MXPA05003744A - Agregado de deformabilidad aumentada, que comprende al menos tres anfipatos, para un transporte mejorado a traves de barreras semi-permeables y para la aplicacion de farmacos no invasivos en vivo, en especial a traves de la piel. - Google Patents

Abstract

La solicitud describe combinaciones de al menos tres sustancias anfipaticas que forman suspensiones de agregados en un liquido polar. La eleccion juiciosa de los componentes del sistema, que difieren al menos 2 veces hasta 10 veces en la solubilidad, asegura que los agregados tengan superficies extendidas, extraordinariamente adaptables. Esto es probablemente debido a la accion simultanea sobre los agregados de al menos dos sustancias mas solubles entre los tres componentes del sistema, al menos uno de los cuales es un ingrediente activo y de preferencia un farmaco; el tercer componente, alternativamente, puede desempenar la funcion de un farmaco. La solicitud se relaciona ademas con el uso de las combinaciones en preparaciones farmaceuticas capaces de transportar farmacos en el cuerpo de las criaturas de sangre caliente. Esto se hace posible por la capacidad de carga del farmaco de los agregados con el recubrimiento muy flexible y deformable, que hace a los portadores de farmacos resultantes bastante adaptables. La solicitud revela finalmente los metodos adecuados y condiciones favorables para la elaboracion y aplicacion del portador. La solicitud tambien describe formulaciones novedosas de no farmacos esteroideos anti-inflamatorios (NSAIDs) con base en los agregados complejos con al menos tres componentes anfipaticos suspendidos en un medio liquido polar, adecuado, por ejemplo, farmaceuticamente aceptable.

Description

AGREGADO CON DEFORMABILIDAD AUMENTADA, QUE COMPRENDE AL MENOS TRES ANFI ATOS , PARA UN TRANSPORTE MEJORADO A TRAVÉS DE BARRERAS SEMI -PERMEABLES Y PARA LA APLICACIÓN DE FÁRMACOS NO INVASIVOS IN VIVO, EN ESPECIAL A TRAVÉS DE LA PIEL CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con agregados que tienen superficie extendida (agregados de superficie extendida, ESAs) con deformabilidad aumentada y capacidad mejorada de penetración de barrera, los ESA que se pueden suspender en un medio liquido conveniente y que comprenden al menos tres anfipatos (componentes anfipáticos) y que son capaces de mejorar el transporte de activos a través de las barreras semi-permeables , tales como por ejemplo, la piel, en especial para la aplicación de fármacos no invasivos in vivo por medio de la penetración de barrera mediante estos agregados. Los tres anfipatos incluyen al menos un compuesto formador de membranas (MFC) que puede formar la membrana de los ESA y al menos dos compuestos de s e st abi 1 i z ant e s de membrana (MDCi y MDC2) diferenciados por su capacidad para formar agregados menores (sin superficies extendidas) ya sea por los mismos o si no en combinación entre si y/o caracterizados por su solubilidad relativamente alta en el medio liquido conveniente. Los ESA se cargan con al menos un compuesto biológicamente activo, que puede ser uno de al menos los tres anfipatos . La invención también se relaciona con preparaciones que comprenden agregados de superficie extendida (ESAs), que puedan penetrar barreras incluso cuando el radio típico de los ESA (cuando se considera que un ESA es esférico) es al menos 40% (y de preferencia al menos 50% o incluso más) mayor que el radio promedio de un poro en la barrera, antes y después de que los ESA hayan penetrado la barrera. Esta invención también se relaciona con formulaciones novedosas de . fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) con base en complejos, agregados de superficie extendida que comprenden al menos tres componentes antipáticos. Uno de estos componentes es capaz de formar grandes membranas bicapa, estables, en sí mismos. Los al menos otros dos componentes antipáticos, entre los que se incluye un S I D , tienden a desestabilizar las membranas. Los agregados normalmente están suspendidos en un medio líquido polar conveniente, por ejemplo, farmacéuticamente aceptable, que también afecta la ionización del N SAI D . La selección del segundo componente desestabilizante membranas antipáticas que es típicamente un (co) surfactante , puede estimular la deformabilidad de los agregados de superficie extendida mezclados resultantes. Este efecto se puede apoyar por la elección juiciosa de los otros componentes del sistema. La invención permite una mejora de la penetración de barrera y el suministro de fármacos mediante estos agregados. La invención también muestra la forma de seleccionar la concentración de NSAID más adecuada, la concentración antipática total correcta y, en su caso, la ionización antipática en la suspensión de agregados mezclada resultante. La invención se relaciona además con la preparación y aplicación de la suspensión resultante en formulaciones farmacéuticas, con un enfoque sobre la aplicación epicutánea en, o con menos frecuencia en, criaturas de sangre caliente .

ANTECEDENTES DE ?,? INVENCIÓN La administración de ingredientes activos con frecuencia se limita por las barreras naturales, tales como por ejemplo, la piel que evita la absorción adecuada de las moléculas activas debido a la baja permeabilidad de barrera para estos ingredientes . La disponibilidad y uso de preparaciones que puedan superar este problema de impermeabilidad de barrera y que permitan la administración de ingredientes activos no invasivos serian ventajosos en muchos casos. En seres humanos y animales, por ejemplo, una administración percutánea de estas preparaciones podría proteger a los ingredientes activos contra la descomposición en el tracto gastrointestinal y posiblemente podría dar por resultado en una distribución terapéuticamente atractiva, modificada, del agente en el cuerpo; esta administración no invasiva también podría afectar la farmacocinética del ingrediente activo y permitir el tratamiento de la enfermedad menos frecuente y/o más simple (G. Cevc. Exp. Opin. Invest. Drugs (1997) 6: 1887-1937.) · En el caso de plantas, la penetración mejorada a través o en el interior de la cutícula podría disminuir la concentración del ingrediente activo que se requiere para el efecto deseado y, además, podría disminuir significativamente la contaminación ambiental (Price, CE. (1981) en: The Plant Cuticle (D.F. Cutler, K.L. Alvin, CE. Price, Publischer) , Academic, New York, pp . 237252).

Se han analizado muchos métodos para aumentar la permeabilidad superficial (véase, por ejemplo, G. Cevc, 1997, op . ext.) . Más prominente es la inyección por chorro (para una revisión clásica véase Siddiqui & Chien Crit. Re . Ther. Drug . Carrier Syst. (1987) 3: 195-208) , el uso de perturbación eléctrica (Bumette & Ongpipattanakul J. Pharm. Sci. (1987) 76: 765-773) o acústica (Vyas et al., J Microencapsul (1995) 12: 149-54) de la piel o si no el uso de aditivos químicos, tales como por ejemplo, ciertos solventes o surf actant es . Estos químicos en general actúan como intensificadores de penetración de la piel aumentando la partición y/o difusividad del ingrediente activo en los lípidos de la piel. Los intensificadores de la penetración utilizados con mayor frecuencia son alcoholes de cadena corta o larga y surfactantes no cargados, etc. , materiales aniónicos (en particular ácidos grasos) , aminas catiónicas de cadena larga, sulfóxidos, así como también diversos derivados amino, y glicinatos anfotéricos y betaínas. Sin embargo, ninguno de éstos resuelve el problema del transporte del ingrediente activo a través de la barrera de la piel o mucosa a satisfacción general.

Una apreciación global de las medidas, que se han utilizado con el fin de aumentar la penetración del ingrediente activo a través de las cutículas de plantas se resume en el trabajo de Price (1981, op . cit . ) . El uso epidérmico de una o diversas sustancias antipáticas en la forma de una suspensión o una emulsión 0/W (Aceite/Agua) o W/0 (Agua/Aceite), también ha provocado muy poca mejora. Una revisión extensa escrita por G. Cevc (1997 , op . cit.) explica por qué los liposomas, en el mejor de los casos, puede modificar el tiempo de retención de los fármacos o la estabilidad en la piel y/o mejorar el transporte transcutáneo de fármacos ocluyendo parcialmente la superficie de la piel. La solicitud de patente japonesa JP 61/271204 A2 (86/27 1204) proporciona un ejemplo para un efecto, estabilizante de liposomas sobre la piel, confiando en la hidroquinona glucosidal como material estabilizante. El uso de vesículas de lípido cargadas con un ingrediente activo combinado con un agente formador de gel en la forma de "parchees transdérmicos" se propuso en la O 87/1938 Al. Sin embargo, la capacidad del ingrediente activo para penetrar la piel no se aumentó de manera perceptible. El uso masivo de polietilenglicol y ácidos grasos para promover la penetración, junto con vesículas de lípido, se requirió por Gesztes y Mezei (1988, Anesth. Analg. 67, 1079-1081) para alcanzar sólo una analgesia local moderada con formulaciones que contienen lidocaína aplicadas durante varias horas bajo oclusión sobre la piel. La patente de los Estados Unidos 6.193.996 describe un adhesivo para la piel sensible a la presión que utiliza intensificadores para la penetración de la piel. Las solicitudes de patente europeas EPA 102 324 y la EPA 0 088 046 y la patente de los Estados Unidos US 4, 619, 794, todas de H. Hauser, describen los métodos para preparar vesículas unilamelares , utilizando un componente individual desestabilizante de membranas. Las vesículas se pueden utilizar como portadores para diferentes fármacos. Sin embargo, estas vesículas no se utilizan sobre la piel o para el transporte a través de barreras semi-permeables . La solicitud de patente europea EPA 0 152 379 de Muntwyler y Hauser describe similarmente la preparación de vesículas unilamelares. Sin embargo, estas vesículas con frecuencia necesitan separarse de los liposomas multilamelares residuales, lo que se facilita por la presencia de fármacos cargados, p'ara el uso final del anterior para el tratamiento del cuerpo humano o animal. Los autores también se dirigen a la necesidad potencial de neutralizar el fármaco durante la preparación de vesículas para obtener los liposomas unilamelares deseados. Además, estas vesículas no se utilizan para el transporte de fármacos a través de una barrera semipermeable. La patente europea EP 0 475 160, que corresponde a la patente de los Estados Unidos 6,165,500 y la patente canadiense 2,067,754, todas con título "Preparation for the application of agents in mini-drops", describen preparaciones especiales relacionadas con las suspensiones descritas en esta solicitud. Estos documentos reportan el uso de diferentes agentes asociados con gotitas minúsculas o, en particular, con las vesículas que consisten de uno o unos cuantos ensambles anfifílicos similares a membranas para superar las barreras semi-permeables incluyendo la piel. Estas referencias describen preparaciones que tienen un solo componente desestabilizante de membranas. La WO 98/17255 y la AU 724218, asimismo, describen vesículas para el transporte de una variedad de fármacos a través de la piel .

En dos informes relativamente anticipados sobre tetracaína liposomal dérmica (Gesztes ? , Mezei M. "Topical anesthesia of the skin by liposome-encapsulated tetracaine". Anesth. Analg. (1988) , 67:10791081) y lidocaina (Foldvari M, Gesztes A, Mezei M. "Dremal drug delivery by liposome encapsulation clinical and electrón microscopio studies." J Microencapsul (1990), 7:479-489), el grupo de Mezei reportó el desempeño anestésico de estos fármacos utilizados localmente y los datos auto-radiográficos correspondientes . El fármaco se encontró en la epidermis y en la dermis de seres humanos y cobayos cuando la piel se trató bajo un recubrimiento impermeable (oclusivo) con los anestésicos encapsulados en liposomas. Las formulaciones siempre contuvieron vesículas de fosfatidilcolina y soya mult ilamelares . Sin embargo, los reportes demuestran que no existe transporte de fármacos suministrado por liposomas a través de la piel. (Foldvari M. "In vitro cutaneous and percutaneous delivery and in vive efficacy of tetracaine from liposomal and conventional vehicles. Pharm Res (1994) 11: 1593-1598) y con un ingrediente oleoso adicional (Foldvari M. "Effect of vehicle on topical liposomal drug delivery: petrolatum bases".

"J Microencapsul (1996), 13:589-600) . Esta conclusión se apoya por el hecho de que la dosis máxima reportada de fármacos transportados (5.3%) fue más de 20 veces superior a la de la dosis reportada de lipidos transportados (0.2%) (Foldvari, 1994) . Además, las formulaciones de Foldvari evidentemente no se optimizaron para la capacidad de adaptación sino que más bien para una mejor retención/liberación de fármacos. P. González, M. E. Planas, L., Rodríguez, S., Sánchez, y G. Cevc en un articulo sobre "Inducción percucutánea , no invasiva de analgesia tópica mediante un tipo novedoso de portadores de fármacos y la prolongación de la insensibilidad al dolor local mediante liposomas analgésicos" (Anesth. Analg. (1992), 95: 615-621) reportan los resultados de las investigaciones con formulaciones que contienen surfact antes , típicamente cargados con lidocaína (2%, como una base libre) en una suspensión al 4-8% de lipidos mezclados (p/v) . Se prepararon agregados de lipidos provenientes de una mezcla 4/1 mol/mol de fosfatidilcolina/colato de sodio, iniciando con una solución de lipidos etanólicos (7-3 % en peso de EtOH en el producto final) para una producción más fácil. Sin embargo, se reportó por Planas et al. que todas las suspensiones probadas serán inestables. Además, Planas et al. fracasaron en exponer la forma en que se podría preparar una formulación de fármacos estable, que podría ser adecuada para el suministro de fármacos transdérmicos . Peters y Molí (1995) (" Pharmacodynamic s of a liposomal preparation for local anaesthesia" . Ar zneimittelfo schung (1995), 45:1253-6, describen la penetración de un fármaco aplicado tópicamente a través de la piel. La penetración se mejora mediante etanol, se basa en la difusión, y se alcanza bajo oclusión . Carafa y colegas describen el uso de vesículas libres de fosfolípidos con base de surfactantes (Carafa et al., 2002 ("Vesículas de surfactante no iónico cargado con lidocaína: caracterización y en estudios de penetración in vitro". Int J Pharm (2002), 231: 21-32) . Sin embargo, estas vesículas no incluyen simultáneamente tanto un MFC como un MDC, y son poco satisfactorias. El estado actual de la técnica en particular en el suministro de NSAID a través de la piel es la difusión transdérmica de fármacos, que es proporcional a la concentración del fármaco sobre la piel e inversamente proporcional a la resistencia de barrera de la piel, que es equivalente a decir que la difusión es proporcional a la permeabilidad de la piel . La solubilidad de los N SAI D típicos está en el intervalo de 1 ~g/ml hasta entre 0.5 mg/ml y 10 mg/ml para el intervalo de pH entre 1 y 7.5. Esto corresponde a unos cuantos µ? y hasta unas cuantas decenas de mM, altos valores que siempre se están midiendo en soluciones menos ácidas (pH » pKa) en donde los NSAID están parcial o completamente ionizados, la solubilidad a pH » pKa siempre es muy baja. Para aumentar al máximo el transporte de NSAID difusivo a través de la piel por lo tanto siempre se debe utilizar el pH tolerable más alto, que puede exceder el valor de 9. Consideradas las limitaciones de solubilidad máxima de NSAID, se han hecho intentos para mejorar la penetración (difusión) de NSAID a través de la piel al utilizar intensificadores de permeabilidad o penetración. Los intensificadores de permeabilidad aumentan el flujo de NSAID a través de barrera para una concentración determinada de fármacos, aunque no afecta mucho la profundidad de distribución del fármaco. Además, el uso de formulaciones de lípidos convencionales sobre la piel no afecta esta limitación . Por ejemplo, Henmi et al. 1994 (Chem Pharm Bull 42:651-655) utilizaron tres NSAID diferentes (cetoprofeno, f lurbiprofeno e ibuprofeno) en un gel oleoso, formado por fosfolipidos de soya hidrogenada (que forma membranas muy rígidas) y la preparación se aplica sobre la piel. La conclusión fue que los lipidos que no tienen penetración mejoran el efecto para la piel aunque solubilizan el fármaco de prueba. Burnham et al. 1998 (Clin J Sport Med 8:78-81) utilizaron un co-polímero en bloque de polietileno y un polipropilenglicol no específico (pluronic), que en general es un anfipato desestabilizante de membrana pobre, para aplicar un NSAID sobre la piel. Un organo-gel liposomal con base en lecitina no específica (OLP) se utilizó además tres veces al día durante una semana, seguido por un periodo de "lavado" semanal sin utilizar el gel. Los autores observaron que sólo se trató una capa delgada de tejido bajo la piel, implicando así que cualquier resultado aparentemente positivo podría ser debido con la difusión libre de fármacos a partir del OLP a través de la piel. Por consiguiente, el organo-gel ha servido simplemente - como un depósito superficial . Vyas et al. (J Microencapsul 12:149-54, 1995) incorporaron diclofenaco en liposomas grandes multilamelares de 1-5 µ?? a pH = 7.4 que se aplicaron sobre la piel bajo diferentes condiciones. Luego se estudió la disponibilidad sistémica de fármacos resultante. Las vesículas de lípidos mezclados resultantes se incorporaron en una base para ungüento y se aplicaron sobre la piel de ratas. Sin embargo, se requirió formación de poros en la piel mediante ultrasonido para alcanzar cualquier suministro transdérmico sustancial de fármacos, y la mayoría del NSAID probado se encontró típicamente en el sitio de aplicación. Schramlova et al. (Folia Biol (Praha) 43:195-199, 1997) asociaron ibuprofeno con liposomas preparados a partir de fosfolípido de soya complementado con 10 rel-% de colesterol, el conocimiento en la técnica que es el último es un agente para impartir rigidez en la membrana. La formulación con un ??=? .4 se inyectó intramuscularmente o se aplicó bajo oclusión sobre la piel. El NSAID proveniente de las vesículas de lípido disminuyó ocasionalmente el edema en la pierna de la rata ligeramente, aunque no significativamente, mejor que el fármaco de una crema convencional aunque menos que una inyección de NSAID. Este documento por lo tanto muestra el uso de un componente estabilizante de membranas. (colesterol) en lugar de un componente desestabilizante de membranas. Saunders et al. (J Pharm Pharm Sci 2:99-107, 1999), que estudian el mejoramiento de la penetración de la piel, también utilizaron estructuras liposomales de composición y morfología no específica, que se exigió estuvieran presentes en la loción de MZL y en un gel comparador (ambos preparados por Meyer Zall Laboratorios (MZL) ) , y cargados con diclofenaco sódico. La presencia de aceite en la base de aceite/agua en la formulación de MZL , que disminuye la deformabilidad del agregado de lípidos y ocluye' la piel, si nada más evitara el suministro eficaz de fármacos por la vesícula a través de la piel. Calpena et al. (Ar zneimitt. el fo s chung 49:1012-1017, 1999) estudian la penetración de diclofenaco a través de la piel humana a partir de 6 formulaciones semisólidas que contienen el fármaco al 1% en una mezcla compleja de materiales formadores de gel combinada con lecitina (2.5% de calidad no específica) y colesterol (0.5%) . Sin embargo, los resultados de los estudios sugieren que el uso de vesículas de lípido no es beneficioso (Calpena et al., 1999) . Se estudiaron los datos de permeabilidad de la piel para el lisinato de ibuprofeno, mostrando proporciones de permeabilidad prácticamente iguales para el fármaco en solución o en micelas mezcladas (que contienen fosfatidilcolina de soya) y casi 3 veces la proporción más baja para la dispersión liposomal correspondiente (Stoye et al. ' 1998 (Eur J , Pharm Biopharm 46:191-200) . Por lo tanto, se concluye que los liposomas serán inútiles por lo que se refiere .al apoyo del transporte transdérmico de fármacos en el sistema descrito.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los solicitantes han descubierto que la incorporación de un surfactante en una membrana bicapa que se construye de otro anfipato menos soluble, tal como por ejemplo, un fosfolípido, puede aumentar la flexibilidad de la membrana compleja resultante. Esto estimula la capacidad de los agregados complejos en la forma de gotas cubiertas por las membranas bi-componentes para cruzar por los poros en una barrera semi-permeable que de otra manera podría evitar comparablement e que crucen grandes agregados. Además, el uso de agregados con recubrimiento de membrana bastante def ormable puede provocar el transporte del agente en y/o a través de la piel de mamíferos. Esto se puede alcanzar al seleccionar un surfactante, que es un componente desestabilizante de membranas (= MDC) , y un anfipato menos soluble que es el componente formador de membranas (= MFC) , con el fin de aumentar al máximo la flexibilidad de la membrana mezclada y la estabilidad del agregado mezclado. Además, el surfactante se puede seleccionar para aumentar la capacidad de adaptación de la membrana bicapa. Las solicitudes de patente por parte del solicitante, en especial la WO 92/03122 y la WO 98/172550 describen requerimientos básicos para el uso de mezclas de lípido/surf actante para el transporte transbarrera. Un objetivo de la invención es proporcionar preparaciones que pueden transportar ingredientes activos a través de una barrera en la forma de vesículas u otros agregados de superficie extendida (ESAs) que comprenden los activos, estas preparaciones tienen capacidad de penetración mejorado a través de las barreras semi-permeables .

