KR20060037369A - 급성 염증 상태의 치료를 위한 포스페이트 글리세롤 기를함유하는 리포솜 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약학적으로 허용가능한 입체의 표면에서 제시된 또는 제시가능한 유효 수의 포스페이트-함유 기를 운반하는 상기 입체의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 염증 장애의 예방법 또는 치료법을 제공하고, 포스페이트-함유 기는 급성 염증 장애의 진행을 억제 및/또는 감소시키기 위해, 복수의 포스페이트-글리세롤 기 또는 그러한 기로 전환가능한 기를 포함하고, 상기 입체의 크기는 약 20 나노미터(nm) 내지 500 마이크로미터(μm)이다.

포스페이트, 급성 염증, 글리세롤, 심폐 우회술, 신경, 시토카인, 리포솜.

Description

급성 염증 상태의 치료를 위한 포스페이트 글리세롤 기를 함유하는 리포솜{LIPOSOMES CONTAINING PHOSPHATE GLYCEROL GROUPS FOR TREATING ACUTE INFLAMMATORY CONDITION}

본 발명은 본 발명은 포유동물 환자에서 급성 염증 상태를 완화하기 위한 과정 및 조성물에 관한 것이다.

본원에 사용된 용어인 "급성 염증 상태"는, 통상적인 의학 용어법에 따르면, 신속한 개시와 심각한 증상을 갖는 염증 상태를 말한다. 환자의 정상 상태로부터 염증의 증상이 심각하게 분명히 나타난 상태까지, 개시의 지속기간이 약 72 시간 이하인 어떤 것이다. 급성 염증 상태는 거의 변화를 나타내지 않거나 느린 진행을 보이는 질병을 나타내는, 오랜 기간의 염증 상태인 만성 염증 상태와는 대조된다. 급성과 만성 상태 사이의 구분은 비록 그들이 엄격한, 숫자-기반 정의에 의해 구별할 수 없더라도, 의학적 전문가들에게 잘 알려져있다.

많은 염증 상태는 포유동물 몸에서 다양한 시토카인의 비정상적 분비 수준과 관련되는 것으로 알려져있다. 수지상 세포와 거대세포를 포함하여, 전문적인 항원-제시 세포(APC)는, 활동적으로 항원을 포획하고 프로세싱하고, 세포 조직파편을 청소하고, 감염 유기체 및 죽어가는 세포로부터의 잔여물을 포함하여, 죽어가는 세 포를 제거한다. 이 과정동안에, APC는 항원 또는 식균화 물질의 성질 및 APC 성숙/활성화의 수준에 따라, 염증 Th 1 전-염증 시토카인 (IL-12, IL-1, TNF-α, IFN-γ, 등) ; 또는 조절, Th2/Th3 항-염증 시토카인 (IL-10, IL-4, TGF-β 등) 지배적인 반응 중의 하나의 생산을 자극할 수 있다.

발명의 개요

본 발명은 포스페이트- 글리세롤 헤드 기를 제시하는 리포솜, 비즈 또는 유사한 입자들과 같이, 약제학적으로 허용가능한 입체가, 포유동물 환자에 투여될때, TGF-β와 같은 항-염증 시토카인의 수준을 신속하게 증가 및/또는 반대로 TNF-α, IFN-γ 및 IL-12와 같은 염증 시토카인의 수준을 신속하게 감소시킬 것이고, 효과는 몸에 투여한 후 처음 12 시간내에 유의하다는 발견에 근거한다. 따라서, 그들은 급성 염증 질환을 치료하는데 및/또는 그러한 질환과 관련된 증상을 늦추거나 개선하는데 사용될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 본 발명은 변경된 시토카인 프로파일에 의해 증명된 바와 같이, 환자에게 약 20 나노미터 (nm) 내지 500 마이크로미터 (μm)의 크기의 약제학적으로 허용가능한 입체를 포함하는 문제의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 환자에서 신속한 항-염증 반응을 생산하는 과정을 지시하고, 이때 입체는 입체의 표면에 제시되거나 제시될 수 있는 것과 같은, 상호작용 또는 반응에 이용할 수 있는 기를 함유하는 효과적인 수의 포스페이트를 운반한다. 포스페이트 함유 기는 복수의 포스페이트-글리세롤 기 또는 그러한 기로 전환가능한 기를 포함한다. 바람직하게는, 입체는 본질적으로 포스페이트 함유 기 이외에는 약제학적으로 활성체가 없다. 포유동물에 투여한 후에, 시토카인 프로파일의 변화에 의해 증명되듯이, 입체는, 포스페이트-글리세롤 기를 통해, 신속하게 면역 시스템과 상호작용하여 항-염증 반응의 신속한 발전을 야기하는 것으로 믿어진다.

하나의 관점에서 본 발명은 급성 염증 장애의 진행을 억제 및/또는 감소시키기 위해, 환자에게 상기 입체의 표면에서 제시되거나 제시가능한 효과적인 수의 포스페이트-함유 기를 운반하는 효과적인 양의 약제학적으로 허용가능한 입체를 투여하는 단계를 포함하는, 급성 염증 장애의 예방 또는 치료법을 제공하고, 상기 포스페이트-함유 기는 복수의 포스페이트-글리세롤 기 또는 그러한 기로 전환가능한 기를 포함하고, 상기 입체는 약 20 나노미터 (nm) 내지 500 마이크로미터 (μm)의 크기이다.

본 발명은 급성 염증 장애의 진행을 억제 및/또는 감소시키기 위해, 효과적인 수의 포스페이트- 글리세롤 기 또는 그러한 기로 전환가능한 기를 운반하는, 효과적인 양의 약제학적으로 허용가능한 입체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 염증 장애의 치료 방법을 더욱 지시하고, 상기 입체는 약 20 나노미터 (nm) 내지 500 마이크로미터 (μm)이고, 복수의 포스페이트- 글리세롤 기를 포함한다.

선택적으로, 위에서 기술된 입체는 추가적으로 비활성 구성요소 표면 기, 및/또는 또다른 포스페이트 함유 기와 같은 구성요소 표면 기를 포함할 수 있고, 이이것은 또다른 메카니즘, 예를 들어 포스파티딜세린을 통해 활성이다. (참조, 예를 들어 Fadok 등, 국제공보 WO 01/66785). 그러한 구성요소 표면 기는, 만일 존재한다면, 작용 표면 기의 전체의 약 40% 이상을 구성할 수 없고, 나머지는 포스페이트 글리세롤이다.

