PT1423126E

PT1423126E - Tratamento de condições hiperproliferativas de superfícies corporais

Info

Publication number: PT1423126E
Application number: PT02754556T
Authority: PT
Inventors: Thomas Broe Christensen; Bjarne Bymose
Original assignee: Valderm Aps
Priority date: 2001-08-14
Filing date: 2002-08-12
Publication date: 2007-12-07
Also published as: DK1423126T3; NZ531408A; EP1423126B1; CY1107814T1; DE60222144D1; ATE371458T1; JP4361789B2; SI1423126T1; US20080119546A1; AU2002320964B2; ES2292789T3; US20040242507A1; WO2003015759A2; US7345023B2; DE60222144T2; EP1423126A2; WO2003015759A3; JP2005504765A; US8263567B2

Description

ΕΡ 1 423 126/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Tratamento de condições hiperproliferativas de superfícies corporais"

Campo do Invento 0 presente invento refere-se a formulações farmacêuticas compreendendo uma antraciclina e às suas utilizações no tratamento de condições clinicas de superfícies corporais tais como pele e membranas mucosas, em que a diferenciação e/ou hiperproliferação anormal de células é um factor principal da patogénese.

Antecedentes do Invento

Antraciclinas

As antraciclinas são antibióticos que têm actividade antineoplásica potente e, por conseguinte, têm sido utilizadas no tratamento de uma variedade de cancros. O efeito citostático da maioria das antraciclinas é alcançado por afectar as funções do ADN, por exemplo, inibição da síntese de ARN normalmente por intercalação com ADN. 0 grupo de antraciclinas compreende, por exemplo, doxorrubicina, valrubicina, epirrubicina, daunorrubicina e idarrubicina. A doxorrubicina e a epirrubicina têm sido aplicadas contra um amplo espectro de doenças neoplásicas, enquanto que a daunorrubicina tem sido principalmente aplicada contra leucemia aguda. A doxorrubicina, daunorubicina, idarrubicina e epirrubicina são normalmente administradas sistemicamente por injecção. No entanto, a administração sistémica destas antraciclinas resulta num certo número de efeitos indesejáveis tais como cardiotoxicidade e supressão da medula óssea.

As antraciclinas são em geral conhecidas por serem muito tóxicas para os tecidos. Por exemplo, a injecção paravenosa de epirrubicina resulta em necrose grave tendo-se que tomar medidas imediatas para evitar a toxicidade local grave. 2 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ A valrubicina é um análogo semi-sintético da doxorrubicina e foi desenvolvida para o tratamento do cancro superficial da bexiga e aprovada para tal utilização nos Estados Unidos. Normalmente administra-se um total de 800 mg por instilação intravesical de 40 mg/ml numa duração de duas horas, um total de 6 vezes, uma vez por semana. Um tal tratamento não resulta em absorção sistémica, mas a valrubicina pode ser encontrada numa concentração eficaz de 1800 μιη no epitélio da bexiga (7) .

Psoríase A psoríase é caracterizada por hiperproliferação epidérmica que inclui um crescimento de queratinócitos muito aumentado. Além disso, a paraqueratose, i.e. núcleos celulares retidos no estrato córneo, pode sempre ser observada em doentes psoriáticos. Com proliferação celular aumentada, há uma síntese de ADN aumentada no tecido afectado que tem sido a base para testes de avaliação da eficácia de agentes antipsoriáticos. 0 tratamento da psoríase depende do tipo de psoríase e do grau de gravidade da psoríase a ser tratada. A psoríase vulgar, psoríase gutata, psoríase invertida, psoríase eritrodérmica, psoríase pustular generalizada e psoríase pustular localizada são as formas mais comuns da doença.

Os tratamentos normalmente utilizados contra a psoríase podem ser, por exemplo, - Tratamento local com pomadas ou cremes de derivados de vitamina D. A vitamina D funciona lentamente e pode causar irritação temporária da pele. - Tratamento local com pomadas de esteróides que podem inibir a inflamação associada à psoríase. Os efeitos secundários comuns dos esteróides incluem adelgaçamento da pele, facilidade de contusão e marcas de estiramento. Além disso, a administração de esteróides resulta frequentemente nos fenómenos de exacerbação ("rebound”) .

Pomadas de alcatrão ou banhos de alcatrão que podem inibir 3 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ os processos inflamatórios da pele. O alcatrão pode tornar a pele mais sensível à luz ultravioleta e os produtos de alcatrão mancham as roupas e lençóis e podem ser irritantes para a pele.

Banhos de permanganato de potássio que têm um efeito desinfectante. - Climatoterapia, por exemplo, banhos de sol e banhos de água salgada, por exemplo, no Mar Morto. No entanto, 10% dos doentes psoriáticos são hipersensiveis à luz solar podendo as queimaduras solares causar o agravamento da psoriase. Além disso, os banhos de sol aumentam o risco de cancro da pele.

Estes tratamentos não são frequentemente eficazes e, especialmente, os casos mais graves, de psoriase não podem ser tratados utilizando os tratamentos acima mencionados. Os casos mais graves de psoriase podem ser alternativamente tratados com terapêutica com luz que, no entanto, deve ser realizada no hospital ou clinica. A terapêutica com luz pode ser, por exemplo: - Tratamento com luz ultravioleta (UVB), que é especialmente aplicada em casos em que a psoriase está disseminada, mas não é muito espessa, porque os UVB não conseguem penetrar numa camada espessa. - Tratamento com luz ultravioleta e comprimidos (PUVA) que é um tratamento combinado que envolve a administração de 8-metoxipsoraleno que aumenta a sensibilidade da pele para a terapêutica com UVA e terapêutica com UVA. Os efeitos secundários deste tratamento envolvem náuseas e em certos casos valores bioquímicos hepáticos aumentados. Além disso, a irradiação com UVA resulta num risco aumentado de cancro da pele e envelhecimento prematuro da pele.

Muitos casos graves de psoriase que não podem ser eficazmente tratados com qualquer um dos tratamentos acima mencionados podem ser tratados com um agente de tratamento sistémico tal como, por exemplo:

Metotrexato um citostático, que é também utilizado no 4 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ tratamento do cancro. A dose é inferior à que é utilizada no tratamento do cancro. Os efeitos secundários a curto termo do metotrexato incluem náuseas, fadiga, perda de apetite e úlceras da boca, ao passo que os efeitos secundários a longo termo podem incluir lesões hepáticas. - Sandimun/ciclosporina - um composto imunossupressor que é também utilizado no transplante de órgãos e que inibe os processos imunes anormais da pele de doentes psoriáticos. Os efeitos secundários podem ser graves. Eles são similares aos efeitos secundários causados por outros agentes citotóxicos e incluem mielossupressão, resistência diminuída a infecções e risco de neoplasmas secundários. - Acitretina - um composto semelhante a vitamina A que inibe a inflamação. A acitretina é apenas eficaz contra tipos pustulares e eritrodérmicos de psoríase e aumenta o risco de causa de defeitos à nascença no desenvolvimento de fetos.