Un aspecto adicional de la invención es proporcionar una preparación con base en una combinación de al menos un primer (componente formador de membranas MFC) , al menos un segundo (componente desestabilizante de membranas MDC) , y al menos un tercer (componente desestabilizante de membranas MDC) componente antipático suspendido en un medio liquido adecuado en la forma de agregados de superficie extendida antipáticos mezclados correspondientes (ESAs) con uno o unos cuantos recubrimientos antipáticos mezclados similares a bicapas, en donde los ESA formados por una combinación de los tres componentes tienen superficies en contacto con el medio liquido que es al menos 50% más extendido, en promedio, que las superficies típicas de agregados que comprenden los al menos un segundo y al menos un tercer componente antipático solo, a las mismas concentraciones y, en su caso, después del ajuste para los efectos físico-químicos de la ausencia del primer compuesto antipático [MFC) . Un aspecto adicional de la invención es proporcionar suspensiones de agregados de superficie extendida en un medio líquido que comprende: al menos un primer componente formador de membranas (MFC) ; al menos un segundo componente desestabilizante de membranas ( MDC) ; al menos un tercer componente desestabilizante de membranas (MDC) , el tercer componente típicamente es un fármaco, de tal forma que los agregados de superficie extendida compleja (ESAs) puedan penetrar la piel intacta de un mamífero y de esta forma aumentar la concentración de fármacos en la piel y/o aumentar el alcance de la distribución de fármacos por debajo de la piel, en comparación con el resultado de la misma aplicación de fármacos en una solución sobre la piel. En una versión especial de las suspensiones, los agregados de superficie extendida son vesículas llenas con líquido, encerradas en membranas, el primer componente es un lípido formador de membranas, y el segundo y tercer componentes son componentes desestabilizantes de membranas . Otro aspecto de la invención proporciona una combinación de al menos un primer (componente formador de membranas MFC) , al menos un segundo (componente desestabilizante de membranas MDC) , y al menos un tercer (componente desestabilizante de membranas MDC) componente antipático suspendido en un medio líquido adecuado en la forma de agregados de superficie extendida con anfipato mezclado (ESAs) con o unos cuantos recubrimientos anfipáticos ciados, similares a bicapa, en donde al menos una primera sustancia tiene una tendencia a aut oagregarse y es al menos 10 veces menos soluble en el medio liquido que al menos una segunda y una tercera sustancia, permitiendo que la primera forme superficies extendidas, - al menos una segunda sustancia es al menos 10 veces más soluble que al menos una primera sustancia en el medio liquido y, sobre si mismo, tiende a formar o apoya la formación de superficies, que son al menos 2 veces menos extendidas que las superficies que contienen al menos una primera sustancia sola, - al menos una tercera sustancia que también es al menos 10 veces más soluble en medio liquido que la primera sustancia y opcionalment e forma autoagregados con números de agregación al menos 10 veces menores que los de los autoagregados de la primera sustancia; y las superficies extendidas que comprenden al menos una primera, al menos una segunda y al menos una tercera sustancia, en equilibrio, tienen 50% de superficies más extendidas que las superficies formadas por al menos una segunda o una tercera sustancia sola, a la misma concentración y, en su caso, después del ajuste para los efectos físico- químicos de la ausencia del primer compuesto antipático {MFC) . · Todavía otro aspecto de la invención es una preparación con base en una combinación de al menos un primer (componente formador de membranas MFC), al menos un segundo (componente desestabilizante de membranas MDC) , y al menos un tercer (componente desestabilizante de membranas MDC) componente antipático suspendido en un medio líquido adecuado en la forma de agregados mezclados correspondientes con una superficie extendida (ESAs) con uno o unos cuantos, recubrimientos antipáticos mezclados, de preferencia similares a bicapa, en donde el MFC solo forma agregados de superficie extendida con un número de agregación de al menos 5000, y de preferencia mayor a 10.000, y ambos MDC solos y la combinación de ambos MDC forman agregados menores sin superficie muy extendida y el número de agregación inferior a 5000, y de preferencia inferior a 1000 en contacto con el medio líquido adecuado. Todas las composiciones de acuerdo con la presente invención que comprenden tres compuestos antipáticos los cuales juntos forman los agregados de superficie extendida tienen un punto de solubilización definido, o comprende más de 0.1% molar de la cantidad solubilizante de aquellos compuestos que a concentraciones mayores podrían solubilizar los agregados de superficie extendida. Todas las modalidades de la invención son útiles en las preparaciones de la solicitud, la administración o transporte de al menos un ingrediente activo que puede estar dentro de las tres sustancias, en especial para fines medicinales o biológicos, en y a través de las barreras y constricciones, tales como por ejemplo, la piel de criaturas de sangre caliente o lo semejante. De preferencia, la capacidad de adaptación de la superficie extendida que comprende la totalidad de los tres componentes anfipáticos a la tensión ambiental se excede en al menos el 20% o en al menos dos veces la desviación estándar de una medición típica (donde quiera que sea menor) la capacidad de adaptación de la superficie extendida que comprende el al menos un primer y el al menos un segundo componente antipático utilizado a las concentraciones correspondientes o la capacidad de adaptación de la superficie extendida que comprende el al menos un primer y el al menos un tercer componente antipático a las concentraciones correspondientes, donde quiera que sea meno . La capacidad de adaptación se puede expresar como el valor inverso del valor p* . Este valor p* específico típicamente es mayor que 50%,' con frecuencia aproximadamente del 60% y de preferencia es 57% del valor Pmáx. Se ha encontrado además, inesperadamente, que diversas combinaciones de al menos dos componentes antipáticos uno de los cuales es un NSAID que puede desestabilizar sust ancialmente una base de lípidos, de otra manera el agregado de superficie extendida estable, típicamente en la forma de una membrana bicapa, puede aumentar s inérgicamente lo que resulta en la capacidad de adaptación de al menos tres agregados del componente. En paralelo, la deformabilidad de la forma del agregado (membrana) se aumenta sinérgicament e . Por consiguiente, el flujo de esta suspensión de agregados a través de poros estrechos se aumenta y/o se disminuye la presión característica que conduce a cierto flujo a través de la barrera porosa correspondiente. La capacidad de los al menos agregados de tres componentes para moverse a través de una barrera semi-permeable así se facilita. Este descubrimiento es sorprendente debido a que las gotas cubiertas por una membrana bicapa bi-componente tiene una barrera apreciable que cruza la capacidad en comparación con las gotas encerradas por una simple bicapa de lipidos . El aumento de la capacidad de adaptación de los agregados de superficie extendida con al menos tres componentes anfipáticos y/o la disminución de la presión que se necesita para hacer que estos agregados se muevan a través de una barrera biológica tiene consecuencias prácticas importantes, e inesperadas. Específicamente, cuando los agregados se aplican sobre la piel, como un ejemplo para una barrera semi-permeable biológica, el transporte los NSAID asociados con el agregado a través de esta barrera también se aumenta y alcanza. La última observación se puede explicar en los términos del despeje diferencial en las capas superficiales de la piel donde reside el drenaje sanguíneo cutánea, del fármaco, que puede entrar directamente en los capilares sanguíneos, y de los agregados cargados con fármaco, que son muy grandes para entrar en estos capilares. Esto significa los portadores de NSAID mueven más que el fármaco de la solución, permitiendo que los tejidos más profundos sean tratados con los NSAID bajo el sitio de aplicación de fármacos sobre la piel. La evidencia convincente para esto se proporciona en uno de los Ejemplos Prácticos. Este descubrimiento no espera sacar ventaja de las combinaciones de fosfolipidos NSAID simples ya aseguran un seguro y más profundo transporte de fármacos a través de la piel que las preparaciones convencionales con base en soluciones de NSAID. Los objetivos y ventajas adicionales de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción de las modalidades preferidas, que incluyen un mejor modo de preparación. En la presente descripción, los términos generales empleados anteriormente y en lo sucesivo tienen los siguientes significados. El término "agregado" denota un grupo de más de unos cuantos anfipatos de tipo similar o diferente. Un agregado pequeño, en el sentido en el que se utiliza en el contexto de esta invención, tiene un número de agregación na > 3, es decir, contiene al menos 3 moléculas, aunque no excede na < 5000 o de mayor preferencia na < 1000, es decir, no tiene más de 5000 ó 1000 moléculas. El "agregado de superficie extendida (ESA) " "un agregado con superficie extendida", una "vesícula" o "una superficie extendida" en el sentido en el que se utiliza en el contexto de esta invención, todos tienen números de agregación = 5000, es decir, contiene un mínimo de 5000 moléculas, y con mayor frecuencia se caracteriza por un número de agregación incluso mayor, es decir, contiene un número de moléculas incluso mayor. Los ESA preferidos tienen números de agregación de na > 10000 e incluso de mayor preferencia na > 50000. Para una preparación que contiene agregados, la referencia siempre se hará para el número de agregación promedio o para el número promedio de moléculas por agregado, excepto si se indica de otra manera. El término "número de agregación" iguala el número de moléculas que juntas forman a un agregado. Los métodos correspondientes de la determinación de na son bien conocidos en la técnica . Cuando un agregado de lípido se rellena con agua y se rodea con al menos una membrana se denomina una vesícula de lípido. La membrana según se define en esta descripción es una mezcla de al menos tres anfipatos {MFC + MDCi + MDC2) de preferencia en la forma de una bicapa; un componente desestabilizante de membranas por la presente es pot encialmente una combinación de MFC-MDC (es decir, un anfipato mezclado asociado) . Los agregados de la invención se recubren con la mitad, una, o varias bicapas. Éstas también se pueden denominar recubrimientos de anfipato mezclado, y corresponden a una monocapa, bicapa u oligocapas de lipidos, respectivamente. Para un agregado sólido con la superficie que comprende sólo una capa de moléculas (una monocapa) la superficie de agregados Sagiegado proporcionada por el producto del número de agregados y la superficie de moléculas expuestas Smoi Cuia ^agregado ~~ ^a ^molécula Smoiécuia se puede medir ya sea directamente, por ejemplo en una cubeta de Langmuir o con un método difract ornétri co o reflectométrico , si no se puede calcular con cualquier modelo de computación adecuado (por ejemplo HyperChem) . Un agregado con un recubrimiento bicapa tiene un área superficial de sólo la mitad como máximo: Sagregado (bicapa, na ) = 0.5 Sagre gado (monocapa , na) .

