JP2023518822A - ｐＨ依存的再構築が可能な医薬キャリア、その製造方法及び使用方法 - Google Patents

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Abstract

本明細書に開示されるのは、非水性のｐＨ依存的放出系及び非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系を含む新規薬物キャリアである。キャリアは、キャリアが低ｐＨ環境から高ｐＨ環境に移行し、低ｐＨ環境に戻るときに、生物学的活性剤のｐＨ依存的放出及び集合又は再集合が可能である。

Description

関連出願の参照
本出願は２０２０年３月２６日に出願された米国仮出願第６３／０００，２８７号に対する優先権の利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
胃を侵す、あるいは胃で分解されやすい医薬品の多くは、胃から小腸へ、幽門括約筋を通り、十二指腸へと単純に進まないという問題がある。むしろ、医薬品の一部は十二指腸から幽門括約筋を逆流し、括約筋が開いている間に胃に入る（十二指腸逆流）。そのため、逆流に含まれる有害な医薬品、例えば非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、胃の粘膜を傷つけることがあり、一方、分解性医薬品、例えばヘパリンやインスリンは、胃での分解により更に損失を受ける可能性がある。
当該技術分野において、改善された医薬製剤が必要とされている。本開示は、この必要性を満たす。
開示の概要
本開示の一態様では、（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系；及び（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系を含む医薬キャリア組成物が記載される。該医薬キャリア組成物は、（ｉ）キャリア組成物が低ｐＨ形態及び高ｐＨ形態を有すること；（ｉｉ）キャリア組成物が１種以上の生物学的活性剤を、非水性のｐＨ依存的放出系により、低ｐＨ形態から最小限に、高ｐＨ形態から最大限に放出されるように処方されること；（ｉｉｉ）キャリア組成物が非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系により、低ｐＨ形態に再構築されるか、又は新しい低ｐＨ形態に構築されるかのいずれかに処方されること；並びに（ｉｖ）キャリア組成物が１種以上の生物学的活性剤を再構築された形態で再吸収するか、又は新たに構築された形態で１種以上の生物学的活性剤を吸収するかのいずれかに処方されることを特徴とする。
別の態様では本開示の組成物について、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、１種以上の非イオン性界面活性剤を含む。例えば、１種以上の非イオン性界面活性剤は、組成物中に約０．０５ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量で存在することができる。さらに、１種以上の非イオン性界面活性剤は、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、又はそれらの２種以上の組合せを含むことができる。加えて、１種以上の非イオン性界面活性剤は、（ａ）ソルビタンのモノ、ジ、及びトリ脂肪酸エステルから選択される１種以上；及び／又は（ｂ）プロピレングリコールモノラウレート；及び／又は（ｃ）トリオレイン酸ソルビタン（ＳＴＯ）、モノオレイン酸ソルビタン、またはトリステアリン酸ソルビタン、又はそれらの組合せを含むことができる。
一態様では、本開示の組成物について、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、１種以上の双性イオン性界面活性剤を含むことができる。
別の態様では、本開示の組成物について、１種以上の双性イオン性界面活性剤は、１種以上の双性イオン性リン脂質を含む。例えば、１種以上の双性イオン性界面活性剤は、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リン酸ホスファチジルイノシトール、二リン酸ホスファチジルイノシトール、トリリン酸ホスファチジルイノシトール、セラミドホスホリルコリン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジリノレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、又はこれらの２種以上の組合せを含むことができる。別の態様では、１種以上の双性イオン性界面活性剤は、レシチンを含むことができる。
さらなる態様では、本開示の組成物について、１種以上の双性イオン性界面活性剤は組成物中に少なくとも約１０ｗｔ％の量で存在することができる。別の態様では、１種以上の双性イオン性界面活性剤が約５ｗｔ％～約２５ｗｔ％の量で組成物中に存在する。
一実施形態では本開示の組成物について、ｐＨ依存的放出系は少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を含むことができる。別の態様では、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸が少なくとも約５ｗｔ％、少なくとも約１０ｗｔ％、少なくとも約１５ｗｔ％、少なくとも約２０ｗｔ％、又は約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量で組成物中に存在することができる。
別の実施形態では本開示の組成物について、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸はモノカルボン酸である。
本明細書に記載の組成物の一態様では、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、オクテン酸、デセン酸、デカジエン酸、ラウロレイン酸、ラウロリノール酸、ミリストバセン酸、ミリストリノール酸、ミリストリノレン酸、パルミトリノレン酸、パルミチドン酸、α－リノレン酸、ステアリドン酸、ジホモ－α－リノレン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、クルパノドン酸、ドコサヘキサエン酸、９，１２，１５，１８，２１－テトラコサペンタエン酸、６，９，１２，１５，１８，２１－テトラコサヘキサエン酸、ミリストレイン酸、パルミトバクセン酸、α－エレオステアリン酸、β－エレオステアリン酸、プニカ酸、７，１０，１３－オクタデカトリエン酸、９，１２，１５－エイコサトリエン酸、β－エイコサテトラエン酸、８－テトラデセン酸、１２－オクタデセン酸、リノール酸、リノールエライジン酸、γ－リノレン酸、カレンジン酸、ピノレン酸、ジホモ－リノール酸、ジホモ－γ－リノレン酸、アラキドン酸、アドレン酸、オスボンド酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、ルーメン酸、パウリン酸、７，１０，１３－エイコサトリエン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸、８，１１－エイコサジエン酸、ミード酸、サピエン酸、ガドレイン酸、４－ヘキサデセン酸、ペトロセリン酸、及び８－エイコセン酸、又はそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。
本明細書に記載される組成物のための本開示の別の態様では、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、１種以上のポリ酸、１種以上の水不溶性オリゴマー、１種以上の水不溶性ポリマー、又はそれらの任意の組合せを更に含む。
本明細書に記載の組成物のための本開示のさらなる態様において、ポリ酸は、例えば、生体適合性脂肪ポリ酸を含むことができる。別の態様では、１種以上のポリ酸は、グルタル酸（ＧＡ）、ポリ（メタクリル酸－コ－メタクリル酸メチル）、又はフタル酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣ－Ｐ）、若しくはそれらの２種以上の組合せを含むことができる。さらに、１種以上のポリ酸は、組成物中に約１ｗｔ％～約１０ｗｔ％の量で存在することができる。
本明細書に記載の組成物のための本開示の別の態様では、１種以上の水不溶性オリゴマーは、低分子量ポリ（ヘキシル置換ラクチド）（ＰＨＬＡ）、低分子量ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、エチルセルロース、又はアクリレートポリマー、及びそれらのコポリマー、又はそれらの２種以上の組合せを含み得る。加えて、１種以上の水不溶性オリゴマーは、約１ｗｔ％～約５ｗｔ％の量で組成物中に存在することができる。さらに、１種以上の水不溶性ポリマーは、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとの共重合体、ラクチド－コグリコリド、セルロース、若しくはエチルセルロース、又はそれらの２種以上の組合せを含むことができる。さらに、１種以上の水不溶性ポリマーは、約１ｗｔ％～約５ｗｔ％の量で組成物中に存在することができる。
本明細書に記載の組成物のための本開示の別の態様では、（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系が１０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し、（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は約５ｗｔ％～９０ｗｔ％の量で存在する。
本明細書に記載の組成物のための本開示のさらなる態様では、（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系が２０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し、（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は約５ｗｔ％～８０ｗｔ％の量で存在する。
本明細書に記載される組成物のための本開示の更に別の態様では、（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系が３０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し、（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は約５ｗｔ％～７０ｗｔ％の量で存在する。
本明細書に記載の組成物のための本開示の一実施形態では、（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系が４０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し、（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は約５ｗｔ％～６０ｗｔ％の量で存在する。
本明細書に記載される組成物のための本開示のさらなる実施形態において、非水性のｐＨ依存的放出系は、（ａ）少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸の少なくとも１５ｗｔ％、（ｂ）少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸の少なくとも２０ｗｔ％、又は（ｃ）少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸の少なくとも３０ｗｔ％を含む。
本明細書に記載される組成物のための本開示の一態様では、非水性のｐＨ依存的放出系が（ａ）少なくとも１５ｗｔ％の、（ｉ）１種以上の低融点モノカルボン酸、（ｉｉ）１種以上の中融点モノカルボン酸、（ｉｉｉ）１種以上の高融点モノカルボン酸、又は（ｉｖ）それらの任意の組合せの混合物を含み、（ｂ）（ｉ）低融点モノカルボン酸は室温以下の融点温度を有し、（ｉｉ）中融点モノカルボン酸は室温よりも高く、哺乳類又はヒトの体温以下の融点温度を有し、（ｉｉｉ）高融点モノカルボン酸は哺乳類又はヒトの体温よりも高い融点温度を有する。
本明細書に記載の組成物のための本開示の一実施形態では、非水性のｐＨ依存的放出系が１種以上の中性脂質を更に含む。例えば、１種以上の中性脂質は、１種以上の生体適合性油を含むことができる。さらに、１種以上の生体適合性油は、ピーナッツ油、キャノーラ油、アボカド油、ベニバナ油、オリーブ油、コーン油、大豆油、ゴマ油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、動物油、魚油、クリル油、又はそれらの２種以上の組合せを含むことができる。別の態様では、１種以上の中性脂質が脂肪酸エステルを含むことができる。例えば、脂肪酸エステルは、脂肪酸メチルエステルであり得る。さらに、脂肪酸メチルエステルは、リノレン酸メチル、オレイン酸メチル、又はパルミチン酸メチル、又はそれらの組合せであり得る。さらなる態様では、１種以上の中性脂質が約３０ｗｔ％～約７５ｗｔ％の量で組成物中に存在することができる。
本明細書に記載の組成物のための本開示の別の実施形態では、非水性のｐＨ依存的放出系が（ａ）１種以上の低融点中性脂質；及び／又は（ｂ）１種以上の中融点中性脂質；及び／又は（ｃ）１種以上の高融点中性脂質を更に含む。
本明細書に記載の組成物のための本開示のさらなる実施形態では、組成物は、（１）脂肪酸塩、（２）二次錯化剤、（３）保護剤、（４）賦形剤、（５）アジュバント、（６）乾燥剤、（７）酸化防止剤、（８）防腐剤、（９）キレート剤、（１０）粘度調節剤、（１１）強壮剤、（１２）香味料及び味マスキング剤、（１３）着色料、（１４）着香剤、（１５）不透明化剤、（１６）懸濁化剤、及び（１７）結合剤から選択される１種以上を１０ｗｔ％未満で含む。
本明細書に記載の組成物のための本開示の一態様では、医薬組成物が（ａ）請求項１～４６のいずれか一項に記載のキャリア組成物と、（ｂ）１種以上の生物学的活性剤とを含み、キャリア組成物と１種以上の生物学的活性剤との重量比は約１０：１～約１：２である。この組成物のために、１種以上の生物学的活性剤は例えば、キャリア組成物中に懸濁され得る。さらに、１種以上の生物学的活性剤は例えば、結晶性固体粒子であり得る。加えて、生物学的活性剤は、以下から選択される少なくとも１種の薬剤を含むことができる。酸に不安定な医薬、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗マラリア剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、鎮咳剤、神経遮断剤、ベータ遮断剤、強心剤、副腎皮質ステロイド薬、抗パーキンソン剤、胃腸薬、ヒスタミン、ヒスタミン受容体拮抗剤、角質溶解剤、脂質調整剤、筋弛緩剤、硝酸塩、抗狭心症剤、非ステロイド系抗炎症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、性ホルモン、興奮剤、栄養補助剤、ペプチド、タンパク質、治療タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、グリコサミノグリカン、酸に不安定な薬物、（＋）－Ｎ｛３－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－２－シクロペンテン－１－イル｝－Ｎ－ヒドロキシウレア、アミラーゼ、アウレオマイシン、バシトラシン、ベータカロテン、セファロスポリン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼプ酸塩、デラムシクラン、ジタノシン、ジギタリスグリコシド、ジヒドロストレプトマイシン、エリスロマイシン、エトポシド、ファモチジン、ホルモン、エストロゲン、インシュリン、アドレナリン、ヘパリン、リパーゼ、ミラメリン、ノボビオシン、パンクレアチン、ペニシリン塩、ポリミキシン、プラバスタチン、プロガバイド、プロテアーゼ、キナプリル、キノキサリン－２－カルボン酸、［４－（Ｒ）カルバモイル－１－（Ｓ－３－フルオロベンジル－２－（Ｓ），７－ジヒドロキシ－７－メチルオクチル］アミド、キノキサリン－２－カルボン酸［１－ベンジル－４－（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－２－ヒドロキシ－４－ヒドロキシカルバモイル－ブチル］－アミドラニチジン、ストレプトマイシン、サブチリン、スルファニルアミド、プロトンポンプ阻害剤、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ミノプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールを挙げることができる。別の態様では、１種以上の生物学的活性剤が疎水性であり得る。
さらには、１種以上の生物学的活性剤は、酸に不安定な薬物を含むことができる。例えば、酸に不安定な薬物は、ヘパリン、インスリン、エリスロポエチン、パンクレアチン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ペニシリン塩、ベンザチンペニシリン、ポリミキシン、スルファニルアミド、及びエリスロマイシンからなる群から選択することができる。
別の態様では、１種以上の生物学的活性剤は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含むことができる。例えば、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ピロキシカム、サリチレート、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、メフェナム酸、ＣＯＸ２阻害剤、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択することができる。さらに、ＮＳＡＩＤは、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン及びメフェナム酸からなる群から選択することができる。さらに、ＮＳＡＩＤはアスピリンであり得る。
前述の発明の概要と、図面の以下の説明と、詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的なものである。それらは本発明のさらなる詳細を提供することが意図されているが、限定として解釈されるべきではない。他の目的、利点、及び新規な特徴は、以下の本発明の詳細な説明から当業者には容易に明らかになるのであろう。
図１は高ｐＨ形態（ここでは高ｐＨ水性流体又は高ｐＨ環境中の油滴を含むエマルジョンとして示される）から低ｐＨ形態への変化を示す図であり、ここでは、低ｐＨ水性流体又は低ｐＨ環境中の非晶質構造の油相として示される。上図では、ＢＡＩ濃度はｐＨの高い水相で高く（濃淡の高いドットパターン）、油滴で低い（濃淡の低いドットパターン）ことが示されている。下図では、ＢＡＩ濃度は非晶質油相で高く（高いドットパターンの濃淡）、低ｐＨ液で低い（低いドットパターンの濃淡）ことが示されている。 図２は、組成物が胃から十二指腸に進むときに組成物が取り得る形態で油中固体懸濁液としてのその元の形態の組成物からミセル溶液へのマトリックス変化を示す図である。次いで、組成物は、胃液中に分布する油小球に変化する。該小球は、単一の連続相又は半連続相に合体することができる。繰り返しになるが、ＢＡＩの濃度はドットパターンの濃淡で示されており、ＢＡＩの濃度が低いほど低密度のドットパターンと、ＢＡＩの濃度が高いほど高密度のドットパターンで示されている。ＢＡＩ濃度は分配によって制御され得るが、遊離脂肪酸が脱プロトン化されると、遊離脂肪酸はアニオン性界面活性剤に変換され、ミセルを安定化する。 図３は、ｐＨサイクルを受ける試料の混合、温度モニタリング、及びｐＨモニタリングを示す写真を示す図である。 図４は十二指腸逆流をシミュレートするｐＨサイクルにおける対照組成物の写真を示す：左の写真が初期ｐＨ１溶液（模擬胃液）中の対照組成物を示し、中央の写真は初期ｐＨ１溶液への濃ＮａＯＨ添加後のｐＨ７溶液（模擬十二指腸液）中の対照組成物を示し、右の写真は、ｐＨ７溶液への濃ＨＣｌ添加後の最終ｐＨ１溶液（模擬胃液）中の対照組成物を示す図である。 図５は十二指腸逆流をシミュレートするｐＨサイクルにおけるアスピリン含有組成物の写真を示す：左の写真が初期ｐＨ１溶液（模擬胃液）中のアスピリン含有組成物を示し、中央の写真は初期ｐＨ１溶液にＮａＯＨを添加した後のｐＨ７溶液（模擬十二指腸液）中のアスピリン含有組成物を示し、右の写真は、ｐＨ７溶液に濃ＨＣｌを添加した後の最終ｐＨ１溶液（模擬胃液）中のアスピリン含有組成物を示す図である。 図６は、２つのｐＨ７調整サイクルにおけるアスピリン含有組成物の写真を示す図である。 図７は、ｐＨ１での対照組成物と、異なるｐＨ値でのアスピリン含有組成物とを比較する写真を示す図である。 図８は、アスピリンの放出、再構築及び再吸収を示す、ｐＨサイクルにおけるアスピリン含有組成物のＵＶアスピリン（ＡＳＡ）及びサリチル酸（ＳＡ）濃度値のプロットを示す図である。 図９は、ｐＨサイクルにおけるイブプロフェン含有組成物の写真を示す。 図１０は、１日間（１日目）及び更に４日間（４日目）後のｐＨサイクルを受けた後のイブプロフェン含有組成物の写真を示す図である。 図１１は、ｐＨサイクルにおけるイブプロフェン含有組成物のＵＶイブプロフェン濃度値のプロットを示す図である。 図１２は、オメプラゾール含有組成物の調製時の写真で初期の色及びクエン酸添加時の色の変化を示す図である。 図１３は、ｐＨ１溶液への初期添加後、ｐＨ調整後、及び少しの間静置した後のオメプラゾール含有組成物の写真を示す図である。 図１４は、ｐＨ１溶液中のオメプラゾール含有組成物をｐＨ７に調整するために濃ＮａＯＨを添加した際の写真を示す図である。 図１５は、対照組成物、オメプラゾール含有組成物、ｐＨ１溶液中のオメプラゾール含有組成物、ｐＨ７溶液中のオメプラゾール含有組成物、及び最終ｐＨ１溶液中のオメプラゾール含有組成物の写真を示す図である。 図１６は、ｐＨサイクルにおけるオメプラゾール含有組成物のＵＶオメプラゾール濃度値のプロットを示す図である。 図１７は、ｐＨサイクル中の水相におけるＵＶアスピリン、イブプロフェン、及びオメプラゾールの濃度値の比較のプロットを示す図である。 図１８は、高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物のｐＨサイクル中の写真を示す図である。 図１９はｐＨをｐＨ７に調整するために濃ＮａＯＨを添加した後の対照組成物（イブプロフェンなし）及び高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物の写真を示し、対照組成物及びイブプロフェン含有組成物の両方がｐＨ７で非常に安定なエマルジョンを形成したことを示す。 図２０は、ｐＨサイクルにおける高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物についてのＵＶイブプロフェン濃度値のプロットを示す図である。 図２１は、ｐＨサイクルにおける界面活性剤－イブプロフェン含有組成物の写真を示す図である。 図２２は、ｐＨサイクルにおける界面活性剤－イブプロフェン含有組成物についてのＵＶイブプロフェン濃度値のプロットを示す図である。 図２３は、ｐＨサイクルにおけるイブプロフェン含有組成物、高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物、及び界面活性剤－イブプロフェン含有組成物のＵＶイブプロフェン濃度値を比較するプロットを示す図である。 図２４は、調製中の対照組成物（ホエー単離タンパク質なし）及びホエー単離タンパク質含有組成物の写真を示す図である。 図２５は、初期ｐＨ１溶液及びＮａＯＨ調整ｐＨ７溶液中のホエー単離タンパク質含有組成物のサンプルの写真を示す図である。 図２６は、ｐＨサイクルの３つ全ての溶液中のホエー単離タンパク質含有組成物のサンプルの写真を示す図である。 図２７は、ｐＨサイクルにおけるホエー単離タンパク質含有組成物についてのＵＶホエー単離タンパク質百分率の値のプロットを示す図である。 図２８は、ｐＨサイクルにおける水相中でのそれらのそれぞれの組成物についてのＵＶアスピリン、イブプロフェン、ホエー単離タンパク質、及びオメプラゾール百分率値の比較のプロットを示す図である。 図２９は、高酸（ＨＡ）、非イオン性界面活性剤（ＮＩＳ）ホエー単離タンパク質含有組成物のサンプルのｐＨサイクルにおける３つ全ての溶液中の写真を示す図である。 図３０は、ｐＨサイクルにおけるＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物についてのＵＶ ＷＩＰ百分率値のプロットを示す図である。 図３１は、タンパク質に使用されるオイルマトリックスの放出及び再吸収特性の有意な変化を証明する、ｐＨサイクルにおける２つのホエー単離タンパク質含有組成物についてのＵＶ ＷＩＰ百分率値の比較のプロットを示す図である。 図３２は、ｐＨサイクルにおけるアスピリン－、イブプロフェン－、オメプラゾール－、及びホエー単離タンパク質－含有組成物（非イオン性界面活性剤を含む又は含まない）についての、水相におけるＵＶ ＡＰＩ百分率値の比較のプロットを示す図である。 図３３は、対照組成物と比較した非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物の調製時の写真を示す図である。 図３４は、ｐＨサイクルにおける非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物の写真を示す図である。 図３５は、ｐＨサイクルにおけるＮＩＳ－ＡＳＡ含有組成物についてのＵＶアスピリン濃度値のプロットを示す図である。 図３６は、ｐＨサイクルにおける２つのアスピリン含有組成物（非イオン性界面活性剤を含む又は含まない）についてのＵＶアスピリン濃度値のプロット比較を示す図である。 図３７は、ｐＨサイクルにおけるアスピリン－、イブプロフェン－、オメプラゾール－、及びホエー単離タンパク質－含有組成物（非イオン性界面活性剤を含む又は含まない）についての、水相におけるＵＶ ＡＰＩ百分率値の比較のプロットを示す図である。
＜開示の詳細な説明＞
Ｉ．概要
本開示の特定の実施形態は、十二指腸逆流による改善されたＧＩ保護を有する、調整された生物学的活性剤放出非水性マトリックスを形成するための、非水性キャリア及び１種以上の生物学的活性剤（ＢＡＩ）を含む系及び組成物、並びにそれを調製及び使用するための方法に関する。
Ａ．薬物キャリア再構築
本開示のキャリアは１種以上の非水性標的化放出剤及び１種以上の非水性再構築剤を含み、１種以上の生物学的活性剤（ＢＡＩ）及び標的化マトリックス再構築又は標的化マトリックスアセンブリの標的化放出のための独特な非水性マトリックスを形成する。再構築されたマトリクス又は新たに構築されたマトリクスは、パーティションを介してＢＡＩを吸収することができる。キャリアは、（ａ）約ｐＨ３以下（≦約ｐＨ３）のｐＨを有する水性流体などの低ｐＨ環境において第１の形態又は低ｐＨ形態を有し、（ｂ）約ｐＨ３を超える（＞ｐＨ３）ｐＨを有する水性流体などの高ｐＨ環境において第２の形態又は高ｐＨ形態を有し、（ｃ）胃から十二指腸へ通過して十二指腸逆流により胃へ戻るような、低ｐＨ環境から高ｐＨ環境への通過後に低ｐＨ形態に再集合するか、又は新たな低ｐＨ形態に集合し低ｐＨ環境に戻るように処方される。特定の実施形態では、キャリアはまた、１種以上の中性脂質を含んでもよい。
さらに、本明細書に開示されるキャリアは（ａ）低ｐＨ水性流体と接触して低ｐＨ形態から１種以上の生物学的活性剤を最小限に放出すること；（ｂ）経路の長さに沿って異なるｐＨ環境を有する管内でＢＡＩのｐＨ依存的標的放出を提供する高ｐＨ形態から１種以上のＢＡＩを最大限に放出すること；及び（ｃ）任意のＢＡＩをそれらの再構築された低ｐＨ形態又は新たに組み立てられた低ｐＨ形態に吸収して、低ｐＨ環境への傷害又は刺激を低減するか、又は高ｐＨ環境から低ｐＨ環境に再入する任意のＢＡＩの分解を低減すること（例えば、十二指腸逆流中に存在する任意の生物学的活性剤）を目的とする。
したがって、キャリアは、胃腸（ＧＩ）管、尿路、生殖管、又は、粘膜ゲルを有し、管に沿ってｐＨが異なる他の管などの、管の長さにわたってｐＨプロファイルを有する組織管に、ｐＨに基づいてＢＡＩの放出を標的とするように処方することができる。キャリアを介した標的放出は、（ａ）食道又は胃などの管の特定部分に有害なＢＡＩ、（ｂ）酸に不安定なＢＡＩ、例えば、低ｐＨ環境又は胃液などの酸性環境で分解又は破壊されるＢＡＩ、（ｃ）低ｐＨ流体、例えば、胃液に不透過性／不溶性である生物学的活性剤、（ｄ）初回通過代謝に感受性であるＢＡＩ、及び／又は（ｅ）胃潰瘍、刺激、不調、又は消化不良を引き起こすＢＡＩに特に有用である。
特定の実施形態では、標的化放出キャリアが、カルボン酸基（－ＣＯＯＨ）、ヒドロキシ基（－ＯＨ）、チオール基（－ＳＨ）、スルホン酸基（－ＳＯ３Ｈ）、スルホンアミド基（ＳＯ２ＮＨ２）、イミド基（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）、アミド基（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ）、アミン塩（－ＮＲ２Ｈ＋Ｘ－）などの少なくとも１種のイオン化可能な基、及び／又はアミノ基（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、又は－ＮＲ２）、アミド基（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ）、イミド基（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）などのプロトン化可能な基を含み、Ｒ基の各々はヒドロカルビル基である。特定の実施形態において、放出剤は、１種以上のカルボン酸基を含む。他の実施形態では、放出剤が少なくとも１種のカルボン酸基を含む１種以上の油溶性又は油混和性化合物を含む。
他の実施形態ではｐＨ依存的、油溶性又は油混和性放出剤は、本明細書で時に遊離脂肪酸と称される１種以上の脂肪酸を含む。遊離脂肪酸（ＦＦＡ）という用語は、一般に式Ｒ－ＣＯＯＨの炭化水素尾部を有するカルボン酸を指し、式中、Ｒは、一般に少なくとも８個の炭素原子、時には８～４０個の炭素原子を有する炭化水素又はヒドロカルビル基である。ＦＦＡは、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドなどの、その分子構造中に部分として脂肪酸、メチル、エチル、プロピルなどの脂肪酸エステル、又は一般式Ｒ－ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は炭化水素又はヒドロカルビル基である）のエステルを含む化合物と区別されるべきである。
特定の実施形態では１種以上の非水性再構築剤が（ａ）中性脂質、（ｂ）非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、及び／又は双性イオン性界面活性剤などの界面活性剤、（ｃ）カルボン酸部分を含む化合物、オリゴマー、ポリマー、又はコポリマー、及び／又は（ｄ）油マトリックスを安定化するか、又はマトリックス形成を補助する任意の他の成分を含むが、これらに限定されない。このようなマトリックスは、パーティショニングにより低ｐＨ流体からＢＡＩを吸収することができる。低ｐＨ流体からのＢＡＩの吸収は、ＢＡＩによる低ｐＨ環境組織への損傷及び／又は刺激を低減し、及び／又は低ｐＨ環境又は低ｐＨ水性流体におけるＢＡＩの分解又は破壊を低減することになると思われる。例えば、１種以上の非水性再構築剤は、十二指腸逆流による低ｐＨマトリックスの再形成又は新しい低ｐＨマトリックスの形成を補助するように設計されており、再形成された低ｐＨマトリックス及び／又は新たに形成された低ｐＨマトリックスはＢＡＩを吸収する。特定の実施形態では、キャリアが胃に有害であることが知られているＢＡＩ（ＧＩ毒性）又は胃で破壊若しくは分解することが知られているＢＡＩ、特にナプロキセンなどの有害で持続性のＢＡＩを吸収するために、ＢＡＩなしで摂取することができる。
Ｂ．標的放出を含む組成物、及び再構築／吸収キャリア
本開示の幾つかの実施形態は、本開示のキャリアと、治療有効量の１種以上のＢＡＩとを含む組成物を提供し、キャリアは動物、哺乳類又はヒトに投与された場合、ＢＡＩの標的放出をもたらすように、及び／又は組織及び／又は器官におけるＢＡＩの化学的特性、物理的特性、及び／又は挙動を改変及び／又は変更するように設計されている。キャリアはまた、十二指腸逆流による低ｐＨキャリア構造又は形態への再構築を容易にするように、又は新たに低ｐＨキャリア構造又は形態を形成するように設計され、キャリアは高ｐＨ環境から低ｐＨ環境へと戻ったときに、その高ｐＨ形態からその低ｐＨ形態へ遷移する。
特定の実施形態では、組成物が本開示のキャリアと、治療有効量の１種以上の薬学的活性成分（ＡＰＩ）及び／又は１種以上の栄養補助剤とを含み、キャリアは動物、哺乳類又はヒトに投与された場合に、ＡＰＩ及び／又は栄養補助剤の標的放出をもたらすように、及び／又はＡＰＩ又は栄養補助剤の組織及び／又は器官における薬剤の化学的特性、物理的特性、及び／又は挙動を修正及び／又は変更するように、並びに十二指腸逆流によるマトリックス再構築を容易にするように設計されている。
上記の組成物は、キャリア中のＢＡＩの溶液、キャリア中の固体ＢＡＩの懸濁液（ここで、ＢＡＩの一部はキャリア中に溶解されてもよい）、キャリア中のＢＡＩの懸濁液（キャリア中に活性剤が溶解されていない）、キャリア中のＢＡＩのペースト、又はキャリア中のＢＡＩの任意の他の混合物若しくは組合せ、又はキャリアによって囲まれている形態のいずれでもよい。ＢＡＩは油中固体懸濁液、ペースト様懸濁液、コーティングされた結晶又はコーティングされたマイクロ粒子若しくはナノ粒子などのコーティングされた固体材料を生成するのに十分な量でキャリア中に存在してもよく、コーティングは単層からミリメートルまでの厚さであってよく、コーティングされた固体材料のマトリックス、又は本開示のキャリア及び１種以上の活性剤を含む任意の他の形態であってもよい。
幾つかの実施形態では、本開示が、広く、（１）以下を含むキャリア：（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系；及び（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築／再吸収／吸収系であって、該キャリア組成物が低ｐＨ形態及び高ｐＨ形態を有し、非水性のｐＨ依存的放出系に起因して、その低ｐＨ形態から最小限に、その高ｐＨ形態から最大限に、又はより高いレベルで、１種以上の生物学的活性剤を放出するように処方され、該キャリア組成物が非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系に起因して、その低ｐＨ形態に再構築されるか、及び／又は新しい低ｐＨ形態に構築されるかのいずれかに処方され、その再構築形態にある１種以上の生物学的活性剤を再吸収するか、及び／又はその新たな構築形態にある１種以上の生物学的活性剤を吸収するかのいずれかに処方される、並びに（２）キャリアと１種以上の生物学的活性剤との重量比は約１０：１～約１：２である１種以上の生物学的活性剤、を含む医薬組成物に関する。
特定の実施形態では非水性のｐＨ依存的放出系が１０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は約５ｗｔ％～９０ｗｔ％の量で存在する。他の実施形態では非水性のｐＨ依存的放出系が２０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は約５ｗｔ％～８０ｗｔ％の量で存在する。他の実施形態では非水性のｐＨ依存的放出系が３０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は約５ｗｔ％～７０ｗｔ％の量で存在する。他の実施形態では非水性のｐＨ依存的放出系が４０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は約５ｗｔ％～６０ｗｔ％の量で存在する。他の実施形態では、非水性のｐＨ依存的放出系は少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸の少なくとも１５ｗｔ％、少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸の少なくとも２０ｗｔ％、又は少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸の少なくとも３０ｗｔ％を含む。
他の実施形態では非水性のｐＨ依存的放出系が（ａ）１種以上の低融点モノカルボン酸、（ｂ）１種以上の中融点モノカルボン酸、（ｃ）１種以上の高融点モノカルボン酸、又は（ｄ）それらの任意の組合せである少なくとも１５ｗｔ％の混合物を含み、低融点モノカルボン酸は室温以下の融点温度を有し、中融点モノカルボン酸は室温より高く、動物、哺乳類、又はヒトの体温以下の融点温度を有し、高融点モノカルボン酸は動物、哺乳類、又はヒトの体温より高い融点温度を有する。他の実施形態では、非水性のｐＨ依存的放出系は１種以上の中性脂質を更に含む。他の実施形態では、非水性のｐＨ依存的放出系は、（ａ）１種以上の低融点中性脂質、（ｂ）１種以上の中融点中性脂質、（ｃ）１種以上の高融点中性脂質、又は（ｄ）それらの任意の組合せである混合物を更に含み、低融点中性脂質は室温以下の融点温度を有し、中融点中性脂質は室温より高く、動物、哺乳類、又はヒトの体温以下の融点温度を有し、高融点中性脂質は動物、哺乳類、又はヒトの体温より高い融点温度を有する。
他の実施形態では、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、（ａ）１種以上のポリ酸、（ｂ）複数のカルボン酸部分を含む１種以上のポリマー、（ｃ）１種以上の界面活性剤、（ｄ）１種以上の水不溶性オリゴマー、（ｅ）１種以上の水不溶性ポリマー、又は（ｆ）それらの任意の組合せを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、（１）脂肪酸塩、（２）二次錯化剤、（３）保護剤、（４）賦形剤、（５）アジュバント、（６）乾燥剤、（７）抗酸化剤、（８）防腐剤、（９）キレート剤、（１０）粘度調節剤、（１１）強壮剤、（１２）香味料及び味覚マスキング剤、（１３）着色剤、（１４）着香剤、（１５）不透明化剤、（１６）懸濁化剤、及び（１７）結合剤から選択される１種以上を１０ｗｔ％未満で含む。
Ｃ．製造方法
本開示の幾つかの実施形態は、操作されたＢＡＩ放出、再構築、及びＢＡＩ吸収特性を有するキャリアを形成するのに十分な混合、温度、圧力、及び時間の条件下で成分を一緒に接触させることによって、本開示のキャリアを作製するための方法を提供する。特定の実施形態では溶媒系を使用することができるが、キャリアが実質的に無溶媒であるように溶媒を除去しなければならない。除去プロセスは、蒸留、蒸発、真空蒸留、真空蒸発、任意の他の溶媒除去技術、又はそれらの任意の組合せであってもよい。
本開示の幾つかの実施形態は、組成物を形成するのに十分な混合、温度、圧力、及び時間の条件下で、治療有効量の１種以上のＢＡＩを本開示のキャリアに接触又は混合することによって、組成物を作製するための方法を提供し、キャリアは生物学的温度で液体であり、キャリアはＢＡＩがｐＨ依存的の性質で放出されるように操作され、キャリアは水性流体と非水性マトリックスとの間のパーティショニングに起因してＢＡＩを吸収することができるように再構築されるように設計される。特定の実施形態では、ＢＡＩは、本開示のための組成物を形成するのに十分な混合、温度、圧力、及び時間の条件下で、キャリア中に単に混合される。
特定の実施形態では、ＢＡＩが１種以上のＡＰＩ及び／又は１種以上の栄養補助剤を含む。
当業者であれば、該混合方法は、工程を減らし、溶媒除去又は微量溶媒汚染のいかなる懸念も排除し、より低い製造コスト、環境的製造の懸念などを可能にすることが認識されるはずである。あるいは、特定の製剤が成分の溶媒和から利益を得ることができる。特定の実施形態では、ＡＰＩ及び／又は栄養補助剤は固体であり、混合方法は固体ＡＰＩ及び／又は固体栄養補助剤をキャリア中に単に混合して、油中固体懸濁液又はペースト、すなわち、油マトリックス中の固体ＡＰＩ及び／又は固体栄養補助剤の懸濁液を形成することを含む。他の実施形態では、ＡＰＩ及び／又は栄養補助剤は液体であり、混合方法は液体ＡＰＩ及び／又は液体栄養補助剤を含む油マトリックスを形成するために、液体ＡＰＩ及び／又は液体栄養補助剤をキャリア中に単に混合することを含む。他の実施形態では、ＡＰＩ及び／又は栄養補助剤が固体及び液体の混合物である。さらに、溶媒系が使用される場合、溶媒は組成物が実質的に溶媒を含まないように除去され、除去技術は蒸留、蒸発、真空蒸留、真空蒸発、任意の他の溶媒除去技術、又はそれらの任意の組合せであってもよい。
本開示の幾つかの実施形態は有効量の本開示の組成物をヒト、哺乳類、又は動物に投与することを含む方法を提供し、組成物の有効量は治療有効量の１種以上のＢＡＩ、例えば、ＡＰＩ及び／又は所望の応答を不正にするのに十分な１種以上の栄養補助剤をもたらす。投与形態は、経口投与、舌下投与、直腸投与、又は内視鏡による食道、胃、腸への注入であってもよい。特定の実施形態では、投与は、眼科、泌尿器、生殖器、又は局所投与が有効な治療方法を示す他の管、組織、若しくは器官への投与などの局所投与であってもよい。他の実施形態では、投与は非経口的であってもよい。
Ｄ．組成物及びキャリアのさらなる特徴
より詳細には、本開示の幾つかの実施形態が十二指腸逆流による改善されたＧＩ保護を有する、調整された生物学的活性剤放出非水性マトリックスを形成するための、非水性キャリア及び１種以上の生物学的活性剤（ＢＡＩ）を含む系及び組成物、並びにそれを製造及び使用するための方法に関する。キャリアは、（ａ）第１又は低ｐＨ形態を有し、低ｐＨ形態は、約ｐＨ３以下のｐＨを有する流体に実質的に不溶性であり、低ｐＨ流体中で１種以上の生物学的活性剤の最小量を放出し、（ｂ）第２又は高ｐＨ形態を有し、高ｐＨ形態は、ｐＨ３を上回るｐＨを有する流体中で変化し、高ｐＨ流体中で１種以上の生物学的活性剤の実質的な量を放出し、（ｃ）胃を通過して十二指腸に入り、十二指腸逆流により胃に戻った後に低ｐＨ形態を再構築し、及び／又は新たな低ｐＨ形態を構築し、（ｄ）再構築した低ｐＨ形態及び／又は構築した新たな低ｐＨ形態は、胃損傷又は刺激を減少させるために、十二指腸逆流中に存在する任意の生物学的活性剤の一部を吸収し、又は十二指腸逆流中に存在する任意の生物学的活性剤の損失を減少させる。特定の実施形態において、キャリアは十二指腸逆流による１種以上の生物学的活性剤の一部を吸収するために投与されてもよく、１種以上の生物学的活性剤は既知の胃刺激性であり、既知の胃毒性を有し、長い治療寿命を有し、又は胃において破壊若しくは分解される。
薬物送達系は、長年にわたって研究されてきた。ＰＬｘ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．は、ｐＨのみに基づいてＧＩ管の異なる部分に生物学的活性剤を送達するキャリアが設計され得ることを発見することによって、薬物送達系の技術を発展させることに貢献した。これらのキャリアは十分な量の遊離脂肪酸（長鎖カルボン酸）を使用することに基づいており、遊離脂肪酸のｐＨ依存的挙動は約ｐＨ３未満の低ｐＨ値では遊離脂肪酸又はカルボン酸がそれらのプロトン化形態（Ｒ－ＣＯＯＨ、ここでＲはヒドロカルビル基である）で存在し、ｐＨ３を越える高ｐＨ値では、とりわけ遊離脂肪酸のｐＫａより高いｐＨで存在し、遊離脂肪酸又はカルボン酸はそれらのイオン化又は脱プロトン化形態（Ｒ－ＣＯＯ－Ａ＋、ここでＲは上記の通りであり、Ａ＋はＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２ ＋、ＮＨ４ ＋などの対イオンである）で出て、界面活性剤として作用することに基づいていると考えられた。
胃の外側に生物学的活性剤を放出する別の部類の薬物送達系は、高ｐＨ環境で分解する、又はＧＩ管の高ｐＨ環境に存在する特定の酵素の活性によって分解するポリマーでコーティングされた生物学的活性剤である。これらのポリマーコーティングは液体ではなく、ＰＬｘ Ｐｈａｒｍａ社は、このようなポリマーコーティング組成物から放出されるアスピリンは、非常に遅く、しばしば予測不可能であることを示している。したがって、いわゆる腸溶解性コーティングがなされたアスピリンは、アスピリンの抗血小板活性を直ちに必要とし得る患者に対して、アスピリンを迅速に放出することができない。
