CN102770162B - 囊泡制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种囊泡制剂，所述制剂包括一种或多种磷脂和一种或多种表面活性剂。在某些实施方式中公开了所述制剂递送脂肪酸从而治疗疾病的用途，所述疾病为例如脂肪酸代谢疾病，包括必需脂肪酸缺乏症，疼痛或炎症或骨关节炎，更特别地用于治疗深部组织疼痛、哮喘、支气管痉挛、动脉血栓性心血管疾病、静脉血栓性疾病、炎性皮肤病(例如，特应性湿疹、出汗障碍性(dishydrotic)手部湿疹、斑块状牛皮癣、脂溢性湿疹、和寻常性痤疮)以及痛经。

Description

囊泡制剂
本申请要求2009年8月21日提交的美国临时申请61/235,992，2010年3月16提交的美国临时申请61/314,476以及2010年4月1日提交的美国临时申请61/320,154的优先权。其全部内容在此参考并入。
发明领域
发明涉及磷脂和表面活性剂的制剂以及所述制剂递送脂肪酸用于治疗疾病的用途，例如脂肪酸代谢疾病，包括必需脂肪酸缺乏症；疼痛或炎症或骨关节炎，更特别地是用于治疗深部组织疼痛；哮喘、支气管痉挛、动脉血栓性心血管疾病、静脉血栓性疾病、炎性皮肤病(例如，遗传过敏性湿疹、出汗障碍性(dishydrotic)手部湿疹、斑块状牛皮癣、脂溢性湿疹、和寻常性痤疮)以及痛经。
背景技术
Cevc在U.S.专利号6,165,500中描述了“一种试剂的应用制备方法......具有膜样结构，所述结构由一层或多层两性分子，或一种两性载体物质组成，其特别用于将试剂转运至天然屏障或通过该天然屏障，例如皮肤和类似材料。”摘要。这些传递体“由一种或多种成分组成，最常见为基本物质、一种或多种边缘活性物质和试剂的混合物[]。”第5栏，第28-30行。根据U.S.专利6,165,500，“脂质和其他两性分子是最合适的基本物质；表面活性剂或合适的溶剂为边缘活性物质的最佳选择，且所有这些都可以按照某种比例与试剂混合，具体情况视选择的初始原料及其绝对浓度而定。”第5栏，第30-35行。
Ceve等在U.S.专利申请(公开号US 2004/0071767)中描述了“基于复合物的非甾体抗炎药物(NSAID)与悬浮于可药用的......介质中的至少三种两亲成分复合聚集。”摘要。“这些成分中有一种成分自身能够形成稳定的、宽大的双层膜。其他至少两种两亲成分，包括NSAID，使这种膜不稳定。”第[0002]段。
Ceve等在U.S.专利申请(公开号US2004/0105881)中描述了展开的表面聚集物“可悬浮于适宜的液体介质中且包括至少三种两性物(两性成分)，其能够提高活性物质转运穿过半渗透屏障，如皮肤，特别是对于使用该聚集物通过屏障渗透方法在体内进行非侵袭性药物应用。”第[0002]段。“三种两性物包括至少一种膜形成化合物(MFC)，其能够形成[聚集物]的膜，以及至少两种膜去稳定化合物(MDC1和MDC2)，其通过自身或与其它物质相互组合形成更小的聚集物(没有展开的表面)的能力不同和/或在适宜的液体介质中具有相对较高溶解度的特性”。第[0002]段。US2004/0105881特别披露了“将表面活性剂掺入其他溶解性较差的两性物(如磷脂) 构成的双层膜能够增加获得的复合膜的弹性......改善复合聚集物的性能......从而能够通过半渗透膜的孔，此外还将阻止较大聚集物交联。”第[0015]段。本申请该章节对参考文献的引用不表示承认其为本申请的对比文献。上文所提及的出版物的全部内容在此参考并入。
发明概述
本发明包括囊泡制剂，所述制剂包括一种或多种磷脂和一种或多种非离子表面活性剂，其在治疗脂肪酸代谢失调相关疾病中能有效递送脂肪酸和/或磷脂，包括必需脂肪酸缺乏症。在一特殊实施方式中，囊泡制剂包括的表面活性剂的重量为囊泡制剂总重约25％至约30％(the vesicular formulations comprise about 25％ to about 30％surfactant by weight based on the total weight of the vesicular formulation)。这些囊泡制剂适于任何给药方式，例如皮下给药、局部给药、或静脉给药。
依据本发明，配制本发明的囊泡制剂以递送脂肪酸和脂肪酸的磷脂酰衍生物，如花生四烯酸或ω-3或ω-6脂肪酸。依据本实施方式，囊泡制剂可选择地配制成包括本申请所述的其它脂质，如磷脂酰胆碱和表面活性剂。依据本发明，本发明的囊泡制剂递送必需脂肪酸，如ω-3脂肪酸，以降低甘油三酯的水平。本发明递送必需氨基酸，如ω-3脂肪酸的囊泡制剂可用于治疗脂肪酸代谢疾病，如必需氨基酸缺乏症和高甘油三酯血症。在某一实施方式中，递送必需脂肪酸的囊泡制剂包括脂肪酸的磷脂酰胆碱衍生物，例如，ω-3脂肪酸的磷脂酰胆碱衍生物。在不同的实施方式中，囊泡制剂为实施例制剂1-129中列出的一种制剂。
“脂肪酸代谢疾病”指涉及脂肪酸代谢的一种酶的缺陷，包括脂肪氧化疾病，由于该酶途径的失效，机体不能氧化和代谢脂肪酸。“必需脂肪酸缺乏症”指必需脂肪酸，例如，ω-3或ω-6脂肪酸缺乏，其会导致的体征诸如出血性皮炎皮肤萎缩、鳞状皮炎、皮肤干燥、虚弱、视力损伤、刺痛感、情绪波动、水肿、高血压、高甘油三酯、出血性毛囊炎、血液系统障碍、免疫和智力缺陷、以及生长受损。
依据本发明，本发明的囊泡制剂递送脂肪和脂溶性维生素，如维生素E，用于治疗血脂过少相关的疾病，包括无β脂蛋白血症、低β-脂蛋白血症、乳糜微粒潴留病。在某一实施方式中，递送脂肪和脂溶性维生素的囊泡制剂包括脂肪酸的磷脂酰胆碱衍生物，例如维生素E的磷脂酰胆碱衍生物。在不同的实施方式中，囊泡制剂为实施例制剂1-129中列出的一种制剂。
本发明包括囊泡制剂，所述制剂包括一种或多种磷脂和一种或多种非离子表面活性剂，其一旦递送到主体(subject)就能有效螯合有机物质。这些囊泡制剂适于任何给药方式，例如，皮下给药、局部给药、或静脉给药。不囿于任何理论，我们相信本申请公开的囊泡制剂对天然有机化合物具有令人惊奇的有效的且广泛的螯合作用，这 是由于膜连接物，如表面活性剂的存在所介导的囊泡制剂的液态结晶导致的。在不同的实施方式中，囊泡制剂为实施例制剂1-129中列出的一种制剂。在优选的实施方式中，囊泡制剂包括约25％至约30％重量的表面活性剂。
在某一实施方式中，本发明包括脂质和表面活性剂的囊泡制剂，所述制剂在递送至人皮肤用于治疗疼痛或炎症时能够螯合天然有机化合物，包括花生四烯酸。在某些实施方式中，这些制剂被设计能够渗入深部组织但不会转移进入血管。也就是说，足量的制剂能够达到疼痛部位，以便在某种程度上缓解疼痛。依据本发明，递送至深部组织包括将制剂递送至皮肤以下的肌肉组织和关节本身，但同时限制制剂向全身递送和暴露。在特定实施方式中，囊泡制剂向人皮肤施予后，该囊泡制剂能够螯合花生四烯酸，且因此能够改变诸如疼痛或炎症的病理学状况。在本发明的另一实施方式中，设计用于螯合花生四烯酸的囊泡制剂还可以用于阻止代谢产物的形成，包括类二十烷酸，以预防和/或治疗哮喘、脂溢性湿疹、支气管痉挛、动脉血栓性心血管疾病、静脉血栓性疾病、疼痛、和痛经。在不同的实施方式中，能够螯合花生四烯酸的囊泡制剂为实施例制剂1-129中列出的一种制剂。
在本发明的一实施方式中，包括一种或多种磷脂和一种或多种非离子表面活性剂的囊泡制剂在向人皮肤施用后，能够螯合胆固醇，从而降低胆固醇的蓄积或摄取，以用于治疗高胆固醇血症。本发明涉及包括一种或多种磷脂和一种或多种非离子表面活性剂的囊泡制剂，其可以有效螯合甘油三酯，从而降低甘油三酯的蓄积或摄取，用于治疗高甘油三酯血症。在不同的实施方式中，能够螯合胆固醇或甘油三酯的囊泡制剂为实施例制剂1-129中列出的一种制剂。
本发明的囊泡制剂还可以用于螯合涉及脂肪酸代谢的因子，如激素敏感性脂肪酶(HSL)。抑制HSL会抑制甘油三酯转化为甘油和脂肪酸，导致血浆游离脂肪酸的减少。因此，本发明囊泡制剂可用于需要降低血浆脂肪酸的情况，包括胰岛素抵抗、代谢综合征X、血脂异常和脂蛋白代谢异常。在不同的实施方式中，能够螯合涉及脂肪酸代谢的因子的囊泡制剂为实施例制剂1-129中列出的一种制剂。
本发明涉及包括一种或多种磷脂和一种或多种非离子表面活性剂的囊泡制剂，其向人皮肤施用后能够有效螯合金属(作为螯合剂)，以用于治疗，例如金属中毒。在不同的实施方式中，能够螯合金属的囊泡制剂为实施例制剂1-129中列出的一种制剂。
本发明涉及包括一种或多种磷脂和一种或多种非离子表面活性剂的囊泡制剂，其向人皮肤施用后能够有效螯合毒素(例如，DDT)。在不同的实施方式中，能够螯合毒素，如DDT的囊泡制剂为实施例制剂1-129中列出的一种制剂。
本发明涉及包括一种或多种磷脂和一种或多种非离子表面活性剂的囊泡制剂，其向人皮肤施用后能够有效螯合炎性介质(例如，细胞因子，如白介素或存在的抗原)，以用于治疗炎症和炎症相关的疾病，如哮喘。在不同的实施方式中，能够螯合炎性介质的囊泡制剂为实施例制剂1-129中列出的一种制剂。
本发明涉及包括一种或多种磷脂和一种或多种非离子表面活性剂的囊泡制剂，其给药后能够有效螯合淀粉体，以用于治疗阿尔茨海默氏症。依据该实施方式，此类制剂可以静脉给药。在不同的实施方式中，能够螯合淀粉体的囊泡制剂为实施例制剂1-129中列出的一种制剂。
本发明涉及包括一种或多种磷脂和一种或多种非离子表面活性剂的囊泡制剂，其给药后能够有效螯合尿酸，以用于治疗痛风或黄斑部退化，如AMD。依据该实施方式，此类制剂可以局部或玻璃体内给药。在不同的实施方式中，能够螯合尿酸的囊泡制剂为实施例制剂1-129中列出的一种制剂。
本发明涉及包括一种或多种磷脂和一种或多种非离子表面活性剂的囊泡制剂，其能够有效螯合角鲨烯，因此产生抑制真菌的活性，抑制例如丝状真菌。这些囊泡制剂适于任何给药方式，例如：皮下给药、局部给药、或静脉给药。在不同的实施方式中，能够螯合角鲨烯的囊泡制剂为实施例制剂1-129中列出的一种制剂。
本发明的制剂不含任何药物活性剂，即任何非脂质非表面活性剂的药物活性剂。
如本申请所述，术语“制剂”并非表示成分或组分与药物活性剂组合，所述药物活性剂为获得批准用于治疗脂肪酸相关疾病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、疼痛，包括骨关节炎疼痛、炎症、感染或中毒，包括金属中毒或上述任意疾病的任何非脂质非表面活性剂活性制剂。
尽管缺少公认的活性剂，但囊泡具有治疗效果，即能够用于治疗与脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关的疾病，或上述任意疾病。不囿于任何理论，申请人相信囊泡组分本身具有这种作用。
在一实施方式中，本发明提供一种药物包或试剂盒，其包括一种或多种盛有本发明制剂的容器，以及对需要的患者或主体施用所述制剂用于治疗与脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关的任意疾病，或上述任意疾病的说明书。在某些实施方式中，制剂包括一种或多种磷脂和一种或多种表面活性剂。在某些实施方式中，制剂不包括药物活性剂，即已在任何国家获得上市或批准用于治疗与脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症和高胆固醇血症、疼痛包括骨关节炎疼痛、炎症、感染包括真菌或细菌感染、或中毒包括金属中毒相关的疾病，或上述任意其他疾病的非脂质、非表面活性剂的任意药物活性剂。在不同的实施方式中，容器包括被 制成悬浮剂、乳剂、凝胶剂、乳膏、乳液剂、喷雾剂、成膜溶液或涂液的制剂。本发明提供了可用于上述任意方法的包装或试剂盒。
在一实施方式中，本发明包括一种治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症、高胆固醇血症相关疾病，或上述任意疾病的方法，其中本发明所述囊泡制剂的给药持续时间为一周或多周，例如持续至少五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周或十二周、十六周、二十四周、四个月、六个月、八个月、十个月、一年、两年或更多年、或无限期。
在一实施方式中，本发明制剂包括一种或多种磷脂、一种或多种非离子表面活性剂，不包括任何药物活性剂，即获得批准用于治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、疼痛包括骨关节炎疼痛、炎症、感染包括真菌或细菌感染、或中毒包括金属中毒相关疾病或上述任意疾病的任意非脂质非表面活性剂的药物活性剂。
在一实施方式中，将0.1至10克剂量的本发明制剂施用于患者以治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和相关疾病，或上述任意疾病；将1至10克剂量的本发明制剂施用于患者以治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关疾病，或上述任意疾病；将1至5克剂量的本发明制剂施用于患者以治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、疼痛包括骨关节炎疼痛、炎症、感染包括真菌或细菌感染、或中毒包括金属中毒相关疾病，或上述任意疾病；或将1克、2克、3克、4克、5克、6克、7克、8克、9克或10克剂量的本发明制剂施用于患者以治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、疼痛包括骨关节炎疼痛、炎症、感染包括真菌或细菌感染、或中毒包括金属中毒相关疾病，或上述任意疾病。在一些实施方式中，剂量以变形体的总重量计算。在一些实施方式中，剂量以变形体中脂质和表面活性剂的总重量计算。该剂量可以每日给药一次或两次，以治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关疾病，或上述任意疾病。根据本发明，所述剂量每周可以给予一次、两次、三次、四次、五次、六次或七次。根据本发明，所述剂量可以每天给药、隔日给药或每周给药两至三次。
在某些实施方式中，药物组合物中的脂质是磷脂。在某些实施方式中，第二脂质是血溶脂质。在某些实施方式中，表面活性剂是非离子表面活性剂。
在某些实施方式中，本发明的组合物形成囊泡或其他展开的表面聚集物(ESA)，其中囊泡制剂对半渗透性屏障如皮肤具有改进的渗透能力。囊泡的适应性和可变形性允许囊泡穿透皮肤到达肌肉和关节本身，但是囊泡的尺寸阻止其渗入血管，进而阻止其向全身递送。不囿于任何作用机制，本发明制剂能形成具有可变性和/ 或适应性特征的囊泡。囊泡的适应性或可变形性可以通过测定囊泡穿透有孔屏障的能力确定，其中所述孔的平均孔径比渗透前的囊泡平均直径至少小50％。
在某些实施方式中，本发明的囊泡组合物将例如脂肪酸靶向递送至富含磷脂酶的位点，例如作为炎症过程一部分的组织或含有微生物的部位，所述微生物例如细菌(包括narcadia)或真菌。不囿于任何作用机制或任何理论，本发明的囊泡组合物被磷脂酶破坏。因此，作为炎症过程(例如，癌症或哮喘)一部分而释放的磷脂酶或与微生物(如细菌或真菌)接触时释放的磷脂酶能够产生多种作用，包括但不限于囊泡组合物迅速进入靶组织，改变细胞内或膜内的脂质动态平衡，其可以增加凋亡或改变膜的功能，包括增加渗透性，及迅速代谢囊泡组合物，同时释放组分。
发明详述
总体而言，本文使用的术语以及本文所述的有机化学、药物化学和药理学实验室规程均为本领域熟知和常用的。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语一般均与本领域普通技术人员的通常理解具有相同含义。
术语“主体”指动物，包括，但不限于，灵长类(例如，人)、牛、绵羊、山羊、猪、马、犬、猫、家兔、大鼠或小鼠。在本文中术语“主体”和“患者”可以互换使用，例如，哺乳动物主体，如人类主体。