El "radio del agregado" ra para un agregado esférico es proporcional a la raiz cuadrada de la superficie del agregado: ^agregado = (Sagregado /4n) u-b otras geometrías de agregado . que requieren la adaptación de la fórmula adecuada. Una "barrera" en el contexto de esta invención es (al igual que en, por ejemplo, la EP 0 475 160 y la WO 98/17255) un cuerpo con poros estrechos que se extienden a través, estos poros estrechos tienen un radio que es al menos 25% menor que el radio de los ESA (considerado como esférico) antes de que los ESA penetren a través de estos poros . El término "estrecho" utilizado junto con un poro implica' que el radio del poro es significativamente, típicamente al menos del 25%, de preferencia al menos del 30% menor que el radio de la entidad probada con respecto a su capacidad para cruzar el poro . La diferencia necesaria típicamente debe ser mayor para los poros más estrechos. Utilizar un · límite del 25% por lo tanto es bastante adecuado para un diámetro de >150 nm mientras que un requerimiento de diferencia >1.00% es más adecuado para los sistemas menores, por ejemplo con diámetro de < 50 nm . Para diámetros de aproximadamente 20 nm, con frecuencia se requiere una diferencia en el diámetro de agregados de al menos 200%. El término "semipermeable" utilizado junto con una barrera implica que una solución puede cruzar las aperturas transbarrera mientras que una suspensión de agregados no adaptables (bastante grande para que se pueda aplicar la definición anterior de poros "estrechos", típicamente de 150-200% mayor que el diámetro de estas aberturas) no lo puede hacer. Las vesículas de lípidos convencionales (liposomas) constituidas de cualquier fosfatidilcolina común en la fase lamelar en gel o si no a partir de cualquier mezcla mol/mol de fosfatidilcolina biológica/colesterol 1/1 o si no comparablement e grandes gotas de aceite, todos tienen el diámetro relativo específico, son tres ejemplos para estos agregados no adaptables. El término "estable" significa que los agregados probados no cambian su diámetro espontáneamente o bajo la tensión mecánica relacionada con el transporte (por ejemplo durante el paso a través de una barrera semipermeable) inaceptablemente, lo cual con mayor frecuencia sólo se debe entender como para un grado farmacéuticamente aceptable. Un cambio de 20-40% normalmente se considera aceptable; la reducción a la mitad o la duplicación del diámetro del agregado es incierta y un cambio mayor en el diámetro típicamente es inaceptable. Alternativa y muy convenientemente, el cambio en el diámetro del agregado resultante del poro que cruza bajo presión se utiliza para evaluar la estabilidad del sistema; luego se aplican los mismos criterios al igual que para poros "estrechos", mutatis mutandis . Para obtener el valor correcto para el cambio de diámetro de los agregados, puede ser necesaria una corrección de los efectos de flujo/vórtice. Estos procedimientos se describen con mayor detalle en la publicación del solicitante en Cevc G . , Schatzlein A., Richardsen H. (2002) Ultradeformable Lipid Vesicles Can Penétrate the Skin and other Semipermeable Barries Intact. Evidence from Double Label CLSM Experiments and Direct Size Measurements . Biochim. Biophys. Acta 1564:21-30. El término "resistencia al transporte en barrera" describe la resistencia de una barrera determinada al transporte de un fluido determinado con o sin agregados suspendidos. Matemáticamente hablando, esta resistencia se determina por la proporción de la presión que impulsa el transporte y la velocidad de transporte (=flujo) : resistencia = delta p / ja. En términos más cualitativos, utilizados en algunos de los ejemplos de este documento, la resistencia de barrera se identifica con volumen de fluido total que se puede filtrar a través de una barrera determinada por cierta presión dentro del tiempo determinado. Alternati amente la presión necesaria para alcanzar cierto flujo se puede utilizar para describir la resistencia de barrera funcionalment e . La resistencia al transporte de barrera en general disminuye linealmente con el número y el área total de poros en el obstáculo de transporte determinado. Para los poros relativamente pequeños el valor de resistencia también puede depender del diámetro de poro promedio, principalmente debido a los efectos de fricción/viscosidad. Además de esto, la resistencia al transporte de barrera es sensible a las características de fluido transportado/suspensión y de esta forma depende bastante de la capacidad de adaptación de las partículas suspendidas y algunas veces de la concentración. En la primera aproximación, esta sensibilidad posterior es debida con la pérdida elástica y viscosa durante el transporte . El término "capacidad de adaptación" del agregado que rige la "curvatura superficial tolerable" se define como la capacidad de un agregado determinado para cambiar fácilmente, y esencialmente de manera reversible, sus propiedades, tales como por ejemplo, la forma, la proporción de alargamiento, y la proporción de superficie a volumen. Para esta invención es esencial el ajuste de la forma del agregado y las propiedades para la tensión anisotrópica provocada por el cruce de poros. Una capacidad de adaptación suficiente implica que un agregado es capaz de mantener diferentes fuerzas o tensión unidireccionales, tales como por ejemplo, presión, sin fragmentación significante, lo cual define un agregado "estable". Si un agregado pasa a través de una barrera cumpliendo con esta condición los términos "capacidad de adaptación" y "deformabilidad" (forma) más "permeabilidad" son esencialmente equivalentes. El paso sin destrucción de los agregados de lipidos mezclados, ultradeformables , a través de poros estrechos en una barrera semipermeable de esta forma es un diagnóstico de la alta capacidad de adaptación del agregado. Si el radio del poro es dos veces menor que el radio del agregado promedio, el agregado debe cambiar su forma y proporción de superficie a volumen al menos al 100% para pasar sin fragmentación a través de la barrera. Un cambio fácil y reversible en la forma del agregado implica una alta deformabilidad del agregado y requiere de una gran adaptación de la proporción de' superficie a volumen. Un cambio en la proporción de superficie a volumen per se implica: a) alta compresibilidad en volumen, por ejemplo en el caso de gotitas compactas que contienen material distinto de, e inmiscible con, el fluido de suspensión; b) alta permeabilidad de la membrana del agregado, por ejemplo en el caso de vesículas que están libres de intercambiar fluidos entre el volumen de vesículas internas y externas. La capacidad de medición de una suspensión de agregado determinada para cruzar una barrera semipermeable con poros estrechos de esta forma ofrece medios simples para probar funcionalmente la capacidad de adaptación del agregado, como se describe en los Ejemplos Prácticos. Esta capacidad para las suspensiones de los agregados suficientemente estables es inversamente proporcional a la resistencia de transporte de barrera eficaz y, en la primera aproximación, a la capacidad de adaptación de la vesícula av = aa (los subíndices v y a denotan la vesícula y el agregado, respectivamente) . Si ningún otro valor de la capacidad de adaptación está disponible, el valor inverso de la resistencia al transporte de barrera o el valor 1/p* , que se define adicionalmente en el texto, se puede utilizar para describir la capacidad de adaptación de los agregados en una suspensión. La capacidad de adaptación de un agregado similar a vesículas depende de la permeabilidad y deformabi lidad reversibles de la membrana de vesículas. La permeabilidad de la bicapa de lípidos se puede evaluar mediante los métodos bien establecidos, tales como por ejemplo, el método de hinchazón osmótica que se describe en muchos documentos científicos y en Phospholipids Handbook, revisado por G. Cevc para Marcel Dekker Publishers (Novedosa York, 1993) . Menos directamente y cuantitativamente, aunque todavía elocuentemente, la permeabilidad bicapa de la vesícula, se puede verificar al comparar el diámetro promedio de agregados antes y después del cruce de poros: el llenado y fragmentación de vesículas es indicativo de la impermeabilidad de la membrana del agregado. En el caso de vesículas de lípidos, lo último es idéntico para la impermeabilidad bicapa de lípidos. La deformabilidad.de la membrana abierta se rige por la flexibilidad de la bicapa de lípidos. Esta cantidad es proporcional a la elasticidad de doblamiento de la bicapa y por lo tanto se determinado por el módulo de doblamiento elástico de la membrana = el módulo de curvatura elástica de una bicapa = B. El último parámetro se puede medir con diversos métodos conocidos en la técnica, entre los que se incluyen mediciones de aspiración mediante pipeta, forma de la vesícula o un análisis de fluctuación, la deformación bicapa bajo tensión en un microscopio de fuerza atómica, etc. La densidad de energía elástica la curvatura bicapa de una vesícula con el radio rves se proporciona por B/2rves2 , que muestra que la mayoría de las bicapas elásticas /flexibles , con los valores B más pequeños, la mayoría son deformables. Para las bicapas de fosf atidilcolina en el B-valor en fase lamelar de fluidos es típicamente del orden de 10-19 J. Este valor es al menos superior un orden de magnitud que el valor correspondiente determinado para una mezcla adecuada de MDC-MFC o MDC- MDC-MFC que es B ~ 5 10"17 J. Esto explica por qué las- mezclas de anfipatos de tres componentes descritas forman bicapas muy flexibles y vesículas bastante deformables. Es importante comprender que cualquier propiedad del sistema que tiende a disminuir la capacidad de adaptación de la forma del agregado también disminuye la probabilidad para el movimiento del agregado a través de los poros con un radio menor que el radio promedio del agregado. La incorporación de grandes cuerpos que no se pueden comprimir (por ejemplo gotitas de aceite) en el interior o entre los agregados que se pueden deformar por lo tanto, disminuye, si no es que el transporte trans-barrera se bloquea. La incompresibilidad del núcleo del agregado tiene un efecto similarmente negativo. Los agregados en ' la forma de vesículas ' (lapido) suspendidas y rellenas con agua casi incompresibles por lo tanto deben expulsar un poco de agua del interior de la vesícula durante la deformación del agregado hasta alcanzar la capacidad de adaptación al/máximo. La introducción de agentes para impartir rigidez de membrana (incluyendo colesterol y otros esteróles, lípidos de cadena larga poco polares, etc., como casi-MFC) en bicapas también disminuye la capacidad de adaptación de los agregados mezclados resultantes. Los agregados similares a vesículas con muchos recubrimientos bicapa (=membranas) también son relativamente no adaptables, (es decir, tienen un valor aa menor, según se define adicionalment e en el texto) y se debe estimularse con una fuerza mayor (es decir, tener un valor p* superior, según se define adicionalment e en el texto) a través de los poros estrechos distinto de los agregados con sólo unos cuantos o sólo uno de estos recubrimientos. Las razones para esto son obvias: en la aproximación más simple, la capacidad de adaptación del agregado es inversamente proporcional al número de bicapas que envuelven cuidadosamente el líquido de un agregado. De forma similar se pueden analizar los cambios de sistema adí cionalmente que impactan negativamente sobre la capacidad de adaptación del agregado. Si una vesícula puede pasar a través de un poro estrecho sin ajustar su diámetro irreversiblemente al diámetro del poro aproximadamente en un intervalo de incertidurabre del 50% o inclusive un 100%, la membrana bicapa de vesícula bajo los términos de este documento se declara que será permeable así como también flexible. Para evaluar la capacidad de adaptación del agregado en lípidos por lo tanto es útil para emplear otro aspecto de la invención, al utilizar el siguiente método : 1) medir el flujo ja de la suspensión de agregados a través de una barrera semi-permeable (por ejemplo gravimétricament e ) para diferentes presiones que impulsan el transporte trans -barrera delta p; 2) calcular la dependencia de la presión de la penet rabilidad de barrera P para la suspensión determinada al dividir cada valor de flujo medido con el valor de presión de impulso correspondiente: P {delta p) = ja {delta p) / delta p; 3) supervisar la proporción del diámetro de vesícula final e inicial 2rves (delta p)/2rves,0 (por ejemplo, con dispersión de luz dinámica), en donde 2rves (delta p) /es el diámetro de la vesícula después del paso de la barrera semi-permeable impulsado por delta p y 2rves,0 es el diámetro de vesícula de inicio, y si se realizan las co ecciones ecesarias para los efectos de la velocidad de flujo; 4) alinear ambos conjuntos de datos P (delta p) vs . rVes {delta p)/rveSfo/ para determinar la variación de co-existencia para la alta capacidad de adaptación y estabilidad del agregado; también es útil, aunque no absolutamente esencial, para someter a parámetros los datos de penetrabilidad experimental dentro del marco de aproximación Maxwell en los términos del valor de presión p* necesario y del valor de penetrabilidad Pmáx máximo que se definen gráficamente en los siguientes esquemas ilustrativos. Las Figuras 1 a 4 ilustran esquemáticamente los principios físicos y moleculares que son fundamentales para el procedimiento mencionado anteriormente y el modelo matemático utilizado para analizar los datos, experimentales correspondientes. Es aceptable resumir todas las contribuciones a una energía de agregado en movimiento (energía/s de deformación, energía térmica, trabajo de esfuerzo cortante, etc.,) en una energía total, individual. Luego se puede tomar la densidad de población en equilibrio de los niveles energéticos del agregado para que corresponda con la distribución de Maxwell. Todos los agregados con una energía total mayor a la energía de activación, E > EAr se concluyen finalmente para penetrar la barrera. La probabilidad de cruce de poros. ara estos agregados luego se determina por: e que es la energía del agregado sin dimensión en unidades de la energía e activación EA. Por lo tanto es aceptable expresar la penetrabilidad de barrera a una suspensión determinada como una función de la presión que impulsa el transporte (=diferenc'ia de presión impulsora) p {=delta p) como: Pmáx es la penetrabilidad máxima posible de una barrera determinada. (Para los agregados con cero resistencia de transporte, esta penetrabilidad es idéntica a la penetrabilidad de flujo del medio de suspensión.) p* es un parámetro ajustable que describe la sensibilidad de presión, y de esta forma la resistencia de transporte, del sistema probado. (Para las barreras con un radio de poro fijo esta sensibilidad es únicamente una función de propiedades del agregado. Para las partículas sin interacción, la sensibilidad se domina por la capacidad de adaptación del agregado, permitiendo realizar la suposición: aa proporcional a 1/p*.) En una modalidad actualmente preferida de la invención, el procedimiento experimental para la determinación cuantitativa de la capacidad de adaptación del agregado es identificar el valor de la capacidad de adaptación de la vesícula con la diferencia de presión inversa necesaria para alcanzar cierto fracción prácticamente relevante, predefinida, de la proporción de flujo-presión máxima alcanzable con la suspensión de vesículas; la utilización de un criterio de penetrabilidad máximo del 50-60% (Praáx) proporciona resultados razonables. Específicamente, todos los valores p* proporcionados en este documento corresponden al 57% del valor PmiX. El valor de la capacidad de adaptación, hasta una constante poco interesante, luego se proporciona por el valor inverso del valor p* que corresponde al 57% del valor Pmáx · Al realizar unas cuántas suposiciones más razonables se puede utilizar el valor p* determinado experimentalmente para calcular la energía de activación EA para el transporte transbarrera de los agregados vesiculares adaptables. La contribución energética dominante al trabajo de la deformación bicapa -energía elástica bicapa; energía de permeabili zación bicapa, según pueda ser el caso-entonces puede ser el valor EA. Por último, la energía elástica bicapa se puede traducir en la densidad de energía elástica de curvatura bicapa, que depende del módulo de curvatura elástica de la bicapa, B, según se explicó anteriormente en el texto. La energía de permeabili zación bicapa se puede relacionar independientemente con el trabajo necesario para romper una membrana bicapa, y de esta forma con la tensión de lisis de bicapa, suponiendo que la energía elástica es mucho menor que la energía de permeabili zación de la membrana. Para vesículas de lípido simples esto se ha realizado por el grupo de B." Frisken (véase, Biophys . J. 74: 2996-3002 (1998) y Langmuir 16: 928--933_ (2000)), entre otros. Estos análisis detallados no son necesarios para optimizar las suspensiones de agregado para el transporte transbarrera, sin embargo, y por lo tanto no se utilizan en la presente solicitud. El "medio de suspensión liquido" o "medio liquido" o "medio liquido adecuado" se definen en la EP 0 475 160 y en la WO 98/17255. Un "anfipato" (o un componente antipático) es cualquier sustancia capaz de formar un ESA o de modificar la capacidad de adaptación de un ESA, cuando entra en contacto con el medio de suspensión liquido . Para la definición más amplia, los anfipatos se dividen en dos subgrupos, los "compuestos para formación membranas" ( FCs) o "constitución superficial" o "sustancia formadora de superficie extendía o para apoyo de superficies", que son capaces de formar agregados de superficie extendida (ESAs), y "los compuestos desestabilizantes membrana" (MDCs) . Lo último típicamente proporciona los ESA formados por los MFC más adaptables. En algunos aspectos los tres compuestos antipáticos, un MFC y dos MDC que forman los ESA luego definen que el MFC solo forma los ESA, el único MDC solo forma pequeños agregados, el otro MDC solo forma opcionalment e pequeños agregados y la combinación de ambos MDC forma pequeños agregados, en contacto con el medio de suspensión líquido. Los ESA y los pequeños agregados se definen en los términos de los números de agregación como se declaró anteriormente . En algunos aspectos, los tres compuestos antipáticos, un MFC y dos MDC que forman los ESA entonces se caracterizan por su solubilidad en el medio de suspensión líquido. Los MFC se definen para que sean menos solubles que los MDC al menos por un factor de 2. En modalidades más preferidas los MFC luego se definen para ser menos solubles que los MDC al menos en un factor de 10 y en modalidades preferidas las solubilidades de los dos MDC difieren al menos en un factor de 2. Alternativa o simultáneamente los MFC se 'definen para ser menos solubles que los MDC en un factor de 10, un MDC forma agregados con superficies que son al menos 2 veces menos extendidos que las superficies de los agregados formados por el MFC y el otro MDC forma agregados con números de agregación al menos 10 veces menores que los números de agregación de los agregados formados por el MFC. Todavía otra posibilidad es definir el MDC como moléculas, que se caracterizan típicamente por la proporción de hidrofilicidad-lipofilicidad (HLB) entre 10 y 20, incluso mejor entre 12 y 18 y con la máxima preferencia entre 13 y 17. En algunos aspectos el MFC y los MDC se definen para formar en combinación de un MFC y dos diferentes agregados de superficie extendida de MDC con superficies que son al menos 50% más extendidas, extendidas que significa mayor, en el promedio que las superficies de los agregados que comprenden sólo dos MDC diferentes solos, con las mismas concentraciones y, en su caso, después del ajuste para los efectos físico-químicos de la ausencia del MFC. Para algunos aspectos se aplica una selección o todas las definiciones a la vez. Dentro del significado de la presente invención el MFC de preferencia es un lípido y de mayor preferencia un fosfolípido según se definirá más adelante . Los anfipatos dentro del significado de la presente invención comprenden las sustancias formadoras de membrana y las sustancias "de borde activo ( t ensoactivas ) " también conocidas de la EP 0 475 160 y la WO 98/17255, aunque dentro de las limitaciones definidas en las reivindicaciones adj untas . El término "fármaco" significa un ingrediente biológica o terapéuticamente activo, por ejemplo un medicamento. A menos que se indique de otra manera, los nombres genéricos propuestos por la Organización Mundial de la Salud (WHC) ) (Nombres Sin Patentar Internacionales Recomendados), tal como se puede encontrar por ejemplo en el Índice Merck, se utilizan para los fármacos, que se especifican con mayor detalle en el texto.

El término "bajo" utilizado junto con el peso molecular de un polipéptido significa una masa molar inferior a 1500 y el término "intermediario" en un contexto similar implica una masa molar entre 1500 y 5000. El término "inferior" utilizado junto con radicales orgánicos, por ejémplo alquilo inferior, alquileno inferior, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, etc., significa que estos radicales orgánicos, a menos que se defina expresamente de otra manera, contiene hasta e incluye 7, de preferencia hasta e incluye 4, átomos de carbono. El término "largo" utilizado junto con un residuo graso unido a un lipido, un surfactante o un fármaco implica la presencia de 10 a 24 átomos de carbono en las cadenas de alquilo, alquenilo, alcoxi, alqueniloxi o aciloxi que individual o conjuntamente, según pueda ser el caso, lleva el nombre clase de "cadenas grasas". Incluido implícitamente en este término, aunque no especificado adicionalmente en detalle, son "cadenas grasas" con al menos un segmento ramificado o cíclico, aunque no polar o poco pola . El uso de corchetes en el texto se relaciona con las concentraciones molares de la sustancia puesta entre los corchetes, excepto si es indica de otra manera. Los términos "superficie activa" y "borde activo" se relacionan con la capacidad de un cierto tercer compuesto para cambiar la tensión superficial y/o la tensión de interfaz en sistemas que comprenden al menos dos compuestos que forman una superficie o interfa z . En esta especificación los términos "compuesto", "sustancia" y "componente" en general indican una especie química individual, que necesita, sin embargo, no ser totalmente uniforme. El término "constante de disociación evidente" se refiere a la constante de disociación medida (es decir, ionización) de un fármaco. Esta constante para muchos fármacos, entre los que se incluyen los NSAID, es diferente en el volumen y en los homo- o het eroagregados . Para el cetoprofeno, el valor pKa en el volumen es de aproximadamente 4.4 mientras que el valor pKa medido sobre la concentración de asociación de fármacos es aproximadamente 5, y disminuye aproximadamente de manera lineal con la resistencia iónica inversa de la solución en volumen. El pKa del cetoprofeno unido a las bicapas de lípidos aumenta con la concentración total de lípidos, y es aproximadamente 6 y 6.45 en las suspensiones con 5% en peso y 16% en peso del lípido total en un amortiguador monovalente 50 mM, respectivamente. Para el diclofenaco, el pKa en el volumen es de aproximadamente 4, mientras que para este fármaco en las bicapas de lipidos se determinó un pKa de ~ 6.1. Los pKa en volumen reportados en la literatura para meloxicam, piroxicara, naproxeno, indometacina e ibuprofeno. es de 4.2 (y 1.9), 5.3, 4.2-4.7, 4.5, y 4.3 (o en algunos reportes 5.3), respectivamente . El término "deformabilidad" del agregado se relaciona estrechamente con el término "capacidad de adaptación". Cualquier cambio mayor en la forma del agregado que no da por resultado en una fragmentación significativa del agregado es indicativo de una deformabilidad suficiente del agregado, y también implica un gran cambio en la proporción de superficie a volumen del agregado deformado. La deformabilidad por lo tanto se puede medir en el mismo tipo de experimentos como se propone para determinar la capacidad de adaptación del agregado, o si no se puede evaluar mediante mediciones ópticas que revelan los cambios de forma reversibles.

El término "NSAID" (fármaco ant i-inflamatorio no esteroideo) típicamente indica una entidad química que actúa como un antagonista de lipoxigenasa , ciclooxigenasa-1 o ciclooxigenasa-2. Los ejemplos incluyen sales de ácidos fenilacéticos sustituidos o ácidos 2-fenilpropiónicos , tales como por ejemplo, alclofenaco, ibufenaco, ibuprofeno, clindanaco, fencloraco,. cetoprofeno, fenoprofeno, indoprofeno, fenclofenaco, diclofenaco, flurbiprofeno, pirprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, carprofeno o cicloprofeno ; ácidos het eroarilacét icos analgésicamente activos o ácidos 2-het eroarilpropiónicos que tienen un radical 2-indol-3-ilo o pirrol-2-ilo , por ejemplo indomet acina , oxmetacina, ' intrazol, acemetazina, cinmet acina , zomepiraco, tolmetina, colpiraco o ácido tiaprófenico; ácidos indeni 1 acét i co s analgésicamente activos, por ejemplo sulindac; ácidos heteroariloxiacéticos analgésicamente activos, por ejemplo benzadac; Los NSAIDS provenientes de la familia de oxicame incluyen piroxicam, droxicam, meloxicam, tenoxicam; fármacos también interesantes provenientes de la clase NSAID son, meclofenamato , et c .

