CN114948882B - 具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉的制备方法，步骤：将神经酸溶于无水乙醇，然后逐滴加至壳聚糖水溶液中，得到混合物一，旋蒸脱除乙醇，放入透析袋中一次透析除去未反应的壳聚糖，再将一次透析后的溶液逐滴加至丝素蛋白溶液中，搅拌均匀，放入透析袋中二次透析除去未反应的丝素蛋白；重复操作上述步骤，直至完成多次层层自组装包裹过程；将最后一次透析的溶液冻干，得到的产品具有水溶性和特定靶向性，以实现神经酸直接作用于脑部微酸性病灶区域靶向给药。

Description

具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉的制备方法
技术领域
本发明属于药物载体技术领域，更具体的说是涉及具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉的制备方法，尤其涉及一种采用层层自组装技术构建具有酸环境响应的核-壳型神经酸水溶性微粉的方法。
背景技术
阿尔茨海默症是一种与年龄相关的慢性神经退行性疾病。这种疾病晚期患者精神症状突出，丧失社会活动。在65～74岁老年人中的发病率为3％，在75～84岁老年人中的发病率为17％，而在85岁以上老年人中的发病率高达32％。随着人口老龄化的进一步加重，患病率呈现不断增长的趋势，2015～2018年患病率为1985～1989年的5倍。预计到2050年，全世界痴呆患者会增加到1.31亿，其中AD性痴呆约占60～80％。我国老龄化形势十分严峻，也预示着阿尔茨海默症患者人数将明显增加，到2050年我国阿尔茨海默症患者人数将超过3000万人。AD患者的直接医疗费用和长期护理费用十分昂贵，2020年仅美国就为AD患者的医疗和护理投入了超过3050亿美元的费用，预计到2050年AD患者的医疗费用高达1.1万亿美元。AD的高发病率、高死亡率和高额医疗费用给患者个人、家庭和社会都带来了难以承受的精神和经济压力，阿尔茨海默症已经成为亟需解决的重大世界难题。
神经酸(Nervonic acid)是一种ω-9型长链单不饱和脂肪酸，化学名为顺-15-二十四碳烯酸。1926年，Tsujimoto研究小组首次从鲨鱼油中分离出神经酸，并确认其为顺式结构，相对分子质量为36.6，分子式为C24H46O2，化学结构式为CH3-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)13-COOH。神经酸在常温下为白色的片状晶体，溶于醇不溶于水。神经酸是大脑神经组织和细胞的一种核心天然成分，是第一个、也是唯一一个能修复疏通受损的大脑神经通路——神经纤维、并可促进神经细胞再生的双效物质，是大脑细胞、视神经细胞、周围神经生长、再发育和维持所必需的营养物质。神经酸对神经细胞增殖和分化以及大脑发育等具有重要作用，其通过调节神经递质的含量，加快神经细胞间的信息传递，促进神经细胞的再生和接触抑制，从而改善大脑的功能，增强记忆力，修复受损神经细胞，提高神经细胞的活跃性。作为一种神经营养因子，目前已有许多利用神经酸治疗大脑疾病的报道，诸如帕金森症、策尔韦斯综合症、肾上腺脑白质营养不良等疾病。王茵等等采用神经酸分别对鼠进行了急性毒性、致突变性喂养试验，结果表明神经酸属无毒级，无致突变性。王建民对神经酸进行了一系列评价测试，结果表明神经酸能够显著提升受试者的记忆力和IQ值。神经酸还可加快婴儿大脑与视觉功能的发育。也有研究报道表明神经酸还能增强免疫功能，防治艾滋病。相反，如果大脑中神经酸含量不足会导致大脑损伤，甚至会影响记忆力，导致老年痴呆症、中风后遗症等脑疾病。国际脑科学最新研究成果认为，脑病治疗必须采用1+1疗法，即脑神经细胞与神经纤维必须同时治疗，只有双管齐下才能制服脑病。神经酸可诱导神经纤维自我生长及分裂、修复堵塞、扭曲、凝聚及断裂的神经纤维，让“脑路”畅通，使指令顺畅，恢复病人在语言、记忆、感觉、肢体等方面的部分或全部功能，是攻克脑病的必由之路，是治疗脑病的根本。