Os efeitos secundários destes tratamentos são consideráveis não sendo, por conseguinte, desejável utilizar qualquer um destes tratamentos frequentemente.

Arte anterior A WO 89/10122 descreve composições farmacêuticas compreendendo um inibidor da síntese de ADN de novo, por exemplo, adriamicina e um inibidor da via de salvamento para o tratamento de um certo número de condições, por exemplo, psoríase.

Katada, 1990, Sei Marianna Ika Daigaku Zasshi, 18(5): 818-31 descreve uma pomada compreendendo doxorrubicina para o tratamento do melanoma metastático.

Iwata et al., 1985, Yakuzaigaku, 45: 71-78 descrevem uma pomada compreendendo adriamicina para o tratamento do cancro da mama ou cancro cervical.

Machida, 1993, Yakugaku Zasshi, 113(5): 356-68 descreve uma pomada para o tratamento do cancro da mama ou um aplicador de bastão ("stick") para o tratamento do cancro cervical. A 5 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ pomada ou ο aplicador de bastão compreendem adriamicina e um polímero que permite a administração tópica.

Shimizu et al., 1986, Gan To Kagaku Ryoho, 13: 590-592 descrevem uma pomada compreendendo adriamicina para o tratamento do cancro da mama. É descrito que podem surgir, após utilização, problemas com hemorragia fácil.

Sumário do Invento

Por consequência, há grande necessidade para novos tratamentos melhorados contra a psoríase que sejam eficazes, mas não causem efeitos secundários adversos.

Os compostos citostáticos tais como o metotrexato, utilizados para tratar a psoríase, devem ser administrados sistemicamente de forma a serem eficazes. A administração sistémica resulta num risco aumentado de efeitos secundários, alguns dos quais podem ser graves. Não estão actualmente disponíveis quaisquer compostos citostáticos eficazes que possam ser aplicados topicamente no sítio da doença sem causar toxicidade local na pele. O presente invento descreve que um certo número de compostos citostáticos, nomeadamente membros do grupo das antraciclinas assim como seus derivados, pode ser utilizado em formulações tópicas para o tratamento da psoríase e de outras condições clínicas das superfícies corporais, em que a proliferação seja um factor principal da patogénese.

Assim, é um primeiro objectivo do presente invento proporcionar composições farmacêuticas compreendendo uma antraciclina lipófila em conjunto com um ou mais transportador(es) farmaceuticamente aceitável(eis), em que a referida composição farmacêutica é formulada para administração tópica numa superfície corporal. É um segundo objectivo do presente invento proporcionar utilizações de composições farmacêuticas compreendendo uma antraciclina lipófila na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição associada a processos de hiperproliferação ou pré-neoplásicos ou neoplásicos de uma superfície corporal. 6 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ

Legendas das figuras

Figura 1: Dia 0, placa psoriática no cotovelo esquerdo de um doente antes do tratamento.

Figura 2: Dia 1, placa psoriática no cotovelo esquerdo do doente após 1 dia de tratamento com ligaduras de oclusão

ValDerm após lavagem e secagem.

Figura 3: Dia 5, placa psoriática no cotovelo esquerdo do doente após 4 dias de tratamento com ligaduras de oclusão

ValDerm renovadas diariamente.

Figura 4: Dia 8, placa psoriática no cotovelo esquerdo do doente após 4 dias de tratamento com ligaduras de oclusão

ValDerm renovadas diariamente.

Descrição detalhada do invento

As antraciclinas de acordo com o presente invento são uma classe de antibióticos que são derivados de um actinomiceto do género Streptomyces, assim como seus derivados. Uma vez que as antraciclinas são capazes de inibir a síntese de ADN e/ou ARN elas são úteis como agentes antineoplásicos, compreendendo o grupo actualmente mais de 500 espécies. Qualquer antraciclina pode ser utilizada no presente invento.

Por exemplo, as antraciclinas e/ou seus derivados podem ser seleccionadas a partir do grupo constituído por doxorrubicina, valrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, aclarrubicina e 5-iminodaunorrubicina-dexrazoxano, pirarrubicina, zorurrubicina, cloridrato de amrubicina, N-acetiladriamicina e seus derivados.

Numa concretização do presente invento, a antraciclina é seleccionada a partir do grupo de antraciclinas com a fórmula geral 7 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ

em que Ri e R2 podem ser individualmente seleccionados a partir do grupo constituído por -H, alquilos aciclicos, alquilos cíclicos, arilos, heteroarilos, alcenilos, alcinilos, alcoxilos, aminas, hidroxilos, carboxilos, carboalcoxilos, ésteres, ésteres de arilo, ésteres de alcoxilo, amidas, arilamidas, heterociclos e qualquer um dos supramencionados substituídos com um ou mais de hidroxilo, bromo, fluoro, cloro, iodo, mercapto, tio, ciano, alquiltio, heterociclo, arilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoílo, alquilo, alcenilo, nitro, amino, alcoxilo e/ou amido.

Por exemplo, Ri e R2 podem ser individualmente seleccionados a partir do grupo constituído por -NH2, alcoxilo (C1-10), éster de alcoxilo (Ci_i0) e alcoxilo (Ci_i0) substituídos por hidroxilo e/ou amina e/ou fluoro.

Numa concretização preferida, Ri e R2 são individualmente seleccionados a partir do grupo constituído por: -COCH2OCO(CH2)3CH3 -coch2oh -COCH3 -NH2

-H

-OH -NHCOCF 3

Numa concretização particularmente preferida, Ri é -COCH2OCO(CH2)3CH3 e R2 é NHCOCF3.

De preferência, as antraciclinas de acordo com o presente 8 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ invento podem inibir e/ou reduzir a proliferação de células, tal como, por exemplo, a proliferação de células de mamíferos. Este efeito é alcançado, de preferência, devido a um ou mais dos seguintes:

- inibição e/ou redução da síntese de ADN

- inibição e/ou redução da síntese de ARN

- inibição da ADN-topoisomerase II - inibição do transporte de nucleósidos

As antraciclinas preferidas de acordo com o presente invento são antraciclinas lipófilas. Em particular, as antraciclinas lipófilas são capazes de passar facilmente a membrana celular podendo entrar no citoplasma e núcleo de células de uma forma rápida.

