ES2944263T3 - Agente tópico para administración transdérmica - Google Patents

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ES2944263T3 ES15737583T ES15737583T ES2944263T3 ES 2944263 T3 ES2944263 T3 ES 2944263T3 ES 15737583 T ES15737583 T ES 15737583T ES 15737583 T ES15737583 T ES 15737583T ES 2944263 T3 ES2944263 T3 ES 2944263T3
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Hiroki Sakiyama
Noriaki Kaneda
Tomomi Shigeno
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Abstract

El propósito de la presente invención es proporcionar un agente tópico de ciclosporina que tiene una absorción transdérmica de ciclosporina mejorada. La presente invención proporciona un agente tópico que contiene ciclosporina y cetonas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agente tópico para administración transdérmica
Campo técnico
La presente invención se refiere a una preparación externa de ciclosporina que muestra una capacidad de absorción transdérmica mejorada de ciclosporina.
Antecedentes de la técnica
La ciclosporina es un compuesto que tiene una acción inmunosupresora y una acción de restauración del cabello, y se sabe que es eficaz para enfermedades cutáneas tales como psoriasis, dermatitis atópica, alopecia areata y similares. Sin embargo, dado que tiene un gran peso molecular de aproximadamente 1200, su absorción transdérmica es difícil. La absorción transdérmica de la piel humana es más difícil, ya que la capa del estrato córneo de la misma es más gruesa que la de los animales.
El documento no de patente 1 describe que se estudiaron una pluralidad de vehículos para la administración tópica de ciclosporina, y el etanol al 40% mostró la eficacia más alta.
El documento no de patente 2 describe un efecto de tratamiento proporcionado por la administración transdérmica de una disolución al 0,2% de ciclosporina disuelta en aceite de ricino sobre la alopecia areata. Sin embargo, en una preparación de aceite de ricino, la ciclosporina no se puede disolver a una concentración alta, la textura durante el uso es mala y se produce un problema de irritación de la piel.
El documento de patente 1 describe la ciclosporina A como otro compuesto que tiene un efecto de restauración del cabello, que puede usarse en combinación en un agente de restauración del cabello que contiene un inhibidor de la óxido nítrico sintasa análogo a la arginina. Además, los documentos no de patente 3 y 4 estudian el efecto del tratamiento de la alopecia areata mediante la aplicación tópica de ciclosporina A.
Lista de documentos
Documentos de patente
Documento de patente 1: JP-A-7-316023
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: International Journal of pharmaceutics 311 (2006)182-186
Documento no de patente 2: Ann Ital Dermatol Clin Sper 42 (1988) 377-382
Documento no de patente 3: Lancet 1986 ii 803-804
Documento no de patente 4: Transplantation Proceedings, vol. XX, n.° 3, suμl. 4 (junio) 1988, págs. 112-113 Sumario de la invención
Problemas a resolver por la invención
La patología de la alopecia areata es la aparición de manchas de pérdida de cabello circulares o irregulares en cualquier sitio donde exista cabello. Histopatológicamente, se caracteriza por infiltración de linfocitos perifoliculares, y se sabe que esta enfermedad es una enfermedad autoinmune, que se basa en anomalías de la inmunidad local. En vista de dicha patología y etiología, la ciclosporina A (CyA) se ha utilizado adicionalmente para el tratamiento de la alopecia areata (indicación no aprobada). Para el tratamiento se usa una preparación oral comercialmente disponible o una inyección de la misma; sin embargo, los inhibidores de la calcineurina, incluida la CyA, tienen dificultades debido a los efectos secundarios. Se sabe que la administración sistémica de los mismos provoca hipertensión, disfunción renal y otros diversos efectos secundarios. Además, existe el riesgo de interacción del fármaco con otros agentes, y su uso está restringido en algunas ocasiones.
Por lo tanto, se considera que los efectos secundarios sistémicos pueden reducirse, la concentración del ingrediente activo puede aumentarse en el sitio de la enfermedad y puede lograrse la eficacia tópica formando CyA para uso externo y aplicándola en tratamientos tópicos.
Como se mencionó anteriormente, sin embargo, la ciclosporina es difícil para la absorción transdérmica, y tampoco se conoce una preparación externa de ciclosporina que permita una absorción transdérmica suficiente a través de la piel humana.