Una lista de los NSAID normalmente utilizados se proporciona en la siguiente tabla: NSAID Algunos nombres comerciales comunes Ace aminofene Tylenol Cimicifuga Artrol Salicilato de colina-salicilato de Trilisate Diclofenaco como sal de Na: Apo-Diclo, Apo- Diclo SR, Arthrotec, Diclofenac Ect, Novo-Difenac, Novo-Difenac, SR, Nu-Diclo, Taro-Diclofenac, Voltaren, Voltaren SR; como sal de : Voltaren Rapide Diflunisal Apo-Diflunisal, Dolobid, Novo- Diflunisal, Nu-Diflunisal Etodolac ?ltradol Fenoprofeno calcio Nalfon Floctafenina Idarac Flnrbiprofeno Ansaid, Apo-Flurbiprofen FC, Froben, Froben SR, Novo- Flurprofen, Nu-Flurbiprofen Ibuprofeno Actiprofen, Advil, Advil Cold & Sinus, Amersol, Apo-Ibuprofen, Excedrin IB, Medipren, otrin, Motrin IB, Novo-Profen, Nuprin, Nu-Ibufrofen Indometacina Apo-Indomethacin, Indocid, Indocid SR, Indolec, Novo-Methacin, Nu- indo, Pro-Indo, Rhodacine Cetoprofeno Apo-Keto, Apo-Keto-E, Novo-Keto, Novo-Keto-Ec, Nu-Cetoprofen, Mu- Cetoprofen-E, Orudis, Orudis E, Orudis SR, Oruvail, PMS- Cetoprofen, P S-Cetoprofen-E, Rhodis, Rhodis-EC erotolaco trometamina Acular, Toradol Salicilato de magnesio Back-Ese-M, Doan' s Backache Pilis, Herbogesic Ácido mefenámico Ponstan Nabumetona Relafen Naproxeno Apo-Naproxen, Naprosyn, aprosyn-E, Naxen, Novo-Naprox, Nu-Naprox, PMS-Naproxen; o en la forma de sodio: Anaprox, Anaprox DS, Apo- Napro-Na, Naproxin-Na, Novo-Naprox Sodium, Synflex DS Oxifenbutazona Oxybutazone Fenilbutazona Alka Fenil, Alka Phenylbutazone, Apo-Phenylbutazone, Butazolidin, Novo-Butazone, Phenilone Plus Piroxicam Apo-Piroxicam, Feldene, Kenral- Piroxicam, Novo-Pirocam, Nu-Pirox, P S-Piroxicam, Pro Piroxicam, Rho- Piroxicam Salsalato Disalcid Salicilato de sodio Apo-Sulin, Dodd's, Dodd' s Extra- Strength, Sulindac, Clinoril, Novo-Sundac, Nu-Sulindac, Sulindac Tenoxicam obiflex Ácido Tiaprofénico Albert Tiafen, Apo-Tiaprofenic, Surgam, Surgam SR Tolmetina sodio Novo-Tolmetin, Tolectin El término N,fosf lípido" tiene, por ejemplo, la fórmula R3 O 1 I R1-CHrC-CH2-0-P-0-R4 (1) l I R2 OH en la cual uno de los radicales R1 y R2 representa hidrógeno, hidroxi o Cl-C4-alquilo, y el otro radical representa una cadena grasa larga, en especial un alquilo, alquenilo, alcoxi, alqueniloxi o aciloxi, cada uno que tiene de 10 a 24 átomos de carbono, o ambos radicales R1 y R2 representan una cadena grasa larga, en especial un alquilo, alquenilo, alcoxi, alqueniloxi o aciloxi cada uno que tiene de 10 a 24 átomos de carbono, R3 representa hidrógeno o C1-C4-alquilo, y R4 representa hidrógeno, Cl-C7-alquilo sustituido opcionalmente o un radical carbohidrato que tiene de 5 a 12 átomos de carbono o, si ambos radicales R1 y R2 representan hidrógeno o hidroxi, R4 representa un radical esteroideo, o una sal del mismo. Los radicales Rl, R2 , R3 , y R4 se seleccionan típicamente para asegurar que la membrana bicapa de lípidos está en la fase lamelar de fluidos durante la aplicación práctica y es una buena coincidencia para el fármaco de elección. En un fosfolípido de la fórmula 1, Rl , R2 o R3 tienen el significado de que Cl-C4-alquilo es de preferencia metilo, aunque también puede ser etilo, n-propilo, o n-butilo. Los términos alquilo, alquenilo, alcoxi, alqueniloxi o aciloxi tienen su significado usual. Las cadenas grasas largas unidas a un fosfolipido también se pueden sustituir en cualquiera de las formas usuales . Alquilo Rl o R2 de preferencia es de cadena recta con un número par de 10 a 24 átomos de carbono, por ejemplo ji-decilo, n-dodecílo (laurilo), n-tetradecilo (miristilo), n-hexadeci lo (cetilo), n-octadecilo (estearilo), n-eicosilo ( araquinilo ) , n-docosilo (behenilo) o n-tet racosilo ( lignocerilo ) .

En éstas y todas las siguientes definiciones relacionadas, son útiles los derivados intermedio numeró impar, aunque son menos preferidos. Alquenilo Rl y/o R2 de preferencia es de cadena recta con un número par de 12 a 24 átomos de carbono y un doble enlace, por ejemplo 9-cís-dodecenilo ( lauroleilo ) , 9-cis-tetradecenilo (miristoleilo), 9- cis-hexadecenilo ( palmitoleinilo ) , 9-cis-octadecenilo (petroselinilo) , 6-trans-octadecenilo (petroselaidinilo ) , 9-cis-octadecenilo (oleilo), 9- trans-oct adecenilo ( elaidinilo ) , 9-cis-eicosenilo ( gadoleinilo ) , 9-cís-docosenilo ( cetoleinilo ) o 9-cis-tetracosoilo (nervonilo) . En éstas y todas las siguientes definiciones relacionadas, los otros tran-derivados correspondientes también son potencialment e útiles pero son menos preferidos. Alcoxi Rl y/o R2 de preferencia es de cadena recta con un número par de 10 a 24 átomos de carbono, por ejemplo n-deciloxi, n-dodeci loxi (lauriloxi), n -tet radeciloxi (miri stiloxi ) , n-hexadeciloxi (cetiloxi), n-octadeciloxi ( esteariloxi ) , n-eicosiloxi ( araquinilooxi ) , n-docosoiloxi (beheniloxi) o n-t et racosoiloxi ( lignoceriloxi ) . Alqueniloxi Rl y/o R2 de preferencia es de cadena recta con un número par de 12 a 24 átomos de carbono, por ejemplo 9-cis-dodeceniloxi ( lauroleiloxi ) , 9-cis-tetradeceniloxi (miri stoleiloxi ) , 9-cis-hexadeceniloxi (palmitoleiniloxi) , 6 -cis-octadeceniloxi , (petroseliniloxi ) , 6- trans -octadecenil oxi (petroselaidiniloxi) , 9 -cis-octadeceniloxi (oleiloxi), 9- trans-octadeceniloxi ( elaidiniloxi ) , y 9 -c s-ei coseni 1 o (gadoleiniloxi) , -cis-docosenilo ( cetol e ini loxi ) o 9-cis-tetracosoilo (nervoniloxi ) . Aciloxi Rl y/o R2 de preferencia es de cadena recta con un número par de 10 a 24 átomos de carbono, por ejemplo alcanoiloxi o alquenoiloxi , de preferencia 12-decanoiloxi , n-dodecanoiloxi (lauroiloxi) , n-tetradecanoiloxi (miristoiloxi ) , n-hexadecanoiloxi ( palmito i 1 oxi ) , n-octadecanoiloxi ( est ear-oi loxi ) , n-eicosanoiloxi ( araquinoiloxi ) , n-n-docosoaniloxi ( behenoiloxi ) y n-tetracosanoiloxi ( lignoceroiloxi ) . Alquenoiloxi Rl, y/o R2 de preferencia es de cadena recta con un número par de 10 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 9-cís-dodeceniloxi (lauroleoiloxi ) , 9 -cis-tetradecenoiloxi (mirist oleoiloxi ) , 9 -cis-hexadecenoiloxi (palmit oleinoiloxí ) , 6 -cis-oct adecenoiloxi (petroselinoiloxi ) , 5- t rans-octadecenoiloxi (petroselaidinoiloxi ) , 9 -cis-octadecenoiloxi (oleoiloxi), 9- trans-octadecenoiloxielaidinoiloxi ) , y 9 -cís-eicosenoiloxi ( gadoleinoiloxi ) , 9-cis-docosenoiloxi ( cetoleinoiloxi ) y 9-cis-t etracosenoi loxi ( nervonoiloxi ) . Cl-C7-alquilo R4 sustituido opcionalmente es, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, isobutilo o i. -butilo que se puede sustituir por grupos ácidos por ejemplo, carboxi o sulfo, por grupos ácidos y básicos, por ejemplo, carboxi y amino, el grupo amino que está en la posición alfa para el grupo carboxi, por grupos hidroxi libres o eterificados, es posible para los dos grupos hidroxi eterificados que se unan entre si por un radical hidrocarburo bivalente, por ejemplo metileno, etileno, etilideno, 1 , 2-propileno o 2 , 2-propileno ; o por halógeno, por ejemplo cloro o bromo, por alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo metoxi- o e oxi-carbonilo , ? por alcansulfonilo inferior, por ejemplo metansulfonilo . C1-C7 -alquilo R4 sustituido es, por ejemplo, carboxi-alquilo inferior, por ejemplo carboximetilo , 2-carboxietilo o 3-carboxi-n -propilo, ( omega-amino-omega-carboxi-alquilo inferior, por ejemplo 2-amino-2 -carboxietilo o 3 -amino- 3 - carboxi -n -propilo , hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo 2-hidroxietilo o 2 , 3-dihidroxipropilo , alcoxi inferior-alquilo inferior, por ejemplo metoxi- o etoxi-metilo , 2-metoxietilo o 3 -meto i -n -propilo, alquilenedioxi inferior-alquilo inferior, por ejemplo 2,3-etilenedioxipropilo o 2 , 3- ( 2 , 2-propileno ) -dioxi-propilo, o halo-alquilo inferior, por ejemplo cloro-o bromo-metilo, 2-cloro- o 2-bromo-etilo , 2- o 3-cloro- o 2- o' 3-bromo -n -propi 1 o . C1-C7 -alquilo R4 sustituido de preferencia es etilo sustituido por tri-alquilamonio inferior, por ejemplo trimetil- o triet il-amonio , por ejemplo 2-t rimetilamonio-et ilo o 2 -amonio-etilo , o es, por ejemplo omega-amino-omega-carboxi-alquilo inferior, por ejemplo 2-amino-2 -carboxieti lo . Un radical carbohidrato R4 que tiene de 5 a 12 átomos de carbono es, por ejemplo, un radical monosacárido natural que se deriva de una pentosa o hexosa presente en la forma de aldosa o cetosa. Las definiciones detalladas de los radicales carbohidrato más relevantes (pentosas, hexosa s , disacáridos, etc.) se proporcionan en la patente EP 0 475 160 por el mismo solicitante. Un radical R4 esteroideo, por ejemplo, es un radical esterol que se esterifica por grupo fosfatidilo a manera del grupo hidroxi ubicado en la posición 3 del núcleo del esferoide. Un radical de esterol, por ejemplo, es el lanosterol, sitosterol, coprostanol, colestanol, ácido glucocólico, radical de ergosterol o estigmast erol , de preferencia el radical de colesterol . Si R4 representa un radical esteroideo, Rl y R2 de preferencia son hidroxi y R3 es hidrógeno. Los fosfolipidos de la fórmula 1 pueden estar en la forma de ácidos libres o en la forma de sales.

Las sales se forman por la reacción del ácido libre de la fórmula II con una base, por ejemplo una solución acuosa diluida, de hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, sodio o potasio, hidróxido de magnesio o calcio, una solución de amoniaco acuoso diluido o una solución acuosa de una amina, por ejemplo una mono-, di- o tri-alquilamina inferior, por ejemplo etil-, dietil- o trietil-amina , 2-hidroxieti 1-tri-Cl-C 4 -alquil -amina , por ejemplo colina, y un aminoácido básico, por ejemplo lisina o arginina. Un fosfolipido de la fórmula 1 tiene especialmente dos radicales aciloxi Rl y R2 , por ejemplo alcanoiloxi o alquenoiloxi , por ejemplo lauroiloxi, mirist oiloxi , palmitoiloxi , estearoiloxi , araquinoiloxi , oleoiloxi, linoiloxi o lino leo i loxi , y es, por ejemplo, lecitina natural (R3 = hidrógeno, R4 = 2-trimetilamonio etilo) o cefalina (R3 = hidrógeno, R4 = 2-amonio etilo) que tiene diferentes radicales aciloxi Rl y R2 , por ejemplo lecitina de huevo o cefalina de huevo o lecitina o cefalina provenientes de frijoles de soya, lecitina sintética (= fosfatidilcolina ) o cefalina (= fosfatidiletanolamina ) que tiene radicales aciloxi Rl y R2 diferentes o idénticos, por ejemplo 1-palmitoil-2-oleoilo fosf atidilcolina o fosfatidiletanolamina o dipalmitoilo , distearoilo, diaraquinoilo , dioleoilo, dilinoilo o dilinoleoilo fosf atidilcolina o fosf atidiletanolamina , fosfatidil serina natural (R3 = hidrógeno, R4 = 2-amino-2-carboxietilo ) que tiene diferentes radicales aciloxi Rl y R2 , por ejemplo fosfatidil serina proveniente de cerebro bovino, fosf atidilserina sintética que tiene radicales aciloxi Rl y R2 diferentes o idénticos, por ejemplo dioleoil-, dimiristoil- o dipalmitoil-fosf atidil serina, o ácido fosfatidico natural (R3 y R4 = hidrógeno) que tiene diferentes radicales aciloxi Rl y R2. Un fosfolipido de la fórmula 1 también es un fosfolipido en el cual Rl y R2 representan dos radicales alcoxi idénticos, por ejemplo n-t et radeciloxi o n-hexadeciloxi ( ditetr adecilo sintético o dihexadecil fosfatidilcolina o fosf atidiletanolamina ) , Rl representa alquenilo y R2 representa aciloxi, por ejemplo miristoiloxi o palmitoiloxi (plasmalógeno, R3 = hidrógeno, R4 = 2-t rimetilamonio etilo) , Rl representa aciloxi y R2 representa hidroxi ( 1 i sofo s fa t idil colina o lisofosfatidiletanolamina natural o sintética, por ejemplo 1-miristoil- o 1-palmitoil-liso-fosfatidilcolina o -fosfatidiletanolamina; lisofosfatidil serina natural o sintética, R3 = hidrógeno, R4 = 2 -amino-2 -carboxi eti 1 o , por ejemplo lisofosfatidil serina proveniente de cerebro bovino o 1-miris toil- o 1-palmitoil-lisofosfatidil serina, lisofosfatidil glicerina sintética, R3 = hidrógeno, R4 = CH2OH-CHOH-CH2-, natural o ácido lisofosfatidico sintético, R3 = hidrógeno, R4 = hidrógeno, por ejemplo ácido lisofosfatidico de huevo o ácido de 1-lauroil-, 1-miristoil- o 1-palmitoil-lisofosfatidico) . ün lipido que es análogo para el fosfolipido mencionado anteriormente y puede reemplazar el último es, por ejemplo, un análogo de lisofosfatidilcolina, por ejemplo 1-lauroil-l , 3-propandiol-3-fosforil colina, un monoglicérido , por ejemplo monooleina o monomiristina, un cerebrósido, un gangliósido, o un glicérido que no contiene un grupo fosforilo o fosfonilo libre o esterificado en la posición 3, por ejemplo un diacilglicérido o l-alquenil-l-hidroxi-2-acilglicérido, que tiene los grupos acilo o alquenilo mencionados en los cuales el grupo 3-hidroxi se eterifica por uno de los radicales carbohidrato mencionados, por ejemplo un radical de galactosilo, por ejemplo monogalactosil glicerina.