또다른 관점에서, 본 발명은 급성 염증 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 급성 염증 장애의 진행을 억제 및/또는 감소시키기 위해, 효과적인 수의 포스페이트-글리세롤 기 또는 포스페이트-글리세롤 기로 전환가능한 기를 운반하는 약제학적으로 허용가능한 입체의 사용을 제공하고, 상기 입체는 약 20 나노미터 (nm) 내지 약 500 마이크로미터 (m)이다.

수반된 도면은 하기 실시예 1의 결과의 도식적 제시이고, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, DNFB는 리포솜을 사용하는 마우스 실험에서 접촉 염증 반응 모델을 유도하였다. 보다 구체적으로:

도 1 은 동물의 림프절에서 시간에 대한, TNFα 시토카인 생성의 그래프이다;

도 2 는 시토카인 IFN-γ에 대해 유사한 그래프이다 ;

도 3 는 시토카인 TGF-β 에 대해서 유사한 그래프이다;

도 4 는 시토카인 IL-12 에 대해서 유사한 그래프이다 ;

도 5 는 거대세포로부터 TNFα 농도의 그래프 제시이다, 본원 실시예 2 ;

도 5A 는 실시예 2에서 상세설명된 비교 실험의 유사한 그래프 제시이다;

도 6 는 실시예 3에 따라 처리된 래트로부터 해마 IL-4 농도의 IL-4 농도의 그래프 제시이다;

도 7 는 실시예 4에 따라 처리된 래트의 혈청에서 IFN-γ 농도의 유사한 그래프 제시이다.

바람직한 구체예의 설명

본 발명에 따르면, 그들의 표면에서 포스페이트-글리세롤 기를 운반하는 약제학적으로 허용가능한 입체는 증가된 수준의 염증 시토카인 및/또는 감소된 수준의 항-염증 시토카인을 갖는 급성 염증 장애로 고통받는 환자에게 투여된다.

본 발명의 공정에 사용하기 위한 바람직한 약제학적으로 허용가능한 입체는 전형적으로 배타적인것은 아니지만, 회전 타원면 및 장형 회전타원체, S자곡선, 잠두모양 등을 포함하여, 회전타원체, 원통형, 타원인 형태와, 바람직하게는 그것의 가장 긴 축을 따라 측정된 직경 약 20 나노미터 내지 약 500 pm의 크기를 갖고, 그것의 표면에 포스페이트-글리세롤 기를 포함하는 합성 및 반-합성 입체를 포함한다. 그러한 합성 및 반-합성 입체는 아래에 개시되고, 예를 들어, 본원에서 참고문헌에 의해 전체가 포함되는 Bolton 등, U. S. S. N.: 10/348, 600 및 U. S. S. N.: 10/348, 601에서 발견된다.

약제학적으로 허용가능한 입체는 외부 표면에서 소정의 특징의 포스페이트-글리세롤 기를 갖는다. 하나의 이론으로 한정되지 않고, 이들 기가 생체내에서 항원 제시 세포에서, 배타적으로 PS 수용체 이외에, 적절한 수용체(들)과 상호작용할 수 있다고 믿어진다. 이들 기의 구조는 합성으로 변경될 수 있고 모두, 본래의 포스페이트-글리세롤 기의 변경된 버전의 일부를 포함한다. 예를 들어, 포스페이트- 글리세롤 기의 포스페이트 기의 음으로 하전된 산소는 포스페이트 에스테르 헤 드 기 (예를 들어, L-OP(O)(OR')(OR"')(이때 L은 아래에서 기술된 인지질의 지질-글리세롤 잔여부이고, R'은 -CH₂CH(OH)CH₂0H이고 R"'은 1 내지 4 탄소 원자의 알킬 또는 2 내지 4 탄소 원자의 히드록실 치환된 알킬이다, 및 1 내지 3 히드록실 기이고 단, R"'는 생체내에서 R'기보다 더욱 쉽게 가수분해되고 ); 디포스페이트 에스테르 (예를 들어, L-OP(O)(OR')OP(O)(OR")₂ 를 포함하는 디포스페이트 기, (상기식에서 L과 R'은 위에서 정의된 바와 같고 각각의 R"는 독립적으로 수소, 1 내지 4 탄소 원자의 알킬, 또는 2 내지 4 탄소 원자의 히드록실 치환된 알킬 및 1 내지 3 히드록실 기이고 단, 두번째 포스페이트 기 [-P(O)(OR")₂]는 R' 기보다 생체내에서 보다 쉽게 가수분해된다) ; 또는 트리포스페이트 에스테르 (예를 들어, L-OP(O)(OR')OP(O)(OR")OP (O)(OR")₂를 포함하는 트리포스페이트 기 (상기식에서 L 및 R'은 위에서 정의된 바와 같고 각각의 R"은 독립적으로 수소, 1 내지 4 탄소 원자의 알킬, 또는 2 내지 4 탄소 원자의 히드록실 치환된 알킬 및 1 내지 3 히드록실 기이고 단, 두번째 및 세번째 포스페이트 기는 생체내에서 R' 기보다 더욱 쉽게 가수분해된다) 등으로 전환될 수 있다. 그러한 합성으로 변경된 포스페이트-글리세롤 기는 생체내에서 포스페이트-글리세롤을 발현할 수 있고, 따라서, 그러한 변경된 기는 포스페이트-글리세롤 전환가능한 기이다.

포스파티딜글리세롤은 알려진 화합물이다. 그것은 예를 들어, PG의 자연적으로 발생하는 다이머 형태, 카디오리핀을, 포르폴리파제 D로 처리함으로써 생성될 수 있다. 그것은 또한 포르폴리파제 D를 사용하여 포스파티딜콜린로부터 효소 합 성에 의해 제조할 수 있었다 -참조, 예를 들어, 미국특허 5, 188, 951 Tremblay, 등. 화학적으로, 그것은 포스페이트-글리세롤 헤드 기를 가지고 한쌍의 유사하지만 다른 C₁₈-C₂₀ 지방산 사슬을 가진다.

본원에 사용된 용어 "PG"가 넓은 범위의 적어도 하나의 지방산 사슬과 함께 포스페이트-글리세롤 기를 운반하는 인지질을 커버하려고 의도하고, 단, 결과의 PG 실체는리포솜의 구조적 성분으로서 참여할 수 있다.

