ES2651639T3 - Formulaciones tópicas de tipo suspensión que comprenden depsipéptido cíclico - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica tópica que comprende un depsipéptido cíclico de fórmula (II)**Fórmula** una matriz hidrófoba y miristato de isopropilo como un agente de consistencia.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones topicas de tipo suspension que comprenden depsipeptido cfclico Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a novedosas composiciones farmaceuticas topicas en las que el principio activo es un depsipeptido cfclico de formula (II)
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y a metodos para fabricar tales composiciones.
Antecedentes de la invencion
El depsipeptido cfclico de formula (II) es util para el tratamiento y la prevencion de enfermedades inflamatorias y/o hiperproliferativas y prurfticas de la piel, tales como dermatitis atopica, psoriasis, psoriasis pustular, rosacea, queloides, cicatrices hipertroficas, acne, sfndrome de Netherton u otras dermatosis prurfticas tales como prurigo nodularis, picor no especificado de los ancianos asf como otras enfermedades con disfuncion de la barrera epitelial tales como piel envejecida.
El compuesto de formula (II) se describe en la Solicitud Internacional de Patente WO2009024527. Las formulaciones topicas se describen por ejemplo en el documento WO2011003858. Jan D. Bos et al., "The 500 Dalton rule for the skin penetration of chemical compounds and drugs" Exp. Dermatol. 2000: 9: 165-169; explica que los compuestos con un peso molecular superior a 500 Dalton presentan un desaffo cuando la terapia topica es el objeto. K. S. Bhatia et al., "Percutaneous Absorption of LHRH Through Porcine Skin: Effect of N-Methyl 2-Pyrrolidone and Isopropyl Myristate" Drug Development and Industrial Pharmacy 1997: 23,11: 1111-1114; se refiere a un estudio, en el mismo se ha investigado el efecto del pre-tratamiento con N-Metil-2-pirrolidona (NMP) y Miristato de isopropilo (IPM) en la permeabilidad in vitro de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) a traves de la epidermis porcina.
Es deseable identificar composiciones, y usos de estas composiciones, que puedan mejorar la eficacia, biodisponibilidad, estabilidad y/o aceptacion por parte del paciente.
Estos objetos se logran proporcionando una composicion como se describe en el presente documento, proporcionando la composicion para su uso en enfermedades, en particular para el tratamiento de enfermedades dermatologicas, como se describen en el presente documento y proporcionando un proceso para producir la composicion como se describe en el presente documento.
Los aspectos adicionales de la invencion se desvelan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones independientes, las realizaciones preferidas se desvelan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones dependientes.
Descripcion detallada de la invencion
El compuesto de formula (II) presenta dificultades altamente especfficas en relacion a la administracion topica y a las composiciones galenicas topicas, en particular, problemas de estabilidad.
El compuesto de formula (II) muestra solamente una solubilidad moderada en agua y en tampones acuosos y una baja solubilidad en excipientes lipofilos. En los disolventes organicos polares, se observa una buena solubilidad. El compuesto de formula (II) tiene tendencia a la degradacion en un ambiente hidrofilo, tal como agua y disolventes /
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co-disolventes organicos polares, y esta sujeto a la hidrolisis en la presencia de agua.
Para el tratamiento y la prevencion de las enfermedades mencionadas anteriormente, es ventajoso un perfil especlfico de penetracion y permeacion con el fin de alcanzar una alta concentration del depsipeptido clclico de formula (II) en la piel, mientras que se limite la permeacion a traves de la piel y, por consiguiente, se disminuya la exposition sistemica. Estos requerimientos especiales necesitan del desarrollo de una forma de dosificacion no convencional.
De acuerdo con la presente invention se ha descubierto que se obtienen composiciones farmaceuticas estables que comprenden el depsipeptido clclico de formula (II) teniendo perfiles adecuados de penetracion y permeacion. En consecuencia, disminuye el riesgo de que se presenten efectos secundarios indeseables potenciales, y/o el decaimiento del principio activo despues de su almacenamiento, y se puede reducir el coste global de la terapia.
Los terminos usados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:
“Principio activo" como se usa en el presente documento significa un depsipeptido clclico de formula (II). “Principio activo” tambien pretende representar las formas amorfas y cristalinas tales como los polimorfos. “Principio activo” tambien pretende representar un solvato del mismo, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y sus mezclas. “Principio activo” tambien pretende representar el material que exhibe propiedades especlficas en estado solido, tales como las formas especlficas de cristal y/o las formas molidas del “Principio activo”, por ejemplo, en una forma micronizada.
"Solvato" como se utiliza en el presente documento significa una forma de cristal de un compuesto que contiene adicionalmente uno o mas tipos de moleculas de disolvente, por ejemplo, acetato de etilo, acetonitrilo, agua, acetato de isopropilo, en una cantidad estequiometricamente definida. Preferentemente, los solvatos contienen un tipo de molecula de disolvente en la matriz del cristal.
Como se usa en el presente documento, la frase "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a las sales de metales alcalinoterreos o de acido no toxicas del principio activo. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purification finales de los compuestos, o mediante la reaction por separado de las funciones basicas o acidas con un acido o base organicos o inorganicos adecuados, respectivamente. Las sales representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metan-sulfonato, nicotinato, 2- naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluen-sulfonato y undecanoato. Tambien, los grupos basicos que contienen nitrogeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Las sales de adicion basicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificacion final de los compuestos, o por separado mediante la reaccion de restos de acido carboxllico con una base adecuada, tal como el hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico farmaceuticamente aceptable o con amonlaco, o con una amina organica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los cationes basados en metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, y similares, as! como los cationes no toxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina, incluyendo, pero no limitandose a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas organicas representativas utiles para la formation de sales de adicion de base incluyen dietil-amina, etilen-diamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, piridina, picolina, trietanolamina, y similares, y los aminoacidos basicos, tales como arginina, lisina y ornitina.