AD的高发病率、高死亡率和高额医疗费用给患者个人、家庭和社会都带来了难以承受的精神和经济压力，AD已成为21世纪全球性的公共卫生问题。随着近些年人们对AD疾病研究的逐步深入，与疾病关联的药物研发和治疗手段也不断取得新的突破。根据药物靶标将已上市和在研发的药物分为：AchE、Aβ、αβγ分泌酶、Tau蛋白等。美国已批准治疗AD的药物有美金刚、他克林、利斯的明、多奈哌齐等，这些药物以合成西药为主。主要是针对相关症状所研发，主要有：①胆碱酶抑制剂(ChEI)，包括FDA批准的5种治疗AD的药物中，有4种属于该类药物：他克林(肝脏毒性太大)、多奈哌齐(恶心、呕吐、腹泻等不良反应)、利斯的明(肠道症状及昏睡、疲劳等不良反应)和加兰他敏(心率过快、恶心、失眠等副作用)。石杉碱甲是国内研发的ChEI类药物；②N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体阻断剂：美金刚是一种NMDA受体拮抗剂(轻度AD患者没有显著效果)，被FDA批准用于治疗中重度AD；③抗氧化类药物主要有：司来吉兰(体位性低血压)、维生素E、银杏叶提取物、褪黑素；④非甾体抗炎药(NSAIDs)：NSAIDs分为两类，非选择性环氧合酶(COX)-1和选择性COX-2抑制剂。流行病学研究显示，长期服用NSAIDs对缓解AD有效，短期无效；⑤钙离子拮抗剂：临床应用的Ca2+拮抗剂典型药物有尼莫地平和氟桂利嗪。尼莫地平可以透过血脑屏障，阻止Ca2+进入神经细胞，保护神经细胞，改善AD患者的认知功能，对中重度AD有一定疗效；氟桂利嗪可以保护皮质细胞免受Ca2+超载损伤，改善AD患者记忆力减弱的症状。
然而，现有药物对AD的治疗效果并不理想，不仅存在毒副作用大，而且对晚期AD疗效较差，难以逆转疾病，不能阻断其发病过程。老年痴呆发病率逐年上升，现有西药疗效有限，并有明显的副作用，至今没有较为理想的治疗药物。AD治疗的研究正向多方面和多层次进行，许多医药企业将AD治疗药物研究的重点转向了天然产物，试图从中开发出具有良好治疗效果、低毒或者无毒副作用的药物。
考虑到阿尔茨海默症患者脑部病症区域属于微酸性区域，神经酸不溶于水，易在心和肝脏组织中富集，而游离状态的神经酸或其酯状物很难穿过血脑屏障到达病患处，这些都严重影响了其生物利用度和脑部疾病治疗效果。
因此，研发一种具有水溶性，赋予其靶向性，以提高神经酸生物利用度，本发明采用层层自组装技术构建具有酸环境响应的核-壳型神经酸水溶性微粉的方法来解决本领域技术人员亟需解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种采用层层自组装技术构建具有酸环境响应的核-壳型神经酸水溶性微粉的方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉的制备方法，包括以下步骤：
(1)将神经酸溶于无水乙醇，然后逐滴加至壳聚糖水溶液中，搅拌均匀得到混合物一；
(2)将混合物一旋蒸脱除乙醇，放入透析袋中一次透析除去未反应的壳聚糖，再将一次透析后的溶液逐滴加至丝素蛋白溶液中，搅拌均匀，放入透析袋中二次透析除去未反应的丝素蛋白，得到完成一次自组装包裹过程的溶液；
(3)将完成一次自组装包裹过程的溶液逐滴加至壳聚糖水溶液中，重复操作步骤(1)-(2)，直至得到完成多次层层自组装包裹过程的溶液；
(4)将步骤(3)完成多次层层自组装包裹过程的溶液冻干，得到上述具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉。
进一步，步骤(1)上述神经酸与无水乙醇添加比例为每1g神经酸溶于1-5mL无水乙醇。
采用上述进一步技术发的有益效果，适当的添加比例使神经酸可以充分溶解。
进一步，步骤(1)-(2)上述壳聚糖水溶液的浓度均为0.1-10g/mL。