바람직하게는, 그러한 PG 화합물은 화학식 I로 표시될 수 있다:

상기식에서 R과 R¹은 독립적으로 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 제한된 양의 분지를 함유하는 C₁-C₂₄ 탄화수소 사슬로부터 선택되고, 이때 적어도 하나의 사슬은 10 내지 24 탄소 원자를 갖는다. 본질적으로, 지질 사슬 R과 R¹ 은 리포솜의 활성 성분보다는 구조적 성분을 형성한다. 따라서, 이들은 2 또는 1개의 그러한 지질 사슬을 포함하도록 변할 수 있고, 그들이 구조적 기능을 달성한다면, 동일하거나 또는 다르다. 바람직하게는, 지질 사슬은 포화, 단일-불포화 또는 폴리-불포화, 직쇄 또는 제한된 양의 분지를 갖는 길이 약 10 내지 약 24 탄소 원자가 될 수 있다. 라우레이트 (C12), 미리스테이트 (C14), 팔미테이트 (C16), 스테아레이트 (C18), 아라키데이트 (C20), 베헤네이트 (C22) 및 리그노세레이트 (C24)는 본 발명에서 사용하기 위한 PG에 대해 유용한 포화 지질 사슬의 예이다. 팔미톨레에이트 (C16), 올레에이트 (C18)는 적합한 단일-불포화 지질 사슬의 예이다. 리놀레에이트 (C18), 리놀레네이트 (C18) 및 아리키도네이트 (C20)는 본 발명의 리포솜에서 PG 에서 사용하기 위한 적합한 폴리-불포화 지질 사슬의 예이다. 본 발명에서 또한 유용한 단일 그러한 지질 사슬을 갖는 인지질은 리소인지질로 알려져있다.

본 발명은 또한 활성 성분이 PG의 다이머 형태인, 즉 카디오리핀인 리포솜의 사용을 커버하도록 확장되지만 화학식 I의 다른 다이머도 또한 적합하다. 바람직하게는, 그러한 다이머는 말레이미드와 같은 합성 가교결합제와 합성으로 가교-결합되지 않지만, Lehniger, Biochemistry, p. 525 (1970)에 의해 기술되고 아래 반응에서 묘사된 바와 같이 글리세롤 유닛의 제거에 의해 가교결합된다 :

상기식에서 각각의 R 및 R¹은 독립적으로 위에서 정의된 바와 같다.

위에서 명시한 바와 같이 다시 어떠한 하나의 이론으로 한정되지 않고, PG 기와 그것의 다이머는 그것이 단백질 또는 다른 분자 ("PG 수용체")에서 특정 부위에 결합한다고 믿어지기 때문에, 리간드가 된다고 믿어지고, 따라서, 포스파티딜글리세롤 (및 그것의 다이머 형태)의 이 분자가 때때로 본원에서 "리간드" 또는 "결합 기" 라 불린다. 그러한 결합은 포스페이트-글리세롤 기 -O-P(=O)(OH)-O-CH₂-CH (OH)-CH₂-OH를 통해서 일어난다고 믿어지고, 이것은 때때로 본원에서 "헤드 기,""활성 기" 또는 "결합 기"라고 불린다. 상기의 관점에서, 본원에서 "결합,""결합 기" 또는 "리간드"의 언급은 어떠한 메카니즘 또는 작용의 모드를 암시하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 상기 포스페이트-글리세롤 헤드 기는 환자의 면역 시스템의 성분과의 신속한 상호작용을 위해 본 발명의 입체의 외부 표면에 제시된다고 믿어진다. 이 상호작용은, 세포자멸사 세포의 항원 제시 세포에서 포스파티딜세린 수용체와의 특이적 상호작용과 동일한 것은 아니라는 것을 분명히 주목해야 한다.

"3차원 입체 부분" 또는 약제학적으로 허용가능한 입체"의 예는 제약학 분야에서 주로 사용되는 바와 같이, 리포솜, 고체 비즈, 속이 빈 비즈, 채워진 비즈, 입자들, 생물호환성 물질의 미립 및 마이크로스피어, 천연 또는 합성과 같은, 생물호환성 합성 또는 반-합성체를 포함한다. 비즈 고체 또는 공동, 또는 생물호환성 재료로 채워질 수 있다. 용어 "생물호환성"은 채택된 양에서 무독성이거나 또는 그들의 사용이 생체내에서 허용가능하도록 허용가능한 독성 프로파일을 갖는 물질을 말한다. 마찬가지로 용어 "약제학적으로 허용가능한"는 "약제학적으로 허용가 능한 입체"와 관련하여 사용될 때 약제학적으로 허용가능한 한가지 이상의 물질로 구성된 입체를 말한다. 그러한 입체는 지질로 형성된 리포솜을 포함할 수 있고, 그것중 하나는 PG이다. 다르게는, 약제학적으로 허용가능한 입체는 거기에 부착된 포스페이트-글리세롤 기와 함께, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리 (메틸아크릴레이트), 폴리비닐피롤리돈, 폴리스티렌 및 넓은 범위의 다른 천연, 반-합성 및 합성 물질과 같은, 하나 또는 한가지 이상의 생물호환성 물질을 포함하는, 고체 비즈, 공동 비즈, 채워진 비즈, 입자들, 생물호환성 물질의 미립 및 마이크로스피어가 될 수 있다.

위에서 명시된 바와 같이, PG과 동일한 수용체 경로를 통해서 항원 제시 세포에서 PG 수용체와 상호작용하는, 또는 다르게는 수용자 몸에서 신속한 항-염증 반응을 일으키는 변형된 활성 헤드 기를 갖는 포스파티딜글리세롤의 유사체가 용어 포스파티딜글리세롤의 범위 내 있을 것으로 생각된다. 이것은 제한없이, 한가지 이상의 히드록실 기 및/또는 포스페이트 기가 유도되는 화합물을, 또는 염의 형태로 포함한다. 많은 그러한 화합물은 생체내에서, 투여시 또는 투여후에 자유 히드록실 기를 형성하고 따라서, 전환가능한 포스페이트- 글리세롤 기를 포함한다.

본 발명의 과정에서 사용하기 위한 바람직한 문제의 조성물은 다양한 지질로 구성될 수 있는 리포솜이다. 바람직하게는, 그러나, 지질중의 어떤 것도 양으로 하전되지 않는다. 리포솜의 경우에, 포스파티딜 글리세롤 PG는 그것의 포스페이트-글리세롤 헤드 기 부분이 외부로 제시되도록 배향되어, 결합 기로서 작용하는, 리포솜 층(들) 또는 벽(들)의 주요 부분 또는 전체 부분을 구성할 수 있고, 지질 사 슬 또는 사슬은 구조 벽을 형성한다.

