 1% de pancreatina) a 150 rpm. Este medio es una variante de alimentación del fluido intestinal de USP (pH 7.2 amortiguador de fosfato, 1% de pancreatina).

Haciendo ahora referencia a las Figuras 10A y 10B, una comparación lado a lado de los perfiles de disolución promedio de las formulaciones 0 % en peso de PC y 2.5 % en peso de PC en diferentes medios: HCI 0.1 N, un amortiguador de disolución (amortiguador de bicarbonato con ácidos lábiles y enzimas), un amortiguador de acetato, y un amortiguador de fosfato.

Los datos anteriores de disolución proporcionan un fuerte soporte para el uso de portadores a base de ácido graso (es decir, portadores que incluyen una cantidad suficiente de un ácido graso para hacer al portador capaz de una liberación dependiente de pH) como portador para agentes activos que son conocidos por tener toxicidad Gl tales como el NSAID, agentes activos que se degradan en entornos de bajo pH tales como en fluidos gástricos, agentes activos que se absorben mejor en la parte superior del intestino delgado, y/o agentes activos que son dirigidos para la liberación después de pasar a través del estómago, pero que no requieren liberación al alto pH encontrado en el tracto Gl inferior.

Haciendo ahora referencia a la Figura 11 , se proporciona una fotografía del tracto Gl superior - estómago al intestino delgado (duodeno, yeyuno e íleo) para mostrar las marcadas diferencias en las propiedades físico-químicas de las varias secciones del tracto Gl. Las diferencias en el pH y la concentración y composición de los ácidos biliares, enzimas digestivas puede ser explotado para permitir la liberación dirigida de los activos usando los varios portadores de lípidos. Las Fórmulas de ASA presentes que incluyen FFA muestran claramente la liberación de ASA dependiente de pH de acuerdo con el cambio de pH del estómago a través de las varias partes del intestino delgado. Así, los portadores que incluyen una cantidad suficiente de FFA para reducir o minimizar la liberación de ASA en el estómago o a bajo pH, mientras que aumentan o maximizan la liberación de ASA en el intestino delgado a medida que aumenta el pH a lo largo de la parte distal del intestino delgado. Los portadores de esta invención que incluyen una cantidad de FFA son, por lo tanto, muy convenientes para la liberación a la medida de agentes activos tales como agentes farmacéuticos y/o nutracéuticos en el duodeno con una liberación reducida o minimizada de los agentes activos en el estómago. Como se mostrará aquí, las características de pH de los portadores de esta invención que incluyen esta cantidad suficiente de FFA son generalizables a NSAID y con base en el hecho de que los materiales sólidos se dispersan en los portadores, las características de pH de los portadores deben ser generalizables a todos los agentes activos sólidos dispersos en estos portadores.

La liberación dirigida de aspirina lo largo del tracto Gl puede disminuir el daño gástrico Ya que el FFA solo, FFA en combinación con un PC bajo, la lecitina proporciona una liberación y disolución selectiva de la aspirina en los fluidos intestinales simulados y la liberación de aspirina en el estómago se conoce por inducir daño erosivo, se evaluó la capacidad de la liberación mediada por el portador selectivo en el daño gástrico e intestinal en las ratas.

Se administró a ratas por sonda oral mini-cápsulas que contenían aspirina a 40mg/kg en formulaciones de portador en el Cuadro VIII, junto con un control negativo de metilcelulosa, y aspirina de liberación inmediata pulverizada.

Los controles experimentales usados en este estudio incluyeron: (1) una composición de control (NAC) que comprende Metil Celulosa de Sigma Chemical Company, Producto No. M-05 2, Lote No: 74F-0466, que fue almacenada a temperatura ambiente controlada; (2) 325 mg de Aspirina OTC (AC1) de Walgreen Co, Producto No. P53405, y (3) 325 mg de Aspirina en portador de Phosal 35SB (AC2).

Dos composiciones P1 y P2 de esta invención se prepararon junto con AC2. AC2, P1 y P2 tuvieron las formulaciones de los ingredientes mostrados en el Cuadro IV y se almacenaron durante el estudio bajo temperatura ambiente controlada y se protegieron de la luz.

CUADRO IV Formulaciones de Ingredientes Las formulaciones P1 , P2, y AC2 se prepararon por: 1) los componentes lipidíeos se mezclaron e incubaron a 40C por una hora con mezclado ocasional para asegurar la homogeneidad del portador de lipido; 2) la aspirina se mezdó en el portador de lipido; 3) se agregó un modificador de viscosidad a las mezclas de portador de lípido/aspirina; 4) las formulaciones se mezclaron hasta homogeneidad y se incubaron a 40C por 60 minutos; y 5) las formulaciones se almacenaron a condiciones ambiente y se mezclaron bien antes del uso.

Cuarenta (40) ratas macho Sprague-Dawley, de aproximadamente 10 semanas de edad, se usaron en este estudio. Los animales se distribuyeron aleatoriamente entre 5 grupos de tratamiento, 8 ratas por grupo.

