CN104349782A - 囊泡制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗红斑痤疮的囊泡制剂。本发明还涉及一种治疗红斑痤疮的方法，所述方法包括施用根据本发明的囊泡制剂。

Description

囊泡制剂
本发明涉及用于治疗红斑痤疮的囊泡制剂。本发明还涉及一种治疗红斑痤疮的方法，所述方法包括施用根据本发明的囊泡制剂。
本发明涉及水、磷脂和表面活性剂的制剂以及这种制剂在治疗红斑痤疮中的用途，其中这些成分在囊泡制剂中可以形成囊泡或胶束或聚集体。
红斑痤疮是一种慢性疾病。该疾病的特征为面部红斑(发红)。该疾病通常开始为面部潮红或发红，但也可能会影响到颈部、胸部、耳朵和头皮。红斑痤疮有四种亚型：红斑血管扩张型红斑痤疮，其表现为半永久性或永久性脸红和血管扩张，以丘疹和/或脓疱为特征的丘疹脓疱性红斑痤疮，导致特别是鼻周围皮肤增厚的肿块型红斑痤疮，以及以眼部变红和刺激为特征的眼红斑痤疮。其主要影响的是白种人，受影响的女性比男性高三倍。不应将红斑痤疮的症状与由皮肤疾病(如痤疮)导致的炎症混为一谈。对红斑痤疮的病理生理机制知之甚少。认为这种表现是由于皮肤血管的舒缩不稳定引起的。
其几乎完全是一种美容疾病，其为该疾病的患者造成相当大的困扰。目前没有已知的有效疗法。据报道，使用局部类固醇治疗该疾病会加重病情。有必要提供针对红斑痤疮的疗法。
US专利号6,165,500中描述了一种试剂的应用制备方法，所提供的试剂具有膜样结构，所述结构由一层或多层两性分子，或一种两性载体物质组成，其特别用于将试剂转运至天然屏障或通过该天然屏障，例如皮肤和类似材料。这些传递体TM制剂由一种或多种成分组成，最常见为基本物质、一种或多种边缘活性物质和试剂的混合物。
US专利申请公开号US 2004/0071767中描述了基于复合物的非甾体抗炎药物(NSAID)与悬浮于可药用介质中的至少三种两亲成分的复合聚集。
US专利申请公开号US 2004/0105881中描述了展开的表面聚集物，其可悬浮于适宜的液体介质中且包含至少三种两性物(两性成分)，并能够提高活性物质转运穿过半渗透屏障，如皮肤，特别是对于使用该聚集物通过屏障渗透方法在体内进行非侵袭性药物应用。WO2010/140061描述了使用“空”囊泡制剂治疗深部组织疼痛的用途。WO 2011/022707描述了使用相同的“空”囊泡治疗与脂肪酸缺乏相关的病症和尤其是与炎症相关的病症。
这些文件均没有公开或教导囊泡制剂在治疗红斑痤疮中的用途。
本申请该章节对参考文献的引用不表示承认其为本申请的现有技术。上文所提及的出版物的全部内容在此参考并入。
本发明涉及用于治疗红斑痤疮的囊泡制剂，所述囊泡制剂含有一种或多种磷脂或硫脂，和一种或多种表面活性剂。WO2011/022707和WO2010/140061中对囊泡制剂进行了描述并且其贯穿于本申请中。所述制剂可以是乳膏剂、乳液剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、涂剂或成膜溶液。
所述囊泡制剂不需要含有任何已知的药物活性剂，包括类固醇、抗生素(包括利福昔明)、壬二酸、异维甲酸、抗组胺剂、米氮平、甲基磺酰基甲烷或高德美公司命名为CD07805/47的产品。所述制剂可以不含有任何已知的公认的预防或治疗红斑痤疮的药物活性剂。
本发明还涉及一种治疗红斑痤疮的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据本发明的制剂。
本发明包含囊泡制剂，所述囊泡制剂含有一种或多种磷脂或硫脂，和一种或多种有效地用于在红斑痤疮治疗中递送脂肪酸和/或磷脂的表面活性剂。这些囊泡制剂适于任何给药方法，例如皮下、局部或静脉内给药。所述表面活性剂可以是非离子的。
本发明的制剂优选地被制成不含任何药物活性剂，即任何非脂质非表面活性剂的药物活性剂。本发明的制剂优选地不含任何一种或多种类固醇、抗生素(包括利福昔明)、壬二酸、异维甲酸、抗组胺剂、米氮平、或甲基磺酰基甲烷。
如本申请所使用的，术语“制剂”并不意味着所述成分或组分是与药物活性剂组合的，所述药物活性剂是指已被主管机关批准用于治疗红斑痤疮的任何非脂质非表面活性剂的活性剂。
本申请中将药物活性剂定义为具有药理学、代谢或免疫学活性的药剂。可以将其定义为具有生物活性的。
尽管缺乏公认的药物活性剂，但是所述囊泡具有治疗作用，也就是说治疗红斑痤疮。不受任何理论的束缚，申请人相信是所述囊泡成分本身产生了这种作用。
本发明的所述囊泡制剂能够(不受理论的束缚)通过多层囊泡、双层囊泡、胶束或由表面活性剂和脂质(“囊泡”)如大豆磷脂酰胆碱组成的聚集体的独特性质实现其功能。所述囊泡的独特性来源于在所述制剂中包含特定量的表面活性剂，其改善所述磷脂膜达到这样的程度，即所得到的囊泡处于持久的脂质结晶状态中，并且由于所述表面活性剂也赋予了膜稳定性，因此所述囊泡是超可变形的和稳定的(刚性降低而不会破裂)。
所述囊泡制剂形成混悬于适于例如局部应用的水性缓冲液中的囊泡。所述囊泡是高亲水性的，并且这种性质与其超可变形性一并是其能够转运通过皮肤的关键。当将本发明的制剂应用于皮肤并使其干燥时，所述囊泡的再水合驱动力结合其可变形性使得所述囊泡运动至在皮肤渗透性屏障上及其下方具有更高水含量的区域。这驱动其运动通过皮肤的孔和细胞间隙。脂质与表面活性剂的特定比例推动了囊泡的透皮递送。
一旦其通过皮肤，本发明的所述囊泡(有时称为“变形体”)最终以完整囊泡的形式存在。由于囊泡具有相对较大的尺寸，它的有效清除不通过皮肤血液微脉管系统(毛细血管)发生，而是据推测其被间隙液转运至皮肤应用位点以下的其他和/或更深的组织中。使用标记有标记物分子(特比萘芬)的本发明的囊泡进行的多项临床研究显示，所述囊泡不进入脉管系统，因为在局部应用后，在局部观察到高浓度的所述标记物分子，其具有最小限度的系统吸收(处于或低于检测限)。
不希望受理论的束缚，认为所述囊泡可以物理地阻断内皮间隙，从而防止毛细血管渗漏，因此减轻了与红斑痤疮相关的发红和微血管扩张。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物包装或试剂盒，所述药物包装或试剂盒含有一种或多种盛有本发明制剂的容器，以及对需要的患者或对象施用所述制剂用于治疗红斑痤疮的说明书。在各种实施方式中，所述容器包含被制成悬浮剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、乳液剂、喷雾剂、成膜溶液或涂剂的制剂。本发明提供了可用于上述任意方法的包装或试剂盒。
在一个实施方式中，本发明提供了一种用于治疗红斑痤疮的方法，其中本发明所述囊泡制剂的给药持续时间为一周或多周，例如至少持续五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周或十二周、十六周、二十四周、四个月、六个月、八个月、十个月、一年、两年或更多年、或无限期。
在又一个实施方式中，本发明包含本发明的囊泡制剂在治疗与红斑痤疮相关的红斑中的用途。
又一个实施方式包含本发明的囊泡制剂在治疗与红斑痤疮相关的微血管扩张中的用途。
在一个实施方式中，本发明的制剂包含一种或多种磷脂或硫脂，和一种或多种表面活性剂。所述表面活性剂可以是非离子的。
在一个实施方式中，将0.1至10克剂量的本发明制剂施用于患者。所述剂量可以是1至10克，或1至5克或约1克、2克、3克、4克、5克、6克、7克、8克、9克或10克。在一些实施方式中，剂量以变形体的总重量计。在一些实施方式中，剂量以变形体中脂质和表面活性剂的总重量计。可以每日施用所述剂量一次或两次，以治疗红斑痤疮。根据本发明可以每周施用所述剂量一次、两次、三次、四次、五次、六次或七次。根据本发明可以每日、隔日、或每周两次或三次施用所述剂量。
在一些实施方式中，在药物组合物中的所述脂质是磷脂。在一些实施方式中，所述另一种磷脂是溶血磷脂。在一些实施方式中，所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
在一些实施方式中，本发明的组合物形成囊泡或其他展开的表面聚集物(ESA)，其中所述囊泡制剂对半渗透性屏障如皮肤的渗透能力增强。囊泡的适应性和可变形性允许囊泡穿透皮肤到达肌肉和关节本身，但是囊泡的尺寸阻止其渗入血管，进而阻止其向全身递送。不限于任何作用机制，本发明制剂能形成具有可变性和/或适应性特征的囊泡。囊泡的适应性或可变形性可以通过测定囊泡穿透有孔屏障的能力确定，其中所述孔的平均孔径比渗透前的囊泡平均直径小。
在通常情况下，本文使用的术语以及本文所述的有机化学、药物化学和药理学实验室规程均为本领域熟知和常用的。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语一般均与本领域普通技术人员的通常理解具有相同含义。
本发明可以用于遭受红斑痤疮疾病的动物。
如本申请所使用的，达到特定结果的“足量”、“有效量”或“充分量”指能够有效产生所需效应的本发明制剂的量，所述效应可选地为治疗效应(即，通过给予治疗有效量)。可替代的表述，“有效治疗的”量指可使至少一种临床症状缓解、减轻和/或减少的量。能够被本发明方法治疗的疾病相关的临床症状是本领域技术人员所熟知的。此外，本领域技术人员理解的治疗效应并不需要是完全的或是治愈的，只要能为对象提供某些益处即可。例如“足量”或“充分量”可以是有效治疗红斑痤疮症状的量。
如本申请所使用的，术语“治疗”指对象病情的严重程度降低或至少部分改善或缓解和/或至少一种临床症状达到某种程度的缓解、减轻和/或减少和/或疾病的进展得到抑制或延缓和/或疾病或病变的发病进程被推迟。术语“治疗”也指对疾病状态的控制。
如本申请所使用的术语“可药用的”当用于表示本发明所述制剂时表示在给予对象制剂时不会导致其出现无法接受的刺激。优选地该刺激水平低的足以使得该制剂可以获得主管机关的批准。
如本申请使用的数值，术语“约”指在某特定数值周围的范围，其包括正常检测实验预期的误差结果。例如，在某些实施方式中，当术语“约”与特定数值联合使用时指±20％，除非有特别说明，其为数值的±1％、±2％、±3％、±4％、±5％、±10％、±15％或±20％。
术语“烷基”指直链或支链饱和单价烃基，其中烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q所取代。除另有说明外，术语“烷基”还包括直链和支链烷基。在某些实施方式中，烷基为具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至12(C1-12)、1至10(C1-10)、或1至6(C1-6)个碳原子的直链饱和单价烃基，或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)，或3至6(C3-6)个碳原子的支链饱和单价烃基。如本文所使用的，直链C1-6和支链C3-6烷基也称为“低级烷基”。烷基的例子包括，但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有同分异构体)、n-丙基、异丙基、丁基(包括所有同分异构体)、n-丁基、异丁基、仲丁基、t-丁基、戊基(包括所有同分异构体)和己基(包括所有同分异构体)。例如，C1-6烷基指含有1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或含有3至6个碳原子的支链饱和单价烃基。化学领域的技术人员可以理解，使用本文所述的更长链可能是适宜的，或在分子中仅一定限度的量是适宜的，从而使所得到分子的性质(例如溶解度)适于使用。因而，仅当上述更长链的烷基取代基适于提供所需功能时，本领域才可以使用。
术语“芳基”指包含至少一个芳香烃环的单环芳基和/或多环单价芳基。在某些实施方式中，芳基具有6至20(C6-20)、6至15(C6-15)或6至10(C6-10)个环原子。芳基的例子包括，但不限于，苯基、萘基、芴基、氮杂卓、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基也指双环或三环碳环，其中的一个环是芳环且其他的环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香的，例如，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(tetralinyl)。在某些实施方式中，芳基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q所取代。