리포솜, 또는 지질 소포는, 미크론 또는 서브-미크론 범위의 밀봉된 주머니이고, 그것의 벽 (단일층 또는 다중층)은 적합한 양친매성 물질이다. 그들은 통상적으로 수성 매질을 함유하고, 본 발명에 있어서 내부 내용물이 중요하지 않지만, 일반적으로 비활성이다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 다른 약제학적으로 허용가능한 입체는 물론이고, 리포솜은 본질적으로 비-지질 약제학적으로 활성체 (예를 들어<1%)가 없고 보다 바람직하게는 비-지질 약제학적으로 활성체가 없다. 그러한 리포솜은 리포솜 입체에서 활성 헤드 기가 외부로 제시되도록 제조되고 처리된다. 따라서 바람직한 본 발명의 구체예의 리포솜에서 PG는 리간드와 리포솜 그자체의 구조적 성분 모두로서 작용한다.

따라서 본 발명의 바람직한 구체예는 결합기로서 작용하는 한가지 이상의 포스페이트-글리세롤 헤드 기를 노출하거나, 그들의 표면에서 노출되도록 처리되거나 유도될 수 있는 리포솜 입체를 사용한다. 포스파티딜글리세롤은 10%-100% 의 리포솜을 포함해야 하고, 나머지는 비활성 구성요소, 예를 들어포스파티딜콜린 PC, 또는 다른 메카니즘을 통해 작용하는 것, 예를 들어포스파티딜세린 PS, 또는 그것의 혼합물이다. PC 와 같은 비활성 공동-구성요소가 바람직하다.

그러한 리포솜의 적어도 10중량%는 PG, 바람직하게는 50%- 95%, 더욱 바람직하게는 60-90% 그리고 가장 바람직하게는 70-90%으로 구성되고, 단일 가장 바람직한 구체예는 약 7중량5%의 PG이고, 나머지는 바람직하게 PC이다.

비활성 리포솜 및/또는 다른 메카니즘을 통해 작용하는 인지질의 리포솜과의 PG 리포솜의 혼합물은 또한 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 비-리포솜 입체에 관하여, 주목한 바와 같은 이들은 적절한 크기의 생물호환성 고체 또는 공동 비즈를 포함한다. 생물호환성 비-리포솜 합성 또는 반-합성 입체는 그것의 표면에 부착된 포스페이트-글리세롤 기와 함께, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리 (메틸메타크릴레이트), 폴리비닐피롤리돈, 폴리스티렌 및 넓은 범위의 다른 천연, 반-합성 및 합성 물질로부터 선택될 수 있다. 그러한 물질은 본원에서 참고문헌에 의해 전체가 포함되는 Dunn, 등 미국특허 4,938, 763에 의해 개시된 것과 같은, 생물분해성 폴리머를 포함한다.

생물분해성 폴리머는 당업계에서 개시되어 있고, 예를 들어, 선형-사슬 폴리머 이를테면 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리안히드라이드, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오쏘에스테르, 폴리다이옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오쏘카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리히드록시부티레이트s, 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리 (말산), 폴리 (아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시셀룰로오스, 키틴, 키토산, 및 코폴리머, 터폴리머 및 그것의 조합을 포함한다. 다른 생물분해성 폴리머는, 예를 들어, 젤라틴, 콜라겐, 등을 포함한다.

인지질(들), 또는 헤드 기 또는 결합기를 갖는 그것의 일부분을 3차원 입체에 부착하기 위한 유도에 적합한 물질은, 시중에서 예를 들어 Polysciences Inc., 400 Valley Road, Warrington, PA 18976, 또는 Sigma Aldrich Fine Chemicals에서 입수가능하다. 그들의 유도를 위한 방법은 당업계에 알여져있다. 그러한 방법의 특정 바람직한 예는 본원에서 참고문헌에 의해 포함되는 국제 특허 출원 PCT/CA02/01398 Vasogen Ireland Limited에 개시되어 있다.

환자는 이것으로 한정되지는 않지만 사람과 젖소, 말, 돼지, 개, 고양이 등과 같은 가축 동물을 포함하는 포유동물 일 수 있다고 예상된다.

인지질은 양친매성 분자 (즉, 양친매성 물질)이고, 화합물이 수-불용성 탄화수소 사슬에 부착된 극성 수용성 기를 갖는 분자를 포함한다는 것을 의미한다. 기질의 층으로서의 역할을 하는 양친매성 물질은 극성과 비극성 영역을 한정하였다. 양친매성 물질은 본 발명에서 사용을 위한 PG에 더하여, 활성 헤드 기를 운반하는 인지질과 함께 단독으로 혹은 또다른 것과 혼합하여, 사용된 다른 지질을 포함할 수 있다. 리포솜의 층 (들)로서 작용하는 양친매성 물질은 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬에스테르 및 사카로세디에스테르와 같은, 비활성, 구조-제공 합성 화합물이 될 수 있다.

적절한 크기의 리포솜을 제조하는 방법은 당업계에 알려져있고 본 발명의 일부를 형성하지 않는다. 주제에 대한 다양한 교재와 문헌, 예를 들어, Yechezkel Barenholz 및 Daan J. A. Chrommelin에 의한 리뷰 기사 "Liposomes as Pharmaceutical Dosage Forms", 및 본원에서 인용된 문헌, 예를 들어 New, R. C. "Liposomes : A Practical Approach", 옥스포드 대학 출판의 IRL Press(1990)을 참조할 수 있다.

바람직한 본 발명의 구체예에서 사용하기 위한, 다른 약제학적으로 허용가능 한 입체는 물론이고, 리포솜의 직경은 약 20 nm 내지 약 500 μm, 보다 바람직하게는 약 20 nm 내지 약 1000 nm, 더욱 바람직하게는 약 50 nm 내지 약 500 nm, 가장 바람직하게는 약 80 nm 내지 약 120 nm (바람직하게는 그것의 최장축을 따라 측정됨). 하나의 구체예에서, 리포솜의 직경은 60nm 내지 500μm이다.