如本文所使用的，达到特定结果的“有效量”、“有作用的量”或“有效的量”指能够有效产生所需效应的本发明制剂的量，所述效应可选地为治疗效应(即，通过给予治疗有效量)。可替代的表述，“有效治疗的”量指可使至少一种临床症状缓解、减轻和/或减少的量。能够被本发明方法治疗的疾病相关的临床症状是本领域技术人员所熟知的。此外，本领域技术人员理解的治疗效应并不需要是完全的或是治愈的，只要能为主体提供某些益处即可。例如“有效量”或“有效的量”可以是有效治疗脂肪酸缺乏、高甘油三酯血症或高胆固醇血症的症状或其它关节或肌肉疼痛的量。
如本文所使用的，术语“治疗”指主体病情的严重程度降低或至少部分改善或缓解和/或至少一种临床症状达到某种程度的缓解、减轻和/或减少和/或疾病的进展得到抑制或延缓和/或疾病或病变的发病进程被推迟。术语“治疗”也指对疾病状态的控制。
如本文所使用的术语“可药用的”当用于表示本发明所述制剂时表示在给予主体制剂时不会导致其出现无法接受的刺激。优选地该刺激水平低的足以使得该制剂可以获得主管机关的批准。
如本文使用的数值，术语“约”指在某特定数值周围的范围，其包括正常检测实验预期的误差结果。例如，在某些实施方式中，当术语“约”与特定数值联合使用时指 ±20％，除非有特别说明，其为数值的±1％、±2％、±3％、±4％、±5％、±10％、±15％或±20％。
术语“烷基”指直链或支链饱和单价烃基，其中烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q所取代。除另有说明外，术语“烷基”还包括直链和支链烷基。在某些实施方式中，烷基为具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至12(C1-12)、1至10(C1-10)、或1至6(C1-6)个碳原子的直链饱和单价烃基，或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)，或3至6(C3-6)个碳原子的支链饱和单价烃基。如本文所使用的，直链C1-6和支链C3-6烷基也称为“低级烷基”。烷基的例子包括，但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有同分异构体)、n-丙基、异丙基、丁基(包括所有同分异构体)、n-丁基、异丁基、仲丁基、t-丁基、戊基(包括所有同分异构体)和己基(包括所有同分异构体)。例如，C1-6烷基指含有1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或含有3至6个碳原子的支链饱和单价烃基。化学领域的技术人员可以理解，使用本文所述的更长链可能是适宜的，或在分子中仅一定限度的量是适宜的，从而使所得到分子的性质(例如溶解度)适于使用。因而，仅当上述更长链的烷基取代基适于提供所需功能时，本领域才可以使用。
术语“芳基”指包含至少一个芳香烃环的单环芳基和/或多环单价芳基。在某些实施方式中，芳基具有6至20(C6-20)、6至15(C6-15)或6至10(C6-10)个环原子。芳基的例子包括，但不限于，苯基、萘基、芴基、氮杂卓、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基也指双环或三环碳环，其中的一个环是芳环且其他的环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香的，例如，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(tetralinyl)。在某些实施方式中，芳基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q所取代。
术语“杂芳基”指包含至少一个芳环的单环芳基和/或多环芳基，其中至少一个芳环包含一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基的各环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、和/或一至四个N原子，只要各环杂原子总数为四个或以下且各环含有至少一个碳原子。杂芳基可以与主体结构的任意杂原子或碳原子相连接，从而产生稳定的化合物。在某些实施方式中，杂芳基有5至20个、5至15个或5至10个环原子。单环杂芳基的例子包括，但不限于，吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。双环杂芳基的例子包括，但不限于，吲哚基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡 啶基、噻吩并吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。三环杂芳基的例子包括，但不限于，咔唑基、苯并吲哚基、菲罗啉基、吖啶基、菲啶基和呫吨基。在某些实施方式中，杂芳基也可选地被一个或多个本文所述的取代基Z所取代。
本文使用的术语“烯氧基”指-C(O)-烯基。术语“烯基”指直链或支链单价烃基，其含有一个或多个碳碳双键，在一个实施方式中为一至五个碳碳双键。烯基可选地被一个或多个本文所述的取代基Z所取代。本领域普通技术人员知晓，术语“烯基”也包括具有“cis(顺式)”和“trans(反式)”构型，或替代地“Z式”和“E式”构型的基团。如本文所使用的，除另有说明外，术语“烯基”包括直链和支链烯基。例如，C2-6烯基指含有2至6个碳原子的直链不饱和单价烃基或含有3至6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施方式中，烯基为含2至30(C2-30)、2至24(C2-24)、2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)、或2至6(C2-6)个碳原子的直链单价烃基，或含3至30(C3-30)、3至24(C3-24)、3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、或3至6(C3-6)个碳原子的支链单价烃基。烯基的例子包括，但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基、和4-甲基丁烯基。在某些实施方式中，烯氧基是单烯氧基，其含有一个碳-碳双键。在某些实施方式中，烯氧基是二烯氧基，其含有两个碳-碳双键。在某些实施方式中，烯氧基是多烯氧基，其含有两个以上碳-碳双键。
术语“杂环基”或“杂环的”指单环非芳香环系和/或至少含有一个非芳香环的多环环系，其中一个或多个非芳香环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自O、S或N，且其余环原子为碳原子。在某些实施方式中，杂环基或杂环基团含有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。在某些实施方式中，杂环为单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥环系统，且其中的氮或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地被四价化，且某些环可以部分或完全被饱和或芳香化。杂环可以与主体结构的任意杂原子或碳原子相连接，产生了稳定的化合物。此类杂环基的例子包括，但不限于，吖啶基、氮杂卓、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并二环氧乙烷基(benzodioxanyl)、苯并二乙二酰基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并萘基呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、.β-咔啉基、咔唑基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氧戊环基、二氢吡嗪基、二氢嘧啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1，4-二噻烷基、呋喃酮基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚嗪基、吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、异色满 基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异四氢噻唑基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁二唑基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑吡啶基、噁唑基、环氧乙基、萘嵌间二氮杂苯基、啡啶基、菲罗林基(phenathroinyl)、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四唑基、硫代二唑嘧啶基、硫代二唑基、硫代吗啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三噻唑基和1，3，5-三噻烷基。在某些实施方式中，杂环可以任选地被一个或多个本文所述的取代基Z所取代。
术语“卤素”指氟、氯、溴和/或碘。
术语“任选地取代”指基团，包括烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可以被一个或多个取代基Z所取代，在一个实施方式中，具有一个、两个、三个或四个取代基Z，其中各个Z独立地选自以下组：氰基、卤素、氧、氮、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re和-S(O)2NRfRg，其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、杂芳基、或杂环基；或Rf和Rg与N原子相连形成杂环。
术语“溶剂化物”指本发明所述化合物或其盐，其通过非共价分子间作用力进一步包括化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，溶剂化物为水合物。
依照本申请公开的内容，术语“包括”指包括在内的或开放式的且不排除附加的、未说明的元素或方法步骤；术语“由......组成”排除未说明的任何元素、步骤或成份；以及术语“基本由......组成”排除导致本发明基本性质发生实质性改变的任何元素、步骤或成份。
在某些实施方式中，本文所述的本发明制剂包括至少一种脂质，优选磷脂，至少一种表面活性剂，优选非离子表面活性剂，其任选地悬浮于可药用的介质中，优选水性溶液，优选pH范围为3.5至9.0，优选4至7.5。本发明制剂可以任选地含有缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、杀菌剂、抗菌剂、软化剂、共溶剂、和/或增稠剂。在某些实施方式中，本发明制剂包括一种以上脂质的混合物，优选一种以上磷脂。在某些实施方式中，本发明制剂基本由至少一种脂质，优选磷脂、至少一种表面活性剂，优选非 离子表面活性剂、可药用的载体、以及任选地缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、杀菌剂、抗菌剂、软化剂、共溶剂、和/或增稠剂组成。在某些实施方式中，本发明制剂由至少一种脂质，优选磷脂、至少一种表面活性剂，优选非离子表面活性剂、可药用的载体、和一种或多种下述物质组成：缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、杀菌剂、抗菌剂、软化剂、共溶剂、和/或增稠剂。
4.1.脂质
从本公开的意义上说，“脂质”是具有脂肪样性质或脂肪类似性质的任意物质。通常地，其具有一个展开的非极性基团(“链”，X)和总体水溶性、极性亲水部分，“头”部基团(Y)，其具有式I所示的基本结构式：
X-Yn(I)
其中n等于或大于零。
n＝0的脂质为非极性脂质，n≥1的脂质为极性脂质。在这种意义上理解，所有两性物质，包括但不限于甘油酯类、甘油磷酸脂类、甘油膦基脂类、甘油膦酰基脂类、硫酸脂类、鞘脂类、类异戊二烯脂类、甾体激素或甾醇以及含有碳水化合物的脂类一般均可以作为脂质，包括于本发明中。相关的脂质列表和脂质相关定义参见EP 0 475160 A1(参见，e.g.p.4，1.8至p.6，1.3)和U.S.专利No.6,165,500(参见，e.g.，col.6，1.10至col.7，1.58)，其全部内容在此参考并入。
在不同实施方式中磷脂可以包括(1)来自甘油或鞘氨醇的部分、(2)磷酸基、和/或(3)简单的有机分子如胆碱。本文中的磷脂可以为，例如式II所示的化合物：
R1-CH2-CHR2-CR3H-O-PHO2-O-R4(II)
其中R1和R2为氢、OH、烷基、脂肪链、衍生自脂肪酸或脂肪醇的脂肪链；然而条件是R1和R2不能均为氢、OH或C1-C3烷基；在某些实施方式中，R1和R2独立地为脂肪链，大多数通常衍生自脂肪酸或脂肪醇；R3一般为氢。
磷酸酯的OH-基团为羟自由基或氢氧根离子(即，氢氧化物)形式，视基团离子化程度而定。此外，R4可以是质子或短链烷基、被三个短链烷铵基基团取代，如三甲铵基团、或氨基取代的短链烷基基团，如2-三甲铵乙基基团(胆碱基)或2-二甲铵短烷基基团。
鞘氨醇磷脂为，例如式IIB所示的化合物：
R1-鞘氨醇-O-PHO2-O-R4(IIb)
其中R1为通过酰胺键与鞘氨醇中的氮连接的脂肪酸，R4的含义见式II项下。
脂质优选式II或IIB所示的物质，其中R1和/或R2为酰基或烷基、n-羟基酰基或n-羟基烷基，但也可以是支链的，且在链的几乎任意位点可以连有一个或多个甲基基团；通常，甲基基团位于链末端附近(异位或反异位)。此外，R1和R2可以是饱和的或不饱和的(一元、二元或多元不饱和的)。R3为氢且R4为2-三甲铵乙基(后者对应于磷脂酰胆碱的首基)、2-二甲铵乙基、2-甲基铵乙基或2-氨乙基(对应于磷脂酰乙醇胺的首基)。如果选择使用天然形成的环甘油磷脂，R4可以是质子(产生磷酸)、丝氨酸(产生磷脂酰丝氨酸)、甘油(产生磷脂酰甘油)、肌醇(产生磷脂酰肌醇)或烷基氨基(当是乙胺时产生磷脂酰乙醇胺)。此外，也可以考虑使用其他任何可形成脂质双层的极性磷酸酯制备本申请所述的制剂。
磷脂为，例如式IIC所示的化合物：
其中R1和R2独立地为酰基、烷基、n-羟基酰基、或n-羟基烷基，大多数通常衍生自脂肪酸或脂肪醇，其中R1和R2还可以是支链的，且在链的几乎任意位点可以连有一个或多个甲基基团；通常，甲基基团位于链末端附近(异位或反异位)，其中R1和R2不能均为氢、OH或C1-C3烷基。此外，R1和R2可以是饱和的或不饱和的(一元、二元或多元不饱和的)。R3一般为氢。磷酸盐的OH-基团为氢氧根或氢氧化阴离子(即，氢氧化物)形式，视基团离子化程度而定。此外，R4可以是质子或短链烷基、由三短链烷基铵取代，如三甲铵基、或氨基取代的短链烷基，如2-三甲基铵基乙基(胆碱基)或2-二甲基铵短链烷基。R4可以是2-三甲基铵基乙基(后者对应于磷脂酰胆碱的首基)、2-二甲基铵乙基、2-甲基铵基乙基或2-氨基乙基(对应于磷脂酰乙醇胺的首基)。如果选择使用天然生成的环甘油磷脂，R4还可以是质子(产生磷酸)、丝氨酸(产生磷脂酰丝氨酸)、甘油(产生磷脂酰甘油)、肌醇(产生磷脂酰肌醇)或烷基氨基(当是乙胺时产生磷脂酰乙醇胺)。此外，也可以考虑使用其他任何可形成脂质双层的极性磷酸酯制备本申请所述的制剂。