术语“杂芳基”指包含至少一个芳环的单环芳基和/或多环芳基，其中至少一个芳环包含一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基的各环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、和/或一至四个N原子，只要各环杂原子总数为四个或以下且各环含有至少一个碳原子。杂芳基可以与主体结构的任意杂原子或碳原子相连接，从而产生稳定的化合物。在某些实施方式中，杂芳基有5至20个、5至15个或5至10个环原子。单环杂芳基的例子包括，但不限于，吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。双环杂芳基的例子包括，但不限于，吲哚基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。三环杂芳基的例子包括，但不限于，咔唑基、苯并吲哚基、菲罗啉基、吖啶基、菲啶基和呫吨基。在某些实施方式中，杂芳基也可选地被一个或多个本文所述的取代基Z所取代。
本申请使用的术语“烯酰基”指-C(O)-烯基。术语“烯基”指直链或支链单价烃基，其含有一个或多个碳碳双键，在一个实施方式中为一至五个碳碳双键。烯基可选地被一个或多个本文所述的取代基Z所取代。本领域普通技术人员知晓，术语“烯基”也包括具有“cis(顺式)”和“trans(反式)”构型，或替代地“Z式”和“E式”构型的基团。如本申请所使用的，除另有说明外，术语“烯基”包括直链和支链烯基。例如，C2-6烯基指含有2至6个碳原子的直链不饱和单价烃基或含有3至6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施方式中，烯基为含2至30(C2-30)、2至24(C2-24)、2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)、或2至6(C2-6)个碳原子的直链单价烃基，或含3至30(C3-30)、3至24(C3-24)、3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、或3至6(C3-6)个碳原子的支链单价烃基。烯基的例子包括，但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基、和4-甲基丁烯基。在某些实施方式中，烯氧基是单烯氧基，其含有一个碳-碳双键。在某些实施方式中，烯氧基是二烯氧基，其含有两个碳-碳双键。在某些实施方式中，烯氧基是多烯氧基，其含有两个以上碳-碳双键。
术语“杂环基”或“杂环的”指单环非芳香环系和/或至少含有一个非芳香环的多环环系，其中一个或多个非芳香环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自O、S或N，且其余环原子为碳原子。在某些实施方式中，杂环基或杂环基团含有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。在某些实施方式中，杂环为单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥环系统，且其中的氮或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地被四价化，且某些环可以部分或完全被饱和或芳香化。杂环可以与主体结构的任意杂原子或碳原子相连接，产生了稳定的化合物。此类杂环基的例子包括，但不限于，吖啶基、氮杂卓、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并异噁唑基、苯并异噁嗪基、苯并二环氧乙烷基(benzodioxanyl)、苯并二乙二酰基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并萘基呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、β-咔啉基、咔唑基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氧戊环基、二氢吡嗪基、二氢嘧啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1，4-二噻烷基、呋喃酮基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚嗪基、吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、异色满基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异四氢噻唑基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁二唑基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑吡啶基、噁唑基、环氧乙基、萘嵌间二氮杂苯基、啡啶基、菲罗林基(phenathroinyl)、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四唑基、硫代二唑嘧啶基、硫代二唑基、硫代吗啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三噻唑基和1，3，5-三噻烷基。在某些实施方式中，杂环可以任选地被一个或多个本申请所述的取代基Z所取代。术语“卤素”指氟、氯、溴和/或碘。
术语“任选地取代”指基团，包括烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可以被一个或多个取代基Z所取代，在一个实施方式中，具有一个、两个、三个或四个取代基Z，其中各个Z独立地选自以下组：氰基、卤素、氧、氮、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re和-S(O)2NRfRg，其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、杂芳基、或杂环基；或Rf和Rg与N原子相连形成杂环。
术语“溶剂化物”指本发明所述化合物或其盐，其通过非共价分子间作用力进一步包括化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，溶剂化物为水合物。
依照本申请公开的内容，术语“包括”指包括在内的或开放式的且不排除附加的、未说明的元素或方法步骤；术语“由……组成”排除未说明的任何元素、步骤或成分；以及术语“基本由……组成”排除导致本发明基本性质发生实质性改变的任何元素、步骤或成分。
在某些实施方式中，本申请所述的本发明制剂包括至少一种脂质，优选磷脂或硫脂，至少一种表面活性剂，优选非离子表面活性剂，其任选地悬浮于可药用的介质中，优选水性溶液，优选pH范围为3.5至9.0，优选4至7.5。本发明制剂可以任选地含有缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、杀菌剂、抗菌剂、软化剂、共溶剂、和/或增稠剂。在某些实施方式中，本发明制剂包括一种以上脂质的混合物，优选一种以上磷脂。在某些实施方式中，本发明制剂基本由至少一种脂质，优选磷脂、至少一种表面活性剂，优选非离子表面活性剂、可药用的载体、以及任选地缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、杀菌剂、抗菌剂、软化剂、共溶剂、和/或增稠剂组成。在某些实施方式中，本发明制剂由至少一种脂质，优选磷脂、至少一种表面活性剂，优选非离子表面活性剂、可药用的载体、和一种或多种下述物质组成：缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、杀菌剂、抗菌剂、软化剂、共溶剂、和增稠剂。
从本申请的意义上说，“脂质”是具有脂肪样性质或脂肪类似性质的任意物质。通常地，其具有一个展开的非极性基团(“链”，X)，并且通常也具有水溶性、极性亲水部分，“头”部基团(Y)，其具有式I所示的基本结构式：
X-Yn(I)
其中n等于或大于零。
n＝0的脂质为非极性脂质，n>1的脂质为极性脂质。在这种意义上理解，所有两性物质，包括但不限于甘油酯类、甘油磷酸脂类、甘油膦基脂类、甘油膦酰基脂类、硫酸脂类、鞘脂类、类异戊二烯脂类、甾体激素或甾醇以及含有碳水化合物的脂类一般均可以作为脂质，包括于本发明中。相关的脂质列表和脂质相关定义参见EP 0475160A1(参见例如p.4，1.8至p.6，1.3)和U.S.专利号6,165,500(参见例如col.6，1.10至col.7，1.58)，其全部内容在此参考并入。
在各种实施方式中磷脂可能含有(I)来源于甘油或鞘氨醇的部分，(2)磷酸基和/或(3)单一有机分子如胆碱。如本申请所使用的磷脂可以是例如式II所示的化合物：
R1-CH2-CHR2-CR3H-O-PHO2-O-R4(II)
其中R1和R2是氢、OH、烷基、脂肪族链、来源于脂肪酸或脂肪醇的脂肪族链：但条件是R1和R2不能均为氢、OH或C1-C3烷基；在一些实施方式中，R1和R2独立地为脂肪链，大多数通常来源于脂肪酸或脂肪醇；R3一般为氢。
磷酸酯的OH-基团为羟自由基或氢氧根离子(即，氢氧化物)形式，视基团离子化程度而定。此外，R4可以是质子或短链烷基、被三个短链烷铵基基团取代，如三甲铵基团、或氨基取代的短链烷基基团，如2-三甲铵乙基基团(胆碱基)或2-二甲铵短烷基基团。
鞘氨醇磷脂为，例如式IIB所示的化合物：
R1-鞘氨醇-O-PHO2-O-R4(IIB)
其中R1为通过酰胺键与鞘氨醇中的氮连接的脂肪酸，R4的含义见式II项下。
脂质优选式II或IIB所示的物质，其中R1和/或R2为酰基或烷基、n-羟基酰基或n-羟基烷基，但也可以是支链的，且在链的几乎任意位点可以连有一个或多个甲基基团；通常，甲基基团位于链末端附近(异位或反异位)。此外，R1和R2可以是饱和的或不饱和的(一元、二元或多元不饱和的)。R3为氢且R4为2-三甲铵乙基(后者对应于磷脂酰胆碱的首基)、2-二甲铵乙基、2-甲基铵乙基或2-氨乙基(对应于磷脂酰乙醇胺的首基)。如果选择使用天然甘油磷脂，R4可以是质子(产生磷酸)、丝氨酸(产生磷脂酰丝氨酸)、甘油(产生磷脂酰甘油)、肌醇(产生磷脂酰肌醇)或烷基氨基(当是乙胺时产生磷脂酰乙醇胺)。此外，也可以考虑使用其他任何可形成脂质双层的极性磷酸酯制备本申请所述的制剂。
磷脂是例如WO2011/022707中所述的式IIC化合物，其中R1和R2独立地是酰基、烷基、n-羟基酰基或n-羟基烷基，其最常见地来源于脂肪酸或脂肪醇，其中R1和R2还可以是支链的，且在链的几乎任意位点连有一个或多个甲基基团；通常，甲基基团位于链末端附近(异位或反异位)。其中R1和R2不能均为氢、OH或C1-C3烷基。此外，R1和R2可以是饱和的或不饱和的(一元、二元或多元不饱和的)。R3通常为氢。磷酸酯的OH-基团为羟自由基或氢氧根离子(即，氢氧化物)形式，视基团离子化程度而定。此外，R可以是质子或短链烷基、被三个短链烷铵基基团取代，如三甲铵基团、或氨基取代的短链烷基基团，如2-三甲铵乙基基团(胆碱基)或2-二甲铵短烷基基团。R4可以是2-三甲铵乙基(后者对应于磷脂酰胆碱的首基)、2-二甲铵乙基、2-甲基铵乙基或2-氨乙基(对应于磷脂酰乙醇胺的首基)。如果选择使用天然甘油磷脂，R4还可以是质子(产生磷酸)、丝氨酸(产生磷脂酰丝氨酸)、甘油(产生磷脂酰甘油)、肌醇(产生磷脂酰肌醇)或烷基氨基(当是乙胺时产生磷脂酰乙醇胺)。此外，也可以考虑使用其他任何可形成脂质双层的极性磷酸酯制备本申请所述的制剂。
表1列出了根据本发明的一个实施方式的优选的磷脂。
表1：
山嵛酰基(Bechen(o)yl)
瓢儿菜基(Eruca(o)yl)
花生酰基(Arachin(o)yl)
岗窦酰基(Gadolen(o)yl)
花生四烯酰基(Arachindon(o)yl)
油酰基
硬脂酰基
亚油酰基
亚麻酰基
棕榈油酰基
棕榈酰基
肉豆蔻酰基
月桂酰基
己酰基