약제학적으로 허용가능한 입체는 예를 들어, 애주번트, 완충액, 보존제, 등과 같은 약학적 제제에 사용된 다른 무독성 친화성 물질은 물론이고, 생리학적 무균 식염수, 무균수, 무발열원수, 등장 식염수, 및 포스페이트 완충 용액 (예를 들어 포스페이트 완충액을 포함하는 무균 수성 용액)과 같은 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁될 수 있다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용가능한 입체는 완충화 식염수와 같은 무균 생물호환성 액체 중의 액체 현탁액 안으로 구성되고 그것을 면역-시스템중 한가지 이상의 성분에 노출시키는 어떠한 적절한 경로에 의해, 이를테면 동맥내로, 정맥내로 또는 가장 바람직하게는 근육내로 또는 피하내로 환자에게 투여된다.

약제학적으로 허용가능한 입체가 본 발명의 과정에서 투여를 위해 나중에 재현탁될 수 있도록, 냉동-건조 또는 동결건조될 수 있다고 생각된다. 동결건조된 또는 냉동-건조 결합 기-운반 입체는 이를테면, 예를 들어, 애주번트, 완충액, 보존제, 등과 같은, 약학적 제제에 사용된 다른 무독성 친화성 물질은 물론이고, 생리학적 무균 식염수 ; 무균수, 무발열원수, 등장 식염수, 및 포스페이트 완충 용액 (예를 들어 포스페이트 완충액을 포함하는 무균 수성 용액)와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어 락토오스 또는 수크로스와 같이, 냉동 건조를 위한 예방보호제가, 당업계에 알려진 바와 같이, 포함될 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 입체를 환자에게 투여하는 바람직한 방식은 바람직하게는 근육내 또는 피하내로, 몇일에서 몇주에 이르는 기간에 걸쳐서 하루에 두번, 매일, 일주일에 몇번, 주마다 또는 달마다 환자에게 투여되는 주사의 과정이다. 투여의 과정의 빈도와 지속기간은 치료될 급성 상태와 그것의 심각도에 따라 환자에서 환자로 변할 것이다. 그것의 설계와 최적화는 주치의의 기술 내에서 잘 있다. 특히 엉덩이 근육을 통한 근육내 주사가 가장 바람직하다. 본 발명의 지시의 적어도 일부에서, 한가지 특정한 주사 스케줄은 엉덩이 근육을 통한, 1일째 적절한 양의 입체의 주사이고, 2일째 한번 더 주사하고, 14일째 더욱 주사하고, 그후 만일 급성 상태의 재발을 예방하기에 적절하다면, 매달 간격을 두고 "추가" 접종한다.

본 발명의 많은 구체예에서, 그들의 표면에서 결합기로서 포스페이트-글리세롤 헤드 기를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 입체는 백신과 유사한 방식으로 환자의 면역 시스템의 변경자로서 작용한다고 가정된다. 따라서 그들은 다량으로 도입 부위에서 입체의 충분한 국소 농도를 제공하는 투여 방법에 의해 사용된다. 면역 시스템 수정에 적절한 입체의 양은 수용자의 몸 크기와는 직접 관련이 없을 수 있고, 따라서, 약물 용량과 분명히 구분될 수 있고, 이것은 환자의 혈류와 조직에서 활성 물질의 치료 수준을 제공하도록 설계된다. 약물 용량은 따라서 면역 시스템 수정 용량보다 훨씬 더 클 것 같다.

리포솜의 중량과 리포솜의 수 사이의 상관관계는 리포솜 제제의 당업자들에 의해 허용된, 100 nm 직경 2층 소포는 층 사이에서 대략 50: 50 분포된, 소포당 81,230 지질 분자를 가진다는 지식으로부터 유도가능하다 (참조 Richard Harrigan-1992 University of British Columbia PhD Thesis"Transmembrane pH gradients in liposomes (microform): drug-vesicle interactions and proton flux", National Library of Canada, Ottawa, Canada (1993) 발간; University Microfilms order no. UMI00406756 ; Canadiana no. 942042220, ISBN 0315796936). 이것으로부터 예를 들어, 5 x 10⁸ 소포의 용량은 4.06 x 10¹³ 지질 분자와 같다는 것을 계산할 수 있다. 그램 분자 (몰), 6.023 x 10²³에서, 지질의 분자의 수에 대한 아보가드로의 수를 사용하여, 이것은 6.74 x 10^-11 몰을 나타내고 이것은, PG 에 대한 729의 분자량에서 대략 4.92 x 10^-8gm, 또는 그러한 용량에 대해 PG의 49.2 나노그램이라고 결정한다. 6 x 10⁵ 소포의 용량에 대해서, 생체내에서 하기 특정 실시예에서 사용된 용량의 순서 중에서, 대응하는 계산은 5.89 x 10^-11gm, 또는 0.059 나노그램의 중량을 제공한다.

약제학적으로 허용가능한 입체의 투여될 양은 치료를 의도하는 급성 염증 장애의 성질에 따라 그리고 환자의 정체와 특성에 따라 변할 것이다. 바람직하게는, 효과적인 양의 약제학적으로 허용가능한 입체는 환자에서 무독성이고, 면역 시스템을 제압할 정도로 크지 않다. 약제학적으로 허용가능한 입체의 무균 수성 현탁액 의 동맥내, 정맥내, 피하내 또는 근육내 투여를 사용하여, 각각의 용량에 대해서, 약 0.1-50 ml의 액체를 투여하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 한 사람 환자에게 송달 당 투여된 입체의 수는 약 500 내지 약 2.5 x 10⁹ 의 범위이고(<250 ng의 입체, 리포솜의 경우에, 입체의 다른 구체예에 대한 밀도 차이에 대해 할당됨), 더욱 바람직하게는 약 1,000 내지 약 1, 500,000, 000, 좀더 바람직하게는 10,000 내지 약 100,000, 000, 가장 바람직하게는 약 200,000 내지 약 2,000, 000이다.

약제학적으로 허용가능한 입체가 본 발명의 과정에서, 백신의 성질을 띄고, 면역 시스템 변경자로서, 작용하는 것으로 믿어지기 때문에, 각각의 투여에 있어서 주사 부위에 투여된 그러한 입체의 수는 환자 체중의 단위당 입체의 수 또는 중량보다 더욱 의미있는 양이 될 수 있다. 동일한 이유로, 이제 작은 동물 사용을 위해 효과적인 양 또는 수의 입체가 중량 비 기준으로 더 큰 포유동물(즉, 5 kg 이상)에 대해서 효과적인 양으로 직접 해석될 수는 없다고 예상된다.

