DE112012001382T5 - Arzneimittelfreie Zusammensetzungen und Methoden zur Verminderung von peripheren Entzündungen und Schmerzen - Google Patents

Arzneimittelfreie Zusammensetzungen und Methoden zur Verminderung von peripheren Entzündungen und Schmerzen Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt Arzneimittel-freie anpassungsfähige Aggregat Zusammensetzungen, typischerweise in Form von Doppelschicht-Vesikel, in einer polaren, gegebenenfalls verdickten Flüssigkeit, die verschiedenen, pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffe umfassen zur Verwendung in oder auf einem Säugetier für irgendeine medizinische Indikation, insbesondere für die nicht-invasive Behandlung von lokaler Entzündung und der damit verbundenen Schmerzen, vor allem zur Verwendung auf der Haut und im darunter liegenden Gewebe, einschließlich der Muskeln und/oder der oberflächlichen Gelenke. Auch enthalten sind begleitenden Richtlinien für die Wahl der Komponenten um dadurch die Formulierungen zu optimieren.

Description

  • 1. GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Mehrkomponenten-Formulierungen, die für die nichtinvasive Behandlung von lokalen Entzündungen und der damit verbundenen Schmerzen, insbesondere zur Verwendung auf der Haut und dem darunter liegenden Gewebe, einschliesslich der Muskeln und/oder oberflächlichen Gelenke.
  • 2. HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Behandlung von lokalen Entzündungen und von damit verbundenen Schmerzen bleibt eine medizinische Herausforderung. Um solche Zustände zu verbessern benutzen die Patienten typischerweise pharmakologischen, entzündungshemmenden Mittel, häufig aus der Klasse von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSARs) den häufigen resultierenden Nebenwirkungen zum Trotz. Bis heute ist keine praktisch attraktive und zufriedenstellende Lösung für dieses Problem bekannt. Insbesondere gibt es keine bekannte Arzneimittel freie Zubereitung, die lokal anwendbar wäre zur Behandlung von lokalisierten Entzündungen und Schmerzen und die nennenswerten klinischen Vorteile brächte, die vergleichbar sind mit denen der bekannten Kompositionen, einschliesslich der NSAR Präparate. Darüber hinaus gibt es keinen Arzneimittel freien Formulierungen, die Schmerzen und Entzündungen klinisch erwiesen wirksamer lindern als die lokal angewandten negativen Kontrollen und so eine günstige Alternative zu den bekannten pharmakologischen Optionen darstellen.
  • Für ein potentes NSAR in einer halbfester Darreichungsform (Diclofenac in Voltaren® Emulgel, Novartis) wurde experimentell gezeigt, dass es einem Arzneimittel freien negativen Kontrollpräparat überlegen ist, jedoch nur wenn dieses NSAR häufig und reichlich verwendet wurde. Weniger häufige Anwendung eines anderen NSAR (Ketoprofen) hat auch vergleichbaren klinischen Vorteile als ein orales selektives NSAR (ein Celecoxib) geliefert, aber nur wenn das Medikament mit ultradeformierbaren Vesikeln auf der Basis von Sojabohnenphosphatidylcholin assoziiert war. Die gleiche Studie bestätigte Vorteile des vesikulären NSAR Produkts im Vergleich zu den entsprechenden Arzneimittel freien Vesikeln. In einer anderen Studie lieferten mit Ketoprofen beladene Vesikel unklare Ergebnisse, wenn sie mit einem anderen oralen NSAR (Naproxen) oder den entsprechenden Wirkstoff freien Vesikeln verglichen wurden.
  • Die lokale anti-entzündliche oder anti-phlogistische Wirkung von Phosphatidylcholin wurde bereits vor einiger Zeit beschrieben, insbesondere die positiven anti-dermatitischen Effekte einer topisch angewandten Liposomenformulierung, die aus Phosphatidylcholin mit 60% Linolsäure(dh Polyenyl)-Ketten zusammengesetzt wurde. Die therapeutische Wirkung von Polyenylphosphatidylcholin (”PPC”), formuliert in einer topischen Zusammensetzung mit etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% PPC (vorzugsweise aus Sojabohnen) in einem dermatologisch verträglichen Träger wurde ebenfalls diskutiert. Andere Studien untersuchten allgemein die Entzündung hemmende Wirkung bestimmter Phospholipide. Das schliesst ein eine Studie der vesikulären Zubereitungen, die einen oder mehreren Phospholipide (einschliesslich Lysolipide) umfassten sowie einen oder mehreren nicht-ionischen Tenside für die Behandlung von tiefen Gewebe-Schmerzen, zB Osteoarthritis und andere Gelenk- oder Muskelschmerzen. Diese Zusammensetzungen erforderten allerdings ein Tensid/Phospholipid Gewichtsverhältnis von 1/1 bis 1/5.
  • Benötigt werden verbesserten Zusammensetzungen und die damit verbundenen Verfahren zur Anwendung zwecks Verringerung und/oder Behandlung von peripheren Schmerzen und/oder Entzündungen mit minimalen Nebenwirkungen, die optimal einfach zu benutzen sein sollen. Solche Zusammensetzungen sollten idealerweise Arzneimittel freien Alternativen anbieten, einschliesslich der Zubereitungen mit weniger oder gar keinem Phospholipid verglichen mit den bestehenden Präparaten und zugleich die Stabilität und/oder die anderen wirtschaftlichen Vorteile bieten. Die Zusammensetzungen sollten ausserdem idealerweise eine Vielzahl von chemischen Substanzen für eine grössere Behandlungsbreite umfassen.
  • 3. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung offenbart verschiedenen Amphipatkombinationen, vorzugsweise in der Form der Doppelschicht-Vesikel, die die Entzündung und mit ihr oft zusammenhängenden Schmerz effektiv unterdrücken. Solche Kombinationen sind Wirkstofffrei, können aber dennoch die Symptome einer lokalen Entzündung, einschliesslich (Osteo)Arthritis, positiv beeinflussen, wenn die Amphipate lokal in der Form von ausreichend anpassungsfähigen Doppelschicht-Vesikel-Aggregaten angewendet werden. Wie hier erläutert, scheint die Wirksamkeit dieser Kombinationen überraschenderweise mit physikalischen und strukturellen Aspekten und nicht mit den chemischen Eigenschaften der offenbarten vesikulären Aggregate zusammen zu hängen. Hinzu kommt, dass die meisten der Vesikel und die damit verbundenen positiven Wirkungen kein Phosphatidylcholin/Phospholipid erfordern und/oder optional eine Phospholipid-Komponente enthalten können, aber nicht in den Konzentrationsbereichen, die zuvor in dem Stand der Technik bekannt wurden.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Identifizierung von Zusammensetzungen, die Aggregate in einer solcher Form von deformierbaren, anpassungsfähigen Vesikel ergeben, die physisch mit der Haut und dem darunter liegenden Gewebe zu interagieren vermag, um die unerwünschten Zustände, insbesondere die Entzündungen und den damit verbundenen Schmerzen, zu lindern. Um dieses Ziel zu erreichen bietet die Erfindung drei Auswahlkriterien an, die für die Bereitstellung von gewünschten Vesikel Formulierungen nützlich sind.
  • Das erste Kriterium identifiziert und verbindet den Aspekt einer bestimmten limitierenden durchschnittlichen Fläche pro hydrophobe Kette mit ausreichender Deformierbarkeit der Doppelschichten in den vesikulären Kompositionen. Das zweite Kriterium identifiziert bestimmte Bereiche der Polarität der Amphipat-Kopfgruppe, die sicherstellen, dass die Deformierbarkeit der entsprechenden Amphipatdoppelschicht hoch ist und somit ausreichend für die gewünschte Wechselwirkung zwischen den anpassungsfähigen Vesikeln und der Haut und/oder für ihre Penetration der Hautbarriere. Das dritte Kriterium definiert bestimmte Bereiche der Hydrophilic-Lipophilic-Balance (HLB) Zahl, welche den Amphipatgemischen entsprechen, die vorteilhaft sehr anpassungsfähigen (vesikulären) Aggregate mit der gewünschten entzündungshemmenden Aktivität ergeben. Jedes dieser Kriteria kann unabhängig von den anderen genutzt werden um geeignete Amphipate und ihren relativen Konzentrationen mit für die Erfindungszwecke ausreichender Genauigkeit zu wählen- unter Berücksichtigung der zugrunde liegenden Informationen über die molekulare Struktur und/oder die Packung der Amphipate in den beschriebenen Formulierungen. Während alle drei Kriteria nützlich sind, erscheint das Erste allerdings das genaueste zu sein und das Dritte am wenigsten genau unter den dreien, wenn sie auf Amphipate mit ähnlicher Kettenlänge angewandt werden. Diese Erfindung eliminiert somit erfolgreich die vorherige, oft langwierige, Notwendigkeit der Identifizierung von therapeutisch nützlichen Formulierungen über umfangreichen Experimente, oft über das Versuchs- und Irrtumsverfahren.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Erweiterung das Spektrums der Vesikel mit sehr deformierbaren Doppelschicht, die nützlich für die lokalisierte Anwendung und Behandlung von peripherer Entzündung und Schmerzen sind und die nicht zu den bekannten Vesikelpräparaten auf der Basis von Phosphatidylcholin Komponenten gehören. Die Erfindung stellt somit ein parates Mittel bereit, mit dem sich die besonders effektiven Amphipat-Kombinationen unter den vielen potenziellen Optionen identifizieren lassen, mittels der Beschreibung von Beurteilungsverfahren für die Vorhersage und/oder die Bestätigung des vorteilhaften Effekts besagter Kombinationen auf eine lokale Entzündung und Schmerz. Diese Verfahren sind zweckdienlich, relativ preiswert und für einen einfachen Vergleich der neuen mit den bekannten Formulierungen für die Behandlung der lokalen Entzündungen und des lokalen Schmerzes geeignet; dabei verlangen die Letztgenannten entweder eine Arzneimittelkomponente und/oder eng definierten Phospholipid-Komponenten.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Offenbarung verschiedener, therapeutisch vorteilhafter Amphipatkombinationen für die Entwicklung von Vesikeln; das schliesst mit ein: Kombinationen von Ein- und Mehrketten-Amphipaten, von Amphipaten mit verschiedenen Kopfgruppen (Polyoxyethylen, Polysorbat, Polyglycerid) und von Amphipaten mit 1, 2 oder 3 Doppelbindungen in der aliphatischen Kette. Die offenbarten biologischen Beweise und Analysen implizieren, dass der anti-inflammatorische Effekt von lokal applizierten anpassungsfähigen Aggregaten nicht von einer besonderen Art der Moleküle abhängt. Umgekehrt zeigen die gleichen Beweise, dass die relativ starren, Wirkstoff freien Vesikel (zB leere Liposomen) inaktiv sind, während die sehr anpassungsfähigen Vesikel überraschenderweise fast so bio-aktiv sind als die mit Arzneimittel beladenen Aggregate oder kommerziellen topischen NSARs.
  • Die Erfindung offenbart des weiteren geeignete Herstellungsverfahren, Dosierungen, und die Anwendungschemata für die beschriebenen Formulierungen, die eine beständige und ausreichende therapeutische Wirkung gewährleisten. Die Erfindung offeriert somit beispiellosen, für die Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, geeigneten Arzneimittel und Nebenwirkung freien Möglichkeiten.
  • 4. KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • illustriert grafisch die Experimente, die durchgeführt wurden um eine von Senföl induzierte Rötung der menschlichen Haut zu unterdrücken mit den Amphipatmischungen, die unterschiedlich ungesättigten Ketten (C18:1, C18:2, C18:3) und diverse Kopfgruppen (teilweise ionisch (C18:1, C18:2, C18:3), zwitterionische (C18:2/C18:2PC), nicht-ionisch (S80/T80, T81/80, T85/80, EmOG/T80)) hatten, die aber alle fähig waren adaptierbare Vesikel in wässrigen Medien zu bilden (graue Säulen). Topische NSARs (Voltaren® Emulgel®, Novartis, und Ketoprofen Gel) wurden als positive Kontrollen eingesetzt (dargestellt als schwarze Säulen). Als Negativkontrollen wurden einfachere Lipidvesikel (ein Arzneimittel freies Liposomen-Gel) und eine kommerzielle Hydrocortison-Lösung verwendet (beide dargestellt als weisse Säulen). Die kurzen horizontalen Linien kennzeichnen die mittleren Werte der einzelnen, unabhängig voneinander durchgeführten Tests. Der vertikale Balken zeigt die geschätzte intra-experimentelle Standardabweichung und die gestrichelte waagerechte Linie den 100% Behandlungserfolg. Die gestrichelten horizontalen Linien zeigen die Variabilität der Negativkontrollen.
  • 5. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Soweit im Folgenden nicht anders erläutert haben alle technischen und wissenschaftlichen, in diesem Text verwendeten Begriffe ihre übliche und allgemeine Bedeutung, welche jeder Durchschnittsfachmann in dem relevanten Stand der Technik versteht.
  • Der Begriff ”etwa” oder ”rund” bedeutet, wenn er zusammen mit einem numerischen Wert verwendet wird, einen Bereich rund um den entsprechenden numerischen Wert, einschliesslich den typischen Messfehler, der mit einem bestimmten Experiment verbunden ist. Sofern nicht ausdrücklich angegeben als zB ±1%, ±2%, ±3%, ±4%, ±5%, ±7, 5%, ±10%, ±15%, ±20%, ±25%, ±30%, ±35%, ±40% oder irgend ein anderer Prozentualwert eines numerischen Wertes, bedeutet der Begriff ”etwa” oder ”rund” in Verbindung mit einer bestimmten Zahl in der Regel ±25%. Für ungenau bekannte oder nicht eindeutig definierte Mengen impliziert dieser Begriff einen Bereich von ±50%.
  • Der Ausdruck ”Acyl” bedeutet einen linearen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 30 (C2-30), 2 bis 24 (C2-24), 2 bis 22 (C2-22), 2 bis 20 (C2-20), 2 bis 18 (C2-18), 2 bis 16 (C2-16), 2 bis 14 (C2-14), 2 bis 12 (C2-12), oder 2 bis 10 (C2-10) C-Atomen. Standardnomenklatur ist wie folgt: eine Kette mit C30:0 = Triacontyl, C24:0 = Tetracosanoyl (oder Lignoceryl), C23:0 = Tricosanoyl, C22:0 = Docosanoyl (oder Behenyl), C21:0 = Heneicosanoyl, C20:0 = Eicosanoyl (oder Arachidoyl), C19:0 = Nonadecanoyl, C18:0 = Octadecanoyl (oder Stearoyl), C17:0 = Heptadecanoyl (oder Margaroyl), C16:0 = Hexadecanoyl (oder Palmitoyl), C15:0 = Pentadecanoyl, C14:0 = Tetradecanoyl (oder Myristoyl), C13:0 = Tridecanoyl, C12:0 = Dodecanoyl (oder Lauroyl), C10:0 = Decanoyl (oder Capryl), C8:0 = Octanoyl (oder Capryloyl), C7:0 = Heptanoyl, C6:0 = Hexanoyl (oder Caproyl), C5:0 = Pentanoyl, C4:0 = Butanoyl/Butyryl), C3:0 = Propanoyl (oder Propionyl), C2:0 = Acetyl.
  • Der Begriff ”Anpassungsfähigkeit” (oder „Adaptierbarkeit”) eines Aggregats is hierin praktisch synonym mit dem Begriff ”Deformierbarket” eines Aggregats und ist mit zuvor beschriebenen Methoden messbar (zB Wachter et al 2008, J. Drug Targeting 16:611). Im Prinzip testen diese Methoden die Penetration einer nanoporösen, semipermeablen Barriere durch die getesteten Aggregate in einer Suspension, keine nennenswerte Fragmentierung der Aggregate annehmend. Ein alternatives Messverfahren studiert die Kinetik der Aggregatfragmentierung unter äusserem Stress, zB während einer Behandlung mit dem Ultraschall. Es wird geschlussfolgert, dass ein Aggregat eine Doppelschicht hat, die im Sinne dieser Erfindung ultraverformbar ist, wenn seine Anpassungsfähigkeit nahe zu oder in etwa auf dem höchsten Niveau liegt, welches ohne einer nennenswerten, normalerweise spontanen, Aggregatfragmentierung in kleinere Strukturen, zB Micellen, erreichbar ist. Ein weiteres alternatives nützliches Kriterium ist das Erreichen von mindestens 5-mal, bevorzugter 10-mal oder noch mehr bevorzugt 20-mal kürzere erzwungene Vesikularisierungszeit als die herkömmlichen, schlecht verformbaren Lipid-Doppelschicht-Vesikel (zB die Referenz-Liposomen aus > 95% reinem Phosphatidylcholin mit flüssigen Fettsäuren) wenn diese unter vergleichbaren Bedingungen getestet werden. Die Bestätigung der funktioneller Ähnlichkeit zwischen, oder der Anpassungsfähigkeit einer jeder neu getesteten Formulierung mit, einer Formulierung, für die zuvor gezeigt wurde, dass sie ultradeformierbar ist, kann ebenfalls den erforderlichen Beweis liefern.
  • Um die Aggregatstabilität zu bestätigen kann man die durchschnittliche Grösse der Aggregate vor und nach dem Durchqueren einer Pore, oder vor und nach einer anderen Art von externem Stresstest überprüfen. Photonen-Korrelation-Spektroskopie (PCS; die dynamische Lichtstreuung) oder eine Analyse des Trübungspektrums (zB in Elsayed & Cevc 2011, Pharm. Res. 28: 2204) ist diesem Zweck dienbar. Die einfachste Möglichkeit ist der Vergleich der Opaleszenz eines Testpräparats mit der Opaleszenz einer geeigneten Referenz-Suspension, die stabilen kleinen Aggregate enthält, um nach der Korrektur für die Lichtabsorption, wenn vorhanden, die etwaigen Unterschiede zu erkennen, wenn es welche gibt. Falls erforderlich kann die Existenz einer Doppelschicht mit einem osmotischen Quell-Test bestätigt oder, zum Beispiel, mit der Röntgen-Licht oder Neutronen-Streuung gemessen oder mit jeder anderen im Stand der Technik bekannten Methode (wie die Vesikel Leckage) getestet werden, die das Vorhandensein eines inneren Aggregatvolumens und seine Trennung von dem äusseren Volumen zu offenbaren vermag. Um die Stabilität eines Präparats unter physiologischeren Bedingungen zu testen, kann die Leitfähigkeit und/oder die Feuchtigkeit der Hautoberfläche zeitabhängig nach dem Testformulierungsauftrag gemessen werden: ein nach einer praktisch relevanten Trocknungszeit (zB 10 min) gemessener merklicher oberflächlicher Wasseranteil zeigt für die Erfindungszwecke ausreichende Aggregatstabilität auf. Ein Markergehalt oder eine von der Anwendung abhängige Aktivität in – oder sogar jenseits – der behandelten Haut kann ebenfalls die Funktionalität der getesteten Formulierung belegen.
  • Der Begriff ” aliphatische” Kette bedeutet hierein eine nicht-aromatische geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die durch Einfachbindungen (Alkane) und/oder Doppelbindungen (Alkene) und/oder, weniger bevorzugt, durch Dreifachbindungen (Alkine) zusammengehalten wird. Beispiele umfassen geradkettige oder verzweigte Alkenyl-, Alkyl- und Alkynyl-Ketten mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Doppelbindungen und/oder 1, 2 oder 3 Dreifachbindungen und/oder Alkoxy- oder Polyoxy-Alkylen-Ketten mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, oder 7 Hydroxy-Seitengruppen. Jede solche Kette kann ferner 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Seitenketten tragen. Eine aliphatische Kette kann ausserdem einen oder mehrere nicht-aromatische Ringe enthalten, wie in Cycloalkan und Heterocyclyl-Resten. Viele aliphatischen Ketten sind aus Ölen gewinnbar, abgeleitet durch alkalische Hydrolyse. Für die Zwecke dieser Erfindung umfasst der Begriff auch die geeigneten aliphatischen Fluorkohlenwasserstoff-Analoga zu jeder der hierin beschriebenen amphipathischen Verbindungen.
  • Der Begriff” Alkanoyl” ist ein Synonym für ”Acyl”.
  • Der Begriff ”Alkenoyl” bedeutet eine -C(O)-Alkenyl.
  • Der Begriff ”Alkenyl” bedeutet einen linearen oder verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen entweder in (der bevorzugteren) ”cis” oder (der weniger bevorzugten) ”trans”-Konfiguration, die auch wie ”Z” oder auch ”E” geschrieben sein kann. (Diese Bevorzugung der cis-Konfiguration ist in der Regel nicht auf die anderen Molekularten übertragbar, die somit in jeder der beiden Konfigurationen verwendet werden können, wenn nicht anders angegeben.) Der Rest kann mit einem oder mehreren chemisch geeigneten Substituenten substituiert sein. Alkenyl bedeutet typischerweise einen linearen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 30 (C2-30), 2 bis 24 (C2-24), 2 bis 22 (C2-22), 2 bis 20 (C2-20), 2 bis 18 (C2-18), 2 bis 16 (C2-16), 2 bis 14 (C2-14), 2 bis 12 (C2-12), 2 bis 10 (C2-10), oder 2 bis 8 (C2-8) C-Atomen. Wenn verzweigt, enthält die Alkenyl Gruppe typischerweise 3 bis 30 (C3-30), 3 bis 24 (C3-24), 3 bis 22 (C3-22), 3 bis 20 (C3-20), 3 bis 18 (C3-18), 3 bis 16 (C3-16), 3 bis 14 (C3-14), 3 bis 12 (C3-12), 3 bis 10 (C3-10), oder 3 bis 8, (C3-8) Kohlenstoff-Atome (C). Die kurzkettigen Alkenyle mit 3 bis 6 (C3-6) C-Atomen sind als Lipid-Komponente nicht besonders attraktiv für die Zwecke dieser Erfindung, sie können aber als (ein) Bestandteil(e) von organischen Ionen nützlich sein. Die bevorzugten kurzkettigen Alkenylreste, die als Teile von organischen Ionen in einer Zubereitung besonders nützlich sind, umfassen Allyl-, Butenyl-, Ethenyl, 4-Methylbutenyl, Propen-1-yl, und Propen-2-yl-Reste, sind jedoch nicht auf diese begrenzt.
  • Ein Mono-Alkenyl- oder Alkenoyl enthält eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Wenn nicht als Mono-Alkenyl oder -Alkenoyl bezeichnet kann ein Alkenyl- oder Alkenoyl ein Di-Alkenyl oder -Alkenoyl sein und dann zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten oder ein Oligo- oder Poly-Alkenyl- oder -Alkenoyl (dh Polyenyl) sein und dann mehr als zwei, vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten. Mono-Alkenoyle mit längeren Ketten umfassen, sind aber nicht auf die beschränkt: 15c-24:1 = C24:1 (n-9) oder Nervonsäure, 13c-22:1 = C22:1 (n-9) oder Erucasäure, 11c-20:1 = C20:1 (n-9) oder Gondoin-, 6c-18:1 = C18:1 (n-12) oder Petroselinsäure, 9c-18:1 = C18:1 (n-9) oder Ölsäure, 11c-18.01 = C18:1 (n-7) oder cis-Vaccensäure, oder die weniger bevorzugten 9t-18:1 oder Elaidinsäure und 11t-18:1 oder Vaccensäure, ausserdem 7c-16:1 = C16:1 (n-9) = cis-7-Hexadecensäure, 9c-16:1 = C16:1 (n-7) oder Palmitoleinsäure, oder weniger bevorzugt 3t-18:1 = trans-3-Hexadecensäure, 9c- und schliesslich 14:1 = C14:1 (n-5) oder Myristoleinsäure Rest. Die Oligo-Alkenoyl Reste der C22-Klasse umfassen 13c,16c-22:2 = C22:2 (n-6) = 13,16-Docosadienoin, 13c,16c,19c-22:3 = C22:3 (n-3) = 13,16,19-Docosatrienoin-, 10c,13c,16c-22:3 = C22:3 (n-6) = 10,13,16-Docosatrienoin-, 7c,10c,13c,16c-22:4 = C22:4 (n-6) = 7,10,13,16-Docosatetraenoin (oder Adrenische), 4c,7c,10c,13c,16c,19c-22:5 = C22:6 (n-3) = 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure, 4c,7c,10c,13c,16c-22:5 = C22:5 (n-6) = 4,7,10,13,16-Docosapentaensäure. Die wichtigsten Oligo-Alkenoyle mit 20 C-Atomen sind 14c,17c-20:2 = C20:2 (n-3) = 14-cis,17-cis-Eicosandiensäure, 11c,14c-20:2 = C20:2 (n-6) = 11-cis,14-cis-Eicosandiensäure, 11c,14c,17c-20:3 = C20:3 (n-3) oder Dihomo-α-Linolensäure, 8c,11c,14c-20:3 = C20:3 (n-6) oder Dihomo-Gamma-Linolensäure, 5c,8c,11c-20:3 = 20.03 (n-9) oder ”Mead”, 5c,8c,11c,14c-20:4 = C20:4 (n-6) oder Arachidonsäure, 8c,11c,14c,17c-20:4 = C20:4 (n-3) = 8,11,14,17-all-cis-Eicosatetraensäure und 5c,8c,11c,14c,17c-20:5 = C20:5 (n-3) = 5,8,11,14,17-all-cis-Eicosapentaensäure. Interessante C18 Oligo- und Poly-Alkenoyle, umfassen, sind aber nicht begrenzt auf bis 12c,15c-18:2 = C18:2 (n-3) oder alpha-Linolsäure, 10c,12t-18:2 = C18:2 (n-6) = trans-10,trans-12-Octadecadiensäure, 9c,12c-18:2 = C18:2 (n-6) oder gamma-Linolensäure, 9c,12c,15c-18:3 = C18:3 (n-3) oder alpha-Linolensäure, 6c,9c,12c-18:3 = C18:3 (n-6) oder gamma-Linolensäure, 9c,11c,13t-18:3 oder alpha-Elaeostearinsäure, 8t,10t,12c-18.03 calendic, 6c,9c,12c,15c-18:4 = C18:4 (n-3) oder Stearidonsäure, 3c,6c,9c,12c-18:4 = C18:4 (n-6) = 3,6,9,12-Octadecatetraensäure, 3c,6c,9c,12c,15c-18:5 = C18:5 (n-3) = 3,6,9,12,15-Octadecapentaenolsäure. Die wichtigsten Oligo-/Poly-alkenoyle mit C16 10c,13c-16:2 = C16:2 (n-3) = 10-cis,13-cis-Hexadecadiensäure, 7c,10c-16:2 = C16:3 (n-6) = 7-cis,10-cis-Hexadecadiensäure, 7c,10c,13c-16:3 = C16:3 (n-3) = 7c,10c,13c-Hexadecatriensäure. Die Liste ist nicht erschöpfend, da auch andere Doppelbindung Kombinationen möglich und für die Erfindung sinnvoll sind. Ketten mit mehr als drei Doppelbindungen pro Kette sind jedoch weniger bevorzugt als mono-, di- und tri-ungesättigte Ketten. Jede Anzahl von Doppelbindungen pro Kette, die kleiner als die maximal mögliche Zahl zeigt ”teilweise Sättigung”, aber die bevorzugte Bedeutung dieses Begriffs ist 1, 2 oder drei Doppelbindungen pro Kette, vorzugsweise in der cis-Konfiguration.