Um exemplo de uma antraciclina lipófila é a valrubicina, que é muito lipófila devido à menor ionização quando comparada com outras antraciclinas. Por conseguinte, a valrubicina pode passar facilmente a membrana celular podendo entrar no citoplasma das células de uma forma rápida. Similarmente a outras antraciclinas, a valrubicina inibe a síntese de ARN e ADN.

Além disso, as antraciclinas preferidas de acordo com o presente invento são capazes de penetrar num epitélio de múltiplas camadas, de preferência mais de uma camada de células, tal como aproximadamente 2 camadas de células, por exemplo, 3 camadas de células, tal como aproximadamente 4 camadas de células, por exemplo, aproximadamente 4 a 6 camadas de células, tal como aproximadamente 6 a 8 camadas de células, por exemplo, aproximadamente 8 a 10 camadas de células, tal como aproximadamente 10 a 12 camadas de células, por exemplo, aproximadamente 12 a 15 camadas de células num epitélio de múltiplas camadas. Prefere-se especialmente que a antraciclina de acordo com o presente invento quando aplicada às superfícies humanas da pele possa penetrar no epitélio da pele, mais preferivelmente, que a antraciclina possa penetrar 0,1 a 0,2 mm, tal como 0,2 a 0,3 mm, por exemplo, 0,3 a 0,5 mm, tal como 0,5 a 0,75 mm, por exemplo, 0,75 a 1,0 mm, tal como 1,0 a 1,5 mm, por exemplo, 1,5 a 2,0 mm, tal como 2,0 a 2,5 mm, por exemplo, 2,5 a 3,0 mm, tal como 3,0 a 3,5 mm, 9 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ por exemplo, 3,5 a 4,0 mm, tal como 4,0 a 4,5 mm, por exemplo, 4,5 a 5,0 mm na pele.

Adicionalmente, as antraciclinas preferidas de acordo com o presente invento são sistemicamente absorvidas de uma forma limitada após administração tópica numa superfície corporal.

De preferência, a absorção sistémica é inferior a 10%, tal como inferior a 8%, por exemplo, inferior a 6%, tal como inferior a 5% por exemplo, inferior a 4%, tal como inferior a 3%, por exemplo, inferior a 2%, tal como inferior a 1%. A absorção sistémica pode ser determinada por um qualquer método convencional, por exemplo, a absorção sistémica pode ser determinada por medição da quantidade de antraciclina numa amostra de sangue ou no soro. A antraciclina no sangue e/ou soro pode ser determinada, por exemplo, por HPLC.

Adicionalmente, as antraciclinas preferidas de acordo com o presente invento não são localmente tóxicas, quando aplicadas topicamente numa superfície corporal de um indivíduo, mais preferivelmente, as antraciclinas não são ou são apenas ligeiramente irritantes quando aplicadas numa superfície corporal de um indivíduo numa dose eficaz (ver aqui abaixo).

As experiências histopatológicas em animais mostraram que a valrubicina não afecta o epitélio dérmico normal (1-3) e que a aplicação de valrubicina à pele e olhos numa concentração similar à concentração de valrubicina utilizada no tratamento do cancro da bexiga resulta apenas em irritação ligeira ou em nenhuma irritação (4). Além disso, a valrubicina é menos cardiotóxica e hematologicamente tóxica do que as outras antraciclinas (5; 6).

Por conseguinte, numa concretização preferida do presente invento a antraciclina é valrubicina ou um seu derivado. A valrubicina, também conhecida como AD-32 ou N-trifluoroacetiladriamicina-14-valerato, é um derivado semi-sintético de doxorrubicina. Na tabela 1 são apresentadas as propriedades da valrubicina e doxorrubicina. 10 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ

Tabela 1

Propriedades Farmacodinâmicas e Farmacoclnéticas da Valrubicina e da Doxorrubicina

Valrubicina Doxorrubicina Mecanismos Ligação a adn - +++ Inibição da ADN-Topoisomerase II - (de origem) ++ (metabolito) ++ Inibição da síntese de ADN +++ (rápido) +++ (lento) Inibição da síntese de ARN +++ (rápido) + (lento) Inibição do Transporte de Nucleósidos +++ + Farmacologia Absorção celular - velocidade Rápida Lenta - localização Citoplasma Núcleo Metabolismo ín vivo Extenso Mínimo Eliminação in vivo Rápida Lenta

Superfície corporal

Uma superfície corporal de acordo com o presente invento é uma qualquer superfície de um indivíduo, que seja facilmente acessível a partir do exterior do indivíduo. A superfície corporal compreende, de preferência, um epitélio ou consiste num epitélio, que pode compreender uma monocamada de células ou pode ser de múltiplas camadas. No entanto, a superfície corporal não compreende, de preferência, epitélio de transição.

A superfície corporal pode ser seleccionada, por exemplo, a partir do grupo constituído por pele, membranas mucosas da cavidade oral, nariz, vagina, olho, laringe, tracto genital, pulmões, brônquios, tracto gastrintestinal e recto. A 11 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ superfície corporal é seleccionada, de preferência, a partir do grupo constituído por pele, membranas mucosas da cavidade oral, nariz, olho e vagina.

Numa concretização preferida, a superfície corporal é uma membrana mucosa, de preferência, a membrana mucosa da cavidade oral.

Numa concretização especialmente preferida do presente invento, a superfície corporal é a pele. A pele de acordo com o presente invento é composta por epiderme e derme. A epiderme compreende normalmente 5 camadas, que do interior para o exterior são o estrato basal, estrato espinhoso, estrato granuloso, estrato lúcido e estrato córneo, em que o estrato córneo consiste em células queratinizadas. Cada uma destas camadas pode compreender uma ou mais camadas de células. A derme está por baixo da epiderme e é um tecido conjuntivo irregular denso. Além disso, a derme pode compreender, por exemplo, folículos pilosos, glândulas sudoríparas e/ou extremidades nervosas. 0 termo "pele" no significado do presente invento pode compreender uma ou mais das camadas e estruturas acima mencionadas.

Condições

As condições a tratar de acordo com o presente invento são uma qualquer condição de uma superfície corporal associada a processos de hiperproliferação e/ou pré-neoplásicos e/ou neoplásicos. A condição é, de preferência, uma condição na qual a hiperproliferação seja um factor principal da patogénese. Mais preferivelmente, a condição clínica está associada a hiperproliferação da pele e/ou membranas mucosas.