“Composition farmaceutica topica" como se utiliza en el presente documento se conoce en el campo (vease por ejemplo la Farmacopea Europea, 6.3, 01/2009, 0132) y en el contexto de la presente invencion se refiere en particular a una composicion del tipo de suspension. Tales composiciones comprenden i) el principio activo y ii) una matriz. La matriz (tambien denominada “base”) contiene excipientes farmaceuticamente aceptables y se adapta para una aplicacion topica. Ademas, las composiciones de la invencion pueden formularse como semi-solidos, incluyendo geles, parches, espuma, tintura, solution, barra (labial) o pulverizado; cada uno de ellos en el tipo de suspension. En consecuencia, las viscosidades de las composiciones de la invencion pueden variar sobre un amplio intervalo; tlpicamente son semi-solidas o llquidas, preferentemente semi-solidas. Las composiciones de tipo de suspension se caracterizan porque el principio activo se suspende en la matriz; preferentemente en forma de un “unguento hidrofobo”.
Como se utiliza en el presente documento, el termino “sujeto” se refiere a un animal. Tlpicamente, el animal es un mamlfero. Un sujeto tambien se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves, y similares. En ciertas
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realizaciones, el sujeto es un primate. En todavla otras realizaciones, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en el presente documento, el termino “inhibir”, "inhibicion", o "inhibiendo” se refiere a la reduccion o supresion de una afeccion, slntoma, o trastorno o enfermedad dada, o a una disminucion significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biologico.
Como se utiliza en el presente documento, el termino “tratar”, “tratando", o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una realizacion, a mitigar la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer mas lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de al menos uno de los slntomas cllnicos de la misma). En otra realizacion, “tratar”, "tratando", o "tratamiento" se refieren a aliviar o mitigar al menos un parametro flsico, incluyendo aquellos que no puedan ser discernibles por el paciente. En todavla otra realizacion, “tratar”, "tratando", o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea flsica (por ejemplo, la estabilizacion de un slntoma discernible), fisiologicamente (por ejemplo, la estabilizacion de un parametro flsico), o ambas. En todavla otra realizacion, “tratar”, "tratando", o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el establecimiento o el desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.
Como se utiliza en el presente documento, un sujeto esta “en necesidad de” tratamiento, si este sujeto se beneficiarla biologicamente, medicamente o en su calidad de vida, a partir de dicho tratamiento.
Como se utiliza en el presente documento, los terminos "un”, "uno”, "el”, y terminos similares utilizados en el contexto de la presente invencion (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en el presente documento, o que sea claramente contradicho por el contexto.
A traves de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprende", o las variaciones, tales como "que comprende" o "comprendiendo", as! como la palabra "contienen", o las variaciones, tales como “contiene" o "conteniendo”, se entenderan para implicar la inclusion de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusion de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.
Ademas se entiende que las diferentes realizaciones, preferencias e intervalos de esta invencion, como se proporcionan / se dan a conocer en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se pueden combinar con otras caracterlsticas especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.
En un primer aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica topica que comprende un depsipeptido clclico de formula (II), una matriz hidrofoba y un agente de consistencia. Es tlpicamente una composicion de tipo suspension.
El principio activo tiene tendencia a degradarse en el ambiente hidrofilo tal como el agua y los disolventes / co- disolventes organicos polares y esta sujeto a la hidrolisis en presencia de agua.
Se descubrio que las composiciones farmaceuticas topicas que comprenden un depsipeptido clclico de formula (II), una matriz hidrofoba y miristato de isopropilo como un agente de consistencia, permiten que el principio activo se formule en composiciones estables y permiten tener un perfil adecuado de penetracion y permeacion; en especial en vista del hecho de que el principio activo se suspende en la matriz y, por consiguiente, solamente una pequena fraccion de las moleculas se disuelve y esta disponible para la penetracion. Mediante el uso de un agente de consistencia, es posible aumentar el nivel del principio activo hasta un nivel farmaceuticamente benefico en la piel sin irritacion de la piel. Sin embargo, la permeacion del principio activo a traves de la piel era muy lenta, lo cual daba como resultado ninguna exposition sistemica o una exposition sistemica muy lenta, minimizando, por consiguiente, el riesgo de los efectos secundarios. Ademas, estas composiciones muestran una buena estabilidad flsica y qulmica. Este aspecto de la invencion se explicara con mayor detalle a continuation:
El principio activo puede obtenerse de acuerdo con los metodos descritos en el documento WO2009024527. Son particularmente adecuados para las composiciones de la invencion los principios activos de la invencion en forma micronizada (x90<20 micrometros). La cantidad de principio activo en la composicion de la invencion puede variar sobre un amplio intervalo, tlpicamente se proporciona en una cantidad eficaz. Una cantidad eficaz se refiere a una cantidad del principio activo que, cuando se administra a un mamlfero (preferentemente a un ser humano), es suficiente para efectuar el tratamiento como se define mas adelante. Las cantidades adecuadas para el principio activo pueden determinarse por la persona experta en los experimentos rutinarios; tlpicamente estan en el intervalo de entre el 0,1 - 5 % en peso, preferentemente de entre el 0,5 - 2,0 % en peso, tal como el 0,5, el 0,8 o el 1,0 % en peso.