본 발명은 부적절한 시토카인 발현이 수반되는 급성 염증 포유동물 장애에 대한 치료 또는 예방법을 위한 과정이다. 그러한 장애는 일반적으로 시토카인 IL-1β, IFN-γ 및/또는 염증 세포 예를 들어 Th-1 세포에서 분비된 시토카인에 의해 매개되는 급성 염증을 특징으로 한다. 그러한 장애를 갖는 환자는 치료를 위해 선택될 수 있다. "치료"는 예를 들어, 증상의 수의 감소, 특정 질환의 적어도 하나의 증상의 심각도의 감소 또는 특정 질환의 적어도 하나의 증상이 더욱 진행되는 것의 지연을 포함한다.

본 발명의 과정이 치료하거나 또는 보호를 도울 수 있는 급성 염증 장애의 하나의 예는 과민성 쇼크를 통한, 환경 및 작업 알레르겐 또는 약물과의 표면 접촉으로부터 급성 알러지 또는 독성 반응이다. 그러한 장애의 보다 구체적인 예는 알러지 접촉 피부염, 급성 과민 및 호흡 알레르기를 포함한다.

본 발명의 과정이 치료하거나 또는 보호를 도울 수 있는 급성 염증 장애의 두번째 예는 급성 감염에 의한 것과 같은 급성 신경학적 염증 손상이다.

본 발명의 과정이 치료하거나 또는 보호를 도울 수 있는 급성 염증 장애의 세번째 예는, 급성 심장근육 경색증이다.

또다른 예는 심폐 우회술로부터 기인한 급성 신경 손상에 대한 예방법 또는 치료이다.

본 발명은 또한 유해한 화학물질-함유 환경 및 곤충이 극성부리는 지역과 같이, 급성 염증 장애 발달을 초래할 상태를 맞이하게 되는 환경에 막 들어가려고 하는 개인을 미리-조절하는데 있어서 유용할 수 있다.

본원에서 기술된 예방법 또는 치료법은 한가지 이상의 다른 양식과 조합하여 투여될 수 있다. 다른 바람직한 양식의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 비-스테로이드 및 스테로이드 항-염증성을 포함한다. 조합 투여는 예를 들어, 다른 한가지 이상의 양식의 투여 전, 동안 또는 그후에, 본원에서 기술된 조성물의 투여를 포함한다. 당업자라면 투여 스케줄과 용량을 결정할 것이다.

실시예 1

25중량% 포스파티딜콜린 및 75중량% PG (포스파티딜글리세롤)을 포함하는, 평균 직경 100± 20 nm의 리포솜은 당업계에 알려진 표준 방법에 따라 제조되었다. ml 당 4.8 x 10¹⁴ 리포솜을 함유하는 리포솜 조성물의 현탁원액을 PBS으로 희석하여 50 마이크로리터 당 6 x 10⁵ 리포솜을 함유하는 주사 현탁액을 얻었다. 쥣과동물, 급성 다이니트로플루오로벤젠 (DNFB) 유발된 염증 모델에서 림프절에서 시토카인 조절에 대한 효과를 결정하기 위해, 리포솜 현탁액을 6-8주령이고 19-23 g 체중의 암컷 BALB/c 마우스 (Jackson Laboratories)에게 주사하였다.

동물은 각 그룹에 20 동물을 갖는 2 그룹 A 와 B 중 하나로 배당되었다. 그룹 A은 PBS 와 DNFB 자극제 처리의 50 마이크로리터 주사를 받지만, 리포솜은 없는 포지티브 대조군이었다. 그룹 B는 DNFB으로 처리되었고 대략 6 x 10⁵ 의 상기-확인된 리포솜을 함유하는 50 마이크로리터의 PBS의 주사를 받았다.

주사의 직전에, 그룹 A와 B의 동물을 IP 주사를 통해 0.2 ml 5 mg/ml 나트륨 펜토바비탈로 마취시켰다. 마우스의 복부 피부를 70% EtOH으로 분무하고 작은칼날을 사용하여 복부로부터 털의 약 1-인치 직경 패치를 제거하였다. 면도된 영역을 그후 피펫 끝을 사용하여 4: 1 아세톤 : 올리브유중의 25 μl의 0. 5% 2,4-다이니트로플루오로벤젠 (DNFB)으로 염색하였다.

생성물은 측면 장딴지 근육 (오른쪽 다리) 안으로 주사에 의해 투여되었다. 각각의 그룹으로부터 4마리 동물을 주사 2 시간 후에, 6 시간 후 4마리, 24 시간후 4마리 나머지 4마리는 48 시간 후에 희생시켰다. 각각의 희생된 동물로부터, 주 사와 동일한 쪽으로부터 배수 샅고랑 림프절을 수확하였다. RNA을 림프절로부터 추출하였고, 전-염증 시토카인 TNF-α, IFN-γ 및 IL-12및 항-염증 시토카인 TGF-β의 발현을 위한 RT-PCR 분석을 행했다. 표준 리포터 유전자 GAPDH와 비교하여 결과를 결정하였고, 이것은 100% 수준에서 발현되는 것으로 알려져있다.

데이타는 시간에 대한 다양한 시토카인에 대한 시토카인/GAPDH으로서, 수반된 도면에서 그래프로 제시된다.

도 1은 TNF-α 측정에 관한 것이고, 2 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간 및 48 시간의 시점에서, 시간에 대해, 수직축으로서, 하우스키핑 유전자 GAPDH에 대한 비로서 이들을 도시한다. 각 점은 4번 측정의 평균을 나타낸다. 사각형으로 표시된 점을 갖는 곡선은 본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 그룹 B의 동물로부터 유도되고, 즉, 자극제로 처리되고 리포솜으로 주입된다. 그것은 리포솜은 없이 자극제와 PBS을 받은 그룹 A의 동물로부터 유도된 삼각 점을 갖는 곡선보다 2 시간에서 조차도 상당히 낮고, 12 시간 (p = 0. 0001)에서 훨씬 더 현저하게 낮다. 이는 전-염증 시토카인 TNF-α을 나타내고, DNFB의 투여의 결과로서 상향조절되고, 신속하게 리포솜에 의해 하향조절된다. 이것은 포유동물 환자에서 급성 TNF-α 관련 장애를 퇴치하는, 본 발명의 공정의 잠재력의 표시이다.