CUADRO V Animales aleatorizados a cada grupo de tratamiento Los artículos de prueba fueron envasados en mini-cápsulas, de manera que una mini-cápsula proporcionara una dosis intragástrica de aspirina de 40 mg/kg/día por animal. Para la preparación de la aspirina OTC, las tabletas fueron pulverizadas con un mortero y pestillo y envasadas en mini-cápsulas. Para P1 , P2, y AC2, una cantidad adecuada de material de relleno (basada en el contenido de aspirina del relleno) se añadió a las mini-cápsulas. Las formulaciones de dosificación se prepararon para un tratamiento de 3 días basado en el supuesto de que cada animal ganaría un promedio de 3.0 g de peso corporal durante el período experimental de 3 días. Por ejemplo, las mini-cap que contenían la dosis inicial de aspirina se ensamblaron para una rata de peso corporal promedio + 3.0 g en el Día 1.

Los animales se mantuvieron en ayuno (con acceso ad libitum al agua) de 8 de la mañana a 3 de la tarde antes de la administración de la dosis; se usaron jaulas de fondo de alambre para evitar que los animales ingieran el lecho o las pellas fecales. Las dosis de aspirina y P1 , P2, y AC2 se administraron por sonda oral por 3 días consecutivos (días de estudio 1 , 2, y 3) entre 2 pm y 3 pm para maximizar los efectos potenciales de los fármacos de estudio en el estómago, a 40 mg de NSAID por kg de peso corporal por día.

Los animales se mantuvieron en el estado de ayuno por 1 hora después de la dosificación; los alimentos entonces estuvieron disponibles ad libitum hasta la mañana siguiente.

Después de 3 días de tratamiento, las ratas se sacrificaron y se recolectaron los siguientes tejidos para análisis estómago, intestino delgado (yeyuno e íleon). El grado de daño erosivo en el estómago se evaluó al microscopio y el nivel de sangrado gástrico o intestinal fue evaluado al medir la hemoglobina del fluido luminal.

Se llevó a cabo el examen gástrico bajo un microscopio de disección en busca de evidencias de erosiones y úlceras y lesiones relacionadas con la dosificación. Concretamente, después del lavado con agua destilada para ensayo de hB, el estómago se abrió mediante una incisión a lo largo de la curvatura menor, se enjuagó con solución salina normal, y se secó con papel filtro #2. Las lesiones gástricas observables bajo el microscopio de disección que no se pudieron remover al enjuagar la superficie luminal del estómago disecado con salina se contaron y midieron. Se registró la puntuación de la lesión gástrica por animal.

Se observaron dos tipos de lesiones gástricas: lineal y de pequeños puntos (punta de alfiler): (1) A cada lesión de punta de alfiler (0.1 a 1.0 mm de longitud máxima) se asignó una puntuación de 1 mm2; y (2) las lesiones lineales (más de 1mm de longitud) se midieron en longitud y ancho. A la lesión se asignó una puntuación igual al área de la lesión en mm2 [longitud (mm) x ancho (mm)].

La puntuación de la lesión gástrica de un animal se determinó como la suma de las puntuaciones de las lesiones de punta de alfiler y lineales, un estimado del área total de las lesiones gástricas. La puntuación de la lesión gástrica de un grupo de tratamiento se determinó como el promedio de las puntuaciones de la lesión gástrica de los animales en el grupo.

Las concentraciones de hemoglobina (Hb) en los lavados gástrico y del intestino delgado y en las soluciones sonicadas de las pellas fecales se determinaron por el método de bencidina y midiendo la densidad óptica (DO) a 515 nm.

La liberación dirigida de aspirina reduce el daño gástrico Las lesiones gástricas, definidas como lesiones de punta de alfiler o más grandes (lineales) en la mucosa gástrica observables bajo un microscopio de disección, se midieron y calificaron como se describe a continuación. Las puntuaciones de la lesión gástrica para cada grupo de tratamiento se presentan en la Figura 12. La puntuación de la lesión gástrica (Figura 12) fue menor en todos los grupos tratados con P1, P2, y AC2 que en ésos tratados con AC1.

Una diferencia significativa entre las puntuaciones de la lesión gástrica fue apreciada entre los grupos [F(4, 35) = 10.42, p < 0.0001 , HSD de Tukey]. Las puntuaciones de la lesión gástrica en animales tratados con AC1 (15.5 ± 3.7) fue significativamente mayor que en los grupos tratados con P1 (3.6 ± 1.2; p < 0.01), P2 (5.3 ± 1.5; p < 0.01), AC2 (1.8 ± 0.7; p < 0.01), o en el grupo de Control (0; p < 0.01). La puntuación de la lesión gástrica en el NAC de control no fue diferente de los grupos tratados con P1, P2, y AC2. No se apreciaron diferencias significativas en las puntuaciones de la lesión gástrica entre los grupos tratados con P1 , P2, y AC2.

Esta reducción en el daño erosivo gástrico por P1 , P2, y AC2 no estuvo acompañada por cambios significativos obvios en la hemorragia como niveles de hemoglobina luminal, excepto que las ratas tratadas con P1 tuvieron una concentración de hB significativamente menor que AC1 como se muestra en la Figura 13. Estos datos sugieren que la liberación dirigida de aspirina al intestino por aceite de lecitina, un ácido graso libre solo, o un ácido graso libre con una baja cantidad de fosfolípido resulta en una reducción del daño gástrico.