Numa concretização preferida do presente invento, a condição está associada a processos de hiperproliferação dérmica e/ou pré-neoplásicos e/ou neoplásicos dérmicos. A hiperproliferação dérmica pode ser, por exemplo, hiperproliferação da epiderme ou hiperproliferação da derme. No entanto, a hiperproliferação dérmica é, de preferência, hiperproliferação da epiderme. A hiperproliferação da epiderme pode envolver, por exemplo, hiperproliferação do estrato basal. 12 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ

No entanto, a condição de acordo com o presente invento pode também estar associada a processos de hiperproliferação ou pré-neoplásicos ou neoplásicos de outras superfícies corporais. Assim, de acordo com o presente invento, pode ser tratado um grande número de condições diferentes. Por exemplo, a condição de acordo com o presente invento pode ser seleccionada a partir do grupo constituído por psoriase, queratose actínica, queratose seborreica, queratose foto-induzida, líquen plano, carcinoma basocelular da pele, carcinoma planocelular da pele, leucoplaquia, eritroplaquia, carcinoma in situ da boca, verruga vulgar, condiloma acuminado da pele ou membranas mucosas, linfornas cutâneos de células T, metástases cutâneas e hipertrofia cicatricial.

Numa concretização a condição é metástase cutânea. 0 tumor principal a partir do qual a metástase é derivada pode ser um qualquer tumor; por exemplo, o tumor principal pode ser cancro da mama.

Numa concretização preferida a condição é psoriase. 0 termo psoriase de acordo com o presente invento inclui todos os tipos de psoriase conhecidos de um perito na arte. Por exemplo, a psoriase pode ser seleccionada a partir do grupo constituído por psoriase vulgar, psoriase gutata, psoriase invertida, psoriase eritrodérmica, psoriase pustular generalizada e psoriase pustular localizada. A psoriase a ser tratada de acordo com o presente invento pode ser psoriase ligeira, moderada, mais grave ou muito grave, tal como psoriase em que menos de 2 por cento, por exemplo 2% a 5%, tal como 5% a 10%, por exemplo, 10% a 15%, tal como mais de 15% da pele está afectada.

Formas de administração O indivíduo a tratar de acordo com o presente invento é, de preferência, um indivíduo que sofre de uma condição de uma superfície corporal associada a processos de hiperproliferação e/ou pré-neoplásicos e/ou neoplásicos, de preferência uma das condições acima mencionadas. No entanto, o indivíduo pode ser um qualquer animal, de preferência, o indivíduo é um ser humano. 13 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ Ο tratamento pode ser tratamento de melhoria e/ou o tratamento pode ser tratamento curativo e/ou o tratamento pode ser tratamento profiláctico. Nalgumas concretizações do presente invento, o tratamento pode abolir ou aliviar alguns ou todos os sintomas da condição durante o tratamento e/ou durante um período de tempo específico após cessação do tratamento, mas depois podem reaparecer um ou mais sintomas. Por exemplo, os sintomas podem reaparecer em cerca de 1 dia, tal como cerca de 2 dias, por exemplo, cerca de 3 dias, tal como cerca de 3 a 5 dias, por exemplo, cerca de 5 a 7 dias, tal como cerca de 7 a 10 dias, por exemplo, cerca de 10 a 15 dias, tal como cerca de 15 a 20 dias, por exemplo, cerca de 20 a 30 dias, tal como cerca de 30 a 60 dias, por exemplo, cerca de 60 a 120 dias, tal como mais de 120 dias após cessação do tratamento.

As formulações farmacêuticas de acordo com o presente invento são, de preferência, administradas topicamente. A administração tópica de acordo com o presente invento deve ser compreendida como administração local directamente no local da doença. A administração tópica resulta, de preferência, do facto da maioria do composto activo, i.e. antraciclina não ser sistemicamente absorvida e, por conseguinte, apenas ser substancialmente capaz de exercer o seu efeito localmente no sítio de aplicação. A absorção sistémica é, de preferência, inferior a 10%, tal como inferior a 8%, por exemplo, inferior a 6%, tal como inferior a 5%, por exemplo, inferior a 4%, tal como inferior a 3%, por exemplo, inferior a 2%, tal como inferior a 1%. O tratamento pode ser administrado de uma vez; no entanto, o tratamento é normalmente administrado mais de uma vez, tal como mais de 2 vezes, por exemplo, mais de 5 vezes, tal como mais de 10, por exemplo, mais de 15, tal como mais de 20, por exemplo, mais de 30 vezes, tal como mais de 50 vezes, por exemplo, mais de 100 vezes, tal como sempre que for necessário tratamento.

Quando o tratamento é administrado mais do que uma vez, as administrações individuais podem ser distribuídas durante um período de, por exemplo, 1-2 horas, tal como 2-5 horas, por 14 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ exemplo, 5-10 horas, tal como 10-24 horas, por exemplo, 1-2 dias, tal como 2-5 dias, por exemplo, 5-10 dias, tal como 10-20 dias, por exemplo, 20-30 dias, por exemplo, 1-2 meses, tal como 2-5 meses; por exemplo, mais de 5 meses. Numa concretização preferida do presente invento, as administrações individuais são distribuídas durante um periodo de 1 a 7 dias, mais preferivelmente, de 2 a 6 dias, ainda mais preferivelmente de 3 a 5 dias, ainda mais preferivelmente próximo de 4 dias.

Além disso, o intervalo de tempo entre duas administrações individuais pode ser inferior a 1 hora, ou por exemplo, 1-2 horas, tal como 2-5 horas, por exemplo, 5-

10 horas, tal como 10-24 horas, por exemplo, 1-2 dias, tal como 2-5 dias, por exemplo, 5-10 dias, tal como 10-20 dias, por exemplo, 20-30 dias, por exemplo, mais de 1 mês. O intervalo de tempo entre duas administrações individuais pode ser sempre o mesmo ou pode ser diferente de tempo a tempo.

Numa concretização particular, o tratamento pode ser repetido em cada ocorrência e/ou recorrência da condição. Em cada ocorrência e/ou recorrência da condição, pode-se administrar um regime de tratamento. Um tal regime de tratamento pode compreender a administração da composição farmacêutica numa ou mais de uma vez, tal como mais de 2 vezes, por exemplo, 2 a 5 vezes, tal como 5 a 10, por exemplo, 10 a 15, tal como 15 a 20, por exemplo, 20 a 30 vezes, tal como mais de 30 vezes por regime de tratamento.