生物学的活性剤のｐＨ依存的放出を示す組成物が存在するが、生物学的活性剤の標的放出が可能であるだけでなく、胃への逆流時に生物学的活性剤の再構築及び再吸収が可能であり、生物学的活性剤による損傷から胃を保護するか、又は胃における分解によるさらなる損失から生物学的活性剤を保護するキャリアに基づいて、目新しくかつ新規な薬学的キャリア及び組成物が当技術分野において依然として必要とされている。
本発明者らは、組成物が低ｐＨ環境から高ｐＨ環境に移行し、十二指腸逆流で生じるような低ｐＨ環境に戻るときに、活性医薬成分（ＡＰＩ）及び／又は栄養補助剤を含む１種以上の生物学的活性剤（ＢＡＩ）のｐＨ依存的放出のために、並びにＢＡＩのｐＨ依存的再構築及び吸収のために、独特の組成物が調製され得ることを見出した。本発明者らは、ＢＡＩのｐＨ依存的放出、ｐＨ依存的キャリア集合又は再集合、及びＢＡＩ吸収又は再吸収が、組成物中で使用されるキャリアの性質によって制御されることを見出した。キャリアは油性であり、一般に、水及び／又は溶媒を本質的に含まず、胃腸（ＧＩ）管、尿路、生殖管、又は眼科組織などの管の長さに沿って異なるｐＨ値を有する動物、哺乳類、又はヒトの管におけるＢＡＩの標的放出を制御する。キャリアは油性であり、ｐＨ依存的放出剤を含むので、キャリアはまた、キャリアが高ｐＨ環境から低ｐＨ環境に戻るときに構築又は再構築するように設計される。さらに、構築及び／又は再構築されたキャリアは、低ｐＨ環境においてＢＡＩを吸収及び／又は再吸収するように設計される。本開示のキャリアは、胃粘膜への有害又は刺激性であることが知られているＢＡＩについて、胃を通過して十二指腸への初期通過中の胃粘膜への損傷を低減し、十二指腸逆流による損傷を低減するために、又は胃液中で分解又は破壊される生物学的活性剤の損失を低減するために処方される。
１．ＮＳＡＩＤ類
例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）は、著しい胃腸（ＧＩ）毒性を引き起こすことが知られている。この問題は他のＮＳＡＩＤ類とは対照的に、心血管疾患を有する患者の生涯治療として適応されるアスピリンに特に関連する。慢性的なアスピリンの使用による消化管症状は、膨満感や消化不良から、潰瘍形成による生命を脅かす出血まで、様々である。アスピリンの使用による有害な副作用の大部分は、胃におけるびらん又は潰瘍の出現を含む。他のＮＳＡＩＤ類も、胃に対して同じ又は類似の毒性効果を有することが知られている。
したがって、ＮＳＡＩＤ類を胃を通過させて代わりに十二指腸に送達する能力は、毒性を制限するための論理的アプローチである。この遅延放出を達成するための１種の技術は、その目標を念頭に置いて腸溶性コーティング錠を利用し、ｐＨ依存的なコーティング分解を利用して、組成物が低ｐＨ環境である胃から出て、高ｐＨ環境である小腸に入るまで、ＮＳＡＩＤ類の放出を遅延させることである。したがって、ポリマーコーティングは無傷のままであり、腸溶性コーティングの分解に必要なｐＨ及び環境である小腸においてｐＨがｐＨ７以上に上昇した時点で初めて分解が始まり、成分のＮＳＡＩＤ、特にアスピリンが放出される。一旦放出されると、アスピリンはＧＩ管内で自立し、吸収されるようになる。
腸溶性コーティングの分解は、患者間及び患者内のばらつきが大きく、アスピリンの放出及び吸収の速度が予測できなくなる。さらに重要なことは、ＧＩ安全性の向上という約束は臨床の場では果たされておらず、胃でアスピリンを放出する通常の即時放出型アスピリン製剤と比較して、腸溶性コーティングされたアスピリン製剤のＧＩ出血リスクは同じであることが研究で証明されていることである。したがって、腸溶性ポリマーコーティングによって提供される一方向のワンパス保護は、胃への毒性を制限するには不十分であると思われる。
この観察の説明は、進行中のぜん動による管腔内容物の連続的な混合に依存する通常の消化プロセスに関する。したがって、内容物はより良好な混合及び消化を可能にするために、通常、十二指腸から胃に逆流して戻る。したがって、腸溶性コーティングされた錠剤が十二指腸のより高いｐＨに到達すると、それはポリマーの保護を失い、アスピリンを放出し、アスピリンは次いで、胃内へと自由に逆流して戻り、損傷を引き起こす。
本開示のＮＳＡＩＤ組成物はまた、ｐＨ依存的な放出機構を使用するが、ポリマーコーティングではなく、本組成物はＮＳＡＩＤが懸濁される本開示のキャリアの化学的性質に依存し、ここで、キャリアは低ｐＨ環境において、ＮＳＡＩＤ又は他の生物学的活性剤を最小限に放出し、高ｐＨ環境において、ＮＳＡＩＤを効率的に又は最大限に放出するか、又はより高いレベルでＮＳＡＩＤを放出するか、又は他の生物学的活性剤を放出する。
臨床研究により、本開示の組成物からのアスピリン吸収が完全かつ信頼性があり、実際には即時放出アスピリン製剤と生物学的に同等であることを示されている。しかしながら、本開示の組成物にはさらなる非常に重要な差別化があり、それは、キャリアの化学的性質の動的性質、及び固体ＮＳＡＩＤ類、例えば、アスピリン、又は任意の他の固体生物学的活性剤とのその相互作用に関するものである。具体的には、本開示のキャリアは、ｐＨ依存的にＮＳＡＩＤなどの生物学的活性剤を放出すること、及びキャリアが高ｐＨ環境から十二指腸逆流のために低ｐＨ環境に戻るときに再構成又は再構築するように実現されている。再構成又は再構築されたキャリアは、次いで、十二指腸から胃に逆流して戻ってくる任意の生物学的活性剤を再吸収することができる。したがって、損傷からの保護は、ｐＨ依存的放出にのみ影響を及ぼすが、十二指腸逆流による保護には影響を及ぼさない、腸溶性コーティング錠又は他のｐＨ依存的キャリアからのワンパス保護と比較して、完全な消化プロセスの間、維持される。本開示の開発されたキャリアの作用機序におけるこの差別化は、それが初めての双方向の胃の保護を可能にするので、非常に高い臨床的関連性を有する。この改善された胃の保護は、潰瘍などの重篤な合併症、或いは生命を脅かす出血のリスクを低下させるだけでなく、改善された保護はまた、しばしば患者がこの救命治療を中止する原因となる消化不良の負担を軽減する。
２．酸に不安定な生物学的活性剤
酸に不安定な生物学的活性剤又はＡＰＩを含む組成物の場合、再構築は、胃毒性を引き起こすことから胃に逆流するＡＰＩの量を減少させるだけでなく、胃における分解によるＡＰＩの損失も減少させる。
したがって、本発明者らは、本開示のキャリアの非常に注意深い設計によって、キャリアが生物学的活性剤のｐＨ依存的放出に影響を及ぼし得るだけでなく、生物学的活性剤の再吸収に影響を及ぼす十二指腸逆流中に再構築し得ることを見出した。設計されたキャリアが再構成又は再構築する能力はまた、十二指腸から胃へ効率的に逆流することが知られている生物学的活性剤、例えばナプロキセン又は胃に有害であることが知られている他の持続性生物学的活性剤、の投与中に摂取することができる組成物の処方を可能にし得る。設計されたキャリアが再構成又は再構築する能力はまた、酸に不安定な生物学的活性剤の分解を更に低減する。
世界、特に米国の人口は、高齢の市民及び以前の世代よりも身体的に重い市民が増加しているため、胃腸の悪影響などの特定の有害作用を緩和する生物学的活性剤又はＡＰＩ、特に非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）のための新しい送達系のニーズが高まっている。ＮＳＡＩＤ類は、疼痛を管理するため、心血管疾患を軽減又は管理するため、血小板凝集を軽減するため、発熱を軽減するため、ガンを軽減又は予防するため、及び多くの他の用途のために、遍在的に使用される薬物である。しかしながら、ＮＳＡＩＤ類には、これらは全てある程度まで、胃や上部消化管への刺激、びらん、及び／又は潰瘍形成を引き起こすという大きな欠点がある。
以前の研究では、脂肪酸が米国特許第１０，１７９，１０４号；第９，７３０，８８４号；第９，２２６，８９２号；及び第９，２１６，１５０号（それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に規定されるように、ｐＨ依存的に生物学的活性剤の放出を制御することができることを示された。しかしながら、このような組成物が、十二指腸逆流による生物学的活性剤の組成物の再構築及び再吸収を促進するように設計され得ることを、誰も認識しなかった。この再構築／再吸収は、特に低ｐＨ環境において分解又は破壊される生物学的活性剤について、可能性のある胃粘膜ライニング損傷、刺激、又は傷害をさらに低減し、又は低ｐＨ環境での生物学的活性剤の損失のさらなる低減をもたらすと考えられている。
ＩＩ．医薬キャリア組成物
プロトン化又は脱プロトン化を受けるなどのｐＨ依存的様式で少なくとも１種の化学的特性の変化を受ける少なくとも１種の化合物を含む、１種以上の生物学的活性剤及び標的放出又はｐＨ依存的放出キャリアを含む組成物は、十二指腸逆流中にｐＨ依存的キャリア再構成又はキャリア構成が可能な少なくとも１種の化合物を含むように更に処方されていてもよく、再構成又は新たに構築られたキャリアは、１種以上の生物学的活性剤の吸収又は再吸収が可能であることが見出された。
幾つかの実施形態では、本開示のキャリアは、活性剤が固体又は液体として（活性剤の性質に応じて）混合される疎水性マトリックスを形成するように設計されている。これらの疎水性マトリックスは、血液、胃液、十二指腸液、小腸液、大腸液、膣液、直腸固形物／液、又は活性剤が２つの非混和性環境の間で自由に分配される状況を設定する他の任意の生体液などの水性生体液と比較して、非混和で／異なる環境を提供することによって、活性剤の化学的及び／又は物理的特性を改修、変更、変化、又は増大させるように作用する。さらに、粘度、親油性、疎水性、分散性、分注性、軟化温度、融解温度などの本開示のキャリアの特性は、キャリアマトリックスが非混和性キャリアから適切な生体液への物質移動を促進するのに十分に小さい粒子に分散されるまで、非混和性キャリア中に活性剤を隔離することによって、活性剤の分配速度を改修、変更、変化、又は増大させるように作用する。本開示のキャリアマトリックス中に隔離された固体活性剤の場合、組織及び／又は器官の機械的作用に起因して、及び／又は組織及び／又は器官において生じる生化学的プロセスに起因して、マトリックスの粒径が生体液中で減少することにつれて、活性剤がマトリックスから移動し、溶解しなければならないため、分配速度のさらなる減少が生じる。
幾つかの実施形態において、本開示は、広く、（１）本明細書に開示されるようなキャリア、及び（２）少なくとも１種の生物学的活性剤を含む組成物に関する。キャリアは、所望のｐＨでの生物学的活性剤の標的放出に十分なｐＨ依存的放出系の有効量と、キャリアをその低ｐＨ形態に再構築するか、又は低ｐＨ環境で新しい低ｐＨキャリアを構築、元のキャリアに含まれる生物学的活性剤を再吸収又は吸収するのに十分なキャリア再構築／構築／生物学的活性剤再吸収系の有効量とを含む。
一般に、ｐＨ依存的放出系は、少なくとも１種の生物学的活性剤の２０％未満が胃液中に放出され、少なくとも１種の生物学的活性剤の５０％超が十二指腸液などの腸液中に放出されることを特徴とするｐＨ感受性方法で、少なくとも１種の生物学的活性剤を放出させる。他の実施形態では、キャリアが高ｐＨ環境において少なくとも１種の生物学的活性剤を効率的に放出し、十二指腸逆流の結果として、高ｐＨ環境から低ｐＨ環境への移行により少なくとも１種の生物学的活性剤を再構築及び再吸収し、又は構築及び吸収する。他の実施形態では、キャリアが第１のｐＨで生物学的活性剤を最小限に放出し、第２のｐＨで効率的に放出し、十二指腸逆流により第１のｐＨで少なくとも１種の生物学的活性剤を再構築し、再吸収し、又は構築し、吸収する。他の実施形態では、キャリアが生物学的活性剤を胃内で最小限にしか放出せず、十二指腸内で効率的に放出し、十二指腸逆流により胃内で再構築し、再吸収するか、又は新しいキャリアを形成し、少なくとも１種の生物学的活性剤を吸収する。
他の実施形態では、本開示が広くはキャリアと、１種の弱酸性非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの少なくとも薬学的に活性な成分（ＡＰＩ）とを含む医薬組成物に関する。キャリアは所望のｐＨでのＡＰＩの標的放出に十分なｐＨ依存的放出系の有効量と、ＡＰＩの再吸収又は吸収を同時に伴う十二指腸逆流による、キャリアをその低ｐＨ形態に再構築するか、又は新しい低ｐＨキャリアを形成するのに十分な再構築／構築及び再吸収／吸収系の有効量とを含む。一般に、キャリアはｐＨ感受性の様式でＡＰＩを放出しており、ＡＰＩの２０％未満が胃液中に放出され、ＡＰＩの５０％超がｐＨ３を超えるｐＨ値を有する腸液中に放出され、胃液中で再構築してＡＰＩを再吸収するか、又はＡＰＩを吸収する新しい低ｐＨキャリアを形成することを特徴とする。他の実施形態では、組成物は生物学的活性剤のための少なくとも１種の第２の薬剤を更に含み、これは一般に、生物学的活性剤の毒性を低減するか、又は酸誘導加水分解を低減する。他の実施形態では、本開示の組成物は、残留水のみを含む非水性であり、水又は水溶液中で非混和性であるが、ｐＨ依存的に生物学的活性剤を放出する水溶液中に分散することができる。他の実施形態では、本開示のキャリアは、残留水のみを含む油性であり、水又は水溶液中で非混和性であるが、キャリアをＢＡＩ又はＢＡＩを放出する水溶液中に分散させることができる。
他の実施形態では、本開示のキャリアは、良好な標的活性剤放出特性を有し、活性剤毒性又は刺激性を低減し、活性剤の生物学的利用能を増大させ、及びヒト、哺乳類又は動物における比較的疎水性の障壁を横切る活性剤移動を増大させるように調整され得る。他の実施形態では、本開示のキャリアは、良好な標的活性剤放出特性を有し、活性剤ＧＩ毒性又は刺激性を低減させ、活性剤生物学的利用能を増大させ、及びヒト、哺乳類又は動物における比較的疎水性の障壁を横切る活性剤移動を増大させるように調整され得る。
本開示の幾つかの実施形態は、有効量の少なくとも１種の標的化放出剤と、有効量の少なくとも１種の再構築／構築及び再吸収／吸収剤と、治療有効量の少なくとも１種の生物学的活性剤とを含むキャリアを含む組成物に関し、該キャリア組成物及び／又はその成分は、少なくとも１種の生物学的活性剤を胃腸（ＧＩ）管の特定の部分に制御可能に放出することができ、十二指腸逆流による制御可能な再構築／構築及び少なくとも１種の生物学的活性剤の再吸収／吸収を可能にする。他の実施形態では、キャリア及び／又はその成分は、組織及び／又は器官における少なくとも１種の活性剤の化学的及び／又は物理的特性及び／又は挙動を修正及び／又は変更し、組織及び／又は器官への毒性を低減及び／又は改変し、生物学的利用能を改善及び／又は変更し、並びに、有効性を改善及び／又は変更する。他の実施形態では、キャリアが少なくとも１種のＢＡＩをｐＨ依存的に放出することができる。他の実施形態では、生体適合性標的化放出剤が少なくとも８個の炭素原子を有する少なくとも１種の生体適合性遊離脂肪酸を含む。
本開示の幾つかの実施形態は、８０ｗｔ％までの１種以上の遊離脂肪酸、４０ｗｔ％までの１種以上の界面活性剤、及び５０ｗｔ％までの１種以上の中性脂質を含み、組成物中の全成分の重量パーセントが１００ｗｔ％まで加算されるキャリアと、有効量の少なくとも１種の生物学的活性剤を含む組成物に関している。ここで、キャリア組成物及び／又はその成分が、少なくとも１種の活性剤を胃腸（ＧＩ）管の特定の部分に制御可能に放出することができる。他の実施形態では、キャリア及び／又はその成分が組織及び／又は器官における少なくとも１種の活性剤の化学的及び／又は物理的特性及び／又は挙動を修正及び／又は変更し、組織及び／又は器官毒性を低減及び／又は変更し、生物学的利用能を改善及び／又は変更し、及び／又は有効性を改善及び／又は変更する。幾つかの実施形態において、１種以上の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤の混合物を含む。幾つかの実施形態では、１種以上の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤に対するカチオン性及び双性イオン性界面活性剤の約５０：１～１：１の間の重量比で、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、及び双性イオン性界面活性剤の混合物を含む。幾つかの実施形態では、１種以上の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤とアニオン性及び双性イオン性界面活性剤との重量比が約５０：１～１：１であるように、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、及び双性イオン性界面活性剤の混合物を含む。幾つかの実施形態では、１種以上の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤とカチオン性界面活性剤との重量比が約５０：１～１：１の間となる非イオン性界面活性剤とカチオン性界面活性剤との混合物を含む。幾つかの実施形態では、１種以上の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤とアニオン性界面活性剤との重量比が約５０：１～１：１の非イオン性界面活性剤及びアニオン性界面活性剤を含む。幾つかの実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤と双性イオン性界面活性剤との混合物が、非イオン性界面活性剤と双性イオン性界面活性剤との重量比は約５０：１～１：１の間であることを含む。
本開示の幾つかの実施形態は、少なくとも８個の炭素原子を有する少なくとも１種の生体適合性遊離脂肪酸を約１５ｗｔ％超、少なくとも８個の炭素原子を有する少なくとも１種の生体適合性遊離脂肪酸を約２０ｗｔ％超、又は少なくとも１種の生体適合性遊離脂肪酸を約３０ｗｔ％超と；界面活性剤の混合物を約１０ｗｔ％超、界面活性剤の混合物を約２０ｗｔ％超、又は界面活性剤の混合物を約３０ｗｔ％超；及び少なくとも１種の中性脂質の残部を含むキャリアを含む組成物に関する。ここで、遊離脂肪酸、界面活性剤、及び中性脂質は水中で非混和性であり、組成物中の全成分の重量パーセントは１００ｗｔ％に達し、有効量の少なくとも１種の生物学的活性剤を含む。また、キャリア組成物及び／又はその成分は、少なくとも１種の活性剤を胃腸（ＧＩ）管の特定の部分に制御可能に放出することができる。他の実施形態では、キャリア及び／又はその成分が組織及び／又は器官における少なくとも１種の活性剤の化学的及び／又は物理的特性及び／又は挙動を修正及び／又は変更し、組織及び／又は器官毒性を低減及び／又は変更し、生物学的利用能を改善及び／又は変更し、及び／又は有効性を改善及び／又は変更する。他の実施形態では、界面活性剤の混合物は、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と少なくとも１種の双性イオン性界面活性剤を、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と少なくとも１種の双性イオン性界面活性剤との約５０：１～１：１の重量比で含む。
他の実施形態では、本開示は広義には、本開示のキャリアと、有効量の医薬剤又は医薬剤の混合物を含み、キャリア中に医薬剤又は医薬剤の混合物の溶液及び／又は懸濁液を形成する医薬組成物に関する。特定の実施形態では、医薬組成物は、良好な標的医薬放出特性を有し、医薬毒性又は刺激が低減され、医薬生物学的利用能が増大し、ヒト、哺乳類又は動物における比較的疎水性の障壁を越えて医薬移動が増大するように調整され得る。他の実施形態では、医薬組成物は、良好な標的医薬放出特性を有し、医薬ＧＩ毒性又は刺激が低減され、医薬生物学的利用能が増大し、及び、ヒト、哺乳類又は動物における比較的疎水性の障壁を越えて医薬移行が増大するように調整され得る。
他の実施形態では、本開示は広義には、本開示のキャリアと、有効量の栄養補助剤又は栄養補助剤の混合物を含み、キャリア中に栄養補助剤又は栄養補助剤の混合物の溶液及び／又は懸濁液を形成する栄養補助組成物に関する。特定の実施形態では、栄養補助組成物が良好な標的栄養補助食品の放出特性を有し、栄養補助食品毒性又は刺激性を低減し、栄養補助食品生物学的利用能を増大し、及び、ヒト、哺乳類又は動物における比較的疎水性の障壁を越えて栄養補助食品の移動が増大するように調整され得る。他の実施形態では、栄養補助組成物は、良好な標的栄養補助食品放出特性を有し、栄養補助食品ＧＩ毒性又は刺激を低減し、栄養補助食品の生物学的利用能を増大し、及び、ヒト、哺乳類又は動物における比較的疎水性の障壁を越えて栄養補助食品の移動が増大するように調整され得る。
他の実施形態では、医薬剤はＮＳＡＩＤである。他の実施形態では、本開示のＮＳＡＩＤ組成物は、また、（１）ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、又は、ＦＤＡによりヒト、哺乳類又は動物の消費のために承認された他の抗酸化剤及びそれらの混合物又は組合せからなる群から選択される薬学的に許容される量の抗酸化剤；（２）銅、亜鉛、金、アルミニウム及びカルシウム、及びそれらの混合物又は組合せからなる群から選択される薬学的に許容される量の多価カチオン；（３）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロピレングリコール（ＰＰＧ）及び中鎖トリグリセリド／ＭＣＴ及びそれらの混合物又は組合せからなる群から選択される、流動性を促進し、粘度を高め、展延性を促進し、分散性を促進し、及び／又は透過性を促進する薬剤の薬学的に許容される量；（４）薬学的に許容される量の食品着色剤又は非毒性色素；（５）薬学的に許容される量の香味増強剤；（６）賦形剤；及び／又は（７）アジュバントを含み得る。
他の実施形態では、医薬及び／又は栄養補助剤は、酸に不安定である。キャリアは胃における酸不安定性活性剤の放出を選択的に最小化し、小腸又は大腸への酸不安定性活性剤の放出を選択的に標的化するように調整することができる。この実施形態は、心血管（ＣＶ）疾患及び酸逆流疾患のリスクがある患者、又はオメプラゾール若しくはランソプラゾールを含むがこれらに限定されないプロトンポンプ阻害剤の使用を必要とする胃腸出血のリスクが高い患者に特に有用であり得る。
他の実施形態では、キャリアは、少なくとも１種の標的化放出剤を含み、キャリア組成物及び／又はその成分は、少なくとも１種の活性剤を胃腸（ＧＩ）管の特定の部分に制御可能に放出することができる。他の実施形態では、標的化放出剤は、ｐＨ依存的に活性剤を制御可能に放出することができるｐＨ依存的放出剤を含む。他の実施形態では、標的化放出剤は、ＧＩ管の特定の部分に該部分のｐＨに基づいて活性剤を制御可能に放出することができるｐＨ依存的放出剤を含む。他の実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、少なくとも８個の炭素原子を有する脂肪酸を含む。他の実施形態では、キャリアは、少なくとも１種の中性脂質を更に含み、中性脂質は水非混和性である。他の実施形態では、中性脂質は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、又はそれらの混合物及び組合わせを含み、エステル側鎖は少なくとも６個の炭素原子を有する。他の実施形態では、キャリアは、１０ｗｔ％未満のリン脂質又は複数のリン脂質を更に含む。
本開示の幾つかの実施形態は８０ｗｔ％までの１種以上の遊離脂肪酸、４０ｗｔ％までの少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、又は双性イオン性界面活性剤との混合物、及び、５０ｗｔ％までの１種以上の中性脂質を含むキャリア組成物に関し、キャリア組成物及び／又はその成分は、少なくとも１種の活性剤を胃腸（ＧＩ）管の特定の部分に制御可能に放出することができる。幾つかの実施形態では、界面活性剤の混合物は、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と、少なくとも１種のカチオン性、アニオン性、又は双性イオン性界面活性剤は少なくとも１種とを、カチオン性、アニオン性、又は双性イオン性界面活性剤に対する少なくとも１種の非イオン性界面活性剤の重量比が約５０：１～１：１となるように含む。幾つかの実施形態では、界面活性剤の混合物は、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と、少なくとも１種の双性イオン性界面活性剤とを、非イオン性界面活性剤対双性イオン性界面活性剤の重量比が約５０：１～１：１の間となるように含む。
本開示の幾つかの実施形態は、広義には、少なくとも１種の標的放出剤を含むキャリアに関する。キャリア及び／又はその成分は、生物学的活性剤の化学的及び／又は物理的特性、ならびに組織及び／又は器官における生物学的活性剤の挙動を修正及び／又は変更し、組織及び／又は器官毒性を低減及び／又は変更し、生物学的利用能を改善及び／又は変更し、及び／又は生物学的活性剤の有効性を改善及び／又は変更する。特定の実施形態では、キャリア及び／又はその成分は、組織及び／又は器官毒性を低減及び／又は変化させ、生物学的利用能を改善及び／又は変化させ、及び／又は生物学的活性剤の有効性を改善及び／又は変化させるために、ｐＨ依存的に、組織及び／又は臓器における生物学的活性剤の化学的及び／又は物理的特性及び／又は挙動を改変及び／又は変化させる。キャリアは、以下に記載される任意の他のものに加えて、上記に記載される特性のすべてを含む。
特定の実施形態では、キャリアは、（１）ｐＨ依存的放出系、（２）ｐＨ依存的キャリアの再構築／構築、及び十二指腸逆流による生物学的活性剤の再吸収／吸収、（３）任意選択で１種以上の中性脂質、（４）任意選択で１種以上の界面活性剤、（５）任意選択で生物学的活性剤の複合化剤、及び（６）任意選択で生物学的活性剤の毒性、刺激、又は副作用を低減及び／又は排除するための薬剤を含む保護系を含む。キャリアは一般に、経口投与、直接投与、内服投与及び／又は局所投与が可能な粘性流体である。
他の実施形態では、キャリアはまた、（１）賦形剤、（２）アジュバント、（３）乾燥剤、（４）酸化防止剤、（５）保存剤、（６）キレート剤、（７）粘度調節剤、（８）等張化剤、（９）香味料及び味覚マスキング剤、（１０）着色剤、（１１）臭気剤、（１２）不透明化剤、（１３）懸濁化剤、（１４）結合剤、及び（１５）それらの混合物などの他の成分も含み得る。
本明細書に開示されるキャリアは、一般に流体であり、それから調製される組成物は一般に、溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液、又はそれらの混合物であり、経口投与、非経口投与、又は局所投与が可能なものである。幾つかの実施形態では、他の成分はクエン酸を含む。
本開示の幾つかの実施形態は、広義には、以下を含む医薬キャリア組成物に関する。（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系；及び（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系。ここで、キャリア組成物は低ｐＨ形態及び高ｐＨ形態を有し、キャリア組成物は非水性のｐＨ依存的放出系に起因して、その低ｐＨ形態から最小限に、その高ｐＨ形態から最大限に、１種以上の生物学的活性剤を放出するように処方される。また、キャリア組成物は非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系に起因して、その低ｐＨ形態への再構築、又は新たな低ｐＨ形態に構築するかのいずれかに処方され、キャリアはその再構築形態において、１種以上の生物学的活性剤を再吸収するか、又はその新たな構築形態において、１種以上の生物学的活性剤を吸収するかのいずれかに処方される。特定の実施形態では非水性のｐＨ依存的放出系が１０ｗｔ％～９５ｗｔ％の間の量で存在し、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は約５ｗｔ％～９０ｗｔ％の間の量で存在する。他の実施形態では非水性のｐＨ依存的放出系が２０ｗｔ％～９５ｗｔ％の間の量で存在し、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は約５ｗｔ％～８０ｗｔ％の間の量で存在する。他の実施形態では非水性のｐＨ依存的放出系が３０ｗｔ％～９５ｗｔ％の間の量で存在し、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は約５ｗｔ％～７０ｗｔ％の間の量で存在する。他の実施形態では非水性のｐＨ依存的放出系が４０ｗｔ％～９５ｗｔ％の間の量で存在し、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は約５ｗｔ％～６０ｗｔ％の間の量で存在する。幾つかの実施形態ではキャリアが（１）賦形剤、（２）アジュバント、（３）乾燥剤、（４）酸化防止剤、（５）保存剤、（６）キレート剤、（７）粘度調節剤、（８）等張化剤、（９）香味料及び味マスキング剤、（１０）着色剤、（１１）臭気剤、（１２）不透明化剤、（１３）懸濁化剤、（１４）結合剤、及び（１５）これらの混合物などの他の成分も含む場合、これらの他の成分の総重量パーセントは非水性のｐＨ依存的放出系及び非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系のそれとともに１００ｗｔ％である。
他の実施形態では、非水性のｐＨ依存的放出系が少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸の少なくとも１５ｗｔ％、少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸の少なくとも２０ｗｔ％、又は少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸の少なくとも３０ｗｔ％を含む。
他の実施形態では、非水性のｐＨ依存的放出系は、次のものを少なくとも１５ｗｔ％包含する：（ａ）１種以上の低融点モノカルボン酸、（ｂ）１種以上の中融点モノカルボン酸、（ｃ）１種以上の高融点モノカルボン酸、又は（ｄ）これらの任意の組合せの混合物。ここで、低融点モノカルボン酸は室温以下の融点温度を有し、中融点モノカルボン酸は室温より高く、動物、哺乳類、又はヒトの体温以下の融点温度を有し、高融点モノカルボン酸は動物、哺乳類、又はヒトの体温より高い融点温度を有する。他の実施形態では、非水性のｐＨ依存的放出系は、１種以上の中性脂質を更に含む。他の実施形態では、非水性のｐＨ依存的放出系は、次のものを更に含む：（ａ）１種以上の低融点中性脂質、（ｂ）１種以上の中融点中性脂質、（ｃ）１種以上の高融点中性脂質、又は（ｄ）それらの任意の組合せの混合物。ここで、低融点中性脂質は室温以下の融点温度を有し、中融点中性脂質は室温より高く、動物、哺乳類、又はヒトの体温以下の融点温度を有し、高融点中性脂質は動物、哺乳類、又はヒトの体温より高い融点温度を有する。
幾つかの実施形態では、本開示のベースキャリアは次のものを含む：（１）少なくとも１０ｗｔ％の非水性のｐＨ依存的放出系、例えば、遊離脂肪酸の混合物；及び（２）１種以上の再構築剤（すなわち、ｐＨ依存的の再構築／再吸収に寄与する化合物）。
特定の実施形態において、キャリアは、以下の添加剤のうちの１種以上を含み得る：（ａ）１種以上の賦形剤、（ｂ）１種以上のアジュバント、（ｃ）１種以上の乾燥剤、（ｄ）１種以上の酸化防止剤、（ｅ）１種以上の防腐剤、（ｆ）１種以上のキレート剤、（ｇ）１種以上の粘度調節剤、（ｈ）１種以上の等張化剤、（ｉ）１種以上の香料、（ｊ）１種以上の着色剤、（ｋ）１種以上の臭気剤、（ｌ）１種以上の不透明化剤、（ｍ）１種以上の懸濁化剤、及び（ｎ）これらの混合物。
Figure 2023518822000002
キャリア及び／又はキャリア成分は組織及び／又は器官における少なくとも１種の活性剤の化学的及び／又は物理的特性及び／又は挙動を修正及び／又は変更し、組織及び／又は器官毒性を低減及び／又は変更し、生物学的利用能を改善及び／又は変更し、及び／又は効力を改善及び／又は変更するように設計される。特定の実施形態では、キャリア及び／又は生体適合性－疎水性薬剤は、組織及び／又は器官毒性を低減及び／又は変更し、生物学的利用能を改善及び／又は変更し、及び／又は効力を改善及び／又は変更するために、ｐＨ依存的に、組織及び／又は器官における少なくとも１種の活性薬剤の化学的及び／又は物理的特性及び／又は挙動を修正及び／又は変更する。キャリア及び／又はキャリア成分はまた、十二指腸から胃への任意のキャリアブローバックの再構築及びブローバック材料の薬物再吸収を容易にするように設計される。
キャリア及び／又はそれらの成分は、特定種の生物学的活性剤と相互作用して、キャリア中の活性剤の結晶粒径、形態、他の物理的特性、物理的／化学的特性及び／又は挙動及び物理的／化学的特性に影響を及ぼすと考えられる。特定の実施形態では生物学的活性剤は、温度が活性成分の融解温度までであってもよいが、キャリア成分又は生物学的活性剤のいずれかの分解温度以下である、昇温した状態でキャリアに添加される。本発明者らは、環境のｐＨがｐＨ依存的放出剤及び／又は生物学的活性剤のｐＫａ又はｐＫｂ又はその付近にある場合、増強された特性が生物学的活性剤の生物学的利用能の増加をもたらすと確信している。
ＩＩＩ．ｐＨ依存的放出剤
ｐＨ依存的放出化合物は、本明細書に開示されるように、一般に、少なくとも１種のイオン化可能な基、すなわち、ｐＨ依存的な方法で少なくとも１種の化学的特性の変化を受ける基を含む。例えば、カルボン酸は、ｐＨに依存して、酸のｐＫａ値未満のｐＨ環境では通常の酸形態であるＲ－ＣＯＯＨか、及び酸のｐＫａ値以上の環境では対イオンである塩形態であるＲ－ＣＯＯ－Ａ＋（Ａ＋は対イオン）の２つの形態で存在する。本発明のキャリアに有用な他のイオン化可能な基の例示的な例としては、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基、他の同様にイオン化可能な基、又はこれらのイオン化可能な基とカルボン酸基との混合物及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。標的放出剤は一般に、水に非混和性又は不溶性であり、一般に、油に可溶性又は混和性である。特定の実施形態では、化合物は、脂肪酸などの弱カルボン酸、すなわち、約ｐＨ３．５以上のｐＫａ値を有する酸であり得る。
ＣＯＯＨ基及びＯＨ基などの脱プロトン化され得る基を含む標的放出剤については、標的放出剤がそれらのｐＫａ値未満、特にｐＨ３未満のｐＨ値でニュートラルであり、それらのｐＫａ値以上のｐＨ値でイオン化される。より具体的には、標的化放出剤が胃液中でニュートラルであり、十二指腸液中でイオン化（脱プロトン化）される。そのような弱酸性の標的放出剤は、ｐＨが上昇するにつれてイオン化して界面活性剤に変化し、より高いｐＨ環境において生物学的活性剤又はＡＰＩを放出するキャリアの迅速な溶解を補助する。ＧＩ管は、胃から始まり、約ｐＨ１～約ｐＨ３の間の胃内のｐＨ値から、約ｐＨ３～約ｐＨ７の間の十二指腸内のｐＨを経て、大腸内のｐＨ８又は９と同じくらい高いｐＨ値までｐＨを上昇させるｐＨプロファイルを有するので、組成物は、放出剤のｐＫａ値に基づいて、異なるｐＨ値で生物学的活性剤を放出するように処方されることも可能である。したがって、本明細書に開示されるキャリアは、環境のｐＨが放出剤のｐＫａ値以上である場合にのみ、生物学的活性剤を効率的かつ迅速に放出するように設計されている。本開示のキャリアは、有効量の放出剤から１００％の放出剤を含み得る。脂肪酸は、水に非混和性であり、一般に約ｐＨ３より大きいｐＫａ値を有し、それらのｐＫａ値以上のｐＨ値でイオン化すると界面活性剤に変換される標的放出剤の１種のクラスを表すものである。
遊離脂肪酸
本開示で使用するのに適した生体適合性脂肪酸には、限定されないが、ヒト、哺乳類または動物の消費に適した任意の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸またはその混合物もしくは組み合わせが含まれる。例示的な脂肪酸には、短鎖遊離脂肪酸（ＳＣＦＦＡ）、中鎖遊離脂肪酸（ＭＣＦＦＡ）、長鎖遊離脂肪酸（ＬＣＦＦＡ）、超長鎖遊離脂肪酸（ＶＬＣＦＦＡ）およびそれらの混合物または組合せが含まれる。ＳＣＦＦＡには、４～７個の炭素原子（Ｃ４～Ｃ７）を有するヒドロカルビル尾部基を有する遊離脂肪酸が含まれる。ＭＣＦＦＡは、８～１３個の炭素原子（Ｃ８～Ｃ１３）を有するヒドロカルビル基を有する遊離脂肪酸を含む。ＬＣＦＦＡには、１４～２４個の炭素原子（Ｃ１４～Ｃ２４）を有するヒドロカルビル基を有する遊離脂肪酸が含まれる。ＶＬＣＦＦＡには、２４個を超える炭素原子（＞Ｃ２４）を有するヒドロカルビル基を有する遊離脂肪酸が含まれる。例示的な不飽和脂肪酸には、限定されないが、ミリストレイン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＯＯＨ，ｃｉｓ－Δ９，Ｃ：Ｄ １４：１，ｎ－５］、パルミトレイン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＯＯＨ，ｃｉｓ－Δ９，Ｃ：Ｄ １６：１，ｎ－７］、サピエン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＯＯＨ，ｃｉｓ－Δ６，Ｃ：Ｄ １６：１，ｎ－１０］、オレイン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＯＯＨ，ｃｉｓ－Δ９，Ｃ：Ｄ １８：１，ｎ－９］、リノール酸［ＣＨ３（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＯＯＨ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－Δ９，Δ１２，Ｃ：Ｄ １８：２，ｎ－６］、α－リノレン酸［ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＯＯＨ，ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－Δ９，Δ１２，Δ１５，Ｃ：Ｄ １８：３，ｎ－３］、アラキドン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ，ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－Δ５Δ８，Δ１１，Δ１４，Ｃ：Ｄ ２０：４，ｎ－６］、エイコサペンタエン酸［ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ］，ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－Δ５，Δ８，Δ１１，Δ１４，Δ１７，２０：５，ｎ－３］、エルカ酸［ＣＨ３（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１１ＣＯＯＨ，ｃｉｓ－Δ１３，Ｃ：Ｄ ２２：１，ｎ－９］、ドコサヘキサエン酸［ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－Δ４，Δ７，Δ１０，Δ１３，Δ１６，Δ１９，Ｃ：Ｄ ２２：６，ｎ－３］またはこれらの混合物および組み合わせである。
例示的な飽和脂肪酸には、限定されないが、ラウリン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＯＨ，Ｃ：Ｄ １２：０］、ミリスチン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）１２ＣＯＯＨ，Ｃ：Ｄ １４：０］、パルミチン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＯＯＨ，Ｃ：Ｄ １６：０］、ステアリン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＯＨ，Ｃ：Ｄ １８：０］、アラキジン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）１８ＣＯＯＨ，Ｃ：Ｄ ２０：０］、ベヘン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）２０ＣＯＯＨ，Ｃ：Ｄ ２２：０］、リグノセリン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）２２ＣＯＯＨ，Ｃ：Ｄ ２４：０］、セロチン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）２４ＣＯＯＨ，Ｃ：Ｄ ２６：０］、またはそれらの混合物もしくは組合せが挙げられる。
例示的な飽和脂肪酸としては、限定されないが、酪酸（Ｃ４）、吉草酸（Ｃ５）、カプロン酸（Ｃ６）、エナント酸（Ｃ７）、カプリル酸（Ｃ８）、ペラルゴン酸（Ｃ９）、カプリン酸（Ｃ１０）、ウンデシル酸（Ｃ１１）、ラウリン酸（Ｃ１２）．トリデシル酸（Ｃ１３）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、ペンタデシル酸（Ｃ１５）、パルミチン酸（Ｃ１６）、マルガリン酸（Ｃ１７）、ステアリン酸（Ｃ１８）、ノナデシル酸（Ｃ１９）、アラキド酸（Ｃ２０）、ヘネイコシル酸（Ｃ２１）、ベヘン酸（Ｃ２２）、トリコシル酸（Ｃ２３）、リグノセリン酸（Ｃ２４）、ペンタコシル酸（Ｃ２５）、セロチン酸（Ｃ２６）、ヘプタコサン酸（Ｃ２７）、モンタン酸（Ｃ２８）、ノナコサン酸（Ｃ２９）、メリシン酸（Ｃ３０）、ヘントリアコンチリン酸（Ｃ３１）、ラセロ酸（Ｃ３２）、シリル酸（Ｃ３３）、ゲジ酸（Ｃ３４）、セロプラスチック酸（Ｃ３５）、ヘキサトリアコンチル酸（Ｃ３６）、ヘプタトリアコンチル酸（Ｃ３７）、オクタトリアコンチル酸（Ｃ３８）、ノナトリアコンチル酸（Ｃ３９）、テトラコンチル酸（Ｃ４０）、及びこれらの混合物又は組合せが挙げられる。不飽和脂肪酸には、限定されないが、α－リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸などのｎ－３不飽和脂肪酸、リノール酸、γ－リノレン酸、ジホモ－γ－リノレン酸、アラキドン酸などのｎ－６不飽和脂肪酸、オレイン酸、エライジン酸、エイコセン酸、エルカ酸、ネルボン酸、ミード酸などのｎ－９不飽和脂肪酸、及びこれらの混合物又は組合せが挙げられる。
例示的な不飽和脂肪酸としては、限定されないが、（ａ）オクテン酸（８：１）、デセン酸（１０：１）、デカジエン酸（１０：２）、ラウロイル酸（１２：１）、ラウリノール酸（１２：２）、ミリストバクセン酸（１４：１）、ミリストリノレン酸（１４：２）、ミリストリノレン酸（１４：３）、パルミトリノレン酸（１６：３）、パルミチドン酸（１６：４）、α－リノレン酸（１８：３）、ステアリドン酸（１８：４）、ジホモ－α－リノレン酸（２０：３）、エイコサテトラノレン酸（２０：４）、エイコサペンタエン酸（２０：５）、クルパノドニン（２２：５）、ドコサヘキサエン酸（２２：６）、９，１２，１５，１８，２１－テトラコサペンタエン酸（２４：５）、６，９，１２，１５，１８，２１－テトラコサヘキサエン酸（２４：６）などのω－３不飽和脂肪酸及びこれらの混合物又は組合わせ；（ｂ）ミリストレ酸（１４：１）、パルミトバクセン（１６：１）、α－レオステアリック（１８：３）、β－エレオステアリン酸（トランス－１８：３）プニック（１８：３）、７，１０，１３－オクタデカトリエン酸（１８：３）、９，１２，１５－アイコサトリエン酸（２０：３）、β－エイコサテトラエン酸（２０：４）などのω－５不飽和脂肪酸及びこれらの混合物又は組合わせ；（ｃ）８－テトラデセン（１４：１）、１２－オクタデセン酸（１８：１）、リノール酸（１８：２）、リノールライジン酸（トランス－１８：２）、γ－リノレン酸（１８：３）、カレンディック（１８：３）、ピノレン酸（１８：３）、ジホモリノール酸（２０：２）、ジホモ－γ－リノレン酸（２０：３）、アラキドン酸（２０：４）、アドレニック酸（２２：４）、オスボンド酸（２２：５）などのω－６不飽和脂肪酸及びこれらの混合物又は組合わせ；（ｄ）パルミトレイン酸（１６：１）、バッケン酸（１８：１）、ルーメン酸（１８：２）、パウリン酸（２０：１）、７，１０，１３－エイコサトリエン酸（２０：３）などのω－７不飽和脂肪酸及びこれらの混合物又は組合わせ；（ｅ）オレイン酸（１８． １）、エライジン酸（トランス－１８：１）、ゴンドイン酸（２０：１）、エルシン酸（２２：１）、ネルボン酸（２４：１）、８，１１－エイコサジエノイン酸（２０：２）、ミード酸（２０：３）などのω－９不飽和脂肪酸及びこれらの混合物又は組合わせ；（ｆ）サピエン酸（１６：１）などのω－１０不飽和脂肪酸；（ｇ）ガドレイン酸（２０：１）などのω－１１不飽和脂肪酸；（ｈ）４－ヘキサデセン酸（１６：１）ペトロセリン酸（１８：１）８－エイコセン酸（２０：１）などのω－１２不飽和脂肪酸；及び（ｉ）これらの混合物又は組合せが挙げられる。
