DE112010003355T5 - Veskuläre Formulierungen - Google Patents

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Abstract

Es sind hierin vesikuläre Formulierungen, die ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere grenzflächenaktive Stoffe aufweisen und in gewissen Ausführungsformen die Verwendung solcher Formulierungen zur Verabreichung von Fettsäuren zur Behandlung von Erkrankungen wie bspw. Störungen des Fettsäurestoffwechsels, einschließlich der Defizienz an essentiellen Fettsäuren; Schmerz oder einer Entzündung oder Osteoarthritis, genauer gesagt, zur Behandlung von Gewebetiefenschmerz; Asthma, Bronchospasmus, atherothrombotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, avenöse thrombotische Erkrankungen, entzündliche Hauterkrankungen (z. B. atopisches Ekzem, dyshidrotisches Handekzem, Psoriasis vom Plaque-Typ, seborrhoisches Ekzem und Acne vulgaris) und Dysmenorrhoe, offenbart.

Description

  • Diese Anmeldung nimmt die Priorität der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 61/235,992 , angemeldet am 21. August 2009, der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 61/314,476 , angemeldet am 16. März 2010 und der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 61/320,154 , angemeldet am 1. April 2010 in Anspruch, die jeweils durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen sind.
  • 1. GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen von Phospholipiden und grenzflächenaktiven Stoffen und die Verwendung solcher Formulierungen zur Verabreichung von Fettsäuren zur Behandlung von Erkrankungen wie bspw. Störungen des Fettsäurestoffwechsels, einschließlich der Defizienz an essentiellen Fettsäuren; Schmerz oder einer Entzündung oder Osteoarthritis, genauer gesagt, zur Behandlung von Gewebetiefenschmerz; Asthma, Bronchospasmus, atherothrombotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, avenöse thrombotische Erkrankungen, entzündliche Hauterkrankungen (z. B. atopisches Ekzem, dyshidrotisches Handekzem, Psoriasis vom Plaque-Typ, seborrhoisches Ekzem und Acne vulgaris) und Dysmenorrhoe.
  • 2. HINTERGRUND
  • Das US-Patent 6,165,500 an Cevc beschreibt ”eine Zubereitung zur Anwendung von Mitteln ..., die mit membranähnlichen Strukturen ausgestattet ist, die aus einer oder mehreren Schichten amphiphiler Moleküle oder einer amphiphilen Trägersubstanz bestehen, insbesondere zum Transport dieses Mittels in und durch natürliche Barrieren, wie z. B. die Haut oder ähnliche Materialien”. (Zusammenfassung). Diese Transfersome ”bestehen aus einem oder mehreren Bestandteilen, am häufigsten aus einer Mischung von Basissubstanzen, einer oder mehreren randaktiven Substanzen und Mitteln ⌷.” (Spalte 5, Zeilen 28–30). Gemäß dem US-Patent Nr. 6,165,500 sind ”[L]ipide und andere Amphiphile, die am besten geeignete Basissubstanzen; grenzflächenaktive Stoffe oder geeignete Lösungsmittel sind, im Hinblick auf die randaktiven Substanzen die beste Wahl [und alle von diesen können mit Mitteln in gewissen Verhältnissen gemischt werden, die sowohl von der Auswahl der Ausgangssubstanzen als auch deren absoluter Konzentration abhängen.” (Spalte 5, Zeilen 30–35).
  • Die US-Patentanmeldung mit der Offenlegungsnummer US 2004/0071767 an Cevc et al. beschreibt ”Formulierungen nichtsteroider Antiphlogistika (NSAIDs) basierend auf komplexen Aggregaten mit zumindest drei amphiphilen Komponenten, die in einem ... pharmazeutisch annehmbaren ... Medium suspendiert sind.” (Zusammenfassung). ”Eine dieser Komponenten ist in der Lage, von sich aus große stabile Doppelschichtmembranen zu bilden. Die anderen zumindest zwei amphiphilen Bestandteile einschließlich eines NSAIDs tendieren dazu, solche Membranen zu destabilisieren.” (Absatz [0002]).
  • Die US-Patentanmeldung mit der Offenlegungsnummer US 2004/0105881 an Cevc et al. beschreibt erweiterte Oberflächenaggregate, die ”in einem geeigneten flüssigen Medium suspendierbar sind und zumindest drei Amphiphate (amphiphatische Bestandteile) aufweisen und die in der Lage sind, den Transport von Aktivstoffen durch semipermeable Barrieren, wie z. B. die Haut, zu verbessern, insbesondere für die nichtinvasive Medikamentengabe in vivo mittels Barrierepenetration durch solche Aggregate.” (Absatz [0002]). ”Die drei Amphiphate schließen zumindest eine membranbildende Verbindung (MFC), die die Membran [der Aggregate] bilden kann, und zumindest zwei membrandestabilisierende Verbindungen (MDC1 und MDC2) ein, die sich durch deren Fähigkeit unterscheiden, entweder mit sich selbst oder in Kombination untereinander kleinere Aggregate (ohne erweiterte Oberflächen) zu bilden, und/oder die durch ihre relativ hohe Löslichkeit in [dem] geeigneten flüssigen Medium charakterisiert sind (Absatz [0002]). Die US 2004/0105881 offenbart im Speziellen, dass ”der Einbau eines grenzflächenaktiven Stoffes in eine Doppelschichtmembran, die aus einem anderen, weniger löslichen Amphiphat, wie bspw. einem Phospholipid, aufgebaut ist, kann die Flexibilität der entstehenden komplexen Membran erhöhen ..., was die Fähigkeit der komplexen Aggregate fördert, Poren in seiner semipermeablen Membran zu überwinden, die ansonsten vergleichbar große Aggregate davon abhalten würden, diese zu durchdringen.” (Absatz [0015]). Die Zitierung einer Referenz in diesem Abschnitt des Anmeldungstextes ist kein Eingeständnis, dass diese Referenz für die Anmeldung Stand der Technik bildet. Die oben genannten Veröffentlichungen sind hierbei unter Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen.
  • 3. ZUSAMMENFASSENDE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft vesikuläre Formulierungen, die ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe aufweisen und die zur Verabreichung von Fettsäuren und/oder Phospholipiden bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit Störungen des Fettsäurestoffwechsels zusammenhängen, einschließlich einer Defizienz essentieller Fettsäuren, wirksam sind. In einer speziellen Ausführungsform weisen die vesikulären Formulierungen etwa 25 bis etwa 30 Gew.-% grenzflächenaktiven Stoff bezogen auf das Gesamtgewicht der vesikulären Formulierung auf. Diese vesikulären Formulierungen sind für jegliche Art der Verabreichung, z. B. subkutan, topisch oder intravenös, geeignet.
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung sind die vesikulären Formulierungen der Erfindung formuliert, um Fettsäuren und Phosphatidylderivate von Fettsäuren, wie bspw. Arachidonsäure oder Omega-3- oder Omega-6-Fettsäuren zu verabreichen. In Übereinstimmung mit dieser Ausführungsform können die vesikulären Formulierungen ggf. formuliert sein, andere Lipide, wie hierin beschrieben, wie bspw. Phosphatidylcholin und grenzflächenaktive Stoffe, einzuschließen. In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verabreichen die vesikulären Formulierungen der Erfindung essentielle Fettsäuren, wie bspw. Omega-3-Fettsäuren, um die Level an Triglyceriden zu senken. Die vesikulären Formulierungen der Erfindung, die essentielle Fettsäuren, wie bspw. Omega-3-Fettsäuren, verabreichen, können in der Behandlung von Störungen des Fettsäurestoffwechsels, wie bspw. eine Defizienz an essentiellen Fettsäuren und Hypertriglyceridämie nützlich sein. In einer Ausführungsform weisen die vesikulären Formulierungen, die essentielle Fettsäuren verabreichen, ein Phosphatidylcholinderivat einer Fettsäure, z. B. ein Phosphatidylcholinderivat einer Omega-3-Fettsäure, auf. In verschiedenen Ausführungsformen ist die vesikuläre Formulierung eine der in den Beispielformulierungen 1 bis 129 beschriebenen Formulierungen.
  • Eine ”Störung des Fettsäurestoffwechsels” bedeutet einen Defekt in einem der Enzyme, die am Fettsäurestoffwechsel teilnehmen und schließt eine Störung der Fettoxidation ein, wobei der Körper aufgrund einer Störung im enzymatischen Weg nicht in der Lage ist, Fettsäuren zu oxidieren und zu metabolisieren. Eine ”Defizienz an essentiellen Fettsäuren” bedeutet eine Defizienz an den essentiellen Fettsäuren, z. B. Omega-3- und Omega-6-Fettsäuren, die zu physikalischen Symptomen, wie bspw. hämorrhagischer Dermatitis, Hautatrophie, schuppiger Dermatitis, trockener Haut, Schwache, gestörter Sicht, Kribbelgefühlen, Stimmungsschwankungen, Ödemen, Bluthochdruck, hohen Triglyceridwerten, hämorrhagischer Folliculitis, hämatologischen Störungen, Defizienzen im mentalen und Immunbereich und gestörtem Wachstum, führen kann.
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verabreichen die Formulierungen der Erfindung Fette und fettlösliche Vitamine, wie bspw. Vitamin E zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Hypolipidämie in Zusammenhang stehen, einschließlich von Abetalipoproteinämie, Hypobetalipoproteinämie, Chlyomicronretentions-Erkrankung. In einer Ausführungsform weisen die vesikulären Formulierungen, die Fette und fettlösliche Vitamine verabreichen, ein Phosphatidylcholinderivat einer Fettsäure, z. B. ein Phosphatidylcholinderivat von Vitamin E, auf. In verschiedenen Ausführungsformen ist die vesikuläre Formulierung eine der in den Beispielformulierungen 1 bis 129 beschriebenen Formulierungen.
  • Die Erfindung betrifft vesikuläre Formulierung, die ein oder mehrere Phospholipide, einen oder mehrere nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe aufweisen und die, sobald sie an ein Subjekt verabreicht wurden, dabei wirksam sind, organische Materie zu sequestrieren. Diese vesikulären Formulierungen sind für jegliche Art der Verabreichung, z. B. subkutan, topisch oder intravenös, geeignet. Ohne eine Beschränkung durch eine Theorie wird davon ausgegangen, dass die überraschend effektive und umfassende Sequestration von nativen organischen Verbindungen durch die hierin offenbarten vesikulären Formulierungen aufgrund der Flüssigkristallartigkeit der vesikulären Formulierungen auftritt, die durch das Vorhandensein von Membranadaptern, wie bspw. grenzflächenaktiven Stoffen, vermittelt wird. In verschiedenen Ausführungsformen ist die vesikuläre Formulierung eine der in den Beispielformulierungen 1 bis 129 beschriebenen Formulierungen. In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die vesikulären Formulierungen etwa 25 bis 30 Gew.-% grenzflächenaktiven Stoff auf.
  • In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung vesikuläre Formulierungen von Lipiden und grenzflächenaktiven Stoffen, die in der Lage sind, bei Abgabe an die menschliche Haut native organische Verbindungen einschließlich von Arachidonsäure zur Behandlung von Schmerzen oder Entzündungen zu sequestrieren. In einigen Ausführungsformen sind die Formulierungen so ausgelegt, dass die Vesikel in der Lage sind, ohne Umleitung über die Blutgefäße in das Tiefengewebe vorzudringen. Das heißt, die Formulierungen sind in der Lage, in einer Menge, die ausreicht, den Schmerz in gewissem Maße zu lindern, zur Stelle des Schmerzes zu wandern. In Übereinstimmung mit der Erfindung schließt die Verabreichung an das Tiefengewebe die Abgabe der Formulierung unterhalb der Haut an das Muskelgewebe und an das Gelenk selbst ein, wobei die systemische Verabreichung und ein systemisches Aussetzen an die Formulierung eingeschränkt ist. In einer speziellen Ausführungsform ist die vesikuläre Formulierung in der Lage, nach Anwendung auf die menschliche Haut Arachidonsäure zu sequestrieren, und ist daher in der Lage, die Symptomatik z. B. von Schmerzen oder einer Entzündung zu verändern. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können die vesikulären Formulierungen, die dazu ausgelegt sind, Arachidonsäure zu sequestrieren, auch dazu verwendet werden, die Bildung von Metaboliten einschließlich von Eicosanoiden zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Asthma, seborrhoischem Ekzem, Bronchospasmus, atherothrombotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, venösen thrombotischen Erkrankungen, Schmerzen und Dysmenorrhoe zu verhindern, in verschiedenen Ausführungsformen ist die vesikuläre Formulierung, die in der Lage ist, Arachidonsäure zu sequestrieren, eine der in den Beispielformulierungen 1 bis 129 beschrieben Formulierungen.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung können die vesikulären Formulierungen, die ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe aufweisen, nach Anwendung auf die menschliche Haut Cholesterin sequestrieren und somit die Ansammlung oder die Aufnahme von Cholesterin zur Behandlung von Hypercholesterinämie vermindern. Die Erfindung betrifft vesikuläre Formulierungen, die ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe aufweisen, und die wirksam sind, Triglyceride zu sequestrieren, und somit die Ansammlung oder die Aufnahme von Triglyceriden zur Behandlung von Hypertriglyceridämie vermindern. In verschiedenen Ausführungsformen ist die vesikulären Formulierung, die in der Lage ist, Cholesterin oder Triglyceride zu sequestrieren, eine der in den Beispielformulierungen 1 bis 129 beschriebenen Formulierungen.
  • Die vesikulären Formulierungen der Erfindung können auch dazu verwendet werden, Faktoren zu sequestrieren, die am Fettsäurestoffwechsel beteiligt sind, wie bspw. hormonsensitive Lipase (HSL). Die Inhibierung von HSL inhibiert die Umwandlung von Triglyceriden in Glycerin und Fettsäuren, was zu einer Abnahme von freien Fettsäuren im Plasma führt. Die vesikulären Formulierungen der Erfindung haben somit dort einen Nutzen, wo die Abnahme von Fettsäuren im Plasma gewünscht ist einschließlich von Insulinresistenz, Syndrom X, Dyslipidämien und abnormalem Lipoproteinstoffwechsel. In verschiedenen Ausführungsformen ist die vesikuläre Formulierung, die in der Lage ist, Faktoren, die am Fettsäurestoffwechsel beteiligt sind, zu sequestrieren, eine der in den Beispielformulierungen 1 bis 129 beschriebenen Formulierungen.
  • Die Erfindung betrifft vesikulären Formulierungen, die ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe aufweisen und die nach Anwendung auf die menschliche Haut wirksam sind, Metall zu sequestrieren (als ein Chelator), und zwar zur Behandlung z. B. von Metalltoxizität. In verschiedenen Ausführungsformen ist die vesikuläre Formulierung, die in der Lage ist, Metalle zu sequestrieren, eine der in den Beispielformulierungen 1 bis 129 beschriebenen Formulierungen.
  • Die Erfindung betrifft vesikuläre Formulierungen, die ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe aufweisen und die nach Anwendung auf die menschliche Haut wirksam sind, ein Toxin (z. B. DDT) zu sequestrieren. In verschiedenen Ausführungsformen ist die vesikuläre Formulierung, die in der Lage ist, Toxine wie bspw. DDT zu sequestrieren, eine der in den Beispielformulierungen 1 bis 129 beschriebenen Formulierungen.
  • Die Erfindung betrifft vesikuläre Formulierungen, die ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe aufweisen und die nach Anwendung auf die menschliche Haut wirksam sind, Mediatoren für Entzündungen (z. B. Cytokine wie bspw. Interleukine oder präsentierende Antigene) zu sequestrieren, und zwar zur Behandlung von Entzündungen und Erkrankungen, die mit Entzündungen im Zusammenhang stehen, wie bspw. Asthma. In verschiedenen Ausführungsformen ist die vesikuläre Formulierung, die in der Lage ist, Mediatoren für Entzündungen zu sequestrieren, eine der in den Beispielformulierungen 1 bis 129 beschriebenen Formulierungen.
  • Die Erfindung betrifft vesikuläre Formulierungen, die ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe aufweisen und die nach der Verabreichung wirksam sind, ein Amyloid zu sequestrieren, und zwar zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit. Solche Formulierungen können in Übereinstimmung mit dieser Ausführungsform intravenös verabreicht werden. In verschiedenen Ausführungsformen ist die vesikuläre Formulierung, die in der Lage ist, ein Amyloid zu sequestrieren, eine der in den Beispielformulierungen 1 bis 129 beschriebenen Formulierungen.
  • Die Erfindung betrifft vesikuläre Formulierungen, die ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe aufweisen und die nach der Verabreichung wirksam sind, Harnsäure zu sequestrieren, und zwar zur Behandlung von Gicht oder Makulardegeneration, wie bspw. AMD. Solche Formulierungen können in Übereinstimmung mit dieser Ausführungsform topisch oder intravitreal verabreicht werden. In verschiedenen Ausführungsformen ist die vesikuläre Formulierung, die in der Lage ist, Harnsäure zu sequestrieren, eine der in den Beispielformulierungen 1 bis 129 beschriebenen Formulierungen.
  • Die Erfindung betrifft vesikuläre Formulierungen, die ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe aufweisen und die beim Sequestrieren von Squalen wirksam sind, was zu einer fungistatischen Wirksamkeit z. B. gegen Hyphenpilze führt. Diese vesikulären Formulierungen sind für jegliche Verabreichungsart, z. B. subkutan, topisch oder intravenös geeignet. In verschiedenen Ausführungsformen ist die vesikuläre Formulierung, die in der Lage ist, Squalen zu sequestrieren, eine der in den Beispielformulierungen 1 bis 129 beschriebenen Formulierungen.
  • Die Formulierungen der Erfindung sind in Abwesenheit jeglicher pharmazeutischer Wirkstoffe, das heißt jeglicher nicht-lipidischer nicht-grenzflächenaktiver pharmazeutischer Wirkstoffe, formuliert.
  • Der Begriff ”Formulierung”, wie er hierin verwendet wird, soll nicht implizieren, dass die Inhaltsstoffe oder Bestandteile mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, das heißt irgendeinem nicht-lipidischen oder nicht-grenzflächenaktiven Wirkstoff, der zur Behandlung von mit Fettsäuren in Zusammenhang stehenden Erkrankungen, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Schmerz einschließlich von osteoarthritischem Schmerz, Entzündungen, Infektionen oder Toxizitäten, einschließlich Metalltoxizitäten oder irgendeiner der zuvor aufgeführten Erkrankungen eine Zulassung erhalten hat, kombiniert sind.
  • Trotz des Fehlens eines anerkannten Wirkstoffs rufen die Vesikel eine therapeutische Wirkung, nämlich die Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen, oder irgendeiner der zuvor aufgeführten Erkrankungen, hervor. Auch wenn sie nicht durch irgendeine Theorie festgelegt werden möchte, geht die Anmelderin davon aus, dass die Vesikelbestandteile selbst für diese Wirkung verantwortlich sind.
  • In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Packung oder einen Kit, die (der) einen oder mehrere Behälter, die mit der Formulierung der Erfindung gefüllt sind, und Anweisungen zur Verabreichung der Formulierung an einen Patienten oder ein Subjekt aufweist, der (das) dieses benötigt zur Behandlung von jeglichen Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen, oder irgendeiner der zuvor aufgeführten Erkrankungen. In gewissen Ausführungsformen weist die Formulierung ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere grenzflächenaktive Stoffe auf. In gewissen Ausführungsformen weist die Formulierung keinen pharmazeutischen Wirkstoff, das heißt keinen nicht-lipidischen nicht-grenzflächenaktiven Wirkstoff, auf, der in irgendeinem Land zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen, Schmerz einschließlich von osteoarthritischem Schmerz, Entzündungen, Infektionen einschließlich Pilzinfektionen oder bakterielle Infektionen oder Toxizität einschließlich von Metalltoxizität oder irgendeiner der anderen zuvor aufgeführten Erkrankungen, eine pharmazeutische oder Marktzulassung erhalten hat. In verschiedenen Ausführungsformen weist der Behälter eine Formulierung auf, die als Suspension, Emulsion, Gel, Creme, Lotion, Spray, filmbildende Lösung oder Lack formuliert ist. Die Erfindung betrifft Packungen oder Kits, die in jedem der zuvor beschriebenen Verfahren verwendet werden können.