P1 , P2, y AC2 han demostrado proporcionar una liberación dependiente del pH y así selectiva en el fluido del intestino delgado con mínima liberación de aspirina en el fluido gástrico (Figuras 7-9). Con las tres formulaciones proporcionando una mejora similar en el daño erosivo al estómago, estos datos indican que un portador que comprende un FFA proporciona una liberación dirigida a lo largo del tracto Gl y tal liberación dirigida puede minimizar el daño Gl. Esta observación es particularmente inesperada porque el FFA solo es propenso a inducir lesión Gl superior.

Uso de portadores par aumentar la biodisponibilidad de agentes biológicamente activos deficientemente permeables y otras aplicaciones La aspirina es deficientemente soluble en pH gástrico pero altamente permeable en agente farmacéutico activo. En contraste, en el intestino la aspirina es altamente soluble pero deficientemente permeable a través de las células epiteliales. El sistema de octanol/HCI 0.1 N ha sido usado para evaluar la solubilidad relativa y el particionamiento de la aspirina a través de las células epiteliales intestinales para compuestos deficientemente permeables usando la aspirina como un compuesto modelo.

En este estudio, se investigó el comportamiento de particionamiento de las composiciones de portador que tienen diferentes relaciones de ácido oléico, un ácido graso libre (FFA) a un triglicérido purificado (TG) en un sistema de particionamiento de octanol/HCI 0.1 N. Los portadores se mezclaron con la aspirina (ASA) para formar una relación en peso 1 : 1 de ASA a las composiciones de portador. El proceso de preparación de la mezcla fue sustancialmente similar a los métodos de mezclado establecidos antes. Los portadores incluyeron: (1) 100 % en peso de FFA designado ASA FFA, (2) 80 % en peso de FFA y 20 % en peso de TG designado ASA 80 FAA:20 TG, (3) 60 % en peso de FFA y 40 % en peso de TG designado ASA 60 FAA:40 TG, (4) 40 % en peso de FFA y 60 % en peso de TG designado ASA 40 FAA:60 TG, (5) 20 % en peso de FFA y 80 % en peso de TG designado ASA 20 FAA:80 TG, y (6) 100 % en peso de TG designado ASA TG. Las formulaciones se prepararon usando dos diferentes tipos de triglicéridos: un triglicérido de cadena larga (LCT) derivado del aceite de soya que tiene cadenas laterales de C16-C2o y un triglicérido de cadena media (MCT) que tiene cadenas laterales de C6-Ci2 tal como MIGLYOL® 812 (una marca registrada de Sasol North America).

Haciendo ahora referencia a la Figura 14, los datos de particionamiento muestran claramente que al modificar la relación de FFA a los componentes del portador (por ejemplo, TG) modula la partición a través de la membrana gastrointestinal simulada. Más aún, el particionamiento es además controlado por las características químicas o la selección de otros componentes del portador. Por ejemplo, la longitud de la cadena de los glicéridos (por ejemplo, TG) es también un factor importante en un particionamiento modulador. Estos hallazgos indican dos aplicaciones potenciales importantes de un portador que contiene FFA: 1) para aumentar la biodisponibilidad de los compuestos deficientemente permeables a través de las membranas gastrointestinales, y 2) permitir la absorción dirigida de los activos vía la circulación linfática y evitar la pérdida de primer paso. Ya que el Log Poctanoi aumenta en presencia de un FFA, y un mayor Log Poctanoi es conocido por estar asociado con una biodisponibilidad mejorada de activos deficientemente permeables, un portador que comoprende ácidos grasos libres puede usarse para mejorar la biodisponibilídad de los compuestos deficientemente permeables.

Ya que la longitud de la cadena de un TG es un factor conocido para el particionamiento linfático de los agentes activos, el uso combinado de de un FFA de cadena larga (C16 o mayor) y y un TG de cadena larga (Ci6 o mayor) puede permitir la liberación dirigida a lo largo del tracto Gl acoplado con un particionamiento linfático mejorado. Con el aumento en la absorción linfática de un activo, el grado de pérdida de primer paso puede disminuir por una disminución en la fracción de agentes biológicamente activos administrados por vía oral de la absorción a la circulación mesentérica y el consiguiente metabolismo de primer paso en el hígado.

Estudio de FTIR de varias formulaciones de ASA Haciendo ahora referencia a la Figura 15, el espectro de FTIR de la aspirina pura (ASA), relación en peso 1 :1 de la formulación de ASA y PS35SB, relación en peso 1 :1 de la formulación de ASA y ácido linoléico, y relación en peso 1 :1 de ASA y trioleato se muestran en un gráfico colectivo de manera que pueden compararse los comportamientos entre ASA y los diferentes portadores. En primer lugar, es evidente que la ASA interactúa con los tres portadores. Dicho de otro modo, los tres portadores causan modificationes y cambios en las características espectrales de los puntos máximos del éster y ácidos carboxílicos de ASA, con el mayor de los cambios visto para el valor máximo del ácido, donde todos los portadores cambian el valor máximo de absorción del ácido a un valor de centímetro recíproco más alto. Creemos que estas interacciones entre el ASA y los componentes de portador pueden tener cierta influencia en las propiedades de los portadores tales como las propiedades de particionamiento, propiedades de disolución, propiedades de liberación dependientes del pH y/u otras propiedades. Ya que las propiedades del portador son mediadas por la modificación del grupo aspirina de ácido carboxílico libre, es posible que se pueda generalizar la liberación dirigida mediada por portador a todos los ácidos débiles. Por lo tanto, se evaluó el cambio dependiente de pH en las hidrofobicidades para muchos NSAIDs estructuralmente diversos de ácidos débiles.