二酸類
飽和二酸の例示的な例としては、限定されないが、エタン二酸（シュウ酸）、プロパン二酸（マロン酸）、ブタン二酸（コハク酸）、ペンタン二酸（グルタル酸）、ヘキサン二酸（アジピン酸）、ヘプタン二酸（ピメリン酸）、オクタン二酸（スベル酸）、ノナン二酸（アゼライン酸）．デカン二酸（セバシン酸）、ウンデカン二酸、ドデカン二酸、トリデカン二酸（ブラシ酸）、ヘキサデカン二酸（タプシン酸）、ヘネイコサ－１，２１－二酸（ジャパニン酸）、ドコサン二酸（ペロゲン酸）、トリアコンタン二酸（エキセトレイト酸）など、及びこれらの混合物又は組合せが挙げられる。不飽和二酸の例示的な例としては、限定されないが、（Ｚ）－ブテン二酸（マレイン酸）、（Ｅ）－ブテン二酸（フマル酸）、（Ｚ及びＥ）－ペント－２－エン二酸（グルタコン酸）、２－デセン二酸、ドデック－２－エン二酸（トラマチック酸）、（２Ｅ，４Ｅ）－ヘキサ－２，４－ジエ二酸（ムコン酸）、及びこれらの混合物又は組合せを挙げることができる。
ポリ酸類
ｐＨ依存的放出剤として使用するのに適したポリカルボン酸化合物には、限定されないが、任意のポリカルボン酸化合物が含まれる。水非混和性ポリ酸の例示的な例としては、限定されないが、８～５０個の炭素原子を有するカルビルまたはカルベニル基を有するジカルボン酸及びそれらの混合物又は組合せが挙げられる。ポリマーカルボン酸またはカルボン酸基を含むポリマーは、ポリマーが油溶性であるか、または油であり、水と混和性でない。親水性ポリ酸の例示的な例としては、限定されないが、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、それらの混合物及び組み合わせ、それらのコポリマー、ルブリゾール社から入手できるＣＡＲＢＯＰＯＬ（Ｒ）試薬（ルブリゾール社の登録商標）、他のカルボン酸含有ポリマー又はそれらの混合物若しくは組合せが挙げられる。
ヒドロキシ酸類
好適なヒドロキシ酸としては、限定されないが、２－ヒドロキシオレイン酸、２－ヒドロキシテトラコサン酸（セレブロン酸）、２－ヒドロキシ－１５－テトラコセン酸（ヒドロキシネルボン酸）、２－ヒドロキシ－９－ｃｉｓ－オクタデセン酸、３－ヒドロキシパルミチン酸メチル、２－ヒドロキシパルミチン酸、１０－ヒドロキシ－２－デセン酸、１２－ヒドロキシ－９－オクタデセン酸（リシノール酸）、１，１３－ジヒドロキシ－テトラコス－９ｔ－エン酸（アキシラレン酸）、３，７－ジヒドロキシドコサン酸（ビラーソン酸）、９，１０－ジヒドロキシオクタデカン酸、９，１４－ジヒドロキシオクタデカン酸、２２－ヒドロキシドコサン酸（ペロン酸）、２－オキソ－５，８，１２－トリヒドロキシドデカン酸（ファセオール酸）、９，１０，１８－トリヒドロキシオクタデカン酸（フロイノル酸）、７，１４－ジヒドロキシドコサ－４Ｚ，８，１０，１２，１６Ｚ，１９Ｚ－ヘキサノン酸（マレシン１）、５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ－トリヒドロキシ－６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ－エイコサペンタエノン酸（レゾルビンＥ１）、レゾルビンＤ１、１０，１７Ｓ－ドコサトリエン（ニューロプロテクチンＤ１）などが挙げられる。
脂肪酸塩
本開示で使用するための適切な生体適合性脂肪酸塩には、限定されないが、上記に挙げた脂肪酸のいずれかのアルカリ金属塩、上記に挙げた脂肪酸のいずれかのアルカリ土類金属塩、上記に挙げた脂肪酸のいずれかの遷移金属塩、又はそれらの混合物若しくは組合せが含まれる。特定の実施形態では、金属塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、銅、亜鉛、コバルト、鉄、又はそれらの混合物若しくは組合せを含む。
カルボン酸を含むポリマー
カルボン酸を含む適切な水不溶性ポリマーとしては、限定されないが、ホモアクリル酸ポリマー、アクリル酸／アクリル酸コポリマー、エチレン／アクリル酸コポリマー、プロピレン／アクリル酸コポリマー、不飽和オレフィン性モノマー／アクリル酸コポリマー、メタクリル酸／アクリル酸コポリマー。メタクリル酸／アクリル酸コポリマー、エチレン／メタクリル酸コポリマー、プロピレン／メタクリル酸コポリマー、不飽和オレフィン系モノマー／メタクリル酸コポリマー、アクリル酸／メタクリル酸／不飽和オレフィン系モノマー含有ポリマー、酸官能化セルロースポリマー、またはこれらの混合物および組合せがある。例示的な例としては、限定されないが、ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ、Ｓ及びＦ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣ－Ｐ）及びＨＰＭＣアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）があり、ポリマー側鎖にカルボキシル基を有し、胃の低ｐＨで不溶性であるが、腸の中性ｐＨでは可溶性であるものが挙げられる。
幾つかの実施形態では、キャリアは、１種以上のｐＨ依存的放出成分を少なくとも５ｗｔ％の量で含む。これには、少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８又は４９ｗｔ％又はそれ以上（それらの間の増分を含む）の量が含まれる。幾つかの実施形態では、キャリアは、少なくとも１０ｗｔ％、少なくとも１５ｗｔ％、又は少なくとも２０ｗｔ％の量の１つ又は複数のｐＨ依存性放出化合物を含んでいる。幾つかの実施形態では、キャリアは、約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の１種以上のｐＨ依存的放出化合物を含んでいる。これは、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０ｗｔ％（それらの間の増分を含む）の量が含まれる。幾つかの実施形態では、キャリアは、約５ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約５ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約２５ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約２５ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約２５ｗｔ％～約４０ｗｔ％の量で１種以上のｐＨ依存的放出化合物を含む。
いくつかの実施形態では、キャリアは、少なくとも５ｗｔ％の量で少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を含む。これは、少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８又は４９ｗｔ％以上（その間の増分を含む）の量を含んでいる。幾つかの実施形態では、キャリアは、少なくとも１０ｗｔ％、又は少なくとも１５ｗｔ％、又は少なくとも２０ｗｔ％の量の、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を含む。幾つかの実施形態では、キャリアは、約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を含む。これは、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０ｗｔ％（それらの間の増分を含む）の量が含まれる。幾つかの実施形態では、キャリアは、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を、約５ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約５ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約２５ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約２５ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約２５ｗｔ％～約４０ｗｔ％の量で含む。
幾つかの実施形態では、非水性のキャリアは、低い融点（すなわち、室温以下の温度）を有するｐＨ依存的放出剤を含む。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、２５℃以下の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性放出剤は、２０℃以下の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、１５℃以下の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、１０℃以下の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、５℃以下の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、０℃以下の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸である。幾つかの実施形態では、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、モノカルボン酸である。
幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、中程度の融点（すなわち、室温より高く、動物、哺乳類、又はヒトの体温以下の融点温度）を有する。幾つかの実施形態では、薬剤の融点は、室温を超え、哺乳類の体温以下である。幾つかの実施形態では、該剤の融点は、室温以上、かつ、ヒトの体温以下である。幾つかの実施形態において、ｐＨ依存的放出剤は、２５℃を超え、３７℃以下の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、３７℃以下で３０℃以上の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、３０℃以下で２５℃以上の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸である。幾つかの実施形態では、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、モノカルボン酸である。
幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、高い融点を有する（すなわち、融点は、動物、哺乳類、又はヒトの体温以上である）。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、３７℃以上の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、４０℃以上の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、４５℃以上の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、５０℃以上の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、５５℃以上の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、５０℃以上の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、６５℃以上の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、７０℃以上の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、７５℃以上の融点を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存的放出剤は、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸である。幾つかの実施形態では、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、モノカルボン酸である。
ＩＶ．ｐＨ依存的集合／再集合及び吸収／再吸収系
ｐＨ依存的構築及び／又は再構築化合物（すなわち、再構成剤）はキャリアの再構築を容易にするか、又は十二指腸逆流時に新しいキャリアの形成を容易にする基を含み、すなわち、キャリア中の成分は、その高ｐＨ形態からその低ｐＨ形態へのキャリアの再構築を補助するか、又は低ｐＨ環境でのキャリアの新しいキャリア形態へのキャリアの構築を補助するかのいずれかである。いずれの場合も、再構築されたキャリア又は新たに構築されたキャリアは、その高ｐＨ形態からその低ｐＨ形態への移行時に生物学的活性剤を再吸収又は吸収することができる。生物学的活性剤の吸収又は再吸収は、次の多くの有利な特性を有する：（ａ）胃に有害な生物学的活性剤からの胃のさらなる保護、及び（ｂ）胃における分解による生物学的活性剤の損失のさらなる防止、例えば、酸に不安定な生物学的活性剤の損失の低減。
例示的なｐＨ依存的再構築化合物としては、限定されないが、中性脂質、界面活性剤、イオン化可能な基を含むポリマー、生物学的活性剤を吸収又は再吸収する傾向がある低ｐＨ環境において、キャリア再構築が可能であるか又は新たなキャリア形成が可能である他の化合物、又はそれらの混合物及び組合せが挙げられる。もちろん、キャリアのｐＨ依存的放出特性に悪影響を及ぼさないｐＨ依存的構築又は再構築化合物を選択すべきである。
幾つかの実施形態では、再構築剤が油マトリックス再構築を容易にする、及び／又は再構築されたキャリア、例えば、ソルビタン及び／又はソルビトールエステル、ポロキサマー、非イオン性中性ポリマー、並びにそれらの組合せになる混合物への、薬物再吸収を容易にするように設計される。
他の実施形態では、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は次のものを含む：（ａ）１種以上のポリ酸、（ｂ）複数のカルボン酸部分を含む１種以上のポリマー、（ｃ）１種以上の水不溶性界面活性剤、（ｄ）１種以上の水不溶性オリゴマー又は低分子量ポリマー、（ｅ）１種以上の水不溶性ポリマー（オリゴマーよりも高分子量ポリマー）、及び（ｆ）それらの任意の組合せ。幾つかの実施形態では、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、次のものを含む：（ａ）１種以上のポリ酸、（ｂ）１種以上の水不溶性オリゴマー（低分子量ポリマー）、（ｃ）１種以上の水不溶性ポリマー（オリゴマーよりも高分子量ポリマー）、及び（ｄ）それらの任意の組合せ。
幾つかの実施形態では、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、１種以上の界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤及び／又は双性イオン性界面活性剤）、１種以上の中性脂質、及び任意選択で：（ａ）１種以上のポリ酸、（ｂ）１種以上の水不溶性オリゴマー（低分子量ポリマー）、（ｃ）１種以上の水不溶性ポリマー（オリゴマーよりも高分子量ポリマー）、及び（ｄ）それらの任意の組合せを含む。
幾つかの実施形態において、１種以上のポリ酸は、生体適合性脂肪ポリ酸を含む。幾つかの実施形態では、１種以上のポリ酸は、グルタル酸（ＧＡ）、ポリ（メタクリル酸－コ－メタクリル酸メチル）、若しくはヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣ－Ｐ）、又はそれらの２種以上の組合せを含む。
幾つかの実施形態において、１種以上のポリ酸は、約１ｗｔ％～約１０ｗｔ％の量でキャリア中に存在する。これは、キャリアの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ｗｔ％（その間の増分を含む）を含む。
幾つかの実施形態では、１種以上の水不溶性オリゴマーは、低分子量ポリ（ヘキシル置換ラクチド）（ＰＨＬＡ）（例えば、１０～１００のヘキシル置換ラクチド単位を有する）、低分子量ポリエチレン（例えば、１０～１００のエチレン単位を有する）、ポリ塩化ビニル、エチルセルロース、若しくはアクリレートポリマー及びそれらのコポリマー、又はそれらの２種以上の組合せを含む。
幾つかの実施形態において、１種以上の水不溶性オリゴマーは、約１ｗｔ％～約５ｗｔ％の量でキャリア中に存在する。これは、キャリアの約１．０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、２．２５、２．５０、２．７５、３．０、３．２５、３．５０、３．７５、４．０、４．２５、４．５０、４．７５、又は５．０ｗｔ％であることを含み、その間の増分を含む。
幾つかの実施形態では、１種以上の水不溶性ポリマーは、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー、ラクチド－コグリコリド、セルロース、若しくはエチルセルロース、又はそれらの２種以上の組合せを含む。
幾つかの実施形態では、１種以上の水不溶性ポリマーが約１ｗｔ％～約５ｗｔ％の量でキャリア中に存在する。これは、キャリアの約１．０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、２．２５、２．５０、２．７５、３．０、３．２５、３．５０、３．７５、４．０、４．２５、４．５０、４．７５、又は５．０ｗｔ％であることを含み、その間の増分を含む。
遊離脂肪酸は、十二指腸でエステル化されることが判明している。このプロセスが容易であれば、十二指腸でかなりの遊離脂肪酸が失われ、マトリックスを形成して一度再吸収されたＢＡＩを最小限の損失でＢＡＩを再吸収する能力が低下する。複数のカルボン酸部分を含むこれらの添加剤は、十二指腸においてエステル化される遊離脂肪酸の量を低減するための犠牲剤として作用するように設計されており、吸収されたＢＡＩの損失を最小限にするのに十分な遊離脂肪酸との油マトリックスの再構築を可能にする。水不溶性界面活性剤、特に非イオン性界面活性剤は、特に十二指腸逆流による再構築又は再形成中に、油マトリックスを安定化することができると考えられる。同様に、水不溶性オリゴマー又はポリマーは、特に十二指腸逆流による再構築又は再形成中に、油マトリックスを安定化させるとも考えられる。したがって、これらの薬剤の１種以上を含むようにキャリアを設計することによって、マトリックス構造を、初期に、より重要には再構築中に安定化させることができる。
他の実施形態では、キャリアは更に以下から選択される１種以上の１０ｗｔ％未満を含む：（１）脂肪酸塩、（２）二次錯化剤、（３）保護剤、（４）賦形剤、（５）アジュバント、（６）乾燥剤、（７）抗酸化剤、（８）防腐剤、（９）キレート剤、（１０）粘度調節剤、（１１）等張化剤、（１２）香味料及び味覚マスキング剤、（１３）着色剤、（１４）臭気剤、（１５）不透明化剤、（１６）懸濁化剤、及び（１７）結合剤。これは、キャリアの約９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．８、０．５、０．３、０．１、０．０８、０．０５、０．０３ｗｔ％又はそれ未満の量を含む（その間の増分を含む）。
幾つかの実施形態において、再構築剤は、１種以上のポリ酸を含む。幾つかの実施形態では、ポリ酸が生体適合性脂肪ポリ酸である。
幾つかの実施形態では、再構築剤は、複数のカルボン酸部分を含む１種以上のポリマーを含む。幾つかの実施形態では、再構築剤は、１種以上の界面活性剤を含む。
幾つかの実施形態では、再構築剤は、１種以上の水不溶性オリゴマーを含む。幾つかの実施形態では、水不溶性オリゴマーが２～約１５個の、同じであっても異なっていてもよい、繰り返しモノマー単位を有するプレポリマーである。例示的な例としては、限定されないが、低分子量ポリ（ヘキシル置換ラクチド）（ＰＨＬＡ）、低分子量ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、エチルセルロース、アクリレートポリマー及びそれらのコポリマーが挙げられる。
幾つかの実施形態では、再構築剤は、１種以上の水不溶性ポリマーを含む。幾つかの実施形態では、水不溶性ポリマーは、メタクリル酸エステルのアクリルに基づく。幾つかの実施形態では、１種以上の水不溶性ポリマーは、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体であるＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ３０Ｄを含む。幾つかの実施形態では、１種以上の水不溶性ポリマーは、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとの共重合体であるＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＮＥ３０Ｄを含む。幾つかの実施形態では、水不溶性ポリマーは、生分解性ポリマーである。幾つかの実施形態では、水不溶性ポリマーは、ラクチド－コグリコリドを含む。幾つかの実施形態では、水不溶性ポリマーは、セルロース及びエチルセルロースから選択される。
幾つかの実施形態では、非水性キャリアは、低融点（すなわち、室温以下の温度）を有する再構築剤を含む。幾つかの実施形態では、再構築剤が２５℃未満の融点を有する。
幾つかの実施形態では、再構築剤は、２０℃未満の融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、１５℃未満の融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、１０℃未満の融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、５℃未満の融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、０℃未満の融点を有する。
幾つかの実施形態では、再構築剤は、中融点（すなわち、室温より高く、動物、哺乳類、又はヒトの体温以下の融点温度）を有する。幾つかの実施形態では、該薬剤の融点は室温より高く、哺乳類の体温以下である。幾つかの実施形態では、該薬剤の融点は室温より高く、ヒトの体温以下である。幾つかの実施形態では、再構築剤は、２５℃超かつ３７℃未満の融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、３７℃未満及び３０℃超の融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、３０℃未満及び２５℃超の融点を有する。
幾つかの実施形態では再構築剤は、高い融点を有する（すなわち、融点は動物、哺乳類、又はヒトの体温より高い）。幾つかの実施形態では、再構築剤は、３７℃超の融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、４０℃超の融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、４５℃超の融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、５０℃超の融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、５５℃超の融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、５０℃を超える融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、６５℃を超える融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、７０℃を超える融点を有する。幾つかの実施形態では、再構築剤は、７５℃を超える融点を有する。
脂肪酸、脂肪酸エステル、及びトリグリセリド融点データ：以下の表は、本開示で使用するための幾つかの脂肪酸、脂肪酸エステル、及びトリグリセリドの物理的特性、特に融点温度を列挙する。
Figure 2023518822000003
Figure 2023518822000004
Figure 2023518822000005
Figure 2023518822000006
Figure 2023518822000007
Figure 2023518822000008
Figure 2023518822000009
Figure 2023518822000010
Figure 2023518822000011
界面活性剤
好適な界面活性剤としてはカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、及びこれらの混合物又は組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
カチオン性界面活性剤
好適なカチオン性界面活性剤としては、限定されないが、ＲＮ＋Ｈ３Ｃｌ－（長鎖アミンの塩）、ＲＮ＋（ＣＨ３）３Ｃｌ－（塩化第四級アンモニウム、クアットとしても知られている）、及びこれらの混合物又は組合せが挙げられる。
１種以上のカチオン性界面活性剤が、約０．１ｗｔ．％－約５ｗｔ．％の量で担体中に存在してもよい。これには、約０．１０，０．２０，０．３０，０．４０，０．５０，０．６０，０．７０，０．８０，０．９０，１．０，１．１，１．２，１．３，１．４，１．５，１．６，１．７，１．８，１．９，２．０，２．１，２．２，２．３，２．４，２．５，２．６，２．７，２．８，２．９，３．０，３．１，３．２，３．３，３．４，３．５，３．６，３．７，３．８，３．９，４．０，４．１，４．２，４．３，４．４，４．５，４．６，４．７，４．８，４．９，又は５．０ｗｔ％、その増分が含まれる。幾つかの実施形態では、１種以上のカチオン性界面活性剤は、約０．１ｗｔ％～約４ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約２ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約１ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約４ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約２ｗｔ％、約１ｗｔ％～約５ｗｔ％、約１ｗｔ％～約４ｗｔ％、又は約１ｗｔ％～約３ｗｔ％の量でキャリア中に存在する。
アニオン性界面活性剤
好適なアニオン性界面活性剤としては、限定するものではないが、以下のものが含まれる：（ａ）カルボキシレート：アルキルカルボキシレート－脂肪酸塩；カルボキシレートフルオロ界面活性剤、（ｂ）硫酸塩：アルキル硫酸塩（例えば、，ラウリル硫酸ナトリウム）；アルキルエーテル硫酸塩（例えば、ラウレス硫酸ナトリウム）、（ｃ）スルホン酸塩：ドキュセート（例えば、ジオクチル硫酸ナトリウム）；アルキルベンゼンスルホン酸塩、（ｄ）リン酸エステル：アルキルアリールエーテルリン酸塩；アルキルエーテルリン酸塩。ラウリル硫酸ナトリウムＢＰ（アルキル硫酸ナトリウムの混合物、主にドデシル硫酸ナトリウム、Ｃ１２Ｈ２５ＳＯ４Ｎａ＋）、アルキル硫酸塩、アルキルトリメチルアンモニウムブロマイド、アルコールエトキシレートなど。
１種以上のアニオン性界面活性剤は、約０．１ｗｔ％～約５ｗｔ％の量でキャリア中に存在してもよい。これには、約０．１０、０．２０、０．３０、０．４０、０．５０、０．６０、０．７０、０．８０、０．９０、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．７、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９又は５．０ｗｔ％、その増分が含まれる。幾つかの実施形態では、１種以上のアニオン性界面活性剤は、約０．１ｗｔ％～約４ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約２ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約１ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約４ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約２ｗｔ％、約１ｗｔ％～約５ｗｔ％、約１ｗｔ％～約４ｗｔ％、又は約１ｗｔ％～約３ｗｔ％の量でキャリア中に存在する。
双性イオン性界面活性剤
適切な双性イオン性界面活性剤には、限定されないが、リン脂質、ベタイン、スルホベタイン、又はそれらの混合物及び組合せが含まれる。例示的な例としては、限定されないが、ＲＮ＋Ｈ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＲＮ＋（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３ －、ここでＲは直鎖、分岐、飽和、又は不飽和アルキル基；直鎖、分岐、飽和、または不飽和Ｃ８－Ｃ１９アルキル基；直鎖、分岐、飽和、または不飽和Ｃ２０－Ｃ４０アルキル基を示す；ステロール又はステロイド基、又はそれらの混合物及び組合せ、３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホン酸または関連ＣＨＡＰＳＯ界面活性剤などのＣＨＡＰＳ双性イオン性界面活性剤、レシチン、コカミドプロピルベタイン、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、ミルテフォシン、親油性のペプチド化剤、又は混合物及び組合せなどのリン脂質、リン脂質含有油などが挙げられる。
１種以上の双性イオン性界面活性剤は、少なくとも５ｗｔ％の量でキャリア中に存在してもよい。幾つかの実施形態では、１種以上の双性イオン性界面活性剤は、少なくとも１０ｗｔ％の量でキャリア中に存在する。幾つかの実施形態では、一種以上の双性イオン性界面活性剤は、約５ｗｔ％～約２５ｗｔ％の量でキャリア中に存在する。これには、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、及び２５ｗｔ％（その増分を含む）が含まれる。幾つかの実施形態では、１種以上の双性イオン性界面活性剤は、約１０ｗｔ％～約２５ｗｔ％、又は約１５ｗｔ％～約２５ｗｔ％の量でキャリア中に存在する。
幾つかの実施形態では、１種以上の双性イオン性界面活性剤は、約１０ｗｔ％未満の量で担体中に存在する。これは、その増分を含む約９、８、７、６、５、４、３、２、１ｗｔ％、又はそれ未満を含む。幾つかの実施形態では、キャリアは、双性イオン性界面活性剤を欠いている。幾つかの実施形態では、キャリアは、１０ｗｔ％未満、または５ｗｔ％未満、又は２．５ｗｔ％未満の１種以上のリン脂質を含む。
リン脂質
本開示の組成物における使用に適した二次錯化剤及び／又は二次抗毒性剤は、限定されないが、リン脂質、双性剤及び／又は双性イオン剤又はそれらの混合物若しくは組合せを含む。リン脂質は、（1）ジアシルグリセリドリン脂質又はグリセロリン脂質、又はそれらの混合物若しくは組合せ、例えば、限定されないが、ホスファチジン酸（ホスファチデート）（ＰＡ）、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）（ＰＥ）、ホスファチジルコリン（レシチン）（ＰＣ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスホイソシチド類、例えばホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）、ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）、及び（２）ホスホリゴ糖、例えば、セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン）（ＳＰＨ）、セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン）（Ｃｅｒ－ＰＥ）、セラミドホスホリルグリセロールなど。双性剤には、アセテート、ベタイン、グリシネート、イミダゾリン、プロピオネート、他の双性剤又はそれらの混合物が含まれる。双性イオン剤には、限定されないが、生体適合性の双性イオン性リン脂質、生体適合性の双性イオン性ベタイン、生体適合性の双性／双性イオン性界面活性剤、生体適合性の第四級塩、生体適合性のアミノ酸、双性イオンを形成できる又はその形態の他の生体適合性化合物、並びにそれらの混合物又は組合せが含まれる。
本開示で使用するのに適した生体適合性の双性イオン性リン脂質には、限定されないが、下記一般式のリン脂質が含まれる。
Figure 2023518822000012
ここで、Ｒ１及びＲ２は、８～３２個の炭素原子の範囲の飽和又は不飽和置換基であり；Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｘは、Ｈ又はＣＯＯＨであり；そしてＲ４は、＝Ｏ又はＨ２である。一般式の双性イオン性リン脂質の混合物及び組合せ、並びにＮＳＡＩＤｓの混合物及び組合せも同様に使用することができる。
上記式の双性イオン性リン脂質の例示としては、限定されないが、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、その他の二飽和ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン・スフィンゴミエリン又はその他のセラミドなどのホスファチジルコリン類、又は他の種々の双性イオン性リン脂質、大豆由来のレシチン油などのリン脂質含有油、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン（ＤＬＬ－ＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、大豆フォスファチジルクロイン（Ｓｏｙ－ＰＣ又はＰＣＳ）及びエッグホスファチジコリン（Ｅｇｇ－ＰＣ又はＰＣＥ）である。飽和リン脂質であるＤＰＰＣでは、飽和脂肪族置換基Ｒ１及びＲ２がＣＨ３（ＣＨ２）１４、Ｒ３がＣＨ３、ＸがＨであり、不飽和リン脂質であるＤＬＬ－ＰＣでは、Ｒ１及びＲ２がＣＨ３（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７、Ｒ３がＣＨ３、ＸがＨであり、不飽和リン脂質の混合体であるＥｇｇ ＰＣではＲ１には主に飽和脂肪族置換基（例えば、パルミチン酸又はステアリン酸）、Ｒ２は主に不飽和脂肪族置換基（例えば、オレイン酸又はアラキドン酸）である。飽和リン脂質（パルミチン酸及びステアリン酸）に加えて、不飽和リン脂質（オレイン酸、リノール酸及びリノレン酸）の混合物であるＳｏｙ－ＰＣでは、このようなリン脂質が使用される。特定の実施形態では、リン脂質は双性イオン性リン脂質であり、限定されないが、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、又はそれらの混合物が含まれる。
幾つかの実施形態では、キャリアは、１種以上の双性イオン性界面活性剤を含み、１種以上の双性イオン性界面活性剤は、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リン酸ホスファチジルイノシトール、ビスリン酸ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールホスファチジル、ホスファチジルイノシシト、ホスファチジルイソブチル、ホスファジジルイソブイコト、ホスファジジンイソブイコト。ホスファチジルイノシトール三リン酸、セラミドホスホリルコリン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイホスファチジルコリン、ジリノレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、又はそれらの２種以上の組合せを含む。幾つかの実施形態では、キャリアは、１種以上の双性イオン性界面活性剤を含み、１種以上の双性イオン性界面活性剤は、レシチンを含んでいる。
非イオン性界面活性剤
好適な非イオン性界面活性剤は、親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）数によって分類され、値が低い（＜１０）ほど親油性が高く、値が高い（＞１０）ほど親水性が高いことに相当する。低ＨＬＢ（＜１０）乳化剤としては、限定されないが、（ａ）飽和及び不飽和Ｃ８－Ｃ２４脂肪酸のエチレングリコールエステル、飽和及び不飽和Ｃ８－Ｃ２４脂肪酸のプロピレングリコールエステル、飽和及び不飽和Ｃ８－Ｃ２４脂肪酸のブチレングリコールエステル、飽和及び不飽和Ｃ８－Ｃ２４脂肪酸のエステルの高アルキレングリコール、及びそれらの混合物又は組合せ、（ｂ）オレオイルマクロゴルグリセリド及びリノレオイルマクロゴルグリセリドなどの不飽和ポリグリコール化グリセリド、（ｃ）ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノパルミレートなどのソルビタンエステル、又は（ｄ）これらの混合物又は組合せを挙げられる。高ＨＬＢ（＞１０）乳化剤としては、限定されないが、（ａ）ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、及びポリソルベート８０などのポリオキシエチレンソルビタンエステル；（ｂ）ポリオキシル３５ひまし油及びポリオキシル４０水添ひまし油などのポリオキシルヒマシ油誘導体；（ｃ）ポロクサマー１８８及びポロクサマー４０７などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体；（ｄ）ラウロイルマクロゴルグリセリド及びステアロイルマクロゴルグリセリドなどの飽和ポリグリコール化グリセリド；（ｅ）カプリロカプロイルマクロゴルグリセリドなどのＰＥＧ－８カプリル／カプリン酸グリセリド；（ｆ）トコフェロールＰＥＧスクシネートなどのビタミンＥ誘導体；又は（ｇ）これらの混合物又は組合せが挙げられる。他の適切な非イオン性界面活性剤には、限定されないが、ポリオールエステル、環状ポリオールエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステル、又はそれらの混合物及び組合せが含まれる。例示的な例としては、限定されないが、ソルビタンモノ脂肪酸及び／又はポリ脂肪酸エステル、ソルビトアルモノ脂肪酸及び／又はポリ脂肪酸エステル、モノ脂肪酸グリセリド、親水性ＧＥＬＵＣＩＲＥ（Ｒ）４４／１４、ラウロイルマクロゴールグリセリドタイプ１５００、疎水性ＧＥＬＵＣＩＲＥ（Ｒ）４３／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（Ｒ）３９／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（Ｒ）３３／０１などの親水性及び／又は疎水性ゲルシアンなど、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステル界面活性剤、ポリオキシル３５水添ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油などのポリグリコール変性ヒマシ油；ポリエチレンオキシド；ポリプロピレンオキシド；ポリ（エチレンオキシド及びプロピレンオキシド）ポリマー；ポリソルベート２０、４０、６０、８０などのポリソルベート、及びＴＷＥＥＮ（Ｒ）界面活性剤；及びこれらの混合物又は組合せなどが挙げられる。
適切な非イオン性界面活性剤の例示的な例としては、限定されないが、ＳＰＡＮ（Ｒ）２０－ラウリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ＳＰＡＮ（Ｒ）４０－モノパルミチン酸ソルビタン、ＳＰＡＮ（Ｒ）６０－ステアリン酸ソルビタンなどのＳＰＡＮ（Ｒ）界面活性剤（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、ＳＰＡＮ（Ｒ）８０－モノオレイン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタンなどのＳｐａｎ界面活性剤が挙げられる。モノステアリン酸ソルビタン、ＳＰＡＮ（Ｒ）８０ － モノオレイン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタンなどのＳｐａｎ系界面活性剤、ＴＷＥＥＮ（Ｒ）４０ － ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ＴＷＥＥＮ（Ｒ）６０ － ポリエチレングリコールソルビタンモノステアレートなどのＴＷＥＥＮ（Ｒ）界面活性剤、ＴＷＥＥＮ（Ｒ）８０ － モノステアリン酸ソルビタンなどのＳｗａｎ系界面活性剤 ＴＷＥＥＮ（Ｒ）８０－ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリソルベート８０、ＢＲＩＪ（Ｒ）５８－ポリオキシエチレン－２０ヘキサデシルエーテルなどのＢＲＩＪ（Ｒ）界面活性剤。ＢＲＩＪＴＭ ９２－２－［（Ｚ）－オクタデク－９－エノキシ］エタノール、ＢＲＩＪＴＭ３５－ポリエトキシ化ラウリルアルコール（ラウリルエーテルをもたらす）、ＢＲＩＪＴＭ７００－ポリエトキシ化ステアリルアルコール、ＢＲＩＪＴＭ７００－ポリオキシエチレンステアリルエーテル（ＨＬＢ１８．８）、またはその他のＢＲＩＪＴＭ界面活性剤、ＳＯＬＵＬＡＮＴＭＣ２４－２－［［１０，１３－ジメチル－１７－（６－メチルヘプタン－２－イル）－２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロー１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナンスレン－３－イル］オキシ］エタノールもしくはポリオキシエチレン２４コレステロール・エステルです。ＰＥＧ界面活性剤－ポリエチレンオキシド、ＴＲＩＴＯＮＴＭＸ－１００などのＴＲＩＴＯＮＴＭ界面活性剤－オクチルフェノールエトキシレートポリオキシエチレン９． ５－オクチルフェノール、ＴＲＩＴＯＮＴＭＸ－８０Ｎ－アルキルオキシ－ポリエチレンオキシ－ポリプロピレンオキシエタノール、または他のＴＲＩＴＯＮＴＭ界面活性剤、サーモフィッシャーからのＰＬＵＲＯＮＩＣＴＭ界面活性剤、ダウケミカルズからのＴＥＲＧＩＴＯＬＴＭ界面活性剤、ＳＵＲＦＯＮＩＣＴＭＪＬ－８０Ｘ－アルキル化リニアアルコール、ＥＴＨＯＦＡＴＴＭ２４２／２５ － エトキシ化トール油、アルキルポリグリコシド。ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル（ＣＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯＬＴＭ１０００）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コカミドＤＥＡ、コカミドＭＥＡ、デシルグルコシド、デシルポリグルコース、グリセロールモノステアレート、ＩＧＥＰＡＬ（Ｒ）ＣＡ－６３０などＣａｍｅｏのアルキルフェノキシーポリエチレンエタノール型活性剤、イソセチルアルコール（Ｉｓｏｎｅｔｅｔｈ－２０）、イソセチルアルコール（ＥｓｏＣｅｔｙｌ）、エトキシ化イソセチル、イソセチル（Ｉｓｏ Ｃｅｔｙｌ）。ラウリルグルコシドまたはドデシルβ－ｄ－グルコピラノシド、マルトシドまたはマルトースグリコシド、マイコスブチリン、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール（ＳｈｅｌｌのＮＯＮＩＤＥＴＴＭＰ－４０）、２６－（４－ノニルフェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－オール（Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ－９）、ノナエチレングリコー又はポリエチレングリコールノニルフェニルエーテル（Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌｓ）、４－ノニルフェニル－ポリエチレングリコール（ＮＰ－４０）、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、Ｎ－オクチルβ－ｄ－チオグルコピラノシド、オクチルグルコシド、オレイルアルコール、ＰＥＧ－１０ヒマワリグリセリド、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル、エトキシル化ドデカノール（Ｐｏｌｉｄｏｃａｎｏｌ）、ポリエトキシル化獣脂アミン、ポリグリセロールポリリシノール酸塩、ステアリルアルコール、並びにこれらの混合物又は組合せが挙げられる。幾つかの実施形態では、１種以上の非イオン性界面活性剤は、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、又はそれらの２種以上の組合せを含んでいる。幾つかの実施形態では、１種以上の非イオン性界面活性剤は、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ジ脂肪酸エステル、及びトリ脂肪酸エステルから選択される１種以上を含む。幾つかの実施形態では、１種以上の非イオン性界面活性剤は、トリオレイン酸ソルビタン（ＳＴＯ）、モノオレイン酸ソルビタン、またはトリステアリン酸ソルビタン、又はそれらの組合せを含む。幾つかの実施形態では、１種以上の非イオン性界面活性剤は、プロピレングリコールモノラウレートを含む。