在本申请的背景下，优选的脂质不带电荷且能够形成稳定的、水合良好的双分子层；磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂是此类脂质中最具代表性的。其均具有表1所示的链，优选那些能够形成液相双分子层的，其中脂质链处于无序状态。
囊泡脂质双分子层中还可以掺入带有不同负电荷(即，阴离子)的脂质。此类带电脂质的典型例子为磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇且，其次可选择，磷脂酸(及其烷基酯)或磷脂酰丝氨酸。本领域普通技术人员能够意识到仅采用带电脂质制备囊泡不如将其与电中性双分子层成分合用值得推荐。当采用带电脂质时，必须选择缓冲组合物和/或注意pH值，以确保脂质首部基团获得所需的离子化程度和/或带有相反电荷的药物和脂质分子之间产生所需的静电作用。此外，当与中性脂质合用时，带电荷的双层脂质成分原则上可以带有表1中列举的任意链。但是，形成液相脂质双层的链无疑是优选的，因为囊泡的适应性可以增加脂肪链的流动性，且在液相中脂质间互相混合的能力更强。
脂质的脂肪酸或脂肪醇衍生链通常选自下表所列碱性脂肪链类型：
其他的双键组合或位置也是可能存在的。
此外，适宜的脂肪残基可以进一步支链化，例如，脂肪酸链的异位或反异位或其他接近链中部的位置可以含有甲基，如在10-R-甲基硬脂酸或结核硬脂酸链中。相对重要的支链脂肪酸还有类异戊二烯，其中的很多衍生自3，7，11，15-四甲基十六碳-反-2-烯-1-醇，叶绿素的脂肪醇部分。实例包括5，9，13，17-四甲基十八碳酸且特别是3，7，11，15-四甲基十六碳(植烷)酸和2，6，10，14-四甲基十五碳(降植烷)酸。海洋生物是4，8，12-三甲基十九碳酸的良好来源。脂肪残基也可能存在双键和侧链的组合。
可选地，适宜的脂肪残基可以带有一个或多个含氧基团或环状基团，特别是在链的中部或末端。后者最突出的，脂环族脂肪酸，是那些包括环丙烷(有时为环丙烯)环，但也可以有环己基和环庚基环，且可以用于本发明的目的。2-(D)-羟基脂肪酸比脂环族脂肪酸更为常见，其也是神经鞘脂类重要的组成成分。同样感兴趣的有15-羟基-十六酸和17-羟基-十八酸，以及可以是9-羟基-十八-反-10，反-12-二烯(dimorphecolic)酸和13-羟基-十八-顺-9，反-11-二烯(coriolic)酸。有争议的目前最常用的药用羟基脂肪酸为蓖麻油酸，(D-(-)12-羟基-十八-顺-9-油酸，其包括高达90％蓖麻油，也经常以氢化形式使用。在本公开内容中，环氧、甲氧基和呋喃型脂肪酸的实用意义有限。
一般而言，不饱和、支链或其他类型的脂肪酸衍生物最好的与本发明的目的一致的修饰位点位于脂肪酸链的中部或末端部分。顺式不饱和脂肪酸也比反式不饱和脂肪酸更优选，且含较少双键的脂肪基比含多个双键的脂肪基更优选，这是因为后者的氧化灵敏度。此外，链对称的脂质一般比链不对称的脂质更适宜。
式II所示的脂质优选为，例如天然的磷脂酰胆碱，习惯上将其称为卵磷脂。其可以从鸡蛋(富含棕榈酸基，C16:0，和油酸基，C18:1，但也包括硬脂酸基，C18:0，棕榈油酸基，C16:1，亚麻酸基，C18:2，和花生四烯酸基，C20:4(M基))、大豆(富含不饱和C18链，但也含有某些棕榈酸基和其他成分)、椰子(富含饱和链)、橄榄(富含一元不饱和链)、藏红花(红花)和向日葵(富含n-6亚麻油酸)、亚麻籽(富含n-3亚麻油酸)中获得，从鲸脂(富含一元不饱和n-3链)中获得，从樱草花或樱草属植物(富含n-3链)中获得。优选的，天然磷脂酰乙醇胺(习惯上称为脑磷脂)通常来源于鸡蛋或大豆。优选的生物来源的鞘磷脂一般通过鸡蛋或脑组织制备。优选的磷脂酰丝氨酸一般也来源于脑组织，而磷脂酰甘油则优选从细菌中提取，如大肠杆菌或其他如使用磷脂酶D，以天然磷脂酰胆碱为初始原料，通过转磷脂酰反应制备。优选使用的磷脂酰肌醇可以从商品化的大豆磷脂或牛肝脏提取物中分离获得。优选的磷脂酸可以从任意上述来源中提取或使用磷脂酶D通过适宜的磷脂酰胆碱制备。
此外，合成的磷脂酰胆碱(式II中的R4对应于2-三甲铵乙基)，R1和R2为脂肪链，根据上文的定义其具有12至30个碳原子，优选地具有14至22个碳原子，更优选地具有16至20个碳原子，条件是必须对链进行选择，以确保获得的ESA包括液态脂质双层。这通常意味着使用相对较短的饱和链和相对较长的不饱和链。合成的鞘磷脂(式IIB中的R4对应于2-三甲铵乙基)，R1为脂肪链，根据上文的定义其具有10至20个碳原子，优选地每条完全饱和的链具有10至14个碳原子，每条不饱和链具有16至20个碳原子。
合成的磷脂酰乙醇胺(R4为2-氨基乙基)，合成的磷脂酸(R4为质子)或其酯(R4对应为，例如短链烷基，如甲基或乙基)，合成的磷脂酰丝氨酸(R4为L-或D-丝氨酸)，或合成的磷脂酰(聚)醇，如磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油(R4为L-或D-甘油)均可优选地作为脂质，其中R1和R2为相同或类型和长度上存在适度差异的脂肪残基，特别是上文相应表格中给出的那些。此外，R1可以代表烯基，R2代表相同的羟烷基，如十四烷基羟基或十六烷基羟基，例如，在双十四烷基或双十六碳磷脂酰胆碱或乙醇胺中，R1可以代表烯基，R2代表羟基酰基，如缩醛磷脂(R4为三甲铵乙基)，或R1可以是酰基，如月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基，且R2可以代表羟基，例如，在天然或合成的溶血磷脂酰胆碱或溶血磷脂酰甘油或溶血磷脂酰乙醇胺中，如1-肉豆蔻酰基或1-棕榈酰溶血磷脂酰胆碱或-磷脂酰乙醇胺；通常情况下，R3代表氢。
在本发明的内容中，式IIB所示脂质也是一种适宜的脂质。在式IIB中，n＝1，R1是烯基。R2是酰胺基。R3是氢和R4代表2-三甲胺乙基(胆碱基)。已知的此类脂质熟知的名称为鞘磷脂。
此外，适宜的脂质有磷脂酰胆碱类似物，如1-月桂酰基-1，3-二羟基丙烷-3-磷酰基胆碱，甘油一酸酯，如油酸单甘油酯或肉豆蔻酸单甘油酯，脑苷脂，多聚己糖神经酰胺，硫脑苷脂，神经鞘缩醛磷脂、神经节苷脂或甘油酯，其3位不含有游离的或酯化的磷酰基、膦酰基或膦基。此类甘油酯的一个例子为带有任意酰基或烯基基团的二酰基甘油酯或1-烯基-1-羟基-2-酰基甘油酯，其中3-羟基被一个糖基所醚化，例如，半乳糖基如半乳糖单甘油酯。
还可以通过生物化学的方法由天然或合成前体制备形成带有所需头或链基团特性的脂质，例如，使用磷脂酶(如磷脂酶A1、A2、B、C和特别是D)、脱氢酶、延伸酶、酰基转移酶等。
此外，适宜的脂质为含在生物膜中且能够利用非极性有机溶剂如氯仿提取的任意脂质。除了已提及的脂质以外，此类脂质还包括，例如，甾体激素，如雌二醇或甾醇，如胆固醇，β-谷甾醇、链甾醇、7-酮-胆固醇或β-胆甾烷醇、脂溶性维生素，如类维生素A、维生素，如维生素A1或A2、维生素E、维生素K，如维生素K1或K2或维生素D1或D3等。
溶解性较低的两性成分包括或者优选包括合成脂质，如肉豆蔻酰基、棕榈油酰基、岩芹醇基、反-6-十八烯酸基、油酰基、反油酰基、顺式或反式异油酰基(vaccenoyl)、亚油酰基、亚麻酰基、亚油酸基(linolaidyl)、正十八烷基四烯酰基、冈朵基(gondoyl)、二十烷基烯酰基、二十烷基二烯酰基、二十烷基三烯酰基、花生酰基、顺式或反式二十二烷基烯酰基、二十二烷基二烯酰基、二十二烷基三烯酰基、二十二烷基四烯酰基、月桂酰基、十三烷酰基、肉豆蔻酰基、十五烷酰基、棕榈酰基、十七烷酰基、硬脂酰基或十九烷酰基、甘油磷脂或带有支链的相应衍生物或相应的二烷基或神经鞘脂衍生物、糖脂或其他二酰基或二烷基脂质。
溶解性更高的两性成分通常衍生自上文列出的溶解性较低的成分，以增加溶解度，其被以下基团取代和/或复合和/或连接：丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基或十一酰基取代基或多个、相互独立的、选定的取代基或其他材料，以改善溶解度。
其他适宜的脂质为二酰基或二烷基甘油磷酸乙醇胺含氮聚乙氧基烯衍生物，二癸酰基磷脂酰胆碱或二酰基磷酸寡聚麦芽糖酰胺。
在某些实施方式中，制剂中脂质的量以重量计为约1％至约12％、约1％至约10％、约1％至约4％、约4％至约7％或约7％至约10％。在特定实施方式中，脂质为磷脂。在另一个特定实施方式中，磷脂为磷脂酰胆碱。
在某些实施方式中，制剂中的脂质不包括烷基可溶性磷脂。在某些实施方式中，制剂中的脂质不包括聚烯磷脂酰胆碱。
术语“表面活性剂”具有其通常的含义。相关的表面活性剂列表和与表面活性剂相关定义参见EP 0 475 160 A1(参见例如，p.6，1.5至p.14.1.17)和U.S.专利号6,165,500(参见例如，col.7，1.60至col.19，1.64)，其全部内容在此参考并入，参见适当的表面活性剂或制药手册，如工业表面活性剂手册(Handbook of Industrial Surfactants)或US药典，欧洲药典。在某些实施方式中，表面活性剂参见U.S.专利申请公开号2002/0012680A1(公开日2002年1月31日)中表1-18所述内容，其全部内容在此参考并入。因此下表仅提供了一个选择，其并不是本专利申请特别常用的或有用的所有，唯一的几类表面活性。本公开内容中使用的表面活性剂优选为HLB大于12的表面活性剂。列表中包括离子性长链脂肪酸或长链脂肪醇、长脂肪链铵盐，如烷基-或烯酰基-三甲基-、-二甲基-和-甲基-铵盐、烷基-或烯酰基-硫酸盐、长脂肪链二甲基氨基氧化物，如烷基-或烯酰基-二甲基-氨基氧化物、长脂肪链，例如链烷基酰基、二甲基-氨基氧化和特别是十二烷基二甲基-氨基氧化、长脂肪链，例如烷基-N-甲葡糖酰胺和链烷基酰基-N-甲葡糖酰胺，如MEGA-8、MEGA-9和MEGA-10，N-长脂肪链-N，N-二甲基甘氨酸，例如N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸、3-(长脂肪链-二甲基铵基)-烷基-磺酸盐，例如3-(酰基二甲铵基)-烷基磺酸盐、磺基琥珀酸盐的长脂肪链衍生物，如双(2-乙基烷基)磺基琥珀酸盐，长脂肪链磺基甜菜碱，例如酰基-磺基甜菜碱、长脂肪链甜菜碱，如EMPIGEN BB或ZWITTERGENT-3-16、-3-14、-3-12、-3-10、或-3-8、或聚乙烯-乙二醇-酰基苯基醚，特别是壬乙烯-乙二醇-辛基-苯基醚、聚乙烯-长脂肪链-醚，特别是聚乙烯-酰基醚，如壬乙烯-癸基醚、壬乙烯-十二烷基醚或辛乙烯-十二烷基醚、聚乙烯二醇-异酰基醚，如辛乙烯二醇-异十三烷基醚、聚乙烯二醇-脱水山梨糖醇-长脂肪链酯，例如聚乙烯二醇-脱水山梨糖醇-酰基酯和特别是聚氧乙烯-单月桂酸酯(例如，聚山梨醇酯20或吐温20)、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-单油酸酯(例如，聚山梨醇酯80或吐温80)、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-单月桂酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-单岩芹酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-单反油酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-肉豆蔻酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-棕榈油酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-岩芹油酸酯(etroselinylate)、聚羟乙烯-长脂肪链醚，例如聚羟乙烯-酰基醚，如聚羟乙烯-月桂醇醚、聚羟乙烯-肉豆蔻酰基醚、聚羟乙烯-鲸蜡硬脂酰基、聚羟乙烯-棕榈酰基醚、聚羟乙烯-油酰基醚、聚羟乙烯-棕榈油酰基醚、聚羟乙烯-亚油醇基、聚羟乙基-4、或6、或8、或10、或12-月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、棕榈油酰基、油酰基或亚油醇醚(linoeyl ethers)(Brij系列)、或相应的酯、聚羟乙烯基-月桂酸酯、-肉豆蔻酸酯、-棕榈酸酯、-硬脂酸酯或-油酸酯，特别是聚羟乙烯基-8-硬脂酸酯(Myrj 