  • In einer Ausführungsform weist die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen, oder irgendeiner der zuvor aufgeführten Erkrankungen auf, wobei die vesikulären Formulierungen der Erfindung über einen Zeitraum von einer oder mehreren Wochen, z. B. zumindest fünf Wochen, sechs Wochen, sieben Wochen, acht Wochen, neun Wochen, zehn Wochen, elf Wochen oder zwölf Wochen, sechzehn Wochen, vierundzwanzig Wochen, vier Monaten, sechs Monaten, acht Monaten, zehn Monaten, einem Jahr, zwei oder mehreren Jahren oder für einen unbestimmten Zeitraum verabreicht werden.
  • In einer Ausführungsform weisen die Formulierungen der Erfindung ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe in Abwesenheit jeglicher pharmazeutischer Wirkstoffe, das heißt eghcher nicht-lipidischer nicht-grenzflächenaktiver pharmazeutischer Wirkstoffe, die für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen, Schmerz einschließlich osteoarthritischem Schmerz, Entzündungen, Infektionen einschließlich von Pilzinfektionen oder bakteriellen Infektionen oder Toxizität einschließlich von Metalltoxizität oder einer der zuvor aufgeführten Erkrankungen, eine pharmazeutische Zulassung erhalten haben, auf.
  • In einer Ausführungsform wird dem Patienten zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen oder einer der zuvor genannten Erkrankungen, eine 0,1- bis 10-Gramm-Dosis der Formulierung der Erfindung verabreicht; es wird einem Patienten zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen, oder irgendeiner der zuvor aufgeführten Erkrankungen eine 1- bis 10-Gramm-Dosis der Formulierung verabreicht; es wird einem Patienten zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen, Schmerz einschließlich von osteoarthritischem Schmerz, Entzündungen, Infektionen einschließlich von Pilzinfektionen oder bakteriellen Infektionen, Toxizität einschließlich von Metalltoxizität oder irgendeiner der zuvor aufgeführten Erkrankungen eine 1- bis 5-Gramm-Dosis der Formulierung verabreicht; oder es wird einem Patienten zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen, Schmerz einschließlich von osteoarthritischem Schmerz, Entzündungen, Infektionen einschließlich von Pilzinfektionen oder bakteriellen Infektionen, oder Toxizität einschließlich von Metalltoxizität oder irgendeiner der zuvor aufgeführten Erkrankungen eine 1-Gramm-, 2-Gramm-, 3-Gramm-, 4-Gramm-, 5-Gramm-, 6-Gramm-, 7-Gramm-, 8-Gramm-, 9-Gramm- oder 10-Gramm-Dosis der Formulierung verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird die Dosis als Gesamtgewicht der Deformasome gemessen. In einigen Ausführungsformen wird die Dosis als Gesamtgewicht des Lipids (der Lipide) und des grenzflächenaktiven Stoffs (der grenzflächenaktiven Stoffe) in dem Deformasom gemessen. Die Dosis kann zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen, oder irgendeiner der zuvor aufgeführten Erkrankungen, einmal oder zweimal täglich verabreicht werden. Die Dosis kann in Übereinstimmung mit der Erfindung einmal, zweimal, dreimal, viermal, fünfmal, sechsmal oder siebenmal pro Woche verabreicht werden. Die Dosis kann in Übereinstimmung mit der Erfindung jeden Tag, alle zwei Tage, oder zwei- bis dreimal pro Woche verabreicht werden.
  • In einigen Ausführungsformen ist das Lipid in der pharmazeutischen Zusammensetzung ein Phospholipid. In einigen Ausführungsformen ist das zweite Lipid ein Lysophospholipid. In einigen Ausführungsformen ist der grenzflächenaktive Stoff ein nicht-ionischer grenzflächenaktiver Stoff.
  • In einigen Ausführungsformen bilden die Zusammensetzungen der Erfindung Vesikel oder andere Aggregate mit erweiterter Oberfläche (ESAs), wobei die vesikulären Zubereitungen verbesserte Permeationsfähigkeiten durch semipermeable Membranen wie die Haut aufweisen. Die Adaptionsfähigkeit und Deformierbarkeit der Vesikel ermöglicht es den Vesikeln, unter die Haut zu den Muskeln und Gelenken selbst durchzudringen, die Größe der Vesikel verhindert jedoch das Eindringen in die Vaskulatur und verhindert als das Ergebnis davon die systemische Verabreichung. Auch wenn dies nicht auf irgendeinen Wirkmechanismus beschränkt sein soll, sind die Formulierungen der Erfindung in der Lage Vesikel zu bilden, die durch ihre Deformierbarkeit und/oder Adaptionsfähigkeit charakterisiert sind. Die Adaptionsfähigkeit oder Deformierbarkeit der Vesikel kann durch die Fähigkeit der Vesikel, eine Barriere zu durchdringen, bestimmt werden, die Poren mit einem durchschnittlichen Porendurchmesser aufweist, der zumindest 50% kleiner ist als der durchschnittliche Vesikeldurchmesser vor der Penetration.
  • In einigen Ausführungsformen stellen die vesikulären Zusammensetzungen der Erfindung eine gezielte Abgabe, z. B. von Fettsäuren an Orte, die an Phospholipase reich sind, z. B. Gewebe, das Teil eines Entzündungsvorgangs ist oder Orte bereit, die Mikroorganismen, wie bspw. Bakterien (einschließlich von Narcadia) oder Pike enthalten. Auch wenn dieses nicht durch irgendeinen Wirkmechanismus oder irgendeine Theorie beschränkt sein soll, werden die vesikulären Zubereitungen der Erfindung durch Phospholipasen abgebaut. Somit können die Phospholipasen, die als Teil des entzündlichen Vorgangs (z. B. Krebs oder Asthma) freigesetzt werden oder die bei Kontakt mit einem Mikroorganismus, wie bspw. Bakterien oder Pilzen, freigesetzt werden, zu einer Reihe von Effekten führen, einschließlich von, aber nicht beschränkt auf einem schnellen Eintritt der vesikulären Zusammensetzungen in das Zielgewebe, Veränderungen in der intrazellulären und intramembranen Lipidhomeostasis, die zu einer erhöhten Apoptose oder einer veränderten Membranfunktion einschließlich einer erhöhten Permeabilität führen können und einem schnellen Stoffwechsel der vesikulären Zubereitung mit Freisetzung von deren Bestandteilen.
  • 4. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Allgemeinen sind die Nomenklatur, die hierin verwendet wird, und die Laborverfahren in der organischen Chemie, Medizinalchemie und Pharmakologie, wie hierin beschrieben, die weitverbreitet bekannten und allgemein im Fachgebiet verwendeten. Außer es liegt eine andere Definition vor, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke im Allgemeinen die gleiche Bedeutung, wie sie von einem Durchschnittsfachmann auf dem Fachgebiet, zu dem diese Offenbarung gehört, allgemein verstanden wird.
  • Der Ausdruck ”Subjekt” bezeichnet ein Tier einschließlich von, aber nicht beschränkt auf, einem Primaten (z. B. einen Menschen), einer Kuh, einem Schaf, einer Ziege, einem Schwein, einem Pferd, einem Hund, einer Katze, einem Kaninchen, einer Ratte oder einer Maus. Die Ausdrücke ”Subjekt” und ”Patient” werden hierin, z. B. in Bezug auf ein Säugetiersubjekt, wie z. B. ein menschliches Subjekt, austauschbar verwendet.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnen eine ”ausreichende Menge”, eine ”wirksame Menge” oder eine ”Menge, die ausreicht, um” ein gewisses Ergebnis zu erreichen, eine Menge der Formulierung der Erfindung, die wirksam ist, einen gewünschten Effekt zu erreichen, bei dem es sich gegebenenfalls um einen therapeutischen Effekt handelt (d. h. durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge). Anders ausgedrückt ist eine ”therapeutisch wirksame” Menge eine Menge, die eine gewisse Linderung, Minderung und/oder Abnahme zumindest eines klinischen Symptoms bereitstellt. Klinische Symptome, die mit der Störung zusammenhängen, die durch die Verfahren der Erfindung behandelt werden kann, sind dem Fachmann gut bekannt. Ferner ist es für einen Fachmann verständlich, dass die therapeutischen Effekte nicht vollständig oder heilend sein müssen, so lange sie dem Subjekt gewisse Vorteile bieten. So kann z. B. eine ”ausreichende Menge” oder ”eine Menge, die ausreicht” eine Menge sein, die wirksam ist, die Symptome von Fettsäuredefizienzen, Hypertriglyceridämie oder Hypercholesterinämie oder andere Gelenk- oder Muskelschmerzen zu behandeln.
  • Wie hierin verwendet, bedeuten die Ausdrücke ”behandeln”, ”Behandeln” oder ”Behandlung von”, dass die Schwere des Zustands eines Subjekts vermindert oder zumindest teilweise verbessert oder gelindert wird und/oder dass eine gewisse Linderung, Verbesserung oder Abnahme in zumindest einem klinischen Symptom erreicht wird und/oder dass eine Hinderung oder Verzögerung im Fortschreiten des Zustands und/oder eine Verzögerung im Fortschreiten des Auftretens der Krankheit oder Erkrankung erfolgt. Die Ausdrücke ”behandeln”, ”Behandeln” oder ”Behandlung von” bedeuten ferner auch das Management eines Krankheitszustands.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck ”pharmazeutisch annehmbar”, wenn dieser in Bezug auf die Formulierungen der Erfindung verwendet wird, dass eine Formulierung nicht in einem unannehmbaren Level an Reizung in einem Subjekt resultiert, dem die Formulierung verabreicht wird. Vorzugsweise wird ein solcher Level ausreichend niedrig sein, um eine Formulierung bereitzustellen, die für eine Zulassung durch die Zulassungsbehörden geeignet ist.
  • Wie hierin in Bezug auf numerische Werte verwendet, bedeutet der Ausdruck ”etwa” einen Bereich, der einen spezifischen numerischen Wert umgibt und der das einschließt, von dem man ausgehen wird, dass dieses aus normalen experimentellen Messfehlern hervorgeht. So bedeutet z. B. in gewissen Ausführungsformen der Ausdruck ”etwa”, wenn dieser in diesem Zusammenhang mit einem spezifischen numerischen Wert verwendet wird, ±20%, außer es ist spezifisch angegeben, dass dies ±1%, ±2%, ±3%, ±4%, ±5%, ±10%, ±15% oder ±20% des numerischen Werts sein soll.
  • Der Ausdruck ”Alkyl” bezeichnet einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest, wobei Alkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Q wie hierin beschrieben, substituiert sein kann. Der Ausdruck ”Alkyl” umfasst sowohl lineares als auch verzweigtes Alkyl, soweit nichts anderes angegeben ist. In gewissen Ausführungsformen ist Alkyl ein linearer gesättigter monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 (C1-20), 1 bis 15 (C1-15), 1 bis 12 (C1-12), 1 bis 10 (C1-10) oder 1 bis 6 (C1-6) Kohlenstoffatomen oder ein verzweigter gesättigter monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 (C3-20), 3 bis 15 (C3-15), 3 bis 12 (C3-12), 3 bis 10 (C3-10) oder 3 bis 6 (C3-6) Kohlenstoffatomen. Wie hierin verwendet, werden lineare C1-6- und verzweigte C3-6-Alkylgruppen auch als ”niederes Alkyl” bezeichnet. Beispiele für Alkylgruppen schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Methyl, Ethyl, Propyl (einschließlich alter isomeren Formen), n-Propyl, Isopropyl, Butyl (einschließlich aller isomeren Formen), n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl (einschließlich aller isomeren Formen) und Hexyl (einschließlich aller isomeren Formen). So bezeichnet z. B. C1-6-Alkyl einen linearen gesättigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Auf dem Gebiet der Chemie ist verständlich, dass die Verwendung der hierin beschriebenen längeren Ketten in einem Molekül geeignet oder nur in begrenzten Mengen geeignet sein kann, so dass die Eigenschaften des resultierenden Moleküls (z. B. wie die Löslichkeit) für die Verwendung geeignet sind. Daher werden, auch wenn ein Fachmann die zuvor genannten Alkylsubstituenten mit größerer Länge verwenden kann, diese nur verwendet, wenn sie geeignet sind, die gewünschte Funktion bereitzustellen.
  • Der Ausdruck ”Aryl” bezeichnet eine monocyclische aromatische Gruppe und/oder eine multicyclische monovalente aromatische Gruppe, die zumindest einen aromatischen Kohlenwasserstoffring enthält. In gewissen Ausführungsformen weist Aryl 6 bis 20 (C6-20), 6 bis 15 (C6-15), oder 6 bis 10 (C6-10) Ringatome auf. Beispiele für Arylgruppen schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Phenyl, Naphtyl, Fluorenyl, Azulenyl, Anthryl, Phenanthryl, Pyrenyl, Biphenyl und Terphenyl. Aryl bezeichnet ferner bicyclische oder tricyclische Kohlenstoffringe, in denen einer der Ringe aromatisch ist und die anderen gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein können, z. B. Dihydronaphthyl, Indenyl, Indanyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralinyl). In gewissen Ausführungsformen kann Aryl auch gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Q, wie hierin beschrieben, substituiert sein.
  • Der Ausdruck ”Heteroaryl” bezeichnet eine monocyclische aromatische Gruppe und/oder eine multicyclische aromatische Gruppe, die zumindest einen aromatischen Ring enthält, wobei zumindest ein aromatischer Ring ein oder mehrere Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus O, S und N. Jeder Ring einer Heteroarylgruppe kann ein oder zwei O-Atome, ein oder zwei S-Atome und/oder ein bis vier N-Atome enthalten, vorausgesetzt, dass die Gesamtzahl der Heteroatome in jedem Ring vier oder weniger ist und dass jeder Ring zumindest ein Kohlenstoffatom aufweist. Das Heteroaryl kann über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom an die Hauptstruktur gebunden sein, solange dieses in der Schaffung einer stabilen Verbindung resultiert. In gewissen Ausführungsformen weist Heteroaryl 5 bis 20, 5 bis 15 oder 5 bis 10 Ringatome auf. Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Triazinyl. Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Indolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzopyranyl, Indolizinyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Chromonyl, Coumarinyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Purinyl, Pyrrolopyridinyl, Furopyridinyl, Thienopyridinyl, Dihydroisoindolyl und Tetrahydrochinolinyl. Beispiele für tricyclische Heteroarylgruppen schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Carbazolyl, Benzindolyl, Phenanthrollinyl, Acridinyl, Phenanthridinyl und Xanthenyl. In gewissen Ausführungsformen kann Heteroaryl auch gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Z, wie hierin beschrieben, substituiert sein.
  • Der Ausdruck ”Alkenoyl”, wie er hierin verwendet wird, bezeichnet -C(O)-Alkenyl. Der Ausdruck ”Alkenyl” bezeichnet einen linearen oder verzweigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest, der ein oder mehrere in einer Ausführungsform 1 bis 5 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält. Das Alkenyl kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Z, wie hierin beschrieben, substituiert sein. Der Ausdruck ”Alkenyl” umfasst auch Reste, die ”cis”- und ”trans”-Konfigurationen oder alternativ ”Z”- und ”E”-Konfigurationen aufweisen, wie dieses einem Durchschnittsfachmann geläufig ist. Wie hierin verwendet, umfasst der Ausdruck ”Alkenyl” sowohl lineares als auch verzweigtes Alkenyl, wenn nichts Anderes angegeben ist. C2-6-Alkenyl bezeichnet z. B. einen linearen ungesättigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten ungesättigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. In gewissen Ausführungsformen ist das Alkenyl ein linearer monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 30 (C2-30), 2 bis 24 (C2-24), 2 bis 20 (C2-20), 2 bis 15 (C2-15), 2 bis 12 (C2-12), 2 bis 10 (C2-10) oder 2 bis 6 (C2-6) Kohlenstoffatomen oder ein verzweigter monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit 3-30 (C3-30), 3 bis 24 (C3-24), 3 bis 20 (C3-20), 3 bis 15 (C3-15), 3 bis 12 (C3-12), 3 bis 10 (C3-10) oder 3 bis 6 (C3-6) Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkenylgruppen schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Ethenyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, Allyl, Butenyl und 4-Methylbutenyl. In gewissen Ausführungsformen ist das Alkenoyl ein Monoalkenoyl, das eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. In gewissen Ausführungsformen ist das Alkenyl ein Di-alkenoyl, das zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält. In gewissen Ausführungsformen ist das Alkenoyl ein Poly-alkenoyl, das mehr als zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält.
  • Der Ausdruck ”Heterocyclyl” oder ”heterocyclisch” bezeichnet ein monocyclisches nicht-aromatisches Ringsystem und/oder ein multicyclisches Ringsystem, das zumindest einen nicht-aromatischen Ring aufweist, wobei ein oder mehrere der nicht-aromatischen Ringatome Heteroatome sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus O, S oder N; die verbleibenden Ringatome sind Kohlenstoffatome. In gewissen Ausführungsformen weist die Heterocyclyl- oder heterocyclische Gruppe 3 bis 20, 3 bis 15, 3 bis 10, 3 bis 8, 4 bis 7 oder 5 bis 6 Ringatome auf. In gewissen Ausführungsformen ist das Heterocyclyl ein monocyclisches, bicyclisches, tricyclisches oder tetracyclisches Ringsystem, das ein kondensiertes oder verbrücktes Ringsystem einschließen kann, und in dem die Stickstoff- oder Schwefelatome gegebenenfalls oxidiert sein können, in dem die Stickstoffatome gegebenenfalls quaternisiert sein können und in dem einige Ringe teilweise oder vollständig gesättigt oder aromatisch sein können. Das Heterocyclyl kann über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom an die Hauptstruktur gebunden sein, solange dieses in der Schaffung einer stabilen Verbindung resultiert. Beispiele für solche heterocyclischen Reste schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Acridinyl, Azepinyl, Benzimidazolyl, Benzindolyl, Benzoisoxazolyl, Benzisoxazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Benzofuranonyl, Benzofuranyl, Benzonaphthofuranyl, Benzopyranonyl, Benzopyranyl, Benzatetrahydrofuranyl, Benzotetrahydrothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzotriazolyl, Benzothiopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, β-Carbolinyl, Carbazolyl, Chromanyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Coumarinyl, Decahydroisochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dihydrobenzisothiazinyl, Dihydrobenzisoxazinyl, Dihydrofuryl, Dihydropyranyl, Dioxolanyl, Dihydropyrazinyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyrazolyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydropyrrolyl, Dioxolanyl, 1,4-Dithianyl, Furanonyl, Furanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Imidazopyridinyl, Imidazothiazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isobenzotetrahydrofuranyl, Isobenzotetrahydrothienyl, Isobenzothienyl, Isochromanyl, Isocoumarinyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolidinyl, Isothiazolyl, Isoxazolidinyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroindolyl, Octahydroisoindolyl, Oxadiazolyl, Oxazolidinonyl, Oxazolidinyl, Oxazolopyridinyl, Oxazolyl, Oxiranyl, Perimidinyl, Phenanthridinyl, Phenathrolinyl, Phenarsazinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 4-Piperidonyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyridopyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrazolyl, Thiadiazolopyrimidinyl, Thiadiazolyl, Thiamorpholinyl, Thiazolidinyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazinyl, Triazolyl und 1,3,5-Trithianyl. In gewissen Ausführungsformen kann das Heterocyclyl ggf. auch mit einem oder mehreren Substituenten Z, wie hierin beschrieben, substituiert sein.
  • Der Ausdruck ”Halogen”, ”Halogenid” oder ”Halo” bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod.