  • Der Begriff ”Alkyl” bezieht sich auf einen linearen oder verzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest, der ein oder mehrere Substituenten enthalten kann. Der Alkyl ist typischerweise ein linearer, gesättigter, einwertiger Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 30 (C1-30 oder C1-C30:0), 1 bis 24 (C1-24 oder C1-C24:0), 1 bis 22 (C1-22 oder C1-C22:0), 1 bis 20 (C1-20- oder C1-C20:0), 1 bis 18 (C1-18- oder C1-C18:0), 1 bis 16 (C1-16-oder C1-C16:0), 1 bis 14 (C1-14 oder C1-C14:0), 1 bis 12 (C1-12- oder C1-C12:0), 1 bis 10 (C1-10 oder C1-C10:0), 1 bis 6 (C1-6- oder C1-C6:0), 1 bis 4 (C1-4- oder C1-C4:0), oder 1 bis 2 (C1-2 oder C1-C2) C-Atome (Dabei bedeutet die ”0” in Cx:0 keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen). Wenn ein Alkyl verzweigte ist, ist er in gesättigter einwertiger Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 30 (C3-30), 3 bis 24 (C3-24), 3 bis 22 (C3-22), 3 20 (C3-20), 3 bis 18 (C3-18), 3 bis 14 (C3-14), 3 bis 12 (C13-12), 3 bis 10 (C3-10), oder 3 bis 6 (C3-6), C-Atomen. Die am häufigsten verwendeten Bezeichnungen für bestimmte Arten von Alkyl-Gruppen umfassen: C30:0 = Triacontanoinsäure, C24:0 = Lignocerinsäure, C23:0 = Tricosansäure, C22:0 = Behensäure, C21:0 = Heneicosansäure, C20:0 = Arachinsäure, C19:0 = Nonadecansäure, C18:0 = Stearinsäure, C17:0 = Margarinsäure, C16:0 = Palmitinsäure, C15:0 = Pentadecansäure, C14:0 = Myristinsäure, C13:0 = Tridecansäure, C12:0 = Laurin-, C10:0 = Caprinsäure, C8:0 = Caprylsäure, C7:0 = Heptanoinsäure, C6:0 = Capronsäure, C5:0 = Valeriansäure, C4:0 = Buttersäure, C3:0 = Propionsäure, C2:0 = Essigsäure. Einfach verzweigten (zB iso-Stearin-, iso-Palmitin-, iso-Myristin- oder iso-Laurinsäure) oder mehrfach verzweigten (zB in Guerbetalkohole wie Butyloctanol mit 12 C-Atomen, Hexyldecanol mit 16 C-Atomen, Octyldodecanol mit 20 C-Atomen und Decyldodecanol mit 22 C-Atomen) aliphatischen Ketten können in den Aggregaten der Erfindung nützlich sein aufgrund ihrer guten Oxidationsbeständigkeit und des niedrigem Schmelzpunkts. Kettenschmelztemperaturen aller geeigneten fettigen Reste sind veröffentlicht oder können leicht abgeleitet werden.
  • Die linearen C1-6 und die verzweigten C3-6-Alkylgruppen werden im Rahmen dieser Erfindung manchmal als ”Nieder-Alkyle” beschrieben. Beispiele für Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Methyl-, Ethyl-, Propyl- (und alle seine Isomere, wie beispielsweise n-Propyl, Isopropyl), Butyl (und alle seine Isomere, wie n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl-), Pentyl- (und alle seine Isomere, wie n-Pentyl, iso-Pentyl, sec-Pentyl, t-Pentyl, q-Pentyl) und Hexyl (und alle seine Isomere) oder Heptyl (und alle seine Isomere). Nieder-Alkyle spielen nur eine begrenzte, wenn überhaupt, eine Rolle als Teile der erfindungsgemässen Aggregate bildenden Lipide. Nieder-Alkyle können allerdings als Teile der beschriebenen Additivs attraktiv sein, als Aggregate modifizierenden Anionen oder Kationen, unter Verwendung von C1 bis C8, besonders bevorzugt C2 bis C7 und am meisten bevorzugt C2 bis C6.
  • Der Begriff ”Amphipat” oder ”Amphiphil” (Adjektiv: ”amphipathisch”) bezieht sich auf eine chemische Verbindung, die sowohl hydrophile als auch lipophile Eigenschaften hat, dh auf ein amphipathisches Molekül. Die Worte ”Amphipat” und ”Lipid” werden hierin synonym verwendet.
  • Die Begriffe ”Anion” und ”anionische Gruppe” bedeuten hierin jedes negativ geladene Atom oder jede negativ geladene Gruppe von Atomen, die typischerweise wasserlöslich ist und sich in einer elektrolytischen Zelle zur Anode bewegen möchte, einschliesslich Kombinationen und/oder substituierter Formen davon.
  • Der Begriff ”antimikrobielles” Agens oder Microbizid bedeutet mindestens eine und häufiger eine Kombination von Substanz(en), die wenn einbezogen die Keimzahl reduzieren und/oder das Wachstum des Pathogens in den Präparaten verhindern. Pathogene Erreger sind in diesem Zusammenhang vor allem Bakterien, Hefe, Pilze und Schimmel, sowie möglicherweise Viren. Potentiell nützliche Mikrobizide umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, bestimmten einfachen Säuren (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, Naphthen- oder Salicylsäure, usw.), die halogenierten ihre pharmakologisch verträglichen Derivate davon, wie Bromameisensäure, Bromessigsäure oder Trifluoressigsäure, sowie deren Alkyl, esp. Nieder-Alkyl, wie Ethyl- oder auch Benzyl-Derivate, wie Alkyl-Benzoesäuren, ferner Dehydroessigsäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Br-benzyl-teta; die Säure freisetzenden Substanzen wie Dimethoxane, kurzkettigen (dh Nieder-Alkyl, usw.) Mono-, Di- und Triole (zB Ethanol, Propanol, Propandiol, Butandiol, Pentandiol, Ethylhexylglycerin, Caproyl Glykol, usw.), Acrolein (dh 2-Propenal), die aryl-substituierten Alkohole, wie 2- oder 1-Phenylethanol, Phenoxyethanol oder Phenoxyisopropanol, Menthol oder Aryl- und Hetero-Aryl substituierten Halogenide, Octylisothiazolinon, Chlorbenzyl-Alkohol, Chlorbutanol, Chlorhexidin, Chlorxylenol, Dichlorbenzylalcohol, Dichlorophen, Iodpropinylbutylcarbamat (IPBC), Acrolein (2-Propenal), N-(hydroxymethyl)-glycin oder dessen Salz; über die Bromnitromethanfreisetzung wirkenden Biozide (einschliesslich der, aber nicht beschränkt auf die, kommerziell erhältlichen 2-Brom-2-Nitroethenyl-Furan, 2-Brom-2-Nitropropan-1,3-Diol (Bronopol), 5-Brom-5-Nitro-1,3-Dioxan und (beta-Brom-beta-nitro) Styrol, 2-Brom-2-Brom-Dinitril-Methylpentan, 2-Brom-2-(Brommethyl)-Pentandinitril, Methyldi-Brom Glutaronitril, 2-(2-Brom-2-Nitroethenyl)-Furan), Silberchlorid auf TiO2, Diiodo-Methyl-p-Tolylsulfon, Iodopropinylbutylcarbamat, usw.), Benzisothiazolon, Bisabolol, Dimethoxydimethyl-Hydantoin, verschiedene Dibenzamidine, Mitglieder der Halogen Alkenyl-Azolyl Klasse, Hexylresorcinol, Methylbenzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Eucalyptol, Glutaraldehyd, Hexachlorophen, Menthol, Diazolidinyl-Harnstoff und Imidazolidinylharnstoff oder Tetra-Methylol-Acetylen-Diharnstoff, Parabene, phenolischen Verbindungen, Phenoxyethanol, Povidon-Iod, Phytantriol; Sulfanimide, wie 4-Aminobenzolsulfonamid; quartäre Ammonium-Verbindungen, Halogen Alkenyl-Azolyl Microbizide; Triclosan (zB Irgasan); Methylchloroisothiazolinon (MCIT) oder Methylisothiazolinon (MIT), Quecksilberverbindungen, Thymol, Alkyl-Salicylamide, insb. mit C4-C14-Ketten, Salicylanilid, mittelkettige (zB Lauryl-)Tenside oder Alkohole mit einer bewährten anti-mikrobiellen Aktivität, Quaternium-15, Antibiotika, Peptide oder die anderen pharmakologisch verträglichen Substanzen biologischen Ursprungs, oder eine geeignete Mischung davon. Die weiteren, potenziell nützlichen, antimikrobiellen Verbindungen sind gelistet zB in dem "Directory of Microbicides for the Protection of Materials. A Handbook (in zwei Teilen, W. Paulus, ed.), Springer, Berlin, 2005.
  • Der Begriff ”Antioxidans” bezeichnet jede Substanz die Oxidation in den Formulierungen unterdrückt. Das schliesst ohne zu beschränken ein: Amine (zB Diphenylamin), Ascorbinsäure, Kojisäure und Äpfelsaure und ihre Salze (Isoascorbat, (2 oder 3 oder 6)-o-Alkyl-Ascorbinsäuren oder Ester, insbesondere die vom Alkyl- und -Alkenoyl-Typus, alkyliertes, beispielsweise butyliertes, Hydroxylanisol (BHA) oder Butylhydroxytoluol (BHT), darüber hinaus 3,5-Di-tert-Butyl-4-Hydroxybenzylalkohol und 2,6-Di-tert-Butylphenol, tert-Butylhydrochinon (TBHQ), Trimethylhydrochinon und seine Alkyl-Derivate wie 1-O-Hexyl-2,3,5-Trimethylquinol (HTHQ), Carbazol, Ellagsäure, Ethylendiamin-Derivate, Eugenol, Gallussäure oder eines ihrer Ester (zB ein Alkyl-, wie Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Gallat), Thioglycerin, Nordihydroguajaretsäure (NDGA), p-Alkylthio-o-Anisidin, ein Phenol oder eine Phenol-Säure; Tetrahydroindenoindol, Thymol, Tocopherol und seine Derivate (Lipoate, Succinate und -POE-Succinate), Trolox und entsprechende Amid- und Thiocarboxamid-Analoga; Chininsäure, Vanillin. Ebenfalls geeignet sind die bevorzugt oxidierbaren Verbindungen wie Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Thioharnstoff, sowie Komplexbildner, wie EDTA, EGTA, Ethylenglycol-bis-N,N'-Tetraessigsäure, Triglycin, EDDS, BAPTA, Desferoxamine usw., von denen jeder in geeigneter Weise als ein sekundäres ”Antioxidans” verwendbar ist. Weitere geeignete Antioxidationsmittel schliessen mit ein: endogene Abwehrsysteme wie Cearuloplasmin, Heamopexin, Ferritin, Haptoglobion, Lactoferrin, Transferrin, Ubiquinol-10), enzymatische Antioxidantien; die weniger komplexen Moleküle einschliesslich, aber nicht beschränkt auf, N-Acetylcystein, Bilirubin, Kaffeesäure und ihre Ester, beta-Carotin, Cinnamate, Flavonoide, Glutathion, Mesna, Gerbstoffe, Thiohistidin Derivate, Triazole, Harnsäure; Gewürzextrakte; Carnosinsäure, Carnosol, Carsolsäure; Rosmarinsäure, Rosmaridiphenol; Hafermehl Extrakte, Gentisinsäure und Phytinsäure Steroidderivate (zB U74006F); Tryptophanmetabolite und Organochalcogenide.
  • Der Begriff ”Fläche pro Kette”, oder Ac, bedeutet hierin die durchschnittliche molekulare Fläche-geteilt durch die Zahl der hydrophoben (meist aliphatischen) Ketten pro Molekül. Experimentelle Ac-Werte sind typischerweise Verfahren und Erfassung abhängig und sollten daher nur auf der ”Gleiches-mit-Gleichem”-Basis verglichen werden.
  • Der Ausdruck ”Aryl” bedeutet eine monocyclische aromatische Gruppe und/oder eine multicyclische einwertige aromatische Gruppe, die mindestens einen aromatischen Kohlenwasserstoffring enthält. Das Aryl enthält somit typischerweise 6 bis 30 (C6-30), von 6 bis 24 (C6-24), von 6 bis 22 (C6-22), von 6 bis 20 (C6-20), von 6 bis 18 (C6-18), von 6 bis 16 (C6-16), von 6 bis 14 (C6-14), von 6 bis 12 (C6-12), oder zwischen 6 und 10 (C6-10). Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, Anthryl-, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Phenyl, Pyrenyl und Terphenyl. Aryl kann auch einen bicyclischen oder tricyclischen Kohlenstoffring bedeuten, wobei einer der Ringe aromatisch ist und der andere, gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele für derartigen polycyclischen Aryle umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Dihydronaphthyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder (Tetralinyl), oder jeden von ihren chemisch geeigneten Substituenten.
  • Der Begriff ”Doppelschicht” oder ”Amphipat-Doppelschicht” oder ”Lipid-Doppelschicht” bezeichnet hierin eine molekulare Anordnung in welcher zwei Monolagen von Amphipaten in einer Schwanz-zu-Schwanz-Anordnung so aneinander haften, dass die hydrophilen ”Kopfgruppen” auf beiden Seiten dem polaren flüssigen Medium ausgesetzt sind. Jede freie Doppelschicht ist folglich spannungsfrei. Weit entfernt von einer störenden Oberfläche schliesst sich eine Lipid-Doppelschicht typischerweise in einen Vesikel, der häufig quasi-sphärisch ist (typischerweise gross und somit lokal quasi-planar) und nur lokal oder in Ausnahmefällen gekrümmter, zB wenn er eine rohrförmige Form annimmt. Ein Vesikel kann auch mehrere Doppelschichten umfassen.
  • Der Begriff ”verzweigt” bezogen auf eine Fettkette bedeutet im Rahmen dieser Erfindung eine Kette mit mindestens einer Methyl-Seitengruppe, wie zB in einer iso- oder anteiso-Position an der Fettsäurekette, aber nahe der Kettenmitte, zB eine 10-R-Methyloctadecansäure oder Tuberculostearinsäure, oder in mehreren Stellen in der Kette, zB eine mehrfach verzweigte Wieseschaum-Fettsäure. Die Gruppe der verzweigten Alkylreste kann für die Erfindungszwecke auch Isoprenoid-Fettsäuren, wie 2,6-Dimethylheptan- bis 5,9,13,17-Tetramethyloctadecansäure und häufiger 3,7,11,15-Tetramethylhexadecan-(Phytan-), 2,6,10,14-Tetramethylpentadecan-(Pristan-) oder 4,8,12-Trimethyltridecan-Säure umfassen. Das Kombinieren von Doppelbindungen und Seitengruppen an gleicher hydrophoben Kette kann zusätzlichen Vorteile bringen.
  • Die Begriffe ”Kation” und ”kationisch” bedeuten hierin jedes positiv geladene Atom oder positive Gruppe von Atomen, die typischerweise wasserlöslich sind und sich in einer elektrolytischen Zelle zur Kathode bewegen wollen, einschliesslich ihrer Kombinationen und/oder substituierten Formen davon.
  • Der Begriff ”Co-Lösungsmittel” schliesst hierin nichteinschränkend die Gruppe von kurz- bis mittelkettigen Alkoholen ein, wie C1-C8 Alkohole, zB Ethanol, Glykole, wie Glycerin, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dipropylenglykol oder Polyethylenglykol, welches vorzugsweise Ethylenoxid(EO)-Einheiten im Bereich von etwa 4 bis etwa 16, zB etwa 8 bis etwa 12 umfasst.
  • Der Begriff ”Duftstoff” bedeutet hierin jede pharmazeutisch annehmbare Verbindung, die, in eine Ausführungsform eingebaut, den Formulierungsgeruch maskiert und/oder ihn verbessert. Bekannte Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Linalool, Menthol, cis-3-Hexen-1-ol, Geraniol, Nerol, Citronellol, Myrcen und Myrcenol, Nerolidol, Benzaldehyd, Eugenol, 1-Hexanolhexyl-Acetat oder Dihydrojasmon.
  • Der Begriff ”Halo” oder ”Halogen” bezieht sich auf ein Brom, Chlor, Fluor oder Jod.
  • Der Ausdruck ”Heteroaryl” bedeutet eine monocyclische aromatische Gruppe und/oder eine multicyclische aromatische Gruppe mit mindestens einem aromatischen Ring, der mindestens ein Hetero-Atom trägt und mehrere tragen kann, welche(s) unabhängig voneinander zwischen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gewählt werden können (kann). Ein Ring der Heteroaryl-Gruppe kann 1 bis 2 (1–2) Sauerstoffatome, 1–2 Schwefelatome, oder 1–4 Stickstoffatome, oder jede chemisch akzeptable Kombination davon tragen, die als die Gesamtzahl der Heteroatome pro Ring ≤ 4 ergibt und mindestens ein C-Atom pro Ring. Die Heteroaryl-Gruppe kann über jedes Heteroatom oder C-Atom an die Hauptstruktur angehängt werden, die eine stabile Verbindung ergibt. Typische Anzahl der Atome pro Heteroaryl ist 5–20, 5–15, oder 5–10. Als ein Teil des erfindungsgemässen Ions hat eine Heteroarylgruppe typischerweise 5–10 Atome.
  • Beispiele für monocyclischen Heteroaryl-Gruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Furanyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl und Triazinyl. Beispiele von bicyclischen Hetero-Arylgruppen umfassen Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzopyranyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Chromonyl, Cinnolinyl, Coumarinyl, Dihydroisoindolyl, Furopyridinyl, Indazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Isobenzofuranyl, Isochinolinyl, Purinyl, Pyrrolopyridinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl und Thienopyridinyl, sind aber nicht auf diese beschränkt. Beispiele von tricyclischen Heteroaryl-Gruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Acridinyl, Benzindolyl, Carbazolyl, Phenanthridinyl, Phenanthrollinyl und Xanthenyl. Chemisch geeignete Substituenten einer jeden der angeführten Heteroaryl-Gruppen sind ebenfalls für die offenbarten Formulierungen geeignet. Furanyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl und Thienyl sind die bevorzugten Heteroaryl-Gruppen für die Bildung eines Anions oder Kations.
  • Der Begriff ”heterocyclisch” oder ”Heterocyclyl” bedeutet ein monocyclisches nicht-aromatisches Ringsystem oder ein multicyclisches Ringsystem, das mindestens einen nicht-aromatischen Ring enthält, in dem ein oder mehrere der nicht-aromatischen Ringatome unabhängig ausgewählte Heteroatome sind, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei die restlichen Ringatome C-Atome sind. In bestimmten Ausführungsformen hat die Heterocyclyl- oder die heterocyclische Gruppe 3–20, 3–15, 3–10, 3–8, 4–7 oder 5–6 Ringatome. Einige Ringe sind teilweise oder vollständig gesättigt oder aromatisch. Das Heterocyclyl kann ein mono-, bi-, tri- oder tetracyclisches Ringsystem sein. Die Heterocyclyl-Gruppe kann ein überbrücktes oder ein kondensiertes Ringsystem einschliessen, das gegebenenfalls oxidierten Stickstoff- oder Schwefelatome enthält. Die Stickstoffatome können dabei gegebenenfalls quaternisiert werden. Das Heterocyclyl kann an irgendeinem de Heteroatom oder einem Kohlenstoffatom an die Hauptstruktur befestigt sein sofern dies eine stabile Verbindung ergibt. Zwecks Ionensubstituierung hat das Heterocyclyl- oder die heterocyclische Gruppe 3–10, 3–8, 4–7 oder 5–6 Ringatome.
  • Die Beispiele für die bevorzugten heterocyclischen Reste umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Acridinyl, Azepinyl, Benzimidazolyl, Benzindolyl, Benzoisoxazolyl, Benzisoxazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Benzofuranonyl, Benzofuranyl, Benzonaphthofuranyl, Benzopyranonyl, Benzopyranyl, Benzotetrahydrofuranyl, Benzotetrahydrothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzotriazolyl Benzothiopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, β-Carbolinyl, Carbazolyl, Chromanyl, Chromonyl, Cinnolinyl, Cumarinyl, Decahydroisoquinolinyl, Dibenzofuranyl, Dihydrobenzisothiazinyl, Dihydrobenzisoxazinyl, Dihydrofuryl, Dihydropyranyl, Dioxolanyl, Dihydropyrazinyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyrazolyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydropyrrolyl, Dioxolanyl, 1,4-Dithianyl, Furanonyl, Furanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Imidazopyridinyl, Imidazothiazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isobenzotetrahydrofuranyl, Isobenzotetrahydrothienyl, Isobenzothienyl, Isochromanyl, Isocoumarinyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolidinyl, Isothiazolyl, Isoxazolidinyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthayridinyl, Octahydroindolyl, Octahydroisoindolyl, Oxadiazolyl, Oxazolidinonyl, Oxazolidinyl, Oxazolopyridinyl, Oxazolyl, Oxiranyl, Perimidinyl, Phenanthridinyl, Phenathrolinyl, Phenarsazinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 4-Piperidonyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyridopyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrazolyl, Thiadiazolopyramidinyl, Thiadiazolyl, Thiamorpholinyl, Thiazolidinyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazinyl, Triazolyl und 1,3,5-Trithianyl. Es kann auch wünschenswert sein, einen heterocyclischen Rest an einer oder mehreren Stellen in dem System zu ersetzen.
  • Wenn sie Teile der Lipide sind, liegen die erfindungsgemässen cyclischen Gruppen vorzugsweise in der Mitte oder am Ende der Lipidkette und können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Cyclopropan- (oder Cyclopropen-), Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-Ringe. Als ein Teil eines Ions ist die erfindungsgemässe cyclische Gruppe typischerweise klein (umfasst vorzugsweise nur einen 3-7-gliedrigen Ring und höchstens zwei solche Ringe) und trägt vorzugsweise einen hohen Anteil polaren Segmente nah zueinander und in der Nähe des(r) geladene(n) Gruppe(n).
  • Der Begriff ”HLB” bezieht sich auf die übliche Griffith-Nomenklatur (die auch hierin benutzt wird) und die HLB-Zahl, die im 0–20 Bereich liegt. Die Polarität und damit die Hydrophilie eines Amphipats nimmt mit zunehmender HLB zu und umgekehrt. Die Amphipate mit einem hohen HLB dispergieren/bilden Micellen im Wasser folglich leicht; sie unterstützen auch die Bildung von Öl-in-Wasser (O/W) Emulsionen. Amphipate mit einem niedrigen HLB neigen dagegen dazu, Wasser-in-Öl (W/O) Emulsionen zu bilden oder aber schlecht hydratisierten inversen oder lamellaren Phasen, wenn sie überhaupt hydratieren. (Für die HLB Berechnungen siehe zB: Pasquali et al. 2008 Int J Pharma 356:44).
  • Die HLB vieler gängiger Tenside ist tabellarisch verfügbar (siehe zB "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; "Handbook of Detergents, Teil A: Properties", G. Broze, Ed, Marcel Dekker, New York, 1999; "Handbook of Industrial Surfactants"; M. Ash & I. Ash, Synapse Information Resources, 2008 [4. Aufl..]; Pasquali et al. op. cit). Eine weitere Quelle ist "Gardner's commercially important chemicals: synonyms, trade names, and properties", George WA Milne, Ed., Wiley, New York, 2005.
  • Der Begriff” homogen” bedeutet hierin, dass eine Formulierung oder ein Präparat keinen sichtbaren Zeichen von irreversibler Trennung der Komponenten oder Kolloide zeigt. Sofern nicht anders angegeben, kann dies visuell, dh makroskopisch, bestätigt werden. In den Grenzfällen, wo die Sichtkontrolle ungewiss ist, kann eine genauere Untersuchung (zB mit einem Phasen-Kontrast- oder Polarisations-Mikroskop) notwendig sein. Falls vorhanden, muss eine Inhomogenität durch erneute Prüfung des untersuchten Präparats nach einem vorsichtigem Nach-Mischen bestätigt werden.
  • Der Begriff ”Feuchthaltemittel”, oder Befeuchter bedeutet hierin eine Verbindung welche die Hydratierung, zB der Haut, mindestens zu erhalten hilft und im Idealfall verbessert. Die nicht beschränkenden Beispiele sind Glycerin, Propylenglykol und Glycerin-Triacetat, Butylenglykol, andere Polyole (zB Sorbit, Xylit und Maltit, sowie Polydextrose), Acetamid und Lactamid, natürlichen Extrakten (zB Quillaia), alpha-Hydroxy-Säuren (zB Milchsäure), Hyaluronsäure, Pyrrolidincarbonsäure (5-oxo-DL-Prolin, Pyroglutamat), Eiphosphat, Hexamethaphosphat, (Tri)Polyphosphate, Saccharose, Trehalose und Harnstoff oder deren pharmakologisch akzeptierbaren Salze und Derivate (wie Nieder-Alkyl-Sorbate oder Polyoxyethylene, alkylierten, beispielsweise butylierten, Polyoxymethylenharnstoff, usw.), und Ectoin.
  • Der Ausdruck ”Hydroxy” bedeuted die im Rahmen dieser Anmeldung eine Hydroxy-Gruppe an einer Fettsäure, wenn nicht anders angegeben. Die Kettenlänge der bevorzugten Hydroxy-Fettsäuren reicht von etwa C10 bis etwa C30, bevorzugter von etwa C12 bis etwa C22 und noch mehr bevorzugt von etwa C12 bis etwa C20. Solche Fettsäuren sind üblicherweise gesättigt, können aber auch einfach ungesättigt sein.