45)和聚羟乙烯基-8-油酸酯，聚乙氧基化的40(克列莫佛EL)、脱水山梨糖醇-单长脂肪链，例如烷基化物(Arlacel或Span系列)，特别是山梨糖醇-单月桂酸酯(Arlacel 20，司盘20)，长脂肪链，例如酰基-N-甲基葡糖酰胺、烷酰基-N-甲基葡糖酰胺，特别是癸酰基-N-甲葡糖酰胺、十二烷酰基-N-甲葡糖酰胺、长脂肪链硫酸盐，例如烷基-硫酸盐、烷基硫酸盐，如月桂基-硫酸盐(SDS)、油酰基-硫酸盐；长脂肪链葡糖硫苷，如烷基葡糖硫苷和特别是庚基-、辛基-和壬基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；多种碳水化合物的长脂肪链衍生物，如戊糖、己糖和二糖，特别是烷基-葡萄糖苷和麦芽糖苷，如己基-、庚基-、辛基-、壬基-和癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷或D-吡喃麦芽糖苷；进一步为盐，特别是胆酸钠盐、脱氧胆酸钠盐、甘氨胆酸钠盐、甘氨脱氧胆酸钠盐、牛磺脱氧胆酸钠盐、牛磺胆酸钠盐，脂肪酸盐，特别是油酸盐、反油酸盐、亚油酸盐、月桂酸盐或肉豆蔻酸盐，最常见的是钠盐形式，溶血磷酸酯、n-十八烯-甘油磷脂酸、十八烯-磷酸甘油、十八烯-磷酸丝氨酸、n-长脂肪链-甘油-磷脂酸，如n-酰基-甘油-磷脂酸，特别是月桂基-甘油-磷脂酸、油酰-甘油-磷脂酸、n-长脂肪链-磷酸甘油，如n-酰基-磷酸甘油，特别是月桂酰基-、肉豆蔻酰基-、油酰基-或棕榈酰基-磷酸甘油、n-长脂肪链-磷酰基丝氨酸，如n-酰基-磷酰基丝氨酸，特别是月桂酰基-、肉豆蔻酰基-、油酰基-或棕榈酰基-磷酰基丝氨酸、n-十四烷基-甘油-磷脂酸、n-十四烷基-磷酰基甘油、n-十四烷基-磷酰基丝氨酸，相应的-，反油酸酰基-(elaidoyl-)、反异油酸基-溶血磷脂(vaccenyl-lysophospholipids)，相应的短链磷脂，以及所有表面活性剂和这样的膜不稳定多肽。通常选择在液体状态的表面活性链或至少在载体聚集物中可以维持液体链状态。
在某些实施方式中，表面活性剂是非离子表面活性剂。制剂中表面活性剂可以是以重量计约0.2％至10％、约1％至约10％、约1％至约7％或约2％至约5％。在某些实施方式中，非离子表面活性剂选自下组：聚氧乙烯山梨糖(聚山梨糖醇酯表面活性剂)、聚羟基乙烯硬脂酸酯或聚羟乙烯月桂基醚(Brij表面活性剂)。在特定实施方式中，表面活性剂是聚氧乙烯-山梨糖醇-单油酸酯(例如，聚山梨糖醇酯80或吐温80)或吐温20、40或60。在某些实施方式中，所述聚山梨糖醇酯可以具有12至20个碳原子的任意链。在某些实施方式中，制剂中的聚山梨糖醇酯是液体，其可以含有一个或多个双键、支链或环状基团。
在某些实施方式中，本发明制剂仅包括一种脂质和一种表面活性剂。在其他实施方式中，本发明制剂包括一种以上脂质和一种表面活性剂，例如两种、三种、四种或更多种脂质和一种表面活性剂。在其他实施方式中，本发明制剂仅包括一种脂质和一种以上表面活性剂，例如两种、三种、四种或更多种表面活性剂和一种脂质。在其他实施方式中，本发明制剂包括一种以上脂质和一种以上表面活性剂，例如两种、三种、四种或多种脂质以及两种、三种、四种或多种表面活性剂。
本发明制剂中脂质与表面活性剂比率可以具有一定的范围。该比率可以以摩尔单位表示(mol脂质/mol表面活性剂)。制剂中脂质与表面活性剂的摩尔比可以为约1∶3至约30∶1、为约1∶2至约30∶1、为约1∶1至约30∶1、为约2:1至约20:1、为约5∶1至约30∶1、为约10∶1至约30∶1、为约15∶1至约30∶1或为约20∶1至约30∶1。在某些实施方式中，制剂中脂质与表面活性剂的摩尔比可以为约1∶2至约10∶1。在某些实施方式中，比率为约1∶1至约2∶1、为约2∶1至约3∶1、为约3∶1至约4∶1、为约4∶1至约5∶1或为约5∶1至约10∶1。在某些实施方式中，摩尔比为约10∶1至约30∶1、为约10∶1至约20∶1、为约10∶1至约25∶1、以及为约20∶1至约25∶1。在特定实施方式中，脂质与表面活性剂的比率为约1.0∶1.0、约1.25∶1.0、约1.5/1.0、约1.75/1.0、约2.0/1.0、约2.5/1.0、约3.0/1.0或约4.0/1.0。本发明制剂含有的下列成分的总量变化如下：脂质与表面活性剂的组合(TA)。TA的量可以以占全部组合物的重量百分数表示。在一个实施方式中，TA为约1％至约40％、约5％至约30％、约7.5％至约15％、约6％至约14％、约8％至约12％、约5％至约10％、约10％至约20％或约20％至约30％。在特定实施方式中，TA为6％、8％、9％、10％、12％、14％、15％或20％。
本发明制剂中脂质总量和脂质/表面活性剂比率(mol/mol)的选择范围如下表所述：
表2：总量和脂质与表面活性剂的比率
TA(和表面活性剂)(％) 脂质/表面活性剂(mol/mol)
5至10 1.0至1.25
5至10 1.25至1.72
5至10 1.75至2.25
5至10 2.25至3.00
5至10 3.00至4.00
5至10 4.00至8.00
5至10 10.00至13.00
5至10 15.00至20.00
5至10 20.00至22.00
5至10 22.00至25.00
10至20 1.0至1.25
10至20 1.25至1.75
10至20 1.25至1.75
10至20 2.25至3.00
10至20 3.00至4.00
10至20 4.00至8.00
10至20 10.00至13.00
10至20 15.00至20.00
10至20 20.00至22.00
10至20 22.00至25.00
本发明的制剂不包含已在任何国家销售或经监管机关批准的用于治疗红斑痤疮的药物活性剂。
本发明的制剂可以任选地含有一种或多种下述成分：助溶剂、螯合剂、缓冲剂、抗氧剂、防腐剂、杀菌剂、软化剂、湿润剂、润滑剂和增稠剂。任选成分的优选量如下所述。
摩尔(M) 相对w％*
抗氧剂：
主要：
丁基羟基茴香醚，BHA 0.1-8
丁基羟基甲苯，BHT 0.1-4
麝香草酚 0.1-1
焦亚硫酸钠 1-5mM
亚硫酸氢钠 1-5mM
硫脲(MW＝76.12) 1-10mM
单硫代甘油(MW＝108.16) 1-20mM
没食子酸丙酯(MW＝212.2) 0.02-0.2
抗坏血酸(MW＝175.3+离子) 1-10mM
抗坏血酸棕榈酯 0.01-1
生育酚-PEG 0.5-5
次要(螯合剂)
EDTA(MW＝292) 1-10mM
EGTA(MW＝380.35) 1-10mM
去铁胺(MW＝656.79) 0.1-5mM
缓冲剂
乙酸盐 30-150mM
磷酸盐 10-50mM
三乙醇胺 30-150mM
*以总脂质量的百分率计
本发明制剂可以包括缓冲剂以便将水溶液的pH调节在pH 3.5至pH 9、pH 4至pH 7.5或pH 6至pH 7范围内。缓冲剂的例子包括，但不限于醋酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和丙酸盐缓冲剂。
本发明制剂一般在水性基质中配制。制剂可以和或者不和助溶剂一同配制，所述助溶剂如低级醇。
本发明的制剂可以包含以重量计至少20％的水。本发明的制剂可以包含以重量计约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％的水。所述制剂可以包含以重量计约70％至约80％的水。
通常加入“杀菌剂”或“抗菌剂”以减少药物制剂中的细菌量。一些杀菌剂的例子为短链醇，包括乙醇和异丙醇、氯丁醇、苯甲醇、氯苯甲醇、二氯苯甲醇、六氯酚；酚化合物，如甲酚、4-氯-m-甲酚、p-氯-m-二甲酚、双氯酚、六氯酚、吡咯烷酮碘(povidoniodine)；尼泊金类，特别是烷基尼泊金类，如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯、尼泊金苯甲酯；酸，如山梨酸、苯甲酸及其盐；季铵化合物，如烷铵盐，例如，溴化物，苯甲烷铵，如氯化或溴化，西曲铵盐，例如，溴化、度米芬盐(phenoalkecinium salts)、如溴化度米芬、氯化鲸蜡基吡啶及其他盐；此外，汞化合物，如苯汞醋酸盐、苯汞硼酸盐或苯汞硝酸盐、硫柳汞、氯己定或其葡萄糖酸盐，或任意生物来源的抗生素活性化合物，或其任意的适宜混合物。
“抗氧化剂”的例子为丁基化的羟基茴香醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯(BHT)和二-叔-丁基苯酚(LY178002、LY256548、HWA-131、BF-389、CI-986、PD-127443、E-51或19、BI-L-239XX等)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、没食子酸丙酯(PG)、1-O-己基-2，3，5-三甲基氢醌(HTHQ)；芳香胺(二苯胺、p-烷基硫代-o-茴香胺、乙烯二胺衍生物、咔唑、四羟基二氢茚酮吲哚)；苯酚类和酚酸(愈创木酚、氢醌、香草醛、没食子酸及其酯、原儿茶酸、奎宁酸、丁香酸、鞣花酸、水杨酸、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、丁香酚)；生育酚(包括生育酚(α、β、γ、δ)及其衍生物，如酰化生育酚(如，-醋酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、亚油酸盐等，或任意其他的适宜生育酚-脂酸)、生育酚-POE-琥珀酸盐；Trolox及其相应的酰胺和硫代羧胺类似物；抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸、(2或3或6)-o-烷基抗坏血酸、抗坏血酸酯(例如，6-o-月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、油酰基、或亚麻油酰基-L-抗坏血酸等)。还有有用的优选氧化化合物，如亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氧钠、硫脲；螯合剂，如EDTA、GDTA、去铁胺(desferral)；其他内源性防御系统，例如转铁蛋白、乳铁蛋白、铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、结合珠蛋白、血红素结合蛋白、白蛋白、葡萄糖、泛醇-10；酶抗氧化剂，如超氧化物歧化酶和具有类似活性的金属复合物，包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和更小的复合分子，如β-胡萝卜素、胆红素、尿酸；黄酮类(黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、黄烷酮醇(flavanonals)、查酮(chacones)、花青素)、N-乙酰半胱氨酸、美司钠、谷胱甘肽、硫代组氨酸衍生物、三唑；单宁酸、肉桂酸、羟基肉桂酸及其酯(香豆酸及其酯、咖啡酸及其酯、阿魏酸、(异)绿原酸、芥子酸)；香料提取物(例如，提取自丁香、肉桂、鼠尾草、迷迭香、肉豆蔻衣、牛至、多香果、肉豆蔻)；鼠尾草酸、鼠尾草酚、卡松酸(carsolic)；迷迭香酸、迷迭香二酚、龙胆酸、阿魏酸；燕麦粉提取物，如燕麦生物碱1和2；硫醚、二硫醚、亚砜、四烷基秋兰姆二硫化物；植酸、甾体激素衍生物(例如，U74006F)；色氨酸代谢产物(例如，3-羟基犬尿氨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸)、和有机硫族(元素)化物。
“增稠剂”用于增加药物制剂的粘度，可以选自可药用的亲水性聚合物，如部分醚化的纤维素衍生物，包括羧甲基-、羟乙基-、羟丙基-、羟丙基甲基-、或甲基-纤维素；完全合成的亲水性聚合物包括聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(羟乙基)-、聚(羟丙基)-、聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯、聚丙烯腈、甲基烯丙基磺酸、聚乙烯、聚氧乙烯、聚乙烯乙二醇、聚乙烯乙二醇丙交酯、聚乙烯乙二醇二丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(丙基异丁烯酰胺)、聚(丙烯延胡索酸-共-乙烯乙二醇)、泊洛沙姆、聚天冬酰胺、(肼交联)透明质酸、硅酮；天然树胶包括海藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、明胶、西黄蓍胶、(酰胺化)果胶、黄原胶、壳聚糖胶原、琼脂糖；及其混合物和进一步的衍生物或共聚物和/或其他药学上、或至少为生物学上的可接受聚合物。