Generalidad de la liberación dirigida por portador a todos los agentes biológicamente activos de ácido débil Acido salicílico Estudio de método de solvatación/evaporación contra método de mezclado En este conjunto de experimentos, hemos encontrado que el método de preparación de las composiciones no es esencial para el comportamiento de las composiciones resultantes. La técnica previa sugirió que el método de preparación resultaría en cambios significativos en el comportamiento de los portadores. Estos ejemplos muestran que para que el portador que incluye una cantidad suficiente de FFA haga que los portadores sean dependientes del pH, las composiciones pueden ser preparadas por un simple mezclado de ingredientes en la ausencia de un solvente o sistema de solventes o pueden prepararse disolviendo los componentes en un solvente o sistema de solventes seguido por remoción del solvente. Por supuesto, todos estos métodos se realizan en ausencia de agua añadida, es decir, los ingredientes y el solvente generalmente están libres de agua o incluyen sólo una cantidad mínima o residual de agua. Dicho de otra forma, los métodos utilizados para preparar las composiciones de la presente invención son no acuosos, a pesar de que algunos de los solventes pueden ser miscibles en agua, tales como el etanol. Por lo tanto, las composiciones formadas por mezclado o disolución en solvente seguidas por la remoción del solvente son composiciones a base de aceite incluyendo sólo una concentración mínima de agua o de agua residual y, en general, son dispersiones acuosas de agentes activos en un portador a base de aceite.

Fórmula A de SA Este ejemplo ilustra la preparación mezclando una composición que incluye una relación en peso 1 :1 de ácido salicílico (SA) y un portador que comprende aproximadamente 40 % en peso de una fosfatidilcolina purificada (PC) y un triglicérido puro (TG) designado Fórmula A de SA.

La Fórmula A de SA se preparó mezclando 50 % en peso SA en un portador que comprende 30 % en peso de triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya y 20% en peso de fosfatidilcolina purificada a una temperatura de aproximadamente 40°C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Fórmula B de SA Este ejemplo ilustra la preparación por mezclado de la composición con una relación en peso 1:1 de ácido salicílico (SA) y un portador que comprende Phosal 35SB de aceite de lecitina (PS35SB) designado Fórmula B de SA.

La Fórmula B de SA se preparó mezclando 50 % en peso de SA en un portador que comprende PS35SB a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Fórmula C de SA Este ejemplo ¡lustra la preparación mezclando composiciones que incluyen una relación en peso 1 :1 de ácido salicílico (SA) y un portador que comprende 42 % en peso de un fosfolípido purificado, LIPOID® S100 (una marca registrada de Lipoid LLC), 28 % en peso de un triglicérido purificado (TG) (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation), y 30 % en peso de ácido oléico (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation) designado Fórmula C de SA.

La Fórmula C de SA se preparó mezclando 50 % en peso de SA en un portador que comprende 14 % en peso de triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya, 15 % en peso de ácido oléico y 21 % en peso de fosfatidilcolina purificada a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Fórmula D de SA Este ejemplo ilustra la preparación mezclando composiciones que incluyen una relación en peso 1 :1 de ácido salicílico (SA) y un portador que comprende 5 % en peso de un fosfolípido purificado, 46.5 % en peso de un triglicérido purificado (TG) y 48.5 % en peso de ácido oléico designado Fórmula D de SA.

La Fórmula D de SA se preparó mezclando 50 % en peso de SA en un portador que comprende 23.25 % en peso de triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya, 24.25 % en peso de ácido oléico y 2.5 % en peso de fosfatidilcolina purificada a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

El Cuadro VI tabula las composiciones de las Fórmulas de SA en porcentajes en peso.

CUADRO VI Composición de la Fórmula para el estudio de Acido Salicílico (SA) * Phosal 35SB un aceite de lecitina diseñado- ruptura del componente mostrada en gris con base en 50 % en peso de Phosal 35SB. ** fosfatidilcolina purificada *** Triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya † otros ingredientes encontrados en el Phosal 35SB Estudio de particionamiento de SA contra Fórmulas A-D de SA En este estudio, se investigó el particionamiento del ácido salicílico (SA) entre ciciohexano y agua contra el particionamiento del ácido salicílico entre ciciohexano y agua en las Fórmulas A-D de SA a pH 1 y a pH 7 simulando los fluidos gástricos y los fluidos del duodeno. El estudio se realizó agregando cualquiera de SA, Fórmulas A-D de SA en un sistema de particionamiento de ciclohexano/agua y midiendo el particionamiento diferencial de SA entre las dos fases como el valor de Log P.