Cada regime de tratamento pode ser administrado durante um periodo de, por exemplo, 1-2 horas, tal como 2-5 horas, por exemplo, 5-10 horas, tal como 10-24 horas, por exemplo, 1- 2 dias, tal como 2-5 dias, por exemplo, 5-10 dias, tal como 10-20 dias, por exemplo, 20-30 dias, por exemplo, 1-2 meses, tal como 2-5 meses, por exemplo, mais de 5 meses. O intervalo de tempo entre duas administrações individuais de um regime de tratamento pode ser inferior a 1 hora ou, por exemplo, 1-2 horas, tal como 2-5 horas, por exemplo, 5-10 horas, tal como 10-24 horas, por exemplo, 1- 2 dias, tal como 2-5 dias, por exemplo, 5-10 dias, tal como 10-20 dias, por exemplo, 20-30 dias, por exemplo, mais de 15 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ 1 mês. Ο intervalo de tempo entre duas administrações individuais de um regime de tratamento pode ser sempre o mesmo ou pode diferir de tempo a tempo. A dose a ser administrada depende do indivíduo e condição particular e da gravidade da condição a ser tratada assim como do modo de administração. No entanto, em geral, administra-se entre 1 [ig e 5 mg de antraciclina.

Numa concretização, a antraciclina é administrada numa dose, de preferência, de 1 [ig a 250 μg, mais preferivelmente 5 ^g a 150 μg, ainda mais preferivelmente 10 μρ a 100 μρ, ainda mais preferivelmente, 15 μρ a 75 μρ, ainda mais preferivelmente, 20 μρ a 50 μρ, ainda mais preferivelmente, 25 μρ a 40 μρ, ainda mais preferivelmente, 25 μρ a 35 μρ, mais preferivelmente próximo de 30 μρ de antraciclina por dose. Tais doses de administração são, por exemplo, adequadas para administração numa ligadura de oclusão ou noutras formas de administração.

Numa concretização, a antraciclina é administrada numa formulação farmacêutica que compreende de 0,01% a 10%, tal como de 0,05% a 8%, por exemplo, de 0,1% a 7%, tal como de 0,25% a 6%, por exemplo, de 0,5% a 5%, tal como de 0,6% a 4%, por exemplo, de 0,7% a 2%, tal como de 0,75% a 1,5%, por exemplo, de 0,8% a 1,2% p/p de antraciclina. Além disso, a antraciclina pode ser administrada numa formulação farmacêutica que compreende de 0,01% a 0,05%, tal como de 0,05% a 0,1%, por exemplo, de 0,1% a 0,25%, tal como de 0,25% a 0,5%, por exemplo, de 0,5% a 0,75%, tal como de 0,75% a 1,0%, por exemplo, de 1,0% a 1,25%, tal como de 1,25% a 1,5%, por exemplo de 1,5% a 2,0% p/p de antraciclina. Tais doses de administração são, por exemplo, adequadas quando a antraciclina é administrada formulada como uma solução, gel, pomada, creme, loção ou numa qualquer outra forma adequada para administração tópica.

Numa concretização, a antraciclina é administrada numa pomada que compreende aproximadamente 1%, tal como próximo de 0,7% ou, por exemplo, próximo de 0,5% p/p de antraciclina. 16 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ A administração das composições farmacêuticas de acordo com o presente invento não resulta, de preferência, em qualquer mal-estar grave ou em qualquer irritação grave, mais preferivelmente, a administração não resulta em qualquer incómodo significativo para o indivíduo a ser tratado, mais preferivelmente, a administração resulta apenas em mal-estar, irritação e/ou incómodo ligeiro e/ou nenhum destes.

Composições farmacêuticas

As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento compreendem, de preferência, pelo menos, uma antraciclina em conjunto com um ou mais transportador(es) farmaceuticamente aceitável(eis), adequado(s). As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento são, de preferência, formuladas de uma forma adequada para administração tópica numa superfície corporal. A composição farmacêutica de acordo com o presente invento pode compreender mais de uma antraciclina diferente, tal como 2, por exemplo, 3, tal como 4, por exemplo, 5, tal como mais de 5 antraciclinas diferentes. A composição farmacêutica pode ser formulada num certo número de formas diferentes dependendo da condição a ser tratada, do indivíduo a ser tratado e do local da doença. Por conseguinte, a composição farmacêutica é, de preferência, formulada de acordo com a necessidade da concretização específica do presente invento.

Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser seleccionada a partir do grupo constituído por uma suspensão, solução, pomada, loção, lubrificante sexual, creme, espuma, aerossol, pulverizador, supositório, implante, inalador, pó seco, xarope, bálsamo e pastilha. No entanto, a composição farmacêutica pode ser seleccionada, de preferência, a partir do grupo constituído por uma loção, uma pomada, um gel, um creme, um adesivo transdérmico, uma ligadura de oclusão compreendendo uma solução e/ou suspensão que compreende a antraciclina e um pulverizador.

Numa concretização preferida, a composição farmacêutica é 17 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ formulada como uma solução, pomada, loção, creme ou gel. Em particular, quando a condição é psoríase ou uma outra condição da pele, prefere-se que a composição farmacêutica seja formulada como uma pomada, loção, creme ou gel.

As composições farmacêuticas contendo uma antraciclina de acordo com o presente invento podem ser preparadas por técnicas convencionais, por exemplo, como descrito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pa.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com o presente invento devem ser também considerados abrangidos pelo âmbito do presente invento. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados de uma forma padrão. Se o composto de origem for uma base, esta é tratada com um excesso de um ácido orgânico ou inorgânico num solvente adequado. Se o composto de origem for um ácido, ele é tratado com uma base inorgânica ou orgânica num solvente adequado.

Os compostos do invento podem ser administrados na forma de um seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso, concorrente, simultânea ou juntamente com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

As soluções, cremes, pomadas ou geles de acordo com o presente invento são formulações semi-sólidas do ingrediente activo para aplicação externa. Eles podem ser preparados por mistura do ingrediente activo em forma finamente dividida ou em pó, isolado ou em solução ou suspensão num fluido aquoso ou não aquoso, com o auxilio de maquinaria adequada, com uma base gordurosa ou não gordurosa, tal como conhecido de um perito na arte.

Exemplos de bases são bases que podem compreender um ou mais hidrocarbonetos tal como parafina dura, mole ou liquida, glicerol, óleo de parafina, cera de abelhas, um sabão metálico; uma mucilagem; um óleo de origem natural tal como óleo de amêndoas, de milho, de amendoim, de rícino ou azeite ou seus derivados tais como óleo de rícino polioxilo; gordura de lã ou seus derivados ou um ácido gordo e/ou éster tal como 18 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ ácido estérico ou oleico, ou miristato de isopropilo. A base pode compreender, adicionalmente, um álcool tal como propilenoglicol, polietilenoglicol (PEG) de diferentes pesos moleculares, álcool cetilico, etanol ou um macrogel. A formulação pode incorporar um qualquer agente tensioactivo ou emulsionante adequado tal como um tensioactivo aniónico, catiónico ou não iónico tal como éster de sorbitano, polissorbato, Cremophor el, Tween 20 ou um seu derivado de polioxietileno. Podem também ser incluídos agentes de suspensão tais como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos tais como sílicas siliciosas ou outros ingredientes tais como lanolina.