采用上述进一步技术发的有益效果，合理的壳聚糖水溶液浓度使神经酸包载率得到提高。
进一步，步骤(1)上述无水乙醇和壳聚糖水溶液的体积比为1:(1-10)。
采用上述进一步技术发的有益效果，合理无水乙醇和壳聚糖水溶液的体积比有利于降低包裹粒子的大小。
进一步，步骤(1)上述滴加速度为5-10秒/滴，搅拌转速为5500-8000r/min，搅拌时间为5-25min。
采用上述进一步技术发的有益效果，避免滴加速度过快，时间过久引起粒子团聚，影响粒子粒径。
进一步，步骤(2)上述旋蒸为旋转蒸发除去有机溶剂，旋蒸温度为45-90℃。
采用上述进一步技术发的有益效果，避免残留有机溶剂，提高包裹率和降低粒子粒径。
进一步，步骤(2)上述再将一次透析后的溶液逐滴加至丝素蛋白溶液中，搅拌均匀，滴加速度为5-10秒/滴，搅拌转速为5500-8500r/min，搅拌时间为5-25min。
采用上述进一步技术发的有益效果，提高二次神经酸包裹包载率和降低粒径。
进一步，步骤(2)上述丝素蛋白溶液的浓度为0.5-5g/mL，溶剂为去离子水。
采用上述进一步技术发的有益效果，可以更大限度的包裹神经酸和降低粒径。
进一步，步骤(2)上述一次透析后的溶液和丝素蛋白溶液的体积比为1:(1-10)。
采用上述进一步技术发的有益效果，可以提高神经酸的含量。
进一步，步骤(2)上述一次透析透析袋截留分子量范围为3500-7000Da，二次透析透析袋截留分子量范围为4000-10000Da。
采用上述进一步技术发的有益效果，除去大分子量的杂质，提高神经酸的含量，以及降低微粉粒子大小。
进一步，步骤(2)上述一次透析时间为24-120h，二次透析时间为48-120h。
采用上述进一步技术发的有益效果，可以充分除去多余的壳聚糖，丝素蛋白。
进一步，步骤(4)上述冻干温度-60～-80℃，冻干时间48-120h。
采用上述进一步技术发的有益效果，除去自由水，保护其结构不发生改变。
进一步，步骤(4)上述具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉的粒径为800-900nm。
采用上述进一步技术发的有益效果，纳米级神经酸小分子结构增加水溶性有利于吸收。
本发明的有益效果：本发明采用层层自组装技术，以具有良好生物相容性的天然高分子化合物壳聚糖和丝素蛋白为壁材，逐层交替组装壳聚糖和丝素蛋白，制备出具有酸环境响应的核-壳型(神经酸/壳聚糖/丝素蛋白)水溶性复合微粉，良好的生物活性、生物相容性以及特定靶向性，最终实现神经酸直接作用于脑部微酸性病灶区域靶向给药。
附图说明
图1为本发明制备的酸环境响应神经酸水溶性复合微粉微观形貌、实物和水溶液照片；
图2为酸环境神经酸水溶性复合微粉水溶液粒径检测结果；
图3为神经酸样品、壳聚糖样品、丝素蛋白样品、实施例1制备的神经酸水溶性复合微粉红外分析图；
图4实施例1制备的具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉XRD分析图；
图5神经酸(a)、壳寡糖(b)、丝素蛋白(c)和实施例1制备的具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉(d)热重分析图；
图6不同pH环境实施例1制备的具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉体外释放率图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)将6g神经酸溶于9mL无水乙醇，然后逐滴加至45mL浓度为1.5g/mL壳聚糖水溶液中，滴加速度为5秒/滴，搅拌均匀得到混合物一，搅拌转速为6500r/min，搅拌时间为15min；