Haciendo ahora referencia a la Figura 16, es claro que el SA se particiona de manera diferente a pH 1 contra pH7. El SA tiene un Log P de -1.1 1 a pH 1 y un Log P de 0.00 a pH 7. El particionamiento de SA en las Fórmulas A-D de SA entre ciclohexano y agua a pH 1 da lugar a valores de Log P que son menos negativos que el valor de Log P para SA a pH 1. El particionamiento de SA en las Fórmulas A-D de SA entre ciclohexano y agua a pH 7 da lugar a valores de Log P valores que son mucho más negativos que el valor de Log P para SA a pH 7.

Estudio de disolución de SA contra las Fórmulas A-C de SA en un sistema de disolución de dos etapas En este estudio, se investigó la disolución del ácido salicílico puro (SA) contra la disolución del ácido salicílico en las Fórmulas A-C de SA usando un procedimiento de disolución de dos etapas. El procedimiento relacionado con la medición de la disolución de SA en un medio de disolución a pH 1 comprendiendo HCI 0.1 N para simular los fluidos gástricos con agitación mecánica a 75 rpm de velocidad de agitación. Después de 60 minutos, el pH del medio se ajustó de pH 1 a pH 7.2 por la adición de amortiguador de fosfato a una concentración final de 0.05 M mientras se mantenía la misma velocidad de agitación. La disolución fue representada como %LC, que es el porcentaje de SA que se disuelve en el medio. La medición fue realizada a los 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 50 minutos, 60 minutos, 70 minutos, 90 minutos, 110 minutos, 120 minutos, 150 minutos, y 180 minutos.

Naproxeno Preparación de Fórmulas A-D de NAP Fórmula A de NAP Este ejemplo ilustra la preparación mezclando una composición que incluye una relación en peso 1 :1 de naproxeno (NAP) y un portador que comprende aproximadamente 40 % en peso de una fosfatidilcolina purificada (PC) y un triglicérido puro (TG) designado Fórmula A de NAP.

La Fórmula A de NAP se preparó mezclando 50 % en peso de NAP en un portador que incluye 30 % en peso de triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation) y 20% en peso de fosfatidilcolina purificada de LIPOID® S100 (una marca registrada de Lipoid LLC) a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Fórmula B de NAP Este ejemplo ilustra la preparación mezclando una composición que incluye una relación en peso 1 :1 de naproxeno (NAP) y un portador que comprende el PHOSAL® 35SB de aceite de lecitina (PS35SB) (una marca registrada de Lipoid LLC) designado Fórmula B de NAP.

La Fórmula B de NAP se preparó mezclando 50 % en peso de NAP en un portador que comprende 50 % en peso de PS35SB a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Fórmula C de NAP Este ejemplo ilustra la preparación mezclando composiciones que incluyen una relación en peso 1 :1 de naproxeno (NAP) y un portador que comprende 42 % en peso de un fosfolípido purificado (Lipoid LLC), 28 % en peso de un triglicérido purificado (TG) (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation) y 30 % en peso de ácido oléico (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation) designado Fórmula C de NAP.

La Fórmula C de NAP se preparó mezclando 50 % en peso de NAP en un portador que comprende 14 % en peso de triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation), 15 % en peso de ácido oléico (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation) y 21% en peso de fosfatidilcolina purificada (Lipoid LLC) a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Fórmula D de NAP Este ejemplo ¡lustra la preparación mezclando composiciones que incluyen una relación en peso 1 :1 de naproxeno (NAP) y un portador que comprende 5 % en peso de un fosfolípido purificado (Lipoid LLC), 46.5 % en peso de un triglicérido purificado (TG) (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation) y 48.5 % en peso de ácido oléico (Spectrum Chemical Manufacturing Corporation) designado Fórmula D de NAP.

La Fórmula D de NAP se preparó mezclando 50 % en peso de naproxeno (NAP) en un portador que comprende 23.25 % en peso de triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya, 24.25 % en peso de ácido oléico y 2.5% en peso de fosfatidilcolina purificada a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Estudio de particionamiento de NAP contra Fórmulas A-D de NAP En este estudio, se investigó el particionamiento del naproxeno puro (NAP) entre el ciclohexano y agua contra el particionamiento de NAP entre ciclohexano y agua en Fórmulas A-D de NAP a pH 1 y a pH 7 simulando fluidos gástricos y fluidos del duodeno. El estudio se realizó agregando cualquiera de NAP, Fórmulas A-D de NAP en un sistema de particionamiento de ciclohexano/agua y midiendo el particionamiento diferencial de NAP entre las dos fases como el valor de Log P.

Haciendo ahora referencia a la Figura 17, es claro que el NAP se particiona de manera diferente a pH 1 contra pH7. El NAP tiene un Log P de 0.65 a pH 1 y un Log P de -2.06 a pH 7. El particionamiento de NAP en las Fórmulas A-D de NAP entre ciclohexano y agua a pH 1 como se mide por el Log P es mayor que el valor de Log P de NAP a pH 1. El particionamiento de NAP en las Fórmulas A-D de NAP entre ciclohexano y agua a pH 7 como se mide por Log P también es mayor que el valor de Log P para NAP a pH 7. Así, mientras el NAP muestra una liberación dependiente de pH sustancial, las Fórmulas A-D de NAP también mostraron el comportamiento de liberación dependiente del pH.