表1列出了本申请实施例优选的磷脂。
表1
优选(磷)脂
*总脂质包括磷脂、表面活性剂以及所有亲脂性辅料
在本申请中，优选的脂质不带电荷且能够形成稳定的、水合良好的双分子层；磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂是此类脂质中最具代表性的。其均具有表1所示的链，优选那些能够形成液相双层的，其中脂质链处于无序状态。
囊泡脂质双分子层中还可以掺入带有不同负电荷(即，阴离子)的脂质。此类带电脂质的典型例子为磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇且，其次可选择，磷脂酸(及其烷基酯)或磷脂酰丝氨酸。本领域普通技术人员能够意识到仅采用带电脂质制备囊泡不如将其与电中性双分子层成份合用值得推荐。当采用带电脂质时，必须选择缓冲组合物 和/或注意pH值，以确保脂质首部基团获得所需的离子化程度和/或带有相反电荷的药物和脂质分子之间产生所需的静电作用。此外，当与中性脂质合用时，带电荷的双层脂质成份原则上可以带有表1中列举的任意链。但是，形成液相脂质双层的链无疑是优选的，因为囊泡的适应性可以增加脂肪链的流动性，且在液相中脂质间互相混合的能力更强。
脂质的脂肪酸或脂肪醇衍生链通常选自下表所列碱性脂肪链类型：
表2：(最)优选的碱性、直链、饱和脂肪链残基
表3：(最)优选的单烯脂肪链残基
表4：(最)优选的二烯键和多烯键脂肪链残基
其他的双键组合或位置也是可能存在的。
此外，适宜的脂肪残基可以进一步支链化，例如，脂肪酸链的异位或反异位或其他接近链中部的位置可以含有甲基，如在10-R-甲基硬脂酸或结核硬脂酸链中。相对重要的支链脂肪酸还有类异戊二烯，其中的很多衍生自3，7，11，15-四甲基十六碳-trans-2-烯-1-醇，叶绿素的脂肪醇部分。实例包括5，9，13，17-四甲基十八碳酸且特别是3，7，11，15-四甲基十六碳(植烷)酸和2，6，10，14-四甲基十五碳(降植烷)酸。海洋生物是4，8，12-三甲基十九碳酸的良好来源。脂肪残基也可能存在双键和侧链的组合。
可选地，适宜的脂肪残基可以带有一个或多个含氧基团或环状基团，特别是在链的中部或末端。后者最突出的，脂环族脂肪酸，是那些包括环丙烷(有时为环丙烯)环，但也可以有环己基和环庚基环，且可以用于本发明的目的。2-(D)-羟基脂肪酸比脂环族脂肪酸更为常见，其也是神经鞘脂类重要的组成成份。同样感兴趣的有15-羟基-十六酸和17-羟基-十八酸，以及可以是9-羟基-十八-trans-10，trans-12-二烯(dimorphecolic)酸和13-羟基-十八-cis-9，trans-11-二烯(coriolic)酸。有争议的目前最常用的药用羟基脂肪酸为蓖麻酸，(D-(-)12-羟基-十八-cis-9-油酸，其包括高达90％蓖麻油，也经常以氢化形式使用。在本文公开内容中，环氧、甲氧基和呋喃型脂肪酸的实用意义有限。
一般而言，不饱和、支链或其他类型的脂肪酸衍生物最好的与本发明的目的一致的修饰位点位于脂肪酸链的中部或末端部分。cis-不饱和脂肪酸比trans-不饱和脂肪酸更优选，且含较少双键的脂肪基比含多个双键的脂肪基更优选，这是因为后者的氧化灵敏度。此外，链对称的脂质一般比链不对称的脂质更适宜。
式II所示的脂质优选为，例如天然的磷脂酰胆碱，习惯上将其称为卵磷脂。其可以从鸡蛋(富含棕榈酸基，C16:0，和油酸基，C18:1，但也包括硬脂酸基，C18:0，棕榈油酸基，C16:1，亚麻酸基，C18:2，和花生四烯酸基，C20:4)、大豆(富含不饱和C18链，但也含有某些棕榈酸基和其他成份)、椰子(富含饱和链)、橄榄(富含一元不饱和链)、藏红花(红花)和向日葵(富含n-6油酸)、亚麻籽(富含n-3油酸)中获得，从鲸脂(富含一元不饱和n-3链)中获得，从樱草花或樱草属植物(富含n-3链)中获得。优选的，天然磷脂酰乙醇胺(习惯上称为脑磷脂)通常来源于鸡蛋或大豆。优选的生物来源的鞘磷脂一般通过鸡蛋或脑组织制备。优选的磷脂酰丝氨酸一般也来源于脑组织，而磷脂酰甘油则优选从细菌中提取，如E.Coli或其他如使用磷脂酶D，以天 然磷脂酰胆碱为初始原料，通过磷脂酰化反应制备。优选使用的磷脂酰肌醇可以从商品化的大豆磷脂或牛肝脏提取物中分离获得。优选的磷脂酸可以从任意上述来源中提取或使用磷脂酶D通过适宜的磷脂酰胆碱制备。
此外，合成的磷脂酰胆碱(式II中的R4对应于2-三甲铵乙基)，R1和R2为脂肪链，根据上文的定义其具有12至30个碳原子，优选地具有14至22个碳原子，更优选地具有16至20个碳原子，条件是必须对链进行选择，以确保获得的ESA包括液态脂质双层。典型地方法是使用相对较短的饱和链和相对较长的不饱和链。合成的鞘磷脂(式IIB中的R4对应于2-三甲铵乙基)，R1为脂肪链，根据上文的定义其具有10至20个碳原子，优选地每条完全饱和的链具有10至14个碳原子，每条不饱和链具有16至20个碳原子。
合成的磷脂酰乙醇胺(R4为2-氨基乙基)，合成的磷脂酸(R4为质子)或其酯(R4对应为，例如短链烷基，如甲基或乙基)，合成的磷脂酰丝氨酸(R4为L-或D-丝氨酸)，或合成的磷脂酰(聚)醇，如磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油(R4为L-或D-甘油)均可优选地作为脂质，其中R1和R2为相同或类型和长度上存在适度差异的脂肪残基，特别是上文相应表格中给出的那些。此外，R1可以代表烯基，R2代表相同的羟烷基，如十四烷基羟基或十六烷基羟基，例如，在双十四烷基或双十六碳磷脂酰胆碱或乙醇胺中，R1可以代表烯基，R2代表羟基酰基，如缩醛磷脂(R4为三甲铵乙基)，或R1可以是酰基，如月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基，且R2可以代表羟基，例如，在天然或合成的溶血磷脂酰胆碱或溶血磷脂酰甘油或溶血磷脂酰乙醇胺中，如1-肉豆蔻酰基或1-棕榈酰溶血磷脂酰胆碱或-磷脂酰乙醇胺；通常情况下，R3代表氢。
在本公开内容中，式IIB所示脂质也是一种适宜的脂质。在式IIB中，n＝1，R1是烯基，R2是酰胺基，R3是氢，R4代表2-三甲胺乙基(胆碱基)。已知的此类脂质熟知的名称为鞘磷脂。
此外，适宜的脂质有磷脂酰胆碱类似物，如1-月桂酰基-1，3-二羟基丙烷-3-磷酰基胆碱，甘油一酸酯，如油酸单甘油酯或肉豆蔻酸单甘油酯，脑苷脂，多聚己糖神经酰胺，硫脑苷脂，神经鞘缩醛磷脂、神经节苷脂或甘油酯，其3位不含有游离的或酯化的磷酰基、膦酰基或膦基。此类甘油酯的一个例子为带有任意酰基或烯基基团的二酰基甘油酯或1-烯基-1-羟基-2-酰基甘油酯，其中3-羟基被一个糖基所醚化，例如，半乳糖基如半乳糖单甘油酯。
还可以通过生物化学的方法由天然或合成前体制备形成带有所需头或链基团特性的脂质，例如，使用磷脂酶(如磷脂酶A1、A2、B、C和特别是D)、脱氢酶、延伸酶、酰基转移酶等。
此外，适宜的脂质为生物膜中含有的且能够利用非极性有机溶剂如氯仿提取的任意脂质。除了已提及的脂质以外，此类脂质还包括，例如，甾体激素，如雌二醇或甾醇，如胆固醇，β-谷甾醇、链甾醇、7-酮-胆固醇或β-胆甾烷醇、脂溶性维生素，如类维生素A、维生素，如维生素A1或A2、维生素E、维生素K，如维生素K1或K2或维生素D1或D3等。
溶解性较低的两性成份包括或者优选包括合成脂质，如肉豆蔻酰基、棕榈油酰基、岩芹醇基、反-6-十八烯酸基、油酰基、反油酰基、cis-或trans-异油酰基、亚油酰基、亚麻酰基、亚油酸基(linolaidyl)、正十八烷基四烯酰基、冈朵基(gondoyl)、二十烷基烯酰基、二十烷基二烯酰基、二十烷基三烯酰基、花生酰基、cis-或trans-二十二烷基烯酰基、二十二烷基二烯酰基、二十二烷基三烯酰基、二十二烷基四烯酰基、月桂酰基、十三烷酰基、肉豆蔻酰基、十五烷酰基、棕榈酰基、十七烷酰基、硬脂酰基或十九烷酰基、甘油磷脂或带有支链的相应衍生物或相应的二烷基或神经鞘脂衍生物、糖脂或其他二酰基或二烷基脂质。
溶解性更高的两性成份通常衍生自上文列出的溶解性较低的成份，以增加溶解度，其被以下基团取代和/或复合和/或连接：丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基或十一酰基取代基或多个、相互独立的、选定的取代基或其他材料，以改善溶解度。
其他适宜的脂质为二酰基或二烷基甘油磷酸乙醇胺含氮聚乙氧基烯衍生物，二癸酰基磷脂酰胆碱或二酰基磷酸寡聚麦芽糖酰胺。
在某些实施方式中，制剂中脂质的量以重量计为约1％至约12％、约1％至约10％、约1％至约4％、约4％至约7％或约7％至约10％。在特定实施方式中，脂质为磷脂。在另一特定实施方式中，磷脂为磷脂酰胆碱。
在某些实施方式中，制剂中的脂质不包括烷基-溶血磷脂。在某些实施方式中，制剂中的脂质不包括聚烯磷脂酰胆碱。
4.2.表面活性剂
术语“表面活性剂”具有其通常的含义。相关的表面活性剂列表和与表面活性剂相关定义参见EP 0 475 160 A1(参见，例如，p.6，1.5 to p.14.1.17)和U.S.专利No.6,165,500(参见，例如，col.7，1.60to col.19，1.64)，其全部内容在此参考并入，参见适当的表面活性剂或制药手册，如工业表面活性剂手册或US药典，欧洲药典。在某些实施方式中，表面活性剂参见U.S.专利申请(公开号2002/0012680A1(公开日2002年1月31日))中表1-18所述内容，其全部内容在此参考并入。因此下表仅提供了一个选择，其并不是本专利申请特别常用的或有用的所有，唯一的几类表面活 性。本公开内容中使用的表面活性剂优选为HLB大于12的表面活性剂。列表中包括离子性长链脂肪酸或长链脂肪醇、长脂肪链铵盐，如烷基-或烯酰基-三甲基-、-二甲基-和-甲基-铵盐、烷基-或烯酰基-硫酸盐、长脂肪链二甲基氨基氧化物，如烷基-或烯酰基-二甲基-氨基氧化物、长脂肪链，例如链烷基酰基、二甲基-氨基氧化和特别是十二烷基二甲基-氨基氧化、长脂肪链，例如烷基-N-甲葡糖酰胺和链烷基酰基-N-甲葡糖酰胺，如MEGA-8、MEGA-9和MEGA-10，N-长脂肪链-N，N-二甲基甘氨酸，例如N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸、3-(长脂肪链-二甲基铵基)-烷基-磺酸盐，例如3-(酰基二甲铵基)-烷基磺酸盐、磺基琥珀酸盐的长脂肪链衍生物，如双(2-乙基烷基)磺基琥珀酸盐，长脂肪链磺基甜菜碱，例如酰基-磺基甜菜碱、长脂肪链甜菜碱，如EMPIGENBB或ZWITTERGENT-3-16、-3-14、-3-12、-3-10、或-3-8、或聚乙烯-乙二醇-酰基苯基醚，特别是壬乙烯-乙二醇-辛基-苯基醚、聚乙烯-长脂肪链-醚，特别是聚乙烯-酰基醚，如壬乙烯-癸基醚、壬乙烯-十二烷基醚或辛乙烯-十二烷基醚、聚乙烯二醇-异酰基醚，如辛乙烯二醇-异十三烷基醚、聚乙烯二醇-脱水山梨糖醇-长脂肪链酯，例如聚乙烯二醇-脱水山梨糖醇-酰基酯和特别是聚氧乙烯-单月桂酸酯(例如，聚山梨醇酯20或吐温20)、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-单油酸酯(例如，聚山梨醇酯80或吐温80)、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-单月桂酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-单岩芹酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-单反油酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-肉豆蔻酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-棕榈油酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-岩芹油酸酯(etroselinylate)、聚羟乙烯-长脂肪链醚，例如聚羟乙烯-酰基醚，如聚羟乙烯-月桂醇醚、聚羟乙烯-肉豆蔻酰基醚、聚羟乙烯-鲸蜡硬脂酰基、聚羟乙烯-棕榈酰基醚、聚羟乙烯-油酰基醚、聚羟乙烯-棕榈油酰基醚、聚羟乙烯-亚油醇基、聚羟乙基-4、或6、或8、或10、或12-月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、棕榈油酰基、油酰基或亚油醇醚(linoeyl ethers)(Brij系列)、或相应的酯、聚羟乙烯基-月桂酸酯、-肉豆蔻酸酯、-棕榈酸酯、-硬脂酸酯或-油酸酯，特别是聚羟乙烯基-8-硬脂酸酯(Myrj 45)和聚羟乙烯基-8-油酸酯，聚乙氧基化的40(克列莫佛EL)、脱水山梨糖醇-单长脂肪链，例如烷基化物(Arlacel或Span系列)，特别是山梨糖醇-单月桂酸酯(Arlacel 20，司盘20)，长脂肪链，例如酰基-N-甲基葡糖酰胺、烷酰基-N-甲基葡糖酰胺，特别是癸酰基-N-甲葡糖酰胺、十二烷酰基-N-甲葡糖酰胺、长脂肪链硫酸盐，例如烷基-硫酸盐、烷基硫酸盐，如月桂基-硫酸盐(SDS)、油酰基-硫酸盐；长脂肪链葡糖硫苷，如烷基葡糖硫苷和特别是庚基-、辛基-和壬基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；多种碳水化合物的长脂肪链衍生物，如戊糖、己糖和二糖，特别是烷基-葡萄糖苷和麦芽糖苷，如己基-、庚基-、辛基-、壬基-和癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷或D-吡喃麦芽糖苷；进一步为盐，特别是胆酸钠盐、脱氧胆酸钠盐、甘氨胆酸钠盐、甘氨脱氧胆酸钠盐、牛磺脱氧胆酸钠盐、牛磺胆酸钠盐，脂肪酸盐，特别是油酸盐、反油酸盐、亚油酸盐、月桂酸盐或肉豆蔻酸盐，最常见的是钠盐 形式，溶血磷酸酯、n-十八烯-甘油磷脂酸、十八烯-磷酸甘油、十八烯-磷酸丝氨酸、n-长脂肪链-甘油-磷脂酸，如n-酰基-甘油-磷脂酸，特别是月桂基-甘油-磷脂酸、油酰-甘油-磷脂酸、n-长脂肪链-磷酸甘油，如n-酰基-磷酸甘油，特别是月桂酰基-、肉豆蔻酰基-、油酰基-或棕榈酰基-磷酸甘油、n-长脂肪链-磷酰基丝氨酸，如n-酰基-磷酰基丝氨酸，特别是月桂酰基-、肉豆蔻酰基-、油酰基-或棕榈酰基-磷酰基丝氨酸、n-十四烷基-甘油-磷脂酸、n-十四烷基-磷酰基甘油、n-十四烷基-磷酰基丝氨酸，相应的-，反油酸酰基-(elaidoyl-)、反异油酸基-溶血磷脂(vaccenyl-lysophospholipids)，相应的短链磷脂，以及所有表面活性剂和这样的膜不稳定多肽。通常选择在液体状态的表面活性链或至少在载体聚集物中可以维持液体链状态。
表5列出了本发明实施例中优选的表面活性剂。
表5
优选表面活性剂
在某些实施方式中，表面活性剂是非离子表面活性剂。制剂中表面活性剂可以是重量的约1％至约10％、约1％至约4％、约4％至约7％或约7％至约10％。在一些实施方式中，制剂中的表面活性剂为约0.2％至约0.5％。在某些实施方式中，非离子表面活性剂选自下组：聚氧乙烯山梨糖(聚山梨糖醇酯表面活性剂)、聚羟基乙烯硬脂酸酯或聚羟乙烯月桂基醚(Brij表面活性剂)。在特定实施方式中，表面活性剂是聚氧乙烯-山梨糖醇-单油酸酯(例如，聚山梨糖醇酯80或吐温80)。在某些实施方式中，制剂中的聚山梨糖醇酯是液体，其可以含有一个或多个双键、支链或环状基团。
4.3.制剂