  • Der Ausdruck ”gegebenenfalls substituiert” soll bedeuten, dass eine Gruppe einschließlich Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heterocyclyl mit einem oder mehreren Substituenten Z in einer Ausführungsform mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten Z substituiert sein kann, wobei jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Halo, Oxo, Nitro, C7-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C6-14-Aryl, C7-14-Aralkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NRe(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re und -S(O)2NRfRg, worin jedes Re, Rf, Rg, und Rh unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C6-14-Aryl, C7-14-Aralkyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist; oder Rf und Rg zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bilden.
  • Der Ausdruck ”Solvat” bezeichnet eine hierin bereitgestellte Verbindung oder ein Salz davon, die (das) ferner eine stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Menge eines Lösungsmittels einschließt, das durch nicht-kovalente intermolekulare Kräfte gebunden ist. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist das Solvat ein Hydrat.
  • In Übereinstimmung mit der Offenbarung ist der Ausdruck ”aufweisend” einschließend oder offen und schließt keine zusätzlichen nicht genannten Elemente oder Verfahrensschritte aus; der Ausdruck ”bestehend aus” schließt jedes Element, jeden Schritt oder jeden Inhaltsstoff aus, das (der) nicht angegeben ist; und der Ausdruck ”im Wesentlichen bestehend aus” schließt jedes Element, jeden Schritt oder jeden Inhaltsstoff aus, das (der) die eine grundlegende Eigenschaft der Erfindung materiell verändert.
  • In einigen Ausführungsformen weist die Formulierung der hier bereitgestellten Erfindung zumindest ein Lipid, vorzugsweise ein Phospholipid, und zumindest einen grenzflächenaktiven Stoff, vorzugsweise einen nichtionischen, grenzflächenaktiven Stoff, gegebenenfalls in einem pharmazeutisch annehmbaren Medium, vorzugsweise in einer wässrigen Lösung, die vorzugsweise einen pH im Bereich von 3,5 bis 9,0, vorzugsweise von 4 bis 7,5 aufweist, suspendiert, auf. Die Formulierung der Erfindung kann gegebenenfalls Puffer, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Mikrobizide, antimikrobielle Mittel, weichmachende Mittel, Co-Lösungsmittel und/oder Verdicker enthalten. In einigen Ausführungsformen weist die Formulierung der Erfindung eine Mischung aus mehr als einem Lipid, vorzugsweise mehr als einem Phospholipid, auf. In einigen Ausführungsformen besteht die Formulierung der Erfindung im Wesentlichen aus zumindest einem Lipid, vorzugsweise einem Phospholipid, zumindest einem grenzflächenaktiven Stoff, vorzugsweise einem nichtionischen grenzflächenaktiven Stoff, einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls Puffern, Antioxidantien, Konservierungsmitteln, Mikrobiziden, antimikrobiellen Mitteln, weichmachenden Mitteln, Co-Lösungsmitteln und/oder Verdickern. In einigen Ausführungsformen besteht die Formulierung der Erfindung aus zumindest einem Lipid, vorzugsweise einem Phospholipid, und zumindest einem grenzflächenaktiven Stoff, vorzugsweise einem nichtionischen grenzflächenaktiven Stoff, einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einem oder mehreren der Folgenden: Puffer, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Mikrobizide, antimikrobielle Mittel, weichmachende Mittel, Co-Lösungsmittel und Verdicker.
  • 4.1. LIPID
  • Im Sinne dieser Offenbarung ist ein ”Lipid” jegliche Substanz, die Eigenschaften wie oder ähnlich zu denen eines Fetts aufweist. Als allgemeine Regel weist diese eine ausgedehnte apolare Gruppe (die ”Kette”, X) und im Allgemeinen auch einen wasserlöslichen, polaren, hydrophilen Teil, die ”Kopfgruppe” (Y), auf und hat die Grundformel I: X-Yn (I) worin n gleich oder größer Null ist.
  • Lipide, in denen n = 0 ist, werden als apolare Lipide bezeichnet und Lipide, in denen n ≥ 1 ist, werden als polare Lipide bezeichnet. In diesem Sinne können alle amphiphilen Substanzen einschließlich von, aber nicht beschränkt auf, Glyceriden, Glycerophospholipiden, Glycerophosphinolipiden, Glycerophosphonolipiden, Sulfolipiden, Sphingolipiden, Isoprenoidlipiden, Steroiden oder Sterolen und Kohlenhydrat-enthaltenden Lipiden allgemein als Lipide bezeichnet werden und sind als solche in dieser Offenbarung aufgenommen. Eine Liste relevanter Lipide und mit Lipiden im Zusammenhang stehenden Definitionen ist in der EP 0 475 160 A1 (siehe z. B. Seite 4, Zeile 8 bis Seite 6, Zeile 3) und dem US-Patent Nr. 6,165,500 (siehe z. B. Spalte 6, Zeile 10 bis Spalte 7, Zeile 58) bereitgestellt, die jeweils unter Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen sind.
  • Ein Phospholipid kann in verschiedenen Ausführungsformen Folgendes aufweisen, nämlich (1) einen von Glycerin oder Sphingosin abgekommenen Rest, (2) eine Phosphatgruppe und/oder (3) ein einfaches organisches Molekül wie bspw. Cholin. Ein Phospholipid, wie hierin verwendet, kann z. B. eine Verbindung der Formel II sein: R1-CH2-CHR2-CR3H-O-PHOZ-O-R4 (II), worin R1 und R2 Wasserstoff, OH, eine Alkylgruppe, eine aliphatische Kette, die von einer Fettsäure oder einem Fettalkohol abgekommen ist, sind; vorausgesetzt, dass R1 und R2 nicht beide Wasserstoff, OH oder eine C1-C3-Alkylgruppe sein können. In einigen Ausführungsformen sind R1 und R2 unabhängig eine aliphatische Kette, die am häufigsten von einer Fettsäure oder einem Fettalkohol abgekommen ist; R3 ist im Allgemeinen Wasserstoff.
  • Die OH-Gruppe des Phosphats liegt in Abhängigkeit vom Grad an Ionisation der Gruppen in Form eines Hydroxylrests oder eines Hydroxylanions (d. h. in Hydroxidform) vor. Ferner kann R4 ein Proton oder eine kurzkettige Alkylgruppe, die mit einer tri-kurzkettigen Alkylammoniumgruppe, wie beispielsweise einer Trimethylammonium-Gruppe, substituiert ist, oder eine aminosubstituierte kurzkettige Alkylgruppe, wie eine 2-Trimethylammoniumethyl-Gruppe (Cholinyl), oder eine kurzkettige 2-Dimethylammonium-Alkylgruppe sein.
  • Ein Sphingophospholipid ist z. B. eine Verbindung der Formel IIB: R1-Sphingosin-O-PHO2-O-R4 (IIB) worin R1 eine Fettsäure ist, die über eine Amidbindung an dem Stickstoff des Sphingosin gebunden ist, und worin R4 die unter Formel II angegebenen Bedeutungen hat.
  • Ein Lipid ist vorzugsweise eine Substanz der Formeln II oder IIB, worin R1 und/oder R2 Acyl oder Alkyl, n-Hydroxyacyl oder n-Hydroxyalkyl sind, die aber auch verzweigt sein können, wobei eine oder mehrere Methylgruppen an fast jedem Punkt der Kette angebracht sind; im Allgemeinen ist die Methylgruppe nahe am Ende der Kette (Iso oder Antiiso). Die Reste R1 und R2 können ferner gesättigt oder ungesättigt sein (mono-, di- oder polyungesättigt). R3 ist Wasserstoff und R4 ist 2-Trimethylammoniumethyl (Letzteres entspricht der Phosphatidylcholin-Kopfgruppe), 2-Dimethylammoniumethyl, 2-Methylammoniumethyl oder 2-Aminoethyl (entsprechend der Phosphatidylethanolamin-Kopfgruppe). R4 kann ferner auch ein Proton sein (was Phosphatidsäure ergibt), ein Serin (was Phosphatidylserin ergibt), ein Glycerin (was Phosphatidylglycerin ergibt), ein Inositol (was Phosphatidylinositol ergibt) oder eine Alkylamingruppe (was im Fall eines Ethylamins Phosphatidylethanolamin ergibt), sollte sich jemand dafür entscheiden, ein natürlich vorkommendes Glycerophospholipid zu verwenden. Des Weiteren kann jeder andere Phosphatester, der ausreichend polar ist, dass dieser eine Lipiddoppelschicht bildet, ebenfalls zur Herstellung der Formulierung der Offenbarung in Betracht gezogen werden.
  • Ein Phospholipid ist z. B. eine Verbindung der Formel IIC:
    Figure 00230001
    in der R1 und R2 unabhängig eine Acylgruppe, eine Alkylgruppe, eine n-Hydroxyacylgruppe oder eine n-Hydroxyalkylgruppe sind, die am häufigsten von einer Fettsäure oder einem Fettalkohol abgekommen sind, wobei R1 und R2 auch verzweigt sein können, wobei eine oder mehrere Methylgruppen an fast jedem der Punkte der Kette angebracht sind; im Allgemeinenist die Methylgruppe nahe dem Ende der Kette (iso oder antiiso), wobei R1 und R2 nicht beide Wasserstoff, OH oder eine C1-C3-Alkylgruppe sein können. Die Reste R1 und R2 können ferner gesättigt oder ungesättigt sein (mono-, di- oder poly-ungesättigt). R3 ist im Allgemeinen Wasserstoff. Die OH-Gruppe des Phosphats liegt in Abhängigkeit vom Grad an Ionisation der Gruppe in Form eines Hydroxylrests oder eines Hydroxylanions (d. h. in Hydroxidform) vor. Ferner kann R4 ein Proton oder eine kurzkettige Alkylgruppe, die mit einer tri-kurzkettigen Alkylammoniumgruppe, wie bspw. einer Trimethylammoniumgruppe, substituiert ist, oder eine Amino-substituierte kurzkettige Alkylgruppe, wie bspw. eine 2-Trimethylammoniumethylgruppe (Cholinyl), oder eine kurzkettige Dimethylammonium-Alkylgruppe sein. R4 kann Folgendes sein, nämlich 2-Trimethylammoniumethyl (Letzteres entspricht der Phosphatidylcholin-Kopfgruppe), 2-Dimethylammoniumethyl, 2-Methylammoniumethyl oder 2-Aminoethyl (entsprechend der Phosphatidylethanolamin-Kopfgruppe). R4 kann ferner auch ein Proton sein (was Phosphatidsäure ergibt), ein Serin (was Phosphatidylserin ergibt), ein Glycerin (was Phosphatidylglycerin ergibt), ein Inositol (was Phosphatidylinositol ergibt) oder eine Alkylamingruppe (was im Fall eines Ethylamins Phosphatidylethanolamin ergibt), sollte jemand sich dafür entscheiden, ein natürlich vorkommendes Glycerophospholipid zu verwenden. Des Weiteren kann jeder andere Phosphatester, der ausreichend polar ist, dass dieser eine Lipiddoppelschicht bildet, ebenfalls zur Herstellung der Formulierung der Offenbarung in Betracht gezogen werden.
  • Tabelle 1 listet bevorzugte Phospholipide in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der Offenbarung auf
    Figure 00250001
  • Die bevorzugten Lipide im Zusammenhang mit dieser Offenbarung sind ungeladen und bilden stabile, gut hydratisierte Doppelschichten; Phosphatidylcholine, Phosphatidylethanolamine und Sphingomyeline sind die prominentesten Vertreter solcher Lipide. Jedes von diesen kann Ketten aufweisen, wie diese in Tabelle 1 aufgelistet sind, wobei die die fluidphasige Doppelschichten bilden, in denen die Lipidketten in einem ungeordneten Zustand sind, bevorzugt sind.
  • Verschiedene negativ geladene, d. h. anionische Lipide können ebenfalls in die vesikulären Lipiddoppelschichten eingearbeitet werden. Attraktive Beispiele für solche geladenen Lipide sind Phosphatidylglycerine, Phosphatidylinositole und, wenn auch etwas weniger bevorzugt, Phosphatidsäure (und ihre Alkylester) oder Phosphatidylserin. Wie es jedem Fachmann erkennbar ist, wird es weniger empfehlenswert sein, Vesikel lediglich aus geladenen Lipiden herzustellen als diese in Kombination mit (einer) elektroneutralen Doppelschichtkomponente(n) zu verwenden. Im Fall der Verwendung von geladenen Lipiden muss die Pufferzusammensetzung und/oder der pH-Wert vorsichtig ausgewählt werden, um den gewünschten Grad an Ionisierung der Lipid-Kopfgruppe und/oder den gewünschten Grad an elektrostatischer Interaktion zwischen den gegensätzlich geladenen Medikamenten und Lipidmolekülen sicherzustellen. Ferner, wie dieses auch bei neutralen Lipiden der Fall ist, können die geladenen Lipiddoppelschichtbestandteile im Prinzip jede der in Tabelle 1 aufgezeigten Ketten aufweisen. Die Ketten, die fluidphasige Lipiddoppelschichten bilden, sind jedoch klar bevorzugt, sowohl aufgrund der die Vesikeladadaptionsfähigkeit erhöhenden Rolle der zunehmenden Fettkettenfluidität als auch aufgrund der besseren Fähigkeit von Lipiden in der Fluidphase, sich miteinander zu mischen.
  • Die von Fettsäuren oder Fettalkoholen abgekommene Kette eines Lipids wird üblicherweise aus den grundlegenden aliphatischen Kettentypen, die in der folgenden Tabelle angegeben sind, ausgewählt: Tabelle 2: Die bevorzugten (bevorzugtesten) grundlegenden, geradkettigen, gesättigten Fettkettenreste
    Abkürzende Bezeichnung Systematischer Name Trivialnarne
    12:0 Dodecan Lauryl
    13:0 Tridecan
    14:0 Tetradecan Myristyl
    15:0 Pentadecan
    16:0 Hexadecan Palmityl
    17:0 Heptadecan Margaryl
    18:0 Octadecan Stearyl
    19:0 Nonadecan
    20:0 Eicosan Arachidyl
    21:0 Heneicosan
    22:0 Docosan Behenyl
    23:0 Tricosan
    24:0 Tetracosan Lignoceryl
    Tabelle 3: Die bevorzugten (bevorzugtesten) monoenoischen Fettkettenreste
    Abkürzende Bezeichnung Systematischer Name Trivialname
    9-14:1/14:1(n-5) cis-9-Tetradecen Myristoleyl
    7-16:1/16:1(n-9) cis-7-Hexadecen
    9-16:1/16:1(n-7) cis-9-Hexadecen Palmitoleinyl
    9-18:1/18:1(n-9) cis-9-Octadecen Oleyl
    11-18:1/18:1(n-7) cis-11-Octadecen cis-Vaccenyl
    11-20:1/20:1(n-9) cis-11-Eicosen Gadoleinyl
    14-20:1/20:1(n-6) cis-14-Eicosaen
    13-22:1/22:1(n-9) cis-13-Docosen Erucyl
    15-24:1/24:1(n-9) cis-15-Tetracosen Nervonyl
    3t-18:1 trans-3-Hexadecen
    9t-18:1 trans-9-Octadecen Elaidicyl
    11t-18:1 trans-11-Octadecen Vaccenyl
    Tabelle 4: Die bevorzugten (bevorzugtesten) dien und polyen Fettkettenreste
    Abkürzende Bezeichnung Systematischer Name Trivialname
    10,13c-16:2/16:2(n-3) 10-cis,13-cis-Hexadecadien
    7,10c-16:2/16:3(n-6) 7-cis,10-cis-Hexadecadien
    7,10,13c-16:3/16:3(n-3) 7-cis,10-cis,13-cis-Hexadecatien
    12,15c-18:2/18:2(n-3) 12-cis,15-cis-Octadecadien α-Linolyl
    10,12t-18:2/18:2(n-6) trans-10,trans-12-Octadecadien
    9,12c-18:2/18:2(n-6) 9-cis,12-cis-Octadecadien γ-Lino[yi
    9,12,15c-18:3/18:3(n-3) 9-cis,12-cis,15-cis-Octadecatrien α-Linolenyl
    6,9,12c-18:3/18:3(n-6) 6-cis,9-cis,12-cis-Octadecatrien -Linolenyl
    9c,11c,13t-18:3 9-cis,11-trans,13-trans-Octadecatrien α-Eleostearyl
    8t,10t,12c-18:3 8-trans,10-trans,12-cis-Octadecatrien Calendyl
    6,9,12,15c-18:4/18:4(n-3) 6,9,12,15-Octadecatetraen Stearidonyl
    3,6,9,12c-18:4/18:4(n-6) 3,6,9,12-Octadecatetraen
    3,6,9,12,15c-18:5/18:5(n-3) 3,6,9,12,15-Octadecapentaen
    14,17c-20:2/20:2(n-3) 14-cis,17-cis-Eicosadien
    11,14c-20:2/20:2(n-6) 11-cis,14-cis-Eicosadien
    11,14,17c-20:3/20:3(n-3) 8-cis,11-cis,14-cis-Eicosatrien Dihomo-αlinolenyl
    8,11,14c-20:3/20:3(n-6) 8-cis,11-cis,14-cis-Eicosatrien Dihomo-γlinolenyl
    5,8,11c-20:3 20:3(n-9) 5,8,11all-cis-Eicosatrien 'Mead's'
    5,8,11,14c-20:4/20:4(n-6) 5,8,11;14-all-cis-Eicosatetraen Arachidonyl
    8,11,14,17c-20:4/20:4(n-3) 8,11,14,17-all-cis-Eicosatetraen
    5,8,11,14,17c-20:5 5,8,11,14,17-all-cis-Eicosapentaen
    oder 20:5(n-3)
    13,16c-22:2 13,16-Docosadien
    13,16,19c-22:3/22:3(n-3) 13,16,19-Docosatrien
    10,13,16c-22:3/22:3(n-6) 10,13,16-Docosatrien
    7,10,13,16c-22:4/22:4(n-6) 7,10,13,16-Docosatetraen Adrenyl
    4,7,10,13,16c-22:5 4,7,10,13,16-Docosapentaen
    oder 22:5(n-6)
    4,7,10,13,16,19c-22:5 4,7,10,13,16,19-Docosahexaen
    oder 22:6(n-3)
  • Andere Kombinationen oder Positionen von Doppelbindungen sind ebenfalls möglich.
  • Geeignete fettige Reste können ferner verzweigt sein und können z. B. eine Methylgruppe in einer Iso- oder Antiisoposition der Fettsäurekette oder auch näher an der Kettenmitte, wie in 10-R-Methyloctadecansäure oder Tuberkulostearinsäure aufweisen. Recht wichtig unter den verzweigten Fettsäuren sind ferner auch die Isoprenoide, von denen viele von 3,7,11,15-Tetramethylhexadec-trans-2-en-1-ol, dem aliphatischen Alkoholrest von Chlorophyll, abgekommen sind. Beispiele hierfür schließen Folgendes ein, nämlich 5,9,13,17-Tetramethyloctadecansäure und insbesondere 3,7,11,15-Tetramethylhexadecan-(phytan)- und 2,6,10,14-Tetramethylpentadecan(pristan)säuren. Eine gute Quelle für 4,8,12-Trimethyltridecansäure sind Meereslebewesen. Kombinationen aus Doppelbindungen und Seitenketten an fettigen Resten sind ebenfalls möglich.
  • Alternativ können geeignete fettige Reste eine oder einige wenige Oxy- oder cyclische Gruppen tragen, insbesondere in der Mitte oder in Richtung des Endes der Kette. Die prominentesten unter den Letzteren alicyclischen Fettsäuren sind die, die einen Cyclopropan-(und manchmal einen Cyclopropen-)Ring aufweisen, aber Cyclohexyl- und Cycloheptylringe lassen sich ebenfalls finden und können für den Zweck dieser Offenbarung nützlich sein. 2-(D)-Hydroxyfettsäuren sind weiter verbreitet als alicyclische Fettsäuren und sind ebenfalls ein wichtiger Bestandteil von Sphingolipiden. Ferner sind 15-Hydroxyhexadecan- und 17-Hydroxyoctadecansäuren und vielleicht auch 9-Hydroxyoctadeca-trans-10,trans-12-dien-(dimorphecolin) und 13-Hydroxyoctadeca-cis-9,trans-11-dien(Coriolin)säure ebenfalls interessant. Die streitbar prominenteste Hydroxyfettsäure, die zurzeit in pharmazeutischer Verwendung ist, ist Ricinolsäure (D-(–)12-Hydroxyoctadec-cis-9-ensäure), die bis zu 90% des Rizinusöls ausmacht, die häufig auch in hydrierter Form verwendet wird. Epoxy-, Methoxy- und Furanoidfettsäuren sind im Zusammenhang mit dieser Offenbarung nur von begrenztem praktischen Interesse.