１種以上の非イオン性界面活性剤は、約０．０５ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量でキャリア中に存在してもよい。これには、約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．３０、０．４０、０．５０、０．６０、０．７０、０．８０、０．９０、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．２、５．４、５．６、５．８、６．０、６．２、６．４、６．６、６．８、７．０、７．２、７．４、７．６、７．８、８．０、８．２、８．４、８．６、８．８、９．０、９．２、９．４、９．６、９．８、１０．０、１０．２、１０．４、１０．６、１０．８、１１．０、１１．２、１１．４、１１．６、１１．８、１２．０、１２．２、１２．４、１２．６、１２．８、１３．０、１３．２、１３．４、１３．６、１３．８、１４．０、１４．２、１４．４、１４．６、１４．８、１５．０、１５．２、１５．４、１５．６、１５．８、１６．０、１６．２、１６．４、１６．６、１６．８、１７．０、１７．２、１７．４、１７．６、１７．８、１８．０、１８．２、１８．４、１８．６、１８．８、１９．０、１９．２、１９．４、１９．６、１９．８、又は２０．０ｗｔ％、その増分を含む。幾つかの実施形態では、１種以上の非イオン性界面活性剤は、約０．０５ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約１ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約１ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約５ｗｔ％、又は約０．５ｗｔ％～約１ｗｔ％の量でキャリア内に存在する。
ソルビタン及びソルビトールエステル
本開示で使用するのに適したソルビタン及び／又はソルビトールエステルには、限定されないが、カプリル酸ソルビタン、ウンデシレン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタンなどのソルビタンモノエステル；セスキカプリレート、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン等のセスキエステル類；ジイソステアリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、ジステアリン酸ソルビタン等のソルビタンジエステル；トリイソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン等のソルビタントリエステル；ココ酸ソルビタン、オリビン酸ソルビタン、パーム酸ソルビタン、テオブロマグランディフロラム種子酸ソルビタン等の混合鎖ソルビタンエステル；又はこれらの混合物及び組合せが挙げられる。他のソルビタン又はソルビトールエステルには、限定されないが、ＰＥＧ－２０ココ酸ソルビタン、ＰＥＧ－４０ジイソステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－２イソステアリン酸ソルビタンなどのＰＥＧソルビタン及びソルビトール脂肪酸エステル類；ＰＥＧ－５イソステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－２０イソステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－４０ソルビタンラノレート、ＰＥＧ－７５ソルビタンラノレート、ＰＥＧ－１０ラウリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－４０ラウリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－４４ラウリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－７５ラウリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－８０ラウリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－３オレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ－６オレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ－８０パルミチン酸ソルビタン、ＰＥＧ－４０パーイソステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－４０パーオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ－３ステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－６ステアリン酸ソルビタン。ＰＥＧ－４０ステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－６０ステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－３０テトラオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ－４０テトラオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ－６０テトラオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ－６０テトラステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－１６０トリイソステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－２０トリイソステアリン酸ソルビタン、ソルベス－４０ヘキサオレエート、ソルベス－５０ヘキサオレエート、ソルベス－３０テトラオレエート・ラウレート、ソルベス－６０テトラステアレート、及びこれらの任意の混合物が挙げられる。これらのＰＥＧソルビタン又はソルビトールは、褐色のワックス状の固体及びこはく色のペーストから黄色の透明な液体までの範囲である。他の例示的な非イオン性界面活性剤には、限定されないが、モノラウリン酸ＰＯＥソルビタン（ＴＷＥＥＮ（Ｒ）２０、ＨＬＢ １７）、モノパルミチン酸ＰＯＥソルビタン（ＴＷＥＥＮ（Ｒ）４０、ＨＬＢ １５．６）、モノステアリン酸ＰＯＥソルビタン（ＴＷＥＥＮ（Ｒ）６０、ＨＬＢ １５．０）、モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン（ＴＷＥＥＮ（Ｒ）８０、ＨＬＢ １５．０）、トリステアリン酸ＰＯＥソルビタン（ＴＷＥＥＮ（Ｒ）６５、ＨＬＢ １０．５）、トリオレーン酸ＰＯＥソルビタン（ＴＷＥＥＮ（Ｒ）８５、ＨＬＢ １１．０）、トリオレイン酸ＰＯＥグリセリン（ＴＡＧＡＴ（Ｒ） ＴＯ、ＨＬＢ １１．５）、ＰＯＥ－４０－水添ヒマシ油（固体）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、ＨＬＢ １４．０～１６．０）、ＰＯＥ－３５－ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（液体）、ＨＬＢ １２．０～１４．０）、ＰＯＥ（１０）オレイルエーテル（ＢＲＩＪ（Ｒ）９６、ＨＬＢ １２．４）、ＰＯＥ（２３）ラウリルエーテル（ＢＲＩＪ（Ｒ）３５、ＨＬＢ １６．９）、ＰＯＥ－ビタミンＥ（α－トコフェロールＴＰＧＳ、ＨＬＢ １３．０）及びこれらの混合物又は組合せが挙げられる。
ポロキサマー
好適なポロキサマーとしては、限定されないが、ポリオキシプロピレン（ポリプロピレンオキシド）の疎水性中央鎖をポリオキシエチレン（ポリエチレンオキシド）の親水性の２鎖で挟んだ非イオン性のトリブロックコポリマーが挙げられる。ポロキサマーは、ＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ（Ｒ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（Ｒ）、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（Ｒ）という商品名でも知られている。ポリマーブロックの長さを任意に設定できるできるため、わずかに異なる特性を持つ多くの異なるポロキサマーが存在する。ポロキサマーの総称として、これらのコポリマーは一般にＰ（ポロキサマー）の後に３桁の数字が続く。最初の２桁に１００を掛けたものがポリオキシプロピレンコアのおおよその分子量、最後の桁に１０を掛けたものがポリオキシエチレン含有率の割合である（例えば、Ｐ４０７＝ポリオキシプロピレン分子量４０００ｇ／ｍｏｌ，ポリオキシエチレン含有率７０％のポロキサマー）。ＰＬＵＲＯＮＩＣ（Ｒ）及びＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ（Ｒ）の商標では、これらのコポリマーのコーディングは、室温での物理的形態を定義する文字（Ｌ＝液体、Ｐ＝ペースト、Ｆ＝フレーク（固体））で始まり、２桁または３桁の数字が続く。数字指定の最初の桁（３桁の数字では２桁）に３００を乗じると疎水化物のおよその分子量を示し、最後の桁×１０でポリオキシエチレン含有率を示す（例えば、Ｌ６１はポリオキシプロピレン分子量１８００ｇ／ｍｏｌ、ポリオキシエチレン含有量１０％）。例では、ポロキサマー１８１（Ｐ１８１）＝ＰＬＵＲＯＮＩＣ（Ｒ） Ｌ６１およびＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ（Ｒ） ＰＥ／Ｌ ６１が示される。
非イオン性中性ポリマー
好適な非イオン性中性ポリマーとしては、限定されないが、ｐＨ応答性非イオン性ポリマー及び温度感受性非イオン性ポリマーが挙げられる。このようなｐＨ応答性非イオン性ポリマーの例示的な例としては、限定されないが、ポリ－アミドアミド（ＰＡＭＡＭ）、デンドリマー、ポリ（プロピレンイミン）デンドリマー、ポリ（ｌ－リジン）エステル、ポリ（ヒドロキシプロリン）、ポリ（プロピルアクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（Ｒ）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ） Ｓ－１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ） Ｌ－１００、キトサン、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＭＡ）、ＰＭＡＡ－ＰＥＧコポリマー、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）及びこれらの任意の混合物などが挙げられる。温度感受性ポリマーの例示的な例としては、限定されないが、ポロキサマー、プロラスチン、ポリ（Ｎ－置換アクリルアミド）、ポリ（有機ホスファゼン）、ポリエチレングリコール及びアミノ酸エステルとのシクロトリホスファゼン、ポリエチレングリコール／ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）のブロックコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ＰＭＡＡ、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、種々の絹エラスチン様ポリマー、ポリ（シラミン）、ポリ（ビニルメチルエーテル）（ＰＶＭＥ）、ポリ（ビニルメチルオキサゾリドン）（ＰＶＭＯ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（Ｎ－ビニルカプロラクタム）、ポリ（Ｎ－ビニルイソブチルアミド）、ポリ（ビニルメチルエーテル）、ポリ（Ｎ－ビニルカプロラクタム）（ＰＶＣＬ）、ポリ（シロキシエチレングリコール）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、トリブロックコポリマーポリ（ＤＬ－ラクチド－コ－グリコリド－ｂ－エチレングリコール－ｂ－ＤＬ－ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡ）、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ジェラン、キシログルカン及びそれらの任意の混合物などが挙げられる。
中性脂質
脂肪酸エステル
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される中性脂質は、少なくとも１つの脂肪酸エステルを含む。脂肪酸エステルは、限定されないが、モノアルコールエステルを含む上記の脂肪酸のいずれかのエステルを含み、ここで、モノアルコール又はポリオールは、１個の炭素原子～２０個の炭素原子を含み、ここで、炭素原子の１つ以上は、Ｏ、ＮＲ（Ｒは、１～５個の炭素原子を有するヒドロカルビル基）、又はＳによって置換されてもよい。遊離脂肪酸エステルを形成するために使用する例示的モノアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール又はこれらの混合物などである。
生体適合性油
適切な生体適合性油には、限定されないが、ＦＤＡ又は他の政府機関によってヒト、哺乳類又は動物の消費用に承認された任意の油が含まれる。例示的な生体適合性油には、限定されないが、植物由来油又は動物由来油又はそれらの誘導体又は合成油が含まれる。特定の実施形態では、天然油は、大豆からのレシチン油などのリン脂質に富む油である。植物由来の油又は動物由来の油又はそれらの誘導体又は合成油の例示的な例としては、限定されないが、精油、ピーナッツ油、カノーラ油、アボカド油、サフラワー油、オリーブ油、コーン油、大豆油、ごま油などの植物油及び水素添加植物油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥなど、動物油、魚油、クリル油など又はこれらの混合物が挙げられる。
特定の実施形態では、生態適合性油は、中性脂質を含む。好適な中性脂質としては、限定されないが、脂肪酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、及び／又はトリグリセリドなどの任意の中性脂質が挙げられる。トリグリセリドなどの代表的な中性脂質の部分的なリストについては、特に、米国特許第４，９５０，６５６号及び第５，０４３，３２９号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。飽和及び不飽和の両方のトリグリセリドを本組成物に採用することができ、トリパルミチン（飽和）、トリオレイン及びトリリノレイン（不飽和）等のトリグリセリドが含まれる。しかしながら、これらの特定のトリグリセリドは、便宜上のみここに列挙されており、単に種々の有用なトリグリセリドの代表であり、さらに包括的であることを意図するものではない。
動物性脂肪には、限定されないが、ラード、アヒル脂肪、バター、又はそれらの混合物或いは組合せが挙げられる。
植物性脂肪には、限定されないが、ヤシ油、パーム油、綿実油、小麦胚芽油、大豆油、オリーブ油、コーン油、ヒマワリ油、サフラワー油、麻油、カノーラ／菜種油、又はそれらの混合物或いは組合せが挙げられる。
１種以上の中性脂質が、約３０ｗｔ％～約７５ｗｔ％の量でキャリア中に存在してもよい。これには、約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、又は７５ｗｔ％、その間の増分を含む。幾つかの実施形態では、１種以上の中性脂質は、約３０ｗｔ％～約７０ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約６０ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約５５ｗｔ％、約３５ｗｔ％～約７５ｗｔ％、約３５ｗｔ％～約７０ｗｔ％、約３５ｗｔ％～約６５ｗｔ％、約３５ｗｔ％～約６０ｗｔ％、約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約７５ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約７０ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約６５ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約６０ｗｔ％又は約４０ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量でキャリア中に存在してもよい。
幾つかの実施形態では、キャリアは、１種以上の中性脂質を含み、１種以上の中性脂質は、脂肪酸エステルを含む。 幾つかの実施形態では、脂肪酸エステルは、脂肪酸メチルエステルである。幾つかの実施形態では、脂肪酸メチルエステルは、リノレン酸メチル、オレイン酸メチル、又はパルミチン酸メチル、又はそれらの組合せである。
Ｖ．賦形剤又はアジュバント
本開示の製剤又は組成物はまた、抗酸化剤（例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅなど）、微量金属及び／又は多価カチオン（アルミニウム、金、銅、亜鉛、カルシウムなど）、界面活性剤及び／又は溶媒（例えば、プロピレングリコール／ＰＰＧ、ジメチルスルホキシド／ＤＭＳＯ、中鎖トリグリセリド／ＭＣＴなど）、非毒性色素及び香味増強剤などの他の化学物質を含むことができ、安定性、流動性／拡散性、浸透性、有効性及び消費者の受容性を改善するために調合中に添加してもよい。これらの添加剤、賦形剤、及び／又はアジュバントはまた、活性剤として機能し得る。
ＶＩ．ＢＡＩ及び医薬剤
本開示の組成物における使用に適した医薬剤には、限定されないが、本開示のキャリア中に分散させることが可能な任意の医薬剤が含まれる。特定の実施形態では、医薬剤は固体である。他の実施形態では、医薬剤は液体である。他の実施形態では、医薬剤は、弱酸性医薬剤である。他の実施形態では、医薬剤は、弱塩基性医薬剤である。幾つかの実施形態において、生物学的活性剤は、酸に不安定な医薬、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗マラリア剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、鎮咳剤、神経遮断剤、ベータ遮断剤、強心剤、副腎皮質ステロイド薬、抗パーキンソン剤、胃腸薬、ヒスタミン、ヒスタミン受容体拮抗剤、角質溶解剤、脂質調整剤、筋弛緩剤、硝酸塩、抗狭心症剤、非ステロイド系抗炎症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、性ホルモン、興奮剤、栄養補助剤、ペプチド、タンパク質、治療タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、グリコサミノグリカン、酸に不安定な薬物、（＋）－Ｎ｛３－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－２－シクロペンテン－１－イル｝－Ｎ－ヒドロキシウレア、アミラーゼ、アウレオマイシン、バシトラシン、ベータカロテン、セファロスポリン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼプ酸塩、デラムシクラン、ジタノシン、ジギタリスグリコシド、ジヒドロストレプトマイシン、エリスロマイシン、エトポシド、ファモチジン、ホルモン、エストロゲン、インシュリン、アドレナリン、ヘパリン、リパーゼ、ミラメリン、ノボビオシン、パンクレアチン、ペニシリン塩、ポリミキシン、プラバスタチン、プロガバイド、プロテアーゼ、キナプリル、キノキサリン－２－カルボン酸、［４－（Ｒ）カルバモイル－１－（Ｓ－３－フルオロベンジル－２－（Ｓ），７－ジヒドロキシ－７－メチルオクチル］アミド、キノキサリン－２－カルボン酸［１－ベンジル－４－（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－２－ヒドロキシ－４－ヒドロキシカルバモイル－ブチル］－アミドラニチジン、ストレプトマイシン、サブチリン、スルファニルアミド、プロトンポンプ阻害剤、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ミノプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールからなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を含む。
疎水性医薬及び／又は栄養補助剤
本開示の医薬組成物における使用に適した疎水性治療剤は、キャリアが驚くほど多種多様な疎水性治療剤を可溶化し送達することができるため、特に限定されない。疎水性治療薬は、水溶性がほとんど、または全くない化合物である。本開示で使用可能な疎水性治療剤の本質的な水溶性（すなわち、組合された形態の水溶性）は、約１ｗｔ％未満、典型的には約０．１ｗｔ％または０．０１ｗｔ％未満である。このような治療剤は、動物、特に哺乳類に投与されたときに治療的または他の価値を有する任意の薬剤、例えばドラッグ類、栄養剤、および化粧品（機能性化粧品）であることが可能である。本開示は、水性分散体の形態における価値に特に言及して説明されているが、本開示はそれに限定されないことが理解されるべきである。したがって、例えば局所投与または経皮投与からその治療的または他の価値を得る疎水性薬物、栄養剤又は化粧品は、依然として本開示における使用に適していると考えられる。
本開示の医薬組成物に使用できる疎水性治療剤の特定の非限定的な例としては、以下の代表的な化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、異性体、エステル、エーテルおよび他の誘導体が挙げられる。アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、カプサイシン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、レフルノミド、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、レホコキシブ、スリンダック、テトラヒドロカナビノール、トラマドール、トロメタミンなどの鎮痛剤および抗炎症剤；アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オックスフェンダゾール、オキサンテルエンボネート、プラジカンテル、ピランテルエンボネートおよびチアベンダゾールなどの駆虫薬；アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジンなどの抗不整脈剤；ジリュトン、ザフィルルカスト、硫酸テルブタリン、モンテルカスト、アルブテロールなどの抗喘息剤；アラトロフロキサシン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベンザチンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、フラゾリドン、グレパフロキサシン、イミペネム、レボフロキサシン、ロレフロキサシン、モキシフロキサシンＨＣｌ、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、スパルフロキサシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファサミン、スルファメラジン、スルファアセトアミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、バンコマイシンなどの抗菌剤；アバカビル、アンプレナビル、デラビルジン、エファビレンツ、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、リトナビル、サキナビル、スタブジンなどの抗ウィルス剤；シロスタゾール、クロピドグレル、ジクマロール、ジピリダモール、ニコマロン、オプレルベキン、フェニンジオン、チクロピジン、チロフィバンなどの抗凝固剤：アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、フルオキセチンＨＣｌ、マプロチリンＨＣｌ、ミアンセリンＨＣｌ、ノルトリプチリンＨＣｌ、パロキセチンＨＣｌ、セルトラリンＨＣｌ、トラゾドンＨＣｌ、トリピラミンマレエート及びベンラファキシンＨＣｌなどの抗うつ薬類；アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、ミグリトール、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミドおよびトログリタゾンなどの抗糖尿病剤；ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトチン、フェルバメート、ホスフェニトインナトリウム、ラモトリギン、メトイン、メスキシミド、メチルフェノバルビトン。オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスキシミド、プリミドン、スルチアメ、チアガビンＨＣｌ、トピラマート、バルプロ酸、ビガバトリンなどの抗てんかん薬；アンフォテリシン、ブテナフィンＨＣｌ、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、硝酸スルコナゾール、オキシコナゾール、テルビナフィンＨＣｌ、テルコナゾール、ティオコナゾールおよびウンデセン酸等の抗真菌剤；アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾンなどの痛風治療薬；アムロジピン、ベニジピン、ベネゼプリル、カンデサルタン、カプトプリル、ダロジピン、ジリタゼムＨＣｌ、ジアゾキシド、ドキサゾシンＨＣｌ、エラナプリル、エポサルタン、メシル酸ロサルタン、フェロジピン、フェノルドパム、ホセノプリル、酢酸グアナベンツ、イルベサルタン、イズラジピン、リシノプリル、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣｌ、キナプリル、レセルピン、テラゾシンＨＣｌ、テルミサルタン及びバルサルタンなどの高血圧治療剤；アモジアキン、クロロキン、クロルプログアニルＨＣｌ、ハロファントリンＨＣｌ、メフロキンＨＣｌ、プログアニルＨＣｌ、ピリメタミン、硫酸キニーネなどの抗マラリア剤；ジヒドロエルゴタミンメシレート、酒石酸エルゴタミン、フロバトリプタン、メチルセルギドマレエート、ナラトリプタンＨＣｌ、ピゾチリンマレート、リザトリプタンベンゾエート、スマトリプタンスクシネートおよびゾルミトリプタンなどの抗偏頭痛剤；アトロピン、ベンゼキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒオスシアミン、メペンゾレートブロマイド、オキシフェンシクライミンＨＣｌ、トロピカミドなどの抗ムスカリン作用薬；アミノグルテチミド、アンサクリン、アザチオプリン、ビカルタミド、ビサントレン、ブスルファン、カンプトテシン、シタラビン、クロラムブシル、サイクロスポリン、ダカルバジン、エリプチン、エストラムスチン、エトポシド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸モフェチル、ニルタミド、パクリタキセル、プロカルバジンＨＣｌ、シロリム、タクロリムス、クエン酸タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、トポテカンＨＣｌ及びクエン酸トレミフェンなどの抗腫瘍剤及び免疫抑制剤；アトバコン、ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキナート、ジヨードヒドロキシキノリン、フロ酸ジロキサニド、ジニトールミド、フラゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾールなどの抗原虫薬；カルビマゾール、パラカルシトール、プロピルチオウラシルなどの抗甲状腺薬；ベンゾナテートなどの鎮咳剤；アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバールビトン、カルブロマル、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロナゼパム、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルナニソン、フルニトラゼパム、トリフルプロマジン、デカン酸フルフェンチキソール、デカン酸フルフェナジン、フルラゼパム、ガバペンチン、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メソリダジン、メチャカロン、メチルフェニデート、ミダゾラム、モリンドン、ニトラゼパム、オランザピン、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、偽エフェドリン、ケチアピン、リスピリドン、セルティンドール、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾルピデム、ゾピクロンなどの抗不安薬、鎮静薬、催眠薬及び神経遮断薬；アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロールなどのベータブロッカー；アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メディゴキシンなどの心筋強壮剤；ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオコルトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ハイドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、トリアムシノロンなどのオルティコステロイド類；アセタゾラミド、アミロライド、ベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレンなどの利尿剤；ブロモクリプチンメシレート、リスリドマレエート、プラミペキソール、ロピニロールＨＣｌ、トルカポンなどの抗パーキンソン剤；ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレートＨＣｌ、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、オメプラゾール、オンダンセトロンＨＣｌ、ラベプラゾールナトリウム、ラニチジンＨＣｌ及びスルファサラジンなどの消化器官用薬；アクリバスチン、アステミゾール、クロルフェニラミン、シナリジン、セトリジン、クレマスチンフマレート、サイクリジン、シプロヘプタジンHCl、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、フェキソフェナジン、フルナリジンHCl、ロラタジン、メクリジンHCl、オキサトミドおよびテルフェナジンなどヒスタミンＨ、及びＨ－受容体拮抗薬；アセトレチン、カルシポトリエン、カルシフェジオール、カルシトリオール、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、エトレチナート、レチノイド、タルグレチン、タザロテンなどの角質溶解薬；アトルバスタチン、ベザフィブラート、セリバスタチン、シプロフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、プラバスタチン、プロブコール、シンバスタチンなどの脂質調整剤；ダントロレン・ナトリウム、チザニジンＨＣｌなどの筋弛緩剤；及び硝酸アミル、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトールなどの他の抗狭心症剤；カルシトリオール、カロテン、ジヒドロタキステロール、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、フィトナジール、ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫなどの栄養剤；コデイン、コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシンなどのオピオイド鎮痛薬；クエン酸クロミフェン、酢酸コルチゾン、ダナゾール、デヒドロエピアンドロステロン、エチニルエストラジオール、フィナステリド、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、共役エストロゲン、プロゲステロン、リメクソロン、スタノゾロール、スチルベストロール、テストステロン、チボロンなどの性ホルモン；アンフェタミン、デキサンフェタミン、デキフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドールなどの興奮剤；及び、その他としてベカプレミン、ドネペジルＨＣｌ、Ｌ－スリロキシン、メトクサレン、ベルテポルフリン、フィソスチグミン、ピリドスチグミン、ラロキシフェンＨＣｌ、シブトラミンＨＣｌ、クエン酸シルデナフィル、タクリン、タムスロシンＨＣｌ、トルテロジンなど。
疎水性治療剤の例示的な例としては、クエン酸シルデナフィル、アムロジピン、トラマドール、セレコキシブ、ロフェコキシブ、オキサプロジン、ナブメトン、イブプロフェン、テルべナフィン、イトラコナゾール、ジロートン、ザフィルルカスト、シサプリド、フェノフィブラート、チザニジン、ニザチジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、ファモチジン、パリカルシトール、アトバコン、ナブメトン、テトラヒドロカナビノール、メゲストロールアセテート、レポルタン、レポルタン、リポルタン、レポルタン、酢酸メゲストロール、レパグリニド、プロゲステロン、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、テニポシド、パクリタキセル、偽エフェドリン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、フィナステリド、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びそれらの医薬的に許容できる塩、アイソマーおよび誘導体が挙げられる。特に好ましい疎水性の治療剤はプロゲステロンとシクロスポリンである。
本開示で使用するのに適したプロトンポンプ阻害剤には、限定されないが、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、及びそれらの混合物が挙げられる。
疎水性治療剤及びそれらの治療クラスのこのリストは、単に例示に過ぎないことを理解されたい。実際、本開示の組成物の特定の特徴及び驚くべき利点、は、機能クラスに関係なく、広範囲の疎水性治療剤を可溶化し送達する本組成物の能力である。もちろん、疎水性治療剤の混合物も、所望により使用され得る。これらのキャリアの特性は、まだ開発されていない疎水性治療薬の送達手段としても同様に有効であろう。
特定の実施形態では、本開示の組成物における使用に適した医薬剤には、限定されないが、弱酸性医薬、弱酸性医薬又はそれらの混合物及び組合せが含まれる。例示的な弱酸性医薬は、限定されないが、抗炎症性医薬、ステロイド、ステロール、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ－２阻害剤、又はそれらの混合物を含む。例示的な弱塩基性医薬には、限定されないが、弱塩基性抗生物質、カフェイン、コディエン、エフェドリン、クロルジアゼポキシド、モルヒネ、ピロカルピン、キニン、トルブタミン、他の弱塩基性医薬剤およびそれらの混合物または組合せが含まれる。例示的な抗炎症性医薬には、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、アセトアミノフェン及びＣＯＸ－２阻害剤又はそれらの混合物及び組合せが含まれる。
好適なＮＳＡＩＤＳは、限定されないが、以下を含む：（ａ）フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、スプロフェン、ベノキサプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、及び／又はオキサプロジンを含むプロピオン酸系薬物。（ｂ）ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アセクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラクトロメタミン、及び／又はケトロラクを含む酢酸薬；（ｃ）ナブメトン、スリンダック、及び／又はトルメチンナトリウムを含むケトン系薬物；（ｄ）メクロフェナム酸ナトリウム、及び／又はメフェナム酸を含むフェナム酸薬物；（ｅ）オキシカム薬物ピロキシカム、ロルノキシカム及びメロキシカム；（ｆ）ジフルニサル、アスピリン、サリチル酸マグネシウム、サブサリチル酸ビスマス、及び／又は他のサリチル酸薬物；（ｇ）オキシフェンタゾンを含むピラゾリン酸薬物、及び／又はフェニルブタゾン；及び（ｈ）これらの混合物又は組合せ。
好適なＣＯＸ－２阻害剤には、限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、又はそれらの混合物及び組合せが含まれる。
酸不安定性医薬品
適切な酸不安定性医薬活性剤には、限定されないが、ペプチド、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、グリコサミノグリカン、任意の他の酸不安定性医薬、又はそれらの混合物若しくは組合せが含まれる。本明細書に開示されるキャリア系において使用され得る酸に不安定な医薬品の例としては、例えば、（＋）－Ｎ－｛３－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－２－シクロペンテン－１－イル｝－Ｎ－ヒドロキシ尿素、アミラーゼ、アウレオマイシン、バシトラシン、ベータカロテン、セファロスポリン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼペート、デラムシクレン、ジダノシン。ジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシン、エリスロマイシン、エトポシド、ファモチジン、ホルモン（特にエストロゲン、インスリン、アドレナリン及びヘパリン）、リパーゼ、ミラメリン、ノボビオシン、パンクレアチン、ペニシリン塩類、ポリミキシン、プラバスタチン、プロガビド、プロテアーゼ、キナプリル、キノキサリン－２－カルボン酸、［４－（Ｒ）カルバモイル－１－（Ｓ－３－フルオロベンジル－２－（Ｓ），７－ジヒドロキシ－７－メチルオクチル］アミド、キノキサリン－２－カルボン酸［１－ベンジル－４－（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－２－ヒドロキシ－４－ヒドロキシカルバモイル－ブチル］アミド、ラニチジン、ストレプトマイシン、サブチリン、サルファニルアミド、及びエソメプラゾール、ランソプラゾール、ミノプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール又はラベプラゾールなどの酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤などが挙げられる。アミラーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼなどの消化タンパク質は、開示されるキャリア系に含まれ得る。哺乳類、特にヒトにおける消化酵素サプリメント又は消化酵素代替物として好適なアミラーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼが好ましい。アミラーゼ、リパーゼ及び／又はプロテアーゼは、微生物又は動物、特に哺乳類源に由来し得る。パンクレアチンは酸に不安定な薬剤である。他の治療用タンパク質又はペプチドを、開示されたキャリアとともに使用して、生物学的利用能を増加させることができる。他の治療用タンパク質としては、限定されないが、インスリン、エリスロポエチン、又はその断片若しくは誘導体が挙げられる。グリコサミノグリカンの例としては、限定されないが、ヘパリン又はその断片が挙げられる。酸に不安定な薬物の前述のリストは網羅的であることを意味するものではなく、当業者が理解するように、多くの他の酸に不安定な薬物又は酸に不安定な薬物の組合せもまた使用され得ることを単に例示するものである。
栄養補助食品
本開示の組成物に使用するのに適した栄養補助食品は、限定されるものではないが、本開示のキャリアとともに使用することができる任意の栄養補助食品を含む。特定の実施形態では、栄養補助食品は固体である。他の実施形態において、栄養補助剤は、油溶性液体又は油混和性液体である。
追加的又は代替的に、本開示の組成物において使用するための適切な医薬品は、以下のように定義されるクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの医薬品として分類され得る。
クラスＩの医薬品は、ＡＰＩがｐＨ７溶液における油相中のＡＰＩの濃度と比較して、初期ｐＨ１溶液及び最終ｐＨ１溶液における油相中でより高い濃度を有することを特徴とする。クラスＩの医薬品は、該医薬品が約２又は３未満のｐＨでプロトン化する官能基を含まないことを特徴とする小分子医薬品であり、このような基としては第一級、第二級及び第三級アミン、グアニジン類、ピリジン類、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ヒスチジン、ホスファゼン、これらに類似するもの、又はこれらの混合物及び組合せが挙げられる。クラスＩの医薬品としては、約２又は３未満のｐＨでプロトン化しない、直鎖、分枝、環状の、飽和及び／又は不飽和アルキル基、アラルキル基、アラルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボニル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アセテート基、アミド基、スルホン基、スルホンアミド基、環状リング、又は複素環基、又はそれらの混合物及び組合せが挙げられる。クラスＩの医薬の例示的な例としては、５－アルファ－レダクターゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬を伴うＡＣＥ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、副腎皮質ステロイド、群Ｖ抗不整脈薬、脂肪酸誘導体抗けいれん薬、フィブリン酸誘導体、有糸分裂阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、ＮＳＡＩＤ（イブプロフェン及びアスピリンなど）、ＣＯＸ－２阻害剤、耳性ステロイド、ステロール、ステロイド、トランスサイレチン安定剤、子宮収縮薬、バソプレシンアンタゴニスト、又はそれらの混合物及び組合せが挙げられる。