도 2는 유사하게 IFN-γ, 또다른 전-염증 시토카인의 측정의 결과를 나타낸다. 여기서 리포솜 제제의 효과는 두드러지고 6 시간에서 상당하고, 24 시간 (p = 0.002) 및 48 시간 (p = 0.011)에서 보다 현저하게 되고, 급성 염증 장애를 치료하는데 있어서 특히 IFN-γ가 중요한 역할을 하는 것들에서 본 발명의 잠재력의 더 나아간 징표이다.

도 3은 유사하게 TGF-β, 항- 염증 시토카인의 측정의 결과를 나타낸다. 자극제의 효과를 퇴치하기 위해 자극제와 리포솜 모두를 수용하는 그룹 B의 동물에 대한 곡선은 자극제는 받지만 리포솜은 없는 그룹 A 동물에 대한 것보다 항상 위에 있다. 12 및 24 시간에서, 그룹 A 동물의 결과와 비교할때 TGF-β의 커다란 증가가 있고(24 시간에서, p = 0. 001), 급성 염증 장애를 치료하는데 있어서, 본 발명의 바람직한 과정에 따라 치료를 위한 잠재력을 분명히 지시하는 것이다.

도 4는 유사하게 IL-12, 염증 시토카인의 측정을 위한 결과를 제시한다. 여기서, 도 3과 비교할때, 부작용이 관찰된다. 그룹 B 의 동물에 대한 곡선은 그룹 A의 동물에 대한 것보다 항상 아래에 있고(12 시간에서, p = 0. 001 ; 24 시간에서, p = 0.042), 12-48 시간의 측정 기간에 걸쳐서 이 전-염증 시토카인의 억제 또는 하향-조절을 암시한다.

실시예 2

U937은 포볼 에스테르의 투여에 의해 거대세포로 분화될 수 있는 단핵 세포 백혈병 세포주이다. 리포폴리사카라이드 (LPS), 그램-음성 박테리아의 세포 벽의 성분로 이들 거대세포의 처리는 염증 반응을 자극한다. 시험관내에서, 염증 또는 항-염증 시토카인의 측정에 의한 이 염증 반응, 및 이 반응에 대한 시험 물질 투여의 효과의 평가는 시험 물질의 항- 염증성의 척도를 제공한다.

U937 세포를 37°C, 5% C0₂에서 10% 태아, 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마 이신을 갖는 RPMI 매질에서 성장시킴으로써 배양하였다. 그들은 ml당 5 x 10⁵ 세포의 농도에서 6웰 플레이트 안으로 접종하였다. 그들은 2-3 일 동안 150 nM 포볼 미리스테이트 아세테이트 (PMA)으로 처리함으로써, 거대세포로 분화되었다. 거대세포가 분화된 후에, 세포 배지를 교환하고, PMA에 의해 유도된 유전자/단백질의 어떠한 상향조절이 감소되도록 하기 위해, 리포솜 첨가 전에 24시간동안 완전 배지로 교체하였다.

표준 크기 100 ±20 nm의 리포솜을 75% 포스파티딜 글리세롤 (PG), 25%. 포스파티딜콜린 (PC)을 포함하는 한 세트 및 100% PC을 포함하는 다른 세트를 가지고, 당업계에 알려진 표준 방법에 따라 제조하였다. ml 당 2.93 x 10¹⁴ 리포솜의 원료 농도가 사용되었다. 이것을 PBS에서 ml당 2.93 x 10⁸ 리포솜의 작업 농도로 희석시켰다.

분화된 U937 거대세포를 LPS (10 ng/ml)의 존재와 부재하에서, 용량 범위의 PG/PC 리포솜으로 처리하였고, 다른것들은 동일한 양의 LPS의 존재와 부재하에서, 유사한 용량 범위의 PC 리포솜으로 처리하였다. 18 시간 후에, 세포 상청액을 수집하였고, 동결하고 이어서 TNF-α에 대해서 분석하였다. R&D 시스템으로부터 구매한 Quantikine Elisa 키트에 의해 TNF-α의 측정을 수행하였다.

수반된 도면중의 도 5는 PG/PC 리포솜 및 다양한 용량을 사용하여 얻어진 결과의 막대 그래프이다. 수직축은 TNF-α의 양이다. ml당 피카그램. LPS의 부재하에서 리포솜으로 대조 실험은 TNF-α 함량을 나타내지 않았다. 막대 A는 LPS을 단 독으로 투여하는 대조 실험이다. 다른 막대는 LPS와 함께 세포에 투여된 리포솜의 현탁원액의 다양한 마이크로몰 농도의 결과를 보여준다. 결과는 급성 염증의 이 모델에서 18 시간 후에 염증 시토카인 TNF-α에서의 상당한 감소를 나타내며, 알러지 반응으로부터 유도된, 피부의 급성 염증 상태의 치료에 있어서 이들 리포솜의 유용성을 나타낸다. 수반된 도면중 도 5A는 유사하게 PC 리포솜을 사용한 실험의 결과를 제시하고, 만일 존재한다면, 훨씬 더 낮은, 이들 리포솜에 의해 염증 시토카인 생성의 감소를 나타낸다. 모든 경우에, 데이타는 4개의 개별 실험의 평균이다.

실시예 3

평균 연령 4달의 수컷 Wistar 래트(bioresources unit, Trinity College, Dublin, Ireland)가 이들 실험에 사용되었다. 동물을 12의 광 스케줄 하에서 4 내지 6 그룹으로 수용하였다; 주위 온도는 22와 23°C 사이에서 제어되었다; 래트를 연구 전체에 걸쳐서 베테랑 레이(Ray) 수퍼비전 하에서 유지시켰다. 실험을 Department of Health and Children (Ireland)에 의해 발행된 자격 하에서 수행하였다.

래트를 4개의 치료 그룹으로 무작위로 할당하였다. 이들 그룹 중의 두개에서 래트를 마취 하기 전에 14 일, 13 일 및 24 시간에, 근육내로 상부 뒤쪽 팔다리 안으로, 실시예 3에서 사용된 바와 같은 PG/PC 리포솜, PBS중의 현탁액 mil당 6배 10 내지 6번째 입자들의 150 마이크로리터로 주사하였다. 대조 래트의 그룹은 유사하게 식염수를 주사하였다. 마취는 킬로그램 당 1.5 g 우레탄의 복막내 주사에 의해 실행되었다. 페달 반사(pedal reflects)의 부재는 깊은 마취의 지표로 간주되 었다. 마취가 전체 효과를 취한 후에, 리포솜-처리된 하나의 그룹과 식염수-처리된 래트의 하나의 그룹은 LPS (킬로그램 당 100 마이크로그램)의 복막내 주사를 받았고 남아있는 두개의 그룹은 복막내로 식염수를 받았다.