  • Der hierin verwendete Begriff ”Entzündung” bezieht sich auf allen entzündlichen Erkrankungen, einschließlich, aber nicht ausschliesslich, arthritischen Erkrankungen, wie Osteoarthritis und rheumatischer Arthritis, die entzündlichen Nebenwirkungen verschiedener viraler oder bakterieller Infektionen, chemische, physikalische oder Strahlung induzierte Traumata, usw. Der vielleicht bekannteste biochemische Entzündungsmarker ist die erhöhte Aktivität der Cyclooxygenasen-1,-2 oder -3- und/oder der Lipoxygenase, die mittels Standard-Assays bestätigt werden kann. Auf einer makroskopischen Ebene kann man alternativ die Nebenwirkungen einer solchen Aktivierung messen, einschließlich Odem, Erythem, Hyperalgesie, Schmerzempfindlichkeit und dergleichen.
  • Der Begriff ”Ion” bezieht sich auf ein Anion oder ein Kation mit einer, zwei, drei, vier und manchmal mehr, netto negativen oder positiven Ladungen. Moleküle mit einer ungleichen Anzahl von positiven und negativen Ladungen können auch Ione im Sinne der Erfindung sein. ”Ionisch”, ”anionisch”, ”kationisch”, usw. haben die entsprechende Bedeutung.
  • Der Begriff ” Lipid” bedeutet hierin eine Substanz mit mindestens einem fettigen Segment. Jedes Lipid der Erfindung hat somit zumindest eine ausgedehnte lipophile (dh hydrophobe und wasserunlösliche, apolare) Gruppe, die sogenannte ”Kette ” oder den ”Schwanz” (oft, aber nicht notwendigerweise, linear). Ein Lipid kann ausserdem mindestens ein hydrophiles (dh lipophobes und mehr Wasser als Fett lösliches, polares) Segment enthalten, das ”Kopfgruppe” genannt ist. Ein einfaches Lipid kann mit der folgenden Formel dargestellt werden: Xk-Yl-Zm (I) wobei mindestens einer der drei Zähl-Indizes (k, l, m), die der Anzahl der hydrophilen Segmente bezieht, nicht null ist. Die beiden anderen Indizes sind dann positiv oder Null. (Wenn X und Y oder Y und Z lipophil sind, gehört das Lipid dem Doppelketten Typus, ansonsten ist es ein Block-Copolymer.) Ein besonders einfaches Lipid hat einen positiven Index (zB k > 0 für den lipophilen Schwanz und l = m = 0 für die fehlende hydrophile Kopfgruppe) und ist somit apolar. Ein Lipid mit mehreren lipophilen Ketten (zB k > 0 und l > 0) ist in der Regel relativ unpolar, auch wenn es eine kleine hydrophile Gruppe (m > 0) enthält. Letztere macht ein Lipid in jedem Fall amphiphil, nämlich lipo- sowie hydrophil.
  • Der Begriff ”Lysophospholipid” (oder kurz ”Lysolipid”) bezeichnet eine besondere Form des Phospholipids der Formel (IV), worin ein Proton eine der beiden aliphatischen Ketten (R1 oder R2) ersetzt. Ein ”Lysophospholipid Analogon” ist ein Phospholipid der Formel (IV) in dem das Protonen durch eine kurzkettige aliphatische Kette mit weniger als 4 C-Atomen ersetzt ist.
  • Der Begriff ”Säugetier” bezieht sich hierin auf irgendeines der verschiedenen warmblütigen Wirbeltiere der Klasse Mammalia, am meisten bevorzugt einen Mensch.
  • Der Begriff ”Membran” ist hier ein Synonym für den Begriff ”Doppelschicht” oder ”Lipid-Doppelschicht”, sofern nicht anders angegeben.
  • Der Begriff ”molekulare Fläche” bedeutet die durchschnittliche Fläche, welche ein Molekül in einem lokal flachen molekularen Aggregat (wie eine Monolage an der Luft-Wasser- oder Luft-Öl-Oberfläche, ein grosser Doppelschichtvesikel, ein Stapel von quasi-planaren Doppelschichten oder eine lamellare Phase). Molekulare Heterogenitet (zB die Kopfgruppen- oder Schwänze-Verteilung innerhalb einer untersuchten molekularen Klasse) kann eine eindeutige Festlegung der molekularen Fläche auf der Ebene des einzelnen Moleküls vereiteln. Sogar für eine reine und gut definierte Substanz ist die gemessene molekulare Fläche nur in einer kristallinen Phase nahezu konstant. Die publizierten oder unabhängig bestimmten molekularen Flächen für die fluid-kristalline (zB (quasi) lamellare L-alpha-Phase) unterscheiden sich oft um bis zu 25% und manchmal mehr, wegen unterschiedlicher Definitionen der molekularen Fläche und der Wahl des Experiments. Wenn aber der Ac-Vergleich auf ähnlichen Definitionen und experimentellen Methoden beruht, ist das Ergebnis einigermassen konstant und praktisch nutzbar.
  • Eine molekulare Fläche ist experimentell zB mitttels Röntgenstrahlen-, Neutronen- oder Licht-Streuung/Beugung bestimmbar (typischerweise das so genannte Luzzati-Verfahren benutzend); mit Monoschicht Studien (zB in einer Langmuir-Blodgett-Film-Waage und dann typischerweise den Ac-Wert kurz vor dem Zusammenbruch der Monolage, im Bereich der Adsorptionssättigung, oder alternativ und in einigen Fällen bevorzugt, bei dem Übergang aus der kristallinen in die flüssig-kondensierte Phase auslesend oder sogar bei einem geringfügig höheren Druck (so ausgewählt, das er dem angepeilten Endsystem entspricht); man kann ferner benutzen: die Adsorption an der Grenzfläche (dann zB die Sättigungsfläche aus der Gibbs-Gleichung berechnend und zwar unter Vermeidung der Ölpenetration in eine Monolage an der Öl-Wasser und nicht an der Luft-Wasser-Grenzfläche), mit der Methode des fallenden Bläschens oder des vibrierenden Tröpfchens (den Ac-Wert auch hier in ausreichend kompaktem, aber noch nicht kristallinem Zustand ablesend); mittels NMR (ggf. Unter Ausnutzung von Isotopmarkierten Ketten um die Fläche aus dem Ordnungsparameter-Profil oder -Wert des Schwanzes zu berechnen), usw. Allerdings solle man, je nachdem, welche Methode gewählt wurde, schließlich ”Gleiches mit Gleichem ” vergleichen, zB die NMR-Daten mit NMR Daten, oder aber die Ergebnisse für experimentellen Unterschiede korrigieren.
  • Darüber hinaus kann man die veröffentlichten mathematischen Ausdrücke heranziehen, die den experimentellen Ac-Wert mit der zugrunde liegenden molekularen Struktur verbinden. Molekulare Fläche (und folglich Ac) ist allerdings keine feste Zahl, sondern eine Funktion, dh sie ähnelt der Differenz zwischen einer HLB-Zahl und einem HLB-Wert. Es kann daher notwendig sein, ein berichtetes oder berechnetes Ac Ergebnis für die Auswirkungen der Kettenlänge zu korrigieren, oder aber den Ac-Wert im direkten Vergleich zu bestimmen. Das erstgenannte Ziel kann mit dem phänomenologischen Ausdruck Ac(nC)/A ∝ (n' – nC) erreichen, in welchem nC die Anzahl der C-Atome pro Einheit angibt. (Der Proportionalitätsfaktor hängt von den Kopfgruppen und, potenziell, von der Zahl der Ketten ab. n' ist ein Anpassungsparameter, oft zwischen 20 und 30.) Man kann dann zB mit zwei gut charakterisierten Verbindungen beginnen (zB eine vom BL- und eine vom ML-Typus, wie hierin definiert). Man mischt die beiden Verbindungen in Verhältnis(sen) etwas oberhalb des bekannten Übergang aus einer lamellaren in eine nicht-lamellare (zB micellare) Phase (wie zB durch die Transparenz der involvierten isotropen Suspension offenbart). Dann vermindert man die relative Konzentration der Verbindung vom ML-Typus, typischerweise in nicht mehr als 3–5 Schritten, bis (eine trübe) lamellare/vesikuläre Phase erscheint, deren Entstehung durch die Verringerung der molekularen Fläche (ΔAc < 0) bedingt ist, die für die jeweilige Verbindung bekannt ist. Anschließend titriert man eine zuvor noch nicht charakterisierte Verbindung in geeigneten Aliquots zu der trüben Suspension, bis die Transparenz der ursprünglichen Zubereitung wiederhergestellt wird. Aus der gesamten dann zugegebenen Amphipat-Menge berechnet man das solubilisierende Molverhältnis der bereits bekannten und der neu geprüften, vorher uncharekterisierten, Verbindung. Das Teilen des Ac-Werts mit diesem Molverhältnis und das Addieren des bekannten Ac-Werts der BL-Komponente führt zu dem Ac Wert der unbekannten Verbindung.
  • Die Beschallungsmethode, die an einer anderer Stelle hierin beschrieben ist, bietet weitere Option für die Ac Einschätzung. Kurz gesagt: 1. Man misst die Zeit, die notwendig ist für die Erzeugung von kleinen Vesikeln aus unterschiedlichen Mischungen einer bekannten und einer unbekannten Substanz, die zusammen eine lamellare Phase bilden. 2. Man vergleicht die resultierenden experimentellen Vesikularisierungszeiten mit der Vesikularisierungszeit, die mit einem Referenz-Datensatz gemessen wurde, zB in einer semi-logarithmischen Auftragung (eine nützliche Referenz liefert zB Phosphatidylcholin mit einer Reinheit von über 90% das in einem wässrigen Medium beschallt wird). 3. Man überprüft gegebenenfalls, ob das getestete Präparat ausschlisslich/überwiegend nicht-micellaren Aggregate enthält. 4. Man schreibt über eine lineare Inter- oder Extrapolation der bisher unbekannten Verbindung einen passenden Ac-Wert zu. Fehlt ein Konsens Ac-Wert und gibt es keine Grundlage dafür einen Wert dem anderen vorzuziehen, wählt man den kleinsten zuverlässig gemessen Ac-Wert.
  • Der Begriff ”NSAR” bezieht sich für die Zwecke dieser Erfindung auf eine Verbindung, die allgemein anerkannt ein nicht-steroidales Antiphlogistikum ist oder Klasse von Medikamenten gehört, die eine analgetische, antipyretische und/oder antiinflammatorische Wirkung vermitteln. Solche Verbindungen wirken typischerweise als nicht-selektive Inhibitoren des Enzyms Cyclooxygenase, zB der Isoenzyme Cyclooxygenase-1 (COX-1) und Cyclooxygenase-2 (COX-2) und umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Salicylate, Arylalkansäuren, 2-Arylpropionsäuren (Profene), N-arylanthranil-Säuren (Fenaminsäuren), Oxicame, Coxibe und Sulphonanilide.
  • Der Begriff ”Öl” bedeutet hierin, erstens, die Gruppe der Fettsäure-Ester von Polyolen, wie flüssige Triglyceride aus natürlichen Quellen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Avocadoöl, Bergamotte-, Borretsch-, Cade- und Leindotter-Öl, Kümmel-Öl, Rizinus-Öl, Zimt-, Kokos-, Mais-, Baumwolle- und Traubenkern-Öl, Nachtkerzenöl, Haselnuss-, Ysop-, Jojoba-, Leinen- und Kürbiskern-Öl; Moringa concanensis und Sumpfblumenöl; Olivenöl, Palmkernöl, Erdnussöl, Primeln- und Kürbis-Öl, Raps- oder Canola-, Safran-(Saflor-), Sesam-, Soja- und Sonnenblumen-Öl, Sanddornöl und verschiedene Fischöle, Purcellinöl, Hühnerfett und Talg, pflanzliche und tierische Öle der Formel R9-COOR10, in denen R9 zwischen den Fettsäuren-Resten gewählt wird, die 7 bis 29 C-Atomen haben und R10 eine aliphatische Kette mit 3 bis 30 C-Atomen ist, wie ein Alkyl- und Alkenyl-, zB. Ein Glyceryltricaprocaprylat; zwischen natürlichen und synthetischen ätherischen Ölen, wie beispielsweise Eukalyptus-, Lavandin-, Lavendel-, Vetiver-, Litsea cubeba-, Zitronen-, Sandelholz-, Rosmarin-, Kamillen-, Bohnenkraut-, Muskat-, Orangen- und Geraniol-Öl, oder den weiter im Text definierten synthetischen Ölen.
  • Zweitens kann sich der Begriff Öl auf ein mineralisches oder synthetisches Öl beziehen. Die erste Gruppe umfasst Alkane von Oktan bis Hexadecan und Paraffinöl. Synthetische Öle schließen fluorierten Öle (zB Fluoramine wie Perfluortributylamin), Fluorkohlenwasserstoffe (zB Perfluorodecahydronaphthalen), Fluorester und Fluorether sowie lipophile Ester von mindestens einer anorganischen Säure und mindestens einem Alkohol oder anderen flüssigen Carbonsäure-Ester und flüchtigen oder nichtflüchtige Silikonöle mit ein. Die für die Erfindung geeigneten synthetischen Öle können ebenfalls gewählt werden, zB aus den Polyolefinen, wie zB Poly-a-Olefin, zB Poly-a-Olefine aus den Klassen der hydrierten und nicht-hydrierten Polybuten Poly-a-Olefine, wie zB hydrierte und nicht hydrierte Polyisobuten Poly-a-Olefine.
  • Die dritte Gruppe von Ölen, die für die Zwecke der Erfindung geeignet sind, sind flüchtige und nicht-flüchtige Silikonöle, die mit Öl(en) ohne Si-Atomen kombiniert werden können. Wenn sie verwendet werden, tragen die Silikonöle 5–50 Gew.-% bezogen auf die gesamte Öl-Menge zu den Ölen bei.
  • Der Begriff ”pharmakologisch akzeptierbar” bedeutet hierin, dass eine Verbindung, ein Präparat, eine analytisches oder Herstellungs-Verfahren die Marktzulassung durch eine zuständige Regulierungsbehörde, wie die US Food and Drugs Administration (FDA), die European Medicines Agency (EMEA), die entsprechende Schweizer Behörde (Swissmedic) oder dergleichen bereits erhalten hat oder dazu berechtigt ist. Das Präparat oder die Komponente soll idealerweise keine unannehmbare biologische Wirkungen haben, wie das Reizen der Applikationsstelle oder einer anderen Stelle in dem Körper, was mit herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren bestätigt werden kann.
  • Der Begriff ”pharmakologisches Mittel” bedeutet hierin eine Substanz oder eine Kombination von Substanzen, die eine zuständige regulierende Behörde als pharmazeutischen Wirkstoff(e) für den Einsatz in oder an den Säugetieren für irgendeine der angegebenen Indikation registrierte, wie der Fall sein mag.
  • Der Begriff ”Phasendiagramm” bedeutet im Kontext dieser Anmeldung ein ternäres oder pseudo-ternäres, ein quartäres oder pseudo-quartäres und selten ein quintenäres Phasendiagramm. Typischerweise bezieht sich ein solches Phasendiagramm auf nur eine Temperatur oder einigen wenigen Temperaturen, kann aber auch einen grösseren Temperaturbereich umfassen. Wenn kein geeignetes Phasendiagramm verfügbar ist, wird ein Fachmann auf dem Gebiet wissen, wie man es konstruieren kann, herkömmlichen Laborverfahren benutzend; diese schliessen nicht einschränkend polarisierende Mikroskopie, Spektroskopie und in seltenen Fällen Streumethoden mit ein. Um ein akzeptables Phasendiagramm zu erzeugen, kann ausreichen, nach ordentlicher Äquilibrierung die Präparate optisch zu prüfen (ggf. unter einem Mikroskop), wobei das Erreichen des Gleichgewichts durch vorübergehendes Erwärmen, Rühren oder Zentrifugieren beschleunigt werden kann.
  • Der Begriff ”polare Flüssigkeit” bezieht sich auf eine Substanz, die unter einem gerichteten Stress fliesst, wie eine protische Flüssigkeit, wie zB Wasser, Ethylenglykol, Glycerin oder mindestens ein Medium, dass sich homogen mit dem Wasser vermischt, welches das Suspendieren von Amphipat(en) und anpassungsfähigen Vesikel-Formulierungen der Erfindung ausreichend unterstützt.
  • Der Begriff ”Polaritätseinheiten-Zahl” oder nP definiert hierin die Anzahl von zumindest teilweise hydrophilen, sich wiederholenden Einheiten, typischerweise innerhalb der polymeren polaren Kopfgruppe eines Amphipats, einer Oxyethylen(EO)-Einheit in der polaren Kopfgruppe eines geradkettigen Polyoxyethylen(PEG)-Fett-Ethers entsprechend. Amphipate der Formel (IIa) haben somit per definitionem n Polaritätseinheiten pro Kopf, wenn R'' ein Wasserstoffatom; ein Fettalkohol trägt folglich keine Polaritätseinheit. Jede Carbonylgruppe oder jedes Stickstoffatom an der Bindungsstelle(n) der Kopfgruppe reduziert die nominalen Polaritätseinheiten-Zahl um etwa –0.5. Jeder Oxypropylengruppen-Segment entspricht etwa 1/3 Polaritätseinheiten. Jedes Oxyethylen- oder Oxypropylen-Segment, welches stochastisch an einem Sorbitan-Ring hängt, der auch an mindestens einen Fettketten-Rest (wie im Amphipat der Formel (IIb)) gekoppelt ist, trägt effektiv 0,59/n Polaritätseinheiten zu der Kopfgruppe bei, die mit n hydrophoben Ketten verbunden ist. Polysorbat 80 (mit nEO = 20 und R = C18:1, R' = R'' = Protonen, dh n = 1) hat zB eine ähnlich polare Kopfgruppe als ein linearer PEG-Ether mit ähnlichen hydrophoben Kettenlänge und nEO ~ 11,8; Polysorbat 85 (mit nEO = 20 und R = R' = R' = C18:1, dh n = 3) entspricht in etwa einem linearen PEG-Ether mit nEO ~ 3.9 und C18:1. Die möglichen Effekte der Zucker-Stereochemie vernachlässigend, ordnet man einem aliphatischen Mono-Hexose-Ester- oder -Amid rund 3,8 Polaritätseinheiten zu. Die meisten kommerziellen Zucker-Derivate tragen jedoch n > 1 hydrophoben Ketten an jedem Zuckerrest. Dies wirkt sich auf die Polarität des resultierenden Amphipats, die dann „über n Ketten verteilt” ist, was nP ~ 3,8/n als die effektive Polaritätseinheiten-Zahl ergibt. Das zweite Zucker-Segment in einer Kopfgruppe (wie in Maltose verglichen zu der Glucose) erhöht typischerweise die effektive Polaritätseinheiten-Zahl weniger, normalerweise nicht mehr als um etwa 10–20%.
  • Die Polaritätseinheiten-Zahl eines Polyglycerids ist ebenfalls auf die Verteilung und die Anzahl der hydrophoben Ketten auf der Kopfgruppe empfindlich und reicht von etwa 1,65 für ein im wesentlichen lineares Mono-Aliphatisches-Oligo- oder -Polyglycerid durch 0,8 bis hinunter zu etwa 0,2 Polaritätseinheiten pro C18:1 Kohlenwasserstoffkette in einem stochastischen Oligo-Fettsäure-Ester-Oligo- oder -Polyglycerid. (Ein kommerzielles Fettsäuren-Pentaglycerid kann somit einem PEG-Fett-Ether mit nEO ~ 3 entsprechen und ein nominell verwandtes Molekül eines anderen Herstellers einem PEG-Fett-Ether mit nEO ~ 0,3 entsprechen). N,N-Dimethylamin-N-Oxid entspricht etwa 5 Polaritätseinheiten. Ein Glycerophosphocholin oder ein geladenes, aber elektrostatisch abgeschirmtes, Glycerophosphoglycerol auf einem doppelkettigen Lipid tragen etwa 2 Polaritätseinheiten pro Fettkette und etwa 4,5 solche Einheiten pro Kohlenwasserstoffkette des entsprechenden Lysophospholipids. Ein doppelkettiger Glycerophosphat-Monomethyl-Ester oder Glycerin-Phosphoethanolamin-(N,N)-Dimethyl-Ester tragen je etwa 1,4 Polaritätseinheiten pro fluide Fettkette. Die entsprechende einfach geladene, aber abgeschirmte, Phosphatidinsäure trägt Null Polaritätseinheiten zu einer Doppelschicht, die somit nur über die Ketten gesteuert wird. Der Tausch einer Phosphat-Kopfgruppe auf einem Amphipat mit einer Sulfat-Gruppe hat keinen Einfluss auf die resultierende molekulare Polarität. Anhand dieser Werte kann man Polaritätseinheiten Equivalente auch weiteren relevanten Kopfgruppen zuordnen, basierend auf veröffentlichter oder anderweitig leicht erhältlicher Information.
  • Der Begriff ”Polysiloxan” ist hier gleichbedeutend mit ”Silikon”.
  • Der Ausdruck ”bevorzugte Kette(n)” bedeutet hierin eine oder mehreren Acyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkenoyl-Kohlenwasserstoffrest(e) mit C8 bis C24, eher mit C12 bis C22, vorzugsweise mit etwa C14 bis etwa C20. Jede bevorzugte Kette sollte ungeordnet (dh fluide) sein, zumindest bei der Körperoberflächentemperatur (dh typischerweise bei rund 30–32°C und breiter gefasst zwischen 25°C und 37°C). Die Ketten-Fluidität oberhalb von 0°C ist jedoch wünschenswert. Da die bevorzugten Ketten den Ketten – oder mindestens den Kettenlängen –, die im Hautgewebe vorherschen, ähneln sollen, sind die im angegebenen Temperaturbereich fluiden C18- oder C20-Ketten für die Zwecke der Erfindung am meisten bevorzugt. Seitenketten, wie die Äste oder Seitengruppen, darunter Oxo-Reste oder Doppelbindungen, insbesondere in der cis-Konfiguration, fördern die Fluidität der Kohlenwasserstoffketten. Die Zahl der Seitenketten, Seitengruppen, oder Doppelbindungen pro Kette ist idealerweise 1–3, wobei eine geringere Anzahl der Doppelbindungen bevorzugt wird. Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, die besonders nützlichen einfach ungesättigten Oligo-Alkenoyle mit 18 C-Atomen je Rest, wie cis-6-Octadecen-(Petroselin- = 6c-18:1 = C18:1 (n-12)), cis-9-Octadecen-(Öl- = 9c-18:1 = C18:1 (n-9)) und cis-11-Octadecen-(= cis-Vaccen-Ketten = 11c-18:1 = C18:1 (n-7)), zusätzlich zu den wünschenswerten doppel-ungesättigten 9-cis,12-cis-Octadecadien-(Linol- oder = gamma-Linolen- = 9c,12c-18:2 = C18:3 (n-6)), 15-cis-Octadecadien-Ketten (= alpha-Linol-Ketten = 12c,15c-18:2 = C18:2 (n-3) 12-cis). Der bevorzugte kürzere Mono-Alkenyl ist C16:1 (n-9) oder Palmitolein. Die bevorzugten längeren Mono-Alkenoyle sind von dem cis-11-Eicosen- oder Gondoin- und 11-c,14-c-Eicosandien (= 11c,14c-20:2 = C20:2 (n-6)) Typus.
  • Potentiell nützlich, jedoch wegen ihrer Oxidationsempfindlichkeit weniger attraktiv für die Erfindung, sind die dreifach ungesättigten Linolen-, 6-cis, 9-cis,12-cis-Octadecatrien-(= gamma-Linolen = 6c,9c,12c-18:3 = C18:3 (n-6)), 9-cis,12-cis,15-cis-Octadecatrien-(= alpha-Linolen- = 9c,12c,15c-18:3 = C18:3 (n-3)) oder auch 8-cis,11-cis,14-cis-Eicosatrien-Ketten (Dihomo- oder gamma-Linolen-Ketten = 8-c,11-c,14-c-20:3 = 20.03 (n-6)), sowie auch die Ketten mit den Doppelbindungen in trans-Konfiguration, wie 9t-18:1 = trans-9-Octadecenoin (= Elaidin-) und 11t-18:1 = trans-11-Octadecenoin-Ketten (= Vaccen-Ketten)), aufgrund ihrer relativ schlechten Bioverträglichkeit. Aus ähnlichen Gründen sind die alpha-Varianten bevorzugter als die Gamma-Varianten. Die 5c,8c,11c,14c-20:4 = C20:4 (n-6) = 5-cis,8-cis,11-cis,14-cis-Eicosatetraenol-Ketten (oder Arachidon-Ketten) sollten wegen ihrer pro-inflammatorischen Aktivität gemieden werden. Die 15-Hydroxy-Hexadecan- und 17-Hydroxy-Octadecan-Ketten, die Ricinol-Ketten, dh D-(–)12-Hydroxy-Octadecen-cis-9-enoischen-Ketten verdienen auch besondere Aufmerksamkeit für die Zwecke der Erfindung. Der letzte Ketten-Typus stammt typischerweise aus Rizinusöl und kann in hydrierter Form eingesetzt werden.
  • Der Begriff „Bereich”, wenn in Verbindung mit ≥ 2 Zahlenwerten verwendet, bedeutet, dass der Zahlenwert ein beliebiger numerische Wert aus dem Bereich sein kann. Für die Erfindungszwecke bedeutet dieser Begriff auch, dass innerhalb des breitesten festgelegten Bereichs jeder engere Bereich gewählt werden kann unter Verwendung von 50%, 33%, 25%, 22,5%, 20%, 17,5%, 15%, 12,5% ist, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% oder 1% des gesamten Bereichs. Beispielsweise kann ein Bereich von 1 bis 10, dementsprechend auf 1 bis 2, 2 bis 3, 3 bis 4, 4 bis 5, 5 bis 6, 6 bis 7, 7 bis 8, 8 bis 9 und 9 bis 10 oder aber auf 1 bis 3,33, auf 3,33 bis 6,66 und 6,66 bis 9,99 bzw. 3,33 bis 9,99 oder aber von 1 bis 4, 4 bis 7, 7 bis 10, auf 1 bis 7 oder 4 bis 10, oder aber von 1 bis 3,25, 3,25 bis 5,5, 5,5 bis 7,75, 7,75 bis 10, 1 bis 5.5, 1 bis 7,5, 3,25 bis 7,5 3,75 bis 10 oder 5,5 bis 10 unterteilt und/oder begrenzt werden.