Indometacina Preparación de Fórmulas A-D de INDO Fórmula A de INDO Este ejemplo ilustra la preparación mezclando una composición que incluye una relación en peso 1 :1 de indometacina (INDO) y un portador que comprende aproximadamente 40 % en peso de una fosfatidilcolina (PC) purificada y un triglicérido puro (TG) designado Fórmula A de INDO.

La Fórmula A de INDO se preparó mezclando 50 % en peso de INDO en un portador que incluye 30 % en peso de triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya de Spectrum OL103, lote 1AI0411 y 20% en peso de fosfatidilcolina purificada de Lipoid S100, Carga 790569-10/0 a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Fórmula B de INDO Este ejemplo ¡lustra la preparación mezclando una composición que incluye una relación en peso 1 :1 de indometacina (INDO) y un portador que comprende el aceite de lecitina Phosal 35SB (PS35SB) designado Fórmula B de INDO.

La Fórmula B de INDO se preparó mezclando 50 % en peso de INDO en un portador que comprende 50 % en peso de PS35SB a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Fórmula C de INDO Este ejemplo ilustra la preparación mezclando composiciones que incluyen una relación en peso 1 :1 de indometacina (INDO) y un portador que comprende 42 % en peso de un fosfolípido purificado, 28 % en peso de un triglicérido purificado (TG) de Spectrum OL103, lote 1AI0411 y 30 % en peso de ácido oléico designado Fórmula C de INDO.

La Fórmula C de INDO se preparó mezclando 50 % en peso de INDO en un portador que comprende 14 % en peso de triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya, 15 % en peso de ácido oléico y 21% en peso de fosfatidilcolina purificada a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Fórmula D de INDO Este ejemplo ¡lustra la preparación mezclando composiciones que incluyen una relación en peso 1 :1 de indometacina (INDO) y un portador que comprende 5 % en peso de un fosfolípido purificado, 46.5 % en peso de un triglicérido purificado (TG) y 48.5 % en peso de ácido oléico designado Fórmula D de INDO.

La Fórmula D de INDO se preparó mezclando 50 % en peso de INDO en un portador que comprende 23.25 % en peso de triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya, 24.25 % en peso de ácido oléico y 2.5 % en peso de fosfatidilcolina purificada a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Estudio de particionamiento de INDO contra las Fórmulas A-D de INDO En este estudio, se investigó el particionamiento de la indometacina pura (INDO) entre ciclohexano y agua contra el particionamiento de INDO entre ciclohexano y agua en las Fórmulas A-D de INDO a pH 1 y a pH 7 simulando fluidos gástricos y fluidos del duodeno. El estudio fue realizado agregando cualquiera de INDO, Fórmulas A-D de INDO en un sistema de particionamiento ciciohexano/agua y midiendo el particionamiento diferencial de INDO entre las dos fases como el valor de Log P.

Haciendo ahora referencia a la Figura 18, es claro que el INDO se particiona de manera diferente a pH 1 contra pH7. El INDO tiene un Log P de 1.05 a pH 1 y un Log P de -1.81 a pH 7. El particionamiento de INDO en las Fórmulas A-D de INDO entre ciclohexano y agua a pH 1 como se mide por el Log P es mayor que el valor de Log P de NAP a pH 1. El particionamiento de INDO en las Fórmulas A-D de INDO entre ciclohexano y agua a pH 7 como se mide por Log P es también más alto que el valor de Log P para INDO a pH 7. Por lo tanto, si bien el INDO muestra una liberación dependiente del pH sustancial, las Fórmulas A-D de INDO mostraron también el comportamiento de liberación dependiente del pH. Ácido mefenámico Preparación de la Fórmulas A-D de MFA Fórmula A de MFA Este ejemplo ilustra la preparación por mezclado de una composición que incluye la preparación por mezclado de una composición que incluye una relación en peso 1:1 de ácido mefenámico (MFA) y un portador que comprende aproximadamente 40 % en peso de una fosfatidilcolina purificada (PC) y un triglicérido puro (TG) designado Fórmula A de MFA.

La Fórmula A de MFA se preparó mezclando 50 % en peso de MFA en un portador que incluye 30 % en peso de triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya Spectrum OL103, lote 1AI0411 y 20 % en peso de fosfatidilcolina purificada de Lipoid S100, Carga 790569-10/019 a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Fórmula B de MFA Este ejemplo ilustra la preparción por mezclado de una composición que incluye una relación en peso 1 :1 de ácido mefenámico (MFA) y un portador que comprende Phosal 35SB de aceite de lecitina (PS35SB) designado Fórmula B de MFA.

La Fórmula B de MFA se preparó mezclando 50% en peso de MFA en un portador que comprende 50 % en peso de PS35SB a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Fórmula C de MFA Este ejemplo ilustra la preparación por mezclado de composiciones que incluyen una relación en peso 1 :1 de ácido mefenámico (MFA) y un portador que comprende 42 % en peso de un fosfolípido purificado, 28 % en peso de un triglicérido purificado (TG) y 30% en peso de ácido oléico designado Fórmula C de MFA.