  • Allgemein gesprochen ist eine Unsättigung, eine Verzweigung oder eine andere Art von Derivatisierung einer Fettsäure am besten mit dem Vorhaben der vorliegenden Offenbarung kompatibel, wenn der Ort einer solchen Modifikation sich in der Mitte oder am terminalen Teil der Fettsäurekette befindet. Die cis-ungesättigten Fettsäuren sind ebenfalls bevorzugter als trans-ungesättigte Fettsäuren und fettige Reste mit wenigeren Doppelbindungen sind gegenüber denen mit vielen Doppelbindungen bevorzugt, und zwar aufgrund der Anfälligkeit gegenüber Oxidation der Letzteren. Ferner sind Lipide mit symmetrischen Ketten im Allgemeinen besser geeignet als Lipide mit asymmetrischen Ketten.
  • Ein bevorzugtes Lipid der Formel II ist z. B. ein natürliches Phosphatidylcholin, das als Lecithin bezeichnet wurde. Dieses kann aus Ei (reich an Palmityl, C16:0 und Oleyl, C18:1, es enthält aber auch Stearyl, C18:0, Palmitoleinyl, C16:1, Linolenyl, C18:2 und Arachidonyl, C20:4, Reste), Sojabohnen (reich an ungesättigten C18-Ketten, enthält aber auch unter einigen wenigen anderen Palmitylreste), Kokosnuss (reich an gesättigten Fetten), Oliven (reich an monoungesättigten Ketten), Safran (Safloröl) und Sonnenblumen (reich an n-6-Linolsäure), Leinsamen (reich an n-3-Linolensäure), aus Walfischfett (reich an monoungesättigten n-3-Ketten), aus Primeln oder Schlüsselblumen (reich an n-3-Ketten) erhalten werden. Bevorzugte natürliche Phosphatidylethanolamine (die als Cephaline bezeichnet wurden) stammen häufig aus Eiern oder Sojabohnen. Bevorzugte Sphingomyeline biologischen Ursprungs werden typischerweise aus Eiern oder Hirngewebe hergestellt. Bevorzugte Phosphatidylserine stammen ebenfalls typischerweise aus Hirnmaterial, während Phosphatidylglycerin vorzugsweise aus Bakterien, wie bspw. E. coli, extrahiert wird oder ansonsten, ausgehend von natürlichem Phosphatidylcholin, mittels einer Transphosphatidylation unter Verwendung von Phospholipase D, hergestellt wird. Die bevorzugt verwendeten Phosphatidylinositole werden aus kommerziellen Sojabohnenphospholipiden oder Rinderleberextrakten isoliert. Die bevorzugte Phosphatidsäure wird entweder aus irgendeiner der erwähnten Quellen extrahiert oder unter Verwendung von Phospholipase D aus einem geeigneten Phosphatidylcholin hergestellt.
  • Ferner können auch synthetische Phosphatidylcholine (R4 in Formel II entspricht 2-Trimethylammoniumethyl) verwendet werden, wobei R1 und R2 aliphatische Ketten, wie in dem vorhergehenden Absatz definiert, mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen, und noch bevorzugter mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen sind, unter der Voraussetzung, dass die Ketten so ausgewählt werden müssen, dass sichergestellt wird, dass die entstehenden ESAs fluidische Lipiddoppelschichten aufweisen. Dies bedeutet üblicherweise die Verwendung von relativ kurzen gesättigten oder relativ längeren ungesättigten Ketten. Synthetische Sphingomyeline (R4 in Formel IIB entspricht 2-Trimethylammoniumethyl) und R1 ist eine aliphatische Kette, wie in dem vorhergehenden Absatz beschrieben, mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 10 bis 14 Kohlenstoffatomen pro vollständig gesättigter Kette und mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen pro ungesättigter Kette.
  • Synthetische Phosphatidylethanolamine (R4 ist 2-Aminoethyl), synthetische Phosphatidsäuren (R4 ist ein Proton) oder deren Ester (R4 entspricht z. B. einer kurzkettigen Alkylkette, wie bspw. Methyl oder Ethyl), synthetische Phosphatidylserine (R4 ist L- oder D-Serin) oder synthetische Phosphatidyl(poly)alkohole, wie bspw. Phosphatidylinositol, Phosphatidylglycerin (R4 ist L- oder D-Glycerin) werden als Lipide bevorzugt, wobei R1 und R2 fettige Reste identischer oder mäßig unterschiedlicher Typen und Längen sind, insbesondere solche, wie sie in den entsprechenden Tabellen, die zuvor in dem Text angegeben wurden, angegeben sind. R1 kann ferner Alkenyl und R2 eine identische Hydroxyalkylgruppe, wie bspw. Tetradecylhydroxy oder Hexadecylhydroxy bedeuten, z. B. in Ditetradecyl- oder Dihexadecylphosphatidylcholin oder -ethanolamin, R1 kann Alkenyl bedeuten und R2 Hydroxyacyl, wie z. B. ein Plasmalogen (R4 Trimethylammmoniumethyl), oder R1 kann Acyl, wie bspw. Lauryl, Myristoyl oder Palmitoyl, sein und R2 kann für Hydroxy stehen, wie z. B. in natürlichen oder synthetischen Lysophosphatidylcholinen oder Lysophosphatidylglycerinen oder Lysophosphatidylethanolaminen, wie bspw. 1-Myristoyl- oder 1-Palmitoyllysophosphatidylcholin oder -phosphatidylethanolamin; R3 steht häufig für Wasserstoff.
  • Ein Lipid der Formel IIB ist ebenfalls im Sinne dieser Offenbarung ein geeignetes Lipid. In der Formel IIB, n = 1, ist R1 eine Alkenylgruppe, R2 ist eine Acylamidogruppe, R3 ist Wasserstoff und R4 steht für 2-Trimethylammoniumethyl (Cholin-Gruppe). Ein solches Lipid ist unter dem Namen Sphingomyelin bekannt.
  • Geeignete Lipide sind ferner ein Lysophosphatidylcholinanalog, wie bspw. 1-Lauroyl-1,3-dihydroxypropan-3-phosphorylcholine, ein Monoglycerid, wie bspw. Monoolein oder Monomyristin, ein Cerebrosid, Ceramidpolyhexosid, Sulfatid, Sphingoplasmalogen, ein Gangliosid oder ein Glycerid, das keine freie oder veresterte Phosphoryl- oder Phosphono- oder Phosphinogruppe in der 3-Position aufweist. Ein Beispiel für ein solches Glycerid ist Diacylglycerid oder 1-Alkenyl-1-hydroxy-2-acyl glycerid mit jeglichen Acyl- oder Alkenylgruppen, wobei die 3-Hydroxygruppe durch eine der genannten Kohlenhydratgruppen verestert ist, z. B. durch eine Galactosylgruppe, wie bspw. Monogalactosylglycerin.
  • Lipide mit gewünschten Kopf- oder Kettengruppeneigenschaften können auch mit biochemischen Mitteln hergestellt werden, z. B. mittels Phospholipasen (wie bspw. Phospholipase A1, A2, B, C und insbesondere D), Desaturasen, Elongasen, Acyltransferasen usw., und zwar aus natürlichen oder synthetischen Vorläufern.
  • Ferner ist ein geeignetes Lipid jegliches Lipid, das in biologischen Membranen enthalten ist und mithilfe apolarer organischer Lösungsmittel, wie bspw. Chloroform, extrahiert werden kann. Neben den bereits erwähnten Lipiden schließen solche Lipide z. B. auch Steroide, wie bspw. Estradiol, oder Sterole, wie bspw. Cholesterin, beta-Sitosterin, Desmosterin, 7-keto-Cholesterin oder beta-Cholestanin, fettlösliche Vitamine, wie Retinoide, Vitamine, wie Vitamin A1 oder A2, Vitamin E, Vitamin K, wie bspw. Vitamin K1 oder K2 oder Vitamin D1 oder D3 etc. ein.
  • Die weniger löslichen amphiphilen Bestandteile weisen Folgendes auf oder weisen vorzugsweise Folgendes auf, nämlich ein synthetisches Lipid, wie Myristoleoyl, Palmitoleinoyl, Petroselinyl, Petroselaidyl, Oleoyl, Elaidyl, cis- oder trans-Vaccenoyl, Linolyl, Linolenyl, Linolaidyl, Octadecatetraenoyl, Gadoleinyl, Eicosaenoyl, Eicosadienoyl, Eicosatrienoyl, Arachidoyl, cis- oder trans-Docosaenoyl, Docosadienoyl, Docosatrienoyl, Docosatetraenoyl, Lauroyl, Tridecanoyl, Myristoyl, Pentadecanoyl, Palmitoyl, Heptadecanoyl, Stearoyl oder Nonadecanoyl, ein Glycerophospholipid oder entsprechende Derivate mit verzweigten Ketten oder ein entsprechendes Dialkyl- oder Sphingosin-Derivat, ein Glycolipid oder ein anderes Diacyl oder Dialkyllipid.
  • Der (Die) besser löslichen) amphiphile(n) Bestandteil(e) ist/sind häufig von den zuvor aufgelisteten, weniger löslichen Bestandteilen abgekommen und um die Löslichkeit zu verbessern substituiert und/oder komplexiert und/oder assoziiert, und zwar mit einem Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl- oder Undecanoyl-Substituenten oder mehreren, voneinander unabhängigen ausgewählten Substituenten oder einem anderen Material, um die Löslichkeit zu verbessern.
  • Ein weiteres geeignetes Lipid ist ein Diacyl- oder Dialkylglycerophosphoethanolaminazopolyethoxylen-Derivat, ein Didecanoylphosphatidylcholin oder ein Diacylphosphooligomaltobionamid.
  • In gewissen Ausführungsformen der Erfindung liegt die Menge an Lipid in der Formulierung bei etwa 1 Gew.-% bis etwa 12 Gew.-%, etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, etwa 1 Gew.-% bis etwa 4 Gew.-%, etwa 4 Gew.-% bis etwa 7 Gew.-% oder etwa 7 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%. In einer spezifischen Ausführungsform ist das Lipid ein Phospholipid. In einer weiteren spezifischen Ausführungsform ist das Phospholipid ein Phosphatidylcholin.
  • In einigen Ausführungsformen weist das Lipid in der Formulierung kein Alkyllysophospholipid auf. In einigen Ausführungsformen weist das Lipid in der Formulierung kein Polyenylphosphatidylcholin auf.
  • 4.2 Grenzflächenaktiver Stoff
  • Der Ausdruck ”grenzflächenaktiver Stoff” hat seine übliche Bedeutung. Eine Liste relevanter grenzflächenaktiver Stoffe und mit grenzflächenaktiven Stoffen in Zusammenhang stehenden Definitionen ist in der EP 0 475 160 A1 (siehe z. B. Seite 6, Zeile 5 bis Seite 14, Zeile 17) und im US-Patent Nr. 6,165,500 (siehe z. B. Spalte 7, Zeile 60 bis Spalte 19, Zeile 64) bereitgestellt, die jeweils unter Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen sind sowie in geeigneten Handbüchern zu grenzflächenaktiven Stoffen oder pharmazeutischen Handbüchern, wie z. B. dem Handbook of Industrial Surfactants oder der US Pharmacopeia und der Pharm. Eu. In einigen Ausführungsformen sind die grenzflächenaktiven Stoffe die, die in den Tabellen 1 bis 18 der US-Patentanmeldung, Offenlegungsnummer 2002/0012680 A1, offengelegt am 31. Januar 2002 beschrieben sind, deren Offenbarung unter Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen ist. Die folgende Liste bietet daher nur eine Auswahl mehrerer Klassen von grenzflächenaktiven Stoffen, die in Zusammenhang mit der vorliegenden Patentanmeldung besonders üblich oder nützlich sind, wobei die Auswahl in keiner Weise vollständig oder ausschließlich ist. Bevorzugte grenzflächenaktive Stoffe, zur Verwendung in Zusammenhang mit der Offenbarung, schließen die ein, die einen HLB von größer 12 aufweisen. Die Liste schließt Folgendes ein, nämlich ionisierte langkettige Fettsäuren oder langkettige Fettalkohole, langkettige Fettammoniumsalze, wie bspw. Alkyl- oder Alkenoyltrimethyl-, -dimethyl– und -methylammoniumsalze, Alkyl- oder Alkenoylsulfatsalze, langfettkettige Dimethylaminoxide, wie Alkyl oder Alkenoyldimethylaminoxide, langfettkettige, z. B. Alkanoyl, Dimethylaminoxide und insbesondere Dodecyldimethylaminoxid, langfettkettige, z. B. Alkyl -N-methylglucamide und Alkanoyl-N-methylglucamide, wie bspw. MEGA-8, MEGA-9 und MEGA-10, N-lange-Fettkette-N,N-dimethylglycine, z. B. N-Alkyl-N,N-dimethylglycine, 3-(lange-Fettkette-Dimethylammonio)-Alkansulfonate, z. B. 3-(Acyldimethylammonio)-alkansulfonate, langfettkettige Derivate von Sulfobernsteinsäuresalzen, wie bspw. bis(2-Ethylalkyl)sulfobernsteinsäuresalze, langfettkettige Sulfobetaine, z. B. Acylsulfobetaine, langfettkettige Betaine, wie bspw. EMPIGEN BB oder ZWITTERGENT-3-16, -3-14, -3-12, -3-10, oder -3-8, oder Polyethylenglycolacylphenylether, insbesondere Nonaethylenglycoloctylphenylether, Polyethylenlangfettkettige-Ether, insbesondere Polyethylenacylether, wie bspw. Nonaethylendecylether, Nonaethylendodecylether oder Octaethylendodecylether, Polyethyleneglycolisoacylether, wie bspw. Octaethyleneglycol-isotridecylether, Polyethyleneglycolsorbitan-langfettkettige-Ester, z. B. Polyethyleneglycolsorbitanacylester und insbesondere Polyoxyethylenmonolaurat (z. B. Polysorbat 20 oder Tween 20), Polyoxyethylensorbitanmonooleat (z. B. Polysorbat 80 oder Tween 80), Polyoxyethylensorbitanmonolauroleylat, Polyoxyethylensorbitanmonopetroselinat, Polyoxyethylensorbitanmonoelaidat, Polyoxyethylensorbitanmyristoleylat, Polyoxyethylensorbitanpalmitoleinylat, Polyoxyethylensorbitan-p-etroselinylat, Polyhydroxyethylen-langfettkettige-Ether, z. B. Polyhydroxyethyleneacylether, wie Polyhydroxyethylenlaurylether, Polyhydroxyethylenmyristoylether, Polyhydroxyethylencetylstearyl, Polyhydroxyethylenpalmitylether, Polyhydroxyethylenoleoylether, Polyhydroxyethylenpalmitoleoylether, Polyhydroxyethylenlinoleyl, Polyhydroxyethylen-4, oder 6, oder 8, oder 10, oder 12-Lauryl, -Myristyl, -Palmityl, -Palmitoleyl, -Oleyl oder Linoeylether (Brij-Serie), oder in den korrespondierenden Estern, Polyhydroxyethylenlaurat, -myristat, -palmitat, -stearat oder -oleat, insbesondere Polyhydroxyethylen-8-stearat (Myrj 45) und Polyhydroxyethylen-8-oleat, polyethoxyliertes Rizinusöl 40 (Cremophor EL), Sorbitanmono-lang-Fettkette, z. B. Alkylat (Arlacel- oder Span-Serie), insbesondere Sorbitanmonolaurat (Arlacel 20, Span 20), langfettkettige, z. B. Acyl-N-methylglucamide, Alkanoyl-N-methylglucamide, insbesondere Decanoyl-N-methylglucamid, Dodecanoyl-N-methylglucamid, langfettkettige Sulfate, z. B. Alkylsulfate, Alkylsulfatsalze, wie bspw. Laurylsulfat (SDS), Oleylsulfat; langfettkettige Thioglucoside, wie bspw. Alkylthioglucoside und insbesondere Heptyl-, Octyl- und Nonyl-beta-D-thioglucopyranosid; langfettkettige Derivate von verschiedenen Kohlenhydraten, wie bspw. Pentosen, Hexosen und Disacchariden, insbesondere Alkylglucosiden und Maltosiden, wie bspw. Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decyl-beta-D-glucopyranosid oder D-Maltopyranosid; ferner auch ein Salz, insbesondere ein Natriumsalz von Cholat, Deoxycholat, Glycocholat, Glycodeoxycholat, Taurodeoxycholat, Taurocholat, ein Fettsäuresalz, insbesondere ein Oleat, Elaidat, Linoleat, Laurat oder Myristat, am häufigsten in Natriumform, Lysophospholipide, n-Octadecylenglycerophosphatidsäure, Octadecylenphosphorylglycerin, Octadecylenphosphorylserin, n-lange-Fettkette-Glycerophospatidinsäuren, wie bspw. n-Acylglycerophosphatidsäuren, insbesondere Laurylglycerophosphatidsäuren, Oleylglycerophosphatidsäure, n-lange-Fettkette-Phosphorylglycerin, wie bspw. n-Acylphosphorylglycerin, insbesondere Lauryl-, Myristoyl-, Oleoyl oder PalmitoeloylphosphoryIglycerin, n-lange-Fettkette-Phosphorylserin, wie bspw. n-Acylphosphorylserin, insbesondere Lauryl-, Myristoyl-, Oleoyl- oder Palmitoeloylphosphorylserin, n-Tetradecylglycerophosphatidsäure, n-Tetradecylphosphorylglycerin, n-Tetradecylphosphorylserin, entsprechende Elaidoyl-, Vaccenyllysophospholipide, entsprechende kurzkettige Phospholipide, sowie alle grenzflächenaktiven und somit membrandestabilisierenden Polypeptide. Die Ketten der grenzflächenaktiven Stoffe werden üblicherweise ausgewählt, um in einem Fluidzustand zu sein oder zumindest um kompatibel mit der Beibehaltung des Fluidkettenzustands in Trägeraggregaten zu sein.
  • Tabelle 5 listet bevorzugte grenzflächenaktive Stoffe in Zusammenhang mit einer Ausführungsform der Offenbarung auf.
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • In gewissen Ausführungsformen ist der grenzflächenaktive Stoff ein nichtionischer grenzflächenaktiver Stoff. Der grenzflächenaktive Stoff kann in der Formulierung in Mengen von etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, etwa 1 Gew.-% bis etwa 4 Gew.-%, etwa 4 Gew.-% bis etwa 7 Gew.-%, etwa 7 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% vorliegen. In einigen Ausführungsformen liegt die Menge des grenzflächenaktiven Stoffs in der Formulierung bei etwa 0,2% bis etwa 0,5%. In gewissen Ausführungsformen ist der nicht-ionische grenzflächenaktive Stoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Polyoxyethylensorbitanen (Polysorbat-grenzflächenaktive Stoffe), den Polyhydroxyethylenstearaten oder den Polyhydroxyethylenlaurylethern (Brij-grenzflächenaktive Stoffe). In einer spezifischen Ausführungsform ist der grenzflächenaktive Stoff ein Polyoxyethylensorbitanmonooleat (z. B. Polysorbat 80 oder Tween 80). In gewissen Ausführungsformen kann das Polysorbat eine Kette mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen aufweisen. In gewissen Ausführungsformen ist das Polysorbat, das ein oder mehrere Doppelbindungen, Verzweigungen oder Cyclogruppen aufweisen kann, in der Formulierung fluid.