本发明制剂还可以包括极性脂质介质。本发明制剂可以在水性介质中给药。本发明制剂形式可以是溶液剂、悬浮剂、乳剂、乳膏剂、乳液剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、成膜溶液或涂剂。
在一些实施方式中，本发明涉及使用如上文所述的囊泡制剂用于制备治疗与脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关的病症的药物组合物。在一些实施方式中，本发明涉及包含至少一种磷脂和至少一种非离子表面活性剂的囊泡制剂或药物组合物，其用于治疗与脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关的病症，其中所述制剂或药物组合物被制成皮下、局部或静脉内递送的制剂。
尽管不受任何作用机制或任何理论的限制，本发明的制剂可以形成具有适应性、可变形性或穿透能力特征的囊泡或ESA。WO2010/140061和WO2011/022707已对本发明的囊泡进行了描述。
实施例
实施例1：示例性制剂
下述供局部使用的示例性制剂可以通过以下程序制备：
1.生产含有所有亲脂性辅料的有机相
通过下述程序生产有机相：将脂质、表面活性剂、任意其他亲脂性辅料在适宜容器中称重，随后将这些成分进行目测的均向性混合，其外观为澄清溶液。在混合过程中，将有机相加热，但温度一定不能超过45℃。
2.生产水相
通过下述程序生产水相：将非亲脂性成分和作为溶剂的水在适宜容器中称重，随后将这些成分混合成澄清溶液。在混合过程中，将温度升高至40℃。
3.将两相组合生产浓缩中间体
在适宜容器中，将均相性有机相和澄清的水相于搅拌条件下组合。在组合前和组合过程中，两相的温度必须保持在35℃至45℃之间。将获得的中间体在40℃条件下机械均化。开始均化前，将生产容器中的压力降至-0.08MPa。载体通常在均化10分钟后可达到所需的平均尺寸。
在浓缩中间体的生产过程中，必须严格控制三个工艺参数：温度、匀质器循环速率和处理总时间。
4.通过混合浓缩中间体与稀释缓冲液制备最终批量产物。
使用稀释缓冲液稀释浓缩中间体，以获得最终目的浓度。20℃条件下在混合容器中小心搅拌混合物至均匀。
表8列出了在变形体制剂中表面活性剂和脂质以及其他辅料的量，以其占所述囊泡制剂的百分率表示。
实施例制剂1
制剂1包含鞘磷脂(脑)(47.944mg/g)作为脂质、吐温80(42.056mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐缓冲剂(pH 4)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(.0500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂2
制剂2包括鞘磷脂(脑)(53.750mg/g)作为脂质、吐温80(31.250mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐缓冲剂(pH 4)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(15.000mg/g)。
实施例制剂3
制剂3包括鞘磷脂(脑)(90.561mg/g)作为脂质、吐温80(79.439mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐缓冲剂(pH 4)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂4
制剂4包括鞘磷脂(脑)(47.944mg/g)作为脂质、吐温80(42.056mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐缓冲剂(pH 5)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂5
制剂5包括月桂酰基鞘磷脂(50.607mg/g)作为脂质、Brij 98(44.393mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐缓冲剂(pH 5)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(10.000mg/g)。
实施例制剂6
制剂6包括月桂酰基鞘磷脂(90.561mg/g)作为脂质、Brij 98(79.439mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐缓冲剂(pH 5)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂7
制剂7包括月桂酰基鞘磷脂(49.276mg/g)作为脂质、Brij 98(79.439mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐缓冲剂(pH 6.5)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂8
制剂8包括磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(53.750mg/g)作为脂质、Brij 98(31.250mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂9
制剂9包括磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(90.561mg/g)作为脂质、Brij 98(79.439mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂10
制剂10包括磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(41.351mg/g)作为脂质、Brij 98(48.649mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂11
制剂11包括磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(47.882mg/g)作为脂质、Brij 98(37.118mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂12
制剂12包括磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(95.764mg/g)作为脂质、Brij 98(74.236mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂13
制剂13包括磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇(66.676mg/g)作为脂质、司盘20(24.324mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(25.000mg/g)。
实施例制剂14
制剂14包括磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇(62.027mg/g)作为脂质、司盘20(22.973mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂15
制剂15包括磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇(124.054mg/g)作为脂质、司盘20(45.946mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(36.510mg/g)。
实施例制剂16
制剂16包括磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇(62.687mg/g)作为脂质、司盘20(32.313mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂17
制剂17包括磷脂酰胆碱和磷脂酸(41.853mg/g)作为脂质、吐温80(43.147mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂18
制剂18包括磷脂酰胆碱和磷脂酸(95.764mg/g)作为脂质、吐温80(74.236mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂19
制剂19包括磷脂酰胆碱和磷脂酸(47.882mg/g)作为脂质、Brij 98和吐温80(37.118mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)。
实施例制剂20
制剂20包括磷脂酰胆碱和磷脂酸(45.000mg/g)作为脂质、司盘20和吐温80(45.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(1.000mg/g)。
实施例制剂21
制剂21包括磷脂酰胆碱(31.935mg/g)作为脂质、克列莫佛和司盘20(58.065mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(15.000mg/g)。
实施例制剂22
制剂22包括磷脂酰胆碱(42.500mg/g)作为脂质、克列莫佛和吐温80(42.500mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 6.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂23
制剂23包括磷脂酰胆碱(38.276mg/g)作为脂质、克列莫佛(51.724mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 4)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(36.510mg/g)。
实施例制剂24
制剂24包括磷脂酰胆碱(42.500mg/g)作为脂质、克列莫佛(42.500mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 4)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(15.000mg/g)。
实施例制剂25
制剂25包括磷脂酰胆碱(85.000mg/g)作为脂质、克列莫佛(85.000mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 4)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂26
制剂26包括磷脂酰胆碱(38.276mg/g)作为脂质、克列莫佛(51.276mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(1.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂27
制剂27包括磷脂酰胆碱(36.429mg/g)作为脂质、克列莫佛(48.571mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂28
制剂28包括磷脂酰胆碱(72.299mg/g)作为脂质、克列莫佛(97.701mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(15.000mg/g)。