대략 마취 6 시간 후에, 래트를 단두에 의해 희생시키고 뇌를 신속하게 제거하였다. 해마를 전체 뇌로부터 절개하였고; 교차-절단 슬라이스 (350 평방 마이크로미터)를 McIlwain 조직 절단기를 사용하여 준비하였고 (Haan, E. A. and Bowen, D. M., J. Ncurochem. 37,243-246)에서 이전에 기술된 바와 같이, 분석에 필요할때까지 -80°C에서 염화칼슘 및 10% DMSO을 함유하는 Krebs 완충액에 저장하였다.

IL-4 농도는 해마 호모제네이트에서 평가하였다. 분석을 ELISA (R&D) Systems에 의해 수행하였다. 해마 슬라이스를 해동시키고, 얼음 냉각 Krebs 용액에 3번 헹궜다. 호모제네이트중의 단백질 농도를 균등화시켰고(Bradford, M. M., 1976, Anal. Biochem. 72,248-254), 3개 한세트 알리콧(100 μl)을 ELISA에 의해 사용하였다. 값은 호모제네이트 샘플중의 단백질 농도에 대해 교정되었고 값은 밀리그램 단백질 당 피카그램으로서 표현되었다.

수반된 도면중의 도 6은 IL-4, 항-염증 시토카인의 분석에 대한 결과를 도식적으로 나타낸다. 식염수 제어된, LPS 처리된 래트와 비교할때, 리포솜의 예비-주사를 받은 LPS 처리된 래트로부터 해마 추출물에서 IL-4 농도의 상당한 증가가 관찰될 것이다. 이는 뇌에 대한 허혈 손상으로부터 기인하는 것들과 같은, 해마의 급성 염증 상태의 예방 또는 치료에 있어서 본 발명의 사용에 대한 지표이다.

생리학적 시스템에서, 항-염증 시토카인 IL-4의 상향조절은 염증 시토카인 IL-1의 하향 조절과 관계된다 (참조, 예를 들어 Goletti D, Kinter AL, Coccia EM, Battistini A, Petrosillo N, Ippolito G and Poli G, 시토카인, 2002 Jan. 7; 17 (1) : 28-35.

실시예 4

40 수컷 Wistar 래트는 4개의 그룹 중 하나로 할당되었다. 하나의 그룹은 식염수 처리만을 받았고, 두번째 그룹은 리포솜만을 받았고, 세번째 그룹은 LPS만을 받았고, 네번째 그룹은 LPS 및 리포솜을 받았다. 주사는 실시예 3에서 기술한 바와 같은 각각의 물질의 동일한 양을 사용하여, 복막내로 이루어졌다. 네번째 그룹에서 리포솜의 주사는 LPS의 주사 1시간 전에 일어났다. 래트는 완전히 의식이 있어서 집 우리로 돌아갔다. 래트를 6 시간 후에, 동맥 혈액을 수집하고, 혈청을 준비하였다. 혈청을 표준 기술을 사용하여, ELISA (R&D Systems)에 의해 IFN-γ 함량에 대해서 분석하였다.

혈청에서 IFN-γ의 측정의 결과를 수반된 도면 중의 도 7에서 도식적으로 도시한다. 본 발명에 따라 리포솜으로 미리처리된 LPS-처리된 그룹에서 IFN-γ의 농도에서 상당한 감소는 6 시간 후에, 혈청에서 현저했다. 이것은 전신 급성 염증 상태의 예방법 또는 치료법에서 본 발명의 잠재적인 사용이다.

Claims (14)

1. 포유동물 환자에서 급성 염증 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 약학적으로 허용가능한 입체의 표면에서 제시된 또는 제시가능한 유효 수의 포스페이트-함유 기를 운반하는 상기 입체의 유효량의 사용으로서, 포스페이트-함유 기는 급성 염증 장애의 진행을 억제 및/또는 감소시키기 위해, 복수의 포스페이트-글리세롤 기 또는 그러한 기로 전환가능한 기를 포함하고, 상기 입체의 크기는 약 20 나노미터(nm) 내지 500 마이크로미터(μm)인 것을 특징으로 하는 사용.
2. 제 1항에 있어서, 급성 염증 장애는 적어도 하나의 전-염증 시토카인의 상향조절을 특징으로 하는 사용.
3. 제 2항에 있어서, 전-염증 시토카인은 TNF-α, INFγ, IL-1 및 IL-12으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
4. 제 1항에 있어서, 급성 염증 장애가 적어도 하나의 항-염증 시토카인의 하향조절을 특징으로 하는 사용.
5. 제 4항에 있어서, 항-염증 시토카인은 TGF-β, IL-10 및 IL-4으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
6. 제 5항에 있어서, 항-염증 시토카인이 TGF-β인 것을 특징으로 하는 사용.
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 입체가 본질적으로 포스페이트-함유 표면 기 이외에 약제학적 활성체가 없는 것을 특징으로 하는 사용.
8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 포스페이트-글리세롤 기가 입체에서 포스페이트-함유 표면 기의 60%-100%를 구성하는 것을 특징으로 하는 사용.
9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 포스페이트-글리세롤 기가 하기 화학식:

   -O-P(=O)(OH)-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH

   에 해당하는 것을 특징으로 하는 사용.
10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 입체는 하기 화학식에 해당하는 포스파티딜 글리세롤 인지질의 60-100중량%의 범위까지 구성된 리포솜인 것을 특징으로 하는 사용.

    

    상기식에서 R과 R¹은 독립적으로 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 제한된 양의 분지를 함유하는 C₁-C₂₄ 탄화수소 사슬로부터 선택되고, 이때 적어도 하나의 사슬은 10 내지 24 탄소 원자를 갖는다.
11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 염증 장애는 과민성 쇼크를 통해 환경 알레르겐 또는 약물과의 표면 접촉으로부터 급성 알러지 또는 독성 반응인 것을 특징으로 하는 사용.
12. 제 11항에 있어서, 급성 염증 장애는 알러지 접촉 피부염 또는 급성 과민인 것을 특징으로 하는 사용.
13. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 염증 장애는 급성 신경학적 염증 손상인 것을 특징으로 하는 사용.
14. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 염증 장애는 심폐 우회술로부터 기인하는 급성 신경 손상인 것을 특징으로 하는 사용.

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