在某些实施方式中，本发明制剂仅包括一种脂质和一种表面活性剂。在其他实施方式中，本发明制剂包括一种以上脂质和仅一种表面活性剂，例如两种、三种、四种或更多种脂质和一种表面活性剂。在其他实施方式中，本发明制剂仅包括一种脂质和一种以上表面活性剂，例如两种、三种、四种或更多种表面活性剂和一种脂质。在其他实施方式中，本发明制剂包括一种以上脂质和一种以上表面活性剂，例如两种、三种、四种或更多种脂质以及两种、三种、四种或更多种表面活性剂。
本发明制剂中脂质与表面活性剂比率可以具有一定的范围。该比率可以以摩尔单位表示(mol脂质/mol表面活性剂)。制剂中脂质与表面活性剂的摩尔比率可以为约1∶3至约30∶1、为约1∶2至约30∶1、为约1∶1至约30∶1、为约5∶1至约30∶1、为约10∶1至约30∶1、为约15∶1至约30∶1或为约20∶1至约30∶1。在某些实施方式中，制剂中脂质与表面活性剂的摩尔比率可以为约1∶2至约10∶1。在某些实施方式中，比率为约1∶1至约2∶1、为约2∶1至约3∶1、为约3∶1至约4∶1、为约4∶1至约5∶1或为约5∶1至约10∶1。在某些实施方式中，摩尔比率为约10∶1至约30∶1、为约10∶1至约20∶1、为约10∶1至约25∶1、以及为约20∶1至约25∶1。在特定实施方式中，脂质与表面活性剂的比率为约1.0∶1.0、约1.25∶1.0、约1.5/1.0、约1.75/1.0、约2.0/1.0、约2.5/1.0、约3.0/1.0或约4.0/1.0。
本发明制剂含有的下列成份的总量变化如下：脂质与表面活性剂的组合(TA)。TA的量可以以占全部组合物的重量百分数表示。在一个实施方式中，TA为约1％至约40％、约5％至约30％、约7.5％至约15％、约5％至约10％、约10％至约20％或约20％至约30％。在特定实施方式中，TA为8％、9％、10％、15％或20％。
本发明制剂中脂质总量和脂质/表面活性剂比率(mol/mol)的选择范围如下表6所述：
表6：总量和脂质与表面活性剂的比率
TA(和表面活性剂)(％) 脂质/表面活性剂(mol/mol)
5至10 1.0至1.25
5至10 1.25至1.75
5至10 1.75至2.25
5至10 2.25至3.00
5至10 3.00至4.00
5至10 4.00至8.00
5至10 10.00至13.00
5至10 15.00至20.00
5至10 20.00至22.00
5至10 22.00至25.00
10至20 1.0至1.25
10至20 1.25至1.75
10至20 1.25至1.75
10至20 2.25至3.00
10至20 3.00至4.00
10至20 4.00至8.00
10至20 10.00至13.00
10至20 15.00至20.00
10至20 20.00至22.00
10至20 22.00至25.00
本发明制剂不包括已在任何国家上市或经过批准用于治疗与脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关的疾病，或上述任意其他疾病的药物活性剂。
本发制剂可以任选地含有一种或多种下述成份：共溶剂、螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、杀菌剂、软化剂、湿润剂、润滑剂和增稠剂。任选成份的优选量如表7所述。
本发明制剂可以包括缓冲剂以便将水溶液的pH调节在pH 3.5至pH 9、pH 4至pH7.5或pH 4至pH 6.5范围内。缓冲剂的例子包括，但不限于醋酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和丙酸盐缓冲剂。
本发明制剂一般在水性基质中配制。制剂可以和或者不和共溶剂一同配制，共溶剂如低级醇。
通常加入“杀菌剂”或“抗菌剂”以减少药物制剂中的细菌量。一些杀菌剂的例子为短链醇，包括乙醇和异丙醇、氯丁醇、苯甲醇、氯苯甲醇、二氯苯甲醇、六氯酚；酚化合物，如甲酚、4-氯-m-甲酚、p-氯-m-二甲酚、双氯酚、六氯酚、吡咯烷酮碘(povidoniodine)；尼泊金类，特别是烷基尼泊金类，如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯、尼泊金苯甲酯；酸，如山梨酸、苯甲酸及其盐；季铵化合物，如烷铵盐，例如，溴化物，苯甲烷铵，如氯化或溴化，西曲铵盐，例如，溴化、度米芬盐(phenoalkecinium salts)、如溴化度米芬、氯化鲸蜡基吡啶及其他盐；此外，汞化合物，如苯汞醋酸盐、苯汞硼酸盐或苯汞硝酸盐、硫柳汞、氯己定或其葡萄糖酸盐，或任意生物来源的抗生素活性化合物，或其任意的适宜混合物。
“抗氧化剂”的例子为丁基化的羟基茴香醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯(BHT)和二-叔-丁基苯酚(LY178002、LY256548、HWA-131、BF-389、CI-986、PD-127443、E-5119、BI-L-239XX等)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、没食子酸丙酯(PG)、1-O-己基-2，3，5-三甲基氢醌(HTHQ)；芳香胺(二苯胺、p-烷基硫代-o-茴香胺、乙烯二胺衍生物、咔唑、四羟基二氢茚酮吲哚)；苯酚类和酚酸(愈创木酚、氢醌、香草醛、没食子酸及其酯、原儿茶酸、奎宁酸、丁香酸、鞣花酸、水杨酸、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、丁香酚)；生育酚(包括生育酚(α、β、γ、δ)及其衍生物，如酰化生育酚(如，-醋酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、亚油酸盐等，或任意其他的适宜生育酚-脂酸)、生育酚-POE-琥珀酸盐；Trolox及其相应的酰胺和硫代羧胺类似物；抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸、(2或3或6)-o-烷基抗坏血酸、抗坏血酸酯(例如，-o-月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、油酰基、或亚麻 油酰基-L-抗坏血酸等)。还有有用的优选氧化化合物，如亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫脲；螯合剂，如EDTA、GDTA、Desferral；其他内源性防御系统，例如转铁蛋白、乳铁蛋白、铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、结合珠蛋白、血红素结合蛋白、白蛋白、葡萄糖、泛醇-10；酶抗氧化剂，如超氧化物歧化酶和具有类似活性的金属复合物，包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和更小的复合分子，如β-胡萝卜素、胆红素、尿酸；黄酮类(黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、黄烷酮醇(flavanonals)、查酮(chacones)、花青素)、N-乙酰半胱氨酸、美司钠、谷胱甘肽、硫代组氨酸衍生物、三唑；单宁酸、肉桂酸、羟基肉桂酸及其酯(香豆酸及其酯、咖啡酸及其酯、阿魏酸、(异)绿原酸、芥子酸)；香料提取物(例如，提取自丁香、肉桂、鼠尾草、迷迭香、肉豆蔻衣、牛至、多香果、肉豆蔻)；鼠尾草酸、鼠尾草酚、卡松酸(carsolic)；迷迭香酸、迷迭香二酚、龙胆酸、阿魏酸；燕麦粉提取物，如燕麦生物碱1和2；硫醚、二硫醚、亚砜、四烷基秋兰姆二硫化物；植酸、甾体激素衍生物(例如，U74006F)；色氨酸代谢产物(例如，3-羟基犬尿氨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸)、和有机硫族(元素)化物。
“增稠剂”用于增加药物制剂的粘度，可以选自可药用的亲水性聚合物，如部分醚化的纤维素衍生物，包括羧甲基-、羟乙基-、羟丙基、羟丙基甲基、或甲基-纤维素；完全合成的亲水性聚合物包括聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(羟乙基)-、聚(羟丙基)、聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯、聚丙烯腈、甲基烯丙基磺酸、聚乙烯、聚氧乙烯、聚乙烯乙二醇、聚乙烯乙二醇丙交酯、聚乙烯乙二醇二丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(丙基异丁烯酰胺)、聚(丙烯延胡索酸-共-乙烯乙二醇)、泊洛沙姆、聚天冬酰胺、(肼交联)透明质酸、硅酮；天然树胶包括海藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、明胶、西黄蓍胶、(酰胺化)果胶、黄原胶、壳聚糖胶原、琼脂糖；及其混合物和进一步的衍生物或共聚物和/或其他药学上、或至少为生物学上的可接受聚合物。
本发明制剂还可以包括极性脂质介质。本发明制剂可以在水性介质中给药。本发明制剂形式可以是溶液剂、悬浮剂、乳剂、乳膏、乳液剂、软膏、凝胶、喷雾剂、成膜溶液或涂液。
在某些实施方式中，本发明涉及上述囊泡制剂用于制备治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关疾病的药物组合物的用途。在某些实施方式中，本发明涉及包括至少一种磷脂和一种非离子表面活性剂的，用于治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关疾病的囊泡制剂或药物组合物，其中制剂或药物组合物被制成供皮下、局部或静脉递送的制剂。
表7列出了制剂中的优选辅料。
表7
用于本发明制剂的优选辅料
*以脂质总量的百分率计
EGTA＝乙烯基乙二醇-二-(2-氨乙基)-N，N，N
′，N′-四乙酸
EDTA＝乙二氧基-二乙烯-
二氮-四乙酸
4.4.囊泡制剂
尽管不囿于任何作用机制或任何理论，但本发明制剂形成的囊泡制剂或ESA具有适应性、可变形性或穿透能力的特性。
术语囊泡或聚集物“适应性”可控制“可容许的表面曲率”，定义为给定囊泡或聚集物容易地改变其性质，例如形状、伸长率和表面积-体积比的能力。本发明的囊泡特性在于其具有可对应因孔穿越导致的各向异性应力而调节聚集物形状和性质的能力。充分的适应性意味着囊泡或聚集物可以承受不同的单向力或应力(例如压力引起的力)而不会有大范围的断裂，其被定义为“稳定”聚集物。如果聚集物通过满足所述条件的屏障，那么术语“适应性”和(形状)“可变形性”以及“穿透性”在本质上是等同的。本公开内容中的“屏障”指(例如，在EP 0475160和WO 98/17255中)带有穿过-延伸狭窄孔的物体，在所述ESA穿透此类孔以前，此类窄孔的半径比ESA(认为是球形)的半径至少小25％。
与孔相关的术语“狭窄”指孔的半径显著低于测试穿孔能力的物质的半径，通常小至少25％。通常孔越窄必要的差异就越大。使用25％的限定适合于直径＞150nm的情况，而对于较小的系统，如直径＜50nm，需要＞100％的差别则更恰当。当直径为20nm左右时，通常要求聚集物直径差别至少为200％。
与屏障有关的术语“半穿透的”指溶液可以跨屏障的开口，而非适应性聚集物(相对于上述定义的“狭窄”孔足够大)的悬浮液则不能。上述非适应性聚集物的三个例子为：由凝胶薄层相中的任意普通磷脂酰胆碱或任意的生物学磷脂酰胆碱/胆固醇1/1mol/mol混合物或同样大小的油滴制备的、具有具体相对直径的常规脂质囊泡(脂质体)。
术语“稳定”是指受试聚集物没有自发地或在转运体相关的机械应力(如，在通过半穿透屏障时)下不可接受的改变其直径，其最常见的是指仅达到药学上可接受的程度。20-40％的改变通常认为是可以接受的；聚集物的直径变为一半或两倍是临界，直径更大的改变通常是不可接受的。任选地且非常方便地，在加压下穿孔导致聚集物直径的改变可以用于评价系统的稳定性；然后可以相同的标准经必要修正用于“狭窄”孔。为获得聚集物直径变化的正确数值，流量/涡旋效应的校正可能是必须的。这些步骤详见Cevc et. al.，Biochim.Biophys.Acta 2002；1564：21-30。
因此，聚集物高适应性的特征就是超可变形混合脂质聚集物通过半穿透屏障狭窄孔而不被破坏。如果孔半径小于聚集物平均半径的两倍，聚集物必须改变其形状和表面积-体积比的至少100％以通过屏障而不发生断裂。聚集物容易和可逆的改变形状显 然意味着聚集物高可变形性并需要较大的改变表面积-体积比。表面积-体积比本身的改变意味着：a)高体积压缩性，如在含有悬浮液和其他材料的紧密液滴的情况下，其中所述材料与悬浮液不混溶；b)聚集物膜高通透性，如可以在囊泡内外自由交换流体的囊泡。
可以采用下述方法评估本发明的囊泡或ESA具有的“适应性”：1)在不同转运驱动跨屏障压力(Δp)下，测量聚集物或ESA悬浮液通过半穿透屏障的流量(ja)(例如，比重测定)；2)通过各个测定的流量值除以相应的压值来计算悬浮液的屏障穿透力P的压力依赖性：P(Δp)＝ja(Δp)/Ap；3)监测最终和起始囊泡直径比2rves(Δp)/2rves，0(例如，采用动态光散射)，其中2rves(Δp)是在Δp驱动囊泡通过半穿透屏障后该囊泡的直径，2rves，0是囊泡的初始直径，如果需要可以对流动效应进行校正；和4)比对数据组P(Δp)与rves(Δp)/rves，0来确定聚集物高适应性和稳定性共存的范围。
在以必须压力值p*和最大穿透力值Pmax表示的麦克斯韦近似框架中对实验穿透性数据进行参数化，这虽然有用但不是完全必需的。将所有对聚集物运动能量有贡献的能量(变形能、热能、剪切功等)相加为单一总能量是合理的。然后聚集物能量水平的平衡群体密度可以用于对应麦克斯韦分布。总能量大于活化能EfEA的所有聚集物最后将能通过屏障。这些聚集物通过孔的概率可以由下式计算获得，其中e表示活化能EA单元中的聚集物无维能量：
P ( e ) = 1 - erf ( 1 e ) + 4 πe · exp [ - 1 e ]
因此将给定悬浮液的屏障穿透力作为下式所述的转运驱动压的函数是合理的，其中Pmax是给定屏障的最大可能穿透力(对于转动阻力为零的聚集物，该穿透力与悬浮介质流量的穿透力相同)，且p*是可调节参数，其表示测试系统的压力敏感性以及转运阻力(对于具有固定孔半径的屏障，该灵敏度只是聚集物性质的函数；对于互相不反应的颗粒，灵敏度由聚集物的适应性决定，允许进行如下推定：aa与1/p*成比例)。
可以用于表征本发明组合物的其他可变形性和适应性检测方法参见，例如U.S.专利申请公开号2004/0071767和2004/0105881，其全部内容在此参考并入。
4.5.给药/治疗方法
在另一实施方式中，本发明提供了治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、低脂血症(hypolididemai)、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关疾病的方法，所述方法包括对需要的主体施用药物组合物，所述组合物包括至少一种磷脂和一种非离子表面活性剂。在另一实施方式中，本发明提供了治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、低脂血症、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关疾病的方法，所述方法包括对需要的主体施用药物组合物，所述组合物基本上由至少一种磷脂和一种非离子表面活性剂、可药用的载体以及任选地缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、杀菌剂、抗菌剂、软化剂、共溶剂、和/或增稠剂组成。在另一实施方式中，本发明提供了治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、低脂血症、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关疾病的方法，所述方法包括对需要的主体施用药物组合物，所述组合物由至少一种磷脂和一种非离子表面活性剂、可药用的载体以及下述一种或多种成分组成：缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、杀菌剂、抗菌剂、软化剂、共溶剂、和增稠剂。