实施例制剂29
制剂29包括磷脂酰乙醇胺(46.250mg/g)作为脂质、吐温80(46.250mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(20.000mg/g)。
实施例制剂30
制剂30包括磷脂酰乙醇胺(38.804mg/g)作为脂质、吐温80(46.196mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(15.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂31
制剂31包括磷脂酰乙醇胺(36.667mg/g)作为脂质、Brij 98和吐温80(33.333mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂32
制剂32包括磷脂酰甘油(23.333mg/g)作为脂质、克列莫佛和Brij 98(66.667mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂33
制剂33包括磷脂酰甘油(45.833mg/g)作为脂质、Brij 98(41.667mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂34
制剂34包括磷脂酰甘油(31.957mg/g)作为脂质、Brij 98(38.043mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂35
制剂35包括磷脂酰甘油(47.143mg/g)作为脂质、Brij 98(42.857mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(1.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(25.000mg/g)。
实施例制剂36
制剂36包括磷脂酰甘油(96.905mg/g)作为脂质、Brij 98(88.095mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(20.000mg/g)。
实施例制剂37
制剂37包括磷脂酰甘油(31.957mg/g)作为脂质、Brij 98(38.043)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂38
制剂38包括磷脂酰乙醇胺(35.455mg/g)作为脂质、克列莫佛(54.545mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂39
制剂39包括磷脂酰乙醇胺(84.457mg/g)作为脂质、克列莫佛(100.543mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂40
制剂40包括磷脂酰乙醇胺(89.048mg/g)作为脂质、克列莫佛(80.952mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂41
制剂41包括磷脂酰甘油(41.087mg/g)作为脂质、吐温80(48.913mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(36.510mg/g)。
实施例制剂42
制剂42包括磷脂酰甘油(45.280mg/g)作为脂质、吐温80(39.720mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂43
制剂43包括磷脂酰甘油(107.500mg/g)作为脂质、吐温80(62.500mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂44
制剂44包括磷脂酰甘油(77.243mg/g)作为脂质、吐温80(67.757mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂45
制剂45包括磷脂酰甘油(45.280mg/g)作为脂质、吐温80(39.720mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂46
制剂46包括磷脂酰甘油(90.561mg/g)作为脂质、吐温80(79.439mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂47
制剂47包括磷脂酰甘油(47.944mg/g)作为脂质、吐温80(42.056mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(10.000mg/g)。
实施例制剂48
制剂48包括磷脂酰丝氨酸(50.607mg/g)作为脂质、Brij 98(44.393mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 5.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(1.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂49
制剂49包括磷脂酰丝氨酸(107.500mg/g)作为脂质、Brij 98(62.500mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 5.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂50
制剂50包括磷脂酰丝氨酸(47.944mg/g)作为脂质、Brij 98(42.056mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 5.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂51
制剂51包括磷脂酰甘油(46.364mg/g)作为脂质、Brij 98(38.636mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(25.000mg/g)。
实施例制剂52
制剂52包括磷脂酰甘油(46.364mg/g)作为脂质、Brij 98(38.636mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(20.000mg/g)。
实施例制剂53
制剂53包括磷脂酰甘油(46.098mg/g)作为脂质、Brij 98(43.902mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(15.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂54
制剂54包括磷脂酰甘油(43.537mg/g)作为脂质、Brij 98(41.463mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂55
制剂55包括磷脂酰甘油(45.000mg/g)作为脂质、Brij 98(45.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂56
制剂56包括磷脂酰甘油(59.492mg/g)作为脂质、Brij 98(30.508mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂57
制剂57包括磷脂酰甘油(39.054mg/g)作为脂质、Brij 98(45.946mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂58
制剂58包括磷脂酰甘油(35.854mg/g)作为脂质、Brij 98(34.146mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂59
制剂59包括磷脂酰胆碱(50.000mg/g)作为脂质、吐温80(40.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂60
制剂60包括磷脂酰胆碱(38.571mg/g)作为脂质、吐温80(51.429mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂61
制剂61包括磷脂酰胆碱(41.954mg/g)作为脂质、吐温80(50.546mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂62
制剂62包括磷脂酰胆碱(42.632mg/g)作为脂质、吐温80(47.368mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂63
制剂63包括磷脂酰胆碱(46.098mg/g)作为脂质、吐温80(43.902mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂64
制剂64包括磷脂酰胆碱(39.721mg/g)作为脂质、吐温80(50.279mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂65
制剂65包括磷脂酰胆碱(44.198mg/g)作为脂质、吐温80(50.802mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂66
制剂66包括磷脂酰胆碱(46.453mg/g)作为脂质、吐温80(51.047mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂67
制剂67包括磷脂酰胆碱(51.221mg/g)作为脂质、吐温80(43.779mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂68
制剂68包括磷脂酰胆碱(54.167mg/g)作为脂质、吐温80(43.333mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂69
制剂69包括磷脂酰胆碱(66.440mg/g)作为脂质、Brij 98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂69为乳剂。
实施例制剂70
制剂70包括磷脂酰胆碱(66.440mg/g)作为脂质、Brij 98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂70为悬浮剂。
实施例制剂71
制剂71包括磷脂酰胆碱(66.440mg/g)作为脂质、Brij 98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂72
制剂72包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂72为乳剂。
实施例制剂73
制剂73包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂73为悬浮剂。
实施例制剂74
制剂74包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5.5)缓冲剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂75
制剂75包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂76
制剂76包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、Brij 98(50.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯扎氯胺(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂77