  • 4.3 Formulierungen
  • In einigen Ausführungsformen weisen die Formulierungen der Erfindung nur ein Lipid und nur einen grenzflächenaktiven Stoff auf. In anderen Ausführungsformen weisen die Formulierungen der Erfindung mehr als ein Lipid und nur einen grenzflächenaktiven Stoff, z. B. zwei, drei, vier oder mehre Lipide und einen grenzflächenaktiven Stoff auf. In anderen Ausführungsformen weisen die Formulierungen der Erfindung nur ein Lipid und mehr als einen grenzflächenaktiven Stoff, z. B. zwei, drei, vier oder mehr grenzflächenaktive Stoffe und ein Lipid auf. In anderen Ausführungsformen weisen die Formulierungen der Erfindung mehr als ein Lipid und mehr als einen grenzflächenaktiven Stoff, z. B. zwei, drei, vier oder mehr Lipide und zwei, drei, vier oder mehr grenzflächenaktive Stoffe auf.
  • Die Formulierungen der Erfindung können einen breiten Bereich von Verhältnissen von Lipid zu grenzflächenaktivem Stoff aufweisen. Die Verhältnisse können als molare Verhältnisse ausgedrückt werden (Mol Lipid/Mol grenzflächenaktiver Stoff). Die molaren Verhältnisse von Lipid zu grenzflächenaktivem Stoff in den Formulierungen können bei etwa 1:3 bis etwa 30:1, bei etwa 1:2 bis etwa 30:1, bei etwa 1:1 bis etwa 30:1, bei etwa 5:1 bis etwa 30:1, bei etwa 10:1 bis etwa 30:1, bei etwa 15:1 bis etwa 30:1 oder bei etwa 20:1 bis etwa 30:1 liegen. In gewissen Ausführungsformen kann das molare Verhältnis von Lipid zu grenzflächenaktivem Stoff in den Formulierungen der Erfindung bei etwa 1:2 bis etwa 10:1 liegen. In gewissen Ausführungsformen liegt das Verhältnis bei etwa 1:1 bis etwa 2:1, etwa 2:1 bis etwa 3:1, etwa 3:1 bis etwa 4:1, etwa 4:1 bis etwa 5:1 oder etwa 5:1 bis etwa 10:1. In gewissen Ausführungsformen liegt das molare Verhältnis bei etwa 10:1 bis etwa 30:1, bei etwa 10:1 bis etwa 20:1, bei etwa 10:1 bis etwa 25:1 und bei etwa 20:1 bis etwa 25:1. In spezifischen Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Lipid zu grenzflächenaktivem Stoff bei etwa 1,0:1,0, bei etwa 1,25:1,0, bei etwa 1,5/1,0, bei etwa 1,75/1,0, bei etwa 2,0/1,0, bei etwa 2,5/1,0, bei etwa 3,0/1,0 oder etwa 4,0/1,0.
  • Die Formulierungen der Erfindung können ferner verschiedene Mengen der Gesamtmenge der folgenden Bestandteile aufweisen: Lipid und grenzflächenaktiver Stoff kombiniert (TA). Die TA-Menge kann in Gew.-% bezogen auf die gesamte Zusammensetzung ausgedrückt werden. In einer Ausführungsform liegt der TA bei etwa 1% bis etwa 40%, etwa 5% bis etwa 30%, etwa 7,5% bis etwa 15%, etwa 5% bis etwa 10%, etwa 10% bis etwa 20% oder etwa 20% bis etwa 30%. In spezifischen Ausführungsformen liegt der TA bei 8%, 9%, 10%, 15% oder 20%.
  • Ausgewählte Bereiche für die Gesamtlipidmengen und die Verhältnisse Lipid/grenzflächenaktiver Stoff (mol/mol) für die Formulierungen der Erfindung sind nachstehend in Tabelle 6 beschrieben: Tabelle 6: Gesamtmenge und Verhältnis Lipid zu grenzflächenaktivem Stoff
    TA (und grenzflächenaktiver Stoff) (%) Lipid/grenzflächenaktiver Stoff (mol/mol)
    5 bis 10 1,0 bis 1,25
    5 bis 10 1,25 bis 1,75
    5 bis 10 1,75 bis 2,25
    5 bis 10 2,25 bis 3,00
    5 bis 10 3,00 bis 4,00
    5 bis 10 4,00 bis 8,00
    5 bis 10 10,00 bis 13,00
    5 bis 10 15,00 bis 20,00
    5 bis 10 20,00 bis 22,00
    5 bis 10 22,00 bis 25,00
    10 bis 20 1,0 bis 1,25
    10 bis 20 1,25 bis 1,75
    10 bis 20 1,25 bis 1,75
    10 bis 20 2,25 bis 3,00
    10 bis 20 3,00 bis 4,00
    10 bis 20 4,00 bis 8,00
    10 bis 20 10,00 bis 13,00
    10 bis 20 15,00 bis 20,00
    10 bis 20 20,00 bis 22,00
    10 bis 20 22,00 bis 25,00
  • Die Formulierungen der Erfindung weisen keinen pharmazeutischen Wirkstoff auf, der zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie zusammenhängen, oder irgendeiner der zuvor angeführten Krankheiten in irgendeinem Land eine pharmazeutische oder Marktzulassung erhalten hat.
  • Die Formulierungen der Erfindung können gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Inhaltsstoffe aufweisen: Co-Lösungsmittel, Chelatoren, Puffer, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Mikrobizide, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, Schmiermittel und Verdicker. Bevorzugte Mengen der optionalen Bestandteile sind in Tabelle 7 beschrieben.
  • Die Formulierungen der Erfindung können einen Puffer aufweisen, um den pH der wässrigen Lösung in einen Bereich von pH 3,5 bis pH 9, pH 4 bis pH 7,5 oder pH 4 bis pH 6,5 einzustellen. Beispiele für Puffer schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Acetatpuffer, Lactatpuffer, Phosphatpuffer und Propionatpuffer,
  • Die Formulierungen der Erfindung werden typischerweise in wässrigen Medien formuliert. Die Formulierungen können mit oder ohne Co-Lösungsmittel, wie bspw. niedere Alkohole, formuliert werden.
  • Ein ”Mikrobizid” oder ein ”antimikrobielles” Mittel, wird üblicherweise zugegeben, um die Bakterienzahl in pharmazeutischen Formulierungen zu reduzieren. Einige Beispiele für Mikrobizide sind kurzkettige Alkohole, einschließlich von Ethyl- und Isopropylalkohol, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Chlorbenzylalkohol, Dichlorbenzylalkohol, Hexachlorophen; phenolische Verbindungen, wie bspw. Cresol, 4-Chlor-m-cresol, p-Chlor-m-xylol, Dichlorophen, Hexachlorophen, Povidon-Iod; Parabene, insbesondere Alkylparabene, wie bspw. Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylparaben, Benzylparaben; Säuren, wie bspw. Sorbinsäure, Benzoesäure und deren Salze; quaternäre Ammoniumverbindungen, wie bspw. Alkoniumsalze, z. B. ein Bromid, Benzalkoniumsalze, wie bspw. ein Chlorid oder ein Bromid, Cetrimoniumsalze, z. B. ein Bromid, Phenoalkeciniumsalze, wie bspw. Phenododeciniumbromide, Cetylpyridiniumchlorid und andere Salze; des Weiteren Quecksilberverbindungen, wie bspw. Phenylquecksilberacetat, -borat oder -nitrat, Thiomersal, Chlorhexidin oder dessen Gluconat, oder jegliche antibiotisch wirksamen Verbindungen biologischen Ursprungs oder jede geeignete Mischung davon.
  • Beispiele für ”Antioxidantien” sind butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT) und di-tert-Butylphenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX, etc.), tertiäres Butylhydrochinon (TBHQ), Propylgallat (PG), 1-O-Hexyl-2,3,5-trimethylhydrochinon (HTHQ); aromatische Amine (Diphenylamin, p-Alkylthio-o-anisidin, Ethylendiamin-Derivate, Carbazol, Tetrahydroindenoindol); Phenole und phenolische Säuren (Guaiacol, Hydrochinon, Vanillin, Gallussäuren und deren Ester, Protocatechusäure, Chinisäure, Syringasäure, Ellaginsäure, Salicylsäure, Nordihydroguaiaretinsäure (NDGA), Eugenol); Tocopherole (einschließlich Tocopherole (alpha, beta, gamma, delta) und deren Derivate, wie bspw. Tocopherylacylat (z. B. -acetat, -laurat, myristat, -palmitat, -oleat, -linoleat, usw., oder jegliches andere geeignete Tocopheryllipoat), Tocopheryl-POE-Succinat; Trolox und entsprechende Amid- und Thiocarboxamid-Analoga; Ascorbinsäure und ihre Salze, Isoascorbat, (2 oder 3 oder 6)-o-Alkylascorbinsäuren, Ascorbylester (z. B. 6-o-Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl-, Oleoyl, oder Linoleoyl-L-ascorbinsäure, usw.). Ebenfalls nützlich sind die vorzugsweise oxidierten Verbindungen, wie bspw. Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Thioharnstoff; Chelatbildner, wie bspw. EDTA, GDTA, Desferal; verschiedene endogene Verteidigungssysteme, wie bspw. Transferrin, Lactoferrin, Ferritin, Cearuloplasmin, Haptoglobion, Heamopexin, Albumin, Glucose, Ubichinol-10); enzymatische Antioxidantien, wie z. B. Superoxiddismutase und Metallkomplexe mit ähnlicher Aktivität einschließlich von Catalase, Glutathionperoxidase und weniger komplexen Molekülen, wie bspw. Betacarotin, Bilirubin, Harnsäure; Flavonoide (Flavone, Flavonole, Flavonone, Flavanonale, Chacone, Anthocyanine), N-Acetylcystein, Mesna, Glutathion, Thiohistidin-Derivate, Triazole; Tannine, Zimtsäure, Hydroxyzimtsäuren und deren Ester (Coumarinsäuren und deren Ester, Caffeinsäure und deren Ester, Ferulasäure, (iso-)Chlorogensäure, Sinapinsäure); Gewürzextrakte (z. B. aus Nelken, Zimt, Salbei, Rosmarin, Macis, Oregano, Piment, Muskatnuss); Carnosinsäure, Carnosol, Carsolinsäure, Rosmarinsäure, Rosmarindiphenol, Gentisinsäure, Ferulasäure; Hafermehlextrakte, wie bspw. Avenanthramid 1 und 2; Thioether, Dithioether, Sulfoxide, Tetraalkylthiuramdisulfide; Phytinsäure, Steroid-Derivate (z. B. U74006F); Tryptophan-Metabolite (z. B. 3-Hydroxykynurenin, 3-Hydroxyanthranilsäure) und Organochalcogenide.
  • ”Verdicker” werden dazu verwendet, die Viskosität der pharmazeutischen Formulierungen zu erhöhen und können ausgewählt werden aus den pharmazeutisch annehmbaren hydrophilen Polymeren, wie bspw. den teilweise veretherten Cellulosederivaten, die Folgendes aufweisen, nämlich Carboxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxypropylmethyl- oder Methylcellulose; den komplett synthetischen hydrophilen Polymeren, die Folgendes aufweisen, nämlich Polyacrylate, Polymethacrylate, Poly(hydroxyethyl)-, Poly(hydroxypropyl)-, Poly(hydroxypropylmethyl)methacrylat, Polyacrylonitril, Methallylsulfonat, den Polyethylenen, den Polyoxyethylenen, den Polyethylenglycolen, Polyethylenglycollactid, Polyethylenglycoldiacrylat, Polyvinylpyrrolidon, den Polyvinylalkoholen, Poly(propylmethacrylamid), Poly(propylenfumarat-co-ethylenglycol), den Polyoxameren, den Polyaspartamiden, (Hydrazin-vernetzte)-hyaluronsäure, Silicon; den natürlichen Gummis, die Folgendes aufweisen, nämlich Alginate, Carrageenan, Guar-Gummi, Gelatine, Traganth, (amidiertes) Pektin, Xanthan, Chitosan, Collagen, Agarose; Mischungen und weitere Derivate oder Co-Polymere davon und/oder anderen pharmazeutisch oder zumindest biologisch annehmbaren Polymere.
  • Die Formulierungen der vorliegende Erfindung können ferner ein polares flüssiges Medium aufweisen. Die Formulierungen der Erfindung können in einem wässrigen Medium verabreicht werden. Die der vorliegenden Erfindung können in Form einer Lösung, einer Suspension, einer Emulsion, einer Creme, einer Lotion, eines Balsams, eines Gels, eines Sprays, einer filmbildenden Lösung oder eines Lacks vorliegen.
  • In einigen Ausführungsformen betrifft die Erfindung die Verwendung einer vesikulären Formulierung, wie zuvor beschrieben, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen. In einigen Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine vesikuläre Formulierung oder eine pharmazeutischen Zusammensetzung, die zumindest ein Phospholipid und einen nichtionischen grenzflächenaktiven Stoff aufweist für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen, wobei die Formulierung oder pharmazeutische Zusammensetzung für die subkutane, topische oder intravenöse Anwendung formuliert ist.
  • Tabelle 7 listet bevorzugte Hilfsstoffe für die Formulierung auf.
  • Figure 00460001
  • 4.4 Vesikuläre Formulierung
  • Auch wenn dies nicht auf irgendeinen Wirkmechanismus oder irgendeine Theorie beschränkt sein soll, können die Formulierungen der Erfindung Vesikel oder ESAs bilden, die durch ihre Adaptionsfähigkeit, Deformierbarkeit oder Penetrierbarkeit charakterisiert sind.
  • Der Ausdruck ”Adaptionsfähigkeit” des Vesikels oder Aggregats, welche die ”tolerierbare Oberflächenbiegung” regelt, ist als die Fähigkeit eines gegebenen Vesikels oder Aggregats definiert, seine Eigenschaften, wie Form, Längenverhältnis und Verhältnis von Oberfläche zu Volumen auf einfache Weise zu verändern. Die Vesikel dieser Erfindung können durch ihre Fähigkeit charakterisiert werden, die Form und Eigenschaften der Aggregate den anisotropen Belastungen anzupassen, die durch das Hindurchtreten durch eine Pore verursacht werden. Eine ausreichende Adaptionsfähigkeit impliziert, dass ein Vesikel oder ein Aggregat verschiedene unidirektionale Kräfte oder Belastungen, wie z. B. solche, die durch Druck hervorgerufen werden, ohne extensive Fragmentierung aushalten kann, was ein ”stabiles” Aggregat definiert. Wenn ein Aggregat durch eine Barriere hindurchtritt, wobei diese Bedingung erfüllt wird, sind die Ausdrücke ”Adaptionsfähigkeit” und (Form-)”Deformierbarkeit” plus ”Permeabilität” im Wesentlichen äquivalent. Eine ”Barriere” im Zusammenhang mit dieser Erfindung ist (wie z. B. in EP 0 475 160 und WO 98/17255 ) ein Körper mit engen, sich durch diesen hindurch erstreckenden Poren, wobei solche engen Poren einen Radius aufweisen, der zumindest 25% kleiner ist als der Radius der ESAs (wenn diese als kugelförmig angesehen werden), bevor diese ESAs durch solche Poren hindurchtreten.
  • Der Ausdruck ”eng”, wenn dieser in Verbindung mit einer Pore verwendet wird, impliziert, dass der Porenradius wesentlich, typischerweise zumindest 25% kleiner, ist als der Radius der Entität, die im Hinblick auf ihre Fähigkeit, durch die Pore hindurchzutreten, getestet wird. Der notwendige Unterschied sollte typischerweise für engere Poren größer sein. Die Verwendung der Grenze von 25% ist daher für Durchmesser > 150 nm recht gut geeignet, während für kleinere Systeme, z. B. mit einem Durchmesser < 50 nm, eine Anforderung eines Unterschieds von > 100% besser geeignet ist. Für Durchmesser um 20 nm wird häufig ein Aggregatdurchmesserunterschied von zumindest 200% benötigt.
  • Der Ausdruck ”semipermeabel”, wenn dieser in Zusammenhang mit einer Barriere verwendet wird, impliziert, dass eine Lösung durch Öffnungen, die durch die Barriere hindurchgehen, durchdringen kann, während eine Suspension nicht adaptierbarer Aggregate (solche, die groß genug sind, dass die oben genannte Definition von ”engen” Poren zutrifft) dies nicht kann. Konventionelle Lipidvesikel (Liposome), die aus jedem herkömmlichen Phosphatidylcholin in der lamellaren Gelphase oder auch irgendeiner biologischen Phosphatidylcholin/Cholesterin 1:1 mol/mol-Mischung oder auch vergleichbaren großen Öltröpfchen, die alle den angegebenen relativen Durchmesser aufweisen, hergestellt sind, sind drei Beispiele für solche nicht-adaptierbaren Aggregate.
  • Der Ausdruck ”stabil” bedeutet, dass die getesteten Aggregate ihren Durchmesser spontan oder unter den mit dem Transport verbundenen mechanischen Belastungen (z. B. während des Durchgangs durch eine semipermeable Barriere) nicht unannehmbar verändern, was in den meisten Fällen bedeutet, dass sie dieses nur zu einem pharmazeutisch annehmbaren Grad tun. Eine Veränderung von 20 bis 40% wird üblicherweise als annehmbar angesehen; das Halbieren oder Verdoppeln des Aggregatdurchmessers ist eine Grenzlinie und eine größere Veränderung des Durchmessers ist typischerweise unannehmbar. Alternativ und sehr zweckmäßig wird die Veränderung im Aggregatdurchmesser, die aus einem Durchtreten durch eine Pore unter Druck resultiert, verwendet, um die Systemstabilität zu bewerten; die gleichen Kriterien werden dann angewendet wie für die ”engen” Poren mutatis mutandis. Um die korrekten Werte für eine Veränderung im Aggregatdurchmesser zu erhalten, kann eine Korrektur für Fluss-/Vortexeffekte notwendig sein. Diese Verfahren sind in mehr Detail in den Publikationen der Anmelderin in Cevc et al., Biochim. Biophys. Acta 2002; 1564: 21–30 beschrieben.
  • Der nichtzerstörende Durchgang von ultradeformierbaren Aggregaten aus gemischten Lipiden durch enge Poren in einer semipermeablen Barriere ist somit diagnostisch für eine hohe Adaptionsfähigkeit des Aggregats. Wenn der Porenradius zweimal kleiner ist als der durchschnittliche Aggregatradius, muss das Aggregat seine Form und sein Verhältnis von Oberfläche zu Volumen um zumindest 100 verändern, um durch die Barriere hindurchzutreten, ohne zu fragmentieren. Eine einfache und reversible Veränderung in der Form des Aggregats impliziert unvermeidbar eine hohe Deformierbarkeit des Aggregats und benötigt eine hohe Adaption im Oberfläche-zu-Volumen-Verhältnis. Eine Veränderung im Oberfläche-zu-Volumen-Verhältnis per se impliziert: a) eine hohe Volumenkompressibilität, z. B. im Fall von kompakten Tröpfchen, die Material enthalten, das sich vom suspendierenden Fluid unterscheidet und mit diesem nicht mischbar ist; b) eine hohe Aggregatmembranpermeabilität, z. B. im Fall von Vesikeln, bei denen ein freier Austausch von Fluid zwischen dem inneren und äußeren Vesikelvolumen besteht.
  • Die Vesikel oder ESAs der vorliegenden Erfindung besitzen ”Adaptionsfähigkeit”, die unter Verwendung des folgenden Verfahrens bewertet werden kann: 1) Messen des Flusses (ja) der Aggregat- oder ESA-Suspension durch eine semipermeable Membran (z. B. gravimetrisch) für verschiedene, den Transport antreibende Drücke über die Barriere (Δp); 2), Berechnen der Druckabhängigkeit der Barrieredurchdringbarkeit P für die Suspension durch Teilen jedes gemessenen Flusswertes durch den entsprechenden Druckwert: P(Δp) = ja(Δp)/Δp; 3) Überwachen des Verhältnisses des anfänglichen und des Endvesikeldurchmessers 2rves(Δp)/2rves,0 (z. B. durch dynamische Lichtstreuung), wobei 2rves(Δp) der Vesikeldurchmesser nach Durchgang durch die semipermeable Membran angetrieben durch Δp ist, ist und 2rve,0 der Anfangsvesikeldurchmesser ist, und wenn nötig Durchführen von Korrekturen für die Flusseffekte; und 4) Abgleichen der beiden Datensätze P(Δp) gegen rves(Δp)/rves,0, um den Koexistenzbereich für hohe Aggregatadaptionsfähigkeit und Stabilität zu bestimmen.