在另一实施方式中，本发明提供了治疗炎症、哮喘、支气管痉挛、动脉血栓性心血管疾病、静脉血栓性疾病、疼痛、痛经、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪酸代谢、金属中毒或其他中毒、阿尔茨海默氏症、痛风或黄斑变性，如AMD、或真菌感染相关疾病的方法，所述方法包括对需要的主体施用药物组合物，所述组合物包括至少一种磷脂和一种非离子表面活性剂，其中药物组合物给药后螯合有机物。在另一实施方式中，本发明提供了治疗炎症、哮喘、支气管痉挛、动脉血栓性心血管疾病、静脉血栓性疾病、疼痛、痛经、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪酸代谢、金属中毒或其他中毒、阿尔茨海默氏症、痛风或黄斑变性，如AMD、或真菌感染相关疾病的方法，所述方法包括对需要的主体施用药物组合物，所述组合物基本上由至少一种磷脂和一种非离子表面活性剂、可药用的载体以及任选地缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、杀菌剂、抗菌剂、软化剂、共溶剂、和/或增稠剂组成，其中药物组合物给药后螯合有机物。在另一实施方式中，本发明提供了治疗炎症、哮喘、支气管痉挛、动脉血栓性心血管疾病、静脉血栓性疾病、疼痛、痛经、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪酸代谢、金属中毒或其他中毒、阿尔茨海默氏症、痛风或黄斑变性，如AMD、或真菌 感染相关疾病的方法，所述方法包括对需要的主体施用药物组合物，所述组合物由至少一种磷脂和一种非离子表面活性剂、可药用的载体以及下述一种或多种成分组成：缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、杀菌剂、抗菌剂、软化剂、共溶剂、和增稠剂，其中药物组合物给药后螯合有机物。
4.6.包装
在另一实施方式中，本发明提供一种药物包或试剂盒，其包括一个或多个盛有本发明制剂的容器，以及对需要的患者或主体施用所述制剂用于治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关疾病的说明书。在某些实施方式中，制剂包括一种或多种磷脂和一种或多种表面活性剂。在某些实施方式中，制剂不包括非脂质非表面活性剂药物活性剂，所述活性剂已在任何国家上市或经过批准用于治疗脂肪酸缺乏、脂肪酸代谢、高甘油三酯血症和高胆固醇血症相关的疾病，或上述其他疾病。在不同的实施方式中，容器包括的制剂被制成如悬浮剂、乳剂、凝胶剂、乳膏、乳液剂、喷雾剂、成膜溶液或涂液。本发明提供可以用于任意上述方法的包装或试剂盒。
实施例
实施例1：示例性制剂
下述供局部使用的示例性制剂可以通过以下程序制备：
1.生产含有所有亲脂性辅料的有机相
通过下述程序生产有机相：将脂质、表面活性剂、任意其他亲脂性辅料在适宜容器中称重，随后将这些成份进行目测的均向性混合，其外观为澄清溶液。在混合过程中，将有机相加热，但温度一定不能超过45℃以上。
2.生产水相
通过下述程序生产水相：将非亲脂性成份和作为溶剂的水在适宜容器中称重，随后将这些成份混合成澄清溶液。在混合过程中，将温度升高至40℃。
3.将两相组合生产浓缩中间体
在适宜容器中，将均向性有机相和澄清的水相于搅拌条件下组合。在组合前和组合过程中，两相的温度必须保持在35℃和45℃之间。将获得的中间体在40℃条件下机械均化。开始均化前，将生产容器中的压力降至-0.08MPa。载体通常在均化10分钟后可达到所需的平均尺寸。
在浓缩中间体的生产过程中，必须严格控制三个工艺参数：温度、匀质器循环速率和处理总时间。
4.通过混合浓缩中间体与稀释缓冲液制备最终批量产物。
使用稀释缓冲液稀释浓缩中间体，以获得最终目的浓度。20℃条件下在混合容器中小心搅拌混合物。
表8列出了在传递体制剂中表面活性剂和脂质以及其他辅料的量，以其占制剂总量的百分率表示。
表8：优选制剂
表8A：此表中列出了优选制剂中各成份的相对量
表8B：此表列出了上述制剂中的特定成份
实施例制剂1
制剂1包括鞘磷脂(脑)(47.944mg/g)作为脂质、吐温80(42.056mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐缓冲剂(pH 4)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(.0500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂2
制剂2包括鞘磷脂(脑)(53.750mg/g)作为脂质、吐温80(31.250mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐缓冲剂(pH 4)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(15.000mg/g)。
实施例制剂3
制剂3包括鞘磷脂(脑)(90.561mg/g)作为脂质、吐温80(79.439mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐缓冲剂(pH 4)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂4
制剂4包括鞘磷脂(脑)(47.944mg/g)作为脂质、吐温80(42.056mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐缓冲剂(pH 5)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂5
制剂5包括月桂酰基鞘磷脂(50.607mg/g)作为脂质、Brij 98(44.393mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐缓冲剂(pH 5)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(10.000mg/g)。
实施例制剂6
制剂6包括月桂酰基鞘磷脂(90.561mg/g)作为脂质、Brij 98(79.439mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐缓冲剂(pH 5)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂7
制剂7包括月桂酰基鞘磷脂(49.276mg/g)作为脂质、Brij 98(79.439mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐缓冲剂(pH 6.5)、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂8
制剂8包括磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(53.750mg/g)作为脂质、Brij 98(31.250mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂9
制剂9包括磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(90.561mg/g)作为脂质、Brij 98(79.439mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂10
制剂10包括磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(41.351mg/g)作为脂质、Brij 98(48.649mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂11
制剂11包括磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(47.882mg/g)作为脂质、Brij 98(37.118mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂12
制剂12包括磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(95.764mg/g)作为脂质、Brij 98(74.236mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂13
制剂13包括磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇(66.676mg/g)作为脂质、司盘20(24.324mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(25.000mg/g)。
实施例制剂14
制剂14包括磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇(62.027mg/g)作为脂质、司盘20(22.973mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂15
制剂15包括磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇(124.054mg/g)作为脂质、司盘20(45.946mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(36.510mg/g)。
实施例制剂16
制剂16包括磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇(62.687mg/g)作为脂质、司盘20(32.313mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、HTHQ(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂17
制剂17包括磷脂酰胆碱和磷脂酸(41.853mg/g)作为脂质、吐温80(43.147mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂18
制剂18包括磷脂酰胆碱和磷脂酸(95.764mg/g)作为脂质、吐温80(74.236mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂19
制剂19包括磷脂酰胆碱和磷脂酸(47.882mg/g)作为脂质、Brij 98和吐温80(37.118mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)。
实施例制剂20
制剂20包括磷脂酰胆碱和磷脂酸(45.000mg/g)作为脂质、司盘20和吐温80(45.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(1.000mg/g)。
实施例制剂21
制剂21包括磷脂酰胆碱(31.935mg/g)作为脂质、克列莫佛(克列莫佛)和司盘20(58.065mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(15.000mg/g)。
实施例制剂22
制剂22包括磷脂酰胆碱(42.500mg/g)作为脂质、克列莫佛和吐温80(42.500mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 6.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂23
制剂23包括磷脂酰胆碱(38.276mg/g)作为脂质、克列莫佛(51.724mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 4)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(36.510mg/g)。
实施例制剂24
制剂24包括磷脂酰胆碱(42.500mg/g)作为脂质、克列莫佛(42.500mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 4)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(15.000mg/g)。
实施例制剂25
制剂25包括磷脂酰胆碱(85.000mg/g)作为脂质、克列莫佛(85.000mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 4)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂26
制剂26包括磷脂酰胆碱(38.276mg/g)作为脂质、克列莫佛(51.276mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(1.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂27
制剂27包括磷脂酰胆碱(36.429mg/g)作为脂质、克列莫佛(48.571mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂28
制剂28包括磷脂酰胆碱(72.299mg/g)作为脂质、克列莫佛(97.701mg/g)作为表面活性剂、乳酸盐(pH 5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA (0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(15.000mg/g)。
实施例制剂29
制剂29包括磷脂酰乙醇胺(46.250mg/g)作为脂质、吐温80(46.250mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(20.000mg/g)。
实施例制剂30
制剂30包括磷脂酰乙醇胺(38.804mg/g)作为脂质、吐温80(46.196mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(15.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂31