La Fórmula C de MFA se preparó mezclando 50 % en peso de MFA en un portador que comprende 14% en peso de triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya de Spectrum OL103, lote 1AI0411 , 15 % en peso de ácido oléico y 21 % en peso de fosfatidilcolina purificada a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Fórmula D de MFA Este ejemplo ilustra la preparación por mezcla de composiciones que incluyen una relación en peso 1 :1 de ácido mefenámico (MFA) y un portador que comprende 5% en peso de un fosfolípido purificado, 46.5 % en peso de un triglicérido purificado (TG) y 48.5 % en peso de ácido oléico designado Fórmula D de MFA.

La Fórmula D se preparó mezclando 50% en peso de MFA en un portador que comprende 23.25% en peso de triglicéridos derivados de aceite de frijol de soya, 24.25 % en peso de ácido oléico y 5% en peso de fosfatidilcolina purificada a una temperatura de aproximadamente 40C por aproximadamente 30 minutos como se describió antes.

Estudio de particionamiento de MFA contra las Fórmulas A-D de MFA En este estudio, se investigó el particionamiento del ácido mefenámico puro (MFA) entre ciclohexano y agua contra el particionamiento de MFA entre ciclohexano y agua en las Fórmulas A-D de MFA a pH 1 y a pH 7 simulando fluidos gástricos y fluidos del duodeno. El estudio fue realizado agregando cualquiera de MFA, Fórmulas A-D de MFA en un sistema de particionamiento de ciclohexano/agua y midiendo el particionamiento diferencial de MFA entre las dos fases como el valor de Log P.

Haciendo ahora referencia a la Figura 19, es claro que el MFA se particiona de manera diferente a pH 1 contra pH7. El MFA tiene un Log P de 0.00 a pH 1 y un Log P de 0.47 a pH 7. El particionamiento de MFA en las Fórmulas A-D de MFA entre el ciclohexano y agua a pH 1 como se midió por Log P es significativamente más positivo que el valor de Log P de MFA a pH 1, mostrando poca diferencia entre los portadores a base de aceite. El particionamiento de MFA en las Fórmulas A-Dde MFA entre ciclohexano y agua a pH 7 como se midió por Log P sólo mostró un valor ligeramente mayor que el valor de Log P para MFA a pH 7, excepto para la Fórmula A de MFA, que meustra un valor ligeramente menor que el valor de Log P para MFA a pH 7. Entonces, mientras el MFA muestra una liberación dependiente del pH salicílico, el naproxeno, la indometacina y el ácido mefenámico, está claro que los portadores que incluyen una cantidad suficiente de ácidos grasos libres liberan estos ácidos débiles en una manera dependiente del pH de manera que los agentes biológicamente activos de ácido débil pueden ser dirigidos a valores de pH más altos a medida que los agentes salen del entorno de bajo pH del estómago. Ya que esta liberación dirigida de los agentes activos de la matriz lipídica parece deberse al estado de ionización de los ácidos grasos libres en el portador con respecto al pH y otros medios fisiológicos de regiones seleccionadas del del tracto Gl. Por lo tanto, la liberación dirigida de cualquier agente biológicamente activo debería ser posible, y especialmente útil para los ingredientes activos que son: a) perjudiciales para el tracto Gl superior (estómago y duodeno), b) activos de ácido lábil, c) compuestos insolubles/impermeables a los fluidos Gl y d) susceptibles de metabolismo de primer paso.

Cierre Todas las referencias citadas aquí se incorporan como referencia. A pesar de que la invención ha sido descrita con referencia a sus modalidades preferidas, de la lectura de esta descripción los expertos en la técnica pueden apreciar cambios y modificaciones que pueden ser realizados sin separarse del alcance y espíritu de la invención como se describió antes y como se reclama a continuación.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica administrable oralmente que comprende un agente biológicamente activo, sólido, suspendido en un portador no acuoso, en donde el portador no acuoso: (a) comprende un ácido graso libre que tiene por lo menos 8 carbonos; y (b) libera el agente biológicamente activo en una manera sensible al pH.

2. Un método para la liberación dirigida de un agente biológicamente activo al intestino delgado, que comprende formular un agente biológicamente activo, sólido en una composición farfíracéutiaa que comprende un agente biológicamente activo, sólido, suspendido en un portador no acuoso, en donde el portador no acuoso: (a) comprende un ácido graso libre que tiene por lo menos 8 carbonos; y (b) libera el agente biológicamente activo en una manera sensible al pH.

3. Un método para aumentar la biodisponibilidad de un agente biológicamente activo, administrable oralmente, caracterizado porque el método comprende formular el agente biológicamente activo en una composición farmacéutica administrable oralmente que comprende un agente biológicamente activo, sólido, suspendido en un portador no acuoso, en donde el portador no acuoso: (a) comprende un ácido graso libre que tiene por lo menos 8 carbonos; y (b) libera el agente biológicamente activo en una manera sensible al pH.