  • Der Begriff ”einfaches oder komplexes, organisches oder anorganisches Salz” bedeutet hierin ein Anion oder ein Kation. Die beispielhaften gängigen Anione umfassen dissoziierten Säuren-, Hydroxy-Säuren, Halogenide (wie Chlorid, Bromid und Iodid), Nitrate, Phosphate oder Alkylphosphate oder Alkylaryl Phosphonate, Alkylsulfate (zB Methylsulfat), Alkylsulfonate (wie Methansulfonat) und Alkylarylsulfonate. Katione umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkali- oder Erdalkali-Ionen, verschiedenen Amine usw. Auch die Kombinationen aus mehreren einfachen oder komplexen, organischen oder anorganischen Salzen werden in Betracht gezogen.
  • Der Begriff ”Substituent” oder ”Ersatz” legt nah, dass eine Gruppe, wie Alkenyl, Alkyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Heteroaryl, gegebenenfalls mit typischerweise 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann. Für jedes Heteroaryl werden ein, zwei, drei oder vier Substituenten unabhängig voneinander gewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Halo, Oxo, Nitro, C1-6 Alkyl, Halogen-C1-6-Alkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C3-7 Cycloalkyl, C6-14 Aryl, C7-14 Aralkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NR''R''', -C(NR')NR''R''', -OR', -OC(O)R', -OC(O)OR', OC(O)NR''R''', -OC(=NR')NR''R''', -OS(O)R', -OS(O)2R', -OS(O)NR''R''', -OS(O)2NR''R''', -NR''R''', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)OR'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(=NR'''')NR''R''', NR'S(O)R'', -NR'S(O)2R'', -NR'S(O)NR''R'''-NRS(O)2NR''R''', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', and -S(O)2NR''R''', und -S(O)2NR''R''', worin jedes R', R'', R''' und R'''' unabhängig voneinander folgendes sein kann: Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C3-7 Cycloalkyl, C6-14 Aryl, C7-14 Aralkyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl; oder R'' und R''', zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl bilden.
  • Der im Zusammenhang mit der Anpassungsfähigkeit oder Stabilitätstests verwendeter Begriff ”ausreichend” bedeutet, dass die experimentellen Testergebnis innerhalb von ±50%, vorzugsweise ±25%, noch bevorzugter ±33% und am meisten bevorzugt innerhalb von ±20% der zulässigen Fehlergrenzen liegen.
  • Die Begriffe ”therapeutisch wirksam” oder ”therapeutische Wirkung” bedeuten, dass die Wirkung einer Anwendung der beanspruchten Formulierungen auf einem Säuger, menschlichen oder tierischen, Körper, als ausreichen nützlich eingestuft wird, um weiteren Anwendungen der Formulierung auf demselben oder einem anderen Säuger zu rechtfertigen. Die Schlussfolgerung basiert typischerweise auf der Beobachtung einer spürbaren Erleichterung, Abnahme und/oder Abschwächung von mindestens einem klinischen Symptom durch die Behandlung. Klinischen Symptome, die mit dem Zustand assoziiert sind, der durch die Verfahren dieser Erfindung behandelbar sein sollen, sind bekannt. Ferner wird der Fachmann anerkennen, dass die therapeutische(n) Wirkung(en) nicht vollständig oder kurativ sein müssen, so lange der Nutzen für das behandelte Individuum aus der Sicht der überwachenden oder die Therapie anwendenden Person sinnvoll erscheint(en).
  • Der Begriff ”Verdickungsmittel” bedeutet jeden pharmazeutisch verträglichen Stoff oder eine Mischung davon, das die Viskosität einer gegebenen Formulierung auf ein gewünschtes Niveau erhöht. Nicht einschränkenden Beispiele umfassen pharmazeutisch verträglichen hydrophilen Polymeren, wie teilweise veretherten, halbsynthetischen Cellulosederivate (zB Carboxymethylcellulose, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxypropylmethyl- oder Methylcellulose, von denen Hypromellose (INN), kurz für die Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), und Methylcellulose die weiteste Nutzung erfahren; vollständig synthetischen hydrophilen Polymere (wie Polyacrylate (eine führende Marke: Carbopol®, Gattefosse), Polymethacrylate, Poly(hydroxyethyl)-, Poly(Hydroxypropyl)-, Poly(Hydroxypropylmethylcellulose)-Methacrylat, Polyacrylnitril/Methallyl-Sulfonat, Polyethylen, Polyoxyethylen, Polyethylenglycol, Polyethylenglykol-Lactiden, Polyethylenglykol-diacrylat, Polyvinylpyrrolidon, verschiedene Polyvinylalkohole, Poly(propylmethacrylamid), Poly(propylenfumarat-co-ethylenglycol; Polyasparaginsäureamid; (Hydrazin vernetzte) Hyaluronsäure, natürliche Gummis (einschliesslich Agarose, Alginat, Carrageenan, Chitosan, Kollagen, Gelatine, Guar-Gummi, (amidiertes) Pectin, Traganth und Xanthan), Silikon, sowie pharmazeutisch annehmbare und praktisch nützliche Mischungen und weitere Derivate oder Copolymere dieser Verbindungen.
  • Der Begriff ”Vesikularisierungszeit” bezeichnet hierin die Zeit, die erforderlich ist, um mit externem Stress eine ursprünglich opake Suspension (dh optische Dichte >> 3) in eine opaleszierende/transparente Suspension umzuwandeln, mit einer viel geringeren optischen Dichte. Die externe Spannung kann zB mit einem Ultraschall-Wandler, Hochdruckhomogenisator (Ultra-Turrax®, IKA) oder Rotor-Stator-Homogenisator erzeugt werden. Zu Vergleichszwecken kann die endgültige optische Dichte beliebig gewählt werden, solange sie mindestens 3–4 mal geringer ist als die anfängliche optische Dichte und die Suspensionen unter ähnlichen Bedingungen bezüglich der gesamten Amphipat-Konzentration, Temperatur, dem Volumen, usw. getestet werden. Transformation in kleine Vesikel kann, ungefähr, durch die endgültige optische Dichte einer nicht-absorbierenden Probe um 0,8 ± 0.4 (1 cm Lichtweg; 800 nm Wellenlänge des einfallenden Lichts) festgestellt werden.
  • Ein Fachmann auf dem Gebiet kann leicht die Äquivalente zu den speziellen Formulierungen und Verfahren bereiten, die in vorliegender Erfindung benutzt werden. Solchen Äquivalente fallen somit in den beabsichtigten Umfang der Erfindung und der Ansprüche. Die Inhalte aller zitierten Referenzen, Patente und Patentanmeldungen werden hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen. Die entsprechenden Komponenten, Verfahren und Methoden dieser genannten Offenbarungen können in geeigneter Weise für die Verwendung in den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ausgewählt werden.
  • 5.1. Amphipate, Amphiphile, Lipide
  • Jedes Amphipat mit einem ausreichend prominenten hydrophoben Segment, das zu einem Gebilde aggregieren kann, das nicht nur ein kleiner Oligomer ist, kann erfindungsgemäs ein Lipid sein. Um die potentiell nützlichen Lipide zu charakterisieren und zu differenzieren ist es vorteilhaft, sie in 3 Klassen zu unterteilen: i) Bildner von Monoschichten und micellaren Phasen oder von (quasi)isotropen wässrigen ”Bulkphasen” (”ML”); ii) Bildner von Doppelschichten und lamellaren Phasen (oder ”BL”) und iii) Bildner von inversen Micellen und (quasi)isotropen (öligen) Bulkphasen (oder ”IM”). Diese drei Klassen können mit der durchschnittlichen Fläche pro Kette (”Ac”) in Bezug gebracht werden:
    ML: Ac/nm2 > 0,35–0,50 (für große Moleküle bis 0,55);
    BL: 0,18–0,28 ≤ Ac/nm2 ≤ 0,35–0,50 und
    IM: Ac/nm2 ≤ 0,18–0,22 (in einer Gel-Phase); ≤ 0,26–0,30 nm2 (in einer fluiden Phase).
  • Die Notwendigkeit der Spezifizierung einer unteren und einer oberen Grenze anstelle eines einzigen Werts, der idealerweise im Bereich von etwa 0,45 nm2 für die BL-Amphipate in der fluiden Phase und um 0,195 nm2 (geordnete Ketten) bzw. rund 0,28 nm2 (fluide Ketten) für die IM Amphipate wäre, ist teilweise durch die Variabilität der beschriebenen Definitionen und Experimente gegeben. Ein weiterer Grund ist die Vielfalt der molekularen Packungen, vor allem in den Amphipat Mischungen, die typischerweise bewirkt, dass die einkettigen Amphipate Ac-Werte in den oberen Teil der beschriebenen Bereiche haben und dass die doppelkettigen Amphipate eine breitere Bande von Ac-Werten vertragen, einschließlich solcher Werte, die in den unteren Teil der angegebenen Bereiche fallen. Weitere Gründe sind die intrinsische Polydispersität der Moleküle mit mehreren hydrophoben Ketten und/oder polaren Gruppen, sowie die Tatsache, dass die kommerziellen Produkte unerwünschte Spuren von nicht umgesetzten oder falsch umgesetzten molekularen Komponenten enthalten.
  • Der molekulare Flächenbedarf der Amphipate aus den ML- und BL-Klassen ist hauptsächlich, aber nicht ausschließlich, von der effektiven Größe der hydratierten Kopfgruppen bestimmt. Man kann den Ac-Wert aus der molekularen Struktur ableiten (ordnungsgemäß für die wichtigsten Empfindlichkeiten des Systems auf die molekulare Heterogenität und die Randbedingungen die Rechnung tragend). Auf der Grundlage eines berechneten Ac kann man dann die Amphipate auswählen, die die im vorherigen Text definierten Kriterien für die Bildung einer Doppelschicht erfüllen. Ähnliche Regeln und begrenzende Ac-Schätzungen treffen auch auf molekularen Mischungen zu, wobei die individuellen (durchschnittlichen) Ac-Werte in erster Näherung in relativen molaren Proportionen aufaddiert werden. Für eine Mischung aus zwei Komponenten mit Flächen Ac1 und Ac2, die in molaren Verhältnissen x1 und x2 gemischt werden, ist das Ergebnis, zum Beispiel, etwa Ac,mix ~ Ac1*x1 + Ac2'x2, unter der Annahme einer gleichmäßigen Mischung der beiden Komponenten und Kopfgruppen. Zunehmende Diskrepanz zwischen den verschiedenen Komponenten oder deren Segmenten innerhalb einer Doppelschicht schafft eine instabile Doppelschicht-Konformation. Diese verursacht eine negative Abweichung von der berechneten molekularen Fläche, wenn nicht Phasentrennung.
  • Es ist auch zulässig, die effektive Polaritätseinheiten-Zahl und die effektive HLB-Zahl der Mischung in der ersten Näherung mit den entsprechenden gewichteten Durchschnittswerten zu identifizieren. Für zwei Arten von Amphiphilen mit HLB1 und HLB2 in Molanteilen = Molenbrüchen x1 und x2 gemischt, bedeutet dies zB, dass HLBmix ~ HLB1*x1 + HLB2*x2. Diese Formel trifft indes nur passend zu auf die gemischten Amphipate mit ausreichend ähnlicher Struktur, Kettenlänge und/oder dem Grad der Ungesättigung und/oder der Verzweigungen um zumindest die gewünschte quasi-einheitliche molekulare Vermischung zu gewährleisten.
  • Die Zugabe von ML-Klasse Lipiden zu den BL-Klasse Lipiden schiebt die gemischten Aggregate in Richtung von Micellen-Konfiguration, dh aus dem Doppelschicht Bereich heraus, und umgekehrt. Im Gegenzug erhöht die Zugabe von IM-Klasse Lipiden zu den BL-Klasse Lipiden die Neigung der Doppelschicht zur Veränderung in eine inverse nicht-lamellarer Form (die weiterhin Doppelschicht ähnliche Segmente enthalten oder bi-kontinuierlich sein kann, zB). Eine ausgewogene Zugabe von ML- und IM-Lipiden zu den BL-Klasse Lipiden ist normalerweise Effekt-neutral, eine gleichmäßige Verteilung solcher Zusatzstoffe vorausgesetzt.
  • 5.1.1 Amphipat-Aggregierung
  • Eine oder mehrere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen Fettsäure-Ester oder Fett-Ether von nichtionischen Polyethylenglykol (dh PEG) = Polyoxyethylen = Polyethylenoxid (dh Poly-EO) mit starker Aggregierungtendenz. Die häufigsten Amphipate des Ether-Typus haben die allgemeine Formel: R'-(O-CH2-CH2)n-OR'' (IIa) in der R' eine aliphatischer Schwanz ist, der etwa 8 bis etwa 30 C-Atomen umfasst, R'' ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkyl-Gruppe mit etwa 1 bis etwa 30 C-Atomen, oder eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit von etwa 1 bis etwa 30 C-Atomen. n ist eine Zahl im Bereich von 1 bis etwa 150.
  • In einer Ausführungsform ist die Verbindung der Formel (IIa) ein BL-Klasse Lipid mit einer Alkyl- oder Alkenyl-Gruppe mit etwa 8 bis etwa 24 C-Atomen, vorzugsweise von etwa 12 bis etwa 22 C-Atomen und am meisten bevorzugt etwa 18 C-Atomen als R'. R'' ist dann typischerweise ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettiges Alkyl-, insbesondere eine Methylgruppe. n ≡ nEO liegt im Bereich von 1 bis etwa 150, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 20, und noch bevorzugter von etwa 3 bis etwa 8, je nach Länge der aliphatischen Kette wie nachfolgend erläutert. In einem anderen Ausführungsbeispiel is R'' eine Alkyl- oder Alkenyl-Gruppe mit etwa 8 bis etwa 24 C-Atomen, vorzugsweise von etwa 12 bis etwa 22 C-Atomen und besonders bevorzugt mit etwa 18 C-Atomen. nEO ist dann im Bereich von etwa 4 bis etwa 150, vorzugsweise etwa 6 bis etwa 40 und noch bevorzugter von etwa 7 bis etwa 20, wieder abhängig von der gewählten aliphatischen Kettenlänge. Die bevorzugten zweikettigen Lipide der BL-Klasse haben etwa 8 bis etwa 12–14 PEG Einheiten pro Kopfgruppe, oft mit einer breiten Verteilung, die kleineren Werte finden sich typischerweise an den kürzeren Ketten. Höhere nEO-Werte entsprechen den ML-Klasse Amphipaten: zwei C18-Ketten sollten an nEO > 12–14 und typischerweise nEO ≥ 16 gekoppelt sein um ein Lipid der ML-Klasse zu ergeben.
  • Genauer gesagt ist ein Tensid der Formel (IIa) ein Lipid der BL-Klasse wenn zB R' eine lineare, vollständig gesättigte Kette mit 12 C-Atomen ist und 2,5 ≤ nEO ≤ 3 (oder maximal 4,25). Der limitierende nEO Wert steigt moderat mit der zunehmenden C-Atomen Zahl in R' und sinkt, aber weniger stark, mit der Ungesättigung, Verzweigung oder Derivatisierung der aliphatischen Kette. Der annehmbare Bereich der nEO Werte für einen Oleyl-EOn-Ether aus der BL-Klasse ist zB 3.5–7.5. Bei höheren Temperaturen, die die durchschnittliche Fläche pro Kette und HLB-Wert senken, sind mäßig höhere relative nEO Werte annehmbar. Die nEO Werte, die über den angegebenen, BL-gewährleistenden, nEO Werten liegen, ergeben ML-Lipide (welche die Doppelschichten destabilisieren, Aggregate in einer Suspension jedoch stabilisieren können). Wenn nötig, kann ein derartiger destabilisierender Effekt durch das Kombinieren kompensiert werden: von einem Amphipat mit einem hohen nEO Wert und einem Amphipat mit einer ähnlicher Kopfgruppe aber einer längerer und potenziell weniger ungesättigter Kette oder einem Amphipat mit einer ähnlichen aliphatischen Kette und einer kürzeren Kopfgruppe, was zusammengenommen einen akzeptierbaren durchschnittlichen nEO Wert ergibt. Außerdem kann die relative Hydrophobie erhöht werden ohne einer Kopfgruppen-Verkürzung oder aliphatischen Ketten-Verlängerung, zB durch die Halidierung oder Silanisierung. Trisiloxan-Tenside, oft als M(D'EOn)M bezeichnet (M bedeutet dabei die Trimethylsiloxygruppe, (CH3)3-SiO1/2- und D' bedeutet -O1/2Si(CH3)(R)O1/2-, worin R zB eine Polyoxyethylen-Gruppe ist, die durch einen Propylspacer an das Silizium gebunden ist), neigen spontanen zur Bildung einer lamellaren Phase, aus welcher die Doppelschicht-Vesikel mit oder ohne Oh erzeugt werden können. M(D'EO6)M ist ein Beispiel dafür.
  • Lineare Fettsäuren PEG-Ester ähneln den Molekülen der Formel (IIa) und befolgen qualitativ ähnlichen Auswahlkriterien, wie im vorherigen Absatz festgelegt. Quantitativ benötigen sie jedoch etwa 10–20% längere Kopfgruppen um ähnlichen Packungseigenschaften zu erlangen wie ihre Ether-gebundenen Analoga.
  • Die indirekten PEG-Ester (zB Polysorbate) können folgende allgemeine Formel haben:
    Figure 00310001
    wo R für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten fettigen Rest steht, der im Idealfall eine bevorzugte Kette ist, wie hierin definiert. R' und R'' sind jeweils entweder ein Proton oder ein fettiger Rest, in dem letzteren Fall idealerweise eine bevorzugte Kette. l, k, n, m sind ganze Zahlen, wobei l, k, n auch Null sein können (wie in der Span-Reihe). Für diese Klasse von Molekülen ist nEO die Summe l + k + n + m und sollte daher – um den Eigenschaften der Moleküle der Formel IIa zu entsprechen – höher sein als zuvor angegeben. Der benötigte ”Überschass” liegt oft um 60–90% (abhängig von der molekularen Reinheit) mit einer mit nEO-Wert steigender Tendenz.
  • Anstelle von Polyethylenglykol können auch Polypropylenglykol(PO oder PPG)-Gruppen eingesetzt werden, die direkt oder indirekt an mindestens eine Fettkette gekoppelt sind. PPG ist weniger polar als PEG. Das hat zur Folge, dass die optimale Zahl von PPG Einheiten pro Kopfgruppe die zuvor angegebene optimale Zahl von PEG-Einheiten übertreffen muss, wenn in sonstiger Hinsicht ähnliche Moleküle verwendet werden. Ebenfalls geeignet sind die relativ einfachen Block-Copolymere mit irgendwo zwischen der Oxyethylen-Kette und dem hydrophoben Anker befestigter(n) einer oder mehreren Polyoxypropylen(PPG)-Kette(n). Eine bevorzugte Möglichkeit ist, das PPG Segment zwischen dem hydrophoben R' und der Polyoxyethylenkette einzusetzen in den Verbindungen, die aus der ursprünglichen Formel (I) abgeleitet sind. Das bringt den technischen Vorteil der Vergrösserung der Amphipat-Fläche pro Kette bei gleichzeitiger Verringerung an Stelle der Vergrösserung der molekularen Hydrophilie.
  • Anstelle von aliphatischen Ketten können auch (poly)cyclischen Segmente, wie Aryl und Heteroaryl, oder eine Mischung von aliphatischen und cyclischen oder aromatischen Resten verwendet werden, um polare, zB PEG oder PPG, Oligomere oder Polymere in den Aggregaten zu verankern. Nicht einschränkende Beispiele schließen die wasserlöslichen Tocopheryl PEG Glykolester oder Tocopherylacetat PEG Glykol Bernsteinsäureester mit ein.
  • PEG-Aryl-Ether finden typischerweise in der Industrie und in den biochemischen Anwendungen Einsatz. Allerdings sind PEG-Arylether grundsätzlich für die Erfindung nützlich. Die bevorzugten Arylgruppen in den Tenside dieser Klasse sind Octylphenol, Nonylphenol, Decylphenol, dodecylphenol oder Dinonyl.
  • PEG-Glycerin-Ester oder PPG-Glycerin-Ester sind eine weitere, für die Erfindung geeignete Amphipat-Klasse. PEG/PPG-Glycerin-Monoester sind relativ besser wasserlöslich als die direkten PEG/PPG-Fettsäurenester, auf gleiche PEG/PPG-Zahl und Kettenlänge/Typ bezogen. Die kommerziellen PEG- oder PPG-Glycerin-Ester sind jedoch typischerweise Gemische aus Mono-, Di- und Triacyl Derivaten, wodurch sie relativ weniger polar werden. Herstellerangaben könn bei der Auswahl geeigneter PEG-Glycerin-Ester oder PPG-Glycerin-Ester für die Erfindungszwecke zu Rate gezogen werden.
  • Lipophile Polyglyceryle, wie die Intermediate zu den langkettigen Polyglyceryl-Fettsäure-Estern, -Ethern, -Aminen, oder Polyglyceryl N-Fett-Acyl-Aminosäureester sind wegen ihren biologischen Ursprungs und kleiner Temperaturempfindlichkeit für die Erfindungszwecke besonders geeignet. Die Moleküle dieser Art aus der BL-Klasse haben typischerweise 2 bis 3 sich wiederholende Einheiten pro Kette, können aber in vielkettigen Verbindungen auch viel höhere Zahl solcher Einheiten tragen. Geeignete Mitglieder der Gruppe umfassen, sind aber nicht begrenzt auf 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, oder 10-Glyceryl- Derivate mit mindestens einer Acyl-, Alkenyl-, Alkyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl- oder irgendeiner anderen biologisch verträglichen Kette, ob diese gerade oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt ist. Die alternative N-Fettacyl-neutralen Aminosäuren haben meist 12-22 C-Atome pro hydrophobe Kette. Die neutrale Aminosäure kann jede kurzkettigen (dh C2 bis C4) Aminosäure sein, wie Alanin, beta-Alanin, Aminobuttersäure, alpha-Aminobuttersäure, Glycin, Glutaminsäure, N-Methyl-beta-Alanin und vorzugsweise, N-Methyl-Glycin. Bei der Verwendung der Letztgenannten ist die langkettige Acylgruppe N-Fettacyl-Sarcosyl und der Polyglycerinester ist ein Polyglycerin N-Fettacyl-Sarcosinat. Dementsprechend umfassen die Beispiele für geeigneten Polyglycerinester N-Fettacyl-Aminosäureester, sind aber nicht beschränkt auf Polyglyceryl-Acyl-Sarcosinate.
  • Für die Erfindung ebenfalls geeignet sind die gemischten Ester aus (i) mindestens einer Fettsäure, mindestens einer Carbonsäure und Glycerin abgeleitet und die gemischten Ester aus (ii) mindestens einem Fettalkohol, mindestens einer Carbonsäure und Glycerin abgeleitet, wobei die mindestens eine Carbonsäure aus der Klasse der Hydroxysäuren und Bernsteinsäure ausgewählt ist, einschließlich zB (i) Mischester abgeleitet aus mindestens einer Fettsäure, die mindestens eine Alkylkette umfasst, mit etwa C8 bis etwa C30, mindestens eine a-Hydroxy-Säure und Glycerin, (ii) Mischester abgeleitet aus mindestens einer Fettsäure mit mindestens einer Alkylkette mit etwa 8 bis etwa 30 C-Atomen, Bernsteinsäure und Glycerin; (iii) Mischester abgeleitet aus mindestens einem Fettalkohol umfassend mindestens eine etwa C8 bis etwa C30 Alkyl-Kette, mindestens eine a-Hydroxy-Säure und Glycerin und (iv) Mischester abgeleitet aus mindestens einem Fettalkohol umfassend mindestens eine Alkylkette mit etwa C8 bis etwa C30-Ketten, Bernsteinsäure und Glycerin. Die alpha-Hydroxysäure kann zB Citronensäure, Milchsäure, Glykolsäure, Apfelsäure, usw. sein.
  • Weitere C3-C8-Alkylen-Triol-Ether oder -Ester umfassen gemischte Ether oder Ester, dh Komponenten die anderen Ether- oder Ester enthalten, zB Produkte der trans-Veresterungs von C3-C8-Alkylen-Triol-Estern mit anderen Mono-, Di- oder Poly-olen. Besonders geeignete Alkylenpolyol-Ether oder -Ester sind die gemischten C3-8-Alkylen-Triol/Poly-(C2-4- Alkylen)Glykol-Fettsäureester, insbesondere die gemischten Glycerol/Polyethylen- oder Polyproylen-Glykol-Fettsaureester. Geeignete Alkylenpolyol-Ether oder -Ester schliessen Produkte mit ein, die durch Umesterung von Glyceriden, zB Triglyceriden, mit Poly-(C24-Alkylen)-Glykolen erhältlich sind, zB Polyethylenglykole und gegebenenfalls Glycerin. Geeignete Polyglycerin-Ether sind vorzugsweise aliphatische Ether, gekennzeichnet durch einen hohen Anteil an linearen (dh acyclischen) monoaliphatischen Verbindungen (dh Oligoglycerin-mono-aliphatische Ether, wie Diglycerin-, Triglycerin-, Tetraglycerin- und möglicherweise Pentaglycerin-Fett-Ether-Sulfat, oft mit einer bevorzugten Kette); Tetra- bis Deca-Glycerin-Dialiphatische-Ether und auch die Decaglycerol-trialiphatische Ether und höhere Polyglycerin-polyaliphatische Ether sind ebenfalls interessant für die Erfindung.
  • Propylenglykol und Fettsäuren Ester können geeignete Tenside für die Erfindung sein, wenn die Fläche pro Kette oder die nP oder HLB-Zahl geeignet gewählt ist. Allerdings haben die meisten kommerziellen Tensiden dieser Klasse unzureichende Ac und damit auch nP oder HLB-Zahlen.