制剂31包括磷脂酰乙醇胺(36.667mg/g)作为脂质、Brij98和吐温80(33.333mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂32
制剂32包括磷脂酰甘油(23.333mg/g)作为脂质、克列莫佛和Brij98(66.667mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂33
制剂33包括磷脂酰甘油(45.833mg/g)作为脂质、Brij98(41.667mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂34
制剂34包括磷脂酰甘油(31.957mg/g)作为脂质、Brij98(38.043mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂35
制剂35包括磷脂酰甘油(47.143mg/g)作为脂质、Brij 98(42.857mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(1.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(25.000mg/g)。
实施例制剂36
制剂36包括磷脂酰甘油(96.905mg/g)作为脂质、Brij98(88.095mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(20.000mg/g)。
实施例制剂37
制剂37包括磷脂酰甘油(31.957mg/g)作为脂质、Brij98(38.043)作为表面活性剂、醋酸盐(pH5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂38
制剂38包括磷脂酰乙醇胺(35.455mg/g)作为脂质、克列莫佛(54.545mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂39
制剂39包括磷脂酰乙醇胺(84.457mg/g)作为脂质、克列莫佛(100.543mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂40
制剂40包括磷脂酰乙醇胺(89.048mg/g)作为脂质、克列莫佛(80.952mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂41
制剂41包括磷脂酰甘油(41.087mg/g)作为脂质、吐温80(48.913mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(36.510mg/g)。
实施例制剂42
制剂42包括磷脂酰甘油(45.280mg/g)作为脂质、吐温80(39.720mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂43
制剂43包括磷脂酰甘油(107.500mg/g)作为脂质、吐温80(62.500mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂44
制剂44包括磷脂酰甘油(77.243mg/g)作为脂质、吐温80(67.757mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂45
制剂45包括磷脂酰甘油(45.280mg/g)作为脂质、吐温80(39.720mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂46
制剂46包括磷脂酰甘油(90.561mg/g)作为脂质、吐温80(79.439mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂47
制剂47包括磷脂酰甘油(47.944mg/g)作为脂质、吐温80(42.056mg/g)作为表面活性剂、丙酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(10.000mg/g)。
实施例制剂48
制剂48包括磷脂酰丝氨酸(50.607mg/g)作为脂质、Brij 98(44.393mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 5.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(1.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂49
制剂49包括磷脂酰丝氨酸(107.500mg/g)作为脂质、Brij 98(62.500mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 5.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。。
实施例制剂50
制剂50包括磷脂酰丝氨酸(47.944mg/g)作为脂质、Brij 98(42.056mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 5.5)缓冲剂、硫柳汞(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂51
制剂51包括磷脂酰甘油(46.364mg/g)作为脂质、Brij 98(38.636mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(25.000mg/g)。
实施例制剂52
制剂52包括磷脂酰甘油(46.364mg/g)作为脂质、Brij 98(38.636mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(20.000mg/g)。
实施例制剂53
制剂53包括磷脂酰甘油(46.098mg/g)作为脂质、Brij 98(43.902mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(15.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂54
制剂54包括磷脂酰甘油(43.537mg/g)作为脂质、Brij 98(41.463mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂55
制剂55包括磷脂酰甘油(45.000mg/g)作为脂质、Brij 98(45.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂56
制剂56包括磷脂酰甘油(59.492mg/g)作为脂质、Brij 98(30.508mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂57
制剂57包括磷脂酰甘油(39.054mg/g)作为脂质、Brij98(45.946mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂58
制剂58包括磷脂酰甘油(35.854mg/g)作为脂质、Brij98(34.146mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂59
制剂59包括磷脂酰胆碱(50.000mg/g)作为脂质、吐温80(40.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、 BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂60
制剂60包括磷脂酰胆碱(38.571mg/g)作为脂质、吐温80(51.429mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂61
制剂61包括磷脂酰胆碱(41.954mg/g)作为脂质、吐温80(50.546mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂62
制剂62包括磷脂酰胆碱(42.632mg/g)作为脂质、吐温80(47.368mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂63
制剂63包括磷脂酰胆碱(46.098mg/g)作为脂质、吐温80(43.902mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂64
制剂64包括磷脂酰胆碱(39.721mg/g)作为脂质、吐温80(50.279mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂65
制剂65包括磷脂酰胆碱(44.198mg/g)作为脂质、吐温80(50.802mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、 BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂66
制剂66包括磷脂酰胆碱(46.453mg/g)作为脂质、吐温80(51.047mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂67
制剂67包括磷脂酰胆碱(51.221mg/g)作为脂质、吐温80(43.779mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂68
制剂68包括磷脂酰胆碱(54.167mg/g)作为脂质、吐温80(43.333mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂69
制剂69包括磷脂酰胆碱(66.440mg/g)作为脂质、Brij98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂69为乳剂。
实施例制剂70
制剂70包括磷脂酰胆碱(66.440mg/g)作为脂质、Brij98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂70为悬浮剂。
实施例制剂71
制剂71包括磷脂酰胆碱(66.440mg/g)作为脂质、Brij98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂72
制剂72包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂72为乳剂。
实施例制剂73
制剂73包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂73为悬浮剂。
实施例制剂74
制剂74包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5.5)缓冲剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂75
制剂75包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂76
制剂76包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、Brij98(50.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯扎氯胺(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂77
制剂77包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂78
制剂78包括磷脂酰胆碱(66.440mg/g)作为脂质、Brij98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯扎氯胺(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂79
制剂79包括磷脂酰胆碱(66.440mg/g)作为脂质、Brij 98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂80
制剂80包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5.5)缓冲剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂81
制剂81包括磷脂酰胆碱(40.000mg/g)作为脂质、吐温80(50.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂82
制剂82包括磷脂酰胆碱(44.444mg/g)作为脂质、吐温80(55.556mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂83
制剂83包括磷脂酰胆碱(66.440mg/g)作为脂质、吐温80(23.560mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂84
制剂84包括磷脂酰胆碱(54.000mg/g)作为脂质、吐温80(36.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂85
制剂85包括磷脂酰胆碱(50.000mg/g)作为脂质、吐温80(40.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂86
制剂86包括磷脂酰胆碱(48.611mg/g)作为脂质、吐温80(38.889mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂87
制剂87包括磷脂酰胆碱(46.575mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂87为乳剂。
实施例制剂88
制剂88包括磷脂酰胆碱(46.575mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂88为悬浮剂。
实施例制剂89
制剂89包括磷脂酰胆碱(46.575mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂90
制剂90包括磷脂酰胆碱(50.000mg/g)作为脂质、吐温80(40.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂91
制剂91包括磷脂酰胆碱(94.444mg/g)作为脂质、吐温80(75.556mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂92
制剂92包括磷脂酰胆碱(46.712mg/g)作为脂质、吐温80(38.288mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂93
制剂93包括磷脂酰胆碱(48.889mg/g)作为脂质、吐温80(39.111mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂94