  • Es ist ferner nützlich, aber nicht essentiell, die experimentellen Durchdringbarkeitsdaten innerhalb des Gerüsts einer Maxwell-Abschätzung im Hinblick auf den notwendigen Druckwert p* und im Hinblick auf den maximalen Durchdringbarkeitswert Pmax zu parametrisieren. Es ist dabei plausibel, alle Beiträge zur Energie eines sich bewegenden Aggregats (Deformationsenergie(n), thermische Energien, Scherarbeit etc.) zu einer einzigen Gesamtenergie aufzusummieren. Von der Populationsdichte der energetischen Level des Aggregats im Gleichgewicht kann dann ausgegangen werden, dass diese einer Maxwell'schen Verteilung entspricht. Bei allen Aggregaten mit einer Gesamtenergie, die größer ist als die Aktivierungsenergie EfEA, wird schlussendlich davon ausgegangen, dass diese durch die Barriere hindurchtreten. Die Wahrscheinlichkeit für solche Aggregate, durch Poren hindurchzutreten, wird dann durch die folgende Formel angegeben, wobei E dimensionslose Aggregatenergieeinheiten der Aktivierungsenergie EA darstellt:
    Figure 00500001
  • Es ist daher plausibel, die Barrieredurchdringbarkeit einer gegebenen Suspension als Funktion des den Transport antreibenden Drucks durch die folgende Formel anzugeben, wobei P die maximale mögliche Durchdringbarkeit einer gegebenen Barriere ist (für Aggregate mit null Transportwiderstand ist die Durchdringbarkeit identisch zur Durchdringbarkeit des Flusses des suspendierenden Medium) und wobei p* ein einstellbarer Parameter ist, der die Drucksensitivität und somit den Transportwiderstand des getesteten Systems beschreibt (für Barrieren mit einem feststehenden Porenradius ist die Sensitivität lediglich eine Funktion der Aggregateigenschaften; für nicht-interagierende Partikel wird die Sensitivität durch die Adaptionsfähigkeit des Aggregats dominiert, was es möglich macht anzunehmen, dass aa proportional zu 1/p* ist
    Figure 00510001
  • Andere Verfahren zum Testen der Deformierbarkeit und Adaptionsfähigkeit, die dazu verwendet werden können, die Zusammensetzungen der Erfindung zu charakterisieren, sind z. B. in den US-Patentanmeldungen Offenlegungsnummern 2004/0071767 und 2004/0105881 dargestellt, die jeweils durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind, als wären sie in ihrer Gesamtheit hier dargestellt.
  • 4.5 Verfahren zur Anwendung/Behandlung
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypolipidämie, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie zusammenhängen, die das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zumindest ein Phospholipid und einen nicht-ionischen grenzflächenaktiven Stoff aufweist, an ein Subjekt, das dieses benötigt, aufweisen. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypolipidämie, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie zusammenhängen, die das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die im Wesentlichen aus zumindest einem Phospholipid und einem nicht-ionischen grenzflächenaktiven Stoff, einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und ggf. Puffern, Antioxidantien, Konservierungsmitteln, Mikrobiziden, antimikrobiellen Mitteln, weichmachenden Mitteln, Co-Lösungsmitteln und/oder Verdickern besteht, an ein Subjekt, das dieses benötigt, aufweisen. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypolipidämie, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie zusammenhängen, die das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die aus zumindest einem Phospholipid und einem nicht-ionischen grenzflächenaktiven Stoff, einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einem oder mehreren der Folgenden besteht, nämlich Puffern, Antioxidantien Konservierungsmitteln, Mikrobiziden, antimikrobiellen Mitteln, weichmachenden Mitteln, Co-Lösungsmitteln und/oder Verdickern, an ein Subjekt, das dieses benötigt, aufweisen.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Entzündungen, Asthma, Bronchospasmus, atherothrombotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, venösen thrombotischen Erkrankungen, Schmerzen, Dysmenorrhoe, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, dem Fettsäurestoffwechsel, Metalltoxizitäten oder anderen Toxizitäten, der Alzheimerschen Krankheit, Gicht oder Makulardegeneration, wie bspw. AMD, oder einer Pilzinfektion zusammenhängen, die das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zumindest ein Phospholipid und einen nicht-ionischen grenzflächenaktiven Stoff aufweist, an ein Subjekt, das dieses benötigt, aufweisen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anwendung organische Materie sequestriert. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Entzündungen, Asthma, Bronchospasmus, atherothrombotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, venösen thrombotischen Erkrankungen, Schmerzen, Dysmenorrhoe, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, dem Fettsäurestoffwechsel, Metalltoxizitäten oder anderen Toxizitäten, der Alzheimerschen Krankheit, Gicht oder Makulardegeneration, wie bspw. AMD, oder einer Pilzinfektionen zusammenhängen, die das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die im Wesentlichen aus zumindest einem Phospholipid und einem nicht-ionischen grenzflächenaktiven Stoff, einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und ggf. Puffern, Antioxidantien, Konservierungsmitteln, Mikrobiziden, antimikrobiellen Mitteln, weichmachenden Mitteln, Co-Lösemitteln und/oder Verdickern besteht, an ein Subjekt, das dieses benötigt, aufweisen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anwendung organische Materie sequestriert. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Entzündungen, Asthma, Bronchospasmus, atherothrombotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, venösen thrombotischen Erkrankungen, Schmerzen, Dysmenorrhoe, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, dem Fettsäurestoffwechsel, Metalltoxizitäten oder anderen Toxizitäten, der Alzheimerschen Krankheit, Gicht oder Makulardegeneration, wie bspw. AMD, oder einer Pilzinfektionen zusammenhängen, die das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die aus zumindest einem Phospholipid und einem nicht-ionischen grenzflächenaktiven Stoff, einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einem oder mehreren der Folgenden besteht, nämlich Puffern, Antioxidantien, Konservierungsmitteln, Mikrobiziden, antimikrobiellen Mitteln, weichmachenden Mitteln, Co-Lösemitteln und Verdickern, an ein Subjekt, das dieses benötigt, aufweisen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Verabreichung organische Materie sequestriert.
  • 4.6 Packungen
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Packung oder Kit, die (der) einen oder mehrere Behälter, die mit den Formulierungen der Erfindung gefüllt sind, und Anweisungen zur Verabreichung der Formulierung an einen Patienten oder ein Subjekt, der (das) dieses benötigt, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen, aufweist. In gewissen Ausführungsformen weist die Formulierung ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere grenzflächenaktive Stoffe auf. In gewissen Ausführungsformen weist die Formulierung keinen nichtlipidischen, nichtgrenzflächenaktiven, pharmazeutischen Wirkstoff auf, der für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie in Zusammenhang stehen, oder irgendeiner der zuvor ausgeführten Erkrankungen in irgendeinem Land eine pharmazeutische oder Marktzulassung erhalten hat. In verschiedenen Ausführungsformen weist der Behälter eine Formulierung auf, die als Suspension, Emulsion Gel, Creme, Lotion, Spray, filmbildende Lösung oder Lack formuliert ist. Die Erfindung betrifft Packungen oder Kits, die in jedem der oben beschriebenen Verfahren verwendet werden können.
  • 5. BEISPIELE
  • 5.1 Beispiel 1: Beispielformulierungen
  • Die folgenden beispielhaften Formulierungen für die topische Verabreichung können durch das folgende Verfahren hergestellt werden:
  • 1. Herstellung der organischen Phase, die alle lipophilen Hilfsstoffe enthält
  • Die organische Phase wird durch Einwiegen des Lipids, des grenzflächenaktiven Stoffes, aller zusätzlichen lipophilen Hilfsstoffe in geeignete Behälter, gefolgt von einem Vermischen dieser Bestandteile zu einer anoptisch isotropen Phase, die als klare Lösung erscheint, hergestellt. Während des Mischens wird die organische Phase erwärmt werden, aber die Temperatur darf 45°C nicht übersteigen.
  • 2. Herstellung der wässrigen Phase
  • Die wässrige Phase wird durch Einwiegen der nichtlipophilen Bestandteile und Wasser, das als Lösungsmittel dient, in geeignete Behälter und dann Vermischen dieser Bestandteile in eine klare Lösung hergestellt. Während des Vermischens wird die Temperatur auf 40°C angehoben.
  • 3. Herstellung eines konzentrierten Zwischenprodukts durch Kombinieren der beiden Phasen
  • Die isotrope organische Phase und die klare wässrige Phase werden in einem geeigneten Gefäß unter Rühren vermischt. Vor und während des Vermischens muss die Temperatur der beiden Phasen zwischen 35°C und 45°C gehalten werden. Das resultierende Zwischenprodukt wird mechanisch bei 40°C homogenisiert. Vor dem Beginn der Homogenisierung wird der Druck in dem Herstellungsgefäß auf –0,08 MPa abgesenkt. Die gewünschte durchschnittliche Trägergröße wird üblicherweise nach 10 Minuten Homogenisieren erreicht.
  • Während der Herstellung des konzentrierten Zwischenprodukts müssen drei Verfahrensparameter sorgfältig überwacht werden: Temperatur, Drehgeschwindigkeit des Homogenisierers und Gesamtverarbeitungszeit.
  • 4. Herstellung des Massenendprodukts durch Vermischen des konzentrierten Zwischenprodukts mit Verdünnungspuffer.
  • Das konzentrierte Zwischenprodukt wird mit dem Verdünnungspuffer auf die gewünschte Endkonzentration verdünnt. Die Mischung wird in einem Mischgefäß bei 20°C vorsichtig zur Homogenität gerührt.
  • Tabelle 8 beschreibt die Mengen an grenzflächenaktivem Stoff und Lipiden und anderen Hilfsstoffen in den Transfersomformulierungen, die als Prozent der Gesamtmenge der Formulierung beschrieben sind.
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Beispielformulierung 1
  • Formulierung 1 weist Folgendes auf, nämlich Sphingomyelin (Hirn) (47,944 mg/g) als Lipid, Tween 80 (42,056 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Lactatpuffer (pH 4), Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (.0500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 2
  • Formulierung 2 weist Folgendes auf, nämlich Sphingomyelin (Hirn) (53,750 mg/g) als Lipid, Tween 80 (31,250 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Lactat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (15,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 3
  • Formulierung 3 weist Folgendes auf, nämlich Sphingomyelin (Hirn) (90,561 mg/g) als Lipid, Tween 80 (79,439 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Lactat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 4
  • Formulierung 4 weist Folgendes auf, nämlich Sphingomyelin (Hirn) (47,944 mg/g) als Lipid, Tween 80 (42,056 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Lactat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 5
  • Formulierung 5 weist Folgendes auf, nämlich Sphingomyelinlauroyl (50,607 mg/g) als Lipid, Brij 98 (44,393 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (10,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 6
  • Formulierung 6 weist Folgendes auf, nämlich Sphingomyelinlauroyl (90,561 mg/g) als Lipid, Brij 98 (79,439 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 7
  • Formulierung 7 weist Folgendes auf, nämlich Sphingomyelinlauroyl (49,276 mg/g) als Lipid, Brij 98 (79,439 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 8
  • Formulierung 8 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylglycerin (53,750 mg/g) als Lipid, Brij 98 (31,250 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, HTHQ (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 9
  • Formulierung 9 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylglycerin (90,561 mg/g) als Lipid, Brij 98 (79,439 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, HTHQ (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 10
  • Formulierung 10 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylglycerin (41,351 mg/g) als Lipid, Brij 98 (48,649 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, HTHQ (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 11
  • Formulierung 11 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylglycerin (47,882 mg/g) als Lipid, Brij 98 (37,118 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, HTHQ (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 12
  • Formulierung 12 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylglycerin (95,764 mg/g) als Lipid, Brij 98 (74.236 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, HTHQ (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 13
  • Formulierung 13 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylinositol (66,676 mg/g) als Lipid, Span 20 (24,324 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), HTHQ (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (25,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 14
  • Formulierung 14 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylinositol (62,027 mg/g) als Lipid, Span 20 (22,973 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, HTHQ (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 15
  • Formulierung 15 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylinositol (124,054 mg/g) als Lipid, Span 20 (45,946 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, HTHQ (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (36,510 mg/g).
  • Beispielformulierung 16
  • Formulierung 16 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylinositol (62,687 mg/g) als Lipid, Span 20 (32,313 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, HTHQ (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 17
  • Formulierung 17 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidsäure (41,853 mg/g) als Lipid, Tween 80 (43.147 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g), und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 18
  • Formulierung 18 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidsäure (95,764 mg/g) als Lipid, Tween 80 (74,236 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g), und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 19
  • Formulierung 19 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidsäure (47,882 mg/g) als Lipid, Brij 98 und Tween 80 (37,118 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, und EDTA (3,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 20
  • Formulierung 20 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidsäure (45,000 mg/g) als Lipid, Span 20 und Tween 80 (45,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, und EDTA (1,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 21
  • Formulierung 21 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (31,935 mg/g) als Lipid, Cremophor und Span 20 (58,065 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Lactat (pH 5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHA (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (15,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 22
  • Formulierung 22 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (42,500 mg/g) als Lipid, Cremophor und Tween 80 (42,500 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Lactat (pH 6,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHA (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 23
  • Formulierung 23 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (38,276 mg/g) als Lipid, Cremophor (51,724 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Lactat (pH 4) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHA (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (36,510 mg/g).
  • Beispielformulierung 24
  • Formulierung 24 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (42.500 mg/g ) als Lipid, Cremophor (42.500 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Lactat (pH 4) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHA (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (15,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 25
  • Formulierung 25 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (85,000 mg/g) als Lipid, Cremophor (85,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Lactat (pH 4) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHA (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 26
  • Formulierung 26 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (38,276 mg/g) als Lipid, Cremophor (51,276 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Lactat (pH 5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHA (0,200 mg/g) als Antioxidans, und EDTA (1,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 27
  • Formulierung 27 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (36,429 mg/g) als Lipid, Cremophor (48,571 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Lactat (pH 5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHA (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 28
  • Formulierung 28 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (72,299 mg/g) als Lipid, Cremophor (97,701 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Lactat (pH 5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHA (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (15,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 29
  • Formulierung 29 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylethanolamin (46,250 mg/g) als Lipid, Tween 80 (46,250 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (20,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 30
  • Formulierung 30 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylethanolamin (38,804 mg/g) als Lipid, Tween 80 (46,196 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (15,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 31
  • Formulierung 31 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylethanolamin (36,667 mg/g) als Lipid, Brij 98 und Tween 80 (33,333 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 32
  • Formulierung 32 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (23,333 mg/g) als Lipid, Cremophor und Brij 98 (66,667 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 33
  • Formulierung 33 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (45,833 mg/g) als Lipid, Brij 98 (41,667 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 34
  • Formulierung 34 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (31,957 mg/g) als Lipid, Brij 98 (38,043 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 35
  • Formulierung 35 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (47,143 mg/g) als Lipid, Brij 98 (42,857 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (1,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (25,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 36
  • Formulierung 36 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (96,905 mg/g) als Lipid, Brij 98 (88,095 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (20,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 37
  • Formulierung 37 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (31,957 mg/g) als Lipid, Brij 98 (38,043) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 38
  • Formulierung 38 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylethanolamin (35,455 mg/g) als Lipid, Cremophor (54,545 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 39
  • Formulierung 39 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylethanolamin (84,457 mg/g) als Lipid, Cremophor (100,543 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 40
  • Formulierung 40 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylethanolamin (89,048 mg/g) als Lipid, Cremophor (80,952 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 41
  • Formulierung 41 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (41,087 mg/g) als Lipid, Tween 80 (48,913 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Propionat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (36,510 mg/g).
  • Beispielformulierung 42
  • Formulierung 42 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (45,280 mg/g) als Lipid, Tween 80 (39,720 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Propionat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 43
  • Formulierung 43 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (107,500 mg/g) als Lipid, Tween 80 (62,500 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Propionat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 44
  • Formulierung 44 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidyiglycerin (77,243 mg/g) als Lipid, Tween 80 (67,757 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Propionat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 45
  • Formulierung 45 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidyiglycerin (45,280 mg/g) als Lipid, Tween 80 (39,720 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Propionat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 46
  • Formulierung 46 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidyiglycerin (90,561 mg/g) als Lipid, Tween 80 (79,439 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Propionat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 47
  • Formulierung 47 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (47,944 mg/g) als Lipid, Tween 80 (42,056 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Propionat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (10,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 48
  • Formulierung 48 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylserin (50,607 mg/g) als Lipid, Brij 98 (44,393 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 5,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), und EDTA (1,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 49
  • Formulierung 49 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylserin (107,500 mg/g) als Lipid, Brij 98 (62,500 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 5,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 50
  • Formulierung 50 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylserin (47,944 mg/g) als Lipid, Brij 98 (42,056 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 5,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 51
  • Formulierung 51 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (46,364 mg/g) als Lipid, Brij 98 (38,636 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (25,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 52
  • Formulierung 52 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (46,364 mg/g) als Lipid, Brij 98 (38,636 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (20,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 53
  • Formulierung 53 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (46,098 mg/g) als Lipid, Brij 98 (43,902 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (15,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 54
  • Formulierung 54 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (43,537 mg/g) als Lipid, Brij 98 (41,463 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 55
  • Formulierung 55 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (45,000 mg/g) als Lipid, Brij 98 (45,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 56
  • Formulierung 56 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (59,492 mg/g) als Lipid, Brij 98 (30,508 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 57
  • Formulierung 57 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (39,054 mg/g) als Lipid, Brij 98 (45,946 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 58
  • Formulierung 58 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin (35,854 mg/g) als Lipid, Brij 98 (34,146 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 59
  • Formulierung 59 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (50,000 mg/g) als Lipid, Tween 80 (40,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 60
  • Formulierung 60 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (38,571 mg/g) als Lipid, Tween 80 (51,429 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g), und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 61
  • Formulierung 61 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (41,954 mg/g) as phospholipid, Tween 80 (50,546 mg/g) als grenzflächenaktiver Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g), und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 62
  • Formulierung 62 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (42,632 mg/g) als Lipid, Tween 80 (47,368 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 63
  • Formulierung 63 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (46,098 mg/g) als Lipid, Tween 80 (43,902 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 64
  • Formulierung 64 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (39,721 mg/g) als Lipid, Tween 80 (50,279 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 65
  • Formulierung 65 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (44,198 mg/g) als Lipid, Tween 80 (50,802 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 66
  • Formulierung 66 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (46,453 mg/g) als Lipid, Tween 80 (51,047 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 67
  • Formulierung 67 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (51,221 mg/g) als Lipid, Tween 80 (43,779 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 68
  • Formulierung 68 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (54,167 mg/g) als Lipid, Tween 80 (43,333 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 69
  • Formulierung 69 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (66,440 mg/g) als Lipid, Brij 98 (23,560 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g). Beispielformulierung 69 ist eine Emulsion.
  • Beispielformulierung 70
  • Formulierung 70 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (66,440 mg/g) als Lipid, Brij 98 (23,560 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g). Beispielformulierung 70 ist eine Suspension.
  • Beispielformulierung 71
  • Formulierung 71 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (66,440 mg/g) als Lipid, Brij 98 (23,560 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 72
  • Formulierung 72 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g) als Lipid, Tween 80 (50,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g). Beispielformulierung 72 ist eine Emulsion.
  • Beispielformulierung 73
  • Formulierung 73 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g) als Lipid, Tween 80 (50,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g). Beispielformulierung 73 ist eine Suspension.