クラスＩＩの医薬品は、ＡＰＩが、ｐＨ７溶液における油相中のＡＰＩの濃度と比較して、初期ｐＨ１溶液及び最終ｐＨ１溶液における油相中の濃度がより低いことを特徴とする。クラスＩＩの医薬品は、該医薬品が約３未満又は約２未満のｐＨでプロトン化する官能基を含むことを特徴とする小分子医薬品であり；官能基としては第一級、第二級及び第三級アミン類、グアニジン類、ピリジン類、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ヒスチジン、ホスファゼン、類似又はそれらの混合物及び組合せが挙げられる。クラスＩＩの医薬品の例示的な例としては、プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾールなど）、又はそれらの混合物及び組合せが挙げられる。
クラスＩＩＩの医薬品は、ＡＰＩが、ｐＨ７溶液における油相中のＡＰＩの濃度と比較して、初期ｐＨ１溶液及び最終ｐＨ１溶液における油相中でより高い濃度を有することを特徴とする。クラスＩＩＩの医薬品の例示的な例としては、タンパク質、ポリペプチド、酵素、リボザイム、ＲＮＡ、ＤＮＡ、又はそれらの混合物及び組合せが挙げられる。
クラスＩＶの医薬品は、ＡＰＩがｐＨ７溶液における油相中のＡＰＩの濃度と比較して、初期ｐＨ１溶液及び最終ｐＨ１溶液における油相中の濃度がより低いことを特徴とする。このクラスは、炭水化物、多糖類、他の高度に水溶性の高分子を含み得る。
ＶＩＩ. 医薬品又は栄養補助食品の投与量
医薬組成物において、組成物は一般に、医薬剤に応じて、１用量あたり約１ｍｇ～約５０００ｍｇを含有する。他の医薬組成物では、組成物が医薬剤に応じて、１用量あたり約１０ｍｇ～約２５００ｍｇを含有する。他の医薬組成物では、組成物が医薬剤に応じて、１用量あたり約２５０ｍｇ～約２５００ｍｇを含有する。他の医薬組成物では、組成物が医薬剤に応じて、１用量あたり約５００ｍｇ～約２５００ｍｇを含有する。他の医薬組成物では、組成物が医薬剤に応じて、１用量あたり約５００ｍｇ～約２０００ｍｇを含有する。他の医薬組成物では、組成物が医薬剤に応じて、１用量あたり約１ｍｇ～約２０００ｍｇを含有する。他の医薬組成物では、組成物が医薬剤に応じて、１用量あたり約１ｍｇ～約１０００ｍｇを含有する。もちろん、各組成物の正確な投薬量は、使用される医薬剤及び医薬剤の効力に依存する。
栄養補助組成物において、組成物は一般に、栄養補助剤（又はその複数）に応じて、１用量当たり約１ｍｇ～約５０００ｍｇを含有する。他の栄養補助組成物では、組成物が栄養補助剤（又はその複数）に応じて、１用量当たり約１０ｍｇ～約２５００ｍｇを含有する。他の栄養補助組成物では、組成物が栄養補助剤（又はその複数）に応じて、１用量当たり約２５０ｍｇ～約２５００ｍｇを含有する。他の栄養補助組成物では、組成物が栄養補助剤（又はその複数）に応じて、１用量当たり約５００ｍｇ～約２５００ｍｇを含有する。他の栄養補助組成物では、組成物が栄養補助剤（又はその複数）に応じて、１用量当たり約５００ｍｇ～約２０００ｍｇを含有する。他の栄養補助組成物では、組成物が栄養補助剤（又はその複数）に応じて、１用量当たり約１ｍｇ～約２０００ｍｇを含有する。他の栄養補助組成物では、組成物が栄養補助剤（又はその複数）に応じて、１用量当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇを含有する。もちろん、各組成物の正確な投薬量は、使用される医薬剤及び医薬剤の効力に依存する。
ＶＩＩＩ. キャリア及び組成物の製造方法
本開示の幾つかの実施形態は、広くは、（１）ｐＨ依存的放出系、及び（２）調整された特性を有するキャリアを形成するのに十分な混合、温度、圧力、及び時間の条件下で、ｐＨ依存的キャリア再構築／構築及び再吸収／吸収系を接触させることを含む、本開示のキャリアを作製するための方法に関する。ｐＨ依存的放出系は、所望のｐＨで１種以上の生物学的活性剤の放出を標的とすることができ、ｐＨ依存的キャリア再構築／構築及び再吸収／吸収系は、十二指腸逆流及び胃の低ｐＨ環境における生物学的活性剤の再吸収／吸収のためにキャリアを再形成又は形成することができる。特定の実施形態では、混合接触が溶媒の存在下で行われ、その後、得られるキャリアが実質的に溶媒を含まないように溶媒を除去する。
特定の実施形態において、本開示のキャリアの製造方法は、（１)ｐＨ依存的放出系、（２)ｐＨ依存的キャリア再構築／構築及び十二指腸逆流による生物学的活性剤の再吸収／吸収、（３）任意に１種以上の中性脂質、（４）任意に１種以上の界面活性剤、（５）任意に生物学的活性剤複合化剤、及び（６）任意に生物学的活性剤の毒性、刺激又は副作用を低減及び／又は排除するための薬剤を含む保護系を接触させることを含む。キャリアは、一般に、経口投与、直接投与、内部投与及び／又は局所投与が可能な粘性流体である。さらに、特定の実施形態において、混合接触は、溶媒の存在下で行われ、その後、得られるキャリアが実質的に溶媒を含まないように溶媒を除去する。
他の実施形態では、キャリアは、一般に室温、大気圧で混合しながら、キャリアを均一及び／又は均質、若しくは実質的に均一及び／又は実質的に均質にするのに十分な時間、調製される。しかしながら、キャリアは、より高い又はより低い圧力で調製されてもよい。他の実施形態では、混合が最高融点成分の融点までであるが、任意のキャリア成分の分解温度未満の高温で行われてもよい。他の実施形態では、該温度は約１３０℃までの温度に昇温される。他の実施形態では、該温度は約８０℃までの温度に昇温される。他の実施形態では、該温度は約６０℃までの温度に昇温される。他の実施形態では、該温度は約４０℃までの温度に昇温される。
他の実施形態では、圧力は、大気圧又は大気圧に近い圧力である。他の実施形態では、圧力は大気圧以上である。他の実施形態では、圧力は大気圧未満である。
他の実施形態では、時間は約５分～約１２時間である。他の実施形態では、時間は約１０分～約８時間である。他の実施形態では、時間は約２０分～約４時間である。他の実施形態では、時間は約３０分～約２時間である。他の実施形態では、時間は約３０分～約１時間である。
他の実施形態では、混合はパドルミキサーなどの低剪断混合によって実施される。他の実施形態では、混合は押出機、内部ミキサーなどの高剪断混合によって行われる。特定の実施形態では、混合は低剪断混合と高剪断混合との組合せによって実施される。特定の実施形態では、混合は低剪断及び／又は高剪断混合を伴う又は伴わない超音波処理によって実施される。特定の実施形態では、混合は超音波処理の存在下又は非存在下でのボルテックス混合によって実施される。
他の実施形態では、本開示は、広くは、本開示のキャリアと、調整された特性を有する組成物を形成するのに十分な混合、温度、圧力及び時間の条件下で、有効量の少なくとも１種の生物学的活性剤とを接触させることによって、本開示の組成物を製造する方法に関し、キャリアは、（１)ｐＨ依存的放出系、（２)ｐＨ依存的キャリアの再構築／構築及び十二指腸逆流による生物学的活性剤の再吸収／吸収、（３）任意に１種以上の中性脂質、（４）任意に１種以上の界面活性剤、（５）任意に生物学的活性剤複合化剤、及び（６）任意に生物学的活性剤の毒性、刺激又は副作用を低減及び／又は排除するための薬剤を含む保護系を含む。特定の実施形態では、組成物はまた、溶媒系の存在下又は非存在下で調整された特性を有する組成物を形成するのに十分な混合、温度、圧力、及び時間の条件下で、活性剤のための第２の錯化剤を含み得る。溶媒系が使用される場合、その系は一般に、使用前に除去される。特定の実施形態では、組成物はまた、活性剤のための保護剤を含んでもよい。特定の実施形態では、活性薬剤が薬学的薬剤、栄養補助剤、又はそれらの混合物及び組合せを含む。特定の実施形態では、組成物がキャリアが均一及び／又は均一になるまで、混合しながら室温、大気圧で作製される。他の実施形態では混合が最高融点成分の融点までであるが、任意のキャリア成分の分解温度未満の高温で行われてもよい。他の実施形態では、温度は約１３０℃までの温度に昇温される。他の実施形態では、温度は約８０℃までの温度に昇温される。他の実施形態では、温度は約６０℃までの温度に昇温される。他の実施形態では、温度は約４０℃までの温度に昇温される。特定の実施形態では、圧力は大気圧又は大気圧付近である。他の実施形態では、圧力は大気圧以上である。他の実施形態では、圧力は大気圧未満である。
特定の実施形態では、混合物は約５分～約１２時間混合される。他の実施形態では、その時間は約１０分～約８時間である。他の実施形態では、その時間は約２０分～約４時間である。他の実施形態では、その時間は約約３０分～約２時間である。他の実施形態では、その時間は約約３０分～約１時間である。
特定の実施形態では、混合はパドルミキサーなどの低剪断混合によって実施される。他の実施形態では、混合は押出機、内部ミキサーなどの高剪断混合によって行われる。特定の実施形態では、混合は低剪断混合と高剪断混合との組合せによって実施される。特定の実施形態では、混合は低剪断及び／又は高剪断混合を伴う又は伴わない超音波処理によって実施される。特定の実施形態では、混合は超音波処理の存在下又は非存在下でのボルテックス混合によって実施される。もちろん、組成物は活性剤及びキャリア成分を任意の順序で混合することによって調製することができ、したがって、キャリアは、活性剤を添加する前に予め調製する必要はない。さらに、添加の順序は重要ではなく、成分、ミキサー、所望の最終特性、又は操作者の選択に応じて変化し得る。
ＩＸ. キャリア及び組成物の使用方法
本開示の幾つかの実施形態は、広くは、胃腸（ＧＩ）管などの管の特定の部分における生物学的活性剤の放出を標的とする方法に関し、この方法は、キャリア及び少なくとも１種の生物学的活性剤を含む組成物を経口投与するステップを含む。キャリアは、有効量のｐＨ依存的放出系、及び有効量のｐＨ依存的キャリア構築又は再構築系を含む。ｐＨ依存的放出系は、少なくとも１種の生物学的活性剤の２０％未満が胃液中に放出され、少なくとも１種の生物学的活性剤の５０％超がｐＨ３超のｐＨ値を有する腸液中に放出されることを特徴とするｐＨ感受性方法で少なくとも１種の生物学的活性剤を放出するように設計される。特定の実施形態ではｐＨ依存的放出系が胃液中で非荷電であり、腸液中で荷電している化合物を含み、これは少なくとも１種の生物学的活性剤のｐＨ依存的放出に関与する。
本開示の幾つかの実施形態は、広くは、疼痛、発熱、炎症、癌、炎症性腸症候群、クローン病、心血管疾患、感染症、脳及び脊髄損傷、アルツハイマー病、他の神経疾患糖尿病、及び／又は、医薬及び／又は栄養補助剤などの活性薬剤の投与を介して治療可能な任意の他の疾患又は不調の治療及び／又は予防などの少なくとも１種の治療効果を引き出すのに十分な用量で、本開示の組成物をヒト、哺乳類又は動物に投与することによる、本開示の組成物を使用するための方法に関する。他の実施形態では、組成物が疾患及び／又は不調の症状を治療、予防及び／又は改善する。
本開示の幾つかの実施形態は、広くは、本開示のキャリアと、血液脳関門を通過する、又は中枢神経系（ＣＮＳ）若しくは末梢神経系（ＰＮＳ）内部への医薬又は栄養補助剤の輸送を増加させ、より多くの医薬又は栄養補助剤を外傷部位に到達させ、炎症、血小板凝集、疼痛（侵害受容）感覚、炎症に起因する細胞死及び／又はアポトーシスを減少させ、及び／又は癌の予防又は治療において癌細胞の競合的細胞死を誘導するための本開示の組成物の治療有効量とを含む組成物を、経口又は内部投与することを含む方法に関する。
本開示の幾つかの実施形態は、広くは、アルツハイマー病に関連する症状を予防、治療及び／又は改善するための、本開示のキャリア及び治療有効量の本開示の組成物を含む組成物の経口又は内部投与を含む方法に関する。
本開示の幾つかの実施形態は、広くはヒト、哺乳類又は動物に本開示の組成物を投与することを含む方法に関する。キャリアは組成物が良好な医薬品及び／又は栄養補助剤の放出特性を有し、低減された医薬品及び／又は栄養補助剤の毒性又は刺激性を有し、増大した医薬品及び／又は栄養補助剤の生物学的利用能を有し、ヒト、哺乳類又は動物における比較的疎水性の障壁を越えて増大した医薬品及び／又は栄養補助剤の利用能を有するように調整され得る。例えば、ＧＩ毒性及び／又はＧＩ刺激性を有する医薬品及び／又は栄養補助剤は、本開示のキャリアを、医薬品及び／又は栄養補助剤のＧＩ毒性及び／又はＧＩ刺激性を改善、低減、又は排除するように調整することができる。特定の実施形態では、医薬品及び／又は栄養補助剤が炎症を低減、改善、又は治療する。他の実施形態では、医薬品及び／又は栄養補助剤が血小板凝集を低減、改善、又は治療する。他の実施形態では、医薬品及び／又は栄養補助剤が解熱活性を低減、改善、又は治療する。他の実施形態では、医薬品及び／又は栄養補助剤が組織の潰瘍化領域を低減、改善、又は治療する。もちろん、医薬品及び／又は栄養補助剤は、これらの症状の組合せも低減、改善、又は治療する。
本開示は、例示のみのために提供される以下の実施例を参照することによってさらに説明される。本開示は、実施例に限定されず、むしろ、本明細書に提供される教示から明らかである全ての変形を含む。米国特許を含むがこれらに限定されず、本明細書で参照される全ての公的に利用可能な文書は、参照により具体的に組み込まれる。
Ｘ. 定義
以下の用語は、以下に規定される意味を有する。本開示では、単数形及び複数形の単語が使用され、単数形又は複数形に明示的に限定されると見なされるべきではない。したがって、単数のキャリアへの言及は複数のキャリアへの言及も含み、複数のキャリアへの言及は、単数のキャリアへの言及を含むことになる。すべての範囲は包括的であり、それらがすべての部分範囲をカバーすることを意味する。例えば、約１０～約２０の範囲は、約１０～約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１２、及び約１１又は約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９～約２０などの約１０～約２０の任意の下位範囲、ならびに約１０．１～約１９．９などの任意の端数範囲を意味する。
「混合物」という用語は、成分が分子レベルで相互作用し得る、１種以上の成分のブレンドを意味し、例えば、均一な混合物は成分が均一かつ均質に分布している混合物であり、一方、不均一な混合物は、成分が均一かつ均質に分布していない混合物である。
「組合せ」という用語は、組合せられるが混合されない１種以上の成分を意味する。
「約」という用語は、示された値の２０％以内、示された値の１５％以内、示された値の１０％以内、示された値の５％以内、及び／又は示された値の１％以内を意味する。１０％以内という表現は、０％～１０％又は０～１０％の間のすべての値を包含し、他のすべての範囲について同様であることを認識すべきである。
「実質的に」又は「本質的に」という用語は、属性、条件又は値が指示値の１０％以内、指示値の７．５％以内、指示値の５％以内、指示値の２．５％以内、指示値の１％以内、指示値の０．５％以内、指示値の０．１％以内、指示値の０．０５％以内、指示値の０．０１％以内、指示値の０．００５％以内、指示値の０．００１％以内、指示値の０．０００５％以内、及び／又は指示値の０．０００１％以内であることを意味する。１０％以内という表現は、０％～１０％又は０～１０％の間のすべての値を包含し、他のすべての範囲について同様であることを認識すべきである。
「本質的に含まない」又は「実質的に含まない」という用語は、組成物が約５％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）以下の所定の成分、約２．５％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）以下の所定の成分、約１％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）以下の所定の成分、約０．５％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）以下の所定の成分、約０．１％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）以下の所定の成分、約０．０５％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）以下の所定の成分、約０．０１％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）以下の所定の成分、約０．００５％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）以下の所定の成分、約０．００１％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）以下の所定の成分、約０．０００５％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）以下の所定の成分、又は約０．０００１％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）以下の所定の成分を含むことを意味する。このような成分としては、限定されないが、水、溶媒、又は所望の組成物から実質的に除外される任意の他の成分が挙げられる。ここでも、約５％以下という表現は、所定の成分の約０％～約５％の間の全ての値を包含することを認識すべきである。
「比較的高い濃度」という用語は、医薬品又は栄養補助剤が最終組成物の約５０ｗｔ％以上、最終組成物の約５５ｗｔ％以上、最終組成物の約６０ｗｔ％以上、最終組成物の約６５ｗｔ％以上、最終組成物の約７０ｗｔ％以上、最終組成物の約７５ｗｔ％以上、最終組成物の約８０ｗｔ％以上、又は最終組成物の約８５ｗｔ％以上を含むことを意味する。
「主成分」という用語は、処方物の１００％（ｖｏｌ％又はｗｔ％）に基づいて、少なくとも約３３％（ｖｏｌ％又はｗｔ％）の量で組成物中に存在する成分を意味する。他の実施形態では、この用語は少なくとも約５１％（ｖｏｌ％又はｗｔ％）を意味する。
「最小限に放出される」又は「非効率的に放出される」という用語は、約２０％未満の生物学的活性剤が放出されることを意味する。
「最大限に放出される」又は「効率的に放出される」という用語は、約５０％以上の生物学的活性剤が放出されるか、又は低ｐＨ環境で放出される量より多いことを意味する。
「会合複合体」又は「会合した複合体」という用語は、２つ以上の化合物間の非共有結合を意味し、ここで、化合物は、水素結合、イオン結合、双極子相互作用、過分極性相互作用、ファンデルワールス相互作用、静電相互作用、極性結合又は相互作用、又は任意の他の化学的及び／又は物理的引力相互作用を含む、非共有化学的及び／もしくは物理的相互作用によって一緒に保持される。
「親水性」という用語は、水に対して強い親和性を有する化合物を意味し、水に可溶性であり、水に溶解し、水と混合し、水と混和し、又は水で湿潤する傾向がある。
「疎水性」という用語は、水に対する親和性を欠く；水に不溶性である；水をはじく傾向がある；又は水に溶解、混合、溶解、又は水での湿潤をしない傾向がある化合物を意味する。
「双性イオン」という用語は、生物学的ｐＨレベルにおいて、分子構造中に正に荷電した官能基又は部分、及び負に荷電した官能基又は部分を有する分子を意味する。
「比較的疎水性の障壁」という用語は、疎水性の特性を有する任意の外部、内部、細胞または細胞内障壁を意味し、一般に障壁を横切る親水性試薬の輸送及び／又はパーティショニングを抵抗又は減少させるものである。そのような障壁としては、限定されないが、粘膜ゲル層（例えば、胃、十二指腸、又は結腸の粘膜ゲル層、膣粘膜ゲル層、食道粘膜ゲル層、鼻粘膜ゲル層、肺粘膜ゲル層など）、形質膜（細胞膜）、血液脳関門、胎盤関門、精巣関門、又はヒト、哺乳類又は動物の任意の他の障壁が挙げられ、それらを通して、疎水性材料のパーティショニング及び／又は輸送は親水性材料よりも容易に起こる。
「残留水」という用語は、本開示の組成物を製造するために使用される成分中に残留する水を意味する。一般に、残留水は、本開示の組成物の成分中の微小な不純物を含む。
「最小残留水」という用語は、本開示の組成物が約５％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）未満の残留水、約４％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）未満の残留水、約３％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）未満の残留水、約２％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）未満の残留水、約１％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）未満の残留水、約０．５％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）未満の残留水、約０．１％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）未満の残留水、約０．０５％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）未満の残留水、又は０．００１％（ｗｔ％又はｖｏｌ％）未満の残留水を含むことを意味する。
「低水分」という用語は、組成物が本開示の組成物を製造するために使用される成分中に見出される残留水のみを含むことを意味する。
「標的化された様式」又は「標的放出」という用語は、所望の生物学的環境への放出のために標的化された１種以上の生物学的活性剤を意味する。
「ｐＨ依存的な様式」又は「ｐＨ依存的放出」という用語は、所望の生物学的ｐＨ環境へ１種以上の生物学的活性剤を放出することを意味する。すなわち、組成物は、生物学的環境のｐＨに基づいて、１種以上の生物学的活性剤を放出する。本開示のキャリアは、血液、胃液、十二指腸液、小腸液、大腸液、膣液、直腸固形物／直腸液、又は活性剤が２つの非混和性環境間で自由に分割される状況を設定する、他の生体液と比較して、非混和性／異なる環境を提供することによって、１種以上の生物学的活性剤の化学的及び／又は物理的特性を改変、変更、変化、又は増大させるように作用する。さらに、粘度、親油性、疎水性、分散性、ディスペンサビリティー、軟化温度、融解温度などの本開示のキャリアの特性はまた、キャリアマトリックスが、非混和性キャリアから生体液への物質移動を促進するのに十分に小さい粒子に分散されるまで、非混和性キャリア中に１種以上の生物学的活性剤を隔離することによって、１種以上の生物学的活性剤の分配速度を改変、変更、変化、又は増大させるように作用する。本開示のキャリアマトリックス中に隔離された固体活性剤の場合、組織及び／又は器官の力学的作用に起因して、及び／又は組織及び／又は器官において生じる生化学的プロセスに起因して、マトリックスの粒径が生体液中で減少することにつれて、固体がマトリックスから溶解しなければならないため、分配速度のさらなる減少が生じる。したがって、生体液のｐＨは、非混和性キャリアマトリックスが生体液中に分散する速度、及びキャリアマトリックスからの１種以上の生物学的活性剤の物質移動速度を変化させる。弱酸性活性剤及び弱塩基性活性剤の場合、キャリアは、生体液のｐＨが活性剤のｐＫａ又はｐＫｂ又はその付近（約１ｐＨ単位以下の範囲内）になるまで、活性剤の放出を低減するように設計され得る。弱酸性活性剤の場合、キャリアは胃液中などの低ｐＨ環境における活性剤の放出を減少させ、これは弱酸性活性剤のｐＫａ又はその付近（約１ｐＨ単位以下）のｐＨ環境における放出の増加を示す。
「１種以上の」、「少なくとも１種の」、「１種・・・又は複数の・・・」という用語は全て、単数又は２つ以上の物品、構成要素、成分、装置等を意味する。
ＢＡＩ又はＢＡＩと略され得る「活性剤」又は「生物学的活性剤」又は「活性成分」又は「生物学的活性成分」という用語は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって定義される任意の医薬品又は活性医薬成分（ＡＰＩ）及び／又は任意の栄養補助剤を意味する。
「医薬品」又は「活性医薬成分（ＡＰＩ）」という用語は、何らかの病気、疾患、症候群、機能障害などを治療するために、ヒト、哺乳類、及び／又は動物への投与が承認されている、又は承認される予定の任意の化合物又は組成物を意味する。
「栄養補助剤」という用語は、栄養補給又は他の使用のために、ヒト、哺乳類、及び／又は動物への投与される任意の化合物又は組成物を意味する。
「弱酸性活性剤又は成分」、「弱酸性生物学的活性剤」、「弱塩基性活性剤又は成分」、又は「弱塩基性生物学的活性剤又は成分」又は「弱酸性又は弱塩基性活性医薬成分（ＡＰＩ）」という用語は、水溶液中で部分的にのみイオン化される活性剤であり、イオン化の程度は、水溶液のｐＨに依存する。
「抗炎症薬」という用語は、組織、器官などにおける炎症を低減又は阻害する様々な薬物のいずれかを意味する。非ステロイド性抗炎症薬（ＣＯＸ１及び／又はＣＯＸ２阻害剤）、過敏性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）を処置するための薬物を含む抗炎症薬は、結腸及び遠位小腸に影響を及ぼす潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む潰瘍性疾患のファミリーに提供され、並びにヒト、哺乳類及び／又は動物において、抗炎症活性を有する他の薬剤を表す。また、本発明の標的送達系はまた、動物、哺乳類、及びヒトのＧＩ、尿路、及び生殖官におけるｐＨ不均衡を示す状態を治療する際にも有用性を見出し得る。
「ＮＳＡＩＤ」という用語は、非ステロイド性抗炎症薬として一般に分類される様々な薬剤のいずれかを指し、限定されないが、イブプロフェン、ピロキシカム、サリチレート、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、ＣＯＸ２阻害剤又はそれらの任意の混合物が挙げられる。
「油」という用語は、一般に、室温で滑りやすく、可燃性で、粘性で、液体で、又は液化可能であり、エーテルなどの様々な有機溶媒に可溶性であるが、水に溶解又は混和しない、多数の動物油、植物油、合成油、動物性脂肪、植物性脂肪又は合成脂肪のいずれかを意味する。
「脂質」という用語は、脂肪、油、ワックス、ステロール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、脂肪酸エステルなどの、水に不溶であるが非極性有機溶媒に可溶であり、触ると油っぽい任意の有機化合物を意味する。
本願で使用される「中性脂質」（ＮＬ）という用語は、当技術分野で公知の伝統的な意味ではなく、本明細書ではトリグリセリド、脂肪酸エステル、他の生体適合性油、又はそれらの任意の混合物を含む非荷電、非ホスホグリセリド脂質を意味する。幾つかの実施形態では、中性脂質という用語がトリグリセリド（ＴＧ）のみを指す。
「リン脂質」（ＰＬ）という用語は、任意の天然又は合成リン脂質を意味する。
「双性イオン性リン脂質」という用語は、生物学的ｐＨにおいて正及び負の電荷を有する任意のリン脂質を意味し、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン及び他のセラミド、ならびに様々な他の双性イオン性リン脂質が挙げられるが、これらに限定されない。
「生体適合性」という用語は、生細胞、組織、器官、又は生体系と適合し、ヒト、哺乳類、又は動物の免疫系による損傷、毒性、又は拒絶の危険性がないか、最小限に、又は許容できる程度にもたらさないことを意味する。
「生体適合性薬剤」という用語は、生細胞、組織、器官、又は生体系と適合し、ヒト、哺乳類、又は動物の免疫系による傷害、毒性、又は拒絶の危険性をもたらさない任意の化合物を意味する。疎水性生体適合性剤、生体適合性油、生体適合性脂肪酸又は生体適合性脂肪ポリ酸などのｐＨ依存的生体適合性放出剤、及びレシチン油を含む、本開示での使用に適した生体適合性剤の幾つかのクラスが存在する。
「生体適合性油」という用語は、生細胞、組織、器官、又は生体系と適合性であり、ヒト、哺乳類、又は動物の免疫系による傷害、毒性、又は拒絶のリスクがない任意の油を意味する。特定の実施形態では、生体適合性油はＦＤＡ若しくは他の政府機関によってヒトの消費について承認されているか、又はヒト、哺乳類、もしくは動物の消費について承認されている任意の油であり、化合物は室温又は生物学的温度で固体又は液体であり得る。特定の実施形態では、この用語が生物学的温度で流体である任意の油を意味する。他の実施形態では、この用語が室温で流体である任意の油を意味する。本開示において、油が参照される場合、この用語は、生体適合性油として解釈されるべきである。
「生体適合性脂肪酸又は生体適合性遊離脂肪酸」という用語は、ヒト、哺乳類、又は動物の生細胞、組織、器官、又は生体系と適合する任意の脂肪酸又は遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を意味する。特定の実施形態では、生体適合性脂肪酸は、モノカルボン酸である。特定の実施形態では、生体適合性脂肪酸は、少なくとも８個の炭素原子を有する。他の実施形態では、生体適合性脂肪酸は、少なくとも１０個の炭素原子を有する。他の実施形態では、生体適合性脂肪酸は、少なくとも１２個の炭素原子を有する。他の実施形態では、生体適合性脂肪酸は、少なくとも１４個の炭素原子を有する。他の実施形態では、生体適合性脂肪酸は、少なくとも１６個の炭素原子を有する。他の実施形態では、生体適合性脂肪酸は、少なくとも１８個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、生体適合性脂肪酸は、不飽和脂肪酸であってもよい。特定の実施形態において、生体適合性脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよい。特定の実施形態では、生体適合性脂肪酸は、飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸との混合物であってもよい。「遊離脂肪酸」という用語は、脂肪酸（カルボン酸）と脂肪酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドとを完全に区別するための用語として使用されることがある。さらに、脂肪酸又は遊離脂肪酸という用語が使用されているが、これらの用語は、生体適合性脂肪酸又は生体適合性遊離脂肪酸として解釈されるべきである。
「生体適合性脂肪酸エステル」という用語は、ヒト、哺乳類、又は動物の生細胞、組織、器官、又は生体系と適合性である任意の脂肪酸エステルを意味する。特定の実施形態では、生体適合性カルボン酸エステルはモノアルコール又はポリオールのエステルである。ここでも、脂肪酸エステルという用語が使用され、この用語は、生体適合性脂肪酸エステルとして解釈されるべきである。
「生体適合性脂肪酸塩」という用語は、生体適合性脂肪酸の任意の塩を意味する。特定の実施形態では、その塩はモノカルボン酸脂肪酸の塩である。さらに、脂肪酸塩という用語が使用される場合、この用語は、生体適合性脂肪酸塩として解釈されるべきである。
「生体適合性脂肪ポリ酸」という用語は、ヒト、哺乳類、又は動物の生細胞、組織、器官、又は生体系と適合し、化合物当たり１つより多いカルボン酸部分を有する任意の生体適合性化合物を意味する。特定の実施形態では、生体適合性ポリ酸は、少なくとも８個の炭素原子を有する。他の実施形態では、生体適合性ポリ酸は、少なくとも１０個の炭素原子を有する。他の実施形態では、生体適合性ポリ酸は、少なくとも１２個の炭素原子を有する。他の実施形態では、生体適合性ポリ酸は、少なくとも１４個の炭素原子を有する。他の実施形態では、生体適合性ポリ酸は、少なくとも１６個の炭素原子を有する。他の実施形態では、生体適合性脂肪酸は、少なくとも１８個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、生体適合性脂肪酸は、不飽和脂肪酸であってもよい。特定の実施形態において、生体適合性脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよい。特定の実施形態では、生体適合性脂肪酸は、飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸との混合物であってもよい。ここでも、脂肪酸ポリ酸という用語は、生体適合性脂肪酸ポリ酸と解釈されるべきである。
「レシチン」という用語は、植物又は動物に由来する黄褐色の脂肪物質であり、主にホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールなどアセトン不溶性のリン脂質と、粗製植物油源から分離された、トリグリセリド、脂肪酸、及び炭水化物などの様々な量の他の物質と複合した混合物と定義されるものである。それは、アセトン不溶物を５０．０％以上を含む。特定の実施形態において、レシチンは、不飽和脂肪酸側鎖でエステル化された脂質を含み得る。他の実施形態では、レシチンは、飽和脂質を有する脂質から構成され得る。他の実施形態では、レシチンは、それらの混合物を有する脂質から構成され得る。
「粗レシチン」という用語は、約１０～１５ｗｔ％のホスファチジルコリンを含有するレシチンを意味する。
「半粗製又は三重強度レシチン」という用語は、ホスファチジルコリン含有量が３５ｗｔ％～約５０ｗｔ％に増加したレシチンを意味する。
「レシチン油」という用語は、レシチンが油及び／又は遊離脂肪酸に可溶化されている液体レシチンを意味する。特定の実施形態では、このレシチン油がトリグリセリド及び／又は遊離脂肪酸に可溶化された半粗製又は三重強度レシチンである。
「精製リン脂質」という用語は、少なくとも９０ｗｔ％の純度のリン脂質、単一化合物、又はホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、又は他の類似のリン脂質などの近縁リン脂質のクラスを有する、天然に抽出された又は合成のリン脂質を意味する。精製リン脂質はレシチンではないが、抽出及び精製によってレシチンから誘導され得る。
「標的生体適合性放出剤」又は「標的放出剤」という用語は、１種以上の活性剤の放出を標的化して制御する、すなわち組織又は器官の生理学的環境に応じて、特定の組織又は器官に活性剤を放出する薬剤を意味する。
「ｐＨ依存的生体適合性放出剤」又は「ｐＨ依存的放出剤」という用語は、１種以上の活性剤の放出をｐＨ依存的に制御する標的放出剤を意味する。
「キャリア」という用語は、医薬及び／又は栄養補助剤などの活性剤の基剤である組成物を意味する。
「疎水性キャリア」という用語は、医薬及び／又は栄養補助剤などの活性剤の基剤である組成物を意味し、キャリアは１種以上又は少なくとも１種の疎水性生体適合性剤を含み、キャリアは、水と非混和性である。
「油性キャリア」という用語は、医薬及び／又は栄養補助剤などの活性剤の基剤である油性組成物を意味する。油性キャリアは１種以上の生体適合性油及び／又は生体適合性疎水性剤を含み、水非混和性である。
「内的投与」、「内部に投与された」又は「非経口投与」という用語は、任意の非経腸投与手段を意味するが、一般に、皮膚及び粘膜を迂回して体内に直接注射することに関するものと解釈される。一般的な非経口経路は、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）及び静脈内（ＩＶ）である。
「経腸投与」という用語は、経口投与（口を介する）、舌下／頬側投与、直腸／膣投与、吸入／吸入投与、及び／又は局所投与を含む任意の非経口投与方法を意味する。
開示の実験
[例１]
この例は、脂肪酸及びトリグリセリドを含むキャリアを含む本開示の組成物が、最初にｐＨ３未満の低ｐＨ環境である模擬胃液に入れられ、第２にｐＨを７を有する高ｐＨ環境まで上げるために塩基が加えられ、第３にｐＨ３未満に戻すために酸が加えられる際の形態の変化を示すものである。
１グラムのオレイン酸及び９グラムの大豆油をビーカーに加え、マグネチックスターラーで１分間撹拌する。
５グラムの組成物を、マグネチックスターラーを備えたビーカーに加え、５０ｍＬの模擬胃液を撹拌しながら加える。組成物は、模擬胃液中に分散しないことが予想される。この材料に、水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液をゆっくりと添加して、撹拌しながらｐＨを約ｐＨ７まで上げる。ｐＨをｐＨ７に上昇させると、高ｐＨ環境においてキャリアに変化が生じる。この材料に、ｐＨが模擬胃液のｐＨに低下するまで、塩酸の１Ｎ溶液をゆっくりと添加する。キャリアの再編成が期待される。したがって、トリグリセリド中に十分な量の脂肪酸を含むキャリアは、低ｐＨ環境、ここでは模擬胃液中で再構築することができる。図１及び図２は、低ｐＨ環境から高ｐＨ環境への移行、及び低ｐＨ環境への戻りにおいてキャリアが受ける可能性のある一連の変化を示すように設計されている。以下に含まれる例はそれらが低ｐＨ環境から高ｐＨ環境に移行し、初期形態、高ｐＨ形態及び再構築形態の性質を証明する低ｐＨ環境に戻る際の組成物の実際の変化の写真を含み、これらは、図１及び２の例示に類似していてもよく、又は類似していなくてもよい
[例２]
この例は、脂肪酸及びトリグリセリドを含むキャリアを含む本開示の組成物が、最初にｐＨ３未満の低ｐＨ環境である模擬胃液に入れられ、第２にｐＨを７を有する高ｐＨ環境まで上げるために塩基が加えられ、第３にｐＨ３未満に戻すために酸が加えられる際の形態の変化を示すものである。
１グラムのオレイン酸及び９グラムの大豆油をビーカーに加え、マグネチックスターラーで１分間撹拌する。
５グラムの組成物を、マグネチックスターラーを備えたビーカーに加え、５０ｍＬの模擬胃液を撹拌しながら加える。組成物は、模擬胃液中に分散しないことが予想される。この材料に、水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液をゆっくりと添加して、撹拌しながらｐＨを約ｐＨ７まで上げる。ｐＨをｐＨ７に上昇させると、高ｐＨ環境においてキャリアに変化が生じる。この材料に、ｐＨが模擬胃液のｐＨに低下するまで、塩酸の１Ｎ溶液をゆっくりと添加する。キャリアの再編成が期待される。この溶液に、１０グラムの粉末アスピリンを添加し、模擬胃液中のアスピリンの量及び再編成されたキャリアを測定し、再編成されたキャリアと模擬胃液との間のアスピリンの分配を示す。したがって、トリグリセリド中に十分な量の脂肪酸を含むキャリアは、再構築及び、低ｐＨ流体、ここでは模擬胃液からのＢＡＩの吸収が可能である。
[例３]
この例は、脂肪酸及びトリグリセリドとアスピリンを１：１の重量比で含むキャリアを含む本開示の組成物が、最初にｐＨ３未満の低ｐＨ環境である模擬胃液に入れられ、第２にｐＨを７を有する高ｐＨ環境まで上げるために塩基が加えられ、第３にｐＨ３未満に戻すために酸が加えられる際の形態の変化を示すものである。
１グラムのオレイン酸、９グラムの大豆油、及び１０グラムのアスピリン粉末をビーカーに加え、マグネチックスターラーで１分間撹拌する。
５グラムの組成物を、マグネチックスターラーを備えたビーカーに加え、５０ｍＬの模擬胃液を撹拌しながら加える。組成物は、模擬胃液中に分散しないことが予想される。この材料に、水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液をゆっくりと添加して、撹拌しながらｐＨを約ｐＨ７まで上げ、高ｐＨ環境におけるキャリアの変化及び高ｐＨ環境へのアスピリンの放出を示す。この材料に、ｐＨが模擬胃液のｐＨに低下するまで、塩酸の１Ｎ溶液をゆっくりと添加する。次いで、キャリアが再編成され、模擬胃液及び再編成されたキャリア中のアスピリンの量が測定され、アスピリンが再編成されたキャリアと模擬胃液との間に分配されることが示される。したがって、トリグリセリド中に十分な量の遊離脂肪酸を含むキャリアは、高ｐＨ環境でＢＡＩを放出した後に、低ｐＨ環境において再編成／再構築することができ、再編成されたキャリアは、低ｐＨ流体、ここでは模擬胃液からＢＡＩを再吸収することができる。
[例４]
この例は、遊離脂肪酸融点、トリグリセリド融点、非イオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤融点の影響が、キャリアが低ｐＨ環境から高ｐＨ環境に移行し、低ｐＨ環境に戻った後の、ｐＨ依存性のキャリアＢＡＩ放出、ｐＨ依存性のキャリアの再編成、再組成、編成又は集合及び再編成、再組成、編成又は集合時にキャリアＢＡＩ吸収に有することを判断するために設計した一連の実験の構成を示すものである。
実験を以下の表、表Ｘ及び表ＸＩに示す。表Ｘは、試験される試薬及び利用可能な場合のそれらの融点を列挙する。表ＸＩは、各試験サンプルに使用した試薬の重量パーセントを表にしたものである。
Figure 2023518822000013
Figure 2023518822000014
Figure 2023518822000015
[例５]
この例は、低ｐＨ環境から高ｐＨ環境に移行して戻るキャリアの集合体に対するポリ酸の影響を説明するために設計された一連の実験を示している。
実験を以下の表、表ＸＩＩＩ及び表ＸＩＶに示す。表ＸＩＩＩは、試験される試薬及び利用可能な場合のそれらの融点を列挙する。表ＸＩＶは、各試験実施で使用した試薬の重量パーセントを表にしたものである。
Figure 2023518822000016
Figure 2023518822000017
Figure 2023518822000018
［例６］
この例は、キャリアが低ｐＨ環境から高ｐＨ環境に移行し、低ｐＨ環境に戻った後に、再編成され、再構築され、組織化され、又は構築された例４の組成物が、模擬胃液からの分配を介してアスピリンを吸収するかどうかを示すものである。
[例７]
この例は、キャリアが低ｐＨ環境から高ｐＨ環境に移行し、低ｐＨ環境に戻った後に、再編成され、再構築され、組織化され、又は構築された例５の組成物が、模擬胃液からの分配を介してアスピリンを吸収するかどうかを示すものである。
［例８］
この例は、ｐＨ依存的ＢＡＩ放出及び十二指腸逆流によるキャリア再構築又は再形成を同時に最適化するために、キャリア成分の相対濃度を決定するように設計された一連の例の調製を示すものである。各成分は、犠牲剤、安定化剤、及び低ｐＨ環境における再構築又は再形成時の改善された疎水性特性を含む競合戦略に役立つように設計される。
Figure 2023518822000019
［十二指腸逆流をシミュレートするため、及び再構築とＡＰＩ再吸収をテストするために設計された実験］
以下の例は、十二指腸逆流をシミュレートするための手順を記載する。十二指腸逆流は胃からの物質が幽門括約筋を通って十二指腸に入り、幽門括約筋が開閉するときに物質の一部が胃に逆流する過程である。模擬十二指腸還流試験では、油性キャリア中のＡＰＩの懸濁液のサンプルを、ｐＨ約１のｐＨを有する０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（模擬胃液）にサンプルを撹拌しながら添加し、その混合物にＮａＯＨを撹拌しながら添加してｐＨ約７（模擬十二指腸液）に上昇させ、及び最後に、混合物に濃ＨＣｌを撹拌しながら添加してｐＨ約１（模擬胃液）に低下させることを含むｐＨサイクルに供することを含む。ｐＨサイクリング中の試料の変化を記録するために、手順のすべての段階で写真を撮影する。各溶液の油相及び水相から分析試料を採取して、各溶液の油相及び水相中のＡＰＩ濃度を決定する。溶液の各相中のＡＰＩ濃度を測定するために、分析試料をＵＶ分析に供した。ＵＶ分析はＵＶ検出可能な基、例えば、カルボニル基、カルボン酸基、芳香族環、又はＵＶ分析を受けやすい他の基、特に芳香族環を含むＡＰＩを含むＡＰＩに適している。アスピリン、イブプロフェン及びオメプラゾールは、ＵＶ分析を容易にする芳香環を含むＡＰＩである。タンパク質はまた、ほとんどのタンパク質が、少なくとも一つの芳香環を含有するアミノ酸であるフェニルアラニン、トリプトファン、及びチロシンを含有するので、ＵＶ分析に修正可能なＡＰＩである。
［例９．対照組成物の調製及びｐＨサイクル試験］
この例は、上記で概説した十二指腸逆流処置に供される対照組成物の試料の調製を例示する。
対照組成物は以下の成分を含む：
Figure 2023518822000020
［対照組成物調製手順］
対照組成物は、以下のように調製した：
１. ４０メッシュのハンドスクリーンによるスクリーンクエン酸；
２. オレイン酸、大豆油、及びレシチンをビーカーに加え、混合物が視覚的に均一性を達成するまで、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら混合物を加熱する；
３. 混合物が視覚的に均一になるまで、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら、混合物にクエン酸を添加する；及び
４．均一性を維持するために、試験中に混合物を撹拌し続ける。
［対照組成物のｐＨサイクル試験手順］
対照組成物ｐＨサイクル試験は、以下のように行った：