制剂94包括磷脂酰胆碱(39.721mg/g)作为脂质、吐温80(50.279mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.25mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂95
制剂95包括磷脂酰胆碱(90.000mg/g)作为脂质、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂96
制剂96包括磷脂酰胆碱(68.700mg/g)作为脂质、吐温80(8.500mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 7.5)缓冲剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(1.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(36.51mg/g)。
实施例制剂97
制剂97包括磷脂酰胆碱(71.460mg/g)作为脂质、吐温80(4.720mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 7.5)缓冲剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、甘油(50.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(35.000mg/g)。
实施例制剂98
制剂98包括磷脂酰胆碱(71.460mg/g)作为脂质、吐温80(4.720mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 7.8)缓冲剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、甘油(15.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(35.000mg/g)。
实施例制剂99
制剂99包括磷脂酰胆碱(71.460mg/g)作为脂质、吐温80(4.720mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 7.8)缓冲剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(50.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(15.000mg/g)。
实施例制剂100
制剂100包括磷脂酰胆碱(71.4600mg/g)作为脂质、吐温80(4.720mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 7.5)缓冲剂、BHA(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(50.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(35.000mg/g)。
实施例制剂101
制剂101包括磷脂酰胆碱(46.575mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、BHT(0.500mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。实施例制剂101为乳剂。
实施例制剂102
制剂102包括磷脂酰胆碱(46.575mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、BHT(0.500mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。实施例制剂102为悬浮剂。
实施例制剂103
制剂103包括磷脂酰胆碱(54.643mg/g)作为脂质、吐温80(30.357mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、BHA(0.500mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂104
制剂104包括磷脂酰胆碱(39.72mg/g)作为脂质、吐温80(50.279mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.00mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)作为软化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂105
制剂105包括磷脂酰胆碱(90.00mg/g)作为脂质、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)作为软化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂106
制剂106包括磷脂酰胆碱(46.57mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、BHT(0.500mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。制剂106被制成乳剂。
实施例制剂107
制剂107包括磷脂酰胆碱(46.57mg/g)作为脂质、吐温80(38.425mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、BHT(0.500mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.200 mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。制剂107被制成悬浮剂。
实施例制剂108
制剂108包括磷脂酰胆碱(54.64mg/g)作为脂质、吐温80(30.357mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 4)缓冲剂、BHA(0.500mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂109
制剂109包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(46.364mg/g)作为脂质、Brij98(38.636mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(25.000mg/g)。
实施例制剂110
制剂110包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(46.364mg/g)作为脂质、Brij98(38.636mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 4)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(20.000mg/g)。
实施例制剂111
制剂111包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(46.098mg/g)作为脂质、Brij98(43.902mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(15.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂112
制剂112包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(43.537mg/g)作为脂质、Brij98(41.463mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂113
制剂113包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(45.000mg/g)作为脂质、Brij98(45.000mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂114
制剂114包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(59.492mg/g)作为脂质、Brij98(30.508mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂115
制剂115包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(39.054mg/g)作为脂质、Brij98(45.946mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂116
制剂116包括磷脂酰甘油和溶血磷脂(35.854mg/g)作为脂质、Brij98(34.146mg/g)作为表面活性剂、醋酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、以及EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂。
实施例制剂117
制剂117包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(50.000mg/g)作为脂质、吐温80(40.000mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂118
制剂118包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(38.571mg/g)作为脂质、吐温80(51.429mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂119
制剂119包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(41.954mg/g)作为磷脂、吐温80(50.546mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂120
制剂120包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(42.632mg/g)作为脂质、吐温80(47.368mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂121
制剂121包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(46.098mg/g)作为脂质、吐温80(43.902mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂122
制剂122包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(39.721mg/g)作为脂质、吐温80(50.279mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂123
制剂123包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(44.198mg/g)作为脂质、吐温80(50.802mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂124
制剂124包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(46.453mg/g)作为脂质、吐温80(51.047mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂125
制剂125包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(51.221mg/g)作为脂质、吐温80(43.779mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂126
制剂126包括磷脂酰胆碱(54.167mg/g)作为脂质、吐温80(43.333mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
实施例制剂127
制剂127包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(66.440mg/g)作为脂质、Brij98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂69为乳剂。
实施例制剂128
制剂128包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(66.440mg/g)作为脂质、Brij98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。实施例制剂70为悬浮剂。
实施例制剂129
制剂129包括磷脂酰胆碱和溶血磷脂(66.440mg/g)作为脂质、Brij98(23.560mg/g)作为表面活性剂、磷酸盐(pH 6.5)缓冲剂、苯甲醇或尼泊金(5.000mg/g)作为抗菌剂、BHT(0.200mg/g)和偏亚硫酸氢钠(0.500mg/g)作为抗氧化剂、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)作为螯合剂、以及乙醇(30.000mg/g)。
可以理解的是在不脱离本发明范围的前提下，可以对制剂中各成份的精确量进行微调。例如，在上述各制剂中，抗菌剂的量为约1mg/g至约15mg/g、或约5mg/g至约12mg/g、或约5.25mg/g、6mg/g、7mg/g、8mg/g、9mg/g、10mg/g或10.25mg/g。此外，抗菌剂可以为各成份的组合，例如苯甲醇和尼泊金(例如，乙基和/或丙基)。
实施例制剂1至129还可以任选地包括增稠剂，如果胶、黄原胶、HPMC凝胶、甲基纤维素或卡波姆。
实施例2： 的临床研究
在美国和欧洲进行了针对 (酮洛芬传递体 凝胶)的临床研究。表9提供了欧洲和美国研究中各测试站点的患者人数等项目的详细情况。
表9：开展的各临床研究的比较评估
在美国进行的研究
在美国进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，以评估膝部骨关节炎治疗中表皮施用 (酮洛芬传递 凝胶)的安全性和有效性。该研究在Q2/2008至Q2/2009进行，包括了37个研究中心的555名患者。使用以下一种药物治疗患者，每日两次，每次间隔约12小时，连续12周。
(1)含100mg酮洛芬(KT)的 凝胶，表皮给药(e.c.)或
(2)体积与100mg 匹配的安慰剂凝胶，e.c.