  • Eine weitere geeignete Amphipaten-Klasse sind Zucker, einschließlich Pentosen, Hexosen, homo- oder hetero-Di-, -Tri- oder -Tetra-Hexosen sowie die entsprechenden Heptosen oder deren Lactone. Jede solche polare Kopfgruppe kann mit Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl-Ketten oder mit einem anderen pharmazeutisch akzeptierbaren hydrophoben Anker, zB über eine Ester, Ether-, Thioester- oder Amidbindung, substituiert werden. Die Verknüpfung kann direkt sein (wie zB in-Alkyl-alpha- oder -beta-D- oder -L-glucosid; in Alkyl-Lactosid, -Maltosid, -Saccharosid oder -Sophorosid (in Lacton oder Säureform), in Alkyl-Lactobionamid oder -Maltobionamid, usw.) oder auch indirekt sein (insbesondere wenn mehrere hydrophobe Ketten involviert sind, beispielsweise mittels eines gemeinsamen Glyzeringerüsts, wie in 1,2-0-Diacyl-3-0-β-D-Glucosyl-sn-Glycerol). Der Zucker kann auch substituiert sein und dann zB eine Amino- oder Sialinsäure-Gruppe enthalten. Mögliche Gruppen umfassen somit Glucoside, Galactoside, Maltoside, Fucoside, Fructoside, Sucrosides (ie Saccharoside), wie zB beta-D-Glucopyranosid oder D-Maltopyranosid; die L-Formen der Kohlenhydrate sind indes ebenfalls akzeptabel. Eine allgemeine Formel für ein Alkyl-Saccharid ist: (R'-Z)m-R''n (III) R' ist eine hydrophobe Gruppe, wie eine lineare oder verzweigte aliphatische Kette mit 8-30 C-Atomen und 0–5 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren aromatischen, cycloaliphatischen oder hydrophilen Gruppen. R'' ist eine Gruppe abgeleitet aus irgendeinem Saccharid mit 4-7 C-Atomen. Z ist entweder -O-, eine Carboxyl-, Amid-, Phosphat- oder Sulfid-Gruppe, die an R'' kovalent gebunden ist; n ist eine ganze Zahl im 1–10 Bereich und m ist eine ganze Zahl, die kleiner ist als die Anzahl der -OH Gruppen im R''. Die Kontrolle über die Anzahl von hydrophoben oder teilweise hydrophoben Ketten, die an jedem Zuckerrest hängen, ist wichtig, wie aus den spezifischen Beispielen im US-Patent Nr. 7.008.930 ersichtlich ist. Eine solche Kontrolle ermöglicht den Erhalt der relativen Polarität des Amphipats und seiner Fläche pro Kette in dem gewünschten Bereich, wobei ein größeres m/n-Verhältnis normalerweise einen niedrigeren Ac-Wert liefert.
  • Typische Zucker-basierte Tenside basieren auf Saccharose. Sie umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Palmitat, der geringfügig oberhalb der ML/BL Grenze liegt, und Saccharose-Dipalmitat, der normalerweise ein Amphipat vom BL-Typus ist. Zucker-Lipide mit relativ kurzen hydrophoben Ketten wie Octyl- bis Dodecyl-, alpha- oder beta-Glucosid-Ketten, sind zB ML-Lipide und somit Membran-Destabiliserer und/oder Solubilisierer.
  • In der Erfindung sind auch Thioglucoside nützlich, wie Alkylthioglucoside, einschließlich aber nicht beschränkt auf solche mit etwa C10 bis etwa C24 aliphatischen Ketten. Auch die entsprechenden langen, geraden oder verzweigten, gesättigten oder (poly) ungesättigten Fettketten-Derivate von 2,3,4,6-Tetra-O-Acetyl-bD-Glucopyranosyl Ethylxanthat, 1-Thio-bD-Glucose, 2,3,4,6-Tetra-O-Acetyl-1-Thio-bD-Glucopyranosid und 2,3,4,6-Tetra-O-Acetyl-1-Thio-bD-Galactopyranosid sind in der Erfindung nützlich.
  • Die Fettalkohol-Ether von Zuckern, die als Tenside der Erfindung nützlich sind, können gewählt werden, zB unter den Ethern von mindestens einem C8-C30 Fettalkohol und Glucose, mindestens einem C8-C30 Fettalkohol und Maltose, mindestens einer C8-C30 Fettalkohol und Saccharose und mindestens einem C8-C30 Fettalkohol und Fructose sowie von Ethern von mindestens einem C14-C30 Fettalkohol und Methylglucose. Ein nicht einschränkendes Beispiel für einen solchen Ether sind Alkylpolyglucoside. Weitere nicht einschränkende Beispiele umfassen Alkylglucoside, wie Decylglucosid und Laurylglucosid.
  • Gut bekannt und oft bevorzugt als Vesikel bildenden Substanzen sind die doppelkettigen Amphipate. Die Gruppe umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, Doppel-Ketten-Poly-Glyceride, Doppelketten-Polyethylenglykole, Doppelketten-Zucker-Lipide (wie Digalactosyldiacylglycerole) und die üblichen doppelkettigen Phospholipide. Die zugehörigen Sulfo- oder Arseno-Lipide könnten ebenfalls für die Erfindungsanwendung geeignet sein.
  • Glycerophospholipide sind allgemein beschreibbar mit der Formel: R1-CH2-CHR2-CR3H-O-XR5O-O-R4 (IV) worin R1 und R2 typischerweise und unabhängig voneinander aliphatische Ketten sind (meistens von einer Fettsäure oder einem Fettalkohol abgeleitet), jedoch nicht beide Wasserstoff sein können, OH oder eine C1-C3 Alkylgruppe; die Acyl oder Alkyl, n-Hydroxyacyl oder n-Hydroxyalkyl oder verzweigten Ketten sind am meisten bevorzugt. R3 ist in der Regel Wasserstoff. R5 ist entweder ein -OH oder eine =O Gruppe. X ist typischerweise ein Phosphor oder Schwefel, könnte aber auch ein Arsen, Atom sein. Die OH-Gruppe der Phosphat/Sulfat/Arsenat ist ein Hydroxylrest oder Hydroxyl-Anion (dh, Hydroxid), je nach dem Ionisierungsgrad der Gruppe. Darüber hinaus kann R4 ein Proton oder eine kurzkettige Alkylgruppe sein, substituiert mit einer Tri-kurzkettigen Alkylammonium-Gruppe, wie eine Trimethylammonium-Gruppe, oder eine Aminosubstituierte kurzkettige Alkylgruppe, wie eine 2-Trimethylammonium-ethyl-Gruppe (Cholinyl) oder eine 2-Dimethylammonium kurze Alkylgruppe.
  • Die verwandten Sphingophospholipide, in denen Sphingosin Glycerin als Überbrückungssegment ersetzt, haben die allgemeine Formel: R1-sphingosine-O-XHO2-O-R4 (V) worin R1 eine Fettsäure bedeutet, die über eine Amidbindung an das Stickstoffatom des Sphingosin gekoppelt ist und R4 sowie X die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel (IV). R1 und R2 der Formel (IV) können ähnlich oder verschieden sind und R1 und R2 der Formel (IV) und R1 der Formel (V) können ein Acyl sein oder ein Alkenyl, Alkyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl oder jeder andere biologisch verträgliche Typus. Die Ketten für die Reste R1 und R2 der Formeln (IV) oder (V) können aus der Klasse der bevorzugten Ketten ausgewählt werden, wie hierin definiert. Kurz gesagt sind R1 und/oder R2 in den Formeln (IV) oder (V) Acyl oder Alkyl, n-Hydroxyacyl oder n-Hydroxyalkyl oder die verzweigten Ketten mit einer oder mehreren Methylgruppen an nahezu jeder Stelle in der Kette (allerdings ist in der Regel und vorzugsweise der Befestigungspunkt am Ende der Kette, in der iso- oder anteiso-Konfiguration). Die Reste R1 und R2 können entweder gesättigt oder ungesättigt (mono, di- oder poly-ungesättigt oder verzweigt) sein. R3 ist Wasserstoff und R4 ein 2-Trimethylammoniumethyl (letzteres entspricht Phosphatidylcholin-Kopfgruppe) oder ein 2-Dimethyl-Ethyl (weniger bevorzugt 2-Methylammonium-Ethyl oder 2-Aminoethyl, was eine Phosphatidylethanolamin Kopfgruppe ergibt). R4 kann auch ein Proton, ein kurzkettiges Alkyl, wie Methyl oder Ethyl, ein Serin, ein Glycerin, Inosit, oder eine Alkylamin-Gruppe sein. Phosphatidylethanolamin Analoga können eine oder zwei Methylgruppen an terminalem Amin tragen. Zusätzliche polare Phosphat- oder Sulfat-Ester (dh andere Reste, R4) mit einer Präferenz für die Doppelschichtbildung und alternative, an solchen Kopfgruppen befestigte, Ketten-Arten sind hierin beschrieben.
  • Ein bevorzugtes ungeladenes (zwitterionisches) Phospholipid der Formel (IV) ist Phosphatidylcholin. R4 in der Formel (IV) ist dann 2-Trimethylammonium-ethyl und R1 und R2 sind zwei gleiche oder verschiedene aliphatische oder cyclische (und auch aromatische) Ketten. Natürliches Phosphatidylcholin wird vorzugsweise mit einer Reinheit von über 50%, besonders häufig über 70% und vorzugsweise über 80% benutzt; die Verwendung von > 90% oder sogar > 95% reinem Phosphatidylcholin kann vorteilhaft sein. Ein weiteres zwitterionisches, für die epikutanen Anwendungen besonders geeignetes, Phospholipid ist Sphingomyelin (vgl. Formel V), das zB aus Eiern oder Hirngewebe extrahiert oder synthetisch hergestellt werden kann.
  • Ein bevorzugtes anionisches Phospholipid des BL-Typus Art (aber nahe daran ein ML-Amphipat zu sein) ist Phosphatidylglycerin (R4 in der Formel (IV) ist Glycerin). Ein weiteres anionisches Phospholipid des BL-Typus (aber nahe daran ein IM-Amphipat zu sein) ist Phosphatidinsäure (R4 in der Formel (IV) ist ein Proton). Um die pH-Empfindlichkeit des letzten Phospholipids im neutralen pH-Bereich zu beseitigen, kann für R4 ein kurzkettiges Alkyl, wie Methyl oder Ethyl, gewählt werden. Phosphat- oder Sulfat-Diester mit zwei gleichen oder verschiedenen, linearen oder verzweigten, gesättigten oder (poly) ungesättigten, ausreichend langen aliphatische Ketten, die an die Sulfat/Phosphat-Gruppe kovalent gebunden sind, sind synthetische Analoga der Phosphatidsäure, was auch für ein nicht zu geladenes AOT, oder Docusat, gilt.
  • Geeignete Sulfat-Ester vom Dialkylsulfosuccinat-Typus sind in der Regel mit der Formel beschrieben:
    Figure 00370001
    worin R1, R2 unabhängig voneinander und gleich oder verschieden ein H, ein unsubstituierter oder substituierter C1-C30-Kohlenwasserstoffrest, wie ein C1-C30 Alkyl, oder ein (Poly)Alkylenoxidaddukt sind. M+ ist ein Kation, und X, Y sind unabhängig voneinander gleich oder verschieden und entweder O oder R4N (oder R3R4N+ oder R4HN+). R4 ist ein Wasserstoff, eine unsubstituierter oder substituierter C1-C30-Kohlenwasserstoffrest, wie C1-C30 Alkyl, C1-C30 Alkyl, C6-C14 Aryl oder Poly (C6-C14-Aryl-C1-C30-Alkyl) Phenyl, Dicarboxyethyl oder ein (Poly)Alkylenoxid Addukt.
  • Natürlichen Lipide mit einer positiven Nettoladung sind selten. Nützlicher für die vorliegende Erfindung sind die künstlichen kationischen Lipide, die normalerweise mindestens zwei hydrophobe Segmente tragen müssen um von BL-Typus zu sein. Die entsprechenden Einketten-Derivate, mit Ausnahme von solchen mit vielen C-Atomen pro Kette, sind in der Regel von ML-Typus. Die positiv geladene Gruppe enthält in der Regel ein Stickstoffatom, typischerweise in der Form einer ionisierten Aminogruppe, kann jedoch auch ein Onium-Kation umfassen. N-Fett-Rest-1,1'-Iminobis-2-propanol, wie in N-Oleyl-1,1'-Iminobis-2-Propanol ist eine weitere Option. Der hydrophobe Rest ist im Idealfall eine bevorzugte Kette wie hierin definiert.
  • Ein nützliches Beispiel für die permanent kationischen Lipide auf der Basis der quaternären Phosphonium-Verbindungen hat die allgemeine Formel: [R1(R2)2P+R3]X– worin R1 ein Proton ist, ein C1-C6 Alkylrest, ein C1-C6 Hydroxyalkyl- oder ein C1-C6 Aryl-Rest. In der ML-Klasse der Amphipate dieser Art ist R2 ein Proton, ein C1-C6 Alkylrest oder ein C1-C6 Hydroxyalkyl. Die R2 Radikal-Erweiterung zu einem C8-C18 Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ergibt ein Amphipat der BL-Klasse. R3 ist in jedem Fall ein C8-C18 Alkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Rest. X ist typischerweise ein Halogenid, kann aber auch eine andere Anion-Art sein. Ein ausreichend hydrophobes Molekül dieses Typus kann als Mikrobizid dienen. Ähnliche Formeln beziehen sich analog auch auf das Sulfonium Kation.
  • Trotz der Neigung vieler einkettigen Amphiphilen zur Trennung von dem Suspensionsmedium und dann zur Bildung von Bi-, Tri- oder sogar Mehr-Phasigen Systemen, sind einige solcher Amphipate praktisch nützlich für die Vildung von anpassungsfähigen Aggregaten. Sie können, zum Beispiel, mittels hydrophober Wechselwirkung und Wasserstoff -Brücken zusammengehalten und in einigen Fällen durch elektrostatischen Wechselwirkungen stabilisiert werden. Dies trifft zB auf die ungefähr stöchiometrischen Fettsäure/Fettseife oder Fettalkohol/Fettseife Gemische zu. Ein optimaler pH-Bereich für die Herstellung von Doppelschichten aus solchen Zweikomponenten-Fettsaure/Fettseife Gemischen liegt daher zwischen etwa 7 bis etwa 9,5, vorzugsweise etwa 7,5 bis etwa 8,5 (Walde et al., op. cit.), wobei längere Ketten typischerweise etwas höheren bevorzugten pH-Werte benötigen. Weitere Beispiele für die einkettigen Tensid-Paare, die der BL-Klasse gehören und somit spontan fluide und ausreichend flexible Doppelschichten bilden, sind ungefähr stöchiometrischen Fettsäure- oder Fettalkohol/Lysophospholipid Gemische. Solche Fettsäuren- oder Fettalkohol/Lysophospholipid Kombinationen können gleiche oder verschiedene Arten von Ketten tragen.
  • Tenside, die zur Herstellung und Verwendung von erfingungsmässigen Präparaten taugen, sind auch auch die Verbindungen aus der Polysaccharid-Betainat-Familie mit der folgenden Formel:
    Figure 00380001
    worin R', R'' und R''' gleich oder verschieden sind und jeweils lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C6 Kohlenwasserstoff-Reste, die gegebenenfalls durch mindestens ein Heteroatom (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) unterbrochen sind oder aber gegebenenfalls substituiert sind mit mindestens einer Einheit, die entweder -OH, ein Halogen (wie Chlor, Brom und Iod) oder ein C6-C24 Arylrest ist. X ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter zweiwertiger C1-C30 Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch mindestens ein Heteroatom unterbrochen ist, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und der gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert ist. A– ist ein Anion und Y ein Polysaccharid Rest. Ausgenommen Verbindungen der Formel (VI), in welchen Y für eine polymere Stärke-Struktur steht, ist X ein -CH2- und R'=R''=R''' eine Methylgruppe. Zum Beispiel kann der je gleiche oder verschiedene R', R'' und R''' ein linearer oder verzweigter, gesättigter C1-C6 Kohlenwasserstoff-Rest sein, wie die C2-C4 Reste oder ein Methylrest.
  • In einer Ausführungsform sind R', R'' und R''' gleich und können zB aus linearen oder verzweigten, gesättigten C1-C6-Kohlenwasserstoff-Resten, wie Methyl-Rest, gewählt werden. In einer anderen Ausführungsform ist X ein linearer oder verzweigter, gesättigter, zweiwertiger C1-C4-Kohlenwasserstoff-Rest, wie Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen.
  • Ebenfalls nützlich für die Erfindung sind die von dem Imidazolin abgeleiteten amphoteren Tenside. Die meisten davon können als Fettsäure/Aminoethylethanolamin Kondensate beschrieben werden, mit der folgende nallgemeine Struktur: R-CO-O-CH2CH2-NH-CH2CH2-NR'R'' worin R ein Fettsäurerest und R' und R'' je eine der zuvor beschriebenen Funktionseinheiten sein können (und das freie tertiäre Amin alkyliert sein kann um eine quaternäre Ammoniumverbindung mit einer permanenten positiven Ladung zu erzeugen). Die vier Hauptklassen der so erhaltenen Verbindungen sind: (i) Amin/Carbonsäuren, die sowohl freies Amin(-NR2) als auch freie Säure(-COOH)Funktionalitäten enthalten; (ii) quartären Ammonium/Carbonsäuren, die eine permanent kationische Stelle(-N+R3) sowie die Carboxylgruppe enthalten; (iii) Amin/Sulfonsäuren (oder Sulfatester), die inneren Salze bilden und in stark sauren Medien im wesentlichen isoelektrisch sind; (iv) quaternären Ammonium/Sulfonsäuren (oder Sulfatester) und die stark ionisierenden starken Säuren.
  • Eine nützliche und einzigartige Form der Imidazolin-Tenside mit geöffnetem Ring sind die sogenannten Betaine, von denen die Alkyl- und Alkylamidopropyl-Betaine am universellsten einsetzbaren Subtypi sind. Eine typische Formel für ein Betain ist: Y-(CH3)2-N+CH2-R worin R eine Carboxy- oder Sulfo-Gruppe sein kann und Y eine C6-C30 aliphatische Kette ist. (Ein Molekül mit C12 und R=COOH kann daher Dodecylbetain oder N-Dodecyl-N,N-Dimethylglycin oder Dimethyldodecylammonioacetat oder Ethanoat genannt werden, ein Molekül mit C18:1 aber N-Octadecanoyl-N,N-Dimethylglycin oder N-Oleyl-N,N,Dimethylglycin.)
  • Auch amphotere Alkylaminoxide sind für die Erfindung potentiell nützlich. Nach der Protonierung der Aminogruppe nahe und unterhalb ihres pK lassen sie sich in die kationischen Tenside umwandeln, was auch auf die verwandten Amphipate (inklusive der Alkamidoalkylamin-Oxide (zB Alkylamidopropylamin-Oxid, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myristyl-, Palmityl- und Oleylalkohol-Amidopropylamin-Oxid)). Dimethyl-(2-Hydroxy-3-Sulfopropyl)-Hydroxid-Acylammonium (Hydroxysultain) stellt ein weiteres interessantes amphoteres Tensid dar. Polyethoxylierte Amide sind ebenfalls für die Erfindung nützlich.
  • Weitere Beispiele der nützlichen amphoteren Lipide umfassen aliphatischen oder aromatischen Derivate von Iminosäuren, die Carboxyl- und Imino-Gruppen enthalten. Die verwandten Substanzen umfassen multi-ionischen Alkyl Ethylenediamintriacetate; der Alkylrest ist eine bevorzugte Kette.
  • Eine einzigartige Klasse von polymeren Tensiden sind die POE-POP-Blockcopolymere mit der allgemeinen Bezeichnung ”Poloxamer” und der allgemeinen Formel: HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)nH worin ”a” hydrophile POE und ”b” hydrophobe POP Segmente in bestimmten Verhältnissen und Positionen kombiniert werden, um eine Vielzahl von Tensiden zu erzeugen, die für die Erfindung nützlich sind.
  • Relativ polare Komponenten – und somit regelmässig vom ML-Typus – sind die teilweise oder vollständig ionisierten Monocarbonsäureester, wie Alkyl-Lactat, Dicarbonsäureester, wie beispielsweise Alkyl-Succinat, Tricarbonsäure(di)ester, wie (Di)-Alkyl-Citrat und Tetracarbonsäure(di)ester mit (bevorzugten) Ketten. Weitere geeignete Ester sind abgeleitet von C8-C24 Dicarbonsäuren und C8-C24-Alkoholen sowie von C8-C22 Tricarbonsäuren und C8-C22 Alkoholen. Höhere Ionisierungsgrade der Polysäuren verlangen höhere C-Zahl ein einer Formulierungen der Erfindung. Auch geeignet sind die Ester, die von Mono-, Di- und Tricarbonsäuren und C7-C26 Di-, Tri-, Tetra- und Pentahydroxy Alkoholen abgeleitet sind. Repräsentative Acyl-Citronensäurealkylester der Erfindung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, mindestens einen Alkylether-Citrat gewählt aus mono- und Diestern der Zitronensäure und mindestens ein C8-C30 ethoxyliertes Fettalkohol. Wenn sie verwendet werden, können die Alkylether-Citrate mit geeigneten einfachen oder komplexen, anorganischen oder organischen Salzen neutralisiert werden.
  • Die erfindungsgemäss nützlichen Alkenylsuccinate umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, alkoxylierten Alkenylsuccinate, alkoxylierten Glucose-Alkenylsuccinate und alkoxylierten Methylglucose-Alkenylsuccinate mit den folgenden Formeln: HOOC-CHR-CH2-COO-En (VII) HOOC-CHR-CH2-COO-En-O-CO-CH2-CHR'-COOH (VIII) worin R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils aus linearen oder verzweigten Alkenyl C6-C24 Resten ausgewählt sind. Die Zahl n der Oxyethylen- oder Oxypropylen-Einheiten (in beiden Fällen ”E”) ist im Bereich von etwa 2 bis etwa 100. In einem statistischen und Block-Copolymer umfasst En die Oxyethylen-Ketten mit der Formel (C2H4O)n und die Oxypropylen-Ketten mit der Formel (C3H6O)n' (wie ethoxylierte Glucose-Copolymere, oxyethylenierte Methylglucose Copolymere, propoxylierte Glucose-Copolymere und propoxylierte Methylglucose Copolymere), so dass die Summe von n und n' im Bereich von etwa 2 bis etwa 100 und bevorzugter von etwa 4 bis etwa 20 liegt; die ethoxylierten und propoxylierten Glucosegruppen der ethoxylierten und propoxylierten Glucose Copolymere haben im Durchschnitt etwa 2 bis etwa 100 Einheiten und besonders bevorzugt etwa 4 bis etwa 20 Einheiten, respektive, Oxyethylen- oder Oxypropylen-Einheiten sind über allen Hydroxylgruppen verteilt und die ethoxylierten und propoxylierten Methylglucose Gruppen der ethoxylierten und propoxylierten Methylglucose Copolymere haben im Durchschnitt etwa 2 bis etwa 100 Oxyethylen- oder Oxypropylen-Einheiten und bevorzugt etwa 4 bis etwa 20 Einheiten auf allen Hydroxylgruppen verteilt. Hydrophoben Ketten können als hierin definierte bevorzugte Ketten dienen.
  • Geeignete anionische amphiphile Amphipate der Erfindung sind auch Alkyl und alkoxylierte Glucose-Alkenylsuccinate und alkoxylierte Methylglucose-Alkenylsuccinate.
  • Neben anionischer Carboxylate kann man vorteilhaft die Salze von Alkyl- oder Alkenoyl-organische-Gruppe verwenden (zB bevorzugte Kette-Phosphat-, Phosphonat-, oder Phosphinat-Salze, oder aber die entsprechenden Alkylarylether-Phosphat- und Alkylether-Phosphat-, Phosphonat- oder Phosphinat-Salze). Auch die entsprechenden Sulfat- oder Sulfonat-Gruppen, sowie die Alkylarylsulfonat-Salze sind für die Erfindung zu gebrauchen.
  • Einige der geeigneten Alkylsulfonsäure- oder Phosphonsäure-Derivate beschreibt die Formel:
    Figure 00420001
    worin R eine C6-C24 Alkylkette ist und M ein geeignetes Salz, das ein bevorzugtes Ion sein kann. m ist 0 oder 1, n ist 1 oder 2 und X entweder ein Schwefel- oder ein Phosphoratom. Weitere nicht einschränkende Beispiele für die Sulfonate oder Phosphonate umfassen 3-(Lange Fettkette-Dimethylammonio)-Alkan-Sulfonate oder -Phosphonate, zB 3-(Acyldimethylammonio)-Alkansulfonate, die langkettigen Sulfosuccinat-Derivate mit der allgemeinen Formel (*) und die Sulfo- und Phosphor-Mono- oder -Diester, de an anderer Stelle im Text erwähnt sind, mit insgesamt etwa 8 bis etwa 40 C-Atomen.
  • Eine weitere interessante Gruppe von ionischen Sulfonsäure Amphiphilen, die mehrere BL-Klasse Lipide enthält, sind Alkylbenzensulfonate. Eine besonders bekannte Vertreter der BL-Klasse ist Dodecylbenzolsulfonat, aber auch andere Alkyl Längen sind für die Erfindung nützlich. Weitere nützliche ionische Tenside umfassen die dissoziierten Salze von Gallen-Säuren, einschließlich aber nicht beschränkt auf einfache oder komplexe, organische oder anorganische Salze von Cholat, Deoxycholat, Glykocholat, Glykodeoxycholat, Taurodeoxycholate und Taurocholate.
  • Die langkettige quaternäre Ammoniumsalze, Fettamine und ihre Salze sind für die Erfindung als kationische Lipide nützliche zusätzlich zu den hierin definierten. Die erste Gruppe umfasst, nichteinschränkend, die einkettigen Ammoniumsalze, wie Alkyl- oder Alkenoyl-Trimethyl-, -Dimethyl- und -Methyl-Ammonium-Salz, Fettkette-Dimethyl-Aminoxide, wie Alkyl-, Alkenoyl-, Alkanoyl-Dimethyl-Aminoxide, Fettkette-, zB Alkyl-, Alkenoyl- oder Alkanoyl-N-Methylglucamide, N-lange-Fettkette-N,N-Dimethylglycine, zB N-Alkyl-N,N-Dimethylglycine, die für die nicht allzu langen Fettketten in der Regel von ML-Typus sind.
  • Ein quaternäres Ammoniumsalz kann die allgemeine Formel haben:
    Figure 00420002
    worin R1, R2, R3 und R4 gleich oder unterschiedlich sein können und entweder aliphatische Gruppen bestehend aus 1 bis 30 C-Atomen und/oder aromatische Gruppen, wie Aryl- und Alkylaryl-Gruppen. Die aliphatischen Gruppen können Heteroatome enthalten, zB Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Die aliphatischen Gruppen können ausgewählt werden, zB aus Alkyl-, Alkoxy-, Polyoxy(C2-C6)Alkylen-, Alkylamiden, (C12-C24)-Alkylamido(C2-C8)-Alkylen, (C12-C24)-Acetat und Hydroxyalkyl Gruppen mit 1 bis etwa 30 C-Atomen. X- ist ein Anion.