Los lipidos y ciertos surfactantes mencionados anteriormente y más adelante que tienen un átomo de carbono quiral pueden estar presentes tanto en la forma de mezclas racémicas como en la forma de enant iómeros ópticamente puros en las composiciones farmacéuticas que se pueden preparar y se pueden utilizar de acuerdo con la invención. El término "radical de esterol" significa, por ejemplo, el lanosterol, sitosterol, coprostanol, colestanol, ácido glicocólico, radical de ergosterol o de estigmasterol, es de preferencia el radical de colesterol, aunque también puede ser cualquier otro radical de esterol conocido en la técnica. El término " surfactante" también tiene su significado usual. Una larga lista de surfactantes relevantes y definiciones relacionadas con surfactantes se proporcionan en la EP 0 475 160 y la USP 6 165 500 que se adjuntan se incluyen explícitamente como referencia y en los Manuales de surfactantes o farmacéuticos adecuados, tales como por ejemplo, Handbook of Industrial Surfactants o US Pharmacopoeia, Pharm. Eu . , etc. La siguiente lista por lo tanto, sólo ofrece una selección, lo cual no significa que esté completa o sea exclusiva, de diversas clases de surfactantes que son particularmente comunes o útiles junto con la presente solicitud de patente. Esto incluye ácidos grasos de cadena larga ionizada o alcoholes grasos de cadena larga, sales amónicas grasas de cadena larga, tales como por ejemplo, sales de alquil- o alquenoil-trimetil-, -dimetil- y -met il-amonio ,· sales de alquil- o alquenoil-sulfato , dimet il-aminóxidos de cadena grasa larga, tales como por ejemplo, alquil- o alquenoil-dimetil-aminóxidos , cadena grasa larga, por ejemplo alcanol, dimet il-aminóxidos y especialmente dodecil dimetil-aminóxido, cadena grasa larga, por ejemplo alquil -N -metilglucamidas y alcanoil-N-metilglucamidas , tales como por ejemplo, MEGA-8, MEGA- 9 y MEGA- 10 , -N , -dimet i 1 gl i ciña s de cadena grasa larga, por ejemplo N -alquil -N , N -dimetilglicinas , 3- (dimetilammonio de cadena grasa larga ) -alcansulfonatos , por ejemplo 3- ( acildimet ilammonio ) -alcansulfonatos , derivados de cadena grasa larga de sales de sulfosuccinato , tales como por ejemplo, sales de bis (2-etilalquil ) sulfosuccinato , sulfobet alnas de cadena grasa larga, por ejemplo acil-sulfobetaí ñas , betainas de cadena grasa larga, tales como por ejemplo, EMPIGEN BB o ZWITTERGENT-3-16 , -3-14, -3-12, -3-10 o -3-8, o éteres de polietilen-glicol-acilfenilo , especialmente éter de nonaet il en-gli col -o ct i 1 f enilo , polietilen éteres de cadena grasa larga, en especial éteres de polietilen-acilo , tales como por ejemplo éter de nonaetilen-decilo , éter de nonaetilen-dodecilo o éter de octaetilen-dodecilo , éteres de polietileneglicol-isoacilo, tales como por ejemplo, éter de octaetilenglicol-isotridecilo, ésteres de cadena grasa de polietilenglicol-sorbitán, por ejemplo ésteres de polietilenglicol-sorbitán-acilo y en especial monolaurato de poliet ilenglicol (por ejemplo Tween 20), monooleato de polietilenglicol-sorbitán (por ejemplo Tween 80), monolauroleilato de polietilenglicol- sorbit án , monopetroselinato de polietilenglicol- sorbitán , monoelaidato de polietilenglicol- sorbítán , miristoleilato de polietilenglicol- sorbitán , palmitoleinilato de polietilenglicol- sorbitán , petroselinilato de polietilenglicol- sorbitán , éteres de cadena g asa larga de polihidroxietileno, por ejemplo, éteres de polihidroxiet ilen-acilo , tales como por ejemplo, lauril éteres de polihidroxietileno, miristoil éteres de polihidroxietileno, polihidroxietilen-cet iles tearilo , éteres de polihidroxietilen-palmitilo, éteres de polihidroxiet ilen-oleoilo , éteres de polihidroxiet ilen-palmitoleoilo , polihidroxietilen-linoleilo, éteres de polihidroxietilen- , o 6, u 8, o 10, o 12-laurilo, miristoilo, palmitoilo , palmitoleilo , oleoilo o linoeilo (serie Brij ) , o en los ásteres correspondientes, polihidroxietilen-laurato , -miristato , -palmitato, -estearato u -oleato, especialmente polihidroxietilen-8-estearato (Myrj 45) y polihidroxietilen- 8 -oleato , aceite de ricino polietoxilado 40 (Cremophor EL), cadena grasa mono larga de sorbitán, por ejemplo alguilato (serie Arlacel o Span) , en especial como monolaurato de sorbitán (Arlacel 20, Span 20) o monooleato, cadena grasa larga, por ejemplo, acil-N-metilglucamidas, alcanoil-N-metilglucamidas , en especial decanoil-N-metilglucamida, dodecanoil-N-metilglucamida u oct ade canoil- -metilglucamida , sulfatos de cadena grasa larga, por ejemplo alquil-sulfatos , sales de alquil sulfato, tales como por ejemplo, luril-sulfato (SDS), oleoil-sulfato ; tioglucósidos de cadena grasa larga, tales como por ejemplo, alquiltioglucós idos y en especial heptil-, octil-, nonil y decil-beta-D-tioglucopiranósido; derivados de cadena grasa larga de diversos carbohidratos, tales como por ejemplo, pentosas, hexosas y disacáridos, en especial, alquil-glucósidos y maltósidos, tales como por ejemplo, hexil-, heptil-, octil-, nonil- y decil-beta-D-glucopiranósido o D-maltopiranos ido ; además una sal, en especial una sal sódica, de colato, desoxicolato, glucocolato, glucodesoxicolato , taurodesoxicolato, taurocolato, una sal de ácido graso, especialmente oleato, elaidato, linoleato, laurato, o miristato, con mayor frecuencia en la forma de sodio, lisofosfolipidos , ácido n-octadecilen-glicerofos fatídico, octadecilen-fosforilglicerol, octadecilen-fosforilserina o fosfatidilcolina , ácidos glicero-fosfatídicos de cadena grasa ii-larga, tal como por ejemplo ácidos n-acil-glicero-fos fatídicos, especialmente los ácidos lauril glicero-fosfatídicos , ácido oleoil-glicero-fosfatídico, fosforilglicerol de cadena grasa n-larga, tal como por ejemplo, n-acil-fosforilglicerol , especialmente lauril-, miristoil-, oleoil- o palmitoeloil-fosforilglicerol , fosforilserina de cadena grasa n-larga, tal como por ejemplo, n-acil-fosforilserina, especialmente lauril-, miristoil-, oleoil- o palmitoeloil-fosforilserina, ácido n-tetradecil-glicero-fosfatídico, n-tetradecil-fosforilglicerol , ritetradeci1-fos foril s eriña , los elaidoil-, vaccenil-lisofosfolipidos , los fosfolípidos de cadena corta correspondientes, así como también todos los tensoactivos y de esta forma polipéptidos desestabilizantes de membranas. Las cadenas de ' surfactantes se seleccionan típicamente para estar en un estado fluido o al menos serán compatibles con el mantenimiento del estado de cadena fluida en los agregados portadores . El término osfolipido similar a surfactante" significa un fosfolípido con solubilidad, y otras propiedades relevantes, similares a aquellas de ' los surfactantes correspondientes mencionados en esta solicitud, en especial en las Reivindicaciones 104 y 105. Un fosfolípido similar a surfactante no iónico por lo tanto debe tener la solubilidad del agua, e idealmente también proporciones de difusión/intercambio de agua, etc., similares a aquellas de un surfactante no iónico relevante. Los lípidos y ciertos surfactantes mencionados anteriormente y más adelante tienen un átomo de carbono quiral que puede estar presente tanto en la forma de mezclas racémicas como en la forma de enantiómeros ópticamente puros en las composiciones farmacéuticas que se pueden preparar y se pueden utilizar de acuerdo con la invención.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: Deformación de configuración: representación esquemática de la deformación de configuración del agregado durante el cruce del poro. Figura 2: Deformación del costo de energía: nivel de energía asociado con diferentes estados de la deformación del agregado que resulta de un paso del agregado reforzado a través de un poro estrecho en una barrera semi-permeable . Figura 3: Deformación y Penet abilidad : penetrabilidad de una barrera porosa semi-permeable a la suspensión de vesículas menor al diámetro de poro promedio en la barrera como una función de la presión transbarrera que impulsa la suspensión a través de la barrera . Figura 4: Redistribución molecular en una bicapa de lípidos para envolver el agregado durante la deformación del agregado y el cruce de poros, lo cual disminuye la energía de activación para el transporte transbarrera. Figura 5: Ilustración esquemática de la función desempeñada por los componentes desestabilizantes de membranas sobre la capacidad de adaptación de la bicapa de lípidos. El efecto de la concentración relativa del segundo componente desestabilizante de membranas se muestra en el recuadro. La capacidad de adaptación de la vesícula bicapa como una función de la concentración absoluta de los componentes desestabilizantes de membranas ( surfactantes ; MDCx + MDC2) y de la concentración relativa de estos componentes en las tres bicapas de componentes mezclados con base en un lípido {MFC) , como el componente formador de membranas. La presencia del segundo componente desestabilizante de membranas puede aumentar la capacidad de adaptación de la bicapa desproporcionalment e , discutiblemente aumentando la deformabilidad de bicapa de lípidos y la permeabilidad. Esto es presumiblemente debido al acoplamiento /interacción de MDC1-MDC2 que es proporcional al parámetro m; aunque no se representa, MFC-MDCx o acoplamiento/interacción de MFC-MDC2 puede ser similarmente importante. Los valores de la capacidad de adaptación absolutos y la forma de la curva precisa dependen de la elección específica de los parámetros modelo y por lo tanto pueden ser diferentes de los únicos mostrados. Figura 6: Efecto del segundo anfipato desestabilizante de membranas (SDS; MDC2) en el fosfolípido mezclado (SPC, MFS ) Tween 80 (primer anfipato desestabilizante de membranas, MDCi) bicapas con concentración relativa en aumento de lo último en la Resistencia de Transporte de Barrera, medido con un método experimental simple (SE ) . Las curvas se dibujan simplemente para guiar al ojo. Se muestra el efecto de cambiar la proporción molar del segundo (Tween80= ) y el tercer ( sur f-act ante ; SDS) componente de sistema anfipático, relativamente al primer componente del sistema anfipático ( fo s folipido ; SPC), sobre la resistencia de la suspensión de lipidos mezclada resultante con la filtración a través de una barrera con diámetro de poro de 0.2 micrómetros (panel izquierdo) . El diámetro de vesícula inicial y final fue significativamente mayor que el diámetro de poro promedio. Figura 7: Penetrabilidad de barrera dependiente de la Presión para tres suspensiones diferentes de vesículas bicapa mezcladas, impulsadas a través de poros estrechos, como una función de la segunda concentración de surfactantes . Se ejemplifica el efecto de un biosurfactante cargado, colato de sodio, en las mezclas con otro surfactante (Tween 80) que contienen bicapas de fosfolípidos sobre la capacidad de las suspensiones de vesícula de lipidos resultantes para penetrar a través de una barrera semipermeable bajo la influencia de la presión hidrostática transbarrera. La penetrabilidad de barrera dependiente de la presión para tres diferentes suspensiones de vesículas bicapa mezcladas, impulsadas a través de poros estrechos, como una función de la segunda concentración de surf actant es . Figura 8: Ilustra la penetrabilidad de las suspensiones preparadas como se describe en los ejemplos 143 (·) y 144 (o) . Las curvas se calcularon dentro del marco del modelo de distribución de energía de Maxwell, al utilizar la fórmula (*) . Figura 9: Curvas de penetración para diferentes mezclas de SPC/KT: ?=2. 5/1 SPC/KT, ? 3/1 SPXC/KT, V 4/1 SPC/KT, SPC/Tween 1/1 Transfersomes® como una suspensión de Referencia. Las curvas se calcularon dentro del marco del modelo para ajuste de datos descrito anteriormente, al utilizar la ecuación (*) . Figura 10: Curvas de penetración para la formulación -SPC/KT 3/1 mol/mol sin (o) y con (·) 10 rel-% molar de Tween 80. Tween-Transfersomes®* de referencia. Las curvas se ajustaron a los datos utilizando la ecuación (*) . Figura 11: Área bajo la curva (AUC) que refleja el suministro acumulativo de fármacos calculado a partir de los resultados farmacocinét icos medidos con diferentes formulaciones de cetoprofeno (KT) probadas en cerdos (n = 4) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención describe suspensiones de los ESA complejos con al menos tres componentes antipáticos, uno de los cuales es formador de membranas y al menos dos de los cuales son desestabilizantes de membranas los cuales se pueden suspender, por ejemplo, en un medio liquido polar, farmacéuticamente aceptable, adecuado y cargado con al menos un compuesto biológicamente activo, que puede corresponder a uno los anfipatos. Una característica esencial de estos agregados relativamente grandes es la capacidad para penetrar en los poros en las barreras semi-permeables incluso cuando el radio del poro es significativamente, es decir, al menos 25% y con frecuencia más del 40% o incluso mayor al 50% y de mayor preferencia más del 70% menor que el radio del agregado promedio antes de cruzar la barrera. Otra característica importante de los agregados presentados en este documento es que la concentración relativamente baja de uno de los dos componentes desestabilizantes de membranas, que es menor a la concentración necesaria para alcanzar la alta deformabilidad de conformación del agregado cuando este componente se utiliza para sus propios fines. La alta deformabilidad del agregado es un requisito previo para alcanzar un flujo de suspensión, prácticamente útil, es decir, suficientemente alto a través de una barrera, del tal forma que alcance, en orden de magnitud, el flujo del medio de suspensión. La otra condición necesaria es la estabilidad suficiente del agregado, lo cual asegura que el radio promedio del agregado después de cruzar la barrera todavía es al menos del 40%, con mayor frecuencia es al menos del 50% y más típicamente es al menos 100% mayor que el radio del poro. La alta deformabilidad y la estabilidad suficiente de los agregados que pueden cruzar las barreras semipermeables se sub-résumen en el término capacidad de adaptación del agregado que se somete a parámetros como aa . Los agregados complejos bastante adaptables aventajan en su capacidad para transportar ingredientes activos a través de las barreras semipermeables, tales como por ejemplo, piel de mamífero. La presente invención se relaciona especialmente con la selección de un componente antipático desestabilizante de membranas del sistema de tal forma que pueda estimular la deformabilidad de los agregados mezclados apoyada por la elección juiciosa de los otros componentes del sistema a efecto de mejorar la penetración de barrera mediante estos agregados. La invención también muestra la forma de seleccionar la concentración de anfipatos total correcta y, en su caso, la ionización de anfipatos en suspensiones de agregados mezclados. La invención además se relaciona con la preparación y aplicación de las suspensiones resultantes en formulaciones farmacéuticas, con un enfoque sobre la aplicación epicutánea por encima, o con menor frecuencia en el interior de, las criaturas de sangre caliente. Se descubrió inesperadamente que la incorporación de un componente adicional, adecuado desestabilizante de membranas antipáticas ( MD C2 ) en los agregados bi-component e mencionado anteriormente { MFC+MD Ci ) puede aumentar la capacidad de adaptación del agregado tri-component e resultante { MFC + MDCi + MD C2 ) a a { MFC + DC2 + MDC2 ) > a a { MFC +MD C1 ) y de esta forma aumenta la deformabilidad de configuración de los agregados resultantes. Esto disminuye la presión p* necesaria para impulsar el flujo de suspensión sustancial a través de una barrera: p* { MFC + MD Ci +MDC2 ) < p* [ MFC + MD Cj ) . La capacidad de al menos los tres agregados tri-component e para moverse a través de una barrera semipermeable por tanto se aumenta. Este hallazgo es sorprendente ya que las gotas cubiertas por una membrana bicapa bi-component e ya tienen una alta capacidad de cruce de barrera en comparación con las gotas envueltas por una bicapa de lipidos individual: aa(MFC + MDd) » aa (MFC) . Al parecer, el tercer componente del agregado, que actúa como un segundo componente desestabilizante de membranas, puede aumentar o apoyar el transporte -lo cual permite que la capacidad de adaptación del agregado sea mayor de lo esperado normalmente: aa {MFC + MDCX + MDC2) > aa(MFC + MDCz) y aa(MFC + MDd + MDC2) > aa (MFC + MDC2) . Esto se ilustra en el recuadro de figura 5. La membrana bicapa tri-componente que comprende un lipido (MFC) , un primer sur fact ante/fármaco anfipático adecuado (MDCi) y un segundo surfactant e / fármaco anfipático adecuado (MDC2) también puede requerir a una menor presión de impulso para alcanzar el transporte transbarrera: p* (MFC + MDd + MDC2) < p*(MFC + MDC2) . Adicional o alternativamente, una cantidad total inferior del segundo anfipato desestabilizante de bicapas que puede bastar para obtener agregados suficientemente adaptables, de tal forma que pueda cruzar una barrera semipermeable. La función de ambos componentes desestabilizantes de membranas es pot encialment e , aunque no necesariamente de manera cuantitativa, intercambiable (véase la Figura 5) . Específicamente, se encontró que la concentración relativa del tercer componente, el cual actúa como el anfipato desestabilizante de membranas en al menos una suspensión cuaternaria (medio de suspensión líquido + MFC + ???? + MDC2 de preferencia agua.+ lípido+ fármaco + surf actante) que contiene los agregados con una capacidad de adaptación alta, se puede mantener por debajo del MDC2 necesario, de preferencia el surfactante, la concentración en una suspensión ternaria (medio de suspensión líquido + MFC + MDC2 de preferencia agua+lípido+surfactante ) que contiene los agregados de la capacidad de adaptación similar: aa{MFC + MDCj + MDC2) ¾ aa(MFC + MDC2) y [MDC2] tri-componente < bi-ccmponente O 3. a {MFC + MDCX + MDC2') * aa(MFC + DCj) y [MDC1 ] tri-componente < [MDd]hi-componente/ los valores en corchetes denotan las concentraciones molares del componente de membrana. Los ejemplos prácticos proporcionan diversas ilustraciones para esto. En nuestra opinión, este fenómeno refleja una sinergia entre la acción de dos componentes bicapa, por ejemplo, entre ambos constituyentes desestabilizantes de membranas (de preferencia, fármacos antipáticos, surfactantes ) ; MDCi, MDC2) . La dependencia de la curva de adaptabilidad sobre la magnitud del parámetro de acoplamiento m, documentada en el recuadro de la figura 5, apoya esta noción. Además se sugiere que la interacción de dos componentes desestabilizantes de membranas juntos constituye las bicapas de lipidos tri-componentes más permeables y/o más flexibles que las membranas bicapa bi-componentes en las cuales está faltando uno de estos MDC. Esto significa que: aa ( [MFC] + [MDC1] + [MDC2] > aa [MFC] + [MDC1] ) y • aa ( [MFC ] + [MDCi ' ] + [MDC 2 ' ] > aa [MFC ' ] + [MDC2 ' ] ) , los símbolos de concentración similar significan una concentración idéntica de componentes de membrana. Los valores p* correspondientes típicamente exhiben el comportamiento inverso de los valores aa. De preferencia, la capacidad de adaptación del agregado cumple con la condición aa { [MFC] + [MDCi] + [MDC2] ) > aa { [MFC + [MDCi] ) y/o aa ( [MFC] + [MDCj] + [MDC2] > aa ( [MFC] + [MDC2] ) , en donde la concentración molar combinada de ambos compuestos desestabilizantes de membranas [MDCi ] + [ MDC2] en los agregados que comprenden tres anfipatos (MFC + MDCi +MDC2) es igual o menor que la concentración molar de [MDCi] en los agregados que comprenden sólo dos anfipatos (MFC + MDCx) y/o es menor que la concentración molar de [MDC2] en los agregados que comprenden sólo dos anfipatos (MFC + MDC2) , a la misma concent ación molar del MFC, o la capacidad de adaptación del agregado cumple con la condición aa ( [MFC] + [MDCx] + [MDC2] ) ¦aa ( {MFC] + [MDCx] ) y/o aa ( [MFC] + [MDCx] + [MDC2] ) aa ( [MFC] + [MDC?] ) , en donde la concentración molar combinada [MDCx] + [MDC?] en los agregados que comprende los tres anfifatos {MFC + MDd + MDC2) es menor que la concent ación molar de [MDCi] en los agregados que comprenden únicamente dos anfifatos (MFC + MDCx) y/o es menor que la concentración molar de [MDC2] en los agregados que comprenden únicamente dos anfifatos (MFC + MDC?) a la misma concentración molar de MFC. Los valores p* correspondientes exhiben tipicamente el comportamiento inverso de los valores aa. Por lo tanto, se puede utilizar un segundo compuesto desestabilizante de membranas para formar agregados que comprendan tres anfifatos (MFC + 2 MDC diferentes) y de esta forma alcanzar la capacidad de adaptación del agregado aa que es mayor que la de un agregado que comprende únicamente dos anfipatos (MFC + MDC) . Por consiguiente, el MDCx se puede utilizar para aumentar la capacidad de adaptación aa de un agregado que comprende MFC y MDC2, y MDC2 se puede utilizar para aumentar la capacidad de adaptación aa de un agregado que comprende MFC y MDCj y formar un agregado que comprende tres anfipatos (MFC + 2 MDC diferentes) . Asimismo, el segundo compuesto desestabilizante de membranas se puede utilizar para disminuir la cantidad del primer compuesto desestabilizante de membranas que podría ser necesaria para alcanzar una cierta capacidad dé adaptación aa cuando se utiliza solo en un agregado que comprende dos anfipatos. Por consiguiente MDCi se puede utilizar para formar un agregado que comprende tres anfipatos {MFC + MDCx y MDC2) r para disminuir la cantidad de MDC2 necesaria cuando se utiliza solo en un agregado que comprende MFC y MDC para alcanzar una cierta capacidad de adaptación a¿¡ y/o los MDC se pueden utilizar para formar un agregado que comprende tres anfipatos {MFC + MDCi y MDC2) para disminuir la cantidad de MDCi necesaria cuando se utiliza solo en un agregado que comprende MFC y MDCi para alcanzar una cierta capacidad de adaptación. De preferencia el segundo compuesto desestabilizante de membranas MDC o MDC2 se utiliza para formar un agregado que comprende tres anfipatos (MFC + MDd + MDC2) con lo cual la cantidad molar total del compuesto desestabilizante necesaria para alcanzar una cierta capacidad de adaptación de un agregado que comprende dos anfipatos, un compuesto formador de membranas y el otra compuesto de s e stabi li z ant e de membranas respectivo {MFC + MDC2) o {MFC + MDC2) , se reduce, de tal forma que [MDCj] + [MDC2] en los anfipatos que comprenden [MFC] + [MDCi] + [MDC2] es menor que [MDd] en anfipatos que comprenden [MFC] + [MDCx] y /o [MDC ] en anfipatos que comprenden [MFC] + [MDC2] . Se observa que las características listadas en el párrafo anterior afectan favorablemente el transporte de las vesículas de lípidos mezclados pluri-componentes a través de la piel. La presencia simultánea de al menos dos anfipatos desestabilizantes bicapa en suspensión de agregados con base en el lípido que forma bicapas estable por lo tanto es beneficiosa para la aplicación de las formulaciones farmacéuticas correspondientes sobre las barreras semi-permeables , tales como por ejemplo, la piel . De esta forma se desvela un fenómeno desconocido anteriormente, bastante general, con gran potencial práctico y comercial. Un ejemplo es el transporte de fármacos por diversas barreras biológicas suministrado por los agregados tri-componentes (típicamente vesículas que comprenden dos anfipatos de s e s t ab i 1 i z ant e s de membranas) en al menos una mezcla cuaternaria. El requerimiento para esto es la capacidad de los agregados complejos para cruzar poros con un radio de al menos 25% menor que el radio del agregado promedio antes de pasar a través de los poros. Los poros también pueden ser parte de la trayectoria a través de la piel, lo que hace a las mezclas cuaternarias, adecuadas para el suministro transdérmico de fármacos. Las mezclas cuaternarias que contienen al menos un lipido polar, aunque deficientemente soluble (el cual por si mismo forma agregados extendidos) y al menos dos anfipatos relativamente muy solubles ( surfactantes/fármacos , que tienden a desestabilizar la bicapa de lipidos mencionada anteriormente), por consiguiente, puede mejorar el transporte de fármacos en el cuerpo de las criaturas de sangre caliente. La mayoría de los fármacos son anfipáticos.