As loções de acordo com o presente invento incluem aquelas adequadas para aplicação na pele ou olhos. Uma loção oftálmica pode compreender uma solução aquosa estéril contendo opcionalmente um bactericida e pode ser preparada por métodos padrão. As loções ou linimentos para aplicação na pele podem também incluir um agente para acelerar a secagem e para arrefecer a pele, tal como um álcool ou acetona e/ou um humidificante tal como glicerol ou um óleo tal como óleo de rícino ou óleo de amendoim.

Numa concretização preferida, as formulações farmacêuticas de acordo com o presente invento compreendem um ou mais composto(s) seleccionado(s) a partir do grupo constituído por emulsionantes, compostos hidroxi e lípidos. Por exemplo, 2 compostos, tais como 3 compostos, por exemplo, mais de 3 compostos. O emulsionante pode ser um qualquer emulsionante conhecido de um perito na arte que seja adequado para formulações farmacêuticas para administração tópica. O emulsionante é seleccionado, de preferência, a partir do grupo constituído por Cremophor EL, Tween 20, polissorbato 80 e suas misturas, mais preferivelmente, o emulsionante é polissorbato 80. No entanto, está também contido no presente invento que a composição farmacêutica compreende mais de um emulsionante. O composto hidroxi pode ser um qualquer composto hidroxi 19 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ conhecido do perito na arte que seja adequado para formulações farmacêuticas para administração tópica. A formulação farmacêutica pode compreender mais de um composto hidroxi diferente, tal como 2, por exemplo, 3, tal como 4, por exemplo, 5, tal como 6, por exemplo, mais de 6. 0 composto hidroxi é, de preferência, seleccionado a partir do grupo constituído por etanol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol (PEG), álcool cetílico e suas misturas. 0 PEG pode ser PEG de um qualquer peso molecular, no entanto, é, de preferência, PEG 6000. Mais preferivelmente, o composto hidroxi é seleccionado a partir do grupo constituído por etanol, glicerol, propilenoglicol, PEG 6000 e álcool cetílico. O lípido pode ser um qualquer lípido conhecido do perito na arte que seja adequado para formulações farmacêuticas para administração tópica. O termo lípido como aqui utilizado compreende ácidos gordos e seus ésteres. O lípido é, de preferência, seleccionado a partir do grupo constituído por álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos, óleo mineral, óleo de origem natural e seus derivados e suas misturas. Mais preferivelmente, o lípido é seleccionado a partir do grupo constituído por óleo de rícino polioxilo, óleo de parafina e miristato de isopropilo. A composição farmacêutica de acordo com o presente invento pode compreender apenas um tipo de lípido ou pode compreender mais de um tipo, tal como 2, por exemplo, 3, tal como mais de 3 lípidos diferentes.

Exemplos de formulações específicas de acordo com o presente invento são dados nos exemplos aqui abaixo.

Terapêutica de combinação

As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento podem compreender um ou mais componente(s) activo(s) diferente(s) adicionalmente à antraciclina, tal como um, por exemplo, 2, tal como 3, por exemplo, 4, tal como 5, por exemplo, mais de 5 componentes activos diferentes.

Numa concretização preferida, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um segundo componente activo. O segundo componente activo pode ser um qualquer componente activo conhecido do perito na arte. Numa concretização 20 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ particularmente preferida, ο segundo componente activo é seleccionado a partir do grupo de componentes activos, que são conhecidos como activos contra a condição a ser tratada.

Por conseguinte, quando a condição é psoriase, o segundo componente activo pode ser um componente que seja conhecido na arte como eficaz contra a psoriase. Por exemplo, o segundo componente activo pode ser seleccionado a partir do grupo constituído por esteróides, alcatrão, calcipotrieno, vitamina A, antralina e ácido salicilico.

Os métodos de tratamento descritos pelo presente invento podem também ser combinados com um ou mais segundo (s) tratamento(s). Numa concretização do presente invento, o segundo tratamento pode ser tratamento com uma antraciclina diferente, de modo a que o método compreenda o tratamento com 2, por exemplo, 3, tal como 4, por exemplo, 5, tal como mais de 5 antraciclinas diferentes.

No entanto, o segundo tratamento de acordo com o presente invento pode também ser um tratamento que não seja a administração de uma antraciclina. 0(s) segundo(s) tratamento(s) pode(m) ser seleccionado(s), de preferência, a partir do grupo de tratamentos, que são conhecidos como activos contra a condição a ser tratada.

Por conseguinte, quando a condição é psoriase, o segundo tratamento pode ser um tratamento que seja conhecido na arte como eficaz contra a psoriase. Por exemplo, o segundo tratamento pode ser seleccionado a partir do grupo constituído por tratamento com luz solar, luz ultravioleta B (UVB) ou PUVA. Em particular, a antraciclina de acordo com o presente invento pode sensibilizar o indivíduo contra o tratamento com luz solar, luz ultravioleta B (UVB) ou PUVA, de modo a que seja necessária menos quantidade de luz e/ou irradiação para obter o efeito desejado. Além disso, o segundo tratamento pode ser a administração de, pelo menos, um composto seleccionado a partir do grupo constituído por esteróides, alcatrão, calcipotrieno, vitamina A, antralina, ácido salicilico, metotrexato, retinóides e ciclosporina. A antraciclina e o segundo tratamento podem ser 21 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ administrados simultânea ou sequencialmente, numa qualquer ordem. Numa concretização, os tratamentos são administrados numa forma rotativa, de modo a que um tratamento seja administrado durante um período de tempo predeterminado específico, após o que o segundo tratamento é administrado durante um período de tempo predeterminado específico, após o que o primeiro tratamento é de novo administrado e assim por diante. 0 tratamento rotativo pode também compreender mais de 2, tal como 3, por exemplo, 4, tal como 5, por exemplo mais de 5 tratamentos diferentes.

Cada um dos tratamentos diferentes pode ser administrado uma ou mais de uma vez, como descrito para as antraciclinas aqui acima.