La presente invención tiene como objetivo proporcionar una preparación externa de ciclosporina que muestra una capacidad de absorción transdérmica mejorada de ciclosporina.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos en un intento por resolver los problemas antes mencionados y han descubierto que la capacidad de absorción transdérmica de la ciclosporina puede mejorarse añadiendo metiletilcetona. Los presentes inventores realizaron estudios adicionales basados en tales hallazgos y completaron la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención proporciona lo siguiente.
[1] Una preparación externa que comprende (1) ciclosporina, (2) metiletilcetona, (3) etanol y (4) un éster de ácido graso.
[2] La preparación externa del punto [1] mencionado anteriormente, en la que el éster de ácido graso se selecciona del grupo que consiste en monoéster de ácido graso y triglicérido de cadena media.
[3] La preparación externa del punto [1] mencionado anteriormente, en la que el éster de ácido graso se selecciona del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y triglicérido caprílico/cáprico.
[4] La preparación externa del punto [1] mencionado anteriormente, en la que el éster de ácido graso es miristato de isopropilo y triglicérido caprílico/cáprico.
[5] La preparación externa de cualquiera de los puntos [1]-[4] mencionados anteriormente, que es líquida.
[6] La preparación externa de cualquiera de los puntos [1]-[5] mencionados anteriormente, que está sustancialmente exento de agua como agente de disolución.
[7] La preparación externa de cualquiera de los puntos [1 ]-[6] mencionados anteriormente, que es un inductor del crecimiento del cabello.
Efecto de la invención
La preparación externa de la presente invención es superior en cuanto a la capacidad de absorción transdérmica de la ciclosporina y, en particular, también permite una absorción transdérmica suficiente a través de la piel humana. Dado que la preparación externa de la presente invención puede promover la absorción transdérmica de ciclosporina para asegurar el suministro a la capa inferior de la piel, puede tratar la alopecia como la alopecia areata y similares, la psoriasis, la dermatitis atópica y similares.
La preparación externa de la presente invención puede reducir los efectos secundarios sistémicos tales como hipertensión, disfunción renal y similares debido a la administración oral de ciclosporina y puede mostrar eficacia tópica. La preparación externa de la presente invención es superior en capacidad de absorción transdérmica y puede administrarse de manera eficaz por vía tópica. Por lo tanto, los efectos de la ciclosporina, tales como la inducción del crecimiento del cabello y similares, pueden exhibirse de manera efectiva y es posible una dosificación baja.
La preparación externa de la presente invención es superior en estabilidad de conservación (estabilidad del ingrediente activo, estabilidad de la preparación) y provoca menos irritación de la piel.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra los resultados del Ejemplo Experimental 1.
La Fig. 2 muestra los resultados del Ejemplo Experimental 2.
La Fig. 3 muestra los resultados del Ejemplo Experimental 3.
La Fig. 4 muestra los resultados del Ejemplo Experimental 4.
La Fig. 5 muestra los resultados del Ejemplo Experimental 5.
La Fig. 6 muestra los resultados del Ejemplo Experimental 6.
Descripción de las realizaciones
La preparación externa de la presente invención contiene ciclosporina como fármaco.
En la presente memoria descriptiva, ciclosporina es un concepto que abarca ciclosporina A, ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D, ciclosporina H y similares. En la presente invención, la ciclosporina es preferiblemente ciclosporina A. El porcentaje de contenido de ciclosporina en la preparación externa de la presente invención generalmente no es inferior al 1 % en peso, preferiblemente no inferior al 1,25 % en peso, más preferiblemente no inferior al 2 % en peso, más preferiblemente no inferior al 2,5 % en peso, con especial preferencia no inferior al 5% en peso, con respecto a la cantidad total de la preparación. El porcentaje de contenido de ciclosporina en la cantidad total de la preparación es generalmente no más del 50 % en peso, preferiblemente no más del 30 % en peso, aún más preferiblemente no más del 10 % en peso.
El porcentaje de contenido de ciclosporina en la preparación externa de la presente invención es generalmente del 1-50 % en peso, preferiblemente 2,5-30 % en peso, aún más preferiblemente 5-30 % en peso, con respecto a la cantidad total de la preparación. El porcentaje de contenido de ciclosporina en una realización es del 1,25-10 % en peso, 2-10 % en peso, con respecto a la cantidad total de la preparación.
La preparación externa de la presente invención contiene una cetona. En la presente invención, la cetona es metiletilcetona.