Matriz hidrofoba: De acuerdo con este aspecto de la invencion, la matriz contiene parafinas (dura, llquida, llquida ligera), aceites vegetales, grasas animales, gliceridos sinteticos, ceras, perfluorocarburos, semi-perfluorocarburos
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y/o polisiloxanos llquidos. Tlpicamente, la matriz hidrofoba puede absorber solamente pequenas cantidades de agua. Preferentemente, la matriz hidrofoba contiene uno o mas tipos de hidrocarburos; preferentemente, al menos dos tipos de hidrocarburos. Se encontro que tal matriz dispersa una alta cantidad del principio activo, y produce una composicion estable. Los hidrocarburos adecuados son conocidos en el campo y pueden seleccionarse por una persona experta para que sean compatibles con la composicion farmaceutica final. Los hidrocarburos adecuados incluyen hidrocarburos solidos y llquidos que pueden ser lineales y/o ramificados. Tales hidrocarburos son excipientes conocidos para las composiciones farmaceuticas y estan disponibles en el mercado (por ejemplo, como mezclas de componentes individuales). Los hidrocarburos adecuados incluyen “aceite mineral”, “vaselina”, “cera microcristalina”. Una matriz hidrofoba adecuada puede contener hasta el 66 % en peso de aceite mineral, preferentemente del 20 - 40 % en peso de aceite mineral. Una matriz hidrofoba adecuada puede contener hasta el 98 % en peso de vaselina, preferentemente del 40 - 60 % en peso de vaselina. Una matriz hidrofoba adecuada puede contener hasta el 25 % en peso de cera microcristalina, preferentemente del 5 - 20 % en peso de cera microcristalina. Una matriz hidrofoba adecuada puede contener aceite mineral y vaselina en una proporcion de entre 1:1 y 1:3, preferentemente de entre 1:1,5 y 1:2,0. Ademas, una matriz hidrofoba adecuada puede contener aceite mineral y cera microcristalina en una proporcion de entre 1:0,2 y 1:1, preferentemente de entre 1:0,33 y 1:0,66.
Agente de consistencia: Como se utiliza en el contexto de esta invencion, los agentes para modificar la consistencia, tambien denominados mejoradores de consistencia se conocen en este campo. Los compuestos apropiados pueden seleccionarse por una persona experta para que sean compatibles con la composicion farmaceutica final. Se entiende que pueden utilizarse uno o mas de estos agentes. Son particularmente adecuados los agentes de consistencia seleccionados a partir del grupo que consiste en acidos grasos saturados y esteres de acidos grasos saturados. Se prefieren los acidos grasos saturados, esteres C6 - C30; se prefieren en particular los acidos grasos saturados, esteres C10 - C20. Ademas, se prefieren los acidos grasos lineales, esteres. Para los esteres, se prefieren los grupos alquilo C1 - C4. Entre estos agentes de consistencia, es particularmente adecuado el miristato de isopropilo. La cantidad de agente de consistencia en la composicion de la invencion puede variar sobre un amplio intervalo, tlpicamente se proporciona en una cantidad eficaz. Las cantidades adecuadas del agente de consistencia pueden determinarse por la persona experta en los experimentos rutinarios; tlpicamente son de entre el 2,5 - 20 % en peso, preferentemente de entre el 2,5 - 10 % en peso de la composicion total.
En una realizacion, la invencion se refiere a una composicion de acuerdo con este aspecto de la invencion, que no contiene excipientes adicionales. Por consiguiente, la composicion de la invencion solamente contiene (es decir, consiste en o consiste esencialmente en) el principio activo, uno o mas hidrocarburos y miristato de isopropilo como un agente de consistencia. Tales composiciones se consideran ventajosas por ejemplo para una elaboracion simple y/o para las poblaciones de pacientes con un aumento de irritacion de la piel / potencial alergico hacia otros excipientes.
En una realizacion adicional, la invencion se refiere a una composicion de acuerdo con este aspecto de la invencion que contiene uno o mas excipientes adicionales. Tales excipientes se conocen en el campo y pueden identificarse facilmente por la persona experta. Los excipientes adecuados pueden seleccionarse del grupo que consiste en antioxidantes, agentes gelificantes, agentes de ajuste del pH / tampones, potenciadores de la penetracion, conservantes, (co-)disolventes y estabilizantes. Tales excipientes se conocen en este campo, estan disponibles en el mercado y pueden identificarse en los libros de texto convencionales, tales como el Handbook of Pharmaceutical Excipients por R.C. Rowe et al. Tales composiciones son ventajosas para adaptarse especlficamente a las necesidades de los fabricantes o de los pacientes y, por consiguiente, mejoran las propiedades del producto (como la vida util o el cumplimiento del paciente). Los excipientes adecuados adicionales se explican a continuacion:
Los antioxidantes son conocidos en el campo y pueden seleccionarse por una persona experta para que sean compatibles con la composicion farmaceutica final. Se entiende que pueden utilizarse uno o mas antioxidantes. Se descubrio que el antioxidante estabiliza al agente de la invencion. Preferentemente, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en derivados de fenol (por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA)); derivados de acido ascorbico (por ejemplo, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo), derivados de tocoferol (por ejemplo, Vitamina E, Vitamina E TPGS), derivados de bisulfito (bisulfito de Na, metabisulfito de Na), y tiourea. Mas preferentemente, se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), alfa-tocoferol, acido ascorbico, o una mezcla de los mismos. De una manera particularmente preferible, el antioxidante es BHT. Una composicion adecuada puede contener hasta el 2 % en peso de antioxidante, preferentemente 0,005 al 0,5 % en peso.
Los agentes gelificantes se conocen en el campo y pueden seleccionarse por una persona experta para que sean compatibles con la composicion farmaceutica final. Se entiende que pueden utilizarse uno o mas agentes gelificantes. Los agentes gelificantes se incluyen en las composiciones de esta invencion para ajustar la viscosidad. Los agentes gelificantes que son adecuados para las formulaciones lipofilas son, por ejemplo, aerosil, polietileno, y jabon de aluminio. Una composicion adecuada puede contener hasta el 10 % en peso de agente gelificante, preferentemente del 0,02 al 2 % en peso.
Los agentes para ajustar el pH o para proporcionar un tampon del pH se conocen en este campo. Los tampones apropiados pueden seleccionarse por una persona experta para que sean compatibles con la composicion
farmaceutica final. Se entiende que pueden usarse uno o mas de tales tampones. Una composition adecuada puede contener tales tampones para ajustar el pH de la composicion de la invention en el intervalo de 4 - 8, preferentemente de 5 - 7, tal como 6,5.