Quando a condição é uma condição neoplásica e/ou pré-neoplásica, tal como, por exemplo, uma metástase cutânea, o segundo tratamento pode ser um qualquer tratamento conhecido na arte como eficaz contra condições neoplásicas e/ou pré-neoplásicas. 0 segundo tratamento pode ser, por exemplo, quimioterapia, incluindo administração sistémica ou tópica de um qualquer citostático adequado conhecido do perito. Adicionalmente, o segundo tratamento pode ser seleccionado a partir do grupo constituído por tratamento cirúrgico, terapêutica com radiação, terapêutica com citoquinas, terapêutica hormonal, terapêutica genética, terapêutica com células dendríticas e tratamentos que utilizam luz laser.

Numa concretização, a segunda terapêutica é, de preferência, terapêutica com radiação, mais preferivelmente terapêutica com radiação compreendendo irradiação com electrões e/ou fotões. Em particular, a administração tópica de antraciclina pode sensibilizar localmente contra a irradiação, de modo a que a terapêutica com radiação se possa tornar mais eficaz.

Exemplos

Os exemplos dados aqui são exemplos ilustrativos das concretizações do presente invento e não devem ser vistos como limitantes do invento. 22 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ

Exemplo 1

Solução farmacêutica para administração tópica compreendendo Valrubicina.

Solução ValDerm

Uma composição dos ingredientes seguintes: o, "o

Valrubicina 1 Óleo de rícino polioxilo; Ph. Eur. 10 Etanol anidro 39 Glicerol anidro 50 Total 100 foi preparada por dissolução de Valrubicina na mistura de Óleo de rícino polioxilo Ph. Eur. e Etanol anidro. Em seguida adicionou-se Glicerol anidro. A solução seguinte foi preparada como acima descrito. ValDerm (0,267 mg/g) Valrubicina 40 mg/ml LO O ml Cremophor EI co Oh ml Etanol 11,4 ml Glicerol anidro 55 ml Placebo Cremophor EI CO σ'» ml Etanol 11,4 ml Glicerol anidro 55 ml

Exemplo 2

Tratamento da psoríase vulgar

Colocaram-se 5 gotas de placebo (ver exemplo 1) ou 5 gotas de ValDerm (ver exemplo 1) em ligaduras de oclusão à prova de água (OpSite', Post-Op, Smith+Nephew, 6,5cmx5cm). Subsequentemente, as ligaduras de oclusão foram colocadas no cotovelo esquerdo (ValDerm) e no cotovelo direito (placebo) de 23 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ um doente que sofria de psoríase vulgar, tendo o referido doente, placas psoriáticas visíveis, grandes, nos dois cotovelos na altura do início do tratamento.

As ligaduras de oclusão foram renovadas diariamente. Quando as ligaduras foram renovadas, os restos da substância administrada, velha, foram removidos e determinou-se a toxicologia, antes de se colocar uma ligadura de oclusão fresca com ValDerm fresco ou Placebo. A condição dos cotovelos e joelhos foi documentada por fotografia digital (Kodak DC 265, 1,2 megapíxeis) com marcação automática do tempo em todas as fotografias. As fotografias foram reduzidas para 12x8 cm e impressas numa impressora HP deskjet 970Cxi em papel de fotografia brilhante Premium. 0 tratamento foi administrado durante 4 dias.

Observou-se um efeito nítido do ValDerm após 4 dias de tratamento como mostrado na figura 1 a 4 incluindo alisamento das placas psoriáticas tratadas, assim como cicatrização com pele de aspecto normal. No dia 0, antes do início do tratamento, havia placas psoriáticas nítidas no cotovelo esquerdo (fig.l), no dia 1, após 1 dia de tratamento, as placas psoriáticas tinham-se já tornado menos pronunciadas (fig.2), no dia 5, após 4 dias de tratamento, as placas psoriáticas tinham desaparecido muito (fig.3) e no dia 8, após 4 dias de tratamento, observou-se uma melhoria quando se comparou ao dia 5, com cicatrização aumentada da placa psoriática (fig.4).

Aproximadamente 21 dias após cessação do tratamento, as placas psoriáticas reapareceram com um tamanho similar ao antes do tratamento. Não se observou qualquer fenómeno de exacerbação (“rebound”) . O doente foi diariamente questionado quanto à irritação e outros efeitos secundários do tratamento. O doente não sentiu qualquer mal-estar ou irritação no local do tratamento e não sentiu qualquer diferença no incómodo após tratamento com placebo versus ValDerm. 24 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ

Exemplo 3 Solução farmacêutica para administração compreendendo Valrubicina tópica % (p/p)

Valrubicina 1 Óleo de rícino polioxilo Ph. Eur. 10 Etanol 39 Glicerol anidro 50 Total 100

Exemplo 4

Solução farmacêutica para administração compreendendo Valrubicina tópica % (p/p) Valrubicina 1 Polissorbato 20 10 Etanol 39 Glicerol anidro 50 Total 100

Exemplo 5

Solução farmacêutica para administração compreendendo Valrubicina tópica % (p/p)

Valrubicina 2 Óleo de rícino polioxilo Ph. Eur. 5 Polissorbato 20 5 Etanol 38 Glicerol anidro 50

Total 100 25 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ

Exemplo 6

Gel farmacêutico para administração tópica compreendendo

Valrubicina Valrubicina % (p/p) 1 Polissorbato 20 Etanol 10 40 Polietilenoglicol 6000 49 Total 100 Exemplo 7 Solução farmacêutica para compreendendo Valrubicina administração tópica Valrubicina % (P/P) 1 Óleo de ricino polioxilo Ph. Eur. 15 Etanol Propilenoglicol 54 30 Total 100 Exemplo 8 Solução farmacêutica para compreendendo Valrubicina administração tópica Valrubicina Óleo de ricino polioxilo Ph. Eur. Etanol % (p/p) 0, 5 5 30 Glicerol anidro Propilenoglicol 39,5 20 Miristato de isopropilo 5

Total 100 26 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ

Exemplo 9

Composição farmacêutica para administração tópica compreendendo Valrubicina % (p/p)

Valrubicina 1 Óleo de ricino polioxilo Ph. Eur. 5

Polissorbato 20 5

Etanol 35

Glicerol anidro 49 Óleo de Parafina 5

Total 100

Exemplo 10

Gel farmacêutico para administração tópica compreendendo Valrubicina

Valrubicina % (p/p) 0,7 Óleo de rícino polioxilo Ph. Eur. 7 Etanol 35 Glicerol anidro 32,3 Polietilenoglicol 6000 20 Álcool cetílico 5 Total 100

Exemplo 11

Um ensaio clínico, terapêutica tópica da psoríase vulgar

Um doente tendo manifestações dérmicas de psoríase vulgar foi seleccionado para terapêutica utilizando o invento. A Valrubicina foi preparada como uma solução (ref. ex. 5) numa concentração de 2% (peso/peso) e foi aplicada na pele afectada uma vez por dia. O doente foi monitorizado quanto à melhoria nas suas manifestações de psoríase. Depois das lesões da pele terem diminuído, a terapêutica foi descontinuada. 27 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ

Exemplo 12

Um ensaio clínico, terapêutica tópica da psoríase vulgar

Um doente tendo manifestações dérmicas de psoríase vulgar foi seleccionado para terapêutica utilizando o invento. A Valrubicina foi preparada como uma solução (ref. ex. 8) numa concentração de 0,5% (peso/peso) e foi aplicada na pele afectada uma vez por dia. O doente foi monitorizado quanto à melhoria nas suas manifestações de psoríase. Depois das lesões da pele terem diminuído, a terapêutica foi descontinuada.