  • Beispielformulierung 74
  • Formulierung 74 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g) als Lipid, Tween 80 (50,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5,5) Puffer, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 75
  • Formulierung 75 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g) als Lipid, Tween 80 (50,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 76
  • Formulierung 76 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g) als Lipid, Brij 98 (50,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzalkoniumchlorid (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 77
  • Formulierung 77 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g) als Lipid, Tween 80 (50,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 78
  • Formulierung 78 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (66,440 mg/g) als Lipid, Brij 98 (23,560 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzalkoniumchlorid (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 79
  • Formulierung 79 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (66,440 mg/g) als Lipid, Brij 98 (23,560 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 80
  • Formulierung 80 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g) als Lipid, Tween 80 (50,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5,5) Puffer, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 81
  • Formulierung 81 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g) als Lipid, Tween 80 (50,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 82
  • Formulierung 82 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (44,444 mg/g) als Lipid, Tween 80 (55,556 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 83
  • Formulierung 83 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (66,440 mg/g) als Lipid, Tween 80 (23,560 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 84
  • Formulierung 84 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (54,000 mg/g) als Lipid, Tween 80 (36,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 85
  • Formulierung 85 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (50,000 mg/g) als Lipid, Tween 80 (40,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 86
  • Formulierung 86 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (48,611 mg/g) als Lipid, Tween 80 (38,889 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 87
  • Formulierung 87 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (46,575 mg/g) als Lipid, Tween 80 (38,425 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g). Die Beispielformulierung 87 ist eine Emulsion.
  • Beispielformulierung 88
  • Formulierung 88 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (46,575 mg/g) als Lipid, Tween 80 (38,425 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g). Die Beispielformulierung 88 ist eine Suspension.
  • Beispielformulierung 89
  • Formulierung 89 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (46,575 mg/g) als Lipid, Tween 80 (38,425 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 90
  • Formulierung 90 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (50,000 mg/g) als Lipid, Tween 80 (40,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 91
  • Formulierung 91 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (94,444 mg/g) als Lipid, Tween 80 (75,556 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 92
  • Formulierung 92 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (46,712 mg/g) als Lipid, Tween 80 (38,288 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 93
  • Formulierung 93 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (48,889 mg/g) als Lipid, Tween 80 (39,111 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 94
  • Formulierung 94 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (39,721 mg/g) als Lipid, Tween 80 (50,279 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,25 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 95
  • Formulierung 95 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (90,000 mg/g) als Lipid, Phosphat Puffer (pH 6,5), Benzylalkohol oder -paraben als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 96
  • Formulierung 96 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (68,700 mg/g) als Lipid, Tween 80 (8,500 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 7,5) Puffer, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (1,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (36,51 mg/g).
  • Beispielformulierung 97
  • Formulierung 97 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (71,460 mg/g) als Lipid, Tween 80 (4,720 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 7,8) Puffer, BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, Glycerin (50,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (35,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 98
  • Formulierung 98 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (71,460 mg/g) als Lipid, Tween 80 (4,720 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 7,8) Puffer, BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, Glycerin (15,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (35,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 99
  • Formulierung 99 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (71,460 mg/g) als Lipid, Tween 80 (4,720 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 7,8) Puffer, BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (50,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (15,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 100
  • Formulierung 100 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (71,4600 mg/g) als Lipid, Tween 80 (4,720 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 7,8) Puffer, BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (50,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (35,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 101
  • Formulierung 101 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (46,575 mg/g) als Lipid, Tween 80 (38,425 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 4) Puffer, BHT (0,500 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,200 mg/g) als Antioxidantien, und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner. Beispielformulierung 101 ist eine Emulsion.
  • Beispielformulierung 102
  • Formulierung 102 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (46,575 mg/g) als Lipid, Tween 80 (38,425 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 4) Puffer, BHT (0,500 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,200 mg/g) als Antioxidantien, und EDTA (3,000 mg/g). Beispielformulierung 102 ist eine Suspension.
  • Beispielformulierung 103
  • Formulierung 103 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (54,643 mg/g) als Lipid, Tween 80 (30,357 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 4) Puffer, BHA (0,500 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,200 mg/g) als Antioxidantien, und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 104
  • Formulierung 104 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (39,72 mg/g) als Lipid, Tween 80 (50,279 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,00 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g) als weichmachendes Mittel, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 105
  • Formulierung 105 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (90,00 mg/g) als Lipid, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben als antimikrobielles Mittel (5,000 mg/s), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g) als weichmachendes Mittel, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 106
  • Formulierung 106 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (46,57 mg/g) als Lipid, Tween 80 (38,425 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 4) Puffer, BHT (0,500 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,200 mg/g) als Antioxidantien, und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner. Formulierung 106 ist als Emulsion formuliert.
  • Beispielformulierung 107
  • Formulierung 107 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (46,57 mg/g) als Lipid, Tween 80 (38,425 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 4) Puffer, BHT (0,500 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,200 mg/g) als Antioxidantien, und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner. Formulierung 107 als Suspension.
  • Beispielformulierung 108
  • Formulierung 108 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (54,64 mg/g) als Lipid, Tween 80 (30,357 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 4) Puffer, BHA (0,500 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,200 mg/g) als Antioxidantien, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 109
  • Formulierung 109 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin und Lysophospholipid (46,364 mg/g) als Lipid, Brij 98 (38,636 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (25,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 110
  • Formulierung 110 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin und Lysophospholipid (46,364 mg/g) als Lipid, Brij 98 (38,636 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (20,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 111
  • Formulierung 111 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin und Lysophospholipid (46,098 mg/g) als Lipid, Brij 98 (43,902 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (15,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 112
  • Formulierung 112 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin und Lysophospholipid (43,537 mg/g) als Lipid, Brij 98 (41,463 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 113
  • Formulierung 113 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin und Lysophospholipid (45,000 mg/g) als Lipid, Brij 98 (45,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 114
  • Formulierung 114 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin und Lysophospholipid (59,492 mg/g) als Lipid, Brij 98 (30,508 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 115
  • Formulierung 115 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin und Lysophospholipid (39,054 mg/g) als Lipid, Brij 98 (45,946 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 116
  • Formulierung 116 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylglycerin und Lysophospholipid (35,854 mg/g) als Lipid, Brij 98 (34,146 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Acetat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) als Antioxidans, Glycerin (30,000 mg/g), und EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner.
  • Beispielformulierung 117
  • Formulierung 117 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Lysophospholipid (50,000 mg/g) als Lipid, Tween 80 (40,000 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 118
  • Formulierung 118 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Lysophospholipid (38,571 mg/g) als Lipid, Tween 80 (51,429 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g), und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 119
  • Formulierung 119 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Lysophospholipid (41,954 mg/g) as phospholipid, Tween 80 (50,546 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g), und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 120
  • Formulierung 120 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Lysophospholipid (42,632 mg/g) als Lipid, Tween 80 (47,368 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g)q.
  • Beispielformulierung 121
  • Formulierung 121 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Lysophospholipid (46,098 mg/g) als Lipid, Tween 80 (43,902 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 122
  • Formulierung 122 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Lysophospholipid (39,721 mg/g) als Lipid, Tween 80 (50,279 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 123
  • Formulierung 123 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Lysophospholipid (44,198 mg/g) als Lipid, Tween 80 (50,802 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 124
  • Formulierung 124 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Lysophospholipid (46,453 mg/g) als Lipid, Tween 80 (51,047 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 125
  • Formulierung 125 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Lysophospholipid (51,221 mg/g) als Lipid, Tween 80 (43,779 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 126
  • Formulierung 126 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin (54,167 mg/g) als Lipid, Tween 80 (43,333 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Beispielformulierung 127
  • Formulierung 127 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Lysophospholipid (66,440 mg/g) als Lipid, Brij 98 (23,560 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g). Beispielformulierung 69 ist eine Emulsion.
  • Beispielformulierung 128
  • Formulierung 128 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Lysophospholipid (66,440 mg/g) als Lipid, Brij 98 (23,560 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g). Beispielformulierung 70 ist eine Suspension.
  • Beispielformulierung 129
  • Formulierung 129 weist Folgendes auf, nämlich Phosphatidylcholin und Lysophospholipid (66,440 mg/g) als Lipid, Brij 98 (23,560 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g) als Antioxidantien, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner, und Ethanol (30,000 mg/g).
  • Es ist verständlich, dass die exakten Mengen der Bestandteile der Formel geringfügig angepasst werden können, ohne den Schutzbereich der Erfindung zu verlassen. So kann z. B. die Menge des antimikrobiellen Mittels in jeder der vorstehenden Formulierungen irgendwo zwischen etwa 1 mg/g bis etwa 15 mg/g, oder etwa 5 m/g bis etwa 12 mg/g, oder bei 5,25 mg/g, 6 mg/6,7 mg/g, 8 mg/g, 9 mg/g, 10 mg/g, oder 10,25 mg/g liegen. Ferner kann das antimikrobielle Mittel auch eine Kombination von Inhaltsstoffen, z. B. Benzylalkohol und Parabenen (z. B. Ethyl und/oder Propyl) sein.
  • Die Beispielformulierungen 1 bis 129 können ggf. auch Verdicker wie bspw. Pectin, Xanthangummi, HPMC-Gel, Methylcellulose oder Carbopol einschließen.
  • 5.2 Beispiel 2: Klinische Studien DIRACTIN®
  • Klinische Studien, die auf DIRACTIN® (Ketoprofen in TRANSFERSOME®-Gel) geachtet waren, wurden in den Vereinigten Staaten und in Europa durchgeführt. In Tabelle 9 sind Details der Anzahl der Orte, Patienten und dergleichen in den europäischen und US-Studien dargestellt. Tabelle 9: Vergleichende Evaluierung von verschiedenen durchgeführten klinischen Studien
    Orte Ausfälle beim Screening Zufällig PP Abgebrochen Verhältnis der Ausfälle beim Screening PP pro Ort Relative Abbrecherquote
    US(-06) 37 329 555 376/452 105 59% 10/12 19%
    EU(-03) 71 192 1399 1163 143 14% 16 10%
  • 5.2.1 Studie in den Vereinigten Staaten
  • Eine polyzentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie der Sicherheit und Wirksamkeit von epikutan verabreichtem DIRACTIN® (Ketoprofen in TRANSFERSOME®-Gel) wurde in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von Osteoarthritis des Knies durchgeführt. Die Studie wurde von Q2/2008 bis Q2/2009 durchgeführt und schloss 555 Patienten in 37 Studienzentren ein. Die Patienten wurden zweimal am Tag mit Intervallen von etwa 12 Stunden für 12 Wochen entweder mit
    • (1) 100 mg Ketoprofen (KT) in DIRACTIN®-Gel epikutan (e. c.) oder
    • (2) Placebogel mit einem Volumen entsprechend 100 mg KT in DIRACTIN®,
    e. c., behandelt.
  • Das DIRACTIN®-Gel und das Placebogel schlossen Transferosome in Übereinstimmung mit der hier bereitgestellten Beschreibung ein. Notfallschmerzmedikation wurde in einer Menge von 500 mg Acetaminophen bis zu viermal täglich in einer Gesamtmenge von 2 g bereitgestellt.
  • Die Daten von diesen Studien zeigten, dass die Placebotransferosome (d. h. die Transferosome der hierin beschriebenen Technologie) aktiv waren. Daten der US-Studie sind in 1 bis 5 dargestellt. 1 zeigt Mann-Whitney-Statistiken und kontinuierliche Responderanalysen von Schmerzmessungen in Patienten. 2 zeigt das Auftreten von ungewünschten Ereignissen nach Organklassensystem. Die Ergebnisse von Subgruppenanalysen für WOMAC-Schmerzintensitäten sind in 3 und 4 gezeigt; mit 3 bei einer Grundlinie von > 5,5 und 4 bei einer Grundlinie von ≤ 5,5. Beschreibende Statistiken zur Verwendung von Notfallmedikation sind in 5 dargestellt.
  • 5.2.2 Europäische Studie
  • Eine polyzentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie der Sicherheit und Wirksamkeit von epikutan verabreichtem DIRACTIN® (Ketoprofen in TRANSFERSOME®-Gel) wurde auch in Europa zur Behandlung von Osteoarthritis des Knies durchgeführt. Die Studie wurde vom Q2/2008 bis Q2/2009 durchgeführt und schloss 1.399 Patienten in 71 Studienzentren (in der Tschechischen Republik, Deutschland, Polen und dem Vereinigten Königreich) ein. Die Patienten wurden zweimal am Tag mit Intervallen von etwa 12 Stunden für 12 Wochen mit einem der Folgenden behandelt:
    • (1) 50 mg Ketoprofen (KT) in DIRACTIN®-Gel epikutan (e. c.)
    • (2) Placebogel, mit einem Volumen entsprechend 50 mg KT in DIRACTIN®, e. c.,
    • (3) 100 mg Ketoprofen (KT) in DIRACTIN®-Gel, e. c.
    • (4) Placebogel mit einem Volumen entsprechend 100 mg KT in DIRACTIN®, e. c.
    • (5) 100 mg Celecoxib-Kapseln (CELEBREX®, Pfizer), oral
    • (6) Placebokapsel entsprechend Celecoxib, oral.
  • Das DIRACTIN®-Gel und das Placebogel schlossen Transferosome in Übereinstimmung mit der hierin bereitgestellten Beschreibung ein. Notfallschmerzmedikation wurde in einer Menge von 500 mg Acetaminophen bis zu viermal täglich in einer Gesamtmenge von 2 g bereitgestellt.
  • Eine schematische Darstellung des Studiendesigns ist in 6 dargestellt und eine Darstellung, die die statistischen Auswertungen zeigt, ist in 7 dargestellt.
  • Die Daten von diesen Studien zeigten, dass die Placebotransferosome (d. h. die Transferosome der hierin beschriebenen Technologie) aktiv waren. Die Daten der europäischen Studie sind in 8 bis 17 dargestellt. 8 bis 9 zeigen Mann-Whitney-Statistiken und kontinuierliche Responderanalysen von Schmerzmessungen in Patienten, wobei 8 die Ergebnisse für die 100-mg-Dosis KT und Placebogel und 9 die Ergebnisse für die 50-mg-Dosis KT und Placebogel zeigt. 10 und 11 zeigen WOMAC-Schmerz- und Mann-Whitney-Statistiken für die 100-mg-Celecoxib-Kapsel (CELEBREX®, Pfizer) und das orale Placebo. 12 zeigt Mann-Whitney-Statistiken und kontinuierliche Responderanalysen von Schmerzmessungen in Patienten für die 50-mg-Dosis KT gegenüber der 100-mg-Celecoxib-Kapsel (CELEBREX®, Pfizer). 13 zeigt Mann-Whitney-Statistiken für die 100-mg-Dosis KT gegen das orale Placebo und 14 zeigt Mann-Whitney-Statistiken für die 50-mg-Dosis KT gegenüber dem oralen Placebo. 15 zeigt Mann-Whitney-Statistiken für die 100-mg-Dosis KT gegenüber der 100-mg-Celecoxib-Kapsel (CELEBREX®, Pfizer). 16 zeigt Mann-Whitney-Statistiken für die 100-mg-Dosis KT gegen das orale Placebo unter Verwendung von einer ”per Protokoll-Populationsanalyse” anstatt einer ”Intention-zur-Behandlung-Analyse” (ITT). 17 zeigt möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse (Aes), die in der Studie beobachtet wurden.
  • 5.2.3 Studienergebnisse und Schlussfolgerungen
  • Die kombinierten Ergebnisse der US- und europäischen Studien zeigten, dass das Placebogel (Transferosom-Gel) gleich dem oder besser als das Ketoprofen-enthaltende Gel ist und dass diese jeweils eine ähnliche Wirksamkeit zu oralem Celecoxib aufweisen. Von allen drei dieser Produkte wird gezeigt, dass diese dem oralen Placebo überlegen sind. Die Effektivität des Placebogels (Transferosom-Gel) war ähnlich zu oralen Medikamenten, die auf Cox-II wirkten, dieses hatte aber eine bedeutend niedrigere Anfälligkeit für Nebenwirkungen. 18 zeigt die durchschnittliche Gruppenveränderung für die verschiedenen Behandlungen bei Woche 6 und Woche 12 der Studien. 19 zeigt den Effekt der Placeboantwort in publizierten Daten und des Placebogels, das Gegenstand der Erfindung ist.
  • 5.3 Beispiel 3: Klinische Studien für Transferosome für entzündliche Dermatitis
  • Eine polyzentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie für die Sicherheit und Wirksamkeit von IDEA-070 (Transferosom-Spray, das Ketoprofen enthält) wurde in Deutschland für die Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen durchgeführt. Die Studie wurde von Q1/2005 bis Q4/2005 durchgeführt und schloss 240 Patienten in 7 Studienzentren ein. Die Zielindikationen für diese Studie waren atopisches Ekzem, dyshidrotisches Handekzem, Psoriasis vom Plaque-Typ, seborrhoisches Ekzem und Akne vulgaris. Die in der Studie verwendete Behandlungsgruppe erhielt 0,24 mg Ketoprofen pro cm2 Haut in IDEA-070-Spray, e. c., b. i. d und die Kontrollgruppe erhielt topisches Placebo (Randomisierung: IDEA-070/Placebo: 2/1). Die in dieser Studie verwendeten Transferosome wurden in Übereinstimmung mit den hierin beschriebenen Transferosomen hergestellt. Das primäre Ziel der Studie war, die Wirkung von IDEA-070 im Vergleich mit Placebo in Patienten mit atopischem Ekzem, dyshidrotischem Handekzem, Psoriasis vom Plaque-Typ, seborrhoischem Ekzem und Acne vulgaris unter Verwendung der Investigator-Global-Assessment-Auswertung (IGA) zu bewerten, und die Sekundärziele waren es, die Wirksamkeit von IDEA-070 im Vergleich zu Placebo unter Verwendung der Patient-Global-Assessment-Auswertung (PGA) und indikationsspezifischer Bewertungen (SCORAD, DASI, PASI, GAGS) zu bewerten sowie die Sicherheit von IDEA-070 zu testen.
  • Zur Aufnahme eines Patienten in die Studie war es nötig, dass der Patient (1) eine der folgenden Krankheiten hatte (mild bis mäßig) atopisches Ekzem, dyshidrotisches Handekzem, Psoriasis vom Plaque-Typ (Hyperkeratose wurde vor der Behandlung mit Harnstoff oder Salicylsäure entfernt), seborrhoisches Ekzem (im Gesicht oder am Kopf) oder Acne vulgaris; (2) 18 bis 80 Jahre alt war und (3), dass Frauen mit Möglichkeit zur Schwangerschaft verlässliche Verhütungsmethoden verwendeten. Patienten, die unter eines der folgenden Kriterien fielen, wurden von der Studie ausgeschlossen: systemische Therapie für Hautkrankheiten innerhalb von zwei Wochen vor dem Beginn der Behandlung; UV-Therapie innerhalb von 4 Wochen vor dem Beginn der Behandlung; chronische oder akute Krankheiten, die eine systemische antiphlogistische Behandlung benötigten; Hautkrebs und pre-kanzeröse Läsionen der Haut; Krankengeschichte mit Ulcer pepticus oder gastrischer Intoleranz gegenüber NSAIDs; Krankengeschichte mit Asthma bronchiale, Krankengeschichte mit chronischen Atemwegsinfektionen; Krankengeschichte mit Nierenunterfunktion; Thrombozytopathie; Immunsuppressoren (z. B. Corticosteroide) innerhalb von 2 Wochen vor dem Beginn der Behandlung, bekannte Sensibilisierung gegenüber NSAIDs; Schwangerschaft oder Lactation; mentalpsychische Störungen.
  • Tabelle 10 fasst die in der Studie verwendete Studienpopulation zusammen. Tabelle 10:
    Placebo IDEA-070 Alle
    Akne 17 33 50
    atopisches Ekzem 17 31 48
    dyshidrotisches Ekzem 18 34 52
    Psoriasis 16 35 51
    seborrhoisches Ekzem 14 34 48
    Gesamt 249
  • Die Daten aus dieser Studie zeigten, dass die Placebo-Transferosome (d. h. die Transferosome der hierin beschriebenen Technologie) aktiv waren. 20 bis 23 zeigen die Ergebnisse der Studie. 20 zeigt die IGA-Auswertung für die fünf Hauptzielindikationen. Wie in 20 gezeigt, gab es keinen bedeutsamen Unterschied zwischen IDEA-070 und Placebo für irgendeine der Indikationen mit Ausnahme des seborrhoischen Ekzems, in dem das Placebogel eine im Vergleich zu TDT 070 mit einem p-Wert von p = 0,031 eine ausgeprägtere Verbesserung zeigte. 21 bis 23 zeigen die IGA-Auswertungen für Woche 1, 2 und 3 für seborrhoisches Ekzem, Psoriasis, Psoriasisausbreitungs- und -schwereindex (PASI) bzw. Erythem.