El porcentaje de contenido de cetona en la preparación externa de la presente invención es generalmente del 1-99 % en peso, preferiblemente 5-90 % en peso, más preferiblemente 10-50 % en peso, aún más preferiblemente 10-30 % en peso, respecto de la cantidad total de la preparación. Cuando la cetona es inferior al 1% en peso, la capacidad de absorción transdérmica tiende a disminuir. Para reducir la irritación local, el contenido de cetona preferiblemente no supera el 50% en peso.
La preparación externa de la presente invención contiene etanol y un éster de ácido graso.
En la presente invención, el etanol es preferiblemente etanol anhidro. Los ejemplos del etanol anhidro incluyen el etanol anhidro definido en la 16a edición de la Farmacopea japonesa.
El porcentaje de contenido de etanol en la preparación externa de la presente invención es generalmente del 3-90 % en peso, preferiblemente 5-70 % en peso, más preferiblemente 8-50 % en peso, aún más preferiblemente 15-40 % en peso, respecto de la cantidad total de la preparación. Cuando el etanol es inferior al 3% en peso, la capacidad de absorción transdérmica tiende a disminuir. Para reducir la irritación local, el contenido de etanol preferiblemente no supera el 50% en peso.
El éster de ácido graso se utiliza como base no volátil.
En la presente invención, los ejemplos del éster de ácido graso incluyen ésteres de ácido monocarboxílico alifático, ácido dicarboxílico alifático y similares, y alcohol.
Los ejemplos del éster de ácido graso incluyen los monoésteres de ácidos grasos (p. ej., éster de alcohol monovalente que tiene 1-22 (preferiblemente 1-16, más preferiblemente 1-3) átomos de carbono (p. ej., alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol propílico, alcohol isopropílico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol palmitílico, alcohol estearílico, alcohol isoestearílico, alcohol cetoestearílico, alcohol 2-hexadecílico, alcohol octildodecílico, alcohol behenílico) y ácido monocarboxílico que tiene 6-22 (preferiblemente 14-16) átomos de carbono (por ejemplo, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido behénico, ácido isoesteárico) (p. ej., miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isoestearato de 2-hexadecilo)); diéster de ácido graso (p. ej., éster de alcohol divalente que tiene 2-22 átomos de carbono (p. ej., etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, hexanodiol, octanodiol, docosanodiol) y ácido graso que tiene 6-22 átomos de carbono (p. ej., ácido caproico, ácido caprílico , ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido behénico, ácido isoesteárico), o éster de ácido dicarboxílico que tiene 6-10 átomos de carbono (p. ej., ácido adípico, ácido sebácico) y alcohol que tiene 1-22 (preferiblemente 1-3) átomos de carbono (p. ej., alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol propílico, alcohol isopropílico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol palmitílico, alcohol estearílico, alcohol isoestearílico, alcohol cetoestearílico, alcohol 2-hexadecílico, alcohol octildodecílico, alcohol behenílico) (p. ej., adipato de diisopropilo, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo)); y éster de ácido graso y glicerina (p. ej., éster de glicerina y ácido graso que tiene 4-22 átomos de carbono (p. ej., ácido butírico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido behénico, ácido isoesteárico)).
El éster de ácido graso y glicerina es preferiblemente un glicérido de ácido graso de cadena media, más preferiblemente triglicérido de cadena media; el triglicérido de cadena media es un triglicérido con ácido graso que tiene de 4 a 18 (preferiblemente de 8 a 10) átomos de carbono (p. ej., ácido succínico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido linoleico) y el triglicérido caprílico/cáprico puede mencionarse específicamente. Como triglicérido de cadena media, se puede usar preferiblemente Miglyol 810 (triglicérido caprílico/cáprico, Mitsuba Trading Co., Ltd.).
Se pueden usar uno o más tipos de ésteres de ácidos grasos en combinación.
En la presente invención, el éster de ácido graso es preferiblemente monoéster de ácido graso (en particular, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo), sebacato de dietilo, éster de ácido graso y glicerina (preferiblemente, triglicérido de cadena media (en particular, triglicérido caprílico/cáprico)), más preferiblemente miristato de isopropilo o palmitato de isopropilo.
El porcentaje de contenido de éster de ácido graso en la preparación externa de la presente invención es generalmente del 1-98 % en peso, preferiblemente 3-50 % en peso, más preferiblemente 5-35 % en peso, aún más preferiblemente 5-30 % en peso, respecto de la cantidad total de la preparación.