Muchas de estas moléculas, en especial en la forma ionizada, también son de borde activo y de esta forma se atraen hacia los limites hidrofilicos-hidrof óbicos . Algunos fármacos pueden auto-agregarse o al menos tienden a adsorberse a una interfaz de aire-agua o lípido-agua ; esto es principalmente debido a las interacciones de enlace hidrofóbico, iónico, o de H entre fármacos y lipidos (agregados) que puede conducir a la creación de asociados débiles de fármaco-lípido . La solubilidad y/o antipatía de estos asociados típicamente es mayor que la del lípido envuelto o del fármacos solo. Ésta es la razón por la cual los fármacos anfipáticos bajo ciertas condiciones pueden desestabilizar o incluso penetrar y solubilizar membranas bicapa de lipidos. Estos fármacos entonces actúan como componentes desestabilizantes de membranas (MDC) en el sentido de la presente invención, aunque éste no necesariamente es el caso bajo todas las condiciones. Típicamente, la solubilidad de fármacos suficientemente alta y el coeficiente de partición de fármacos suficientemente alta o la constante de unión para una membrana bicapa se requieren ambos para el efecto. El valor específico, adecuado, para estos dos parámetros depende de la elección de otras características del sistema (pH, sal y su concentración, concentración de lipidos, actividad acuosa, etc.) . La regla general es que la concentración mayor de membranas de la forma del fármaco más soluble en agua normalmente funcionará mejor, permitiendo consideraciones estabilidad. Estas condiciones tanbién se cumplen para los fármacos con una capacidad solubilizante utilizada para preparar mini-gotas de acuerdo con la EP 0 475 160. Para resolver los problemas mencionados anteriormente, esta invención describe preparaciones con base en una combinación de al menos un primer, al menos un segundo, y al menos un tercer componente anfipático suspendido en un medio liquido adecuado en la forma de agregados antipáticos mezclados correspondientes con uno o unos cuantos recubrimientos antipáticos mezclados similares a bicapa, en los cuales la combinación de la totalidad de los tres compuestos forma superficies extendidas en contacto con el medio liquido que es al menos 50% más extendido, en promedio, que la superficie típica de los agregados que comprenden al menos un segundo y al menos un tercer componente anfipático solo y la capacidad de adaptación de los agregados de superficie extendida que comprenden todos los tres componentes antipáticos a la tensión ambiental excede en al menos 20% o al menos dos veces la desviación estándar de una medición típica, donde quiera que sea menor, la capacidad de adaptación de los agregados con superficie extendida que comprende al menos un primer y al menos un segundo componente anfipático utilizado a las concentraciones correspondientes o la capacidad de adaptación de la superficie extendida que comprende al ríenos un primer y al menos un tercer componente anfipático a las concentraciones cor espondientes, donde quiera que sea menor, para la aplicación, administración o transporte de un ingrediente activo que puede ser uno de los tres componentes antipáticos, . en especial para fines biológicos, médicos, inmunológicos , o cosméticos, en el interior y a través de los poros en barreras semipermeables u otras constricciones, tales como por ejemplo, a través de la piel de criaturas de sangre caliente o lo semejante. En una definición alternativa de la solución de los problemas descritos, se utiliza una combinación de al menos un primer, al menos un segundo, y al menos un tercer componente anfipático suspendido en un medio liquido adecuado en la forma de agregados antipáticos mezclados con uno o unos cuantos recubrimientos antipáticos mezclados, similares a bicapa, y de esta forma con una superficie extendida, en la cual al menos uno de los componentes antipáticos, por otro lado, y al menos uno del segundo y uno del tercero de los componentes anfipáticos, por otro lado, tienen al menos 2 solubilidades diferentes en el medio liquido, y al menos una primera sustancia tiene una tendencia a auto-agregarse y al menos 10 veces menos soluble en el medio liquido que al menos una segunda y una tercera sustancia, permitiendo que la primera forme superficies extendidas; además, al menos una segunda sustancia es al menos 10 veces más soluble en el medio liquido y, por si misma, tiende a formar o apoya la formación de superficies que son a menos dos veces menos extendidas que las superficies que contienen al menos una primera sustancia sola y al menos una tercera sustancia también es al menos 10 veces más soluble en el medio liquido que la primera sustancia y puede, aunque no necesariamente, formar los auto-agregados con los números de agregación al menos 10 veces menor que la de los auto-agregados de la primera sustancia; y las superficies extendidas que comprenden al menos una primera, al menos una segunda y al menos una tercera sustancia, en equilibrio, tienen al menos 50% más superficies extendidas que las superficies formadas por al menos una segunda o una tercera sustancia sola y/o ambas juntas, y de preferencia, los agregados con una superficie extendida que comprende los tres componentes anfipáticos tienen capacidad de adaptación a la tensión ambiental que excede al menos el 20% o al menos dos veces la desviación estándar de una medición típica, cualquiera que sea menor, con la condición de que la capacidad de adaptación de la superficie extendida que comprende al menos un primer y al menos un segundo componente antipático utilizado a las concentraciones correspondientes o la capacidad de adaptación de la superficie extendida que comprende al menos un primer y al menos un tercer componente anfipático a las concentraciones correspondientes, cualquiera que sea menor, todas sirven al propósito de la aplicación, administración o transporte de al menos un ingrediente activo, que puede estar entre las tres sustancias, especialmente para fines medicinales o biológicos, en el interior y a través de las barreras y constricciones, tales como por ejemplo, la piel de las criaturas de sangre caliente o lo semejante. Una solución al problema favorable depende del uso de superficies extendidas en la forma de superficies de membrana. Las combinaciones adecuadas también cumplen con los requerimientos según se declaró en los párrafos anteriores, asegurando simultáneamente que al menos una segunda sustancia aumenta la flexibilidad de las superficies extendidas que comprenden al menos una primera, al menos una segunda, y al menos una tercera sustancia en comparación con las superficies formadas simplemente por al menos una primera sustancia o si no con las superficies formadas por al menos una primera y al menos una tercera sustancia. Las combinaciones adecuadas adicionales cumplen con los requerimientos al asegurar que al menos una segunda y una tercera sustancia juntas aumentan la permeabilidad de las superficies extendidas que contienen al menos una primera, al menos una segunda, y al menos una tercera sustancia, en comparación con las superficies formadas simplemente por al menos una primera sustancia o si no con las superficies formadas por al menos una primera y al menos una tercera sustancia. Las combinaciones que también cumplen con los requerimientos contienen al menos una segunda sustancia de tal forma que aumente la capacidad para tolerar la alta curvatura, según se valora por la estabilidad relativa de los agregados con una superficie extendida que comprende la primera, la segunda y la tercera sustancia contra la curvatura mayor impuesta durante el paso a través de una constricción con el diámetro máximo al menos 1.4 veces menor que el diámetro promedio de una superficie extendida formada por al menos una primera sustancia sola . Cuando se expresa en los términos de solubilidades relativas de diferentes compuestos, las combinaciones como se muestran por esta solicitud de preferencia comprenden al menos una primera sustancia y al menos una segunda sustancia que difiere en solubilidad en el medio de suspensión en promedio al menos 10 veces. De preferencia y/o alternativamente, al menos una segunda sustancia y al menos una tercera sustancia difieren en solubilidad en el medio de suspensión en promedio al menos 2 veces. Además es recomendable utilizar combinaciones, como se describió en el párrafos anteriores, caracterizadas por el hecho de que la concentración de al menos una segunda sustancia utilizada en combinación con una primera y una tercera sustancia es inferior al 80% de la concentración que se podría necesitar para hacer que los agregados comprendan sólo una primera y una segunda sustancia tan adaptable a la tensión ambiental como la combinación seleccionada de la totalidad de al menos . tres sustancias. En las combinaciones preferidas de acuerdo con la descripción en el penúltimo párrafo, la concentración de una segunda sustancia asciende a al menos 0.1% de la concentración establecida relativa. En una combinación preferida adicional, la concentración de al menos una segunda sustancia asciende a 1-80% de la concentración establecida relativa. También es posible definir la combinación adecuada para resolver los problemas descritos en esta solicitud al seleccionar la concentración relativa de al menos una tercera sustancia, utilizada en combinación con la primera y la segunda sustancia, será superior al 0.1% de la concentración máxima posible de al menos una tercera sustancia en el sistema, a) según se define en los términos de la solubilidad de la tercera sustancia en el sistema o en al menos los agregados tri-componentes , o si no b) según se determina por la acción negativa de al menos una tercera sustancia sobre la estabilidad de al menos los agregados tri-component e . Esto significa que de preferencia se utiliza más del 0.1% de la concentración de saturación de la tercera sustancia en al menos los agregados tri-componentes o si no, que el limite del 0.1% pertenece a la concentración máxima posible de la tercera sustancia que da por resultado en al menos los agregados t ri-componente para fracasar en el cumplimiento del criterio de estabilidad necesaria ' del agregado definido anteriormente en el texto. Además, es posible definir una combinación adecuada al reguerir una concentración relativa de al menos una tercera sustancia utilizada en combinación con la primera y con la segunda sustancia estará entre el 1% y el 99%, de manera más favorable está entre el 10% y el 95%, y de mayor preferencia estará entre el 25% y el 90% de la concentración máxima posible de al menos una tercera sustancia, a) según se define en los términos de la solubilidad de la tercera sustancia en el sistema o en al menos los agregados tri-componente, o si no b) según se determina por el efecto perjudicial de al menos una tercera sustancia sobre la estabilidad de al menos los agregados tri-componente, el significado cualitativo de estas definiciones que se describieron en el párrafo anterior. El problema que resuelve la combinación de anfipatos de preferencia contiene entre 0.01% en peso y 50% en peso de la masa deshidratada como la masa total de la totalidad de al menos tres sustancias antipáticas, que juntas forman los agregados muy adaptables con una superficie extendida. En las formulaciones más preferidas, esta masa se selecciona para estar entre 0.1% en peso y 40% en peso, incluso de mayor preferencia entre 0.5% en peso y 30% en peso y con la máxima preferencia entre 1% en peso y 15% en peso. Las combinaciones de anfipato designadas de acuerdo - con esta solicitud forma superficies extendidas con una alta capacidad de adaptación, que contiene al menos tres sustancias, de preferencia con una curvatura superficial promedio que corresponde a un radio promedio entre 15 nm y 5000 nm . Una elección particularmente favorecida son los sistemas con superficies extendidas muy adaptables, que contienen al menos las tres sustancias, con una curvatura promedio que corresponde a un radio promedio entre 30 nm y 1000 nm, de mayor preferencia entre 40 nm y 300 nm y con la máxima preferencia entre 50 nm y 150 nm . La composición electrolítica y la concentración afecta las propiedades convenientes de las combinaciones antipáticas. Por lo tanto, se prefiere seleccionar estas características del electrólito en las cuales las superficies extendidas con al menos una primera, al menos una segunda, y al menos una tercera sustancia están suspendidas, y que comprende iones mono y/u oligovalentes, con el fin de alcanzar una resistencia iónica entre I = 0.001 e I = 1. Una elección más preferida proporciona una resistencia iónica entre I = 0.02 e I = 0.5 la cual incluso de mayor preferencia se selecciona para estar entre I = 0.1 e 1 = 0.3. La concentración protónica en el electrólito seleccionado es un parámetro importante en el caso de los sistemas ionizables. El valor de pH del electrólito de suspensión por lo tanto de preferencia se debe seleccionar: a) en la vecindad del logaritmo de la constante de ionización evidente (p a) de al menos una segunda sustancia, si la última es mono-ionizable, o en la vecindad de este valor de pKa que aumenta al máximo la solubilidad de al menos una segunda sustancia, si la último tiene diversos grupos ionizables, o si no b) en la vecindad de pH óptimo para el deterioro más rápidamente o de otra manera más sensible entre al menos las tres sustancias, si al menos una segunda sustancia no es ionizable. Más específicamente, valor de pH del medio polar en el cual las superficies extendidas que comprenden al menos una primera, al menos una segunda, y al menos una tercera sustancia están suspendidas debe estar entre pH = pKa - 3 y pH = pKa + 3, la selección de pH final también se afecta por las consideraciones de estabilidad. Cuando es conveniente una elección minuciosa, fijar el electrólito a) entre pH = pKa -1.5 y pH = pKa + 2, si al menos una tercera sustancia es más soluble a pH alto, y b) entre pH = pKa -2 y pH = pKa + 1.5, si al menos una tercera sustancia es más soluble a pH bajo, es recomendable, la selección final de pH nuevamente se somete a las consideraciones de estabilidad. Una solución preferida a los problemas señalados es el uso de combinaciones caracterizadas en al menos una primera sustancia, que es menos soluble en el medio liquido y/o es la sustancia para la formación de superficies en el sistema, es un lipido, de preferencia un fosfolipido (por ejemplo, como se describió anteriormente en la sección de definiciones), ya que al menos una segunda sustancia, que es más soluble en el medio liquido y/o aumenta la curvatura superficial tolerable o la capacidad de adaptación de la superficie extendida, es un anfipato desestabilizante de membranas y típicamente un surfactante, y en esa al menos una tercera sustancia es ya seas un ingrediente anfipático biológicamente activo, que tiene una capacidad propia para aumentar la curvatura superficial tolerable o la capacidad de adaptación de la superficie extendida, o si no es un surfactante diferente de al menos la segunda sustancia. La segunda y la tercera sustancia se pueden intercambiar. Algunas combinaciones anfipáticas preferidas que se pueden utilizar adecuadamente para resolver los problemas señalados se arreglan favorablemente en la forma de gotas de fluido diminutas suspendidas o dispersas en un liquido, y rodeadas por un recubrimiento de una o varias capas de al menos una primera sustancia, que tenga la capacidad para auto-agregarse, y al menos una segunda sustancia y al menos una tercera sustancia, que sean ambas anfipáticas, con la condición de que a) la sustancia anterior y las últimas dos sustancias difieran en la solubilidad en un medio de suspensión liquido adecuado al menos 10 veces, o si no con la condición de que b) el radio promedio de los homo-agregados de las más solubles entre al menos una segunda y tercera sustancia o de los het ero-agregados de al menos una primera, al menos una segunda y al menos una tercera sustancia es menor que el radio promedio de los homo-agregados de al menos una primera sustancia, que es al menos soluble entre las tres.