Exemplo 13

Um ensaio clínico, terapêutica tópica da psoríase vulgar

Um doente tendo manifestações dérmicas de psoríase vulgar foi seleccionado para terapêutica utilizando o invento. A Valrubicina foi preparada como um gel (ref. ex. 6) numa concentração de 1% (peso/peso) e foi aplicada na pele afectada uma vez por dia. O doente foi monitorizado quanto à melhoria nas suas manifestações de psoríase. Depois das lesões da pele terem diminuído, a terapêutica foi descontinuada.

Exemplo 14

Um ensaio clínico, terapêutica tópica da psoríase vulgar

Um doente tendo manifestações dérmicas de psoríase vulgar foi seleccionado para terapêutica utilizando o invento. A Valrubicina foi preparada como uma solução (ref. ex. 5) numa concentração de 2,0% (peso/peso) e foi aplicada na pele afectada duas vezes por dia. O doente foi monitorizado quanto à melhoria nas suas manifestações de psoríase. Depois das lesões da pele terem diminuído, a terapêutica foi descontinuada.

Exemplo 15

Um ensaio clínico, terapêutica tópica da psoríase vulgar

Um doente tendo manifestações dérmicas de psoríase vulgar foi seleccionado para terapêutica utilizando o invento. A Valrubicina foi preparada como uma solução (ref. ex. 5) numa 28 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ concentração de 2,0% (peso/peso) e foi aplicada na pele afectada duas vezes por semana. O doente foi monitorizado quanto à melhoria nas suas manifestações de psoriase. Depois das lesões da pele terem diminuído, a terapêutica foi descontinuada.

Exemplo 16

Um ensaio clínico, terapêutica tópica da psoriase vulgar

Um doente tendo manifestações dérmicas de psoriase vulgar foi seleccionado para terapêutica utilizando o invento. A Valrubicina foi preparada como uma solução (ref. ex. 5) numa concentração de 2,0% (peso/peso) e foi aplicada na pele afectada uma vez por semana. O doente foi monitorizado quanto à melhoria nas suas manifestações de psoriase. Depois das lesões da pele terem diminuído, a terapêutica foi descontinuada.

Referências (1) Dantchev D, Slioussartchouk V, Paintrand M, Hayat M, Bourut C, Mathe G. Electron microscopic studies of the heart and light microscopic studies of the skin after treatment of golden hamsters with adriamycin, detorubicin, AD-32, and aclacinomycin. Câncer Treat Rep 1979; 63(5):875-888. (2) Dantchev D, Slioussartchouk V, Paintrand M, Bourut C, Hayat M, Mathe G. Ultrastructural study of the cardiotoxicity and light-microscopic findings of the skin after treatment of golden hamsters with seven different anthracyclines. Recent Results Câncer Res 1980; 74:223-249. (3) Dantchev D, Balercia G, Bourut C, Anjo A, Maral R, Mathe G. Comparative microscopic study of cardiotoxicity and skin toxicity of anthracycline analogs. Biomed Pharmacother 1984; 38(7):322-328. (4) Relatório de Perito 21. Tipo de Ref.: Genérica (5) Onrust SV, Lamb HM. Valrubicin. Drugs Aging 1999; 15(1) :69-75. 29 ΕΡ 1 423 126/ΡΤ (6) Sweatman TW, Parker RF, Israel M. Pharmacologic rationale for intravesical N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate (AD 32): a preclinical study. Câncer Chemother Pharmacol 1991; 28(1):1-6. (7) FDA. Valstar (Valrubicin) Sterile Solution. 2001.

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 423 126/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo uma antraciclina lipófila em conjunto com um ou mais transportador(es) farmaceuticamente aceitável(eis), em que a referida composição farmacêutica é formulada para administração tópica numa superfície corporal.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a antraciclina lipófila é valrubicina.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a superfície corporal é a pele.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a superfície corporal é a cavidade oral.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a composição farmacêutica é seleccionada a partir do grupo constituído por uma loção, uma pomada, um gel, um creme, um adesivo transdérmico, uma ligadura de oclusão compreendendo uma solução e/ou suspensão que compreende a antraciclina lipófila e um pulverizador.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um segundo componente activo.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que o segundo componente activo é seleccionado a partir do grupo constituído por esteróides, alcatrão, calcipotrieno, vitamina A, antralina e ácido salicílico.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que, pelo menos, um transportador farmaceuticamente aceitável é seleccionado a partir do grupo constituído por emulsionantes, compostos hidroxi e lípidos.
9. Utilização da composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 na preparação de um ΕΡ 1 423 126/ΡΤ 2/3 medicamento para ο tratamento de uma condição associada a processos de hiperproliferação ou pré-neoplásicos ou neoplásicos de uma superfície corporal.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a superfície corporal é pele.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a superfície corporal é uma membrana mucosa.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a superfície corporal é seleccionada a partir do grupo constituído por nariz, vagina, olho, boca, tracto genital, pulmões, tracto gastrintestinal e recto.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a superfície corporal é a cavidade oral.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a condição está associada a hiperproliferação dérmica.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a condição é seleccionada a partir do grupo constituído por psoríase, queratose actínica, carcinoma basocelular da pele, carcinoma planocelular da pele, leucoplaquia, eritroplaquia, carcinoma in situ da boca, verruga vulgar, condiloma acuminado da pele ou membranas mucosas, linfomas cutâneos de células τ e hipertrofia cicatricial.
16. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a condição é psoríase.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a condição é psoríase seleccionada a partir do grupo constituído por psoríase vulgar, psoríase gutata, psoríase invertida, psoríase eritrodérmica, psoríase pustular generalizada e psoríase pustular localizada.
18. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o tratamento é tratamento de melhoria.
19. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o ΕΡ 1 423 126/ΡΤ 3/3 tratamento é tratamento curativo.
20. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o tratamento é tratamento profiláctico. Lisboa,