Cuando el éster de ácido graso es inferior al 1% en peso, la ciclosporina tiende a precipitarse cuando se aplica a la parte afectada, como resultado de la volatilización de la cetona, los alcoholes inferiores (p. ej., etanol) y similares utilizados como agentes de disolución. Para reducir la irritación local, es preferible que no supere el 50% en peso.
Cuando el monoéster de ácido graso (particularmente miristato de isopropilo) y el éster de ácido graso y glicerina (preferiblemente triglicérido de cadena media (particularmente triglicérido caprílico/cáprico)) se usan en combinación en la preparación externa de la presente invención, el porcentaje de contenido de monoéster de ácido graso (particularmente miristato de isopropilo) es generalmente del 2-90 % en peso, preferiblemente 3-50 % en peso, más preferiblemente 5-30 % en peso, respecto de la cantidad total de la preparación, y el porcentaje de contenido de éster de ácido graso de glicerina (preferiblemente triglicérido de cadena media (particularmente triglicérido caprílico/cáprico)) es generalmente del 2-90 % en peso, preferiblemente 3-50 % en peso, aún más preferiblemente 5-30 % en peso, respecto de la cantidad total de la preparación.
La preparación externa de la presente invención se caracteriza por el uso de la cetona, el etanol y el éster de ácido graso antes mencionados como agente de disolución para disolver la ciclosporina. Dado que la ciclosporina se disuelve finamente en el agente de disolución en la preparación externa de la presente invención, se puede exhibir una capacidad de absorción transdérmica superior.
La preparación externa de la presente invención contiene opcionalmente un agente de disolución distinto de los mencionados anteriormente (p. ej., agua, polietilenglicol (p. ej., macrogol 400), triacetina, alcohol oleílico, 2-etil-1,3-hexanodiol, propilenglicol, dipropilenglicol, 1,3-butilenglicol, glicerina, isopropanol, parafina líquida ligera, escualano, dimetilpolisiloxano, salicilato de etilenglicol, etc.) siempre que no se inhiba el efecto de la presente invención. En la preparación externa de la presente invención, el contenido del agente de disolución distinto de cetona, etanol y éster de ácido graso es preferiblemente no superior al 40 % en peso, más preferiblemente no superior al 20 % en peso, aún más preferiblemente no superior al 10 % en peso, de todo el agente de disolución. En la presente memoria descriptiva, el peso total del agente de disolución no incluye el peso de un componente (p. ej., l-mentol, etc.) que no actúa como agente de disolución.
En la preparación externa de la presente invención, el porcentaje de contenido de agua respecto del agente de disolución total generalmente no supera el 40 % en peso o no supera el 35 % en peso, ya que la solubilidad de la ciclosporina en el agente de disolución y la capacidad de absorción transdérmica disminuyen, y más preferiblemente el agente de disolución está sustancialmente exento de agua. En la presente memoria descriptiva, el "agente de disolución que está sustancialmente exento de agua" significa que el porcentaje de contenido de agua en el agente de disolución total que disuelve la ciclosporina generalmente no supera el 10 % en peso, preferiblemente no supera el 5 % en peso, más preferiblemente no más del 3% en peso, más preferiblemente nada. Solo es necesario que el agente de disolución y el agua no se mezclen, y un agente de disolución que tenga ciclosporina disuelta, tal como cetona y similares, puede emulsionarse con agua mediante el uso de un tensioactivo para dar una crema o loción de emulsión.
Los ejemplos de la forma farmacéutica de la preparación externa de la presente invención incluyen un líquido, crema, loción y gel, dando preferencia al líquido.
La preparación externa de la presente invención contiene opcionalmente, además de los componentes antes mencionados, aditivos generalmente utilizados en el campo de la preparación externa, por ejemplo, un tensioactivo, espesante, estabilizante, conservante, ajustador del pH y aroma.
La preparación externa de la presente invención se puede producir mediante un método conocido en el campo de las preparaciones externas. Por ejemplo, se puede producir un líquido disolviendo ciclosporina en una disolución mixta de metiletilcetona, un aditivo (p. ej., etanol anhidro, miristato de isopropilo, triglicérido de cadena media) y un aditivo que se puede añadir opcionalmente (p. ej., l-mentol).