Una elección preferida y prácticamente muy útil para al menos una primera sustancia, según se define en la presente, es un lipido formador de superficie polar o uno no polar. Este lipido con mayor frecuencia es capaz de formar membranas bicapa y de preferencia forma bicapas sobre si mismo. Cuando se observa desde el punto de vista de la solubilidad, este lipido formador de superficie se puede disolver en el medio de suspensión liquido, por ejemplo, la suspensión que soporta el medio polar de preferencia en una variación de concentración entre 10"12 M y 1CT7 M. Para aplicaciones biológicas es encomiable seleccionar al menos una primera sustancia formadora de superficies extendidas como se describe en este documento del grupo de lipidos, lipoides, provenientes de una fuente biológica, lipidos sintéticos correspondientes y las modificaciones bioquímicas o químicas, es decir, los derivados de los mismos . Particularmente preferido y atractivo en el sentido del párrafo anterior es el grupo que comprende glicéridos, glucolípidos , glicerofosfolípidos, isoprenoidlípidos, esfingolípidos , esteroides, esterinas o esteróles, lipidos que contienen azufre, lipidos que contienen al menos un residuo de carbohidrato, u otros derivados grasos polares, que por lo tanto todos son candidatos adecuados para al menos una primera sustancia que forma las superficies extendidas. Más específicamente, la selección se realiza entre fosfatidilcolinas, fo s f atidil-et ano lamina s , fosfatidilgliceroles, fosfatidilinositoles , ácidos fosf atídicos , fosfatidilserinas , esfingomielinas , es fingof os folípidos , glucoesf ingolípidos , cerebrósidos , ceramidpolihexósidos , sulfatides, esfingoplasmalógenos , o ganglios ido s . La sustancia formadora de superficies extendidas, que resuelve los problemas señalados en la solicitud, de preferencia se selecciona del grupo de lipoides o lipidos, con una o dos, con frecuencia diferentes cadenas grasas, en especial con acilo, alcanol, alquilo, alquileno, alquenilo, alcoxi, o cadenas con segmentos omega-ciclohexilo , ciclo-propano, iso o ariteiso-ramificados , o cualquier otra cadena alifática prácticamente útil. Existe alguna preferencia para utilizar lipidos con n-decilo, n-dodecilo (laurilo), n-tetradecilo (miristilo), n-hexadecilo (cetilo), n-oct adecilo (estearilo), n-eicosilo ( araquinilo ) , n-docosilo (behenilo) o n-tetracosilo ( lignocerilo ) , 9 -cis-dodeceni lo (lauroleilo) , 9-cis-tetradecenilo (miristoleilo ) , 9-cis-hexadecenilo ( palmitoleinilo ) , 9 -cis-octadecenilo (petroselinilo) , 6- trans-octadecenilo (petroselaidinilo ) , 9 -cis-octadecenilo (oleilo), 9-trans-octadecenilo ( elaidinilo ) , 9 -cis-eicosenilo ( gadoleinilo ) , 9 -ci s -doco s enilo ( cetoleinilo) o 9-cis-tetracosoilo (nervonilo), ü-deciloxi, n-dodeciloxi (lauriloxi), n-tetradeciloxi (miristiloxi ) , n- exadeciloxi (cetiloxi), n-octadeciloxi ( est eariloxi ) , n-eicosiloxi ( araquiniloxi ) , ?-docosoiloxi (be eniloxi) o n-tetracosoiloxi ( 1 i gnoceri 1 oxi ) , 9-cis-dodeceniloxi ( lauroleiloxi ) , 9- cis-t et radeceniloxi (miristoleyloxi ) , 9- ci s- exadeceniloxi (palmitoleiniloxi ) , 6-cis-octadeceniloxi, (petroseliniloxi) , 6- trans-oct adeceniloxi (petroselaidiniloxi) , 9- cis-octadeceniloxi (oleiloxi), 9- trans-octadeceniloxi (elaidiniloxi ) , y 9-cís-eicosenilo ( gadoleiniloxi ) , 9- ci s-docosenilo ( cet oleiniloxi ) o 9- ci s-t et raco s oi lo (nervoniloxi ) , n-decanoiloxi, 21-dodecacoiloxi (lauroiloxi ) , n- etradecanoiloxi (mirist oiloxi ) , n-hexadecanoiloxi (palmitoiloxi ) p-octandecanoiloxi (estearoiloxi) , n-eicosanoiloxi ( araquinoil oxi ) , fl-n-docosoaniloxi (behenoiloxi ) y n-tetracosanoiloxi ( lignoceroi loxi ) , 9- cis-dodeceniloxi ( lauroleoiloxi ) , . 9-cis-tetradecenoiloxi (miristoleoiloxi ) , 9-cis-hecandecenoiloxi (palmitoleinoiloxi), 6-cis-octadecenoiloxi (petroselinoiloxi ) , 6-trans-octadecenoiloxi (petroselaidinoiloxi ) , 9-cis-octadecenoiloxi (oleoiloxi), 9-trans-octadecenoiloxielaidinoiloxi ) , y 9-cis-eicosenoiloxi ( gadoleinoiloxi ) , 9 - ci s-docosenoiloxi ( cetoleinoiloxi ) y 9- cis-t etracosenoiloxi (nervonoiloxi ) o las cadenas del derivado de esfingosina correspondiente. üna solución adecuada preferida a los problemas señalados en la presente son las soluciones antipáticas en las cuales al menos una segunda sustancia es una sustancia tensoactiva tal como por ejemplo un surfactante/detergente. Lo último de preferencia se selecciona del grupo que comprende surfactantes no iónicos, zwitteriónicos , aniónicos y catiónicos. Se prefiere utilizar un surfactante con la solubilidad en un medio de suspensión líquido tal como por ejemplo, un líquido polar, en el cual las superficies extendidas se preparan, en el intervalo de 5xl0~7 M a 10"2 M.

Una gran lista de surfactantes que califican para utilizarse en las suspensiones cuaternarias se proporcionó anteriormente en la sección de definiciones . Para la solución de los problemas afrontados por la solicitud, pueden ser importantes las interacciones del grupo principal carga-carga o carga-polar entre los anfipatos implicados. En ese caso, se puede realizar la siguiente consideración: si al menos una segunda sustancia se carga, al menos una tercera sustancia puede estar sin cargar y si al menos una segunda sustancia está sin cargar, al menos una tercera sustancia idealmente se debe cargar; la preferencia similar de las combinaciones también es posible para al menos una primera y al menos una segunda o para al menos una primera y una tercera sustancia, respectivamente. Cuando se utiliza al menos un anfipato cargado para preparar los agregados con al menos tres componentes diferentes, la superficie extendida del agregado, formada por al menos una primera, una segunda y una tercera sustancia, al menos una de las cuales se carga, de preferencia se selecciona para contener entre 1% y 75% del componente cargado. Una elección incluso más favorable es utilizar combinaciones de al menos una primera, una segunda y una tercera sustancia, al menos una de las cuales se carga, que contiene entre 5% y 50% del componente cargado y con la máxima preferencia entre 10% y 30% del componente cargado . En algunos casos se prefiere utilizar las combinaciones de acuerdo con las reivindicaciones de esta solicitud de tal forma que contengan una f osfatidilcolina, un ácido f o s f at idilet ano 1 amina -N -mono- o N-di-metil, fosfatidico o su metil éster, f osf atidilserina y/o f osfat idilglicerol como el soporte de superficie al menos una primera sustancia y un 1 i s of o s f o 1 ipi do , en especial un ácido 1 i s ofo s f a t idi co , ácido lisometil fosfatidico lisofosf at idilglicerol , li s ofo s f at i di 1 colina , una lisof osf at idilet anolamina N-metilada parcialme te, o si no una sal monovalente de colato, desoxicolato , glucocolato, glucodesoxicolato , o un derivado de esterol suficientemente polar, o una forma de sal adecuada de laurato, miristato, palmitato, oleato, palmitoleato , elaidato o alguna otra sal de ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable y/o un surfactante Tween, uno Myrj , o un Brij con las cadenas alifáticas, o un Tritón, un sulfonato graso de cadena larga, sulf obetaina , -N-glucamida o surfactante de sorbltane (Arlacel o Span) cualquiera de los cuales puede desempeñar la función de al menos una segunda o al menos una tercera sustancia, según pueda ser el caso, esta segunda / tercera sustancia sobre · si misma forma menos superficies extendidas formando que al menos una primera sustancia sobre si misma. Las combinaciones preferidas que resuelven convenientemente los problemas señalados pueden contener alternativamente un anfipato biológicamente activo, que puede desestabilizar las membranas de lipidos, como al menos una segunda o una tercera sustancia, según pueda ser el caso, a menos que se seleccione para este fin un surfactante diferente de al menos una segunda sustancia o una tercera sustancia, aunque de otra manera seleccionada de las clases de surfactantes similares. Como una regla general útil, la cual se puede aplicar para seleccionar al menos una tercera o segunda sustancia adecuada, es preferible seleccionar la solubilidad de esta sustancia en el medio de suspensión liquido, tal como por ejemplo, un liquido polar, que será de 10~6 M y 1 M.

Para algunas modalidades se prefiere buscar que la molécula ¦ desempeñe la función de al menos un tercer o segundo anfipato que se adsorba a la superficie de las bicapas de lipidos asi como también que sea miscible con o razonablemente soluble en el liquido polar en el cual se forman las superficies extendidas bicapa de lipidos . Además se prefiere, y es prácticamente útil, utilizar este fármaco o forma de fármaco que pueda desempeñar la función de al menos una tercero o segunda sustancia, según pueda ser el caso, en especial cuando esta función no se desempeña por al menos una primera y/o al menos una segunda o tercera sustancia, respectivamente. En ese caso, esta ionización o forma de sal del fármaco se selecciona de tal forma que sirva al mejor propósito. Al efecto, el pH en volumen, composición electrolítica y el valor de concentración, y en el caso de necesidad también los co-solventes que incluyen diferentes alcoholes de cadena corta u otros anfipatos polares de cadena corta se seleccionan adecuadamente. Los fármacos adecuados para resolver los problemas esbozados en este trabajo pueden pertenecer a la clase de los compuestos de amonio sustituido de la fórmula Ra (1) en la cual a) Ra representa un grupo hidrofóbico, y Rb, Re, y Rd, independientemente de entre si, cada uno representa hidrógeno, Cl-C4-alquilo, 2-hidroxietilo , alilo 1 o ci el o-C3 -C 6-alqui 1 -C 1 -C3 -alquilo, o dos de los radicales Rb, Re y Rd representan juntos C4- o C5-alquileno interrumpido opcionalment e por -HN-, -N (Cl-C4-al quilo) -, -N(2-hidroxietilo)- o por oxigeno, o; b) Ra y Rb son dos grupos hidrofóbicos o juntos representan un grupo hidrofóbico, y Re y Rd, independientemente entre si, cada uno representa hidrógeno, Cl-C4-alquilo, alilo o ciclo-C3-C3-alquil-Cl-C3-alquilo, o c) Ra, Rb y Re juntos representan un grupo hidrofóbico, y Rd representa hidrógeno o Cl-C4-alquilo, y A" representa el' anión de un ácido farmacéuticamente aceptable, como una sal del ácido carboxilico de la fórmula Ra-COO~ Y+ . (2) Ra representa un grupo hidrofóbico y Y+ representa el catión de una base farmacéuticamente aceptable, como un compuesto alfa-aminoácido de la fórmula, Rb ¾ COOH (3) En la fórmula 3 anterior, Ra representa un grupo hidrofóbico y Rb y Re, independientemente entre si, cada uno representa hidrógeno o C 1 -C -alquilo , como un monoéster del ácido fosfórico de la fórmula, (4) en donde Ra representa un grupo hidrofóbico e Y+ representa el catión de una base farmacéuticamente aceptable, o como una sal de adición de ácido de un compuesto que tiene un grupo hidrofóbico Ra y un grupo imidazolina, imidasolidina o hidrasino como el grupo hidrofílico. En un compuesto de amonio sustituido de la fórmula 1 que se puede utilizar como un medicamento, en el caso de a) el grupo hidrofóbico Ra es un radical hidrocarburo alifático que se puede interrumpir por un átomo de oxigeno o azufre, puede contener los grupos -C0(=0)-, -0-C(=0)-, -C(=0)-NH-, -O-C (=0) -NH~ o hidroxi, y se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 radicales hidrocarburo monocíclicos, alifáticos o aromáticos, sustituidos, por un radical hidrocarburo bi- o tri-ciclico, aromático o parcialmente saturado, sustituido opcionalmente, por un heterociclo monociclico, aromático, parcialmente saturado, o saturado sustituido opcionalmente, o por un heterociclo, bi- o tri-ciclico, aromático, parcialmente saturado o benzo-fusionado, sustituido opcionalmente. El grupo hidrofóbico Ra también puede ser un radical . hidrocarburo monociclico, alifático o aromático, sustituido opcionalmente, o un radical hidrocarburo biciclico, alifático o benzo-fusionado . El grupo hidrofilico es, por ejemplo, un grupo de la fórmula en donde Rb, Re, y Rd, independientemente entre si, cada uno representa hidrógeno, C1-C4 -alquilo , por ejemplo metilo, etilo, isopropilo o n-propilo, o 2-hidroxietilo , o en la cual dos de los radicales Rb , Re, y Rd juntos representan piperidino, piperazinilo, 1-met ilpipera zinilo , 1 - ( 2 -hidroxietil ) -pipera z ini 1 o o morfolino, y el otro radical representa hidrógeno. En un compuesto de amonio sustituido de la fórmula 1 que se puede utilizar como un medicamento, en el caso de b) Ra y Rb son dos grupos hidrofóbicos , por ejemplo dos radicales hidrocarburo alifáticos, que se pueden sustituir opcionalmente por · uno o dos radicales hidrocarburo monocíclicos, alifáticos o aromáticos sustituidos opcionalmente, o por un heterociclo, monociclico, aromático, saturado parcialmente o saturado, sustituido opcionalmente, o Ra y Rb juntos representan un 'heterociclo, monociclico, aromático, saturado, parcialmente saturado o benzo-fusionado , sustituido opcionalmente. El grupo hidrofilico es un grupo de la fórmula en donde Re y Rd, independientemente entre si cada uno representa hidrógeno o Cl -C4 -alquilo , de preferencia metilo. En un compuesto de amonio sustituido de la fórmula 1, que se puede utilizar como un medicamento, en el caso c) Ra, Rb, y Re forman el grupo hidrofóbico y juntos representan un heterociclo aromático, parcialmente saturado o benzo-fusionado sustituido opcionalment e . El grupo hidrofilico es un grupo de la fórmula / en donde Rd representa hidrógeno o Cl-C4-alquilo, de preferencia metilo. A~ es el anión de un ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un ácido mineral, por. ejemplo el ion de cloruro, sulfato de hidrógeno o fosfato biácido, el ion de bromuro o yoduro, o el anión de un ácido orgánico, por ejemplo un ácido alcancarboxilico inferior, por ejemplo el ion de acetato, de -un ácido carboxilico insaturado, por ejemplo el ion de fumarato o maleato, de un ácido, hidroxi, por ejemplo el ion de lactato, tartrato o citrato, o de un ácido aromático, por ejemplo el ion de salicilato.