Los potenciadores de la penetration se conocen en el campo y pueden seleccionarse por una persona experta para 5 que sean compatibles con la composicion farmaceutica final. Se entiende que pueden usarse uno o mas conservantes. Como se utiliza en el presente documento, el termino “potenciador de la penetracion” se refiere a una sustancia que potencia, es decir, mejora, la penetracion del principio activo cuando se administra topicamente (epicutaneamente) a la piel o a la mucosa, por ejemplo, a la piel. Puede usarse una amplia gama de potenciadores de la penetracion. Los potenciadores de la penetracion adecuados pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo 10 que consiste en:
- alcoholes, tales como etanol, 2-propanol, propilenglicol, alcohol olellico, alcohol linolenllico;
- esteres de acidos grasos tales como acetato de butilo, monolaurato de glicerol, oleato de dietilenglicol,
- acidos grasos tales como acido oleico;
- saponinas
15 - aminas tales como urea, N,N-dietil-m-toluamida;
- tensioactivos tales como Brij 36T, Pluronic(R) F68,
- otros, tales como terpenos, dimetilsulfoxido, 1,3-dioxacicloalcanos (SEPA), azona, monoetileter de dietilenglicol, isopropiladipato de dimetilo, dimetilisosorbida.
La cantidad de potenciador de la penetracion en la composicion de la invencion puede variar sobre un amplio 20 intervalo y tlpicamente se proporciona en una cantidad eficaz. La penetracion mas alta tambien puede dar como resultado un aumento de la permeation, por ejemplo, un aumento de la permeation a traves de la piel. Preferentemente, el suministro del principio activo a la circulation sistemica no se mejora, o no de una manera significativa (no hay permeacion o no hay una permeacion significativa). Las cantidades adecuadas del potenciador de la penetracion pueden ser determinadas por la persona experta en los experimentos rutinarios; tlpicamente son 25 de entre el 2,5 - 20 % en peso, preferentemente de entre el 2,5 - 10 % en peso de la composicion total.
Los conservantes son conocidos en el campo y pueden seleccionarse por una persona experta para que sean compatibles con la composicion farmaceutica final. Se entiende que pueden usarse uno o mas conservantes. Los conservantes se incluyen en las composiciones farmaceuticas de esta invencion para aumentar la vida util. Preferentemente, los conservantes se seleccionan del grupo de alcoholes (por ejemplo, alcohol bencllico), fenoles y 30 parahidroxibenzoatos. Mas preferentemente, los conservantes se seleccionan de parabenos, alcoholes, biguanidas, sales mercuricas, imidurea. Una composicion adecuada puede contener hasta el 5 % en peso, preferentemente del 0,01 - 3 % en peso.
Los co-disolventes y disolventes son conocidos en el campo y pueden seleccionarse por una persona experta para que sean compatibles con la composicion farmaceutica final; denotan un excipiente que disuelve el agente de la
35 invencion (parcial o completamente) y tiene una alta miscibilidad en agua. Un disolvente es un excipiente que
disuelve el agente de la invencion, pero que tiene una baja miscibilidad en agua. Por consiguiente, dependiendo del tipo de composicion y de los otros excipientes presentes, un compuesto especlfico puede servir como un disolvente o como un co-disolvente. Se entiende que pueden usarse uno o mas co-disolventes / disolventes.
El principio activo se puede preparar como se describe en la Solicitud Internacional de Patente WO2009024527. Se 40 pueden incluir otros disolventes, por ejemplo disolventes que puedan haber tenido que usarse para la purification o, como se menciona en la misma, en forma de sales.
De acuerdo con la presente invencion, el principio activo puede estar presente en una cantidad en peso de hasta aproximadamente el 20 % en peso de la composicion de la invencion, por ejemplo, de aproximadamente el 0,05 % en peso. El principio activo preferentemente esta presente en una cantidad del 0,5 al 5 % en peso de la 45 composicion, mas preferentemente en una cantidad del 0,2 al 1 % en peso de la composicion.
La invencion se refiere, en un segundo aspecto, a un metodo para la elaboration de las composiciones como se
describen en el presente documento, el cual comprende el paso de combinar los excipientes como se describe en el presente documento, para obtener una matriz hidrofoba, combinar la matriz obtenida de esta manera con el principio activo.
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Una composicion de acuerdo con esta invencion se puede preparar mediante los procesos que son conocidos por si mismos, pero todavla no aplicados para las presentes composiciones, en donde, por consiguiente, forman nuevos procesos. En general, la elaboracion de una composicion farmaceutica utiliza los procesos farmaceuticos convencionales, los cuales comprenden la etapa de combinar el principio activo con una matriz, por ejemplo, mediante mezcla, disolucion y/o liofilizacion. Estas etapas tambien pueden comprender el calentamiento o el enfriamiento de los materiales utilizados. Como se ilustra anteriormente, el principio activo esta disponible de acuerdo con los procesos conocidos; los componentes individuales de la matriz son cualquiera de aquellos conocidos por si mismos, o estan disponibles de acuerdo con los procesos conocidos.
En una realizacion, la invencion se refiere a un metodo para la elaboracion de una composicion como se describe en el primer aspecto de la invencion (es decir, una composicion del tipo de suspension), el cual comprende las etapas de:
■ combinar todos los excipientes a una temperatura de entre 30 °C - 95 °C para obtener una fusion,
■ agregar el principio activo, preferentemente a una temperatura de entre 30 °C y 95 °C, para obtener una suspension,
■ homogeneizar la composicion obtenida.
■ opcionalmente enfriar la composicion obtenida.
La invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Abreviaturas:
°C grado o grados Celsius rpm revoluciones por minuto
% en peso % en peso MBq mega Becquerel
RH humedad relativa
Ejemplos
1. Composiciones Farmaceuticas
Se preparo un unguento, de tipo de suspension, mediante la combinacion de los excipientes como se indican mas adelante, con el compuesto de formula II. Especlficamente, todos los componentes, como se indican mas adelante, excepto para el compuesto de formula II, se combinaron y se calentaron a 80 °C con agitacion, para obtener una fusion. El compuesto de la formula II se agrego a esta temperatura, y la mezcla resultante se agito hasta que se obtuvo una humectacion completa del compuesto de formula II. La suspension se homogeneizo entonces con un Ultra-Turrax a 24.000 revoluciones por minuto durante 5 minutos a 80 °C. La composicion obtenida se enfrio lentamente a 25 °C, para obtener una composicion del tipo de suspension. 2
Unguento Var A [%] Unguento Var B [%] Unguento Var C [%] Unguento Var D [%]
Compuesto de formula II
0,5 1,0 0,2 0,1
Vaselina blanca (vaselina)
54 53,5 54,3 54,4
Parafina llquida (aceite mineral)
30 30 30 30
Cera microcristalina (hidrocarburos)
12,5 12,5 12,5 12,5
Miristato de isopropilo
3,0 3,0 3,0 3,0
2. Pruebas de Estabilidad
2a) Estabilidad qulmica
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Las composiciones farmaceuticas, como se prepararon anteriormente, se probaron para determinar su estabilidad qulmica. Despues de 5 meses de almacenamiento a 5 °C, a temperatura ambiente, y a 40 °C, se detecta menos del 0,1 % del producto de degradacion. Despues de 12 meses de almacenamiento a 5 °C, a 25 °C/65 % de humedad relativa (RH), y a 30 °C/65 % de humedad relativa (RH), y despues de 6 meses a 40 °C, se detecto menos del 0,1 % del producto de degradacion. Se encontro que la estabilidad qulmica de las composiciones es satisfactoria en condiciones a largo plazo de 5 °C durante 12 meses, y en condiciones aceleradas de 25 °C/60 % de humedad relativa (RH) durante 6 meses. Se encontro que la estabilidad qulmica de las composiciones es muy buena.
2b) Estabilidad flsica
Las composiciones farmaceuticas, como se prepararon anteriormente, se probaron para determinar su estabilidad flsica. Despues de 5 meses de almacenamiento a 5 °C, a temperatura ambiente, y a 40 °C, se encontro una distribucion de tamanos de partlculas adecuada en todas las condiciones de almacenamiento. Despues de 12 meses de almacenamiento a 5 °C, a 25 °C/65 % de humedad relativa (RH), y a 30 °C/65 % de humedad relativa (RH), y despues de 6 meses a 40 °C, se encontro una distribution de tamanos de partlculas adecuada en todas las condiciones de almacenamiento. Se encontro que la estabilidad flsica de las composiciones es satisfactoria en condiciones a largo plazo de 5 °C durante 12 meses, y en condiciones aceleradas de 25 °C/60 % de humedad relativa (RH) durante 6 meses. Se encontro que la estabilidad flsica de las composiciones es muy buena.
2c) Prueba de ciclado de temperatura
Las composiciones farmaceuticas, Variedades B y C, se probaron en una prueba de ciclaje de temperatura. Las muestras se ciclaron entre 40 °C y 5 °C en intervalos de 24 horas durante un mes. Despues se analizaron las caracterlsticas flsicas de las muestras.
No se observaron cambios de la apariencia visual y microscopica. Se pudo observar un fuerte aumento de la viscosidad del unguento.
2d) Prueba de congelation y descongelacion
Las composiciones farmaceuticas, Variedades B y C, se probaron en una prueba de congelacion y descongelacion. Las muestras se almacenaron durante cuatro ciclos completos de congelacion-descongelacion a -20 °C durante 6 dlas, seguidos de 1 dla a 25 °C/60 % de humedad relativa (RH). Las muestras se sacaron despues de 28 dlas, y se analizaron las caracterlsticas flsicas de las muestras. No se observaron cambios de la apariencia visual y microscopica, y no cambio la viscosidad del unguento.
2e) Prueba en el uso
La composition farmaceutica, Variedad B, se probo en una prueba en el uso.
La muestra se coloco en tubos de aluminio blancos (10 gramos) con laca protectora interna, sin impresion, con membrana, equipados con una tapa de rosca blanca con punta integrada. Se retiraron aproximadamente 0,1 g del unguento del tubo de 10 gramos dos veces al dla (por la manana y por la tarde) durante 7 y 14 dlas laborales. Despues de cada retirada del unguento, los tubos se cerraron hermeticamente, y se guardaron a 25 °C hasta la siguiente retirada.
Despues de un perlodo en uso de 7 dlas y de 14 dlas a 25 °C, el ensayo del compuesto de la formula (II) permanecio sin cambios.
3. Dermatitis alergica por contacto (ACD) en cerdos domesticos:
Para la sensibilization, 500 pl de 2,4-dinitrofluorobenceno al 10 % (DNFB, disuelto en sulfoxido de dimetilo (DMSO): acetona: aceite de oliva [1:5:3, v/v/v]) se aplicaron epicutaneamente en volumenes divididos sobre los costados laterales internos y en la base de ambas orejas, y sobre ambas ingles. Una semana despues, se provocaron reacciones de hipersensibilidad cutanea con 15 pl de DNFB al 1 % en 12 - 16 sitios sobre el lomo dorsolateral rasurado. Los sitios de prueba, de un tamano de 7 cm2, se dispusieron craneocaudalmente sobre ambos lados dorsales. Se aplicaron muestras de cincuenta pl de las formulaciones en 2 sitios de prueba cada una, sobre los lados derechos, a las 0,5 y 6 horas despues del estlmulo en el dla 8. Los sitios izquierdos contralaterales se trataron de una manera similar con el vehlculo (placebo) solo. Los sitios de prueba se examinaron cllnicamente 24 horas despues del estlmulo, cuando la inflamacion llego a su pico. Los cambios se calificaron sobre una escala de 0 a 4 (Tabla 3-1), permitiendo tener una calificacion maxima combinada de 12 por sitio designado.