Como preparación externa de la presente invención, es preferible un líquido que contiene ciclosporina (preferiblemente ciclosporina A) al 2,5-30 % en peso, metiletilcetona al 10-30 % en peso, etanol (preferiblemente etanol anhidro) al 10­ 30 % en peso, miristato de isopropilo al 5-30 % en peso, y triglicérido de cadena media (preferiblemente triglicérido caprílico/cáprico) al 5-30 % en peso.
Además, es preferible un líquido que contiene ciclosporina (preferiblemente ciclosporina A) al 2,5-30 % en peso, metiletilcetona al 10-30 % en peso, etanol (preferiblemente etanol anhidro) al 10-30 % en peso, miristato de isopropilo al 5-30 % en peso, triglicérido de cadena media (preferiblemente triglicérido caprílico/cáprico) al 5-30% en peso, y un aroma (por ejemplo, l-mentol) al 0,5-5% en peso.
La preparación externa de la presente invención se puede usar de forma segura para humanos, mamíferos (por ejemplo, roedores como un ratón, hámster, conejillo de indias, rata, conejo y similares, un perro, gato, cabra, oveja, ganado bovino, cerdo, mono, etc. ).
La preparación externa de la presente invención es útil para el tratamiento, por ejemplo, de la alopecia tal como alopecia areata (por ejemplo, alopecia universal, alopecia simple, alopecia múltiple) y similares, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, prurigo y similares. Entre otros, la preparación externa de la presente invención es útil como inductor del crecimiento del cabello (particularmente como inductor del crecimiento del cabello para la alopecia areata).
La alopecia areata se desencadena por autoinmunidad. Por lo tanto, se considera que una preparación externa de ciclosporina que tiene al mismo tiempo dicha acción inmunosupresora y una acción de restauración del cabello proporciona un fármaco terapéutico eficaz para la alopecia areata. De hecho, los documentos no de patente 2-4 y el documento de patente 1 mencionados anteriormente muestran un efecto de crecimiento del cabello mediante la administración transdérmica de ciclosporina.
Si bien la dosis de la preparación externa de la presente invención varía según la enfermedad de interés, la gravedad de la enfermedad y similares, cuando se usa como inductor del crecimiento del cabello, la dosis es, por ejemplo, de 0,1 μg/cm2-200 μg/cm2 como ciclosporina por administración única, que se puede aplicar sobre la lesión dos veces al día.
Ejemplos
La presente invención se explica con más detalle a continuación haciendo referencia a los Ejemplos, los Ejemplos comparativos y los Ejemplos experimentales, que no deben interpretarse como limitantes.
En los Ejemplos y Ejemplos comparativos, se usó Miglyol 810 (triglicérido caprílico/cáprico, Mitsuba Trading Co., Ltd.) como triglicérido de cadena media; y como etanol anhidro se usó el etanol anhidro de la Farmacopea Japonesa (Amakasu Chemical Industries).
Ejemplo experimental 1: Prueba de permeabilidad in vitro de la piel de ratón sin pelo
El líquido del Ejemplo 1 (Ejemplo de referencia) obtenido al disolver ciclosporina A en metiletilcetona, y los líquidos de los Ejemplos comparativos 1-10 obtenidos al disolver ciclosporina A en un agente de disolución realmente utilizado como aditivo farmacéutico descrito en la Tabla 1 se sometieron a una prueba de permeabilidad in vitro de la piel utilizando una celda de difusión vertical de Franz (celda de Franz vertical, volumen del receptor: 7 ml, área de difusión efectiva: 1,77 cm2). La concentración de ciclosporina A en cada líquido fue del 10% de la concentración de saturación de ciclosporina A en cada agente de disolución (Tabla 1).
Como membrana de permeación, se utilizó piel de ratón sin pelo (Laboskin, Hos-HR1, macho, 7 semanas de edad, Hoshino Laboratory Animals, Inc.) y PBS que contenía albúmina de suero bovino al 1% (Dulbecco PBS (-), NISSUI PHARMACEUTICAL CO., LTD.; albúmina de suero bovino, Nacalai Tesque) como disolución receptora. Cada líquido (1000 μl) se aplicó sobre una membrana de permeación, la disolución receptora se agitó mientras se mantenía a 32 °C y se recogió la disolución receptora (500 μl) a lo largo del tiempo como muestra de análisis.
La concentración de ciclosporina A en la disolución receptora se cuantificó mediante un aparato de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS). Basándose en los resultados del mismo, se calculó el coeficiente de reparto K entre la preparación y la piel como un índice de concentración de ciclosporina A en la piel. La fórmula de cálculo del coeficiente de partición K se muestra a continuación. Los resultados se muestran en la Fig. 1 (media, n=3).