(2)将混合物一旋蒸60℃脱除乙醇，放入截留分子量为3500Da透析袋中一次透析除去未反应的壳聚糖，透析时间为72h，再将2mL一次透析后的溶液逐滴加至10mL浓度为1.5g/mL丝素蛋白溶液中，滴加速度为5秒/滴，丝素蛋白溶液溶剂为水，搅拌均匀，搅拌转速为5500r/min，搅拌时间为15min，放入截留分子量为4000Da的透析袋中二次透析除去未反应的丝素蛋白，透析时间为72h，得到完成一次自组装包裹过程的溶液；
(3)将完成一次自组装包裹过程的溶液逐滴加至壳聚糖水溶液中，重复操作步骤(1)-(2)，直至完成2次层层自组装包裹过程；
(4)步骤(3)完成2次层层自组装包裹过程的溶液冻干，冻干温度-70℃，冻干时间72h，得到粒径为803.6nm具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉。
实施例2
(1)将3g神经酸溶于15mL无水乙醇，然后逐滴加至120mL浓度为5g/mL壳聚糖水溶液中，滴加速度为8秒/滴，搅拌均匀得到混合物一，搅拌转速为7500r/min，搅拌时间为15min；
(2)将混合物一旋蒸75℃脱除乙醇，放入截留分子量为5500Da透析袋中一次透析除去未反应的壳聚糖，透析时间为24h，再将2mL一次透析后的溶液逐滴加至16mL浓度为2.5g/mL丝素蛋白溶液中，滴加速度为5秒/滴，丝素蛋白溶液溶剂为水，搅拌均匀，搅拌转速为7500r/min，搅拌时间为5min，放入截留分子量为7000Da的透析袋中二次透析除去未反应的丝素蛋白，透析时间为48h，得到完成一次自组装包裹过程的溶液；
(3)将完成一次自组装包裹过程的溶液逐滴加至壳聚糖水溶液中，重复操作步骤(1)-(2)，直至完成5次层层自组装包裹过程；
(4)步骤(3)完成5次层层自组装包裹过程的溶液冻干，冻干温度-60℃，冻干时间48h粉碎，得到粒径为831nm具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉。
实施例3
(1)将10g神经酸溶于10mL无水乙醇，然后逐滴加至100mL浓度为10g/mL壳聚糖水溶液中，滴加速度为10秒/滴，搅拌均匀得到混合物一，搅拌转速为8000r/min，搅拌时间为25min；
(2)将混合物一旋蒸90℃脱除乙醇，放入截留分子量为7000Da透析袋中一次透析除去未反应的壳聚糖，透析时间为120h，再将5mL一次透析后的溶液逐滴加至50mL浓度为0.5g/mL丝素蛋白溶液中，滴加速度为10秒/滴，丝素蛋白溶液溶剂为水，搅拌均匀，搅拌转速为8500r/min，搅拌时间为25min，放入截留分子量为10000Da的透析袋中二次透析除去未反应的丝素蛋白，透析时间为120h，得到完成一次自组装包裹过程的溶液；
(3)将完成一次自组装包裹过程的溶液逐滴加至壳聚糖水溶液中，重复操作步骤(1)-(2)，直至完成5次层层自组装包裹过程；
(4)步骤(3)完成5次层层自组装包裹过程的溶液冻干，冻干温度-80℃，冻干时间120h，得到粒径为838.6nm具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉。
以实施例1为例，本发明以神经酸为原料，采用层层自组装技术把带有电正性的壳聚糖和带电负性的丝素蛋白交替沉积到带电负性的神经酸基材表面，制备得到聚电解质多层膜结构——酸环境响应的核-壳型(神经酸/壳聚糖/丝素蛋白)水溶性复合微粉载药系统，其神经酸含量为8.76％，平均粒径为803.6nm，获得酸环境响应神经酸水溶性复合微粉微观形貌、实物和水溶液照片见图1，说明以神经酸作为基材，壳聚糖和丝素蛋白为壁材，通过层层自组装技术制备的神经酸水溶性复合微粉具有良好的水溶性。
通过图2酸环境响应神经酸水溶性复合微粉水溶液粒径检测，可以看出平均粒径为803.6nm，且溶液粒子稳定，形成了相对稳定的结构。
通过图3红外谱图可以看出，本发明酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉在3342cm-1处的羟基吸收峰强于神经酸样品、壳聚糖样品，略低于丝素蛋白样品，这说明酸环境响应神经酸水溶性复合微粉中神经酸、壳聚糖和丝素蛋白之间有较强的氢键形成，形成了结构稳定的核-壳型结构。