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , o el método de la reivindicación 2 ó 3, caracterizado además porque el agente biológicamente activo comprende por lo menos un agente seleccionado del grupo que consiste de fármacos de ácido lábil, agentes farmacéuticos de ácido lábil, antidepresivos, agentes anti-diabéticos, agentes anti-epilépticos, agentes anti-fungales, agentes anti-malariales, agentes anti-muscarínicos, agentes antineoplásicos, agentes inmunosupresores, agentes anti-protozoarios, anti-tusivos, neurolépticos, beta-bloqueadores, agentes ionotrópicos cardíacos, corticosteroides, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastrointestinales, histaminas, antagonistas del receptor de histamina, queratolíticos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, nitratos, agentes anti-anginales, agentes nutricionales, analgésicos opioides, hormonas sexuales, estimulantes, nutracéuticos, péptidos, proteínas, proteínas terapéuticas, nucleósidos, nucleótidos, ADN, ARN, glicosaminoglicanos, fármacos de ácido lábil, (+)-N{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-Nhidroxiurea, amilasa, aureomicina, bacitracina, beta caroteno, cefalosporinas, cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, deramciclano, didanosina, digitalis, glicósidos, dihidrostreptomicina, eritromicina, etopósido, famotidina, hormonas, estrógeno, insulina, adrenalina, heparina, lipasa, milamelina, novobiocina, pancreatina, sales de penicilina, polimixina, pravastatina, progabide, proteasas, quinapril, ácido quinoxalin-2- carboxílico, [4-(R)carbamo¡l-1-(S-3-fluorobencil-2-(S),7-dihidrox¡-7-met¡loctil]amida-, [1-bencil-4-(4,4-difluoro-1-h¡droxi-ciclohexil)-2-hidrox¡-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida- del ácido quinoxalin-2-carboxílico, ranitidina, estreptomicina, subtilin, sulfanilamida, inhibidores de bomba de protones, esomeprazol, lansoprazol, minoprazol, omeprazol, pantoprazol, benzatina penicilina, y rabeprazol.

5. composición farmacéutica de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, o el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, caracterizado además porque el agente biológicamente activo es (a) un fármaco de ácido lábil; (b) un fármaco de ácido lábil seleccionado del grupo que consiste de heparina, insulina, eritropoyetina, pancreatina, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, sales de penicilina, benzatina penicilina, polimixina, sulfanilamida, y eritromicina; (c) un fármaco de ácido lábil seleccionado del grupo que consiste de (+)-N{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-Nhidroxiurea, aureomicina, bacitracina, beta caroteno, una cefalosporina, cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, deramciclano, didanosina, un glicósido digitalis, dihidroestreptomicina, eritromicina, etopósido, famotidina, una hormona, un estrógeno, adrenalina, heparina, milamelina, novobiocina, una sal de penicilina, polimixina, pravastatina, progabide, una proteasa, quinapril, ácido quinoxalin-2-carboxílico, [4-(R)carbamoil-1-(S-3-fluorobencil-2-(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida-, [1 -bencil-4-(4,4-difluoro-1 -h id roxi-ciclohexi I)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, ranitidina, estreptomicina, subtilin, sulfanilamida, un inhibidor de ácido lábil de bomba de protones, esomeprazol, lansoprazol, minoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, una proteína digestiva, una amilasa, una lipasa, pancreatina, insulina, eritropoyetina, un fragmento de insulina, y un fragmento de eritropoyetina; (d) un NSAID seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, piroxicam, salicilato, aspirina, naproxeno, indometacina, diclofenaco, ácido mefenámico, inhibidores de COX2 o cualquier mezcla de los mismos; o (e) un NSAID selecionado del grupo que consiste en aspirina, naproxeno, indometacina y ácido mefenámico.

6. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 4 ó 5, o el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, caracterizado además porque el agente biológicamente activo, sólido, es un NSAID de ácido débil en donde el portador comprende menos de aproximadamente 10% en peso de fosfolípidos zwitteriónicos.

7. La composición farmacéutica o el método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la composición comprende menos toxicidad gastrointestinal que el NSAID solo.

8. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4-7, o el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-7, caracterizado además porque tiene una relación en peso de portador a agente biológicamente activo de entre aproximadamente 1 :10 y aproximadamente 10:1.

9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4-8, o el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-8, caracterizado además porque: (a) el portador libera una menor cantidad de agente biológicamente activo a pH < 3 que a pH > 3; y/o (b) el portador libera una menor cantidad de agente biológicamente activo a pH < 5 que a pH > 5.

10. La composición farmacéutica o el método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: (a) menos de aproximadamente 20% del agente biológicamente activo se libera del portador a pH < 3; y (b) más de aproximadamente 50% del agente biológicamente activo se libera del portador a pH > 3.

11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4-10, o el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-10, caracterizado además porque la composición farmacéutica está sustancialmente libre de agua.

12. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4-11 , o el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-11 , caracterizado además porque el portador comprende de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 100 % en peso de ácidos grasos libres.

13. La composición farmacéutica o el método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque los ácidos grasos libres comprenden una mezcla de ácido oléico y ácido linolénico.

14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4-13, o el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-13, caracterizado además porque el portador comprende adicionalmente un lípido neutro.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el portador comprende adicionalmente por lo menos un componente seleccionado del grupo que consiste en adyuvantes, antioxidantes, viscomoduladores, conservantes, agentes de suspensión, agentes secantes, agentes mejoradores de permeabilidad, y cualquier mezcla de los mismos.