Tabla 1
Figure imgf000006_0001
6 x tasa de permeación (ng/cm2/hr) x tiempo de retardo (hr)
K(-)=
Grosor de la piel (cm) x concentración de ciclosporina A en la preparación (ng/cm3)
Ejemplo experimental 2: Prueba de permeabilidad in vitro de la piel de ratón sin pelo
Los líquidos de los Ejemplos 2-5 (Ejemplos de referencia) obtenidos al disolver ciclosporina A en una disolución mixta 50:50 (relación en peso) de metiletilcetona y etanol anhidro, miristato de isopropilo, triglicérido de cadena media o sebacato de dietilo se sometieron a un prueba de permeabilidad de la piel por un método similar al del Ejemplo experimental 1, y se calculó el coeficiente de partición K. La concentración de ciclosporina A en los líquidos fue de 6,216 (p/v%) (10% de concentración de saturación de ciclosporina A en metiletilcetona) (Tabla 2). Los resultados se muestran en la Fig. 2.
Tabla 2
Figure imgf000007_0001
Ejemplo experimental 3: Prueba de permeabilidad in vitro de la piel de ratón sin pelo
Los líquidos del Ejemplo 6 (Ejemplo de referencia), el Ejemplo 7 (Ejemplo de referencia) y los Ejemplos comparativos 11, 12 obtenidos al mezclar los componentes que se muestran en la Tabla 3 se aplicaron en la piel mediante un método similar al del Ejemplo experimental 1, excepto porque la dosis aplicada de cada líquido se fijó en 500 μl. A las 24 h de la aplicación del líquido, se limpió la piel y se recogió la dermis mediante separación térmica (60 °C, 1 min, incubación en seco).
La concentración de ciclosporina A en la dermis se cuantificó mediante un aparato de cromatografía líquidaespectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS). Los resultados se muestran en la Fig. 3 (media, n=3).
Tabla 3
Figure imgf000007_0002
Dado que la ciclosporina muestra un efecto en la piel, la concentración en la piel se utilizó como índice de la capacidad de absorción transdérmica. Mientras que el Documento no de patente 1 mencionado anteriormente describe que el sistema de etanol/agua es superior con respecto a la capacidad de absorción transdérmica, como queda claro a partir de los resultados del Ejemplo 6 (Ejemplo de referencia) y el Ejemplo comparativo 11, la metiletilcetona mostró una capacidad de absorción transdérmica notablemente mejorada en comparación con el agente de disolución del documento. Además, se considera que el disolvente orgánico-agua no mostrará una buena capacidad de absorción transdérmica en el uso clínico real, ya que tiene una alta volatilidad.
Ejemplo experimental 4: Ensayo de permeabilidad in vitro de la piel de ratón sin pelo
Los líquidos del Ejemplo 8 (Ejemplo de referencia), el Ejemplo 9 y el Ejemplo 10 (Ejemplo de referencia) obtenidos al mezclar los componentes que se muestran en la Tabla 4 se sometieron a una prueba de permeabilidad de la piel mediante un método similar al del Ejemplo experimental 3, excepto porque la dosis aplicada de cada líquido se ajustó a 10 μl y se cuantificó la concentración de ciclosporina A en la dermis. Los resultados se muestran en la Fig. 4 (media, n=3).
El Ejemplo 9 que usa una combinación de metiletilcetona, etanol anhidro y miristato de isopropilo como agente de disolución mostró una concentración particularmente alta en la piel, mostrando así una capacidad de absorción transdérmica particularmente alta.
Tabla 4
Figure imgf000008_0002
Ejemplo experimental 5: Prueba de permeabilidad in vitro de la piel humana
El líquido del Ejemplo comparativo 13 (la disolución al 0,2% en peso de ciclosporina disuelta en aceite de ricino descrita en el Documento no de patente 2 mencionado anteriormente), el líquido del Ejemplo 9 y los líquidos de los Ejemplos 11-14 obtenidos mezclando los componentes que se muestran en la Tabla 5 se sometieron a una prueba de permeabilidad de la piel mediante un método similar al del Ejemplo experimental 3, excepto porque se usó la piel de un cuerpo humano muerto (hombre, blanco, piel de la espalda, Human and Animal Bridging Research Organisation) como membrana de permeación y la dosis aplicada de cada líquido se ajustó a 10 μl, y se cuantificó la concentración de ciclosporina A en la dermis.