  • Ebenfalls geeignet für die Erfindung ist ein quaternäres Ammoniumsalz von Imidazolinium, beispielsweise ein Salz, das durch die Formel:
    Figure 00430001
    beschrieben ist, worin R5 ein C1-C4-Alkyl und R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4 Alkylgruppe ist. In einer Ausführungsform werden beispielsweise R5 und R66 aus Alkenyl- und Alkylgruppen mit etwa 12 bis etwa 21 C-Atomen gewählt, zB Alkenyl- und Alkylgruppen die aus einem geeigneten, hierin definierten Öl, gewonnen werden, und R5 und R6 so gewählt werden, daß die quartären Ammoniumsalze von Imidazolinium mindestens eine Alkenylgruppe und mindestens eine Alkylgruppe enthalten, R7 Methyl ist und R8 = H. X ist ein geeignetes Anion.
  • Das quaternäre Ammoniumsalz kann zudem, zB, ein diquaternäres Ammoniumsalz der folgenden Formel sein:
    Figure 00430002
    worin R9 aus aliphatischen Gruppen mit etwa 16 bis 30 C-Atomen ausgewählt ist. R10, R11, R12, R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils aus H-Atom und Alkyl-Gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen ausgewählt. X– ist ein geeignetes Anion.
  • Das quaternäre Ammoniumsalz kann auch mindestens eine Esterfunktion beinhalten mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00430003
    worin R15 eine C1-C6 Alkylgruppe, eine C1-C6 Hydroxyalkylgruppe oder eine C1-C6 Dihydroxyalkylgruppe ist und R16 für einen Acylrest steht mit der folgenden Formel:
    Figure 00440001
    worin R19 eine aliphatische Kette oder ein Wasserstoffatom ist und R18 für einen Acylrest der folgenden Formel steht:
    Figure 00440002
    worin R21 eine aliphatische Kette oder ein Wasserstoffatom ist. R17, R19 und R21 der Formel (XII) können gleich oder verschieden sind und jeweils eine aliphatische C7-C21 Kette. n, p und r sind gleich oder verschieden und ganze Zahlen mit einem Wert zwischen 2 und 6. y ist eine ganze Zahl mit Wert zwischen 1 und 10 und x und z, die auch identisch oder verschieden sein können, sind ganze Zahlen im Bereich von 0 bis 10. R16 ist eine C7-C24 aliphatische Kette, wenn 1 < x + y + z < 15 und x = 0. Wenn z = 0, dann ist R18 eine C1-C6 aliphatische Kette. Die Summe x + y + z kann zB zwischen 1 und 10 liegen. Wenn R16 eine C1-C24 aliphatische Kette ist, kann R16 lang sein und etwa 12 bis etwa 24 C-Atome enthalten, oder kurz sein und 1 bis 3 C-Atomen tragen. Wenn R18 eine C1-C6 aliphatische Kette ist, kann R18 von 1 bis 3 C-Atome haben. Die Alkylgruppe R15 kann zB auch geradkettig oder verzweigt sein; R15 kann linear sein und aus der Gruppe, die Methyl-, Ethyl-, Hydroxyethyl- oder Dihydroxypropylgruppe beinhaltet, mit einer Präferenz für Methyl- und Ethylgruppen. In der Formel (XII) bedeutet X– ein Anion. R17, R19 und R21 sind gleich oder verschieden und zB jeweils eine aliphatische C11-C21-Kette, x und z können auch gleich oder verschieden sein und jeweils den Wert von 0 oder 1 haben. y kann zB gleich 1 sein. n, p und r, die gleich oder verschieden sein können, können zB jeweils den Wert 2 oder 3 haben und sind bei einer Ausführungsform beide gleich 2. Weitere beispielhafte Ammoniumsalze der Formel (XII) sind solche, in denen R15 eine Methyl- oder eine Ethyl-Gruppe, x = 1, y = 1, z = 0 oder z = 1 und n, p, r gleich 2 sind. R18 ist zB eine Acylgruppe der Formel (XIII), worin R21 = H. R17, R19 und R21 können identische oder verschiedene C13-C17 aliphatischen Ketten sein, zB ein lineares oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C13-C17 Alkyl- und Alkenyl-, lineare oder verzweigte Ketten. Wenn die Verbindung mehreren Acylgruppen umfasst, können diesen, unabhängig voneinander wählbaren, Gruppen gleich oder verschieden sein.
  • In den vorgeschlagenen Formulierungen ist es auch möglich, die Ammoniumsalze mit mindestens einer Esterfunktion oder mindestens ein Hexosamin zu benutzen.
  • Weiteren zur erfindungsgemässen Verwendung tauglichen ionischen Tenside sind Salze von acylierten Aminosäuren und deren Derivate, einschliesslich Salze von C6-C22 acylierten Aminosäuren, zB die Sarcosinate mit bevorzugten Kette. 5.2. Zusammensetzungen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Amphipat oder Tensid Verhältnisse, die bei der Entwicklung der erfindungsgemässen Formulierungen zu berücksichtigen sind. Diese Verhältnisse können als Mol per Mol (oder Mol/Mol, Mol:Mol, M/M) oder als Gewicht per Gewicht ausgedrückt werden. In der Verhältnis Berechnung wird jede mit einem Aggregat assoziierte Verbindung berücksichtigt. Die elementarsten Ausführungsformen gemäß der Erfindung betreffen die Aggregate aus mindestens einem kommerziellen Tensid mit einer ausreichend breiten Verteilung der molekularen Spezies, die ein partielles, lokalisiertes molekulares ”Entmischen” erlaubt, das Aggregat-Verformung unterstützt. (Es ist zu beachten, dass zunehmende(s) Molekulargewicht/Größe/Kopfgruppen- und potenziell Schwanz-Längen-Verteilung, oder ein entsprechender Unterschied, die effektiven Ac oder nP oder HLB beeinflusst und typischerweise relativ höhere Werte für die endgültige effektive Ac oder nP oder HLB verlangt.)
  • In anderen beispielhaften, aber nicht einschränkenden, Ausführungsformen umfasst die gewählte Zusammensetzung zwei Arten von Molekülen, eine aus der BL-Klasse (oder MFC, siehe oben) und andere aus der ML-Klasse (oder MDC, vorstehend beschrieben). Verteilungsbreite der Molekulargewichte spielt auch hier eine Rolle (wie aus der höheren Anpassungsfähigkeit der Aggregate von Beispiel 36 vs. Beispiel 32 hierin ersichtlich). Ersteres Molekül kann zB zwei hydrophoben Ketten und das zweite hat dann typischerweise nur einen solchen Schwanz tragen. Das erste und oft vorwiegende Amphipat hat dementsprechend eine geringere Fläche pro Kette und eine geringere Polaritätseinheiten-Zahl als das zweite, weniger reichlich vorhandene Amphipat. Die bevorzugte Mischung dieser Amphipate ist derart, dass die gewichtete Summe von Ac- und/oder Polaritätseinheiten-Zahl und/oder HLB auch der BL-Klasse entspricht, aber in der Nähe ihrer oberen Grenze liegt. In mehreren Ausführungen ist die angepeilte Fläche pro fluide Kette mit 18 C-Atomen (zB C18:1) folglich im Durchschnitt im Bereich Ac ~ 0,43–0,47 nm2. Der berechnete Ac Soll-Wert kann für C12 um 10–20% niedriger liegen. Entsprechend sollte die angestrebte endgültige kombinierte HLB-Zahl zwischen 6,5–7,5 und 13,5–12,5, bevorzugter zwischen etwa 8 und etwa 13 und am meisten bevorzugt bei etwa 10,5 ± 2.5 sein. Dies kann, muss aber nicht, das Molverhältnis zwischen dem 1. und 2. Amphipat von etwa 20:1 bis etwa 1:10 ergeben und häufiger im Bereich von etwa 5:1 bis etwa 1:3 liegt. Das bevorzugte molare Verhältnis nimmt ab, dh es wird mehr von dem zweiten Amphipat benötigt, wenn Ac und/oder HLB-Zahl des ersten Amphipats näher an der unteren Grenze des BL-Klassenkriterium liegt, und umgekehrt.
  • Für Amphipate mit polymeren Köpfe kann man auch die bevorzugte Zahl der sich wiederholenden Einheiten pro hydrophoben Kette angeben. Für die Polyoxyethylen-Fettsäure-Ether mit fluiden Ketten beträgt zB die bevorzugte Zahl der sich wiederholende Einheiten pro Kohlenwasserstoffkette zwischen etwa 5nC/24 und etwa 8.5nC/-24. Solches bevorzugtes, ein mindestens erstes Amphipat in den Formulierungen der Erfindung kann optional mit einem zweiten Amphipat mit einer ähnlichen oder unterschiedlichen, aber typischerweise polarerer (zB für die ähnlichen Strukturen längerer) Kopfgruppe(n) ergänzt werden; die Zahl der sich wiederholenden Einheiten in dem ersten Amphipat soll dann geringer werden um die gesamte Polaritätseinheiten-Zahl im angegebenen Bereich, oder nur wenig darüber, zu halten. Der erträglich ,Überhang' steigt mit dem Unterschied in der gewählten Kopfgruppenlänge sowie in der fettigen Kettenlänge. Um verschiedenen vorzuziehenden Kopfgruppen auszuwählen, ist das hierin eingeführte Konzept der ”Polaritätseinheit” nützlich. In jedem Fall liefern die Polaritätsinheiten-Zahlen in der Nähe der oberen Grenze des angegebenen Bereichs praktisch wirksamere Formulierungen als die Polaritätseinheiten-Zahlen nahe der unteren vorgegebenen Grenze. Es ist bemerkenswert, dass einige Vesikel, die quasi spontan entstehen, also im wesentlichen nach der hierin definierter Vesikularisierungszeit gleich Null, während der Lagerung instabil werden.
  • Wenn mehr als zwei Amphipate in einer Formulierung kombiniert werden, gelten die angegebenen Bereiche, sehr breit, für das Verhältnis von mehreren zusammen gruppierten lipophilen Tensiden (mit einem niedrigeren durchschnittlichen HLB-Wert) und von mehreren gruppierten hydrophilen Tensiden (mit einem höheren durchschnittlichen HLB-Wert).
  • In einigen beispielhaften, jedoch nicht einschränkenden, Ausführungsformen der Erfindung ist das Verhältnis für die Mischungen von relativ unterschiedlichen Amphipaten (Ac_Tensid >> Ac_Lipid) im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 2:1, etwa 2:1 bis etwa 3:1, von etwa 3:1 bis etwa 4:1, etwa 4:1 bis etwa 5:1 oder etwa 5:1 bis etwa 10:1. In bestimmten Ausführungsformen ist das Lipid zu Tensid-Verhältnis etwa 1:1, etwa 1,25:1, 1,5:1, etwa 1,75:1, etwa 2:1, etwa 2,5:1, etwa 3:1, etwa 4:1 oder etwa 5:1. Wenn beide Amphipate relativ ähnlich sind (Ac_Tensid ~ Ac_Lipid) ist das Lipid zu Tensid-Verhältnis häufig etwa 1:1, etwa 1:1,25, etwa 1:1,5, etwa 1:1,75, etwa 1:2, etwa 1:2,5, um 1:3 über 1:3,5 oder etwa 1:4. Wenn ein Amphipat ein Phospholipid ist, kann sein Molverhältnis zu dem zweiten Amphipat etwa 1:1,25, ungefähr 1:1,5, etwa 1:2, etwa 1:2,5 oder noch höher sein.
  • In den Ausführungsformen mit wenigstens einem Amphipat mit mehr als zwei aliphatischen Ketten ist ein solches Amphipat typischerweise durch eine geringe Fläche pro Kette und relativ geringe Polaritätseinheiten-Zahl und/oder HLB-Zahl gekennzeichnet. Dann kann eine relativ hohe Konzentration des Amphipat mit höherem(r) Ac/Polaritätseinheiten-Zahl/HLB-Zahl (das eigentliche Tensid oder Tenside-Gruppe) notwendig sein um die Funktionalität Aggregate nach der Erfindung zu gewährleisten. Idealerweise sollte die relative Konzentration des(r) Tensids(e) mit einer relativ hohen Polaritätseinheiten-Zahl/HLB-Zahl in einer Mehrkomponenten-Mischung gering sein, in der Regel < 30 rel. mol-%, bevorzugt < 20 rel. mol-% und noch stärker bevorzugt ≤ 10 rel. mol-%. Das gleiche gilt für die Tenside, die eine relativ niedrige Polaritäts-Zahl oder HLB-Zahl charakterisiert, insbesondere für die Öle, sofern solche Komponenten nicht ausdrücklich erwünscht sind.
  • In den Ausführungsformen die mehreren Amphipate enthalten die von ionischen und/oder Wasserstoff-Bindungen zusammen gehalten werden, sollten die gepaarten Komponenten vorzugsweise in einem etwa stöchiometrischen Verhältnis sein, also im Molverhältnis von etwa 1:1 für einwertige Tenside und 2:1 oder 1:2 für die ein- und zweiwertigen Amphipate Kombinationen. Beispiele 115 und 116 veranschaulichen nicht einschränkend solchen technischen Lösungen.
  • Das mindestens ein Vesikel stabilisierendes amphiphiles Lipid, das unter nichtionischen amphiphilen Lipiden ausgewählt ist, kann in den erfindungsgemässen Zubereitungen zB in einem Bereich von 0,1% bis 30% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung enthalten sein, besonders von etwa 0,5% 1% bis etwa 20% und vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 10 rel. Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung. Das mindestens ein Vesikel stabilisierendes Amphipat kann ausserdem entweder aus kationischen oder anionischen Amphipaten der BL-Klase ausgewäht werden, außer aus den oben beschriebenen anionischen Amphipaten. Praktisch nützliche Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, die Salze von Diacyl-Phosphat oder seine Niederalkyl-Monoester, Phosphonat-, Sulfat- oder Sulfonat-Gruppen, besonders wenn diese auf ähnlichen oder unähnlichen bevorzugten Ketten gekoppelt sind, Salze von Cholesterinphosphat oder -Sulfat; lange Fettseifen oder Aminosäuren-Salze, wie Mono- und Di-Natrium-Acyl-Glutamat oder -Sarcosinat, beispielsweise die Mono- oder Dinatriumsalze von N-Oleoyl-L-Glutaminsäure oder Phosphatidylglycerol. Die Konzentrationen solcher Zusätze liegen im Bereich von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse aller Amphipate in der Formulierung, häufiger von etwa 0,5% bis etwa 35% und noch bevorzugter von etwa 1% bis etwa 25% von relativem Gewicht.
  • Einige Ausführungsformen werden so gewählt, das sie zwischen 0,1 Gew.-% und bis zu 50 Gew.-% der kombinierten Amphipat-Masse enthalten; die typischeren Konzentrationen liegen zwischen etwa 0,5 Gew.-% und etwa 25 Gew.-% und noch bevorzugter zwischen etwa 1 Gew.-% und etwa 15 Gew.-%. Die kombinierte Amphipat-Menge ist vorzugsweise niedriger für die cutanen Anwendung (typischerweise bis zu 15 Gew.-%) als für tiefes Gewebe betreffenden Indikationen (typischerweise über etwa 1 Gew.-%). Auch hier gelten die hierin definierten Regeln für die Bestimmung und Unterteilung der Bereiche.
  • Jede erfindungsgemässe Formulierung kann gfls. Antibiotika und Konservierungsmittel, Antioxidantien, Komplexbildner, Co-Solventien (wie kurzkettige, dh Nieder-Alkyl-Alkohole), Duftstoffe, Weichmacher/Feuchthaltemittel (wie Glycerin), Enzym-Inhibitoren und auch Aromen, sowie Verdickungsmittel, enthalten – entweder jeweils alleine oder in beliebiger geeigneter und pharmazeutisch akzeptabler Kombination. Einbezug von Antibiotika is oftmals zwingend erforderlich, es sei denn man verwendet Einweg-Primärpackmittel. Die typischen Konzentrationen liegen im Bereich von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% bezogen auf die gesamte Tensid Masse, die in der Regel etwa 10 Gew.-% ausmacht. Wo möglich, benutzt man kein Antioxidationsmittel und/oder keinen Chelatbildner, zur Minimierung der Komponenten Zahl. Wenn ein Additivum erforderlich ist, ist es vorzugsweise hydrophil. Wenn es lipophil sein muß, sollte seine gesamte Konzentration idealerweise im Bereich von bis zu 10 Gew.-% und bevorzugt bis zu etwa 5 Gew.-% bezogen auf die gesamte Amphipat-Masse in der Formulierung liegen. Idealerweise sollte die relative Konzentration keines Additivs 5 Gew.-% der gesamten Amphipate-Konzentration übersteigen. Die Konzentration von hydrophilen Antioxidantien wird häufig in ähnlichem bevorzugten Bereich der Gesamtgewicht Konzentrationen verwendet.
  • Eine Formulierung gemäß dieser Erfindung kann einen Duftstoff enthalten, um die Attraktivität der fertigen Zubereitung zu erhöhen, die Patienten-Compliance verbessern und/oder den natürlichen Geruch der Präparat-Komponenten zu maskieren. Die Duftstoff-Konzentration sollte gering sein, jedoch ausreichend, da Duftstoffverteilung in gemischte Amphipat-Aggregate eine erwünschte olfaktorische Wirkung vermindern kann. In einigen Ausführungsformen der Erfindung liegt die Duftstoff Konzentration zwischen etwa 0,1% und etwa 5% und bevorzugter zwischen 0,5% und 2,5%, bezogen auf das kombinierte Gewicht von Amphipaten.
  • Wenn die Pufferkapazität der verwendeten Amphipate oder Verdickungsmittel nicht ausreicht um den Formulierung-pH-Wert stabil und nahe dem gewünschten Wert zu halten, sollte in der Zubereitung ein Puffer zur Einstellung und/oder zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes der Zubereitung enthalten sein. Sofern nicht anders angegeben, wird der Bulk-pH typischerweise im Bereich von etwa pH = 2,5 bis etwa pH = 9,5 gewählt, von etwa pH = 3 bis pH = 8,5 oder von etwa pH = 4 bis etwa pH = 7,5. Neutrale Formulierungen habe vorzugsweise Werte um 6,5, kationische Formulierungen einen niedrigeren pH-Wert und anionische Formulierungen einen höheren pH-Wert; Die Differenz nimmt mit der zunehmenden Ladungsdichte auf den gemischten Amphipat-Doppelschichten zu. Die Vorbereitungen zur Anwendung auf der Haut dürfen sauerer sein, um dem pH-Wert der Hautoberfläche zu entsprechen, der normalerweise um pH = 5 ± 1 ist.
  • Verfahren zur Anpassung der gewünschten Puffer-Konzentration an die Anforderungen der gegebenen Formulierung sind allgemein bekannt. Geeignete Puffer umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Acetat, Lactat, Phosphat, Sulfat und Propionat und werden in der Regel in Abhängigkeit von der gewünschten End-pH-Wert ausgewählt. Die Konzentration des hinzugefügten Puffers liegt typischerweise im Bereich von 5–250 mM, vorzugsweise von etwa 15 mM bis etwa 150 mM und vorzugsweise nicht über 50 mM.
  • Das Suspensionsmedium der Formulierungen ist typischerweise eine wässrige Lösung, die vorteilhaft ermöglicht, dass die Zusammensetzung eine Suspension oder Dispersion und versprühbar sein kann. Die erfindungsgemässen Zubereitungen können zusätzlich Hilfsstoffe enthalten, die für das Sprühverfahren oder nachfolgende Verteilung der Formulierung über die Anwendungsstelle nützlich sind. Nach Wunsch können die Formulierungen der Erfindung auch in eine geeignete Emulsion, Creme, Lotion, Salbe, Gel oder eine Film bildende Lösung eingebracht werden. Eine Anpassung der Formulierungen kann notwendig sein um die therapeutische Wirkung zu optimieren, insbesondere wenn die Emulsion, Creme, Lotion oder Salbe großflächig eingesetzt und/oder einen signifikanten Anteil an gelösten Amphipaten oder Ionen enthält.
  • Man muss gfls. zur Erzeugung eines hydrophilen Gels ein Verdickungsmittel in eine Formulierung einbeziehen, typischerweise in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,25 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% bezogen auf das gesamte der Zubereitungsgewicht. Noch bevorzugter ist die Verwendung eines Verdickungsmittels im Bereich von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 2,5 Gew.-%, was auch notwendig sein mag um die Viskosität der Aggregate-Zubereitungen auf zwischen etwa 0,05 Pa s und etwa 10 Pa s zu erhöhen, vorzugsweise auf zwischen etwa 0,15 Pa s und etwa 5 Pa s und am meisten bevorzugt auf zwischen etwa 0,3 Pa s und etwa 2,5 Pa s. Die allgemein bevorzugten Arten und Mengen der verschiedenen Stoffe, die als optionale Verdickungsmittel wirken können, sind bekannt, wenn nicht hierin ausdrücklich anders berichtet. Sie müssen möglicherweise in den Ausführungsformen dieser Erfindung etwas angepasst werden, um die Viskosität verändernden Wirkungen der erfindungsgemässen Aggregate bzw. deren Komponenten zu kompensieren, wenn es welche gibt. Zum Beispiel kann es notwendig sein, die Konzentration der relativ lipophilen Zusatzstoffe in Bezug auf deren Konzentration, die in einer im wesentlichen wässrigen Zubereitung nützlich ist, relativ zu modifiziern um die Bindung solcher Additivs an die Doppelschichten zu kompensieren.
  • Einige Ausführungsformen können auch mindestens ein Co-Solvens enthalten. Wenn es in einer Zubereitung enthalten ist, hat dann das mindestens ein Co-Solvens im allgemeinen eine Konzentration im Bereich von zB etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung. Wenn das mindestens ein Co-Solvens ein Mono- oder Diol mit überwiegend polarem Charakter ist, zB Ethanol, Propanol, Propandiol, usw., wird dessen Konzentration oft im Bereich von etwa 1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% und vorzugsweise unter 10 Gew.-% und am meisten bevorzugt unter 5 Gew.-% ausgewählt. Wenn die Formulierung so ein Alkohol in der relativen Gewichtskonzentration von mindestens 5% und häufig von mindestens 10% bis 15 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Zubereitungsgewicht, enthält, kann das Produkt ohne zusätzlicher antimikrobiellen Mitteln auskommen. Wenn das mindestens ein Co-Solvens ein Glycol oder Polyethylenglykol ist, liegt seine Konzentration vorzugsweise im Bereich von etwa 1 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% und vorzugsweise zwischen etwa 5 Gew.-% und etwa 10 Gew.-%.
  • Die Verwendung einer geeigneten Säure, wie Sorbinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Ameisensäure oder Propionsäure, zB (Antibiotika, wie oben definiert) als Puffer mit einer ausreichend hohen Konzentrationen solchen freien Stoffs kann die Notwendigkeit abschaffen, dem Präparat weiteren antimikrobiellen Wirkstoffe hinzuzufügen. Andere alternative Komponenten der vorliegenden Formulierungen, wie Antioxidantien oder Tenside, können so ausgewählt und in solchen Konzentrationen benutzt werden, die mikrobielle Wirkung wirksam beseitigen, optimal bei einem pH ≤ 5 (siehe zB W. Paulus, ed., op. cit.).
  • Typische Aggregate der Erfindung können mikroskopisch sein, dh bis zu 5 μm groß, sind aber bevorzugt submikroskopisch, dh sie haben einen mittleren Durchmesser zwischen 20 nm und 750 nm. (Ein bevorzugter Bereich erstreckt sich zB von etwa 25 nm bis etwa 250 nm und bevorzugter von etwa 30 nm bis etwa 200 nm.) Zur Bestimmung der mittleren Aggregatgrösse kann man zB mit einem Photonen-Korrelation-Spektrometer (zB einem Zetasizer® oder Autosizer®, Malvern) die dynamische Lichtstreuung an einer Zubereitung analysieren. Alternativ kann ein UV/VIS-Spektrophotometer verwendet werden, zB für die Analyse des Trübungs- oder die Wellenlängenexponent-Spektrums, wie von Elsayed & Cevc (op. cit.) beschrieben.
  • 5.3 Aggregatpräparate
  • Je nach der gewünschten Zusammensetzung, den vorherrschenden physikalischen Eigenschaften und Darreichungsform können die Komponenten, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Präparate geeignet sind, fest, wachsartig oder flüssig sein. Zur Sicherstellung ihres ordentlichen Vermischens sollten alle Komponenten vor ihrer Kombination vorzugsweise in flüssiger Form sein. Dieser Schritt kann getrennt für die lipophilen/amphipatischen und für die wasserlöslichen Bestandteile erfolgen.
  • 5.3.1 Herstellung einer wässrigen Mischung
  • Ein Fachmann auf dem Gebiet weiss, wie und in welcher Reihenfolge die wasserlöslichen Komponenten in einem akzeptablen, typischerweise wässrige Medium zu mischen sind zwecks nachfolgender Vermengung der flüssigen oder gelösten Amphipate. Eine ausgewogene Wahl des pH-Wertes, der Art/Konzentration der Salz(e) und Temperatur unterstützen ein schnelles und vollständiges Auflösen aller hydrophilen Komponenten in einem solchen Medium. Visuelle Homogenitätsüberprüfungen reichen normalerweise für die Lösungskontrolle aus. pH-Messungen bieten zusätzliche Einblicke. Verdickungsmittel, falls eingesetzt, werden vorzugsweise so spät wie möglich während einer Herstellung eingeführt.
  • 5.3.2 Herstellung einer organischen Mischung
  • Wenn nicht alle gewählten Amphiphile fluide oder vollständig durch ein Erwärmen zu verflüssigen sind, ist es ratsam, möglichst vielen lipophilen Komponenten in der vorherrschenden fluiden organischen Komponente der Formulierung (zB Polysorbat 80, Brij 98, eine ungesättigte Fettsäure, eine Mischung von Phospholipid und einem Co-Solvens oder dergleichen) aufzulösen. Ein geeigneter Temperaturbereich liegt zwischen etwa 5°C und etwa 95°C, vorzugsweise von etwa 15°C bis etwa 60°C und noch bevorzugter von etwa 20°C bis etwa 45°C. Ausnahmen sind die Amphipate mit einem niedrigen Trübungspunkt (,cloud point'), die besser bei niedrigen Temperaturen verarbeitet werden.