制剂77包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂78
制剂78包括磷脂酰胆碱(66.440mg/g)作为脂质、Brij 98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯扎氯胺(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂79
制剂79包括磷脂酰胆碱(66.440mg/g)作为脂质、Brij 98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂80
制剂80包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5.5)缓冲剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂81
制剂81包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂82
制剂82包括磷脂酰胆碱(44.444mg/g)作为脂质、吐温80(55.556mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂83
制剂83包括磷脂酰胆碱(66.440mg/g)作为脂质、吐温80(23.560mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂84
制剂84包括磷脂酰胆碱(54.000mg/g)作为脂质、吐温80(36.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂85
制剂85包括磷脂酰胆碱(50.000mg/g)作为脂质、吐温80(40.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂86
制剂86包括磷脂酰胆碱(48.611mg/g)作为脂质、吐温80(38.889mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂87
制剂87包括磷脂酰胆碱(46.575mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂87为乳剂。
实施例制剂88
制剂88包括磷脂酰胆碱(46.575mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂88为悬浮剂。
实施例制剂89
制剂89包括磷脂酰胆碱(46.575mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂90
制剂90包括磷脂酰胆碱(50.000mg/g)作为脂质、吐温80(40.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂91
制剂91包括磷脂酰胆碱(94.444mg/g)作为脂质、吐温80(75.556mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂92
制剂92包括磷脂酰胆碱(46.712mg/g)作为脂质、吐温80(38.288mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂93
制剂93包括磷脂酰胆碱(48.889mg/g)作为脂质、吐温80(39.111mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂94
制剂94包括磷脂酰胆碱(39.721mg/g)作为脂质、吐温80(50.279mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.25mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂95
制剂95包括磷脂酰胆碱(90.000mg/g)作为脂质、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂96
制剂96包括磷脂酰胆碱(68.700mg/g)作为脂质、吐温80(8.500mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 7.5)缓冲剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(1.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(36.51mg/g)。
实施例制剂97
制剂97包括磷脂酰胆碱(71.460mg/g)作为脂质、吐温80(4.720mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 7.5)缓冲剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、甘油(50.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(35.000mg/g)。
实施例制剂98
制剂98包括磷脂酰胆碱(71.460mg/g)作为脂质、吐温80(4.720mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 7.8)缓冲剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、甘油(15.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(35.000mg/g)。
实施例制剂99
制剂99包括磷脂酰胆碱(71.460mg/g)作为脂质、吐温80(4.720mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 7.8)缓冲剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(50.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(15.000mg/g)。
实施例制剂100
制剂100包括磷脂酰胆碱(71.460mg/g)作为脂质、吐温80(4.720mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 7.5)缓冲剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(50.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(35.000mg/g)。
实施例制剂101
制剂101包括磷脂酰胆碱(46.575mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、BHT(0.500mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。实施例制剂101为乳剂。
实施例制剂102
制剂102包括磷脂酰胆碱(46.575mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、BHT(0.500mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。实施例制剂102为悬浮剂。
实施例制剂103
制剂103包括磷脂酰胆碱(54.643mg/g)作为脂质、吐温80(30.357mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、BHA(0.500mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂104
制剂104包括磷脂酰胆碱(39.72mg/g)作为脂质、吐温80(50.279mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.00mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)作为软化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂105
制剂105包括磷脂酰胆碱(90.00mg/g)作为脂质、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)作为软化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂106
制剂106包括磷脂酰胆碱(46.57mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、BHT(0.500mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。制剂106被制成乳剂。
实施例制剂107
制剂107包括磷脂酰胆碱(46.57mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、BHT(0.500mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。制剂107被制成悬浮剂。
实施例制剂108
制剂108包括磷脂酰胆碱(54.64mg/g)作为脂质、吐温80(30.357mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、BHA(0.500mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂109
制剂109包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(46.364mg/g)作为脂质、Brij 98(38.636mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(25.000mg/g)。
实施例制剂110
制剂110包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(46.364mg/g)作为脂质、Brij 98(38.636mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(20.000mg/g)。
实施例制剂111
制剂111包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(46.098mg/g)作为脂质、Brij 98(43.902mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(15.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂112
制剂112包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(43.537mg/g)作为脂质、Brij 98(41.463mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂113
制剂113包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(45.000mg/g)作为脂质、Brij 98(45.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂114
制剂114包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(59.492mg/g)作为脂质、Brij 98(30.508mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂115