Tabla 3-1 Calificacion de los signos cifnicos de los sitios de prueba afectados con ACD
Calificacion
Eritema / Intensidad Eritema / Extension Induracion
0
ausente ausente ausente
1
escasamente visible pequenas manchas escasamente palpable
2
leve manchas grandes endurecimiento leve
3
pronunciado confluente endurecimiento pronunciado
4
grave (o decoloration llvida) enrojecimiento homogeneo del sitio de prueba endurecimiento pronunciado y elevado del sitio de prueba
Los resultados se resumen en la Tabla 3-2.
Tabla 3-2 Calificacion de la inhibicion de la ACD clfnica por las preparaciones de los compuestos
Preparation
% de inhibicion comparandose con los controles tratados con vehlculo Significancia estadlstica
0,5 % crema + acido linoleico*
22 p < 0,01
0,5 % crema - acido linoleico**
13 ns
0,5 % unguento Var A
16 p < 0,05
1,0 % unguento Var B
38 p < 0,001
1,0 % en propilenglicol/etanol, 7/3 (v/v)
33 p < 0,01
* 0,5 % de crema + acido linoleico - componentes: compuesto de formula II: 0,50 %, glicerina anhidra: 64,45 %, Miglyol 812 (triglicerido Mikett): 25,00 %, Sedefos 75: 9,00 %, butilhidroxitolueno: 0,05 %, acido linoleico: 1,00 %. ** 0,5 % de crema - acido linoleico - componentes: compuesto de formula II: 0,50 %, glicerina anhidra: 65,45 %, Miglyol 812 (triglicerido Mikett): 25,00 %, Sedefos 75: 9,00 %, butilhidroxitolueno: 0,05 %.
4. Estudio de penetracion/permeabilidad de la piel in vivo de la formulacion de tipo suspension en cerdos
5 Con el objeto de determinar el flujo (la penetracion) del compuesto epicutaneamente aplicado en la dermis en condiciones in vivo, se trataron areas de un tamano de 4 cm2 sobre el lomo dorsolateral de los cerdos con las formulaciones de los compuestos 8, 4, 2, y 1 h antes de la diseccion. La epidermis se retiro de la piel cortada despues de la separacion por calor, y se analizaron las muestras perforadas de 6 millmetros de hojas dermicas de 1 millmetro de espesor a partir de la piel desepidermizada, para determinar las concentraciones de los compuestos.
10 Este procedimiento hizo posible hacer determinaciones confiables de los niveles de farmaco en la dermis sin el riesgo de contamination de los analitos con el farmaco residual no absorbido presente sobre la superficie de la piel o atrapado en el estrato corneo superficial.
Los niveles de farmaco obtenidos en la dermis se listan en la Tabla 4-1.
Tabla 4-1 Niveles de farmaco en la dermis de cerdo despues de la aplicacion topica in vivo
Unguento Var B (1,0%) Unguento Var A (0,5%)
Tiempo [h]
Concentration promedio (pg/g) SEM (n) Concentracion promedio (pg/g) SEM (n)
1
0,399 0,102 (8) 0,077 0,025
2
0,496 0,209 (8) 0,216 0,069
4
0,199 0,049 (8) 0,284 0,126
8
0,426 0,177 (8) 0,281 0,062
15 Las concentraciones alcanzadas en la piel despues de la aplicacion del 1 % y del 0,5 % de unguento durante 1 - 8 horas fueron comparables con los niveles alcanzados en el ensayo de penetracion en la piel in vitro en la piel entera despues de 48 horas.(vease mas adelante).
Penetracion en el estrato corneo de la piel del cerdo in vivo
La parte lateral de los muslos de cerdos domesticos se trataron topicamente con unguento Variedad B (1,0 %) 2 20 horas y, contralateralmente 0,5 horas antes de la diseccion de las muestras de piel tratadas. El exceso de material
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aplicado se retiro limpiando con una toalla de papel. Se utilizaron cintas D Squame® (de 2,2 centlmetros de diametro, CuDerm) para retirar en serie 40 capas en serie del estrato corneo utilizando un embolo accionado por presion de aire para obtener una presion uniforme. Los niveles de los compuestos se analizaron y se normalizaron al area de piel desprendida.
Los niveles de los compuestos en el estrato corneo (la suma de 40 extractos desprendidos con la cinta) sumaron un total de 3,6 pg/m2 y 7,5 pg/cm2, 0,5 y 2 horas despues de la aplicacion del unguento Variedad B (1,0 %), respectivamente.
5. Penetracion/permeacion en la piel in vitro en piel abdominal de cadaver humano
Preparacion de la piel
La piel abdominal de cadaver humano congelada se obtuvo en el West Hungarian Regional Tissue Bank, Gyor, Hungrla (lote N.° 090620-9 (= lote 1), y 090609-8 (= lote 2), a partir de un donante femenino de 69 anos de edad y de uno de 61 anos de edad, respectivamente. Antes de iniciar el experimento, la piel se mantuvo a -20 °C durante aproximadamente 4 meses. Las muestras de piel descongeladas se dermatomizaron hasta un grosor de 500 micrometros con un dermatomo Aesculap (Aesculap AG, Tuttlingen, Alemania), se cortaron para ajustarse en el area de difusion, y se ensamblaron entre las camaras donadora y receptora de las celdas de difusion Franz (Franz 1975).
Determinacion de la integridad de la piel
La integridad de la piel se determino mediante la evaluacion de la permeacion del agua tritiada (3H2O) a traves de la piel; se aplicaron 400 pl de 3H2O (0,1 MBq/ml) a la superficie de la piel. Despues de 30 minutos de equilibrarse, el 3H2O se retiro de la piel con hisopos de algodon; se muestrearon 2 mililitros de la fase receptora (la composicion del fluido receptor se describe mas adelante) con el objeto de medir la fraccion de 3H2O que se permeo a traves de la piel. La radioactividad en la fase receptora se midio mediante recuento de centelleos de llquido en un Sistema de Centelleo de Llquido 2500 TR (Packard Instr. Co., Meriden, CT, EUA). Para la correction del apagado, se empleo un metodo externo estandar. Las curvas de correccion de apagado se establecieron por medio de patrones sellados (Packard Instr.)