  • Solubilisierung aller nicht flüssigen lipophilen Verbindungen in flüssigen lipophilen Komponenten kann durch pharmazeutisch annehmbaren Co-Solvense (vorzugsweise Glycerin, Ethanol, Propanol oder iso-Propanol) unterstützt werden. Die Konzentration von Co-Solvens soll für diesen Zweck möglichst niedrig gewählt werde, aber in der Regel im Bereich von etwa 1 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-%, von etwa 2 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% und bevorzugter von etwa 3 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-%. Das Rühren im Gefäss unterstützt das Mischen. Um eine gleichmäßige Amphipat-Hydratierung im nächsten Schritt zu erleichtern, sollten die aufgelösten Amphipate und das Suspensionsmedium mehr oder weniger instantan kontaktiert werden, und mindestens in einer kontrollierten Art und Weise. Man kann die organische Mischung in das wässrige Medium allmählich einführen, zB mittels Auf-tropfen, Einspritzen, oder Einziehen des ersteren in das letztere.
  • Sorgfältig ausgewählte Geschwindigkeit der organischen Mischung Zugabe in die gut gerührte wässrige Mischung kann die Bildung von annehmbar kleinen und/oder gleichmäßig großen Aggregaten verbessern. Die diesen Prozess unterstützenden Mischwerke umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, einfache Mischer, Schaufelmischer, Durchflussmischer (dh in-line Mischer) und Homogenisatoren (wie Hochdruckhomogenisatoren, zB Rotor-Stator-Geräte, oder Hochdruck-Geräte) beschränkt. Ein bevorzugtes Verfahren zum Einbringen eines Gemisches in das andere ist die Injektion einer (zB organischen) Mischung durch ausreichend feine Düsen in das andere (zB wässrige) Bulk. Wenn anstelle Gießen verwendet wird, sollte der (organische) Mischungsstrohm nicht zu dick/zu schnell sein. Ein weiteres bevorzugtes Verfahren ist das Einziehen einer (zB organischer) Mischung in die andere (zB wässrige) Mischung durch einen Einlass mittels Unterdruck. Pulver können in gleicher Weise hinzugefügt werden.
  • Wenn nach dem Mischen die durchschnittliche Aggregat/Vesikelgröße in der resultierenden Formulierung nicht die gewünschten Spezifikationen erfüllt, kann die grobe Dispersion durch eine ausreichend hohe Belastung homogenisiert werden, häufig mit einem Hochdruckhomogenisator oder mittels Extrusion durch einen (Satz) porösen Filter in eine praktischen Halter.
  • 5.3.3 Funktionsprüfung eines Erfindungspräparats
  • In-vivo-Tests. Über den genauen Wirkmechanismus(en) der Erfindung kann man noch spekulieren; Er umfasst aber wohl physikalischen Wirkungen. Die endgültigste und schlüssigste Unterstützungen der Erfindung sind somit biologischen Assays in vivo in Säugern, insbesondere in Menschen. Viele Tests der ,induzierten Entzündungs'-Art sind bekannt. Normalerweise beurteilen und quantifizieren sie die anti-entzündungs Effekte visuell und evaluieren gelegentlich parallel auch die Anti-Schmerz-Wirkung. Aufgrund der Vielfalt der zugrunde liegenden Reaktionen wurde eine durch Senf-Öl- induzierte Entzündung der menschlichen Haut verwendet um die Erfindungspräparate zu testen. (Für präklinische Charakterisierung von Senf-Öl in einem Maus-Modell siehe: Inoue et al. 1997 Eur J Pharmacol 333:231) Ein Modell, welches verwendet wurde um die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Menschen zu prüfen, wurde veröffentlicht (Cevc 2012, J Contr Rel, siehe http://dx.doi.org/10.1016/j.jconrel.2012.01.005). Kurz zusammengefasst wurden solche Zusammensetzungen und Referenz Produkte auf die Haut vor oder nach dem Reiz mit einer individuell standardisierten Menge von Senf-Öl aufgetragen und die resultierende Unterdrückung der Haut-Rötung (Erythem) und -Schwellung (Ödem) beobachtet und über die Zeit aufgezeichnet. Jede Differenz zwischen der kumulativen Wirkung verschiedener Behandlungen und nicht-Behandlung wurde erfasst um die relative therapeutische Wirksamkeit der getesteten Präparate zu bestimmen.
  • In-vitro-Tests: Jede getestete Formulierung wurde auf Folgendes geprüft: Homogenität der Aggregatsuspension; die etwaigen homogenen Zubereitungen wurden ferner unterzogen: einem Test der Anpassungsfähigkeit der Aggregate (in der Regel den beschriebenen Ultraschall-Test und gelegentlich dem Poren-Penetrierung Test); der anpassungsfähigen Aggregate-Grössenbestimmung in einer Suspension (durch Überprüfung ihrer optischen Dichte entweder in absoluten Zahlen mit einem UV/vis-Spektrometer oder in relativen Zahlen über Vergleich mit einem ähnlich konzentrierten ”Standard”-Präparat mit einem ähnlichen Strahlengang); Suspensionsstabilität-Test (durch die Bestätigung, dass das getestete Präparat die wesentlichen Merkmale während der Lagerung beibehält). Darüber hinaus wurde haptisch das Wasserrückhaltevermögen jeder Formulierung in vivo getestet (durch Überwachung der Formulierungsaustrocknung auf offener Haut oder auf einer reinen organischen Oberfläche).
  • 5.3.4 Die Behandlungen der Haut- oder der tieferen Gewebe-Schmerzen
  • Damit sie auf das Unterhautgewebe, wenn auch nur mittelbar, wirken, sollen die epikutan aufgetragenen Formulierungsmengen gemäß dieser Erfindung im Bereich von etwa 0,5 mg Amphipat pro cm2 bis etwa 2 mg Amphipat pro cm2, vorzugsweise etwa 1 mg cm–2, gleichmäßig (ohne Reiben) verteilt sind. Für die Behandlung von oberflächlicherem Gewebe reicht eine kleinere Materialmenge aus, sollte aber ≥ 50 μg cm–2 sein.
  • 6. BEISPIELE
  • 6.1 Präparate ohne einer Nettoladung
  • Tabelle 1 listet über hundert nicht einschränkende Beispiele auf, die mindestens eine cyclische hydrophobe (Beispiele 1, 2) oder eine lineare aliphatische Kette, die über eine Ether- oder Esterbindung (Beispiele 3–22, im Handel erhältlich als Brij® (Uniqema), Emalex® (Nihon Emulsion), Emulsogen® LP (Clariant), usw.) oder über eine Amidbindung direkt an mindestens eine polare Kopfgruppe befestigt ist (Beispiel 23; handelsüblich Ethomid®, Fa. Akzo Nobel). Die letztere Verbindung in der ersten Gruppe von Ausführungsformen enthält typischerweise eine PEG-Kette, dh eine Kette von Ethylen-Glykol(”EG”)-Einheiten.
  • Beispiele 1, 2
  • Hochflexible Vesikel können aus nichtionischen Tensiden des Aryl-Typus ohne weitere Zusätze hergestellt werden. Kommerzielle Beispiele (Octyl-: Triton® (Dow), Macol® (BASF), Igepal CA® (Rhodia), usw.; Nonyl-: Tergitol® (Dow), Hostapal® (Clariant) Igepal CO®, Trycol® (BASF), usw.) für die nominell ähnlichen Moleküle sind in der Regel weitgehend austauschbar; Tabelle 1 gibt somit in den Spalten 11–14 (gekennzeichnet durch die Überschriften ”Kopf 1” bis ”Kopf 4”) die durchschnittliche nominelle Anzahl von EG-Einheiten pro Molekül, oder EG/n1, anstatt einen bestimmten Handelsnamen zu nennen. Die Kettenlänge ist in der Spalte 2 = ”L1”, da alle Amphipate in den Zusammensetzungen dieser Gruppe ähnlichen nominellen Kettenlängen hatten, wenn nicht in der Spalte 6 anders angegeben. Die entsprechende Zahl von Doppelbindungen ist in der 3. oder 7. Spalte angegeben (dh ”DBx”, wobei x die fortlaufende Nummer des verwendeten Amphipats angibt). Die durchschnittliche Zahl der hydrophoben Ketten pro Amphipat ist in der 4. bis 6. (= ”nx”) Spalte angegeben. Die drei Spalten mit der Überschrift ”Bind. Typ(us)” (Spalten 8–10) identifizieren in der Tabelle 1 den 1. bis 2. (und evtl. 3.) Typus der Amphipat Bindung. Spalten 15–17 legen fest die Zusammensetzungen der einzelnen Formulierung, ausgedruckt entweder bezüglich der Gewichts-Konzentrationen (w + w, Spalte 15), Molanteile (M + M, Spalte 16, nicht gezeigt) oder Molverhältnisse (M/M, Spalte 17, nicht gezeigt), wobei #x in der oberen Zeile den entsprechenden Index für die ganze darunter liegende Spalte angibt; #xw≡wx und #xM≡Mx. Spalten 23, 24 und 25 offenbaren die berechneten Ac, Polaritätseinheiten-Zahl (nP) und HLB-Zahl für jede spezifische Zusammensetzung. nP wird aus den bekannten Molanteilen (Spalte 16) der einzelnen Komponenten mit nEOx (vgl. EG/nx in den Spalten 11–14) berechnet. Eine Mischung mit M1 + M2 = 0,75 + 0,25 und EG/n1 = 2, EG/n2 = 10 ergibt somit nEOeff = 0.75 × 2 + 0.25 × 10 = 4.0 (siehe Beispiel 10), da jedes EG einer Polaritätseinheit entspricht. Sofern nicht anders angegeben, ist das gewählte Elektrolyt ein 0,1 M Natriumphosphat-Puffer mit dem in Spalte 19 angegebenen pH-Wert; die gesamte Amphipat-Konzentration ist 10 Gew.-%. Illustratives Beispiel 1 entspricht somit einer Mischung von zwei einkettigen (Spalten 4, 5) Octylphenol (Spalten 2, 3) Ethoxylaten mit 3 und 7,5 EO-Einheiten (Spalten 11, 12) die mittels Ether-Bindung (Spalten 8, 9) an einen Phenol-Ring (Spalte 3) gebunden sind. Das erste Amphipat hat Molmasse 338 (Spalte 19) und wird in einer Konzentration von 40 g L–1 (linker Teil der Spalte 15) verwendet; das zweite Amphipat hat Molmasse 536 (Spalte 20) und wird und in einer Konzentration von 60 g L–1 verwendet (rechter Teil der Spalte 15), was den jeweiligen molaren Anteilen von 0,51 und 0,49 (Spalte 16, nicht gezeigt) und einem molaren Verhältnis von 2,38/1 (Spalte 17, nicht gezeigt) entspricht. (CAVE: Molverhältnis ”9999/1” in allen Tabellen bedeutet 1/0.) Die effektive Fläche pro Kette ist 0,44 nm2 (Spalte 23) und die effektive Zahl der Polaritätseinheiten für die Mischung 0.7 × 3 + 0.3 × 7.5 = 4.3 (Spalte 24); Die entsprechende HLB-Zahl beträgt 9 (Spalte 25). Die nicht ausgedruckten Spalten zwischen 14 und 15 enthalten die beispielhaften Handelsnamen für die verwendeten Amphipate.
  • Beispiele 3–23
  • Weitere illustrative Beispiele in der Tabelle 1 beziehen sich hauptsächlich auf die PEG-Fettsäure-Ether und folgen der gleichen Systematik wie in den Beispielen 1 und 2 verwendet. ZB 10, zB das erste Amphipat ist ein Octadecenyl-(= Oleyl-)Ether mit nominell 2 EO-Einheiten pro Kopfgruppe #1 (zB Brij®93 (Uniquema) oder Volpo® N2 (Croda)) in einer absoluten Konzentration von 60 g L–1 eingesetzt. Das zweite Amphipat ist ein Octadecenyl-Ether mit nominell 10 EO-Einheiten pro Kopfgruppe #2 (zB Brij® 97 oder Emalex® 710 (Nihon) oder Volpo® N10) und in einer Konzentration von 40 g L–1 eingesetzt. Das entspricht den relativen Molanteilen von 0,75 und 0,25 und ergibt als Molverhältnis 2,97/1, so dass die wirksame Fläche pro Kette 0,4 nm2 ist und die effektive Polaritätseinheiten-Zahl 0.75 × 2 + 0.25 × 10 = 4 (weil für Etherbindungen keine Korrektur erforderlich ist) mit HLB = 6,8. Das Suspensionsmedium war wieder Phosphat-Puffer (100 mM) mit einem pH-Wert von etwa 7,4. Für jede Gruppe von verwandten Präparaten, die sich lediglich in molarem Verhältnis zwischen dem ersten und dem zweiten Amphipat unterschieden, wurde für solche Präparate mit der höheren relativen Konzentration des zweiten Amphipats eine relativ höhere Anpassungfähigket der vesikulären Aggregate festgestellt.
  • Beispiele 24–44
  • Für die nächsten Ausführungsbeispiele wurden kommerziellen Tenside eingesetzt mit mehreren PEG-Ketten und einer (Beispiele 24–41, Spalte 4) bzw. mehreren (Beispiele 42–44, Spalte 4) hydrophoben Ketten, die über Esterbindungen an einen gemeinsamen Aorbitan Ring geknüpft sind (vgl. Spalten 8, 9). In Beispiel 41, wurde zB ein Oleyl-Sorbitan-Ethoxylat mit durchschnittlich 5EO Gruppen pro Kopf und Kette (kommerziellen Beispiele: Tween® 81 oder Tween® 82 (Croda) oder Montanox® 81 (Seppic) als erstes Tensid verwendet in einer Konzentration von 50 g L–1 (linker Teil der Spalte 15). Ein Oleyl-Sorbitan-Ethoxylat mit nEO ~ 20 pro Kopf und Kette (kommerziellen Beispiele: Tween® oder Montanox® 80) wurde in der Ausführung als zweites Amphipat in einer Konzentration von 50 g L–1 eingesetzt (rechter Teil der Spalte 15), in Molanteilen von 0,67 + 0,33 (Spalte 16, nicht gezeigt) und im Molverhältnis 2/1 (Spalte 17, nicht gezeigt). Der Nettoeffekt war eine heterogene Amphipat Doppelschicht mit einer durchschnittlichen berechneten Polaritätseinheiten-Zahl 5.9 = (0.67 × 5 + 0.33 × 20)/1.7 und durchschnittlicher Fläche pro Kette von 0,45 nm2 sowie HLB = 11,7.
  • Ähnlich verlangt eine grössere Diskrepanz zwischen den Kopfgruppen längere durchschnittliche Kopfgruppen zum Erreichen eines ähnlichen Grads der Doppelschichtaufweichung. Verkürzung der hydrophoben Kettenlängen hat den umgekehrten Effekt. (Präparate mit dem kleinsten Ac-Wert, der niedrigsten effektiven Polaritätseinheiten-Zahl und der niedrigsten HLB-Zahl entielten daher keine stabile Vesikelsuspensionen; sie waren eher „phasengetrennt” in mindestens einen ölreichen (”Mikroemulsion”) und einen wässrigen Bereich, vor allem, wenn aliphatische Ketten relativ lang waren. Intermediäre Ac-Werte, Polaritätseiheiten-Zahl oder HLB-Zahl (die zu niedrige Konzentration der Doppelschicht-Weichmacher implizieren) ergaben relativ ”steife” Vesikel. In jeder Versuchsreihe lieferten Präparate mit der höchsten relativen Konzentration des relativ polareren Amphipats die anpassungsfähigsten Aggregate (zB Beispiele 35, 40, 41, 43, 44). Die Bezeichnungen, die in der Tabelle 1 verwendet wurden um den dreikomponenten Beispiel 39 zu beschreiben sind im weiteren Text, bei der Erörterung Tabelle 2, erläutert.
  • Beispiele 45–59
  • Eine weitere illustrative Gruppe von Ausführungsformen umfasst Polyglycerid Amphipate, die nominell mehrere hydrophobe ”Anker” tragen können, die stochastisch verteilt an das Glycerid Segment ”G” (zB in den Beispielen 48, 58, 59) befestigt sind. Andere haben nominell eine einzige Fettkette (zB Beispiele 45–47, 49–57), enthalten aber anscheinend auch einen Anteil von Oligo-Fettderivaten. Die resultierende molekulare Polydispersität erfordert eine a priori Überprüfung der tatsächlichen molekularen Zusammensetzung und/oder eine ad hoc Bestimmung der effektiven Polaritätseinheiten-Zahl für jede gewählte Polyglycerid Marke. Dessen ungeachtet sind die Polyglycerid Amphipate wertvoll für die Präparate der Erfindung, vor allem wegen ihrer geringen Empfindlichkeit gegenüber Temperaturschwankungen, ihres biologischen Ursprungs und ihrer Milde (dh Verträglichkeit).
  • Tabelle 1 beschreibt verschiedenen Zusammensetzungen der vorliegenden Präparate aus relativ kurzen und vollständig gesättigten (Lauroyl-, siehe Beispiele 45, 46) oder relativ langen und (mono) ungesättigten (Oleoyl- Beispiele 47–59) Polyglyceriden (kommerzielles Beispiel: Dermofeel® (Dr. Straetmans)). Beispiel 45 spezifiziert eine Zubereitung, die Lauroyl-Pentaglycerid nG = 5 enthält und in einem wässrigen Puffer micellare Suspensionen bildet. Beispiel 46 bezieht sich auf eine Mischung aus solchem Polyglycerid mit Oleyl-alkohol, nG = 0, die anpassungsfähigen Vesikel bildet. In Beispiel 47 ist ein Pentaglycerid nominell gekoppelt an nominell eine und im Beispiel 48 an 2 (berechnet: 1,6) Ketten. In Beispiel 49 wurden die beiden Amphipate kombiniert. Beispiele 50–56 beziehen sich auf ein Oleoyl-Diglycerid (nG = 2, kommerzielles Beispiel Emulsogen®), das in verschiedenen Verhältnissen mit einem langköpfigen Oleyl-Polysorbatester (nEO = 20) gemischt wurde. In dem Beispiel 57 ist das erstgenannte Amphipat mit dem Amphipat von Beispiel 47 kombiniert. Die beiden letzten Präparate in der Gruppe umfassen ein Decaglycerid (kommerzielles Beispiel Caprol® (Abitec)) mit rund 1,5 oleyl-Ketten, das entweder allein (Beispiel 58) oder vermengt mit nEO = 20 Oleoy-ethoxyliertes-Polysorbat (Beispiel 59) verwendet wurde. Die Versuche ergaben, dass eine ausreichende Anpassungsfähigkeit der Aggregate dieser Serie von relativ hohen molaren Konzentration des polareren, chemisch unterschiedlichen Amphipats abhängt (vgl. Beispiele 56, 59), es sei denn, nG ist in der Nähe der oberen angegeben Grenze für die Polaritätseinheiten-Zahl. Gemische mit einer zu niedrigen relativen Konzentration solches zweiten Amphipats bilden keine stabilen Doppelschicht-Vesikel, sondern sammeln sich letztlich in einer öligen oberen Phase (wie in den Beispielen 50–53).
  • Beispiele 60–66
  • Eine weitere, relativ temperaturunempfindliche, Gruppe von Tensiden trägt Zucker-Kopfgruppen, an die mehr als eine hydrophobe Ketten befestigt sein kann, und oft befestigt ist. Ester- und Amidbindungen sind für den Zweck am beliebtesten. Tabelle 1 listet mehrere Zusammensetzungen, in denen relativ kurze (Lauryl-, Beispiele 60–64) oder längere (Oleyl-, Beispiele 64–66) fettige Reste an eine Mono-Hexose (Glucose, Beispiel 60) oder an ein Disaccharid (Saccharose, Beispiele 61–66) gekoppelt sind. Beispiel 60 enthält ein nicht ethoxyliertes Sorbat (Lauroylsorbitan) als die weniger polare Komponente. Die Serie adressiert auch den Einfluss der Multiplizität von hydrophoben Ankern, die relative Wirksamkeit der Zuckerkopfgruppe im Vergleich zu dem entsprechenden einkettigen Zuckertensid verringert.
  • Beispiele 67–107
  • Zusammensetzungen 71–80 und 84–91 umfassen jeweils ein zweikettiges Phosphatidylcholin mit Ac von etwa 0.33–0-35 nm2; sie ähneln somit den bekannten Formulierungen (die als Kontrolle nützlich sind) und führen zu den sehr anpassungfähigen vesikulären Zubereitungen der Beispiele 77 und 87–89. Beispiele 78 und 90 sind am Rande der Formulierungsstabilität. Beispiele 79, 80 und 90, 91 enthalten jeweils einen nennenswerten Anteil der Amphipate in einer unerwünschten Micellen-Form. Andere Beispiele in der Tabelle 1 erweitern die vorbekannten anpassungsfähigen Vesikelsuspensionen; Sie umfassen entweder eine Kombination von mehreren nicht-senergetisch agierenden Doppelschicht weichmachenden Amphipate (Beispiele 81, 92–98, 100–103), einschliesslich eines ungewöhnlichen, typischerweise synthetischen Phosphatids(Phosphatidylcholin-(N,N)-Dimethylethanolamin, Beispiele 99–103), oder verwenden ein einkettigen Phosphatid (Lyso-Phosphatidylcholin, Beispiele 104–107), welches spontan keine Doppelschichten bildet und ist daher, aus Stabilitätssicht, ziemlich schwer zu handhaben. Eine Erklärung zur Interpretation der drei-Komponenten Beispiele ist in Tabelle 2 angegeben.
  • 6.2 Geladenen Amphipate umfassenden Formulierungen
  • Tabelle 2 führt illustrativen geladenen Formulierungen auf, die meist aus den in der Tabelle 1 angegebenen Präparaten abgeleitet sind. Um die breite Anwendbarkeit dieser Erfindung zu demonstrieren, sind ein- und doppelkettige, biologische und synthetische Amphipate vertreten.
  • Beispiele 108–122
  • Die erste illustrative Gruppe von Beispielen in diesem Abschnitt betrifft adaptierbaren Aggregate aus den in der Tabelle 1 angegebenen Verbindungen, die entweder mit geladenen Fettsäure-Sulfat- oder -Phosphat-Molekülen mit verschiedener Kohlenwasserstoff-Länge und -Typus ergänzt sind. Die ersten vier Beispiele in der Tabelle 2 schliessen mit ein: ein Amphipat mit gesättigten Ketten (die ersten beiden C12 = Lauryl und der zweite zwei C16 = Cetyl/Hexadecyl), zusätzlich zu den beiden ursprünglichen Aggregat-Bildnern. Die nachfolgenden Beispiele involvieren vier einfach ungesättigten C18:1-Kette(n) an allen Amphipaten. Die Befestigung des hydrophoben Ankers ist hier entweder direkt (wie in den Beispielen 109–113) oder über einen Abstandhalter, der verschiedenen Formen annehmen und verschiedenen Zusammensetzungen haben kann. Der Ladung-Abstandshalter aus dem Beispiel 116 ist zB zyklisch und hydrophob während er in den Beispielen 108 und 114 linear und hydrophil ist (EG6 oder EG5, respektive). Die erfindungsgemässen Aggregate können auch mit fettigen Aminosäuren aufgeladen sein, zB durch die Verwendung einer Sarcosin Kopfgruppe (wie in Beispiel 115).
  • Genauer genommen umfasst der Beispiel 108 in der Tabelle 2 eine Mischung von mehreren einkettigen (Spalten 4, 5, 8), ethoxylierten (Überschrift des relevanten Blocks in der Tabelle) Lauryl (Spalten 2 und 6) Ether (Spalten 9–11). Um die Formulierung der Beispiele zu erzeugen vermischt man 0,9 Mol-Teile (= Molanteil in dem linken Teil der Spalte 19) des ersten Amphipats mit der ”durchschnittlichen Mischung” (= Durch.Mix) des zweiten und dritten Amphipats (angegeben in den Spalten 16 und 17; sowie 25 und 26 in Bezug auf MW). Um die Gesamtmischung zu erzeugen sollte man 89,59 g L–1 des ersten Amphipats verwenden (linker Teil der Spalte 21) mit 4EG (Spalte 12) und MW = 362 (Spalte 23) plus 10,4 g L–1 (rechter Teil der Spalte 21) der durchschnittlichen putativen Mischung/”Durch.Mix”. Die Letztere soll aus 0,85 Molanteil (Spalte 16, nicht gezeigt) des zweiten Amphipats bestehen (das in diesem Beispiel identisch ist mit dem ersten Amphipat (vgl. Spalte 14 mit Spalte 12; Spalte 9 mit Spalte 11 und Spalte 23 mit Spalte 25) und ferner 0,15 Molanteile (Spalte 17, nicht gezeigt) des dritten, aufgeladen, Amphipats enthalten, das in dieser Ausführungsform auch ein einkettiges (Spalte 8) Lauryl (Spalte 6) Ether (Spalte 11) mit 6EG (Spalte 15) und einer daran befestigten Sulfatgruppe (vgl. Spalte 1) ist. Um die erforderliche absolute Konzentration des dritten Amphipats zu berechnen, muss man seinen molaren Anteil = 0,15 (Spalte 16, nicht gezeigt) mit seiner relativen Molmasse multiplizieren (dh mit dem Verhältnis der Werte in den Spalten 26 und 24). Entsprechend bekommt man die erforderliche (extra) Konzentration des zweiten Amphipats durch das Multiplizieren seines Molanteils in dem ”Durch.Mix”, dh 0,85 (Spalte 16, nicht dargestellt), mit der Molmasse des zweiten Amphipats (das Verhältnis der Werte in den Spalten 25 und 24, nicht gezeigt). Dies ergibt das effektive molare Verhältnis des ersten und des mutmaßlichen ”Durch.Mix” Amphipats von 9/1 (Spalte 20).