制剂115包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(39.054mg/g)作为脂质、Brij 98(45.946mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂116
制剂116包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(35.854mg/g)作为脂质、Brij 98(34.146mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂117
制剂117包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(50.000mg/g)作为脂质、吐温80(40.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂118
制剂118包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(38.571mg/g)作为脂质、吐温80(51.429mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂119
制剂119包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(41.954mg/g)作为磷脂、吐温80(50.546mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂120
制剂120包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(42.632mg/g)作为脂质、吐温80(47.368mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂121
制剂121包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(46.098mg/g)作为脂质、吐温80(43.902mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂122
制剂122包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(39.721mg/g)作为脂质、吐温80(50.279mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂123
制剂123包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(44.198mg/g)作为脂质、吐温80(50.802mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂124
制剂124包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(46.453mg/g)作为脂质、吐温80(51.047mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂125
制剂125包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(51.221mg/g)作为脂质、吐温80(43.779mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂126
制剂126包括磷脂酰胆碱(54.167mg/g)作为脂质、吐温80(43.333mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂127
制剂127包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(66.440mg/g)作为脂质、Brij 98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂69为乳剂。
实施例制剂128
制剂128包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(66.440mg/g)作为脂质、Brij 98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂70为悬浮剂。
实施例制剂129
制剂129包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(66.440mg/g)作为脂质、Brij 98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
可以理解的是在不脱离本发明范围的前提下，可以对制剂中各成份的精确量进行微调。例如，在上述各制剂中，抗菌剂的量为约1mg/g至约15mg/g、或约5mg/g至约12mg/g、或5.25mg/g、6mg/g、7mg/g、8mg/g、9mg/g、10mg/g或10.25mg/g。此外，抗菌剂可以为各成份的组合，例如苯甲醇和尼泊金(例如，乙基和/或丙基)。
实施例制剂1至129还可以任选地包括增稠剂，如果胶、黄原胶、HPMC凝胶、甲基纤维素或卡波姆。
实施例2
在≥18和<85岁的受试者中进行了一项持续治疗4周的随机、双盲研究，所述受试者临床诊断患者红斑痤疮亚型1(红斑血管扩张)，其定义为在最高为30分的红斑痤疮标准分级系统(RSGS)的主要和次要特征中为6-15分(包含)。已使用RSGS亚型的全球医师评定对该亚型进行了定义。
该研究包括筛选期、基线期(第0周)、在第1周的电话访视、在第2和4周的访视和在第5周的电话随访。在筛选期时入选的受试者可以是或可以不是已针对其红斑痤疮使用过药物。令合并使用红斑痤疮治疗的受试者停用其目前使用的药物并在清洗期结束时令其返回基线访视。
将入选的受试者按照性别4:1(女性:男性)的比例分层以说明该疾病在女性人群中具有更高的发生率。在各层中，在基线时将受试者按照2:1的比例随机分配(倾向于制剂A)至使用“制剂A”或“载剂”。
“制剂A”包含下述：
在诊所访视和在第1周通过电话的访视以及在第5周的电话随访中，通过使用由受试者评定的红斑痤疮生活质量量表(R-QOL)的评估效能。在诊所访视期间，针对RSGS的主要特征潮红、非暂时性红斑、丘疹和脓疱、毛细血管扩张以及次要特征灼烧感或刺痛、斑块、干燥的外观、水肿、眼部表现和肿块变化使用“0＝无”至“3＝严重”的分级进行研究者评定。需要无目测表现和肿块才有资格进行本研究。
在筛选期、基线期、第2周和第4周拍照以记录疗效。
在各次访视时询问和检查患者的不良事件进行安全性监测。
结果如下表4所示：
表4
实施例3
一名51岁的女性，患有面部红斑痤疮并伴有痤疮超过8年，已经尝试过多种不同的药物，包括处方药物抗生素(四环素)。这名妇女也去看过私人皮肤科医生，该医生告诉她目前几乎没有已证明有效的用于治疗红斑痤疮的药物。这名受试者尝试控制该疾病但是仅取得了非常有限的成效，她不得不每天通过使用化妆品遮盖患处。这名受试者使用制剂X在患处域涂抹成薄膜并且在半天之内即证明取得了成功。潮红明显减轻了。在接下来的两周，这名患者每天在患处使用该制剂两次。该疾病完全缓解，伴发的痤疮也消失了。患处恢复为自然肤色并且该受试者已经能够充满自信的走出家门而无需事先使用化妆品遮盖。该受试者继续每日两次使用该制剂，目前已经停用了包括四环素在内的所有其他药物。
制剂X为磷脂酰胆碱(64.5mg/g)作为磷脂，吐温80(35.5.429mg/g)作为表面活性剂，磷酸盐缓冲液(pH 6.7)，苯甲醇(5.3mg/g)，BHA(0.200mg/g)，偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)，甘油(30.000mg/g)，EDTA(3.000mg/g)和乙醇(30.000mg/g)，卡波姆凝胶剂(10.0mg/g)+水至总计1g。
实施例4
一名64岁的女性受试者，患有面部红斑痤疮15年以上，已经尝试过多种不同的药物，包括处方药物抗生素。药物均未起到任何改善作用，该受试者不得不在每日出门前使用化妆品。该受试者在将制剂X每日两次用于面部的患处后几乎立即得到了益处。在每日两次使用的2周内，可见该疾病已消退。在这15年多的时间里该受试者第一次恢复了正常的肤色，她自信的走出家门，而无需先使用化妆品遮盖。该受试者停用了包括四环素在内的全部其他药物并且继续使用该制剂，该疾病没有复发。
实施例5
一名32岁的女性，患有永久性存在的广泛的面部红斑痤疮5年以上，但酒精或寒冷的气候能够使其加剧。该受试者主要通过使用厚厚的化妆品遮盖来控制该疾病。
在每日两次使用制剂X几天以后，该疾病已消退。该受试者立即减少了所使用的化妆品的用量，并且在继续每日两次使用该制剂2周后，其逐渐增加了自信并将化妆品的用量几乎减为零。寒冷的气候或酒精现在不会影响其皮肤状态，红斑痤疮已被有效地消除。
实施例6
一名42岁的男性，患有红斑痤疮6年，已咨询过专科医师并且已使用处方药物抗生素。尚无药物或可用的疗法已显示出提供了任何益处。他连续一周每日两次使用制剂X，并且注意到潮红外观立即减轻和伴发的痤疮消失。他继续在可能出现潮红的区域使用该制剂并且已获得了持续性的缓解。
实施例7
一名49岁的老年女性，患有面部红斑痤疮(脸颊和鼻部区域)约3年，已显示出该疾病进行性的恶化并且伴有痤疮。偶尔会有少量血液从患处的毛孔中流出。使用化妆品控制该疾病不理想。该患者每日使用制剂X并几乎立即得到了益处。潮红外观在2日内减轻，痤疮在1周内消失。继续使用该制剂以确保该疾病不复发。但是，有时当不使用该制剂时，该疾病可能在若干天后重新出现。恢复每日使用该制剂以对抗该疾病后，该受试者的肤色恢复正常，痤疮和毛孔出血消失。

Claims (14)

1.一种用于治疗红斑痤疮的囊泡制剂，所述制剂包含一种或多种磷脂或硫脂，和一种或多种表面活性剂。
2.一种用于治疗与红斑痤疮相关的红斑的囊泡制剂，所述制剂包含一种或多种磷脂或硫脂，和一种或多种表面活性剂。
3.一种用于治疗与红斑痤疮相关的微血管扩张(thread vein)的囊泡制剂，所述制剂包含一种或多种磷脂或硫脂，和一种或多种表面活性剂。
4.一种用于权利要求1、权利要求2或权利要求3所请求保护的用途的囊泡制剂，其中所述制剂是乳膏剂、乳液剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、涂剂或成膜溶液。
5.一种用于根据权利要求1至4中任意一项所请求保护的用途的囊泡制剂，其中所述磷脂或硫脂与表面活性剂的(摩尔)比是约1:3至约30:1。
6.一种用于根据权利要求5所请求保护的用途的囊泡制剂，其中所述磷脂或硫脂与表面活性剂的(摩尔)比是约2:1至约20:1。
7.一种用于根据权利要求1至6中任意一项所请求保护的用途的囊泡制剂，其中所述制剂含有以重量计0.2至10％的表面活性剂。
8.一种用于根据权利要求1至7中任意一项所请求保护的用途的囊泡制剂，其中所述磷脂或硫脂是磷脂酰胆碱。
9.一种用于根据权利要求1至8中任意一项所请求保护的用途的囊泡制剂，其中所述表面活性剂选自下组：聚氧乙烯山梨醇酐、聚羟基乙烯硬脂酸酯或聚羟基乙烯月桂基醚。
10.一种用于根据权利要求1至9中任意一项所请求保护的用途的囊泡制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80(吐温80)。
11.一种用于根据权利要求1至10中任意一项所请求保护的用途的囊泡制剂，其中所述制剂含有的磷脂或硫脂与表面活性剂的总和以重量计在6％至14％之间。
12.一种用于根据权利要求1至11中任意一项所请求保护的用途的囊泡制剂，其中所述制剂含有以重量计至少20％的水。
13.一种治疗红斑痤疮的方法，所述方法包括施用如权利要求1至12中任意一项所述的制剂。
14.一种或多种磷脂或硫脂和一种或多种表面活性剂在制备用于治疗红斑痤疮的药物中的用途。
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