  • In der Studie beobachtete unerwünschte Ereignisse pro Indikation sind in Tabelle 11 dargestellt. Tabelle 11:
    Placebo IDEA-070
    Akne 17,6% 24,2%
    atopisches Ekzem 41,2% 32,3%
    dyshidrotisches Ekzem 16,7% 20,6%
    Psoriasis 12,5% 25,7%
    seborrhoisches Ekzem 7,1% 23,5%
    Gesamt 19,5% 25,1%
  • Unerwünschte Ereignisse pro Systemorganklasse Haut und subkutanes Gewebe sind in Tabelle 12 dargestellt. Tabelle 12:
    Placebo IDEA-070
    Akne 0 1
    atopisches Ekzem 0 5
    dyshidrotisches Ekzem 0 1
    Psoriasis 1 4
    seborrhoisches Ekzem 0 0
    Gesamt 1 11
  • 5.4 Beispiel 4: Sequestration von Arachidonsäure
  • Assays wurden durchgeführt, um die Wirkung der Arachidonsäure-Sequestration durch Transferosome zu bewerten. Die in diesen Studien verwendeten Assays wiesen die Verwendung von Arachidonsäure als Substrat und das Messen der Cyclooxigenaseaktivität als Indikation der Arachidonsäure-Sequestration auf. Andere Assays können verwendet werden, um die Arachidonsäure-Sequestration zu messen/zu analysieren. Zum Beispiel kann die Sequestration unter Verwendung von radioaktiv markierter Arachidonsäure (oder einem anderen Lipid), Zugeben der Transferosome, um das Lipid zu sequestrieren, Zentrifugieren, um die Transferosome abzutrennen (oder unter Verwendung eines anderen Verfahrens, um die Transferosome abzutrennen, wie z. B. Filtration) und Messen des radioaktiv markierten Lipids in den Transferosomen als Indikator der Sequestration gemessen werden.
  • Die in dieser Studie verwendeten Transferosome wurden in Übereinstimmung mit den hierin beschriebenen Transferosomen hergestellt.
  • Repräsentative Ergebnisse aus den COX-Inhibitions/Sequestrations-Assays sind in den 25 bis 26 gezeigt. 25 zeigt einen doppelt reziproken Graphen der COX-Reaktionsgeschwindigkeit gegenüber der Arachidonsäure-Konzentration für eine Kontrolle, 50 μM Ketoprofen und 100 μM Transferosome. Die Unterschiede zwischen den Ergebnissen für die Kontrolle und die 100 μM Transferosome zeigen eine Sequestration des Arachidonsäure-Substrats an. 26 zeigt die COX-Reaktionsgeschwindigkeit unter Verwendung von 16 μM Arachidonsäure und ansteigenden Mengen von Transferosomen. Die Sättigung zwischen 50–70 μM Transferosomen deutet an, dass die kritische Sequestrationskapazität der Transferosome in diesem Bereich auftritt (wie in der Figur markiert).
  • 5.5 Beispiel 5: Sequestration anderer Lipide
  • Assays wurden durchgeführt, um den Effekt der Transferosome auf andere Lipide zu bewerten. Andere Lipide schließen Cholesterin, Mediatoren für Schmerzen und Entzündungen, (z. B. bspw. Prostaglandine, Prostaglandinvorläufer und Leukotriene, ein. Die Transferosome sind in der Sequestration der identifizierten Lipide wirksam
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
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  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Cevc et al., Biochim. Biophys. Acta 2002; 1564: 21–30 [0094]

Claims (122)

  1. Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie zusammenhängen, das das Verabreichen einer Formulierung, die ein oder mehrere Phospholipide und ein oder mehrere grenzflächenaktive Stoffe aufweist, an ein Subjekt aufweist, wobei die Formulierung keinen nichtlipidischen, nicht-grenzflächenaktiven, pharmazeutischen Wirkstoff aufweist, der für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Fettsäuredefizienzen, dem Fettsäurestoffwechsel, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie zusammenhängen, in irgendeinem Land eine pharmazeutische oder Marktzulassung erhalten hat.
  2. Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Entzündungen, Asthma, atopischem Ekzem, dyshidrotischem Handekzem, Psoriasis vom Plaque-Typ, seborrhoischem Ekzem, Acne vulgaris, Bronchospasmus, atherothrombotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, venösen thrombotischen Erkrankungen, Schmerzen, Dysmenorrhoe, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, dem Fettsäurestoffwechsel, Metalltoxizität oder anderen Toxizitäten, Gicht oder Makulardegeneration wie bspw. AMD oder einer Pilzinfektion zusammenhängen, das das Verabreichen einer Formulierung, die ein oder mehrere Phospholipide und ein oder mehrere grenzflächenaktive Stoffe aufweist, an ein Subjekt aufweist, wobei die Formulierung keinen nichtlipidischen, nicht-grenzflächenaktiven, pharmazeutischen Wirkstoff aufweist, der für die Behandlung von Entzündungen, Asthma, atopischem Ekzem, dyshidrotischem Handekzem, Psoriasis vom Plaque-Typ, seborrhoischem Ekzem, Acne vulgaris, Bronchospasmus, atherothrombotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, venösen thrombotischen Erkrankungen, Schmerzen, Dysmenorrhoe, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, dem Fettsäurestoffwechsel, Metalltoxizität oder anderen Toxizitäten, der Alzheimerschen Krankheit, Gicht oder Makulardegeneration wie bspw. AMD oder einer Pilzinfektion in irgendeinem Land eine pharmazeutische oder Marktzulassung erhalten hat.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die pharmazeutische Formulierung eine Creme, eine Lotion, ein Balsam, ein Gel, eine Lösung, ein Spray, ein Lack oder eine filmbildende Lösung ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung für zumindest zwölf Wochen verabreicht wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Verhältnis von Phospholipid zu grenzflächenaktivem Stoff 1/1 bis 5/1 Gew./Gew. beträgt
  6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Formulierung 2,0–10,0 Gew.-% Phospholipid enthält.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Formulierung zwei oder mehr Phospholipide aufweist.
  8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung 1,0 bis 5,0 Gew.-% grenzflächenaktiven Stoff aufweist.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Formulierung zwei oder mehr grenzflächenaktive Stoffe aufweist.
  10. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Phospholipid Phosphatidylcholin ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der grenzflächenaktive Stoff ein nichtionischer grenzflächenaktiver Stoff ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Polyoxyethylensorbitanen, den Polyhydroxyethylenstearaten und den Polyhydroxyethylenlaurylethern.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei der grenzflächenaktive Stoff Polysorbat 80 (Tween 80) ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Sphingomyelin (Hirn) (47,944 mg/g), Tween 80 (42,056 mg/g), Lactat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Sphingomyelin (Hirn) (53,750 mg/g), Tween 80 (31,250 mg/g), Lactat (p1 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (15,000 mg/g).
  15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Sphingomyelin (Hirn) (90,561 mg/g), Tween 80 (79,439 mg/g), Lactat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  16. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Sphingomyelin (Hirn) (47,944 mg/g), Tween 80 (42,056 mg/g), Lactat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  17. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Sphingomyelinlauroyl (50,607 mg/g), Brij 98 (44,393 mg/g), Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (10,000 mg/g).
  18. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Sphingomyelinlauroyl (90,561 mg/g), Brij 98 (79,439 mg/g), Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  19. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Sphingomyelinlauroyl (42,276 mg/g), Brij 98 (79,439 mg/g), Acetat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  20. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylglycerin (53,750 mg/g), Brij 98 (31,250 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), HTHQ (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  21. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylglycerin (90,561 mg/g), Brij 98 (79,439 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), HTHQ (,0200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  22. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylglycerin (41,351 mg/g), Brij 98 (48,649 mg/g), Phosphat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), HTHQ (0,200 mg/g), Pectinverdicker, Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  23. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylglycerin (47,882 mg/g), Brij 98 (37,118 mg/g), Phosphat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), HTHQ (0,200 mg/g), Glycerin, EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  24. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylglycerin (95,764 mg/g), Brij 98 (74,236 mg/g), Phosphat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), HTHQ (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  25. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylinositol (66,676 mg/g), Span 20 (24,324 mg/g), Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), HTHQ (0,200 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (25,000 mg/g).
  26. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylinositol (62,027 mg/g), Span 20 (22,973 mg/g), Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), HTHQ (0,200 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  27. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylinositol (124,054 mg/g), Span 20 (45,946 mg/g), Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), HTHQ (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (36,510 mg/g).
  28. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidylinositol (62,687 mg/g), Span 20 (32,313 mg/g), Acetat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), HTHQ (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  29. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidsäure (41,853 mg/g), Tween 80 (43,147 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  30. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidsäure (95,764 mg/g), Tween 80 (74,236 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  31. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidsäure (47,882 mg/g), Tween 80 (37,118 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  32. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin und Phosphatidsäure (45,000 mg/g), Tween 80 (45,000 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  33. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (31,935 mg/g), Cremophor (58,065 mg/g), Lactat (pH 5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHA (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (15,000 mg/g).
  34. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (42,500 mg/g), Cremophor (42,500 mg/g), Lactat (pH 6,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHA (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  35. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (38,276 mg/g), Cremophor (51,724 mg/g), Lactat (pH 4) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHA (0,200 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (36,510 mg/g).
  36. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (42,500 mg/g), Cremophor (42,500 mg/g), Lactat (pH 4) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHA (0,200 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (15,000 mg/g).
  37. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (85,000 mg/g), Cremophor (85,000 mg/g), Lactat (pH 4) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHA (0,200 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  38. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (38,276 mg/g), Cremophor (51,276 mg/g), Lactat (pH 5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHA (0,200 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  39. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (36,429 mg/g), Cremophor (48,571 mg/g), Lactat (pH 5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHA (0,200 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  40. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (72,299 mg/g), Cremophor (97,701 mg/g), Lactat (pH 5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHA (0,200 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (15,000 mg/g).
  41. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylethanolamin (46,250 mg/g), Tween 80 (46,250 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (20,000 mg/g).
  42. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylethanolamin (38,804 mg/g), Tween 80 (46,196 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (15,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  43. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylethanolamin (36,667 mg/g), Tween 80 (33,333 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  44. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (23,333 mg/g), Brij 98 (66,667 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  45. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (45,833 mg/g), Brij 98 (41,667 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  46. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (31,957 mg/g), Brij 98 (38,043 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  47. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (47,143 mg/g), Brij 98 (42,857 mg/g), Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (25,000 mg/g).
  48. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (96,905 mg/g), Brij 98 (88,095 mg/g), Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (20,000 mg/g).
  49. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (31,957 mg/g), Brij 98 (38,043 mg/g), Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  50. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylethanolamin (35,455 mg/g), Cremophor (54,545 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  51. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylethanolamin (84,457 mg/g), Cremophor (100,543 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  52. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylethanolamin (89,048 mg/g), Cremophor (80,952 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  53. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (41,087 mg/g), Tween 80 (48,913 mg/g), Propionat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (36,510 mg/g).
  54. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (45,280 mg/g), Tween 80 (39,720 mg/g), Propionat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), und EDTA (3,000 mg/g).
  55. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (107,500 mg/g), Tween 80 (62,500 mg/g), Propionat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  56. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (77,243 mg/g), Tween 80 (67,757 mg/g), Propionat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  57. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (45,280 mg/g), Tween 80 (39,720 mg/g), Propionat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  58. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (90,561 mg/g), Tween 80 (79,439 mg/g), Propionat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  59. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (47,944 mg/g), Tween 80 (42,056 mg/g), Propionat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (10,000 mg/g).
  60. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylserin (50,607 mg/g) als Lipid, Brij 98 (44,393 mg/g), Phosphat (pH 5,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  61. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylserin (107,500 mg/g) als Lipid, Brij 98 (62,500 mg/g) als grenzflächenaktiven Stoff, Phosphat (pH 5,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  62. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylserin (47,944 mg/g) als Lipid, Brij 98 (42,056 mg/g), Phosphat (pH 5,5) Puffer, Thiomersal (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  63. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (46,364 mg/g), Brij 98 (38,636 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (25,000 mg/g).
  64. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (46,364 mg/g), Brij 98 (38,636 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (20,000 mg/g).
  65. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (46,098 mg/g), Brij 98 (43,902 mg/g), Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), Glycerin (15,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  66. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (43,537 mg/g), Brij 98 (41,463 mg/g), Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  67. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (45,000 mg/g), Brij 98 (45,000 mg/g), Acetat (pH 5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  68. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (59,492 mg/g), Brij 98 (30,508 mg/g), Acetat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  69. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (39,054 mg/g), Brij 98 (45,946 mg/g), Acetat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  70. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylglycerin (35,854 mg/g), Brij 98 (34,146 mg/g), Acetat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  71. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (50,000 mg/g), Tween 80 (40,000 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  72. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (38,571 mg/g), Tween 80 (51,429 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  73. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (41,954 mg/g), Tween 80 (50,546 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  74. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (42,632 mg/g), Tween 80 (47,368 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  75. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (46,098 mg/g), Tween 80 (43,902 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  76. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (39,721 mg/g), Tween 80 (50,279 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  77. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (44,198 mg/g), Tween 80 (50,802 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  78. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (46,453 mg/g), Tween 80 (51,047 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  79. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (51,221 mg/g) als Phospholipid, Tween 80 (43,779 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  80. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (54,167 mg/g) als Phospholipid, Tween 80 (43,333 mg/g) als grenzflächenaktiver Stoff, Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  81. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (66,440 mg/g), Brij 98 (23,560 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g) und als Emulsion formuliert ist.
  82. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (66,440 mg/g), Brij 98 (23,560 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g) und als Suspension formuliert ist.
  83. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (66,440 mg/g), Brij 98 (23,560 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  84. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g), Tween 80 (50,000 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g) und als Emulsion formuliert ist.
  85. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g), Tween 80 (50,000 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g) und als Suspension formuliert ist.
  86. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g), Tween 80 (50,000 mg/g), Acetat (pH 5,5) Puffer, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  87. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g), Tween 80 (50,000 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  88. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g), Brij 98 (50,000 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzalkoniumchlorid (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  89. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g), Tween 80 (50,000 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  90. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (66,440 mg/g), Brij 98 (23,560 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzalkoniumchlorid (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  91. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (66,440 mg/g), Brij 98 (23,560 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  92. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g), Tween 80 (50,000 mg/g), Acetat (pH 5,5) Puffer, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  93. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (40,000 mg/g), Tween 80 (50,000 mg/g), Acetat (pH 5,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g) als antimikrobielles Mittel, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  94. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (44,444 mg/g) als Phospholipid, Tween 80 (55,556 mg/g), Acetat (pH 5,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  95. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (66,440 mg/g), Tween 80 (23,560 mg/g), Acetat (pH 5,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  96. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (54,000 mg/g), Tween 80 (36,000 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  97. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (50,000 mg/g), Tween 80 (40,000 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  98. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (48,611 mg/g), Tween 80 (38,889 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  99. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (46,575 mg/g), Tween 80 (38,425 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g) und als Emulsion formuliert ist.
  100. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (46,575 mg/g), Tween 80 (38,425 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHA (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g) und als Suspension formuliert ist.
  101. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (46,575 mg/g), Tween 80 (38,425 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  102. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (50,000 mg/g), Tween 80 (40,000 mg/g), Acetat (pH 4,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  103. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (94,444 mg/g), Tween 80 (75,556 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  104. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (46,712 mg/g), Tween 80 (38,288 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  105. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (48,889 mg/g), Tween 80 (39,111 mg/g), Acetat (pH 4) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  106. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (39,721 mg/g), Tween 80 (50,279 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,25 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  107. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (90,000 mg/g), Phosphatpuffer (pH 6,5), Benzylalkohol oder -paraben, BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  108. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (46,575 mg/g), Tween 80 (38,425 mg/g), Phosphat (pH 4) Puffer, BHT (0,500 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,200 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g) und als Emulsion formuliert ist.
  109. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (46,575 mg/g), Tween 80 (38,425 mg/g), Phosphat (pH 4) Puffer, BHT (0,500 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,200 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g) und als Suspension formuliert ist.
  110. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (54,643 mg/g), Tween 80 (30,357 mg/g), Phosphat (pH 4) Puffer, BHA (0,500 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,200 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g).
  111. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (39,72 mg/g), Tween 80 (50,279 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) und Ethanol (30,000 mg/g).
  112. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (90,00 mg/g), Phosphat (pH 6,5) Puffer, Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) als Chelatbildner und Ethanol (30,000 mg/g).
  113. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (68,700 mg/g), Tween 80 (8,500 mg/g), Phosphat (pH 7,5) Puffer, BHT (0,200 mg/g), Natriummetabisulfit (0,500 mg/g), Benzylalkohol oder -paraben (5,000 mg/g), EDTA (1,000 mg/g), Glycerin (30,000 mg/g), und Ethanol (36,510 mg/g).
  114. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (46,57 mg/g), Tween 80 (38,425 mg/g), Phosphat (pH 4) Puffer, BHT (0,500 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,200 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g) und als Emulsion formuliert ist.
  115. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (46,57 mg/g), Tween 80 (38,425 mg/g), Phosphat (pH 4) Puffer, BHT (0,500 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,200 mg/g) und EDTA (3,000 mg/g) und als Suspension formuliert ist.
  116. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung Folgendes aufweist, nämlich Phosphatidylcholin (54,64 mg/g), Tween 80 (30,357 mg/g), Phosphat (pH 4) Puffer, BHA (0,500 mg/g) und Natriummetabisulfit (0,200 mg/g) als Antioxidantien und EDTA (3,000 mg/g)
  117. Verfahren zur Behandlung von Fettsäuredefizienzen, Hypertriglyceridämie oder Hypercholesterinämie, das das Verabreichen einer Formulierung, die ein Lysophospholipid, ein weiteres Phospholipid und zumindest einen grenzflächenaktiven Stoff aufweist, an ein Subjekt aufweist, wobei die Formulierung keinen nicht-lipidischen, nicht-grenzflächenaktiven, pharmazeutischen Wirkstoff aufweist, der für die Behandlung von Schmerz, einer Entzündung oder Osteoarthritis in irgendeinem Land eine pharmazeutische oder Marktzulassung erhalten hat.
  118. Verfahren nach Anspruch 117, wobei die Formulierung in der Lage ist, unter die Haut zu dem Muskel und dem Gelenk durchzudringen, aber nicht die Vaskulatur durchdringt.
  119. Packung, die Folgendes aufweist: a) einen Behälter, der eine Formulierung aufweist, die ein oder mehrere Phospholipide und einen oder mehrere grenzflächenaktive Stoffe aufweist, und b) Anweisungen zur Verabreichung der Formulierung an einen Patienten oder ein Subjekt, der (das) dieses benötigt, und zwar zur Behandlung von Schmerz, einer Entzündung oder Osteoarthritis.
  120. Packung nach Anspruch 119, wobei die Formulierung keinen nichtlipidischen, nicht-grenzflächenaktiven, pharmazeutischen Wirkstoff aufweist, der für die Behandlung von Schmerz, einer Entzündung oder Osteoarthritis in irgendeinem Land eine pharmazeutische oder Marktzulassung erhalten hat.
  121. Packung nach Anspruch 119 oder 120, wobei die Formulierung als Gel, Creme oder Lotion formuliert ist.
  122. Packung nach einem der Ansprüche 119 bis 121, wobei die Formulierung die Bestandteile, die in einer der Beispielformulierungen 1 bis 129 dargestellt sind, aufweist.
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