通过图4X射线衍射图可以看出，当X衍射角度小于20°时酸环境响应神经酸水溶性复合微粉衍射强度大于壳聚糖和丝素蛋白混合物X衍射强度，这是由于神经酸水溶性复合微粉包裹神经酸导致X衍射强度增加，这与神经酸X衍射峰相一致，也进一步说明神经酸水溶性复合微粉是具有核-壳型结构(神经酸/丝素蛋白/壳聚糖)。
通过热重分析图5，可以看出酸环境响应神经酸水溶性复合微粉热重损失低于神经酸原料，高于壳聚糖和丝素蛋白样品，这也说明酸环境响应神经酸水溶性复合微粉形成了很好的核-壳型结构，神经酸得到了很好的包裹。
通过图6体外释放率图可以看出本方法所制备的神经酸水溶性复合微粉具有较好的酸环境响应作用。
对所公开的实施例的说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (8)

1.一种具有酸环境响应的核-壳型神经酸水溶性复合微粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将神经酸溶于无水乙醇，然后逐滴加至壳聚糖水溶液中，搅拌均匀得到混合物一；
(2)将混合物一旋蒸脱除乙醇，放入透析袋中一次透析除去未反应的壳聚糖，再将一次透析后的溶液逐滴加至丝素蛋白溶液中，搅拌均匀，放入透析袋中二次透析除去未反应的丝素蛋白，得到完成一次自组装包裹过程的溶液；
(3)将完成一次自组装包裹过程的溶液逐滴加至壳聚糖水溶液中，重复操作步骤(1)-(2)，直至得到完成多次层层自组装包裹过程的溶液；
(4)将步骤(3)完成多次层层自组装包裹过程的溶液冻干，得到所述具有酸环境响应的神经酸水溶性复合微粉；
步骤(2)所述一次透析透析袋截留分子量范围为3500-7000Da，二次透析透析袋截留分子量范围为4000-10000Da；
所述复合微粉的粒径为800-900nm。
2.根据权利要求1所述一种具有酸环境响应的核-壳型神经酸水溶性复合微粉的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述神经酸与无水乙醇添加比例为每1g神经酸溶于1-5mL无水乙醇。
3.根据权利要求1所述一种具有酸环境响应的核-壳型神经酸水溶性复合微粉的制备方法，其特征在于，步骤(1)-(2)所述壳聚糖水溶液的浓度均为0.1-10g/mL。
4.根据权利要求1所述一种具有酸环境响应的核-壳型神经酸水溶性复合微粉的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述无水乙醇和壳聚糖水溶液的体积比为1:(1-10)。
5.根据权利要求1所述一种具有酸环境响应的核-壳型神经酸水溶性复合微粉的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述丝素蛋白溶液的浓度为0.5-5g/mL，溶剂为去离子水。
6.根据权利要求1所述一种具有酸环境响应的核-壳型神经酸水溶性复合微粉的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述一次透析后的溶液和丝素蛋白溶液的体积比为1:(1-10)。
7.根据权利要求1所述一种具有酸环境响应的核-壳型神经酸水溶性复合微粉的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述一次透析时间为24-120h，二次透析时间为48-120h。
8.根据权利要求1所述一种具有酸环境响应的核-壳型神经酸水溶性复合微粉的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述冻干温度-60～-80℃，冻干时间48-120h。
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