Determinacion de la permeacion a traves de la piel in vitro y penetration en la piel
La piel se utilizo como una membrana para separar las camaras donadora y receptora de las celdas estaticas manuales Franz (volumen de aproximadamente 7,3 ml, diametro interno de 16 mm). La camara receptora se lleno con el fluido receptor (solution acuosa al 0,5 % de Brij 78 [Volpo20]) para estimular las condiciones fisiologicas humanas y la retirada sistemica del farmaco de la piel. El fluido receptor contenla ademas 100 U/ml de una mezcla de penicilina/estreptomicina al 1 % para prevenir la contamination microbiologica.
Las areas de piel efectivas para la difusion y los volumenes del compartimiento receptor estuvieron en el intervalo de 1,78 a 2,14 cm2 (promedio de 2,01 cm2), y de 6,98 a 7,54 ml, respectivamente. La temperatura de las celdas se mantuvo constante utilizando un bano de agua circulante a 34 °C + 1 °C. Se utilizaron constantemente barras de agitation magnetica durante todo el experimento para asegurar la uniformidad del receptor.
Recoleccion y manejo de las muestras
Las formulaciones a-c (Tabla 5) en cantidades de 243 a 305 mg, y 0.300 ml de la formulation d, se aplicaron como una sola dosis sobre las muestras de piel montadas sobre las celdas de difusion Franz (correspondientes al tiempo de muestreo = 0 horas, de 3 a 4 celdas por formulacion). Las formulaciones se dejaron sobre la piel durante 48 horas. Para evitar la evaporation y el resecamiento de las formulaciones, los compartimientos donadores de las celdas Franz se semi-obstruyeron con Parafilm (Parafilm® M) con orificios. Para la determinacion del principio activo que se permeaba a traves de la piel, se recolectaron allcuotas de 200 pl del fluido receptor a partir del compartimiento receptor a las 4, 7, 20, 25.5, 28, 31, 44, y 48 h despues de la aplicacion. El volumen tomado a partir del compartimiento receptor fue reemplazado cada vez con el mismo volumen de fluido receptor fresco con el objeto de mantener constante el volumen de fluido receptor total durante todo el perlodo del ensayo.
Al final del perlodo de tratamiento (48 horas despues de la aplicacion), se retiro cuidadosamente la formulacion residual sobre la superficie de cada muestra de piel con un aplicador de hisopo de algodon, y el area de la aplicacion se lavo con un algodon que contenla agua, y se seco suavemente con nuevos aplicadores de algodon. El procedimiento se repitio tres veces. Entonces se separo el estrato corneo de la piel mediante 21 desprendimientos con cinta utilizando una cinta adhesiva comercial (Scotch® 550, 3M). El primer desprendimiento se desecho con el objeto de evitar la contaminacion potencial a partir de la formulacion, y los 20 desprendimientos restantes se colocaron en frascos (los desprendimientos numeros 2-6, 7-11, 12-16, 17-21 se pusieron juntos). Se tomaron biopsias del area tratada de la piel desprendida con una perforadora de 1,2 cm de diametro, y se pesaron. Los
fluidos receptores, los desprendimientos con cinta, y las pieles desprendidas se congelaron y se mantuvieron a -20 °C hasta el analisis. La concentracion del depsipeptido clclico de la formula (II) en las muestras se determino mediante un analisis de LC-MS/MS validado; el llmite inferior de la cuantificacion fue de 0,5 ng/ml (fluido receptor y desprendimientos) o de 5 ng/g (muestras de piel).
5 Tabla 5 - Resultados (promedio ± SD [intervalo], n = 1 - 4)
Formulacion/ depsipeptido clclico de la formula (II)
Concentracion en el estrato corneo: 2-21 desprendimientos (ng/cm2)
Concentracion en la piel despues de 48 horas (ng/cm2)
Concentracion en la piel despues de 48 horas (ng/g)
Flujo [intervalo] (ng/cm2/h)
Tiempo de reposo (h)
Unguento Var D (0,1%)
3270 [2730
3810]
2,17 ± 3,68
[0,187-7,69] 0,330 ± 0,013a 48,1 ± 83,3
[5,08-173]
6,40 ± 0,144a 0,825 ± 1,65 [0,00-3,30]
0,00 ± 0,00a
0,422
NCa
Unguento Var A (0,5%)
5330 ± 3730
[2090-10600]
11.4 ± 15,1
[1,02-33,7]
3,90 ± 0,259 a 204 ± 300 [16,9652]
54,7 ± 3,36a 0,970 ± 1,94
[0,00-3,88]
0,00 ± 0,00a
15.4 NCa
Unguento Var B (1,0%)

4920 ± 3180
[1250-6680]

20,8 ± 32,4
[0,479-68,5]

4,91 ± 0,749a 370 ± 606
[9,63-1270]
70.1 ± 10,3a

4,63 ± 9,26
[0,00-18,5]
0,00 ± 0,00a
13.2 NCa
1% en propilen- glicol / etanol 7/3 (vol/vol)
50,3 ± 62,1 [0,00120]
185 ± 196 [1,32391]
3520 ± 3620 [39,47260]
25,0 ± 26,0 [0,0051,8]
17,9
a valor mas alto (valor extremo) excluido, SD calculada para n>2

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una composition farmaceutica topica que comprende un depsipeptido ticlico de formula (II)
    imagen1
    una matriz hidrofoba y miristato de isopropilo como un agente de consistencia.
  2. 2. Una composition farmaceutica de acuerdo con la revindication 1, en forma de un unguento hidrofobo.
  3. 3. Una composition farmaceutica de acuerdo con la revindication 1 a 2, en la que la matriz hidrofoba incluye uno o mas compuestos seleccionados del grupo que consiste en parafinas, aceites vegetales, grasas animales, gliceridos sinteticos, ceras, perfluorocarburos, semi-perfluorocarburos y polisiloxanos liquidos.