１. 対照組成物１０グラムを、模擬胃液として、ｐＨ約１の０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍＬを含有する１５０ｍＬビーカーに入れる；
２． ｐＨ１溶液中の対照組成物を観察し、写真撮影する；
３． ｐＨが約７である模擬十二指腸液になるまで、ｐＨメーターでｐＨをモニターしつつ、撹拌しながら濃ＮａＯＨをビーカーに添加する；
４． ｐＨ７溶液中の対照組成物を観察し、写真撮影する；
５． ｐＨが約１になるまでｐＨメーターでｐＨをモニターしつつ、撹拌しながら濃ＨＣｌをビーカーに添加し、模擬胃液に戻す；及び
６． ｐＨ１溶液中の対照組成物を観察し、写真撮影する。
［例１０．アスピリン含有組成物の調製及びｐＨサイクル試験］
この例は、上記で概説した十二指腸逆流処置に供されるアスピリン含有組成物の試料の調製を説明する。
アスピリン含有組成物は、以下の成分を含む：
Figure 2023518822000021
［アスピリン含有組成物の調製手順］
アスピリン含有組成物を以下のように調製した：
１． ４０メッシュのハンドスクリーンによるクエン酸及びアスピリン（ＡＳＡ）をスクリーニングする；
２． オレイン酸、大豆油、及びレシチンを１５０ｍＬビーカーに加え、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら混合物を加熱し、混合物が視覚的な均一性を達成するまで加熱する；
３． 混合物が視覚的な均一性を達成するまで、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら、混合物にクエン酸を添加する；
４． 混合物が視覚的な均一性を達成するまで、Ｃａｆｒａｍｏミキサーで撹拌しながら、混合物にアスピリンを添加する；及び
５． 均一性を維持するために、試験中に混合物を撹拌し続ける。
［アスピリン含有組成物のｐＨサイクル試験手順］
アスピリン含有組成物のｐＨサイクル試験は、以下のように行った：
１． アスピリン含有組成物１０ｇを、ｐＨ約１を有する０．１Ｎ ＨＣｌ溶液、模擬胃液１００ｍＬを含有する１５０ｍＬビーカーに入れる；
２． ｐＨ１溶液中のアスピリン含有組成物を観察し、写真撮影する；
３． ＵＶ分析用ｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する；
４． ｐＨが約７、模擬十二指腸液になるまで、ｐＨメーターでｐＨをモニターしつつ、撹拌しながら濃ＮａＯＨをビーカーに添加する；
５． ｐＨ７溶液中のアスピリン含有組成物を観察し、写真撮影する；
６． ＵＶ分析用のｐＨ７溶液から油相及び水相の試料を採取する；
７． ｐＨが約１になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しつつ、撹拌しながら濃ＨＣｌをビーカーに添加する；
８． 模擬胃液に戻したｐＨ１溶液中のアスピリン含有組成物を観察する；及び
９． ＵＶ分析用ｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する。
［対照及びアスピリン含有試料の写真］
（混合、ｐＨ測定、温度測定の写真）
図３を参照すると、写真は、上記の混合及びモニタリングの手順の説明を示している。図３は、ｐＨメーターを示す写真と、試料がどのように混合され、試料の温度及びｐＨがどのようにモニターされたかを示す２つの写真を含む。加熱はホットプレートを用いて制御し、温度計でモニターし、ｐＨモニタリングはｐＨ計でモニターした。
（ｐＨサイクル中の対照組成物の写真）
図４を参照すると、写真は、初期ｐＨ１溶液（左の写真）、初期ｐＨ１溶液に濃ＮａＯＨを添加した後のｐＨ７溶液（中央の写真）、及びｐＨ７水溶液に濃ＨＣｌを添加した後の最終ｐＨ１溶液（右の写真）中の対照組成物を示す。対照組成物は、最初のｐＨ１溶液中で明らかに非混和性である。ｐＨをｐＨ７に上げると、対照組成物の外観の変化が見られ得る：左端の写真を中央の写真と比較する。ｐＨ７では、対照組成物が幾つかの油相、より低密度の油相、及びより高密度の油相において分裂するように見え、水相はわずかに濁っているように見える。油相及び水相は、依然としてｐＨ７溶液中で実質的に非混和性である。ｐＨ７溶液のｐＨをｐＨ１に戻すと、水相は透明になり、一方、油相はその出発形態と同様に見えるようになる。
（ｐＨサイクル中のアスピリン含有組成物の写真）
図５を参照すると、写真は、初期ｐＨ１溶液中の、該初期ｐＨ１溶液に濃ＮａＯＨを添加した後のｐＨ７溶液中、及びｐＨ７溶液に濃ＨＣｌを添加した後の最終ｐＨ１溶液中のアスピリン含有組成物を示す。なお、アスピリン含有組成物は、対照組成物との違いである初期ｐＨ１溶液よりも濃厚であることに留意されたい。初期ｐＨ１溶液のｐＨをｐＨ７まで上げると、左端の写真と中央の写真を比較してアスピリン含有組成物の外観の変化が見られる。ｐＨ７ではアスピリン含有組成物は依然として水相に非混和性であるが、ここではｐＨ７の水相よりも密度が低く、ｐＨ７溶液の水相はわずかに濁っている。ｐＨ７溶液のｐＨをｐＨ１に戻すと、水相は依然としてわずかに濁っているが、油相は開始時よりも色が明るく見えるが、しばらく置くと油相は通常の色に戻るが、最終のｐＨ１の水相よりも明るいままである。
明らかに、対照組成物及びアスピリン含有組成物は、ｐＨサイクル中、水相中で必須の非混和性を維持する。
図６を参照すると、写真は、濃ＮａＯＨを添加してｐＨをｐＨ７に戻して高めた後のアスピリン含有組成物を示す。水相は依然としてわずかに濁っているが、油相は両方のｐＨ７溶液中の水相よりも密度が低いままである。
図７を参照すると、写真は左から右に、すなわち、初期ｐＨ１溶液中の対照組成物（対照）、ｐＨ７溶液中のアスピリン含有組成物（ＡＳＡ）、初期ｐＨ１溶液中のアスピリン含有組成物（ＡＳＡ）、第１ｐＨ７溶液中のアスピリン含有組成物（ＡＳＡ）、最終ｐＨ１溶液中のアスピリン含有組成物（ＡＳＡ）、及び第２ｐＨ７溶液中のアスピリン含有組成物（ＡＳＡ）を含む、様々な試料の比較を示す。全ての場合において、ｐＨ７溶液はわずかに濁っており、一方、ｐＨ１溶液は透明である。
［アスピリン含有試料のＵＶ分析］
（アスピリン（ＡＳＡ）ＵＶ分析）
ｐＨサイクリング中に油相及び水相から採取した試料を、ＵＶスペクトル分析を用いて分析した。アスピリン（ＡＳＡ）は芳香環を含み、明確なＵＶ吸収を有する試料中の唯一の成分であり、アスピリンは、水中で加水分解してサリチル酸（ＳＡ）になることが知られているので、ＳＡも分析した。ＵＶスペクトル分析を用いて、ＵＶ検出サンプル中のＡＳＡ及びＳＡの濃度を決定した。以下の表は、ＵＶスペクトル分析によって決定されたＡＳＡ／ＳＡ濃度を含む：
Figure 2023518822000022
図８を参照すると、ｐＨサイクル実験中のアスピリン含有組成物の様々な相についてのＵＶアスピリン（ＡＳＡ）及びサリチル酸（ＳＡ）濃度値のプロットが示されている。最初に、ＡＳＡ（アスピリン）及びＳＡ（サリチル酸）は、水相中の０．２１３５ｍｇ／ｍＬ（１８．５％）と比較して、油相中に０．９４０５ｍｇ／ｍＬ（８１．５％）で油相中に主に存在する。ｐＨをｐＨ７に上げると、ＡＳＡ（アスピリン）及びＳＡ（サリチル酸）は、油相中の０．３５９９ｍｇ／ｍＬ（４１．７％）と比較して、水相中に０．５０３４ｍｇ／ｍＬ（５８．３％）で油相中よりも高い度合に水相中に存在する。ｐＨをｐＨ１に戻すと、水相からの大量のＡＳＡ（アスピリン）及びＳＡ（サリチル酸）が、水相中の０．２９８２ｍｇ／ｍＬ（２９．１％）と比較して油相中に０．７２８０ｍｇ／ｍＬ（７０．９％）で油相中に再吸収される。
本発明者らは、この再構築及び再吸収が本開示のＮＳＡＩＤ製剤の優れたＧＩ安全性に寄与する因子であると考える。キャリア中の十分な量の遊離カルボン酸はキャリアがｐＨ１水溶液中で非混和性であり、ＡＰＩ、ここではアスピリンが主に油相中に存在することが証明されるように、キャリアの極度の疎水性に関与するだけではないようである。データはまた、ｐＨ７溶液中で、ＡＰＩ、ここではアスピリンが水相中に放出され、ここで、より多量のアスピリンがｐＨ７水相中に存在することを示す。データはまた、ＡＰＩ、ここではアスピリンが、ｐＨが約１のｐＨに戻されるとキャリアに再吸収され、水相中のＡＰＩの量が減少することを明確に示している。これらの知見は、再構築及び再吸収が十二指腸逆流中の胃内のアスピリン濃度を減少させるので、有効量の遊離カルボン酸を含む本開示の組成物の改善されたＧＩ安全性と一致する。
［例１１．イブプロフェン含有組成物の調製及びｐＨサイクル試験］
本例は、上記で概説した十二指腸逆流処置に供されるイブプロフェン含有組成物の試料の調製を説明する。
イブプロフェン含有組成物は、以下の成分を含んでいた：
Figure 2023518822000023
（イブプロフェン含有組成物の調製手順）
イブプロフェン含有組成物を以下のように調製した：
１． ４０メッシュのハンドスクリーンを通してクエン酸及びイブプロフェン（ＩＢＵ）をスクリーニングする；
２． オレイン酸、大豆油、及びレシチンを１５０ｍＬビーカーに加え、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら混合物を加熱し、混合物が視覚的均一性を達成するまで加熱する；
３． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら、混合物にクエン酸を添加する；
４． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、カフラモミキサーで撹拌しながら、混合物にイブプロフェンを添加する；及び
５． 均一性を維持するために、試験中に混合物を撹拌し続ける。
（イブプロフェン含有組成物ｐＨサイクル試験手順）
イブプロフェン含有組成物のｐＨサイクリングは、以下のように行った：
１． 約１のｐＨを有する０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍＬを含む１５０ｍＬビーカーに、１０グラムのイブプロフェン含有組成物を入れる；
２． ｐＨ１溶液中のイブプロフェン含有組成物を観察し、写真撮影する；
３． ＵＶ分析用ｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する；
４． ｐＨが約７になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しながら、撹拌しながら濃ＮａＯＨをビーカーに添加する；
５． ｐＨ７溶液中のイブプロフェン含有組成物を観察し、写真撮影する；
６． ＵＶ分析用ｐＨ７溶液から油相及び水相の試料を採取する；
７． ｐＨが約１になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しながら、撹拌しながら濃ＨＣｌをビーカーに添加する；
８． ｐＨ１溶液中のイブプロフェン含有組成物を観察し、写真を撮る；及び
９． ＵＶ分析用ｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する。
［イブプロフェン組成物の写真］
図９を参照すると、写真は、初期ｐＨ１溶液中のイブプロフェン含有試料（左の写真）、初期ｐＨ１溶液にＮａＯＨを添加した後のｐＨ７溶液中のイブプロフェン含有試料（中央の写真）、及びｐＨ７溶液にＨＣｌを添加した後の最終ｐＨ１溶液中のイブプロフェン含有試料（右の写真）を示す。イブプロフェン含有組成物はまた、最初のｐＨ１溶液中で明らかに非混和性である。イブプロフェン含有組成物の大部分は、最初のｐＨ１溶液よりもわずかに密度が低いことに留意されたい。ｐＨをｐＨ７に上げると、左の写真を中央の写真と比較してイブプロフェン含有組成物の外観の有意な変化が見られ得る。ｐＨ７では、イブプロフェン含有組成物がエマルジョンと同様に水相中に分散された油相の混合物を形成するようである。ｐＨがｐＨ１に戻されると、最終ｐＨ１溶液の水相が清澄化し、一方、油相は、水相よりも密度が低いものと、水相よりも密度が高いものの２つの相に再構築されるように見える。
図１０を参照すると、写真は、１日目及び４日目のｐＨサイクルイブプロフェン含有試料を示す。４日目の写真は油相が２つの相に再構築されており、１つは水相よりも密度が低く、１つは水相よりも密度が高く、水相は清澄化されていることを明確に示している。再び、写真は、油相がｐＨ１溶液中で非混和性であることを明確に示している。
［イブプロフェン含有組成物のＵＶ分析］
（イブプロフェン（ＩＢＵ）ＵＶ分析）
ｐＨサイクリング中に油相及び水相から採取した試料を、アスピリン（ＡＳＡ）が芳香環の存在によりＵＶ光を吸収する唯一の群であるため、ＵＶスペクトル分析を用いて分析した。以下の表は、ＡＳＡ ＵＶ結果を含む：
Figure 2023518822000024
図１１を参照すると、ｐＨサイクル実験中のｐＨ１溶液及びｐＨ７溶液中のイブプロフェン含有組成物のＵＶイブプロフェン濃度値が示されている。開始時は、イブプロフェンは水相中の０．００４０ｍｇ／ｍＬ（０．０３％）と比較して、油相中の１．５９１８ｍｇ／ｍＬ（９９．９７％）であり、イブプロフェンの本質的に全てが油相中にある。ｐＨをｐＨ７に上げると、イブプロフェンは水相中でほぼ等しく分配され、油相中での０．６３７３ｍｇ／ｍＬ（５２．５６％）に対し、水相中では０．５７５２ｍｇ／ｍＬ（４７．４４％）である。ｐＨをｐＨ１に戻すと、大量のイブプロフェンが油相中に再吸収され、水相中の０．２２８０（２０．２１％）と比較して油相中で１．００１０（７９．７９％）である。
ここでも、本発明者らは、この再構築及び再吸収が本開示のキャリアの優れたＧＩ安全性に寄与する因子であると考える。キャリア中の十分な量の遊離カルボン酸はキャリアが最初のｐＨ１水溶液中で本質的に非混和性であり、ＡＰＩ、ここではイブプロフェンが主に油相中に存在するので、キャリアの極度の疎水性に関与するだけではないよう。データはまた、ｐＨ７溶液中で、ＡＰＩ、ここではイブプロフェンが水相中に放出され、ここで、ほぼ等しい量のイブプロフェンが２つの相中に見出されることを示す。データはまた、ＡＰＩ、ここではイブプロフェンが、ｐＨが約１のｐＨに戻り下げられると、キャリアに再吸収され、水相中のＡＰＩの量が減少することを明確に示している。これらの知見は、有効量の遊離カルボン酸を含む本開示の組成物の改善されたＧＩ安全性と一致する。
［例１２．オメプラゾール含有組成物の調製及びｐＨサイクル試験」
本例は、上記で概説した十二指腸逆流処置に供されるオメプラゾール含有組成物の試料の調製を説明する。オメプラゾール含有組成物は以下の成分を含んでいた：
Figure 2023518822000025
（オメプラゾール含有組成物の調製手順）
オメプラゾール含有組成物を以下のように調製した：
１． ４０メッシュのハンドスクリーンによりクエン酸及びオメプラゾール（ＯＺ）をスクリーニングする；
２． オレイン酸、大豆油、及びレシチンを１５０ｍＬビーカーに加え、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら混合物を加熱し、混合物が視覚的均一性を達成するまで加熱する；
３． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら、混合物にクエン酸を添加する；
４． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、Ｃａｆｒａｍｏミキサーで撹拌しながら、混合物にオメプラゾールを添加する；及び
５． 均一性を維持するために、試験中に混合物を撹拌し続ける。
（オメプラゾール含有組成物のｐＨサイクル試験手順）
オメプラゾール含有組成物のｐＨサイクリングは、以下のように行った：
１． ｐＨ約１の０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍＬを含む１５０ｍＬビーカーにオメプラゾール含有組成物１０グラムを入れる；
２． ｐＨ１溶液中のオメプラゾール含有組成物を観察し、写真を撮る；
３． ＵＶ分析用ｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する；
４． ｐＨが約７になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しつつ、撹拌しながら濃ＮａＯＨをビーカーに添加する；
５． ｐＨ７溶液中のオメプラゾール含有組成物を観察し、写真を撮る；
６． ＵＶ分析用ｐＨ７溶液から油相及び水相の試料を採取する；
７． ｐＨが約１になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しつつ、撹拌しながら濃ＨＣｌをビーカーに添加する；
８． ｐＨ１溶液中のオメプラゾール含有組成物を観察し、写真を撮る；及び
９． ＵＶ分析用のｐＨ １溶液から油相及び水相の試料を採取する。
［オメプラゾール含有組成物の写真］
図１２を参照すると、オメプラゾール含有組成物の調製時の写真である。写真（ａ）は、オメプラゾール含有組成物を形成するためのキャリア中へのオメプラゾールを示す。最初に、オメプラゾール含有組成物は褐色であり、クエン酸を添加すると、オメプラゾール含有組成物は紫色に変わり始め、少し撹拌した後、濃い紫色に変わった。本発明者らは、オメプラゾールのプロトン化により色が変化すると考えている。マトリックスに多量のオレイン酸が含含まれているのに、なぜクエン酸添加後にのみ色の変化が起こったのかは、本発明者らにも分からない。
次に図１３を参照すると、ｐＨ１溶液への初期添加後、ｐＨ１溶液のｐＨ調整後、及びｐＨ調整の１分後のオメプラゾール含有組成物の写真が示されている。オメプラゾール含有組成物をｐＨ１溶液に最初に添加すると、オメプラゾール含有組成物は底部に沈み、水相は褐色に変わる。溶液の初期ｐＨはｐＨ１ではなく、ｐＨ約２であった。本発明者らは、ｐＨの上昇がオメプラゾールのプロトン化によるものであると考える。ｐＨを１に調整した後、溶液はより暗くなったが、約１分間置いた後、オメプラゾール含有組成物は依然として底部にあり、水相は依然として褐色である。
図１４を参照すると、オメプラゾール含有組成物の写真は、ｐＨ１溶液のｐＨがｐＨ７に上昇したときのオメプラゾール含有組成物を示す。溶液は紫色に変わり、油相が溶液中に分布した。
図１５は、ｐＨサイクルの写真を示し、溶液に添加する前の対照組成物（左の写真）、溶液に添加する前のオメプラゾール含有組成物（次の写真）、ｐＨ１溶液に添加した後のオメプラゾール含有組成物（次の写真）、ｐＨをｐＨ７に上げた後のオメプラゾール含有組成物（次の写真）、及びｐＨをｐＨ１に下げた後のオメプラゾール含有組成物（次の写真）である。対照組成物は淡黄色油である。オメプラゾール含有組成物は深紫色である。ｐＨ１溶液への添加後のオメプラゾール含有組成物は底部に沈降し、水溶液は茶色である。ｐＨをｐＨ７に上げた後のオメプラゾール含有組成物は水溶液全体に分布し、混合物は濃紫色である。溶液のｐＨを下げてｐＨ１に戻した後のオメプラゾール含有組成物は底部に沈降し、水溶液は暗褐色～紫色である。
［オメプラゾール含有組成物のＵＶ分析］
（オメプラゾール含有組成物のオメプラゾール（ＯＺ）ＵＶ分析）
オメプラゾール（ＯＺ）が芳香環の存在によりＵＶ光を吸収する唯一の群であるため、ｐＨサイクリング中に油相及び水相から採取した試料をＵＶスペクトル分析を用いて分析した。以下の表は、ＯＺ ＵＶ結果を含む：
Figure 2023518822000026
（オメプラゾール含有組成物の調製手順）
図１６を参照すると、ｐＨサイクル中の油相及び水相中のオメプラゾール含有組成物のＵＶオメプラゾール（ＯＺ）濃度値のプロットが示されている。最初に、３．２ｍｇ／ｍＬ（６４．４０％）のオメプラゾールが油相中にあり、１．７８ｍｇ／ｍＬ（３５．６０％）のオメプラゾールが水相中にある。ｐＨをｐＨ７に上げると、オメプラゾールは水相及び油相から分配され、水相中の０．５０ｍｇ／ｍＬ（１０．００％）と比較して油相中に４．５０ｍｇ／ｍＬ（９０．００％）をもたらす。ｐＨをｐＨ１に戻すと、水相中の３．０３（６１．６０％）と比較して、油相中の１．９７ｍｇ／ｍＬ（３９．４０％）であり、水相中の濃度は、油相中のオメプラゾールの組成よりも大きくなる。
調製中及びｐＨサイクル試験中のオメプラゾールの挙動は、アスピリン及びイブプロフェンの挙動とは基本的に異なる。本発明者らは、挙動の違いは、オメプラゾールが以下に示すようにプロトン化又は脱プロトン化され得る基を有するという事実によるものであると考える：
Figure 2023518822000027
本発明者らは、オメプラゾールのカチオン形態が油マトリックス中の濃紫色の原因であり得、ｐＨ１溶液の茶色及びｐＨ７溶液の色の理由であり得ると考える。興味深いことに、ｐＨがｐＨ７に上昇し、オメプラゾールがその中性形態になると、オメプラゾールは油相に分配される。オメプラゾールのｐＨ挙動はアスピリン及びイブプロフェンのｐＨ挙動と同じではないが、オメプラゾールの挙動は依然としてｐＨ依存的放出を示す。より顕著な観察は、オメプラゾールがｐＨ７で油相中にほとんど排他的に存在するという事実である。上記に示したオメプラゾールの化学的性質に基づいて、この挙動は、ｐＨサイクリング中のオメプラゾールのＵＶ決定濃度と矛盾しない。ｐＨ依存的相濃度の方向はアスピリン及びイブプロフェンとは異なるが、本発明者らはｐＨ７での油相へのオメプラゾールの吸収が十二指腸におけるオメプラゾールの吸収を増加させ得ると考える。
図１７を参照すると、ｐＨサイクル中のＵＶアスピリン、イブプロフェン、及びオメプラゾール濃度を比較したプロットである。プロットは、ｐＨサイクル中のｐＨサイクル挙動の差を明確に示す。したがって、本発明者らは、本開示の油キャリア中の医薬のｐＨ挙動が医薬の構造に基づいて決定され得ると考える。構造がｐＨ１でプロトン化し、ｐＨ７で脱プロトン化する基を含む場合、ｐＨ依存的の挙動は、オメプラゾールを模倣するはずである。構造がｐＨ１でプロトン化可能な基を含まない場合、ｐＨ依存的挙動は、アスピリン及びイブプロフェンを模倣するはずである。構造がｐＨ７で脱プロトン化する基を含む場合、ｐＨ依存的挙動は、アスピリン又はイブプロフェンよりもｐＨ７ではるかに大きい放出を示すはずである。したがって、医薬化合物は３つのクラスに容易に分離することができる：クラス１医薬化合物は、ｐＨ１でプロトン化し、ｐＨ７で脱プロトン化する基を含む化合物であり、クラス２医薬化合物は、ｐＨ１でプロトン化し、ｐＨ７で脱プロトン化する基を含まない化合物であり、クラス３医薬化合物は、ｐＨ７で脱プロトン化する基を含む化合物である。しかしながら、本発明者らは、この分類スキームは単純な医薬化合物にしか適していない可能性があると考えている。タンパク質、ポリペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素などのより複雑な医薬化合物は、異なるｐＨ依存的挙動を有する可能性があり、これは本明細書に記載されるダイズ単離物のｐＨ依存的挙動に基づいて解明することができる。
［例１３．高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物の調製及びｐＨサイクル試験］
本例は、油マトリックスが５０％のオレイン酸及び５０％の大豆油を含むイブプロフェン含有組成物の試料の調製、並びに上記で概説した十二指腸還流手順の間のｐＨサイクル挙動を例示する。
高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物は以下の成分を含んでいた：
Figure 2023518822000028
（高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物の調製）
高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物を以下のように調製した：
１． ４０メッシュのハンドスクリーンを通してクエン酸及びイブプロフェン（ＩＢＵ）をスクリーニングする；
２． オレイン酸、大豆油、及びレシチンを１５０ｍＬビーカーに加え、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら混合物を加熱し、混合物が視覚的均一性を達成するまで加熱する；
３． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら、混合物にクエン酸を添加する；
４． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、カフラモミキサーで撹拌しながら、混合物にイブプロフェンを添加する；及び
５． 均一性を維持するために、試験中に混合物を撹拌し続ける。
（高オレイン酸‐イブプロフェン含有組成物ｐＨサイクル試験）
高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物のｐＨサイクリングは、以下のようにして行った：
１． 高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物１０グラムを、ｐＨ約１の０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍＬを含む１５０ｍＬビーカーに入れる；
２． ｐＨ１溶液中の高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物を観察し、写真撮影する；
３． ＵＶ分析用ｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する；
４． ｐＨが約７になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しながら、撹拌しながら濃ＮａＯＨをビーカーに添加する；
５． ｐＨ７溶液中の高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物を観察し、写真撮影する；
６． ＵＶ分析用ｐＨ７溶液から油相及び水相の試料を採取する；
７． ｐＨが約１になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しながら、撹拌しながら濃ＨＣｌをビーカーに添加する；
８． ｐＨ１溶液中の高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物を観察し、写真を撮る；及び。
９． ＵＶ分析用のｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する。
［高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物の写真］
図１８を参照すると、ｐＨ１溶液中の高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物、ｐＨを７に上昇させるために濃ＮａＯＨ添加後の溶液中の高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物、及びｐＨをｐＨ１に戻すために濃ＨＣｌ添加後の溶液中の高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物の写真が示されている。写真は高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物がｐＨ１溶液中で非混和性であり、ｐＨ７溶液中でエマルジョンを形成することを示す。高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物は、エマルジョンが少し良好に形成されるように見えるので、ｐＨ７溶液中の低オレイン酸－イブプロフェン組成物とは少し異なる挙動を示す。実際、図１９は、高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物が濃ＮａＯＨ添加後のｐＨ７溶液中の対照組成物がｐＨ１溶液のｐＨをｐＨ７に上昇させる場合に生成されるエマルジョンと非常に類似したエマルジョンを形成することを示す。
［高オレイン酸－イブプロフェン含有組成物のＵＶ分析］
（高オレイン酸‐イブプロフェン含有組成物のイブプロフェン（ＩＢＵ）ＵＶ分析）
ｐＨサイクリング中に油相及び水相から採取した試料を、イブプロフェン（ＩＢＵ）が芳香環を有する唯一の化合物であるとしてＵＶスペクトル分析を用いて分析した。以下の表は、ＩＢＵ ＵＶ濃度の結果を含む：
Figure 2023518822000029
図２０を参照すると、ｐＨサイクル中のｐＨ１溶液及びｐＨ７溶液中のイブプロフェン含有試料のＵＶイブプロフェン濃度値が示されている。開始時には、水相中の０．００７８ｍｇ／ｍＬ（１．３１％）と比較して油相中のイブプロフェンは０．５８４０ｍｇ／ｍＬ（９８．６９％）であり、イブプロフェンの本質的に全てが油相中にある。ｐＨをｐＨ７に上げると、イブプロフェンは、水相中の０．２０９２ｍｇ／ｍＬ（３７．３２％）と比較して油相中に０．３５１５ｍｇ／ｍＬ（６２．６８％）を有し、相間で分配している。ｐＨをｐＨ１に戻すと、水相中の０．００７７（２．０１％）と比較して油相中で０．３７８６（９７．９９％）となり、大量のイブプロフェンが油相中に再吸収される。組成物中のオレイン酸の量が多いと、組成物中のオレイン酸の量が少ない場合に比べて、再吸収量が大きくなることがわかった。
ここでも、本発明者らは、この再構築及び再吸収が本開示のキャリアの優れたＧＩ安全性に寄与する因子であると考える。キャリア中の十分な量の遊離カルボン酸は、キャリアの極度の疎水性のみならず、ＡＰＩ、ここではイブプロフェンが主に油相中に存在する初期ｐＨ１水溶液中で本質的に非混和性であることに金すると思われる。データはまた、ｐＨ７溶液中では、ＡＰＩ、ここではイブプロフェンが水相中に放出され、ほぼ等量のイブプロフェンが２つの相中に存在することを示す。データはまた、ＡＰＩ、ここではイブプロフェンが、ｐＨが約１のｐＨに戻されるとキャリアに再吸収され、水相中のＡＰＩの量が減少することを明確に示している。これらの知見は、有効量の遊離カルボン酸を含む本開示の組成物の改善されたＧＩ安全性と一致する。
［例１４．非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物の調製及びｐＨサイクル試験］
この例は、上記で概説した十二指腸還流手順に従う非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物のサンプルの調製を説明する。
非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物は以下の成分を含んでいた：
Figure 2023518822000030
（非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物の調製手順）
非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物を以下のように調製した：
１． ４０メッシュのハンドスクリーンを通してクエン酸及びイブプロフェン（ＩＢＵ）をスクリーニングする；
２． オレイン酸、大豆油、非イオン性界面活性剤（ＧＡＴＴＥＦＯＳＳ▲Ｅ▼ ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬＴＭ ９０）、及びレシチンを１５０ｍＬビーカーに加え、ホットプレート上において攪拌棒で攪拌しながら混合物を加熱し、混合物が視覚的均一性を達成するまで加熱する；
３． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら、混合物にクエン酸を添加する；
４． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、カフラモミキサーで撹拌しながら、混合物にイブプロフェンを添加する；及び
５． 均一性を維持するために、試験中に混合物を撹拌し続ける。
（非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物ｐＨサイクル試験手順）
非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物のｐＨサイクリングは、以下のように行った：
１． １０グラムの非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物を、約１のｐＨを有する０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍＬを含む１５０ｍＬビーカーに入れる；
２． ｐＨ１溶液中の非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物を観察し、写真を撮る；
３． ＵＶ分析用ｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する；
４． ｐＨが約７になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しつつ、撹拌しながら濃ＮａＯＨをビーカーに添加する；
５． ｐＨ７溶液中の非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物を観察し、写真を撮る；
６． ＵＶ分析用ｐＨ７溶液から油相及び水相の試料を採取する；
７． ｐＨが約１になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しながら、撹拌しながら濃ＨＣｌをビーカーに添加する；
８． ｐＨ １溶液中の非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物を観察し、写真を撮る；及び
９． ＵＶ分析用ｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する。
［非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物の写真］
図２１を参照すると、ｐＨ１溶液中の非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物、ｐＨ７までｐＨを上昇させるために濃ＮａＯＨ添加後の溶液中の非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物、及びｐＨをｐＨ１に戻すために濃ＨＣｌ添加後の溶液中の非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物の写真である。写真は、非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物がｐＨ１溶液中では非混和性であり、ｐＨ７溶液中で上層に油相を有するエマルジョンを形成することを示す。非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物は、ｐＨ７溶液中において低オレイン酸－イブプロフェン組成物と同様の挙動を示し、これはまた、上層に油層を有するエマルジョンを示した。非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有は最終ｐＨ１溶液中で完全に再構築されるが、ここでは水相よりも少し密度が低く、ｐＨ１溶液中では少し密度が高かった。
［非イオン性界面活性剤‐イブプロフェン含有試料のＵＶ分析］
（非イオン性界面活性剤‐イブプロフェン含有組成物のイブプロフェン（ＩＢＵ）ＵＶ分析）
ｐＨサイクリング中に油相及び水相から採取した試料を、アスピリン（ＡＳＡ）が芳香環の存在によりＵＶ光を吸収する唯一の群であることから、ＵＶスペクトル分析を用いて分析した。以下の表は、ＡＳＡ ＵＶ結果を含む：
Figure 2023518822000031
図２２を参照すると、ｐＨサイクル実験中のｐＨ １溶液及びｐＨ ７溶液中の非イオン性界面活性剤－イブプロフェン含有組成物のＵＶイブプロフェン濃度値が示されている。初期には、水相中の０．０１５６ｍｇ／ｍＬ（１．５６％）と比較して、油相中のイブプロフェンは０．９８２５（９８．４４％）であり、イブプロフェンの本質的に全てが油相中にある。ｐＨをｐＨ７に上げると、イブプロフェンは、水相中の０．２１６０ｍｇ／ｍＬ（３０．０４％）と比較して、油相中に０．５０３３ｍｇ／ｍＬ（６９．９６％）で分配される。ｐＨをｐＨ１に戻すと、水相中の０．０１１９ｍｇ／ｍＬ（１．５８％）と比較して油相中では０．７３６９（９８．４２％）となり、大量のイブプロフェンが油相中に再吸収される。
ここでも、本発明者らは、この再構築及び再吸収が本開示のキャリアの優れたＧＩ安全性に寄与する因子であると考える。キャリア中の十分な量の遊離カルボン酸は、ＡＰＩ、ここではイブプロフェンが主に油相中に存在するところで、キャリアが初期のｐＨ１水溶液中で本質的に非混和性であるので、キャリアの極度の疎水性の原因となるだけではないと思われる。データはまた、ｐＨ７溶液中では、ＡＰＩ、ここではイブプロフェンが水相中に放出され、ほぼ等量のイブプロフェンが２つの相中に見られることを示す。データはまた、ＡＰＩ、ここではイブプロフェンが、ｐＨが約１のｐＨに戻されるとキャリアに再吸収され、水相中のＡＰＩの量が減少することを明確に示している。これらの知見は、有効量の遊離カルボン酸を含む本開示の組成物の改善されたＧＩ安全性と一致する。
［３種類のイブプロフェン組成物におけるＵＶイブプロフェン濃度値の比較］
３種類のイブプロフェン組成物は、キャリアの組成を変化させることが、マトリックスの再構築及びＡＰＩ再吸収特性を変化させるかどうかを調べるために設計された。比較をより容易にするために、ＵＶイブプロフェン（ＩＢＵ）濃度値を以下に表にしている。
Figure 2023518822000032
さらに、ここで図２３を参照すると、表化されたデータがプロットされている。表ＸＶ及び図２３に示されたデータのレビューは、油キャリアの再構築及びＡＰＩ再吸収特性がキャリアの材料組成を変化させることによって変化し得ることを明確に証明している。標準組成物はオレイン酸対大豆油の重量比が約１：２であるのに対して、オレイン酸対大豆油の重量比が約１：１であり、オレイン酸の５０％増加及び大豆油の５０％減少となっている。遊離脂肪酸対トリグリセリドの比率が変化した結果、ｐＨ７では油相により多くのＡＰＩが存在し、ｐＨ７からｐＨ１に戻ってｐＨを調整した場合にＡＰＩのより多量の再吸収を引き起こした。再吸収の増加は約２０％であった。同様の効果は、５ｗｔ％の油を非イオン性界面活性剤によって置き換えた場合にも見られ、ＡＰＩ再吸収が２０％増加したことが確認された。興味深いことに、高オレイン酸組成物はｐＨ７で油相中のＡＰＩが約１０％の増加を示したが、界面活性剤組成物はｐＨ７で油相中のＡＰＩが約１５％の増加を示した。したがって、キャリアは初期消化時（初期ｐＨ１データ）及び十二指腸への進行時（ｐＨ７溶液）にＡＰＩ分配を変化させ、最後に、十二指腸逆流中のＡＰＩ再吸収の量を変化させるように調整することができる。
［例１５ ホエー単離タンパク質含有組成物の調製及びｐＨサイクル試験］
本例は、上記で概説した十二指腸還流手順に供されるホエー単離タンパク質含有組成物のサンプルの調製を説明する。
ホエー単離物タンパク質含有組成物は、以下の成分を含んでいた：
Figure 2023518822000033
（ホエー単離タンパク質含有組成物の調製）
ホエー単離物タンパク質含有組成物を以下のように調製した：
１． ４０メッシュのハンドスクリーンを通してクエン酸及びホエー単離タンパク質（ＷＩＰ）をスクリーニングする；
２． オレイン酸、大豆油、及びレシチンを１５０ｍＬビーカーに加え、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら混合物を加熱し、混合物が視覚的均一性を達成するまで加熱する；
３． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら、混合物にクエン酸を添加する；
４． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、カフラモミキサーで撹拌しながら、ホエー単離タンパク質（ＷＩＰ）を混合物に添加する；及び
５． 均一性を維持するために、試験中に混合物を撹拌し続ける。
（ホエー単離タンパク質含有組成物のｐＨサイクル試験）
ホエー単離タンパク質含有組成物のｐＨサイクリングは、以下のように行った：
１． １０グラムのホエー単離タンパク質をｐＨ約１の０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍＬを含む１５０ｍＬビーカーに入れる；
２． ｐＨ１溶液中のホエー単離タンパク質含有組成物を観察し、写真を撮る；
３． ＵＶ分析用ｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する；
４． ｐＨが約７になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しつつ、撹拌しながら濃ＮａＯＨをビーカーに添加する；
５． ｐＨ７溶液中のホエー単離タンパク質含有組成物を観察し、写真を撮る；
６． ＵＶ分析用ｐＨ７溶液から油相及び水相の試料を採取する；
７． ｐＨが約１になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しつつ、撹拌しながら濃ＨＣｌをビーカーに添加する；

８． ｐＨ１溶液中のホエー単離タンパク質含有組成物を観察し、写真を撮る；及び
９． ＵＶ分析用ｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する。
［ホエー単離タンパク質含有組成物の写真］
図２４を参照すると、対照及びホエー単離タンパク質含有組成物の写真である。ホエー単離タンパク質含有組成物は非常に濃かった。視覚的には、３つのｐＨ溶液すべてが非常に類似しているように見えた。ホエー単離タンパク質含有組成物は、初期のｐＨ１溶液で明確に観察される形態を保持しなかった。初期ｐＨ１溶液、ｐＨ７溶液、及び最終ｐＨ１溶液の３つ全ての溶液の水相は濁って見えた。初期ｐＨ１溶液中では、いくらかの発泡が認められた。図２５を見ると、３つの写真が示されている。左の２つの写真は模擬胃液である、初期ｐＨ１溶液に添加した後のホエー単離タンパク質含有組成物の試料を示し、ここで、いくらかの発泡が観察された。右の写真は、濃ＮａＯＨを初期ｐＨ１溶液に添加してｐＨをｐＨ～７に上昇させた後のホエー単離タンパク質含有組成物のサンプルを示す。油相はＮＳＡＩＤの場合ほど明確ではないが、依然として２つの相が現れている。図２６を見ると、３つの写真が示されている。左の写真は初期ｐＨ１溶液中のホエー単離タンパク質含有組成物のサンプルを示し、中央の写真はｐＨ７溶液中のホエー単離タンパク質含有組成物のサンプルを示し、右の写真は、ｐＨをｐＨ～１に低下させるために濃ＨＣｌを添加した後のホエー単離タンパク質含有組成物のサンプルを示す。３つの写真全てにおいて、水相は濁って見え、油相も濁って見えた。結果はＮＳＡＩＤの場合ほど顕著ではないが、データは、ｐＨ７溶液中での分配、放出、及び最終ｐＨ１溶液中でのいくらかの再吸収を示している。上記で述べたように、マトリックスの性質は、ｐＨ１及びｐＨ７の２つの異なるｐＨ値で各相中のＡＰＩの相対量を変化させることができ、このことは、マトリックスがＮＳＡＩＤ、又はアミノ基を含まない任意の小分子医薬化合物、又はｐＨ３未満のｐＨ値で容易にプロトン化される基について観察されるのと同じ方向に動的にリリース及び再吸収を示す、異なるタイプの薬物又は医薬品について最適化され得ることを示唆する。
［ホエー単離タンパク質含有試料のＵＶ分析］
（ホエー単離タンパク質ＵＶ分析）
ホエー単離タンパク質は芳香環の存在によりＵＶ光を吸収するアミノ酸を含むので、ｐＨサイクリング中に油相及び水相から採取した試料をＵＶスペクトル分析を用いて分析した。以下の表は、ホエー単離タンパク質ＵＶ濃度の結果を含む：
Figure 2023518822000034
図２７を参照すると、ｐＨサイクル中のｐＨ１溶液及びｐＨ７溶液中のホエー単離タンパク質含有組成物についての両方の相におけるホエー単離タンパク質のＵＶ百分率値のプロットが示されている。初期ｐＨ１溶液では、ホエー単離タンパク質（ＷＩＰ）の約６０％が水相中にあり、４０％が油相中にあった。ｐＨ７溶液中では、ＷＩＰの約８６％が水相中にあり、１４％が油相中にあった。最終ｐＨ１溶液では、約７３％が水相中にあり、２７％が油相中にあった。結果はアスピリン及びイブプロフェンの場合ほど顕著ではないが、傾向は似ており、オメプラゾールの場合とは逆である。このことは、胃内で油相から水相への初期タンパク質の分配を減らし、十二指腸での放出を増やし、十二指腸逆流時の再構成と再吸収を増加するようにマトリックスを改良できる可能性があることを示唆している。
次に図２８を参照すると、ｐＨサイクル中のアスピリン、イブプロフェン、ホエー単離タンパク質、及びオメプラゾール組成物の水相におけるＵＶ百分率値の比較のプロットが示されている。このプロットは、アスピリン、イブプロフェン及びホエー単離タンパク質が類似の挙動を示し、タンパク質が水相中でより高い程度に吸収され、オメプラゾールが他のＡＰＩと比較して反対の挙動を示すことを示している。