凝胶和安慰剂凝胶包含本文所述的传递体。提供的急救止痛药的用量为500mg的扑热息痛，每日至多使用四次，共计2g。
这些研究的数据显示，安慰剂传递体(即，本文所述的传递体技术)具有活性。美国研究的数据见图1-5。图1为患者的疼痛检测的Mann-Whitney统计结果分析和连续应答分析。图2为按照器官分类系统表示的不良事件的发生率。WOMAC疼痛强度的亚组分析结果见图3和图4，图3的基线值＞5.5，图4基线值≤5.5。图5描述了急救药使用的描述统计结果。
在欧洲进行的研究
在欧洲也进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，以评估膝部骨关节炎治疗中表皮使用 (酮洛芬传递 凝胶)的安全性和有效性。该研究在Q2/2008至Q2/2009进行，包括71个研究中心(在捷克共和国、德国、波兰和英国)的1,399名患者。使用以下一种药物治疗患者，每日两次，每次间隔约12小时，连续12周。
(1)含50mg酮洛芬(KT)的 凝胶，表皮给药(e.c.)
(2)体积与50mg KT 匹配的安慰剂凝胶，e.c.
(3)含100mg酮洛芬(KT)的 凝胶，表皮给药(e.c.)
(4)体积与100mg 匹配的安慰剂凝胶，e.c.
(5)100mg塞来考昔胶囊( 辉瑞)，口服
(6)安慰剂胶囊，与塞来考昔匹配，口服
凝胶和安慰剂凝胶包含本文所述的传递体。提供的急救止痛药的用量为500mg的扑热息痛，每日至多使用四次，共计2g。
图6显示了研究的设计示意图。图7为统计学评估的说明。
这些研究的数据显示，安慰剂传递体(即，本文所述的传递体技术)具有活性。欧洲研究的数据见图8-17。图8-9为患者的疼痛检测的Mann-Whitney统计结果分析和连续应答分析，图8为100mg剂量KT和安慰剂凝胶的结果，图9为50mg剂量KT和安慰剂凝胶的结果。图10和11为100mg塞来考昔胶囊( 辉瑞)和口服安慰剂的WOMAC疼痛和Mann-Whitney统计结果。图12为对50mg剂量KT对比100mg塞来考昔胶囊( 辉瑞)的患者疼痛检测的Mann-Whitney统计结果和连续应答分析。图13为100mg剂量KT对比口服安慰剂的Mann-Whitney统计结果，图14为50mg剂量KT对比口服安慰剂的Mann-Whitney统计结果。图15为100mg剂量KT对比100mg塞来考昔胶囊( 辉瑞)的Mann-Whitney统计结果。图16为100mg剂量KT对比口服安慰剂的Mann-Whitney统计结果，其使用“符合方案数据分析人群”代替“意向治疗(ITT)人群”。图17为研究中观察到的可能与治疗相关的不良事件(Aes)。
跨研究结果和结论
美国和欧洲研究的综合结果显示安慰剂凝胶(传递体凝胶)的效果等于或优于含有酮洛芬的凝胶，其均与口服塞来考昔具有相近的疗效。所有这三种产品都显示优于口服安慰剂。安慰剂凝胶(传递体凝胶)对Cox-II的作用效果与口服药物接近，但是其副作用大大的降低了。图18表示在研究的第6周和第12周不同治疗的组平均变化量。图19为对已发表数据中的安慰剂应答的影响和作为本发明主题的安慰剂凝胶的影响。
实施例3：传递体用于炎性皮肤病的临床试验
在德国进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，以评估在治疗炎性皮肤病中IDEA-070(含有酮洛芬的传递体喷雾)的安全性和有效性。该研究在Q1/2005至Q4/2005进行，包括了7个研究中心的240名患者。研究的目标适应症为特 应性湿疹、出汗障碍性手部湿疹、斑块状牛皮癣、脂溢性湿疹、和寻常性痤疮。研究中使用的治疗组通过IDEA-070喷雾使每cm2皮肤接受0.24mg酮洛芬，e.c.b.i.d.，对照组使用局部安慰剂(随机分组：IDEA-070/安慰剂：2/1)。研究中使用的传递体根据本文所述的传递体制备。研究的主要目标为采用研究者全球评估评分(IGA)评价IDEA-070相比安慰剂，对特应性湿疹、出汗障碍性手部湿疹、斑块状牛皮癣、脂溢性湿疹、和寻常性痤疮患者的作用。研究的次要目标为采用患者全球评估评分(PGA)和适应症特定评分(SCORAD、DASI、PASI、GAGS)评价IDEA-070相比安慰剂的效果，并检测IDEA-070的安全性。
患者进入研究的的要求为(1)患有下述疾病之一(轻度至中度)：特应性湿疹、出汗障碍性手部湿疹、斑块状牛皮癣(在经尿素或水杨酸治疗前已除去过度角化)、脂溢性湿疹(面部或头部)、或寻常性痤疮；(2)年龄为18-80岁；以及(3)具有潜在生育能力的妇女已使用可靠方法避孕。将符合下述任一标准的患者从研究中排除：在开始治疗前2周内接受过针对皮肤病的全身治疗；在开始治疗前4周内接受过UV治疗；患有需要接受全身抗炎治疗的慢性或急性疾病；患有皮肤癌和癌前皮肤损伤；有消化道溃疡或胃部对NSAID不耐受病史；有支气管哮喘病史；有慢性气道感染病史；有肾功能不全病史；患有血小板病；在开始治疗前2周内使用过免疫抑制剂(例如，皮质激素)；已知对NSAID敏感；妊娠或哺乳；患有精神疾病。
表10汇总了研究中使用的人群。
表10：
这些研究的数据显示安慰剂传递体(即，本文所述的传递体技术)具有活性。研究结果见图20-24。图20为五个主要目标适应症的IGA评分。如图20所示，IDEA-070组与安慰剂组对于各适应症没有显著差异，但脂溢性湿疹除外，其中安慰剂凝胶对比于TDT 070具有更明显的改善，其p值为p＝0.031。图21-24为脂溢性湿疹、牛皮癣第1周、第2周和第3周的IGA评分和牛皮癣区域及严重指数(PASI)、以及红斑。
研究中观察到的按照适应症分类的不良事件见表11。
安慰剂 IDEA-070
寻常性痤疮 17.6％ 24.2％
特应性湿疹 41.2％ 32.3％
出汗障碍性手部湿疹 16.7％ 20.6％
牛皮癣 12.5％ 25.7％
脂溢性湿疹 7.1％ 23.5％
总计 19.5％ 25.1％
按照系统器官——皮肤和皮下组织分类的不良事件见表12.
表12
安慰剂 IDEA-070
寻常性痤疮 0 1
特应性湿疹 0 5
出汗障碍性手部湿疹 0 1
牛皮癣 1 4
脂溢性湿疹 0 0
总计 1 11
实施例：4：对花生四烯酸的螯合
通过检测评估传递体对花生四烯酸的螯合作用。这些研究中使用的检测涉及以花生四烯酸为底物，测定环氧合酶活性作为花生四烯酸螯合的指示。还可以利用其他检测方法测定/分析对花生四烯酸的螯合。例如，可以采用放射性标记的花生四烯酸(或其他脂质)测定螯合作用，加入传递体从而螯合脂质，离心分离传递体(或采用其他方法分离传递体，如过滤)，测定传递体中放射性标记的脂质作为螯合作用的指示。
研究中使用的传递体根据本文所述的传递体制备。
COX抑制、螯合分析的代表性结果见图25-26。图25为COX反应速率对对照组、50μM酮洛芬和100μM传递体的花生四烯酸浓度的双倒数曲线图。对照组和100μM传递体组的结果的差异表明了对花生四烯酸底物的螯合作用。图26为采用16μM花生四烯酸且传递体量增加时的COX反应速率。50-70μM传递体为饱和，这表明传递体的临界螯合能力位于该范围内(已在图中标注)。
实施例5：对其他脂质的螯合
通过检测评估传递体对其他脂质的作用。其他脂质包括胆固醇、疼痛和炎症介导剂(例如，如前列腺素、前列腺素前体和白三烯)。传递体可有效螯合已鉴定的脂质。

Claims (10)

1.一种囊泡制剂在制备治疗炎性皮肤病的药物中的应用，所述制剂包括一种或多种磷脂和一种或多种非离子表面活性剂，其中所述制剂不包含药物活性剂，其中所述囊泡制剂是局部给药。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述炎性皮肤病包括特应性湿疹、出汗障碍性手部湿疹、斑块状牛皮癣、脂溢性湿疹或寻常性痤疮。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述制剂为乳膏剂、乳液剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、涂液或成膜溶液。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述磷脂与表面活性剂的摩尔比为约1∶3至约30∶1。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述制剂包含2.0-10.0％重量的磷脂。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述制剂包含1.0-5.0％重量的表面活性剂。
7.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述制剂包含0.2至约0.5％重量的表面活性剂。
8.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述磷脂为磷脂酰胆碱。
9.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述表面活性剂为选自以下组的非离子表面活性剂：聚氧乙烯山梨醇酯、聚羟乙烯硬脂酸酯或聚羟乙烯月桂基醚。
10.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述表面活性剂为聚山梨酯80(吐温80)。
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