  4. 4. Una composition de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la matriz hidrofoba incluye al menos dos tipos de hidrocarburos seleccionados de aceite mineral, vaselina y cera microcristalina.
  5. 5. Una composition de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende ademas uno o mas excipientes seleccionados del grupo que consiste en antioxidantes, agentes gelificantes, agentes de ajuste del pH / tampones, potenciadores de la penetration, conservantes, (co-)disolventes y estabilizantes.
  6. 6. Una composition de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende ademas uno o mas potenciadores de la penetration.
  7. 7. Una composition de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el depsipeptido ticlico de formula (II) esta presente en una cantidad entre el 0,1 - 5 % en peso de la composition total, el agente de consistencia esta presente en una cantidad entre el 2,5 - 20 % en peso de la composition total y la matriz hidrofoba contiene hasta el 66 % en peso de aceite mineral, hasta el 98 % en peso de vaselina, hasta el 25 % en peso de cera microcristalina.
  8. 8. Una composition de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o hiperproliferativas y pruriticas de la piel tales como acne, dermatitis atopica, psoriasis, psoriasis pustular, rosacea, queloides, cicatrices hipertroficas, sindrome de Netherton u otras dermatosis pruriticas, tales como prurigo nodularis, picor no especificado de los ancianos, asi como otras enfermedades con disfuncion de la barrera epitelial tales como piel envejecida.
  9. 9. Una composition de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o hiperproliferativas y pruriticas de la piel tales como dermatitis atopica, psoriasis, psoriasis pustular, rosacea, queloides, cicatrices hipertroficas, acne, sindrome de Netherton u otras dermatosis pruriticas, tales como prurigo nodularis, picor no especificado de los ancianos, asi como otras enfermedades con disfuncion de la barrera epitelial tales como piel envejecida.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY151973A (en) 2007-08-17 2014-07-31 Novartis Ag Cyclic depsipeptides
US8614289B2 (en) 2011-04-20 2013-12-24 Novartis Ag Processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates
US8680054B2 (en) 2011-04-20 2014-03-25 Novartis Ag Suspension type topical formulations comprising cyclic depsipeptide
US9067978B2 (en) 2012-10-09 2015-06-30 Novartis Ag Solution phase processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates
US8987413B2 (en) 2012-10-09 2015-03-24 Novartis Ag Aldehyde acetal based processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates
US9226890B1 (en) 2013-12-10 2016-01-05 Englewood Lab, Llc Polysilicone base for scar treatment
CN108888590A (zh) * 2018-08-06 2018-11-27 江苏知原药业有限公司 包含他克莫司的混悬类型的局部制剂
CA3174475A1 (en) * 2020-03-06 2021-09-10 LifeMax Laboratories, Inc. Topical pharmaceutical formulations of a cyclic depsipeptide

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3043252C2 (de) 1980-11-15 1982-12-02 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Cyclische Acetale von N-Acylglutaminsäure -&gamma;- semialdehyden, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4421113A1 (de) 1994-06-16 1995-12-21 Biotechnolog Forschung Gmbh Chondramide, Gewinnungsverfahren, Mittel mit Chondramiden und Mischkultur zur Chondramid-Gewinnung
DE19828043A1 (de) 1998-06-24 1999-12-30 Bayer Ag Ektoparasitizide Mittel
JP2000154198A (ja) 1998-11-20 2000-06-06 Nisshin Flour Milling Co Ltd 環状デプシペプチドの固相合成方法及びその中間体
JP2001131085A (ja) * 1999-08-25 2001-05-15 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 経皮・経粘膜吸収用の医薬組成物
GB0108234D0 (en) 2001-04-02 2001-05-23 Pharma Mar Sa Process for producing trunkamide A compounds
US20040110228A1 (en) 2002-04-01 2004-06-10 Mcalpine Shelli R. Combinatorial organic synthesis of unique biologically active compounds
US7872052B2 (en) 2003-06-06 2011-01-18 Arexis Ab Use of heterocyclic compounds as SCCE inhibitors
GB0322140D0 (en) * 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
DE10358525A1 (de) * 2003-12-13 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation
WO2005075667A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with kallikrein 7 (klk7)
AU2007220042A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University Identification and use of novopeptides for the treatment of cancer
US8415305B2 (en) 2007-08-17 2013-04-09 Novartis Ag Use of cyclic depsipeptides to inhibit kallikrein 7
MY151973A (en) 2007-08-17 2014-07-31 Novartis Ag Cyclic depsipeptides
DE102007052391A1 (de) * 2007-10-31 2009-05-07 Henkel Ag & Co. Kgaa Mattwachs
JP2010241784A (ja) * 2008-06-19 2010-10-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 経皮投与製剤
US20110112121A1 (en) 2009-07-06 2011-05-12 Joerg Berghausen Pharmaceutical Compositions and Solid Forms
US20120064013A1 (en) 2010-02-03 2012-03-15 David Marcos Foamable topical composition
KR101004362B1 (ko) 2010-03-19 2010-12-28 가톨릭대학교 산학협력단 자가 면역 질환 예방 및 치료용 TNF-α와 TWEAK 이중 길항제
US20120064136A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Nanobio Corporation Anti-aging and wrinkle treatment methods using nanoemulsion compositions
DK2667854T3 (en) 2011-01-24 2019-04-23 Anterios Inc NANO PARTICLE FORMATIONS
EP2667859A2 (en) 2011-01-24 2013-12-04 Anterios, Inc. Nanoparticle compositions, formulations thereof, and uses therefor
US8614289B2 (en) 2011-04-20 2013-12-24 Novartis Ag Processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates
US8680054B2 (en) 2011-04-20 2014-03-25 Novartis Ag Suspension type topical formulations comprising cyclic depsipeptide
US8987413B2 (en) 2012-10-09 2015-03-24 Novartis Ag Aldehyde acetal based processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates
US9067978B2 (en) 2012-10-09 2015-06-30 Novartis Ag Solution phase processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates

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