［例１６．高オレイン酸、非イオン性界面活性剤、ホエー単離タンパク質含有組成物の調製及びｐＨサイクル試験］
本例は、上記で概説した十二指腸還流手順に従う高オレイン酸、非イオン性界面活性剤（ＨＡ、ＮＩＳ）、ホエー単離タンパク質含有組成物の試料の調製を説明する。
ＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物は、以下の成分を含んでいた：
Figure 2023518822000035
（高オレイン酸、非イオン性界面活性剤－ホエー単離タンパク質含有物の調製）
このＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物を以下のように調製した：
１． ４０メッシュのハンドスクリーンを通してクエン酸及びホエー単離タンパク質（ＷＩＰ）をスクリーニングする；
２． オレイン酸、大豆油、レシチン、及び非イオン性界面活性剤（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬＴＭ ９０）を１５０ｍＬビーカーに加え、ホットプレート上において攪拌棒で攪拌しながら混合物を加熱し、混合物が視覚的均一性を達成するまで加熱する；
３． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら、混合物にクエン酸を添加する；
４． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、カフラモミキサーで撹拌しながら、ホエー単離タンパク質を混合物に添加する；及び
５． 均一性を維持するために、試験中に混合物を撹拌し続ける。
（ＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物のｐＨサイクル試験）
ＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物のｐＨサイクリングを以下のように行った：
１． １０グラムのホエー単離タンパク質をｐＨ約１の０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍＬを含む１５０ｍＬビーカーに入れる；
２． ｐＨ１溶液中のＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物を観察し、写真を撮る；
３． ＵＶ分析用ｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する；
４． ｐＨが約７になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しつつ、撹拌しながら濃ＮａＯＨをビーカーに添加する；
５． ｐＨ７溶液中のＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物を観察し、写真を撮る；
６． ＵＶ分析用ｐＨ７溶液から油相及び水相の試料を採取する；
７． ｐＨが約１になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しつつ、撹拌しながら濃ＨＣｌをビーカーに添加する；
８． ｐＨ１溶液中のＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物を観察し、写真を撮る；及び
９． ＵＶ分析用のｐＨ １溶液から油相及び水相の試料を採取する。
［ホエー単離タンパク質含有組成物の写真］
図２９を参照すると、ＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物の３つの写真が示されている。左側の写真は初期ｐＨ１溶液中のＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物のサンプルを示している。中央の写真はｐＨ１溶液をｐＨ７に調整した後のＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物のサンプルを示している。中央の写真はｐＨ７溶液をＨＣｌでｐＨに調整し、ｐＨ１に戻した後のＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物のサンプルを示している。ホエー単離タンパク質含有組成物は、例１５のホエー単離タンパク質含有組成物よりも色が薄かった。例１５のホエー単離タンパク質含有組成物と視覚的に類似しており、３つのｐＨ溶液は全て非常に類似しているように見えた。ＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物はまた、初期ｐＨ１溶液で明確に観察された形態を保持しなかった。初期ｐＨ１溶液、ｐＨ７溶液、及び最終ｐＨ１溶液の３つ全ての溶液の水相は濁って見えた。初期ｐＨ１溶液中では、若干の発泡が認められた。
［ＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有試料のＵＶ分析］
（ホエー単離タンパク質のＵＶ分析）
ホエー単離タンパク質は芳香環の存在によりＵＶ光を吸収するアミノ酸を含むので、ｐＨサイクリング中に油相及び水相から採取した試料をＵＶスペクトル分析を用いて分析した。以下の表は、ホエー単離タンパク質ＵＶ濃度の結果を含む：
Figure 2023518822000036
図３０を参照すると、ｐＨサイクル中の、ｐＨ １溶液及びｐＨ７溶液におけるＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物からのホエー単離タンパク質についてのＵＶ百分率値のプロットが示されている。初期ｐＨ１溶液では、ホエー単離タンパク質（ＷＩＰ）の約８３．４５％が油相中にあり、１６．５５％が水相中にあった。ｐＨ ７溶液では、ＷＩＰの約４３．８１％が油相中にあり、５６．１９％が水相中にあった。最終ｐＨ１溶液では、ＷＩＰの約６８．８４％が油相中にあり、３１．１６％が水相中にあった。
次に図３１を参照すると、例１５のホエー単離タンパク質含有組成物についての水相中のＵＶ百分率値と、ＨＡ、ＮＩＳホエー単離タンパク質含有組成物についてのＵＶ百分率値との比較のプロットが示されている。プロットはオレイン酸の量を増加させ、非イオン性界面活性剤を添加することにより、初期ｐＨ１溶液の水相中のＷＩＰの量が低下し、また、ｐＨ７で水相中に放出されるＷＩＰの量が低下し、最終ｐＨ１溶液の水相中のＷＩＰの量が低下することを明確に示している。このホエー単離タンパク質は、例１５のホエー単離タンパク質含有組成物と比較して、ｐＨ７で放出されるＷＩＰの量がより少ないが、マトリックスの変化は例１５のホエー単離タンパク質含有組成物と比較して、初期ｐＨ１溶液中で放出されるタンパク質の量は、初期ｐＨ１溶液中で２０％未満であり、４０％近くＷＩＰを減少させる組成物を提供する。さらに、ＨＡ、ＮＩＳマトリックスは、例１５のホエー単離タンパク質含有組成物と比較して、ホエー単離タンパク質の再吸収の４０％超の増加を示した。明らかに、油キャリア又はマトリックスはｐＨ１で最小限に放出し、ｐＨ７でより高い速度で放出し、再構築及びＡＰＩ再吸収特性が増強されたタンパク質組成物を調製するように改変され得る。ヘパリン及びインスリンなどのタンパク質にマトリックスを適用すると、これらのタンパク質の経口製剤を処方することができる。また、十二指腸逆流は胃から十二指腸に入る物質のごく一部を伴い、胃に送達されるＡＰＩは、十二指腸の水相及び油相の両方から吸収されることも認識されるべきである。実際、油相は、十二指腸におけるＡＰＩの吸収を促進し、又は血流又はリンパ系に入るＡＰＩの輸送機構によっては、少なくとも血流又はリンパ系へのＡＰＩの輸送を阻害する可能性がある。
次に図３２を参照すると、アスピリン、標準イブプロフェン（Ｓｔｄ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、高オレイン酸イブプロフェン（ＨＡ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、非イオン性界面活性剤イブプロフェン（ＮＩＳ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、標準ホエー単離タンパク質（Ｓｔｄ ＷＩＰ）、高オレイン酸、非イオン性界面活性剤ホエー単離タンパク質（ＨＡ、ＮＩＳ ＷＩＰ）、及びオメプラゾールの水相中のＵＶ百分率値の、それらのそれぞれの組成物についての比較プロットが示されている。プロットは、非イオン性界面活性剤が初期ｐＨ１溶液中のＡＰＩ放出量、十二指腸液を模倣するｐＨ７溶液中のＡＰＩ放出量、及び最終ｐＨ１溶液中のＡＰＩ再吸収量を大きく変化させていることを明確に示す。異なるマトリックスに対するイブプロフェンの挙動は、本発明者らがアスピリンがイブプロフェンと同様の挙動を示すすことを十分に期待していることを認識すべきである。本発明者らは、イブプロフェンがアスピリンのような加水分解を受けないので、単一の化合物のみをＵＶ分光分析によって分析しなければならないという事実に基づいてイブプロフェンを選択した。
［例１７．非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物の調製及び
ｐＨサイクル試験］
この例は、キャリアが９ｗｔ％のクエン酸（乾燥剤）、１５ｗｔ％のレシチン、１５ｗｔ％の非イオン性界面活性剤（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬＴＭ ９０）、２０ｗｔ％のオレイン酸、及び４１ｗｔ％の大豆油を含む、上記で概説した十二指腸還流手順に供されるアスピリン含有組成物の試料の調製を例示する。
アスピリン含有組成物は、以下の成分を含有していた：
Figure 2023518822000037
（非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物の調製手順）
アスピリン含有組成物を以下のようにして調製した：
１． ４０メッシュのハンドスクリーンを通してクエン酸及びアスピリン（ＡＳＡ）をスクリーニングする；
２． オレイン酸、大豆油、レシチン、及び非イオン性界面活性剤を１５０ｍＬビーカーに加え、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら混合物を加熱し、混合物が視覚的均一性を達成するまで加熱する；
３． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、ホットプレート上において撹拌棒で撹拌しながら、混合物にクエン酸を添加する；
４． 混合物が視覚的均一性を達成するまで、カフラモミキサーで撹拌しながら、混合物にアスピリンを添加する；及び
５． 均一性を維持するために、試験中に混合物を撹拌し続ける。
（アスピリン含有組成物のｐＨサイクル試験手順）
アスピリン含有組成物のｐＨサイクル試験は、以下のようにして行った：
１． 非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物１０ｇを、ｐＨ約１、模擬胃液を有する０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍＬを含有する１５０ｍＬビーカーに入れる；
２． ｐＨ１溶液中の非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物を観察し、写真撮影する；
３． ＵＶ分析用ｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する；
４． ｐＨが約７の模擬十二指腸液になるまで、ｐＨメーターでｐＨをモニターしつつ、撹拌しながら濃ＮａＯＨをビーカーに添加する；
５． ｐＨ７溶液中の非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物を観察し、写真撮影する；
６． ＵＶ分析用ｐＨ７溶液から油相及び水相の試料を採取する；
７． ｐＨが約１になるまでｐＨメーターでｐＨを監視しつつ、撹拌しながら濃ＨＣｌをビーカーに添加する；
８． ｐＨ １溶液中の非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物を観察し、模擬胃液に戻し、写真を撮る；及び
９． ＵＶ分析用のｐＨ１溶液から油相及び水相の試料を採取する。
［制御及び非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物の写真］
（混合、ｐＨ測定、温度測定の写真）
図３３を参照すると、非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物と比較した対照組成物の写真が示されている。
（ｐＨサイクル中の非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物の写真）
次に図３４を参照すると、写真は、初期ｐＨ１溶液（左の写真）中、初期ｐＨ１溶液に濃ＮａＯＨを添加した後のｐＨ７溶液中（中央の写真）、及びｐＨ７水溶液に濃ＨＣｌを添加した後の最終ｐＨ１溶液中（右の写真）の非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物のサンプルを示す。非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物は初期ｐＨ１溶液中で明らかに非混和性であり、水相よりも高密度である。ｐＨをｐＨ７に上げると、対照組成物の外観の変化が見られることがあり、左端の写真を中央の写真と比較してみると、ｐＨ７では、非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物は、上部の油相と濁った水相、おそらくエマルジョンを含んでいるように見える。ｐＨ７溶液のｐＨをｐＨ１に戻すと、水相は透明になり、一方、油相は、最初の状態に近い状態に見える。
［非イオン性界面活性剤‐アスピリン含有試料のＵＶ分析］
（アスピリン（ＡＳＡ）ＵＶ分析）
ｐＨサイクリング中に油相及び水相から採取した試料を、ＵＶスペクトル分析を用いて分析した。アスピリン（ＡＳＡ）は芳香環を含み、明確なＵＶ吸収を有する試料中の唯一の成分である。ＵＶスペクトル分析を用いて、ＵＶ検出サンプル中のＡＳＡの濃度を決定した。以下の表は、ＵＶスペクトル分析によって決定されたＡＳＡ濃度を含む：
Figure 2023518822000038
図３５を参照すると、ｐＨサイクル実験中の非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物の試料からの油相及び水相におけるＵＶアスピリン（ＡＳＡ）濃度値（ｍｇ／ｍＬ）のプロットが示されている。初期には、ＡＳＡ（アスピリン）は油相中に０．７７ｍｇ／ｍＬ（９６．６９％）であるのに対して、水相中では０．０３ｍｇ／ｍＬ（３．３１％）である。ｐＨをｐＨ７に上げると、ＡＳＡ（アスピリン）は、油相中の０．２０ｍｇ／ｍＬ（４５．４１％）と比較して、水相中に０．２４ｍｇ／ｍＬ（５４．５９％）を有し、油相中よりも高い程度まで水相中に存在する。ｐＨをｐＨ１に戻すと、水相からの大量のＡＳＡ（アスピリン）は、水相中の０．０４ｍｇ／ｍＬ（３．９４％）と比較して、油相中の０．９８ｍｇ／ｍＬ（９６．０６％）であり、油相中にほぼ完全に再吸収された。明らかに、本開示のキャリアは胃におけるＡＰＩ放出の量を有意に減少させ、十二指腸逆流中にキャリアに再吸収されるＡＰＩの量を有意に増加させるように調整することができ、完全に予想外の結果である。
次に図３６を参照すると、ｐＨサイクル実験中の、例１０のアスピリン含有組成物の水相についてのＵＶアスピリン（ＡＳＡ）百分率濃度値と、この例１７の非イオン性界面活性剤－アスピリン含有組成物の水相についてのアスピリン（ＡＳＡ）百分率濃度値とを比較するプロットが示されている。例１０のアスピリン含有組成物への非イオン性界面活性剤の添加は、初期ｐＨ１での水相におけるアスピリン量が７７．７８％（～１８％→～４％）減少し、ｐＨサイクル中の最終ｐＨ１の水相におけるアスピリン量が８６．２１％（～３０％→～４％）増加をもたらした。これらの結果はイブプロフェン及びホエー単離タンパク質の例のように、非イオン性界面活性剤の添加が初期ｐＨ１溶液中の油相中のＡＰＩの濃度の顕著な増加、及び最終ｐＨ１溶液中の油相中のＡＰＩの濃度の顕著な増加をもたらそうという先行技術からの指針がないので、有意であり、予想外である。
次に図３７を参照すると、標準アスピリン（Ｓｔｄ ＡＳＡ）、非イオン性界面活性剤アスピリン（ＮＩＳ ＡＳＡ）、標準イブプロフェン（Ｓｔｄ イブプロフェン）、高オレイン酸イブプロフェン（ＨＡ イブプロフェン）、非イオン性界面活性剤イブプロフェン（ＮＩＳ イブプロフェン）、標準ホエー単離タンパク質（Ｓｔｄ ＷＩＰ）、高オレイン酸、非イオン性界面活性剤ホエー単離タンパク質（ＨＡ、ＮＩＳ ＷＩＰ）、及びオメプラゾールの、それぞれの組成物の水相におけるＵＶ百分率値の比較プロットが示されている。プロットは、非イオン性界面活性剤が初期ｐＨ１溶液中のＡＰＩ放出量、十二指腸液を模倣するｐＨ７溶液中のＡＰＩ放出量、及び最終ｐＨ１溶液中のＡＰＩ再吸収量を大きく変化させることを明確に示す。データは、キャリアが初期ｐＨ１溶液中で減少したＡＰＩの量を有意に減少させ、最終ｐＨ１溶液中で再吸収されるＡＰＩの量を有意に増加させるように調整され得ることを明確に示している。
本明細書に引用される全ての参考文献は、参照により組み込まれる。本開示はその好ましい実施形態を参照して開示されているが、当業者はこの説明を読むことから、上述され、以下に特許請求される本開示の範囲及び趣旨から逸脱しない変更及び修正が行われ得ることを理解し得る。
特定の実施形態が例示され、説明されてきたが、当業者によれば、以下の特許請求の範囲に定義されるようなそのより広い態様における技術から逸脱することなく、変更及び修正を行うことができることを理解されたい。
本明細書に例示的に記載される実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は要素、限定又は限定がない状態で適切に実施され得る。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、限定することなく拡張的に読まれるものとする。加えて、本明細書で使用される用語及び表現は限定ではなく、説明の用語として使用されており、そのような用語及び表現の使用において、示され、記載された特徴又はその一部の均等物を除外する意図はないが、特許請求される技術の範囲内で種々の変形が可能であることが認識される。さらに、「から本質的になる」という語句は、具体的に列挙された要素、及び特許請求された技術の基本的及び新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない追加の要素を含むと理解される。語句「からなる」は、指定されていない要素を除外する。
本開示は、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるべきではない。当業者には明らかであるように、その精神及び範囲から逸脱することなく、多くの修正及び変更を行うことができる。本明細書に列挙されるものに加えて、本開示の範囲内の機能的に等価な方法及び組成物は、前述の説明から当業者に明らかであろう。そのような修正及び変更は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。本開示はそのような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲とともに、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるべきである。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、又は組成物に限定されず、これらもちろん変化し得ることを理解されたい。同様に、本明細書で使用する用語は特定態様のみの説明を目的とし、限定的でないことも理解すべきである。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群に関して記載される場合、当業者は、本開示がそれによってマーカッシュ群のメンバーの任意の個々のメンバー又はサブグループに関しても記載されることを認識するのであろう。
当業者によって理解されるように、任意の及びすべての目的のために、特に、書面による説明を提供する観点から、本明細書に開示されるすべての範囲は、終点を含む、それらの任意の及びすべての可能な部分範囲及び部分範囲の組合せも包含する。列挙されたいずれの範囲も、同じ範囲が少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを十分に記述し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、下３分の１、中３分の１、上３分の１などに容易に分解され得る。また、当業者には理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」等の全ての言語は、言及された数を含み、その後、上述したようにサブレンジに分解することができる範囲を意味する。最後に、当業者には理解されるように、範囲は、個々の要素を含む。
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、発行された特許、及び他の文書は、それぞれの個々の刊行物、特許出願、発行された特許、又は他の文書がその全体が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる本文に含まれる定義は、それらが本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。
態様１．
（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系；及び
（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系、
を含む医薬のキャリア組成物であって、
（ｉ）該キャリア組成物は、低ｐＨ形態及び高ｐＨ形態を有し；
（ｉｉ）該キャリア組成物は、非水性のｐＨ依存的放出系により、低ｐＨ形態から最小限に、高ｐＨ形態から最大限に１種以上の生物学的活性剤を放出するように処方され；
（ｉｉｉ）該キャリア組成物は、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系により、低ｐＨ形態に再構築するか、又は新しい低ｐＨ形態を構築するように処方され；及び
（ｉｖ）該キャリアは、１種以上の生物学的活性剤をその再構築形態で再吸収するか、又は１種以上の生物学的活性剤を新たに構築された形態で吸収するように処方されることを特徴とする。
態様２．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、以下を含む、態様１の組成物：
（ａ） １種以上のポリ酸、
（ｂ） 複数のカルボン酸部分を含む１種以上のポリマー、
（ｃ） １種以上の界面活性剤、
（ｄ） １種以上の水不溶性オリゴマー、
（ｅ） １種以上の水不溶性ポリマー、及び
（ｆ） それらの任意の組合せ。
態様３．ｐＨ依存的放出系が、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を少なくとも５ｗｔ％含む、態様１又は２に記載の組成物。
態様４．ｐＨ依存的放出系が、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を少なくとも８ｗｔ％含む、態様３に記載の組成物。
態様５．ｐＨ依存的放出系が、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を少なくとも１０ｗｔ％含む、態様４に記載の組成物。
態様６．ｐＨ依存的放出系が、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を少なくとも１５ｗｔ％含む、態様５に記載の組成物。
態様７．少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸が、モノカルボン酸である、態様１～６のいずれか１項に記載の組成物。
態様８．ｐＨ依存的放出系が、低融点を有する少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を含む、態様１～７のいずれか１項に記載の組成物。
態様９．ｐＨ依存的放出系が、中融点を有する少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を含む、態様１～８のいずれか１項に記載の組成物。
態様１０．ｐＨ依存的放出系が、高融点を有する少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を含む、態様１～９のいずれか１項に記載の組成物。
態様１１．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系が、１種以上のポリ酸を含む、態様１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
態様１２．１種以上のポリ酸が生体適合性脂肪ポリ酸を含む、態様１１に記載の組成物。
態様１３．１種以上のポリ酸がグルタル酸（ＧＡ）を含む、態様１１又は１２に記載の組成物。
態様１４．１種以上のポリ酸がＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ（ＥＬ）を含む、態様１１～１３のいずれか１項に記載の組成物。
態様１５．１種以上のポリ酸がＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｅ（ＥＥ）を含む、態様１１～１４のいずれか１項に記載の組成物。
態様１６．１種以上のポリ酸が、フタル酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣ－Ｐ）を含む、態様１１～１５のいずれか１項に記載の組成物。
態様１７．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系が、複数のカルボン酸部分を含む１種以上のポリマーを含む、態様１～１６のいずれか１項に記載の組成物。
態様１８．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系が、１種以上の界面活性剤を含む、態様１～１７のいずれか１項に記載の組成物。
態様１９．１種以上の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤を含む、態様１８の組成物。
態様２０．１種以上の界面活性剤は、トリオレイン酸ソルビタン（ＳＴＯ）を含む、態様１８又は１９に記載の組成物。
態様２１．１種以上の界面活性剤は、モノオレイン酸ソルビタンを含む、態様１８～２０のいずれか１項に記載の組成物。
態様２２．１種以上の界面活性剤は、トリステアリン酸ソルビタンを含む、態様１８～２１のいずれか１項に記載の組成物。
態様２３．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、１種以上の水不溶性オリゴマーを含む、態様１～２２のいずれか１項に記載の組成物。
態様２４．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、１種以上の水不溶性ポリマーを含む、態様１～２３のいずれか１項に記載の組成物。
態様２５．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、低融点を有する再構築剤を含む、態様１～２４のいずれか一項に記載の組成物。
態様２６．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、中融点を有する再構築剤を含む、態様１～２５のいずれか一項に記載の組成物。
態様２７．非水性のｐＨ依存的再組立て／組立て及び再吸収／吸収系は、高融点を有する再構築剤を含む、態様１～２６のいずれか１項に記載の組成物。
態様２８．
（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系は、１０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し、且つ、
（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、約５ｗｔ％～９０ｗｔ％の量で存在する、態様１～２７のいずれか１項の組成物。
態様２９．
（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系は、２０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し、且つ、
（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、約５ｗｔ％～８０ｗｔ％の量で存在する、態様１～２８のいずれか１項の組成物。
態様３０．
（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系は、３０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し、且つ、
（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、約５ｗｔ％～７０ｗｔ％の量で存在する、態様１～２９のいずれか１項の組成物。
態様３１．
（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系は、４０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し、且つ、
（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、約５ｗｔ％～６０ｗｔ％の量で存在する、態様１～３０のいずれか１項の組成物。
態様３２．非水性のｐＨ依存的放出系が：
（ａ）少なくとも１５ｗｔ％の少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸、
（ｂ）少なくとも２０ｗｔ％の少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸、又は
（ｃ）少なくとも３０ｗｔ％の少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸
である態様１～３１のいずれか１項に記載の組成物。
態様３３．非水性のｐＨ依存的放出系は、
（ａ）少なくとも１５ｗｔ％の、（ｉ）１種以上の低融点モノカルボン酸、（ｉｉ）１種以上の中融点モノカルボン酸、（ｉｉｉ）１種以上の高融点モノカルボン酸、又は（ｉｖ）それらの任意の組合せの混合物を含み、
（ｂ）（ｉ）低融点モノカルボン酸は、室温以下の融点温度を有し、
（ｉｉ）中融点モノカルボン酸は、室温より高く、哺乳類又はヒトの体温以下の融点温度を有し、
（ｉｉｉ）高融点モノカルボン酸は、哺乳類又はヒトの体温よりも高い融点温度を有する、態様１～３２のいずれか１項に記載の組成物。
態様３４．非水性のｐＨ依存的放出系が、１種以上の中性脂質をさらに含む、態様１～３３のいずれか１項に記載の組成物。
態様３５．１種以上の中性脂質は、脂肪酸エステルを含む、態様３４に記載の組成物。
態様３６．脂肪酸エステルは、脂肪酸メチルエステルである、態様３５に記載の組成物。
態様３７．脂肪酸メチルエステルは、リノレン酸メチルである、態様３５に記載の組成物。
態様３８．脂肪酸メチルエステルはオレイン酸メチルである、態様３５に記載の組成物。
態様３９．脂肪酸メチルエステルは、パルミチン酸メチルである、態様３５に記載の組成物。
態様４０．非水性のｐＨ依存的放出系は、１種以上の低融点中性脂質をさらに含む、態様３３～３９のいずれか１項に記載の組成物。
態様４１．非水性のｐＨ依存的放出系が、１種以上の中融点中性脂質をさらに含む、態様３３～４０のいずれか１項に記載の組成物。
態様４２．非水性のｐＨ依存的放出系が、１種以上の高融点中性脂質をさらに含む、態様３３～４１のいずれか１項に記載の組成物。
態様４３．（１）脂肪酸塩、（２）二次錯化剤、（３）保護剤、（４）賦形剤、（５）アジュバント、（６）乾燥剤、（７）酸化防止剤、（８）防腐剤、（９）キレート剤、（１０）粘度調節剤、（１１）強壮剤、（１２）香味料及び味マスキング剤、（１３）着色料、（１４）着香剤、（１５）不透明化剤、（１６）懸濁化剤、及び（１７）結合剤から選択される１種以上をさらに１０ｗｔ％未満で含む、態様１～４２のいずれか１項に記載の組成物。
態様４４．組成物が、１０ｗｔ％未満の双性イオン性リン脂質を含む、態様１～４３のいずれか１項に記載のキャリア組成物。
態様４５．以下を含む医薬組成物：
（ａ）態様１～４４のいずれか１項に記載のキャリア組成物；及び
（ｂ）１種以上の生物学的活性剤
ここで、キャリア組成物と１種以上の生物学的活性剤との重量比は、約１０：１～約１：２である。
態様４６．１種以上の生物学的活性剤は、キャリア組成物中に懸濁されている、態様４５の医薬組成物。
態様４７．１種以上の生物学的活性剤は、結晶性固体粒子である、態様４５又は４６に記載の医薬組成物。
態様４８．生物学的活性剤は、酸に不安定な医薬、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗マラリア剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、鎮咳剤、神経遮断剤、ベータ遮断剤、強心剤、副腎皮質ステロイド薬、抗パーキンソン剤、胃腸薬、ヒスタミン、ヒスタミン受容体拮抗剤、角質溶解剤、脂質調整剤、筋弛緩剤、硝酸塩、抗狭心症剤、非ステロイド系抗炎症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、性ホルモン、興奮剤、栄養補助剤、ペプチド、タンパク質、治療タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、グリコサミノグリカン、酸に不安定な薬物、（＋）－Ｎ｛３－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－２－シクロペンテン－１－イル｝－Ｎ－ヒドロキシウレア、アミラーゼ、アウレオマイシン、バシトラシン、ベータカロテン、セファロスポリン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼプ酸塩、デラムシクラン、ジタノシン、ジギタリスグリコシド、ジヒドロストレプトマイシン、エリスロマイシン、エトポシド、ファモチジン、ホルモン、エストロゲン、インシュリン、アドレナリン、ヘパリン、リパーゼ、ミラメリン、ノボビオシン、パンクレアチン、ペニシリン塩、ポリミキシン、プラバスタチン、プロガバイド、プロテアーゼ、キナプリル、キノキサリン－２－カルボン酸、［４－（Ｒ）カルバモイル－１－（Ｓ－３－フルオロベンジル－２－（Ｓ），７－ジヒドロキシ－７－メチルオクチル］アミド、キノキサリン－２－カルボン酸［１－ベンジル－４－（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－２－ヒドロキシ－４－ヒドロキシカルバモイル－ブチル］－アミドラニチジン、ストレプトマイシン、サブチリン、スルファニルアミド、プロトンポンプ阻害剤、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ミノプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールからなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を含む、態様４５～４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
態様４９．１種以上の生物学的活性剤が疎水性である、態様４５～４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
態様５０．１種以上の生物学的活性剤は、酸に不安定性な薬物を含む、態様４５～４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
態様５１．酸に不安定な薬物は、ヘパリン、インスリン、エリスロポエチン、パンクレアチン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ペニシリン塩、ベンザチンペニシリン、ポリミキシン、スルファニルアミド、及びエリスロマイシンからなる群より選択される、態様５０の医薬組成物。
態様５２．１種以上の生物学的活性剤は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含む、態様４５～４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
態様５３．ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ピロキシカム、サリチル酸塩、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、メフェナム酸、ＣＯＸ２阻害剤、及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される、態様５２の医薬組成物。
態様５４．ＮＳＡＩＤは、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン及びメフェナム酸からなる群から選択される、態様５２に記載の医薬組成物。
態様５５．ＮＳＡＩＤがアスピリンである、態様５２の医薬組成物。
態様５６．
（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系；及び
（ｂ）非水性のｐＨ依存的の再構築／構築及び再吸収／吸収系、
を含む医薬キャリア組成物であって、
（ｉ）該キャリア組成物は、低ｐＨ形態及び高ｐＨ形態を有し；
（ｉｉ）該キャリア組成物は、非水性のｐＨ依存的放出系により、低ｐＨ形態から最小限に、高ｐＨ形態から最大限に１種以上の生物学的活性剤を放出するように処方され；
（ｉｉｉ）該キャリア組成物は非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系により、低ｐＨ形態に再構築するか、又は新しい低ｐＨ形態に構築するように処方され；及び
（ｉｖ）該キャリア組成物は、１種以上の生物学的活性剤をその再構築形態に再吸収するか、又は１種以上の生物学的活性剤を新たに構築された形態で吸収するように処方されることを特徴とする医薬キャリア組成物。
態様５７．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、１種以上の非イオン性界面活性剤を含む、態様５６の組成物。
態様５８．１種以上の非イオン性界面活性剤は、約０．０５ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量で組成物中に存在する、態様５７に記載の組成物。
態様５９．１種以上の非イオン性界面活性剤は、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、又はそれらの２種以上の組合せを含む、態様５７又は５８に記載の組成物。
態様６０．１種以上の非イオン性界面活性剤は、ソルビタンのモノ、ジ、及びトリ脂肪酸エステルから選択される１種以上を含む、態様５７又は５８に記載の組成物。
態様６１．１種以上の非イオン性界面活性剤は、プロピレングリコールモノラウレートを含む、態様５７又は５８に記載の組成物。
態様６２．１種以上の非イオン性界面活性剤は、トリオレイン酸ソルビタン（ＳＴＯ）、モノオレイン酸ソルビタン、又はトリステアリン酸ソルビタン、又はそれらの組合せを含む、態様５７又は５８に記載の組成物。
態様６３．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、１種以上の双性イオン性界面活性剤を含む、態様５６～６２のいずれか１項に記載の組成物。
態様６４．１種以上の双性イオン性界面活性剤は、１種以上の双性イオン性リン脂質を含む、態様６３に記載の組成物。
態様６５．１種以上の双性イオン性界面活性剤は、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リン酸ホスファチジルイノシトール、二リン酸ホスファチジルイノシトール、トリリン酸ホスファチジルイノシトール、セラミドホスホリルコリン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジリノレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、又はこれらの２種以上の組合せを含む、態様６３又は６４に記載の組成物。
態様６６．１種以上の双性イオン性界面活性剤は、レシチンを含む、態様６３～６５のいずれか１項に記載の組成物。
態様６７．１種以上の双性イオン性界面活性剤は、少なくとも約１０ｗｔ％の量で組成物中に存在する、態様６３～６６のいずれか１項に記載の組成物。
態様６８．１種以上の双性イオン性界面活性剤は、約５ｗｔ％～約２５ｗｔ％の量で組成物中に存在する、態様６３～６６のいずれか１項に記載の組成物。
態様６９．ｐＨ依存的放出系は、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を含む、態様５６～６８のいずれか１項に記載の組成物。
態様７０．少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、少なくとも約５ｗｔ％の量で組成物中に存在する、態様６９に記載の組成物。
態様７１．少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、少なくとも約１０ｗｔ％の量で組成物中に存在する、態様６９に記載の組成物。
態様７２．少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、少なくとも約１５ｗｔ％の量で組成物中に存在する、態様６９に記載の組成物。
態様７３．少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、少なくとも約２０ｗｔ％の量で組成物中に存在する、態様６９に記載の組成物。
態様７４．少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量で組成物中に存在する、態様６９に記載の組成物。
態様７５．少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、モノカルボン酸である、態様６９～７４のいずれか１項に記載の組成物。
態様７６．少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、オクテン酸、デセン酸、デカジエン酸、ラウロレイン酸、ラウロリノール酸、ミリストバセン酸、ミリストリノール酸、ミリストリノレン酸、パルミトリノレン酸、パルミチドン酸、α－リノレン酸、ステアリドン酸、ジホモ－α－リノレン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、クルパノドン酸、ドコサヘキサエン酸、９，１２，１５，１８，２１－テトラコサペンタエン酸、６，９，１２，１５，１８，２１－テトラコサヘキサエン酸、ミリストレイン酸、パルミトバクセン酸、α－エレオステアリン酸、β－エレオステアリン酸、プニカ酸、７，１０，１３－オクタデカトリエン酸、９，１２，１５－エイコサトリエン酸、β－エイコサテトラエン酸、８－テトラデセン酸、１２－オクタデセン酸、リノール酸、リノールエライジン酸、γ－リノレン酸、カレンジン酸、ピノレン酸、ジホモ－リノール酸、ジホモ－γ－リノレン酸、アラキドン酸、アドレン酸、オスボンド酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、ルーメン酸、パウリン酸、７，１０，１３－エイコサトリエン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸、８，１１－エイコサジエン酸、ミード酸、サピエン酸、ガドレイン酸、４－ヘキサデセン酸、ペトロセリン酸、及び８－エイコセン酸、又はそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、態様６９～７５のいずれか１項の組成物。
態様７７．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、