Los resultados se muestran en la Fig. 5 (media, n=3). Los líquidos del ejemplo mostraron una capacidad de absorción transdérmica superior a la del ejemplo comparativo 13, reconocida como eficaz para la alopecia areata.
Tabla 5
Figure imgf000008_0001
Ejemplo experimental 6: Prueba de permeabilidad in vitro de la piel humana
Los líquidos de los Ejemplos 13, 15-17 obtenidos mezclando los componentes mostrados en la Tabla 6 se sometieron a una prueba de permeabilidad cutánea mediante un método similar al del Ejemplo experimental 5, y se cuantificó la concentración de ciclosporina A en la dermis. Los resultados se muestran en la Fig. 6 (media, n=6).
Tabla 6
Figure imgf000009_0001
Mientras que el Documento no de patente 1 mencionado anteriormente describe que el sistema de etanol/agua es superior en capacidad de absorción transdérmica, como queda claro a partir de los resultados del Ejemplo 6 (Ejemplo de referencia) y el Ejemplo comparativo 11 en el Ejemplo experimental 3, la metiletilcetona mostró una notable mejora de la capacidad de absorción transdérmica en comparación con el agente de disolución del documento, y los resultados del Ejemplo experimental 5 revelan que el líquido de la presente invención que usa metiletilcetona mostró una capacidad de absorción transdérmica superior a la de la disolución al 0,2% en peso de ciclosporina disuelta en aceite de ricino, que se informa que muestra un efecto de tratamiento sobre la alopecia areata en el Documento no de patente 2 mencionado anteriormente. Además, se considera que el disolvente orgánico-agua no mostrará una buena capacidad de absorción transdérmica en el uso clínico real, ya que tiene una alta volatilidad.
Ejemplo experimental 7: Prueba de estabilidad
Se evaluó la estabilidad de la preparación del líquido del Ejemplo 13 a partir de la relación residual del ingrediente activo (relación residual de ciclosporina A), propiedades y precipitados de la preparación. La relación residual del ingrediente activo se cuantificó mediante cromatografía líquida de alta resolución de la forma inalterada en la muestra. En cuanto a la relación residual del ingrediente activo, las muestras se conservaron a 40 °C o 60 °C, durante 4 semanas, 8 semanas y 13 semanas y se cuantificaron. Como resultado, la relación residual del ingrediente activo no disminuyó. En cuanto a la estabilidad de la preparación, las muestras se conservaron a 40 °C para las propiedades, y a 5 °C o -5 °C para los precipitados, y las muestras a las 3 semanas, 8 semanas y 13 semanas después de la conservación se confirmaron mediante observación visual y al microscopio. Como resultado, no se encontraron cambios de propiedades ni precipitados.
A partir de lo anterior, se demostró que el líquido del Ejemplo 13 no tiene problemas con respecto a la estabilidad del ingrediente activo y la estabilidad de la preparación.
Ejemplo experimental 8: Ensayo de irritación de la piel
Los líquidos de los Ejemplos 11, 13 y 14 se evaluaron en cuanto a la irritación acumulativa de la piel usando conejos. Como resultado, se clasificaron como irritantes débiles, por lo que no mostraron ningún problema de irritación de la piel. En un estudio de irritación ocular con conejos, estos líquidos se clasificaron como irritantes débiles, por lo que tampoco mostraron problemas de irritación ocular.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar una preparación externa de ciclosporina que muestra una capacidad de absorción transdérmica mejorada de ciclosporina.
Esta solicitud se basa en una solicitud de patente n.° 2014-006169 presentada en Japón.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación externa que comprende (1) ciclosporina, (2) metiletilcetona, (3) etanol y (4) un éster de ácido graso.
2. La preparación externa según la reivindicación 1, en la que el éster de ácido graso se selecciona del grupo que consiste en monoéster de ácido graso y triglicérido de cadena media.
3. La preparación externa según la reivindicación 1, en la que el éster de ácido graso se selecciona del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y triglicérido caprílico/cáprico.
4. La preparación externa según la reivindicación 1, en la que el éster de ácido graso es miristato de isopropilo y triglicérido caprílico/cáprico.
5. La preparación externa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es líquida.
6. La preparación externa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que está sustancialmente exenta de agua como agente de disolución.
7. La preparación externa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es un inductor del crecimiento del cabello.
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