  • Weitere Ausführungen der Erfindung sind ähnlich definiert und gemacht. Um jeden Zweifel auszuräumen noch ein weiteres ausführliches Beispiel: Beispiel 112 besteht aus: i) einem ersten Amphipat (ein Mono-Oleoyl-EG2-Ether in einer Konzentration von 73,44 g L–1, breite Spalte 21); ii) als ein Teil von ”Durch.Mix”, aus einem zweiten Amphipat (ein Mono-Oleoyl-EG10-Ether mit Konzentration von 24,27 g L–1 = 0.83 × 26.56 × 710/648, wobei der Dividend der Molmasse des zweiten Amphipats entspricht und der Divisor der Molmasse des mutmaßlichen ”Durch.Mix”); iii) auch als ein Teil von ”Durch.Mix”, aus einem dritten Amphipat (ein Mono-Oleyl-Phosphat mit Konzentration von 1,74 g L–1 = 0.17 × 26.56 × 335/648). (Spalte 13 gibt die berechnete resultierende effektive Kopfgruppe Länge in der Mischung an, hat aber nur einen Orientierungswert, da der eingesetzte Fettsäuren-Phosphat nicht ethoxyliert ist.) Sonstige Ausführungen dieser Erfindung folgen identischen Regeln.
  • Wenn ein ausgewähltes geladenes (drittes) Amphipat die Doppelschichtstabilität verschlechtert, kann ein solches geladenes Amphipat vom einkettigen Typus (wie Oleylphosphat oder Hexadecylsulphat der Beispiele 110, 112–115) durch ein entsprechendes, oder ein anderes geladenes, doppelkettiges Amphipat ersetzt werden (wie das Dicetylphosphat der Beispiele 111 und 117). Wenn ein Amphipat bei dem gewünschten pH-Wert nicht benutzbar ist (zB wegen unzureichender Ionisierung bei dem pH), kann eine andere ionisierbare Gruppe gewählt werden mit einem höheren oder niedrigeren pKa-Wert, wie erforderlich. Zum Beispiel wird ein Glutamat-, Sarcosinat-, Carboxylat-, usw. anstelle von Phosphat- oder Sulfat-Kopfgruppe der nicht einschränkenden Beispiele in Tabelle 2 benutzt.
  • Die übliche Benutzung von Phosphatiden in vesikulären Formulierungen betreffend wurde in den Beispielen 120, 123 und 124 ein geladenes Phospholipid, dh Phosphatidylglycerin, miteinbezogen; Dieses Phosphatid ist auch wegen seiner quasiidealen Mischbarkeit mit Phosphatidylcholin attraktiv. Bei der Analyse einer Suspension, die aus hydrolysierbaren (zB auf Ester basierten) Lipiden hergestellt ist, sollte man die geladenen Lipidabbauprodukte bedenken, unter denen die Fettsäuren die prominentesten sind. Als ein Beispiel für die daraus potentiell resultierende Suspension ist eine äquimolare Mischung von Lysophosphatidylcholin und Ölsäure in Tabelle 2 enthalten.
  • 6.3 Öl-haltige Formulierungen
  • Die Tabellen 1 und 2 beziehen sich auch auf mehrere Ausführungen, die eine relativ apolare (ölige) Substanz enthalten, ein Fettalkohol oder eine Fettsäure in sauren Präparaten. Andere ölhaltige Beispiele sind entsprechend den hierin bereitgestellten Anleitung konzipierbar.
  • 6.4 Präparate mit diversen Zusatzstoffen
  • Die in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Beispiele sind minimalistisch, in dem sie ein paar ausgewählte Amphipate und einen Puffer und alle mit konstanter Konzentration enthalten. Suspensionen mit ansonsten ähnlichen Zusammensetzungen aber mit unterschiedlichen Puffern hergestellt oder mit einer etwas höheren oder niedrigeren Gesamtamphipat Konzentration, oder mit ausgewählten Co-Lösungsmitteln, können ähnliche Ergebnisse liefern, vorausgesetzt, dass die durchschnittliche Fläche pro Kette und/oder Polaritätseinheiten-Zahl und/oder HLB-Zahl in den hierin angegebenem Bereich sind. Alle in der Tabelle 1 gelisteten Präparate und alle Präparate mit pH = 7,5 in de Tabelle 2 können zB in einem 15 mM oder 150 mM Phosphat-Puffer hergestellt werden, Amphipat Ionisierung vorausgesetzt. Hinzugabe von mindestens bis zu etwa 1 Gew.-% Ethanol oder bis zu etwa 0,5 Gew.-% Benzylalkohol schadet der vorgeschlagenen Formulierungsstabilität nicht, obwohl sie die Anpassungsfähigkeit der Aggregate erhöht und die Stabilität der Formulierung etwas verringert. Höhere Alkoholkonzentration oder Zugabe von weiteren Co-Solvenzien können aber die Senkung der Konzentrationen von einigen anderen Formulierungskomponenten erforderlich machen. Ac-erhöhenden Verbindungen sind besonders nützlich in diesem Zusammenhang. Im Gegenzug ist der Einschluss von ziemlich sperrigen Additivs mit einem hohen Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizient in eine Formulierung für die Verringerung der effektiven Fläche pro Amphipat Kette geeignet und versteift somit nachteilig die Doppelschichten in der Formulierung. Propyl- oder Butyl-Parabene haben zB diese Tendenz, wenn sie in einer nennenswerten Menge in die erfindungsgemässen Aggregate eingearbeitet sind.
  • Einbeziehung weiterer Zusatzstoffe in ein Präparat der Erfindung kann ähnliche Phänomena hervorrufen. Tabelle 3 gibt einen Überblick über die geeignetsten Konzentrationen für eine Reihe von bekannten und allgemein nützlichen Additivs gemäß der Erfindung und bezieht sich auf mehrere Beispiele in der Tabelle 1. Zusammengenommen ermöglichen die Daten in den Tabellen 1 bis 3 einschliesslich der hierin beschriebenen Regeln und Anleitungen in vorteilhafter Weise eine schnelle Produktion von pharmazeutisch akzeptierbaren Formulierungen, die einem Patienten therapeutischen Nutzen bringen können, insbesondere bei der Behandlung von Schmerzen und Entzündungen.
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  • 6.5 Biologische Beispiele
  • Die Persistenz einer hydratierten Suspension von sehr anpassungsfähigen Vesikeln auf der Haut wurde durch die Messung der Temperaturdifferenz zwischen einer behandelten und einer unbehandelten Hautoberfläche getestet. Die Ergebnisse sind in der Abhängigket von der Zeit nach einem nicht-okklusiven Auftrag einer repräsentativen, erfindungsgemässen Aggregat Formulierung in der Tabelle 4 angegeben. Nach einer kurzen Trocknungsphase (–15 ≤ t/min ≤ 0), während der das überschüssige Wasser verdunstet (aber Vesikelhydratierung aufrechterhalten wird), bleibt ein messbarer Temperatur-Unterschied, konsistent mit dem längeren Erhalt der Aggregate auf der Hautoberfläche. Tabelle 4: Die Hauttemperatur-Differenz: ΔT = Tbehandelt – Tunbehandelt (n = 6).
    Zeit/min ΔT/°C
    –15 –2.50
    0 –0.21
    30 –0.11
    60 –0.15
  • Zur besserer biologischen Charakterisierung von verschiedenen anpassungfähigen Vesikel-Präparaten der Erfindung wurde ihre lokale anti-entzündliche Aktivität mit mehreren positiven und negativen Kontrollen verglichen, die sich auf einen Senf-Öl-Reiz-Test stützen (vgl. Cevc 2012, op. cit.). Eine aktive Zubereitung war topisches Voltaren® Emulgel® (Novartis, ”Volt. Em.”), das ein NSAR, Diclofenac (1,16%) als Diethylaminsalz, enthielt. Eine weitere positive Kontrolle war eine halbfeste Suspension von 2,29% Ketoprofen in ultradeformierbaren Aggregaten in einem Gel (”KTAG”) mit der Zusammensetzung, die der der bekannten Kompositionen ähnelte. Eine weitere Kontrolle war Hydrocortison in einer Ethanol-basierten Lösung (Ebenol® Spray, Strathmann). Unbehandelten, aber gereizten, Stellen dienten als Negativ-Kontrollen. Eine Suspension mit ähnlicher Zusammensetzung wie die Ketoprofen enthaltende positive Kontrolle, jedoch ohne Wirkstoff (das die Aggregate anpassungsfähiger macht und die Vesikel ähnlicher herkömmlichen Liposomen) wurde als eine zusätzliche Kontrolle verwendet. Sofern nicht anders angegeben, wurden alle getesteten Formulierungen 1 h nach der Entzündungs-Induktion angewendet (”post-treatment”) um die falsch positiven Ergebnisse, verursacht durch das Binden des Reizstoffes an die Aggregate oder ihren Komponenten, auszuschließen.
  • Die Ergebnisse mit mehreren einfachen Zubereitungen (fluiden Suspensionen) sowie mehreren Präparaten, die mit ausgewählten, aus der Tabelle 3 ableitbaren Zusatzstoffen versetzt waren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf, ein Verdickungsmittel (halbfesten Suspensionen), sind in der dargestellt. Die Ergebnisse betreffen Formulierungen mit vergleichbaren Kopfgruppen (Fettsäure/Fettseife-Mischungen) und unterschiedlichen Graden der Ketten-Ungesättigung (dh 1, 2 oder 3 Doppelbindungen pro Kette, entsprechend Ausführungsbeispielen 126 = C18:1, 127 = C18:2, 128 = C18:3 aus der Tabelle 2) und ähnlichen Ketten aber unterschiedlichen Kopfgruppen (127 = C18:2, 125 = C18:2/C18:2 PC; 126 = C18:1, 34 = S80/T80, 39 = T81/80, 43 = T85/80, 56 = EmOG/T80). Ähnliche Ergebnisse wurden in Bestätigungs-Experimenten gewonnen, die unter Verwendung von T80 = Tween 80 nach Beispiel 34 durch Zusatz von 5 Gew.-% Ethanol oder mit den Suspensionen aus Beispiel 39 in denen der Phosphatpuffer durch die Dehydoessigsäure ersetzt wurde (beide Modifikationen verlangten etwa 30% kleineren T80-Inhalt, da sie beide die Vesikel Anpassungsfähigkeit steigern, wie aus den damit einhergehenden geringeren Vesikularisierungzeiten ersichtlich ist (Daten nicht gezeigt).
  • Insgesamt zeigen die in der dargestellten Ergebnisse, dass die unterschiedlichen getesteten Formulierungen, die anpassungsfähige Aggregate, wie in den Tabellen 1 bis 3 angegeben, enthalten, lokale Entzündung besser unterdrücken als die weniger anpassungsfähigen Aggregate, wie die therapeutisch unwirksamen Liposomen. Die Ergebnisse in der zeigen ferner, dass sich die beobachteten Wirkungen von der mutmaßlichen, von Phospholipid-abhängigen anti-inflammatorischen Wirkung, die im Stand der Technik bereits bekannt ist, unterscheiden. Darüber hinaus suggeriert die ”Fläche unter der Kurve” (AUC), die aus dem zeitlichen Verlauf von Erythem berechnet wurde, dass alle getesteten Präparate, die anpassungfähigen Vesikel enthalten, fast genauso therapeutisch wirksam sind wie eine Behandlung mit den topischen NSARs (Diclofenac oder Ketoprofen), da alle solchen Wirkstsoff freien Zubereitungen die gesamte Entzündungsreaktion ähnlich, um etwa 40%, reduzierten, unabhängig von der genauen Zusammensetzung der anpassungsfähigen Vesikel der Erfindung. Dieses Ergebnis legt nahe, dass das beobachtete, positive klinische Ergebnis nicht durch eine bestimmte Komponente der Formulierung hervorgerufen wurde. Vielmehr scheint das vorteilhafte Ergebnis den kollektiven physikalischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Aggregate zu entstammen.
  • Eine weitere Beobachtung, die etwa 24 Stunden nach der Reizung gemacht wurde, ist, dass die Stellen mit einem niedrigeren Niveau von Erythem auch weniger hyperalgesisch waren (dh weniger empfindlich auf eine lokale Reizungen durch Hitze oder Reibung). Bedingt durch die qualitative Natur dieser Beobachtungen werden diese Ergebnisse hier nicht weiter erläutert.
  • Eine andere Art der Prüfung testete die ”Vorbehandlungs-Effizienz” der oben beschriebenen drei unterschiedlichen Aggregat-Präparate, wo Lysophospholipid-Fettsäure/Seife-Gemisch (dh Beispiel 125) wieder mit den Wirkstoff freien Liposomen verglichen wurde. Die beobachtete Differenz von etwa 20% zwischen dem Vorbehandlungseffekt von anpassungsfähigen Aggregaten (C18:2 PC: ΔAUC: 48%) und von Liposomartigen Vesikeln (ΔAUC: 28%) ist etwa zwei mal größer als die in separaten Daten-Analyse bestimmte AUC Variabilität von etwa 10%. Diese Beobachtungen bestätigen, dass die Zusammensetzungen der Erfindung eine lokale Entzündung effektiv unterdrücken in einer Weise, die die der Wirkstoff freien, bekannten Phospholipid-basierten Vesikel-haltigen Zubereitungen übertrifft.
  • Zusätzliche Bestätigung der Unterdrückung von lokalen Reiz/Entzündungs durch Verwendung von erfindungsgemässen Formulierungen lieferte Einsatz einer anderen in vivo Methode, dh des UVB-induzierten Hyperalgesie- und Hautrötungs-Tests (Rother & Rother, 2011, Schmerz Res 4:357). In Übereinstimmung mit den in gezeigten Ergebnissen bestätigte dieser zweite Test – eine physikalische statt einer chemischen Hautreizung benutzend – die Unterdrückung eines leichten Erythems und Hyperalgesie, dh eine therapeutische Wirkung, von Beispiel 34 (= S80/T80, jedoch mit Zusatz von Duft, Mikrobizid, Feuchthaltemittel und Verdickungsmittel laut Tabelle 3) in ähnlichem Umfang wie Voltaren® Emulgel® (Novartis). Im Gegensatz dazu war eine lokal applizierte Hydrocortison-Lösung praktisch nicht unterscheidbar von einer unbehandelten Kontrolle. Dies bestätigte, erstens, die therapeutische Wirksamkeit von anpassungsfähigen Vesikeln aus Nicht-Phospholipid Materialien in vivo, die zuvor in der wissenschaftlichen Literatur unbekannt war; Zweitens, Verträglichkeit der hier beschriebenen Technologie der anpassungsfähigen Vesikel mit den Zusatzstoffen aus der Tabelle 3.
  • Weitere Beweise die therapeutische anti-entzündliche und Schmerz unterdrückende Wirkungen von verschiedenen Formulierungen, die NSAR-freie sehr anpassungsfähige Aggregate der Erfindung enthalten stammen aus einer informellen Studie mit mehreren Arthrose Patienten.
  • Eine behandelte Person (allergisch auf und folglich unheilbar mit NSAR) lutt unter chronischen Schmerzen bezogen auf Osteoarthritis, vor allem an den Händen. Diese Person unterzog sich einer Behandlung mit einer 1–2 mal täglichen Anwendung eines Präparats entsprechend dem Beispiel 34 gemäß der Erfindung, das mehrere wichtige Zusatzstoffe aus der Tabelle 3 (dh ein Verdickungsmittel, Mikrobizid, Duftstoff, Feuchthaltemittel ) enthielt. Die applizierte Dosis pro Fläche folgte der hierin gegebenen Anleitung. Klinische Symptome der Krankheit haben sich nach der Anwendung deutlich verbessert und die Schwellung ging zurück.
  • Eine zweite Person litt an weniger chronischen Arthrose, die sich in gelegentlichem lokalisierten, milden, Ausbruch manifestierte. Diese Person behandelte einen solchen Ausbruch im Daumenbereich mit einem Präparat der vorliegenden Erfindung (Beispiel 43 + Verdickungsmittel, Mikrobizid, Duftstoff, Feuchthaltemittel). Die krankheits-assoziierten Schmerzen verbesserten sich nach wenigen Tagen der Behandlung, kamen nach der Einstellung der Behandlung zurück, verbesserten sich aber erneut nach der Therapie-Wiederaufnahme.
  • Zusätzlicher Befund, der die therapeutischen Aspekte der Erfindung unterstützt, betrifft eine Person, die nach ungewöhnlich starker körperlicher Aktivität Schmerzen in einer Schulter hatte. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen (Beispiel 34, zweimal täglich, insgesamt ca 10 mg Amphipat Masse pro cm2) zeigte eine klare Verbesserung in diesen Indikationen innerhalb von 3–4 Tagen ab der ersten Anwendung der Aggregat-Zusammensetzung.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
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  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
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    • Walde et al., op. cit. [0108]
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    • Cevc 2012, J Contr Rel [0153]
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    • Cevc 2012, op. cit. [0175]
    • Rother & Rother, 2011, Schmerz Res 4:357 [0180]

Claims (22)

  1. Zusammensetzung zur Verwendung für die Verringerung von Entzündung und/oder Schmerz in einem Säugetier, die anpassungsfähige vesikuläre Aggregate umfasst, wobei die Zusammensetzung frei von pharmakologischen Wirkstoffen und vorzugsweise phospholipidfrei ist.
  2. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 1, wobei die relativen molaren Konzentrationen von Phospholipiden, falls vorhanden, im Vergleich zu der Konzentration aller anderen aggregatbildenden Amphipaten in der Zusammensetzung zusammen unter 66 mol-% liegen.
  3. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Vesikularisierungszeit jener Aggregate in einer polaren Flüssigkeit mindestens 5-mal kürzer ist als die Vesikularisierungszeit von vergleichbar suspendierten Vesikeln, die > 90% reine Sojabohnenphosphatidylcholin-Liposomen enthalten.
  4. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei jene Aggregate einen durchschnittlichen Durchmesser von 20 nm bis 1 μm nm haben, und wobei die Amphipate eine durchschnittliche Fläche pro fluide Kette in der Doppelschicht zwischen etwa 0,35 nm2 und etwa 0,55 nm2, vorzugsweise von 0,43 ± 0,05 nm2, besetzen.
  5. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei jene Aggregate umfassen: mindestens einen Amphipat, gekennzeichnet durch eine Hydrophile-Lipophile-Balance-(HLB)-Zahl im Bereich von etwa 13,5 > HLB > 6,5, vorzugsweise im Bereich von etwa 12,5 > HLB > 7,5, und wobei Dispersion der Zusammensetzung in einer polaren Flüssigkeit Doppelschicht-Vesikel Aggregate ergibt, die in der Lage sind, Poren zu durchqueren, die kleiner sind als der Aggregat-Durchmesser, ohne mehr als 50% Fragmentierung zu erleiden.
  6. Zusammensetzung zur Verwendung für die Verringerung von Entzündung und/oder Schmerz in einem Säugetier, die anpassungsfähige vesikuläre Aggregate umfasst, worin die besagten Aggregate mindestens einen Amphipat umfassen, wobei das mindestens eine Amphipat mindestens ein fluides hydrophobes Segment mit nC Kohlenstoffatomen enthält und wobei das hydrophobe Segment des Amphipats direkt oder indirekt gebunden ist an mindestens eine hydrophile Kopfgruppe mit etwa 5nC/24 bis etwa 8.5nC/24 Polaritätseinheiten pro hydrophobes Segment, und optional wobei der mindestens eine Amphipat mit einem oder mehreren zusätzlichen Amphipaten ergänzt sein kann, jedes mit einer oder mehr polaren Kopfgruppen, wobei die Konzentration jener zusätzlichen Amphipate, falls vorhanden, so gewählt ist, dass die durchschnittliche Summe aller Polaritätseinheiten an allen Amphipaten etwa 8,5nC/24 Polaritätseinheiten pro hydrophobes Segment beträgt.
  7. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Aggregate umfassen: ein oder mehr Amphipate, die in einer polaren Flüssigkeit in Doppelschicht-Vesikel dispergiert werden können, wobei jenes Dispergieren bei Aussetzen gegenüber externem Stress, wie beispielsweise einem starken mechanischen Mischen, mindestens zweimal schneller stattfindet im Vergleich zu einer ähnlich konzentrierten und gepufferten Referenz-Aggregatzusammensetzung hergestellt aus mindestens 90% reinem Sojabohnen-Phosphatidylcholin.
  8. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung des Weiteren nichtionische und/oder zwitterionische und/oder amphotere Amphipate umfasst, und wobei die Kopfgruppe eines nichtionischen Amphipats aus einem oder mehr hydrophilen Segmenten, befestigt an einem oder mehr fluiden hydrophoben Segmenten, besteht, die zusammen eine Summe von zwischen mindestens 8 bis zu etwa 24 Kohlenstoffatome haben, und wobei die Gesamtzahl von Seitenketten und/oder Seitengruppen und/oder Doppelbindungen, falls vorhanden, in den hydrophoben Segmenten zwischen 1 und 3 ist.
  9. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 8, wobei das mindestens eine hydrophile Segment eine pharmakologisch annehmbare polare Gruppe oder ein Polymer davon ist, ausgewählt aus: einem niederen, linearen oder verzweigten, Alkylkettenalkohol, der an mindestens 50% seiner Kohlenstoffe hydroxyliert ist, oder einme Zucker oder einem Oligomer oder Lacton jenes Zuckers, oder einem Aminoxid oder dessen Alkyl- oder Dialkylderivat, oder einer Amino- oder Iminosäure, oder einem Betain oder Sulfobetain, oder einer Aminoalkansulfon- oder -sulfinsäure, einem 1-Amino-1-sulfosulfanylalkan, einer Dimethylammonio-1-alkansulfon-, Dimethylammonio-1-phosphon- oder Dimethylammonio-1-essigsaure, einem Phospho-S,S-dimethylmercapto-Kurzkettenalkanol, oder einem sekundären oder ternären Sulfo- oder Sulfono-Kurzketten(poly)Alkanolamin.
  10. Zusammensetzung zur Verwendung für die Verringerung von Entzündung und/oder Schmerz in einem Säugetier, die anpassungsfähige vesikuläre Aggregate umfasst, wobei jene Aggregate mindestens einen Amphipat umfassen, und der mindestens eine Amphipat n fluide hydrophobe Segmente mit insgesamt nC Kohlenstoffatomen hat, die direkt oder indirekt an einer zwitterionischen oder anionischen Kopfgruppe des mindestens einen Amphipats befestigt sind, wobei jene Kopfgruppe eine anionische Phospho-, Sulfo-, oder Arseno-Einheit umfasst und optional eine kationische Einheit, und wobei die kationische Einheit in der Kopfgruppe, falls vorhanden, ein ternäres oder quaternäres Amin ist, das über einen Linker an der anionischen Einheit befestigt ist, und wobei die anionische Einheit in der Kopfgruppe alkyliert, an ein niederes Alkylalkohol, eine Aminosäure, einen Zucker oder ein Oligomer davon gekoppelt sein kann, und wobei der mindestens eine Amphipat optional mit einem weiteren Amphipat ergänzt ist, der polarer ist wenn n = 2 und weniger polar wenn n = 1, und wobei die gesamte Polaritätseinheitenzahl zwischen etwa 5nC/24 und etwa 8.5nC/24 pro hydrophobes Segment liegt und das molare Verhältnis des ersten und des optionalen zweiten Amphipats, falls polarer, 1/1,25 überschreitet.
  11. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 10, wobei der erste Amphipat zwei hydrophobe Segmente mit insgesamt mindestens 20 Kohlenstoffatomen umfasst und die zwitterionische Kopfgruppe ein Phosphoalkanol-Dimethylamin oder Sulfoalkanol-Dimethylamin oder ein Phosphoalkanol-Trimethylamin oder ein Sulfoalkanol-Trimethylamin ist, und wobei der zweite Amphipat ein Tensid ist mit einer Fläche pro Kette, die die Fläche pro Kette des ersten Amphipats übertrifft, und wobei die relative Konzentration des ersten Amphipats so gewählt ist, dass die durchschnittliche Fläche pro Kette in dem gemischten Aggregat insgesamt 0,43 ± 0,05 nm2 beträgt.
  12. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die gesamte Trockenmasse aggregatbildender Komponenten zwischen etwa 1 Gew.-% und 40 Gew.-% beträgt.
  13. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der pH der Zusammensetzung zwischen 3 und 9,5 liegt, und wobei für ungeladene Aggregate, die Ester-verknüpfte Moleküle umfassen, der pH zwischen etwa 5 bis etwa 8 ist, und wobei für positiv geladene Aggregate, die Amphipate mit hydrolysierbaren Kopfgruppen-Fettketten-Bindungen enthalten, der pH zwischen etwa 3 und etwa 6 ist, und wobei für die negativ geladene Aggregate, die aus Amphipaten mit hydrolysierbaren Kopfgruppen-Fettketten-Bindungen bestehen, der pH-Wert zwischen etwa 7 und etwa 9,5 ist.
  14. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Aggregatzusammensetzung einen durchschnittlichen Durchmesser zwischen etwa 20 nm und etwa 1000 nm hat.
  15. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Aggregatzusammensetzung in ein Multiple-Dosen-Behältnis verpackt ist.
  16. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Aggregatzusammensetzung auf Säugetierhaut ohne einen okkludierenden Verband appliziert wird in einer Menge, die eine Amphipat-Gesamtmasse pro Flächeneinheit zwischen 0,01 mg cm–2 und 2,5 mg cm–2 ergibt, und genauer gesagt 0,15 ± 0,075 mg cm–2 für Behandlung oberflächlichen Gewebes und etwa 1,5 ± 0,75 mg cm–2 für Behandlung tiefen Gewebes.
  17. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Verabreichung von 1 bis 6 Mal täglich wiederholt wird.
  18. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 17, wobei eine gesamte Behandlungsdauer zwischen 1 und 3 Wochen bei akuten Indikationen und zwischen 4 und 156 Wochen bei chronischen Indikationen beträgt.
  19. Die Zusammensetzung für die Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18, wobei der Aggregatzusammensetzung mindestens ein Zusatzstoff hinzugefügt und so ausgewählt wird, dass er als ein Puffer und/oder ein Antioxidans und/oder ein Mikrobizid und/oder ein Feuchthaltemittel und/oder ein Duftstoff und/oder ein Co-Lösungsmittel agiert.
  20. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 19, wobei der mindestens eine Zusatzstoff die durchschnittliche Fläche pro hydrophobe Kette des aggregatbildenden Amphipats erhöht, um dadurch die Anpassungsfähigkeit des Aggregats zu verbessern.
  21. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 19 oder 20, wobei der mindestens eine Zusatzstoff als ein organisches Ion mit einem Verteilungsverhältnis um –1 ± 2 gewählt ist.
  22. Ein Kit, das eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung umfasst, die anpassungsfähige vesikuläre Aggregate für die Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 21 zur Behandlung von Entzündung und/oder Schmerz in einem Säuger umfasst.
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