（ａ）１種以上のポリ酸、
（ｂ）１種以上の水不溶性オリゴマー、
（ｃ）１種以上の水不溶性ポリマー、又は
（ｄ）それらの任意の組合せ
を含む態様５６～７６のいずれか１項に記載の組成物。
態様７８．１種以上のポリ酸は、生体適合性脂肪ポリ酸を含む、態様７７に記載の組成物。
態様７９．１種以上のポリ酸は、グルタル酸（ＧＡ）、ポリ（メタクリル酸－コ－メタクリル酸メチル）、又はフタル酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣ－Ｐ）、若しくはそれらの２種以上の組合せを含む、態様７７に記載の組成物。
態様８０．１種以上のポリ酸は、組成物中に約１ｗｔ％～約１０ｗｔ％の量で存在する、態様７７～７９のいずれか１項に記載の組成物。
態様８１．１種以上の水不溶性オリゴマーは、低分子量ポリ（ヘキシル置換ラクチド）（ＰＨＬＡ）、低分子量ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、エチルセルロース、又はアクリレートポリマー、及びそれらのコポリマー又はそれらの２種以上の組合せを含む、態様７７～８０のいずれか１項に記載の組成物。
態様８２．１種以上の水不溶性オリゴマーは、組成物中に約１ｗｔ％～約５ｗｔ％の量で存在する、態様７７～８１のいずれか１項に記載の組成物。
態様８３．１種以上の水不溶性ポリマーは、エチルアクリレート及びメチルメタクリレートのコポリマー、ラクチド－コグリコリド、セルロース、もしくはエチルセルロース、又はそれらの２種以上の組合せを含む、様７７～８２のいずれか１項に記載の組成物。
態様８４．１種以上の水不溶性ポリマーは、組成物中に約１ｗｔ％～約５ｗｔ％の量で存在する、態様７７～８３のいずれか１項に記載の組成物。
態様８５．
（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系は、１０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し；かつ
（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、約５ｗｔ％～９０ｗｔ％の量で存在する、態様５６～８４のいずれか１項の組成物。
態様８６．
（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系は、２０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し；かつ
（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、約５ｗｔ％～８０ｗｔ％の量で存在する、態様５６～８４のいずれか１項の組成物。
態様８７．
（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系は、３０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し；かつ
（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、約５ｗｔ％～７０ｗｔ％の量で存在する、態様５６～８４のいずれか１項の組成物。
態様８８．であって、式中：
（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系は、４０ｗｔ％～９５ｗｔ％の量で存在し；かつ
（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、約５ｗｔ％～６０ｗｔ％の量で存在する、態様５６～８４のいずれか１項の組成物。
態様８９．非水性のｐＨ依存的放出系は、
（ａ）少なくとも１５ｗｔ％の、少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸、
（ｂ）少なくとも２０ｗｔ％の、少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸、又は
（ｃ）少なくとも３０ｗｔ％の、少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸
を含む、態様５６～８８のいずれか１項に記載の組成物。
態様９０．非水性のｐＨ依存的放出系は、
（ａ）少なくとも１５ｗｔ％の、（ｉ）１種以上の低融点モノカルボン酸、（ｉｉ）１種以上の中融点モノカルボン酸、（ｉｉｉ）１種以上の高融点モノカルボン酸、又は（ｉｖ）それらの任意の組合せの混合物を含み、
（ｂ）（ｉ）低融点モノカルボン酸は、室温以下の融点温度を有し、
（ｉｉ）中融点モノカルボン酸は、室温より高く、哺乳類又はヒトの体温以下の融点温度を有し、
（ｉｉｉ）高融点モノカルボン酸は、哺乳類又はヒトの体温よりも高い融点温度を有する、
態様５６～８９のいずれか１項に記載の組成物。
態様９１．非水性のｐＨ依存的放出系は、１種以上の中性脂質をさらに含む、態様５６～９０のいずれか１項に記載の組成物。
態様９２．前記１種以上の中性脂質は、１種以上の生体適合性油を含む、態様９１に記載の組成物。
態様９３．１種以上の生体適合性油は、ピーナッツ油、キャノーラ油、アボカド油、ベニバナ油、オリーブ油、コーン油、大豆油、ゴマ油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、動物油、魚油、クリル油、又はそれらの２種以上の組合せを含む、態様９２に記載の組成物。
態様９４．１種以上の中性脂質は、脂肪酸エステルを含む、態様９１に記載の組成物。
態様９５．脂肪酸エステルは、脂肪酸メチルエステルである、態様９４に記載の組成物。
態様９６．脂肪酸メチルエステルは、リノレン酸メチル、オレイン酸メチル、又はパルミチン酸メチル、若しくはそれらの組合せである、態様９５に記載の組成物。
態様９７．１種以上の中性脂質は、組成物中に約３０ｗｔ％～約７５ｗｔ％の量で存在する、態様９１～９６のいずれか１項に記載の組成物。
態様９８．非水性のｐＨ依存的放出系は、１種以上の低融点中性脂質をさらに含む、態様５６～９０のいずれか１項に記載の組成物。
態様９９．非水性のｐＨ依存的放出系は、１種以上の中融点中性脂質をさらに含む、態様５６～９０のいずれか１項に記載の組成物。
態様１００．非水性のｐＨ依存的放出系は、１種以上の高融点中性脂質をさらに含む、態様５６～９０のいずれか１項に記載の組成物。
態様１０１．（１）脂肪酸塩、（２）二次錯化剤、（３）保護剤、（４）賦形剤、（５）アジュバント、（６）乾燥剤、（７）酸化防止剤、（８）防腐剤、（９）キレート剤、（１０）粘度調節剤、（１１）強壮剤、（１２）香味料及び味マスキング剤、（１３）着色料、（１４）着香剤、（１５）不透明化剤、（１６）懸濁化剤、及び（１７）結合剤から選択される１種以上をさらに１０ｗｔ％未満で含む、態様５６～１００のいずれか１項に記載の組成物。
態様１０２．以下を含む医薬組成物：
（ａ）態様５６～１０１のいずれか１項に記載のキャリア組成物；及び
（ｂ）１種以上の生物学的活性剤、
ここで、キャリア組成物と１種以上の生物学的活性剤との重量比は、約１０：１～約１：２である。
態様１０３．１種以上の生物学的活性剤は、キャリア組成物中に懸濁される、態様１０２の医薬組成物。
態様１０４．１種以上の生物学的活性剤は、結晶性固体粒子で態様１０２又は１０３に記載の医薬組成物。
態様１０５．生物学的活性剤は、酸に不安定な医薬、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗マラリア剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、鎮咳剤、神経遮断剤、ベータ遮断剤、強心剤、副腎皮質ステロイド薬、抗パーキンソン剤、胃腸薬、ヒスタミン、ヒスタミン受容体拮抗剤、角質溶解剤、脂質調整剤、筋弛緩剤、硝酸塩、抗狭心症剤、非ステロイド系抗炎症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、性ホルモン、興奮剤、栄養補助剤、ペプチド、タンパク質、治療タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、グリコサミノグリカン、酸に不安定な薬物、（＋）－Ｎ｛３－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－２－シクロペンテン－１－イル｝－Ｎ－ヒドロキシウレア、アミラーゼ、アウレオマイシン、バシトラシン、ベータカロテン、セファロスポリン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼプ酸塩、デラムシクラン、ジタノシン、ジギタリスグリコシド、ジヒドロストレプトマイシン、エリスロマイシン、エトポシド、ファモチジン、ホルモン、エストロゲン、インシュリン、アドレナリン、ヘパリン、リパーゼ、ミラメリン、ノボビオシン、パンクレアチン、ペニシリン塩、ポリミキシン、プラバスタチン、プロガバイド、プロテアーゼ、キナプリル、キノキサリン－２－カルボン酸、［４－（Ｒ）カルバモイル－１－（Ｓ－３－フルオロベンジル－２－（Ｓ），７－ジヒドロキシ－７－メチルオクチル］アミド、キノキサリン－２－カルボン酸［１－ベンジル－４－（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－２－ヒドロキシ－４－ヒドロキシカルバモイル－ブチル］－アミドラニチジン、ストレプトマイシン、サブチリン、スルファニルアミド、プロトンポンプ阻害剤、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ミノプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールからなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を含む、態様１０２～１０４のいずれか１つの医薬組成物。
態様１０６．１種以上の生物学的活性剤は、疎水性である、態様１０２～１０５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
態様１０７．１種以上の生物学的活性剤は、酸に不安定な薬物を含む、態様１０２～１０６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
態様１０８．酸に不安定な薬物は、ヘパリン、インスリン、エリスロポエチン、パンクレアチン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ペニシリン塩、ベンザチンペニシリン、ポリミキシン、スルファニルアミド、及びエリスロマイシンからなる群より選択される、態様１０７の医薬組成物。
態様１０９．１種以上の生物学的活性剤は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含む、態様１０２～１０５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
態様１１０．ＮＳＡＩＤが、イブプロフェン、ピロキシカム、サリチレート、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、メフェナム酸、ＣＯＸ２阻害剤、及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される、態様１０９の医薬組成物。
態様１１１．ＮＳＡＩＤは、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン及びメフェナム酸からなる群から選択される、態様１１０に記載の薬学的組成物。
態様１１２．ＮＳＡＩＤは、アスピリンである、態様１１０の医薬組成物。
態様１１３．以下から本質的になるか、又は以下からなる、医薬キャリア組成物：
（ａ）非水性のｐＨ依存的放出系；
（ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系；及び
（ｃ）（１）脂肪酸塩、（２）二次錯化剤、（３）保護剤、（４）賦形剤、（５）アジュバント、（６）乾燥剤、（７）酸化防止剤、（８）防腐剤、（９）キレート剤、（１０）粘度調節剤、（１１）強壮剤、（１２）香味料及び味マスキング剤、（１３）着色料、（１４）着香剤、（１５）不透明化剤、（１６）懸濁化剤、及び（１７）結合剤から選択される１種以上の１０ｗｔ％未満；
ここで、
（ｉ）該キャリア組成物は、低ｐＨ形態及び高ｐＨ形態を有し；
（ｉｉ）該キャリア組成物は、非水性のｐＨ依存的放出系により、低ｐＨ形態から最小限に、高ｐＨ形態から最大限に１種以上の生物学的活性剤を放出するように処方され；
（ｉｉｉ）該キャリア組成物は、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系により、低ｐＨ形態に再構築するか、又は新しい低ｐＨ形態を構築するように処方され；及び
（ｉｖ）該キャリア組成物は、１種以上の生物学的活性剤をその再構築形態に再吸収するか、又は１種以上の生物学的活性剤を新たに構築された形態で吸収するように処方されることを特徴とする。
態様１１４．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、１種以上の非イオン性界面活性剤を含む、態様１１３の組成物。
態様１１５．１種以上の非イオン性界面活性剤は、組成物中に約０．０５ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量で存在する、態様１１４に記載の組成物。
態様１１６．１種以上の非イオン性界面活性剤が、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、又はそれらの２種以上の組合せを含む、態様１１４又は１１５に記載の組成物。
態様１１７．１種以上の非イオン性界面活性剤は、ソルビタンのモノ、ジ、及びトリ脂肪酸エステルから選択される１種以上を含む、態様１１４又は１１５に記載の組成物。
態様１１８．１種以上の非イオン性界面活性剤は、プロピレングリコールモノラウレートを含む、態様１１４又は１１５に記載の組成物。
態様１１９．１種以上の非イオン性界面活性剤は、リオレイン酸ソルビタン（ＳＴＯ）、モノオレイン酸ソルビタン、又はトリステアリン酸ソルビタン、又はそれらの組合せを含む、態様１１４又は１１５に記載の組成物。
態様１２０．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、１種以上の双性イオン性界面活性剤を含む、態様１１３～１１９のいずれか１項に記載の組成物。
態様１２１．１種以上の双性イオン性界面活性剤が、１種以上の双性イオン性リン脂質を含む、態様１２０に記載の組成物。
態様１２２．１種以上の双性イオン性界面活性剤は、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リン酸ホスファチジルイノシトール、二リン酸ホスファチジルイノシトール、トリリン酸ホスファチジルイノシトール、セラミドホスホリルコリン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジリノレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、又はこれらの２種以上の組合せを含む、態様１２０又は１２１に記載の組成物。
態様１２３．１種以上の双性イオン性界面活性剤は、レシチンを含む、態様１２０～１２２のいずれか１項に記載の組成物。
態様１２４．１種以上の双性イオン性界面活性剤は、組成物中に少なくとも約１０ｗｔ％の量で存在する、態様１２０～１２３のいずれか１項の組成物。
態様１２５．１種以上の双性イオン性界面活性剤は、組成物中に約５ｗｔ％～約２５ｗｔ％の量で存在する、態様１２０～１２３のいずれか１項に記載の組成物。
態様１２６．ｐＨ依存的放出系は、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を含む、態様１１３～１２５のいずれか１項に記載の組成物。
態様１２７．少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、組成物中に少なくとも約５ｗｔ％の量で存在する、態様１２６に記載の組成物。
態様１２８．少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、組成物中に約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量で存在する、態様１２６に記載の組成物。
態様１２９．少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、モノカルボン酸である、態様１２６～１２８のいずれか１項に記載の組成物。
態様１３０．少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、オクテン酸、デセン酸、デカジエン酸、ラウロレイン酸、ラウロリノール酸、ミリストバセン酸、ミリストリノール酸、ミリストリノレン酸、パルミトリノレン酸、パルミチドン酸、α－リノレン酸、ステアリドン酸、ジホモ－α－リノレン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、クルパノドン酸、ドコサヘキサエン酸、９，１２，１５，１８，２１－テトラコサペンタエン酸、６，９，１２，１５，１８，２１－テトラコサヘキサエン酸、ミリストレイン酸、パルミトバクセン酸、α－エレオステアリン酸、β－エレオステアリン酸、プニカ酸、７，１０，１３－オクタデカトリエン酸、９，１２，１５－エイコサトリエン酸、β－エイコサテトラエン酸、８－テトラデセン酸、１２－オクタデセン酸、リノール酸、リノールエライジン酸、γ－リノレン酸、カレンジン酸、ピノレン酸、ジホモ－リノール酸、ジホモ－γ－リノレン酸、アラキドン酸、アドレン酸、オスボンド酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、ルーメン酸、パウリン酸、７，１０，１３－エイコサトリエン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸、８，１１－エイコサジエン酸、ミード酸、サピエン酸、ガドレイン酸、４－ヘキサデセン酸、ペトロセリン酸、及び８－エイコセン酸、又はそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、態様１２６～１２９のいずれか１項に記載の組成物。
態様１３１．非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、
（ａ）１種以上のポリ酸、
（ｂ）１種以上の水不溶性オリゴマー、
（ｃ）１種以上の水不溶性ポリマー、又は
（ｄ）それらの任意の組合せ
を含む態様１１３～１３０のいずれか１項に記載の組成物。
態様１３２．１種以上のポリ酸は、生体適合性脂肪ポリ酸を含む、態様１３１に記載の組成物。
態様１３３．１種以上のポリ酸は、グルタル酸（ＧＡ）、ポリ（メタクリル酸－コ－メタクリル酸メチル）、又はフタル酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣ－Ｐ）、若しくはそれらの２種以上の組合せを含む、態様１３１に記載の組成物。
態様１３４．１種以上のポリ酸は、組成物中に約１ｗｔ％～約１０ｗｔ％の量で存在する、態様１３１～１３３のいずれか１項に記載の組成物。
態様１３５．１種以上の水不溶性オリゴマーは、低分子量ポリ（ヘキシル置換ラクチド）（ＰＨＬＡ）、低分子量ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、エチルセルロース、又はアクリレートポリマー、及びそれらのコポリマー又はそれらの２種以上の組合せを含む、態様１３１～１３４のいずれか１項に記載の組成物。
態様１３６．１種以上の水不溶性オリゴマーは、組成物中に約１ｗｔ％～約５ｗｔ％の量で存在する、態様１３１～１３５のいずれか１項に記載の組成物。
態様１３７．１種以上の水不溶性ポリマーは、エチルアクリレート及びメチルメタクリレートのコポリマー、ラクチド－コグリコリド、セルロース、もしくはエチルセルロース、又はそれらの２種以上の組合せを含む、態様１３１～１３６のいずれか１項に記載の組成物。
態様１３８．１種以上の水不溶性ポリマーは、組成物中に約１ｗｔ％～約５ｗｔ％の量で存在する、態様１３１～１３７のいずれか１項に記載の組成物。
態様１３９．非水性のｐＨ依存的放出系は、１種以上の中性脂質をさらに含む、態様１１３～１３８のいずれか１項に記載の組成物。
態様１４０．前記１種以上の中性脂質は、１種以上の生体適合性油を含む、態様１３９に記載の組成物。
態様１４１．１種以上の生体適合性油は、ピーナッツ油、キャノーラ油、アボカド油、ベニバナ油、オリーブ油、コーン油、大豆油、ゴマ油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、動物油、魚油、クリル油、又はそれらの２種以上の組合せを含む、態様１４０に記載の組成物。
態様１４２．１種以上の中性脂質は、脂肪酸エステルを含む、態様１３９に記載の組成物。
態様１４３．脂肪酸エステルは、脂肪酸メチルエステルである、態様１４２に記載の組成物。
態様１４４．脂肪酸メチルエステルは、リノレン酸メチル、オレイン酸メチル、又はパルミチン酸メチル、若しくはそれらの組合せである、態様１４３に記載の組成物。
態様１４５．１種以上の中性脂質は、組成物中に約３０ｗｔ％～約７５ｗｔ％の量で存在する、態様１３９～１４４のいずれか１項に記載の組成物。
態様１４６．以下から本質的になる、又は以下からなる医薬組成物：
（ａ）態様１１３～１４５のいずれか１項に記載のキャリア組成物；及び
（ｂ）１種以上の生物学的活性剤、
ここで、キャリア組成物と１種以上の生物学的活性剤との重量比は、約１０：１から約１：２の間である。
態様１４７．１種以上の生物学的活性剤は、キャリア組成物中に懸濁されている、態様１４６に記載の医薬組成物。
態様１４８．１種以上の生物学的活性剤は、結晶性固体粒子でである、態様１４６又は１４７に記載の医薬組成物。
態様１４９．生物学的活性剤は、酸に不安定な医薬、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗マラリア剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、鎮咳剤、神経遮断剤、ベータ遮断剤、強心剤、副腎皮質ステロイド薬、抗パーキンソン剤、胃腸薬、ヒスタミン、ヒスタミン受容体拮抗剤、角質溶解剤、脂質調整剤、筋弛緩剤、硝酸塩、抗狭心症剤、非ステロイド系抗炎症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、性ホルモン、興奮剤、栄養補助剤、ペプチド、タンパク質、治療タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、グリコサミノグリカン、酸に不安定な薬物、（＋）－Ｎ｛３－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－２－シクロペンテン－１－イル｝－Ｎ－ヒドロキシウレア、アミラーゼ、アウレオマイシン、バシトラシン、ベータカロテン、セファロスポリン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼプ酸塩、デラムシクラン、ジタノシン、ジギタリスグリコシド、ジヒドロストレプトマイシン、エリスロマイシン、エトポシド、ファモチジン、ホルモン、エストロゲン、インシュリン、アドレナリン、ヘパリン、リパーゼ、ミラメリン、ノボビオシン、パンクレアチン、ペニシリン塩、ポリミキシン、プラバスタチン、プロガバイド、プロテアーゼ、キナプリル、キノキサリン－２－カルボン酸、［４－（Ｒ）カルバモイル－１－（Ｓ－３－フルオロベンジル－２－（Ｓ），７－ジヒドロキシ－７－メチルオクチル］アミド、キノキサリン－２－カルボン酸［１－ベンジル－４－（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－２－ヒドロキシ－４－ヒドロキシカルバモイル－ブチル］－アミドラニチジン、ストレプトマイシン、サブチリン、スルファニルアミド、プロトンポンプ阻害剤、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ミノプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールからなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を含む、態様１４６～１４８のいずれか１項の医薬組成物。
態様１５０．１種以上の生物学的活性剤は、疎水性である、態様１４６～１４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
態様１５１．１種以上の生物学的活性剤は、酸に不安定な薬物を含む、態様１４６～１５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
態様１５２．酸に不安定な薬物は、ヘパリン、インスリン、エリスロポエチン、パンクレアチン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ペニシリン塩、ベンザチンペニシリン、ポリミキシン、スルファニルアミド、及びエリスロマイシンからなる群より選択される、態様１５１に記載の医薬組成物。
態様１５３．１種以上の生物学的活性剤は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含む、態様１４６～１４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
態様１５４．ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ピロキシカム、サリチル酸塩、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、メフェナム酸、ＣＯＸ２阻害剤、及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される、態様１５３に記載の医薬組成物。
態様１５５．ＮＳＡＩＤは、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン及びメフェナム酸からなる群より選択される、態様１５４に記載の薬学的組成物。
態様１５６．ＮＳＡＩＤは、アスピリンである、態様１５４に記載の医薬組成物。
他の態様は、以下の特許請求の範囲に記載されている。

Claims (57)

  1. （ａ）非水性のｐＨ依存的放出系；及び
    （ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系、
    を含む医薬のキャリア組成物であって、
    （ｉ）該キャリア組成物は、低ｐＨ形態及び高ｐＨ形態を有し；
    （ｉｉ）該キャリア組成物は、非水性のｐＨ依存的放出系により、低ｐＨ形態から最小限に、高ｐＨ形態から最大限に１種以上の生物学的活性剤を放出するように処方され；
    （ｉｉｉ）該キャリア組成物は、非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系により、低ｐＨ形態に再構築するか、又は新しい低ｐＨ形態を構築するように処方され；及び
    （ｉｖ）該キャリア組成物は、１種以上の生物学的活性剤をその再構築形態に再吸収するか、又は１種以上の生物学的活性剤を新たに構築された形態で吸収するように処方されることを特徴とするキャリア組成物。
  2. 非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、１種以上の非イオン性界面活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. １種以上の非イオン性界面活性剤は、組成物中に約０．０５ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量で存在する、請求項２に記載の組成物。
  4. １種以上の非イオン性界面活性剤は、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、又はそれらの２種以上の組合せを含む、請求項２又は３に記載の組成物。
  5. １種以上の非イオン性界面活性剤は、ソルビタンのモノ、ジ、及びトリ脂肪酸エステルから選択される１種以上を含む、請求項２又は３に記載の組成物。
  6. １種以上の非イオン性界面活性剤は、プロピレングリコールモノラウレートを含む、請求項２又は３に記載の組成物。
  7. １種以上の非イオン性界面活性剤は、トリオレイン酸ソルビタン（ＳＴＯ）、モノオレイン酸ソルビタン、又はトリステアリン酸ソルビタン、又はそれらの組合せを含む、請求項２又は３に記載の組成物。
  8. 非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、１種以上の双性イオン性界面活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。
  9. １種以上の双性イオン性界面活性剤は、１種以上の双性イオン性リン脂質を含む、請求項８に記載の組成物。
  10. １種以上の双性イオン性界面活性剤は、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リン酸ホスファチジルイノシトール、二リン酸ホスファチジルイノシトール、トリリン酸ホスファチジルイノシトール、セラミドホスホリルコリン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジリノレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、又はこれらの２種以上の組合せを含む、請求項８に記載の組成物。
  11. １種以上の双性イオン性界面活性剤は、レシチンを含む、請求項８に記載の組成物。
  12. １種以上の双性イオン性界面活性剤は、組成物中に少なくとも約１０ｗｔ％の量で存在する、請求項８に記載の組成物。
  13. １種以上の双性イオン性界面活性剤は、組成物中に約５ｗｔ％～約２５ｗｔ％の量で存在する、請求項８に記載の組成物。
  14. ｐＨ依存的放出系は、少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸を含む、請求項１に記載の組成物。
  15. 少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、少組成物中になくとも約５ｗｔ％の量で存在する、請求項１４に記載の組成物。
  16. 少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、組成物中に少なくとも約１０ｗｔ％の量で存在する、請求項１４に記載の組成物。
  17. 少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、組成物中に少なくとも約１５ｗｔ％の量で存在する、請求項１４に記載の組成物。
  18. 少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、組成物中に少なくとも約２０ｗｔ％の量で存在する、請求項１４に記載の組成物。
  19. 少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、組成物中に約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量で存在する、請求項１４に記載の組成物。
  20. 少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、モノカルボン酸である、請求項１４に記載の組成物。
  21. 少なくとも８個の炭素原子を有するカルボン酸は、オクテン酸、デセン酸、デカジエン酸、ラウロレイン酸、ラウロリノール酸、ミリストバセン酸、ミリストリノール酸、ミリストリノレン酸、パルミトリノレン酸、パルミチドン酸、α－リノレン酸、ステアリドン酸、ジホモ－α－リノレン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、クルパノドン酸、ドコサヘキサエン酸、９，１２，１５，１８，２１－テトラコサペンタエン酸、６，９，１２，１５，１８，２１－テトラコサヘキサエン酸、ミリストレイン酸、パルミトバクセン酸、α－エレオステアリン酸、β－エレオステアリン酸、プニカ酸、７，１０，１３－オクタデカトリエン酸、９，１２，１５－エイコサトリエン酸、β－エイコサテトラエン酸、８－テトラデセン酸、１２－オクタデセン酸、リノール酸、リノールエライジン酸、γ－リノレン酸、カレンジン酸、ピノレン酸、ジホモ－リノール酸、ジホモ－γ－リノレン酸、アラキドン酸、アドレン酸、オスボンド酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、ルーメン酸、パウリン酸、７，１０，１３－エイコサトリエン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ネルボン酸、８，１１－エイコサジエン酸、ミード酸、サピエン酸、ガドレイン酸、４－ヘキサデセン酸、ペトロセリン酸、及び８－エイコセン酸、又はそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
  22. 非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、
    （ａ）１種以上のポリ酸、
    （ｂ）１種以上の水不溶性オリゴマー、
    （ｃ）１種以上の水不溶性ポリマー、又は
    （ｄ）それらの任意の組合せ
    を含む、請求項１に記載の組成物。
  23. １種以上のポリ酸は、生体適合性脂肪ポリ酸を含む、請求項２２に記載の組成物。
  24. １種以上のポリ酸は、グルタル酸（ＧＡ）、ポリ（メタクリル酸－コ－メタクリル酸メチル）、又はフタル酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣ－Ｐ）、若しくはそれらの２種以上の組合せを含む、請求項２２に記載の組成物。
  25. １種以上のポリ酸は、組成物中に約１ｗｔ％～約１０ｗｔ％の量で存在する、請求項２２に記載の組成物。
  26. １種以上の水不溶性オリゴマーは、低分子量ポリ（ヘキシル置換ラクチド）（ＰＨＬＡ）、低分子量ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、エチルセルロース、又はアクリレートポリマー、及びそれらのコポリマー又はそれらの２種以上の組合せを含む、請求項２２に記載の組成物。
  27. １種以上の水不溶性オリゴマーは、組成物中に約１ｗｔ％～約５ｗｔ％の量で存在する、請求項２２に記載の組成物。
  28. １種以上の水不溶性ポリマーは、エチルアクリレート及びメチルメタクリレートのコポリマー、ラクチド－コグリコリド、セルロース、もしくはエチルセルロース、又はそれらの２種以上の組合せを含む、請求項２２に記載の組成物。
  29. １種以上の水不溶性ポリマーは、組成物中に約１ｗｔ％～約５ｗｔ％の量で存在する、請求項２２に記載の組成物。
  30. （ａ）非水性のｐＨ依存的放出系は、１０ｗｔ％から９５ｗｔ％の間の量で存在し；かつ
    （ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、約５ｗｔ％から９０ｗｔ％の間の量で存在する、
    請求項１に記載の組成物。
  31. （ａ）非水性のｐＨ依存的放出系は、２０ｗｔ％から９５ｗｔ％の間の量で存在し；かつ
    （ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、約５ｗｔ％から８０ｗｔ％の間の量で存在する、
    請求項１に記載の組成物。
  32. （ａ）非水性のｐＨ依存的放出系は、３０ｗｔ％から９５ｗｔ％の間の量で存在し；及び
    （ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、約５ｗｔ％から７０ｗｔ％の間の量で存在する、
    請求項１に記載の組成物。
  33. （ａ）非水性のｐＨ依存的放出系は、４０ｗｔ％から９５ｗｔ％の間の量で存在し；及び
    （ｂ）非水性のｐＨ依存的再構築／構築及び再吸収／吸収系は、約５ｗｔ％から６０ｗｔ％の間の量で存在する、
    請求項１に記載の組成物。
  34. 非水性のｐＨ依存的放出系は、
    （ａ）少なくとも１５ｗｔ％の、少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸、
    （ｂ）少なくとも２０ｗｔ％の、少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸、又は
    （ｃ）少なくとも３０ｗｔ％の、少なくとも８個の炭素原子を有する１種以上のモノカルボン酸
    を含む、請求項１に記載の組成物。
  35. 非水性のｐＨ依存的放出系は、
    非水性のｐＨ依存的放出系は、
    （ａ）少なくとも１５ｗｔ％の、（ｉ）１種以上の低融点モノカルボン酸、（ｉｉ）１種以上の中融点モノカルボン酸、（ｉｉｉ）１種以上の高融点モノカルボン酸、又は（ｉｖ）それらの任意の組合せの混合物を含み、
    （ｂ）（ｉ）低融点モノカルボン酸は、室温以下の融点温度を有し、
    （ｉｉ）中融点モノカルボン酸は、室温より高く、哺乳類又はヒトの体温以下の融点温度を有し、
    （ｉｉｉ）高融点モノカルボン酸は、哺乳類又はヒトの体温よりも高い融点温度を有する、
    請求項１に記載の組成物。
  36. 非水性のｐＨ依存的放出系は、１種以上の中性脂質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  37. １種以上の中性脂質は、１種以上の生体適合性油を含む、請求項３６に記載の組成物。
  38. １種以上の生体適合性油は、ピーナッツ油、キャノーラ油、アボカド油、ベニバナ油、オリーブ油、コーン油、大豆油、ゴマ油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、動物油、魚油、クリル油、又はそれらの２種以上の組合せを含む、請求項３７に記載の組成物。。
  39. １種以上の中性脂質は、脂肪酸エステルを含む、請求項３６に記載の組成物。
  40. 脂肪酸エステルは、脂肪酸メチルエステルである、請求項３９に記載の組成物。
  41. 脂肪酸メチルエステルは、リノレン酸メチル、オレイン酸メチル、又はパルミチン酸メチル、若しくはそれらの組合せである、請求項４０に記載の組成物。
  42. １種以上の中性脂質は、組成物中に約３０ｗｔ％～約７５ｗｔ％の量で存在する、請求項３６に記載の組成物。
  43. 非水性のｐＨ依存的放出系は、１種以上の低融点中性脂質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  44. 非水性のｐＨ依存的放出系は、１種以上の中融点中性脂質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  45. 非水性のｐＨ依存的放出系は、１種以上の高融点中性脂質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  46. （１）脂肪酸塩、（２）二次錯化剤、（３）保護剤、（４）賦形剤、（５）アジュバント、（６）乾燥剤、（７）酸化防止剤、（８）防腐剤、（９）キレート剤、（１０）粘度調節剤、（１１）強壮剤、（１２）香味料及び味マスキング剤、（１３）着色料、（１４）着香剤、（１５）不透明化剤、（１６）懸濁化剤、及び（１７）結合剤から選択される１種以上をさらに１０ｗｔ％未満で含む、請求項１に記載の組成物。
  47. 以下を含む医薬組成物：
    （ａ）請求項１に記載のキャリア組成物；及び
    （ｂ）１種以上の生物学的活性剤、
    ここで、キャリア組成物と１種以上の生物学的活性剤との重量比は、約１０：１から約１：２の間である。
  48. １種以上の生物学的活性剤は、キャリア組成物中に懸濁されている、請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. １種以上の生物学的活性剤は、結晶性固体粒子である、請求項４７に記載の医薬組成物。
  50. 生物学的活性剤は、酸に不安定な医薬、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗マラリア剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、鎮咳剤、神経遮断剤、ベータ遮断剤、強心剤、副腎皮質ステロイド薬、抗パーキンソン剤、胃腸薬、ヒスタミン、ヒスタミン受容体拮抗剤、角質溶解剤、脂質調整剤、筋弛緩剤、硝酸塩、抗狭心症剤、非ステロイド系抗炎症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、性ホルモン、興奮剤、栄養補助剤、ペプチド、タンパク質、治療タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、グリコサミノグリカン、酸に不安定な薬物、（＋）－Ｎ｛３－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－２－シクロペンテン－１－イル｝－Ｎ－ヒドロキシウレア、アミラーゼ、アウレオマイシン、バシトラシン、ベータカロテン、セファロスポリン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼプ酸塩、デラムシクラン、ジタノシン、ジギタリスグリコシド、ジヒドロストレプトマイシン、エリスロマイシン、エトポシド、ファモチジン、ホルモン、エストロゲン、インシュリン、アドレナリン、ヘパリン、リパーゼ、ミラメリン、ノボビオシン、パンクレアチン、ペニシリン塩、ポリミキシン、プラバスタチン、プロガバイド、プロテアーゼ、キナプリル、キノキサリン－２－カルボン酸、［４－（Ｒ）カルバモイル－１－（Ｓ－３－フルオロベンジル－２－（Ｓ），７－ジヒドロキシ－７－メチルオクチル］アミド、キノキサリン－２－カルボン酸［１－ベンジル－４－（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－２－ヒドロキシ－４－ヒドロキシカルバモイル－ブチル］－アミドラニチジン、ストレプトマイシン、サブチリン、スルファニルアミド、プロトンポンプ阻害剤、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ミノプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールからなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
  51. １種以上の生物学的活性剤が疎水性である、請求項４７に記載の医薬組成物。
  52. １種以上の生物学的活性剤は、酸に不安定な薬物を含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
  53. 酸に不安定な薬物は、ヘパリン、インスリン、エリスロポエチン、パンクレアチン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ペニシリン塩、ベンザチンペニシリン、ポリミキシン、スルファニルアミド、及びエリスロマイシンからなる群より選択される、請求項５２記載の医薬組成物。
  54. １種以上の生物学的活性剤は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
  55. ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ピロキシカム、サリチル酸塩、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、メフェナム酸、ＣＯＸ２阻害剤、及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. ＮＳＡＩＤは、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン及びメフェナム酸からなる群より選択される、請求項５５に記載の医薬組成物。
  57. ＮＳＡＩＤがアスピリンである、請求項５５に記載の医薬組成物。
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