En una sal de ácido carboxílico de la fórmula 2, que se puede utilizar como un medicamento, el grupo hidrofóbico Ra es un radical hidrocarburo alifático que se puede sustituir por un radical hidrocarburo monocíclico, aromático, sustituido opcionalmente, o por un radical hidrocarburo bi- o tri-ciclico, aromático o parcialmente saturado, sustituido opcionalmente, por un heterociclo monociclico, aromático o parcialmente saturado, sustituido opcionalmente, o por un heterociclo bi- o tri-ciclico, aromático, parcialmente saturado o benzo-fusionado, sustituido opcionalmente, o por un radical esteroideo, o Ra es un radical hidrocarburo monociclico, aromático, sustituido opcionalmente, un radical hidrocarburo bi- o tri-ciclico, aromático o parcialmente saturado, sustituido opcionalmente, un heterociclo monociclico, aromático o parcialmente saturado, sustituido opcionalmente, o un heterociclo saturado o benzo-fusionado . El catión Y+ de una base farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, un ion de metal alcalino, por ejemplo un ion de litio, sodio o potasio, un ion de metal al cal inotérreo , por ejemplo un ion de magnesio o calcio, o un ion de amonio o mono-, di- o tri-Cl-C4-alquilamonio , por ejemplo un ion de trimetil-, etil-, dietil- o trietíl-amonio, un ion de 2-hidroxietil-tri~Cl-C4-alquilamonio, por ejemplo colinilo, o el catión de un aminoácido básico, por ejemplo lisina o arginina. Las sales de ácido carbox lico de la fórmula 2 que tienen actividad biológica o los ácidos carboxílicos que se pueden convertir en los mismos mediante la formación de sales son, por ejemplo, sales de glucocorticoides que se esterifican en la ' posición 21 mediante un ácido dicarboxilico , por ejemplo succinato de met ilprednisolona sodio, succinato de prednisolona sodio; narcóticos a corto plazo del tipo 3 , 20 -dioxo-5-p-pregnano que se pueden esterificar mediante ácido succinico, por ejemplo succinato de hidroxidiona y sodio u 11,20-dioxo- 3alfa-hidroxi-5alfa-pregnano, por ejemplo alfaxolona, o el compuesto 21, por ejemplo alfadolona; las sales de coleriticos, por ejemplo, sales de ácido cólico o sales de ácido desoxicólico; analgésico, por ejemplo las sales de ácidos fenilacéticos sustituidos o los ácidos 2-fenilpropiónicos , por ejemplo alclofenaco, ibufenaco, ibuprofeno, clindanaco, fencloraco, cetoprofeno, fenoprofeno, indoprofeno, fenclofenaco , diclofenaco, flurbiprofeno, pirprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, carprofeno o cicloprofeno ; derivados de ácido antranílico, analgésicamente activos, por ejemplo de la fórmula bi- o tri-cíclica, aromática, sustituida opcionalment e , COOH I II . (2.1) en la cual Rl, R2 y R3 independientemente entre sí, cada uno representa hidrógeno, metilo, cloro o t rifluoromet ilo , por ejemplo ácido mefenámico, flufenámico ácido, ácido tolf enámico o ácido meclof enámico ; derivados de ácido nicotínico anilino-sustituidos analgésicamente activos, por ejemplo ácido miflúmico, clonixina o flunixina; ácidos heteroarilacéticos analgésicamente activos o ácidos 2-heteroarilpropiónicos que tienen un radical 2~indol-3-ilo o pirrol-2-ilo , por ejemplo indomet acina , oxmetacina, intrazol, aceraetazina, cinmetacina, zomepiraco, tolmetina, colpiraco o ácido tiaprof énico ; ácidos indenilacét icos analgésicamente activos, por ejemplo sulindaco; ácidos heteroariloxiacéüicos analgésicamente activos, por ejemplo benzadaco, ácidos prostanoicos que estimulan el músculo liso, por ejemplo PGE2 (dinoprostona) , PGF2alfa (dinoprost), 15 ( S) -15-metil-PGE2 , 15 (S)-15-metil-PGF2alfa, ( carbopro st ) , (±)15 (Xi ) - 15 -met il -13 , 14-dihidro-ll-desoxi-PGEl ( depros tilo ) , 15(S)-15-metil-ll-desoxi-PGEl (doxaprost), 16 , 16-dimet Í1-PGE2 , 17-f enil-18 , 19, 20 - t rinor-PGF2al fa , 16-fenoxi- 17 , 18 , 19, 20-tetranor-PGF2alfa, por ejemplo cloprostenol o fluprost enol , o N-met ilsul foni 1 - 15 -fenoxi-17 , 18 , 19, 20 -1 etranor- PGF2 al fa ( sulproston ) ; bacteriost áticos , por ejemplo las sales de los derivados de ácido nalixidico, por ejemplo las sales de ácido nalixidico, cinoxacina, ácido oxolinico, ácido pironidico o ácido pipenidico, ácido penicilánico y derivados de ácido cefalosporánico que tienen actividad antibiótica con los grupos 69- o 73-acilamino, que están presentes en el ácido 6ß-acilamino-penicilánico que se puede. obtener fermentativamente, seirti-sintéticarnente o por completo sintéticamente o los derivados de ácido 7ß-acílaminocef alosporánico o los derivados de ácido 7ß~ acilaminocefalosporánico modificados en la posición 3, por ejemplo los derivados de ácido penicilánico que se han hecho conocidos con los nombres de penicilina G o V, feneticilina , propicilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, ciclacilina, epicilina, mecilinam, miticilina, azlocilina, sulbenicilina , ticarcilina, mezlocilina, piperacilina , carindacilina, azidocilina o ciclazilina, o los derivados de cefalosporina que se han hecho conocidos con los nombres de. cefaclor, cefuroxima, cefazlur, cefacetilo, defazolina, cefalexina, defadroxilo, cefaloglicina , cefoxitina, cefaliridina , cefsulodina, cefotiam, ceftazidina, cefonicid, cefotaxima, cefmenoxima , ceftizoxima, cefalotina, cefradina, cefamandol, cefanona, cefapirina, cefroxadina, cefatrizina, cefazedona, ceftrixona o ceforanisa, y otros antibióticos ß-lactma, por ejemplo, moxalactama, ácido clavulánico, nocardicina A, sulbactma, aztreonam o t i enami ciña ; o ant ineoplásicos que tienen una estructura de ácido 4- [bis-(2-cloroetil)-amino-fenil] -butírico, por ejemplo, clorambucilo , o ant ineoplásicos que tienen dos grupos carboxi, por ejemplo metotrexato. Los compuestos de la fórmula 3 que tienen una actividad biológica son, por ejemplo, neurotransmisores en los cuales el grupo hidrofóbico es metilo sustituido por hidroxifenilo , por ejemplo L-tirosina, L-dopa, alfa-metildopa o metirosina; hormonas tiroideas que tienen radicales fenilo sustituidos con yodo, por ejemplo levo-tirosina, diyodot irosina o liotironina; o ant i-neoplásicos que tienen una estructura de aminoácidos, por ejemplo melfaleño . En un compuesto de la fórmula 4 que tiene actividad biológica, el grupo Ra no polar, hidrofóbico es un radical glucocorticoide y A+ es sodio, por ejemplo fosfato de betametasona disódica, fosfato de dexametasona disódica, fosfato de cortisona, fosfato de hidro cort i s ona , fosfato de prednisolona disódica o fosfato de parametas ona-21 -disodio. Los compuestos de tipo sal que tienen un grupo hidrofóbico y un grupo imidazolina, imidazolidina o hidrazino como el grupo hidrofilico son, por ejemplo, sales de derivados de. hidracina anti-depresivament e activos, por ejemplo iproniazid, nialamida, isocarboxazid, fenelzina, feniprazina, mebanazina o fenoxipropazina ; a-simpatomiméticos que tienen una estructura de imidazolina, por ejemplo nafazolinio, tetrizolina, tramazolina, · xilo-metazolina u oxiinetazolina n -simpatolit icos que tienen una estructura de imidazolina, por ejemplo fentolamina o tolazolina, o antihipertensivos centralmente activos que tienen una estructura de imidazolina, por ejemplo clonidina, tolonidina o flutonidina; o vasodilatadores que tienen un grupo hidrazino, por ejemplo dihidralazina, hidralazina o picodralazina . 'Al menos una tercera sustancia anfipática en la combinación, que actúa como un fármaco, puede ser un adrenocorticostático, un ß-adrenolítico , un andrógeno un ant iandrógeno , un antiparas itico , un anabólico, un anestésico, un analgésico, un analéptico, un ant i-al érgi c , un antiarrítmico, un antiaterosclérotico , un antiasmático, un broncoespasmolítico , un antibiótico, un ant idrepresivo , un antisicótico, un antidiabético, un antídoto, un antiemético, un antiepiléptico, un antifibrinolí t ico , un anticonvulsionante, un anticolinérgico , una enzima, una coenzima, o el inhibidor correspondiente, un antihistamí ico , un antihipertónicos, un inhibidor biológico de la actividad de fármacos, un antihipotónico, un anticoagulante, un antimicótico , un antimias ténico , agente contra Morbus Parkinson o Morbus Alzheimer, un antiflogístico, un antipirético, un anti-reumático , un antiséptico, un analéptico respiratorio o un estimulante respiratorio, un broncolí tico ,. un cardiotónico, un quimioterapéut ico , un dilatador coronario, un citostático, un diurético, un ganglio-bloqueador, un glucocort icoide , un agente antisobresalto, un hemostático, un hipnótico, una inmunoglobulina o su fragmento, una sustancia inmunológicamente activa, un carbohidrato bioactivo, un derivado de carbohidrato bioactivo, un anticonceptivo, un agente anti-migraña , un mineralo-corticoide, un antagonista de morfina, un relajante muscular, un narcótico, un neurot e apéut i co , un neuroléptico , un neurotransmisor o su antagonista, un péptido pequeño, un derivado de péptido pequeño, un oftálmico, un s impat i comimético o un s impat i colit ico , un para-simpat icomiméticos o un para-simpaticolitico , un fármaco para psoriasis, un fármaco para neurodermitis , un midriático, un psicoest imulante , un rinológico, un agente para inducción de sueño o su antagonista, un agente sedante, un espasmolit ico , un tuberculostático , un agente urológico, un vasoconstrictor o vasodilatador, un virustático, una sustancia para curación de heridas, o una combinación de los agentes mencionados anteriormente. Cuando se utiliza un fármaco como al menos un segundo o tercero componente, su contenido de preferencia se selecciona entre 0.1% reí. 'y 60% reí. en comparación con la masa total de las tres sustancias para formar las superficies extendidas.

Una elección un poco más minuciosa, y más preferida, es utilizar entre 0.5% reí. y 50% reí. y de manera más favorable entre 1% reí. y 40% reí. en comparación con la masa total de todas las tres sustancias que forman las superficies extendidas. Una tercera sustancia en la combinación de antipáticos, que resuelve los problemas señalados, puede ser un inmunomodulador de bajo peso molecular, un biocatalizador, una co-enzima, una hormona, o un agonista o antagonista de bajo peso molecular de alguna acción en sustancias biológicamente importantes . Cualquier polipéptido de peso bajo a intermedio con propiedades desestabilizantes de membrana también es útil en el contexto de esta invención, si se incluye en las combinaciones en la forma y concentración adecuadas. En un aspecto importante de la presente invención como se describió anteriormente, uno del al menos un segundo o al menos en tercer componente anfipático es un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) . En un aspecto importante de la presente invención, la invención proporciona preparaciones, con base en una suspensión de agregados de superficie extendida en un medio liquido que comprende al menos un primer componente anfipático; al menos un segundo componente anfipático; al menos un tercer .componente anfipático, el primer componente anfipático es un componente de lipido formador de membranas en la vesícula, el segundo y tercer componentes son componentes desestabilizantes de membrana, en donde el tercer componente es un fármaco anti-inf lamatorio no esteroideo (NSAID) de tal que forma que los agregados sean capaces de penetrar las barreras semipermeables con los poros al menos 50% menores que el diámetro promedio del agregado antes de la penetración sin cambiar su diámetro por más del 25%. En otro aspecto de la invención se proporcionan suspensiones de agregados de superficie extendida en un medio liquido, que comprenden: al menos un primer componente anfipático; al menos un segundo componente anfipático; al menos un tercer componente anfipático; el primer componente anfipático es un agregado, típicamente un componente lipido formador de membranas; el segundo y el tercer componentes son agregados, típicamente compuestos desestabilizantes de membranas; en donde el tercer componente es un NSAID, de tal forma que las superficies extendidas formadas por el primero y segundo componentes solos o si no por primero y el tercer componentes solos, el segundo o tercer componente, respectivamente, está presente a una concentración relativa X, tiene una propensión menor a superar las barreras con poros gue tengan un diámetro al menos 50% menor que el diámetro promedio del agregado, antes de cruzar los poros, que las superficies extendidas formadas por el primero, segundo y tercer componentes juntos, si el segundo y tercer componentes están presentes en o por debajo de la concentración relativa combinada de X. Más específicamente, esto por ejemplo significa que: a) las superficies extendidas formadas por el primero y segundo componentes solos, el segundo componente está presente a una concentración relativa X, tienen una propensión menor para superar las barreras con los poros al menos 50% menores que el diámetro promedio del agregado antes de cruzar los poros que las superficies extendidas formadas por el primero, segundo y tercer componentes, si el segundo y tercer componentes están presentes en o por debajo a una concentración combinada de X en comparación con la concentración del primer componente; o si no b) estas superficies extendidas formadas por el primer y el tercer componentes solos, el tercer componente está presente a una concentración relativa X, tienen una propensión menor para superar las barreras con los poros al menos 50% menores que el diámetro promedio del agregado antes de cruzar los poros que las .superficies extendidas formadas por el primero, segundo y tercer componentes, el segundo y el tercer componentes juntos están presentes en o por debajo a una concentración de X en comparación con la concentración del primer componente. Todavía, en otro aspecto de la invención, se proporcionan agregados de superficie extendida suspendidos en un medio líquido, que comprenden: al menos un primer componente anfipático; al menos un segundo componente anfipático; al menos un tercer componente anfipático; el primer componente anfipático es un componente de lípido formador de membranas; el segundo y el tercer componentes son componentes desestabilizantes de membranas, de tal forma que el tercer componente es un ISISAID; y la inclusión del segundo o el tercer componente a una o de otra manera dos mezclas de componentes antipáticos aumenta el flujo de la suspensión (a una presión transbarrera determinada, delta p) a través- de los poros al menos 50% menores que el diámetro promedio del agregado antes de la penetración en comparación con el flujo de la suspensión que contiene los agregados que comprenden simplemente el primero y segundo o el primero y el tercer componentes, respectivamente. Más específicamente, la inclusión del tercer componente aumenta el flujo de la suspensión en comparación con el flujo de la suspensión que contiene agregados más simples que comprenden simplemente el primer y segundo componentes o si no la inclusión del segundo componente aumenta el flujo de la suspensión en comparación con el flujo de la suspensión que contiene los agregados más simples que comprenden simplemente el primer y el tercer componente. En un aspecto adicional de esta invención los agregados de superficie extendida suspendidos en un medio líquido comprenden: al menos un primer componente anfipático; al menos un segundo componente anfipático; al menos un tercer componente anfipático; el primer componente anfipático es un componente de lípido formador de membranas; el segundo y el tercer componentes son componentes desestabilizantes de membranas, de tal forma que el tercer componente es un NSAID y que la adición del segundo o tercer componente a una mezcla originalmente de dos compuestos aumenta la capacidad de adaptación del agregado de los agregados de superficie extendida resultante con al menos tres compuestos en comparación con los agregados que contienen combinaciones respectivas del primero y el tercio o el primero y el segundo componentes solos. Más específicamente, la inclusión del tercer componente aumenta la capacidad de adaptación del agregado de un agregado de superficie extendida que comprende el primero y el segundo componentes solos; o si no, la inclusión del segundo componente aumenta la' capacidad de adaptación del agregado de un agregado dé superficie extendida que comprende el primero y el tercer componentes solos. Todavía otro aspecto de esta invención proporciona agregados de superficie extendida suspendidos en un medio líquido, que comprende: al menos un primer componente antipático; al menos un segundo componente anfipátíco; al menos un tercer componente anfipátíco; el primer componente anfipátíco es un componente de lípido formador de membranas; el segundo y el tercer componentes son componentes desestabilizantes del agregado, de tal forma que el tercer componente es un NSAID; -y la inclusión del segundo o tercer componentes a una o de otra manera dos mezclas de componentes anfipáticos disminuye la presión de impulso requerida para la penetración del agregado de los poros al menos 50% menores que el diámetro promedio del agregado antes de la penetración en comparación con los agregados que comprenden simplemente el primero y el segundo o el primero y el tercer componentes, respectivamente. Más específicamente, la inclusión del segundo componente disminuye la presión de impulso .requerida para la penetración del agregado de los . poros al menos 50% menores que el diámetro promedio del agregado antes de la penetración en comparación con los agregados que comprenden simplemente el primero y el tercer componentes; alternativamente, la inclusión del tercer componente disminuye la presión de impulso requerida para la penetración del agregado de los poros al menos 50% menores que el diámetro promedio del agregado antes de la penetración en comparación con los agregados que comprenden simplemente el primero y el segundo componentes . Un aspecto adicional de esta invención es proporcionar agregados de superficie extendida suspendidos en un medio líquido, que comprenden: al menos un primer componente antipático; al menos un segundo componente anfipático; al menos un tercer componente anfipático; el primer componente anfipático es un componente de lípido formador de membranas; el segundo y el tercer componentes que son componentes desestabilizantes de membranas, de tal forma que el tercer componente es un NSAID y la inclusión del segundo o tercer componente a una o de otra manera dos mezclas de componentes antipáticos aumenta la deformabilidad de los agregados de superficie extendida en comparación con los agregados que comprenden simplemente el primero y el segundo o primero y el tercer componentes, respectivamente. Más específicamente, .la inclusión del tercer componente aumenta la deformabilidad de los agregados de superficie extendida en comparación con los agregados que comprenden simplemente el primer y segundo componente; alternativamente, la inclusión del segundo componente aumenta la deformabilidad del agregado de superficie extendida en comparación con los agregados que comprenden simplemente el primer y tercer componentes. La invención muestra la preparación y uso de los agregados de superficie extendida en la forma de vesículas llenas con líquido, encerradas en membranas, mediante lo cual el primer componente es un lípido formador de membranas, y el segundo y tercer componentes son componentes desestabilizantes de membranas . La invención incluye suspensiones de los agregados de superficie extendida en un medio liquido que comprenden: al menos un primer componente antipático; al menos un segundo componente antipático; al menos un tercer componente antipático; el primer componente antipático es un componente de lipido formador de membranas; el segundo y tercer componentes son componentes des es t abi li z an e s de membranas, de tal forma que el tercer componente es un fármaco ant i-inflamatorio no esteroideo (NSAID) y de tal forma que los agregados de superficie extendida puedan penetrar la piel del mamífero intacta, aumentando así la concentración del NSAID en la piel y/o aumentando el alcance de la distribución del NSAID por debajo de la piel, en comparación con el resultado de la misma aplicación del NSAID en una solución sobre la piel. En una versión especial de las suspensiones, los agregados de superficie extendida son vesículas llenas con líquido, encerradas en membranas, el primer componente es un lipido formador de membranas, y el segundo y el tercer componente son componentes desestabilí zantes de membrana s .

Un áspecto de esta invención también es proporcionar las suspensiones en donde el tercer componente es un NSAID, según se definió anteriormente, de mayor preferencia es cetoprofeno, ibuprofeno, di colofenaco , indometacina, naproxeno o piroxicam. Para preparar las suspensiones con éstos u otros ingredientes de NSAID, el primer componente formador de membranas estable, se selecciona del grupo que consiste de lipidos, lipoides, provenientes de una fuente biológica, que corresponde a lipidos sintéticos o lipoides, o modificaciones de los mismos. En este contexto se prefiere seleccionar entre glicéridos, gluoolípidos , glicerofos folipidos , isoprenoidlipidos , esfingolipidos , esferoides, esterinas o esteróles, lipidos que contienen azufre, lipidos que contienen un al menos residuo carbohidrato, u otros derivados grasos polares. Específicamente, la elección preferida son grupos de fosfatidilcolinas, fosfatidiletanol aminas, fosfatidilgliceroles , fosfatidilinosi toles , ácidos fosfat í dicos , fosfatidilserinas , esfingomielinas , esfingofosfolípidos, glucoesfingolípidos, cerebrósidos , ceramidpolihexósidos , sulfatidas, esfingoplasmalógenos, organogliósidos.

Para producir una formulación farmacéutica, puede ser aconsejable o necesario preparar el producto en varios pasos, cambiando la temperatura, pH, fuerza iónica, componente individual (por ejemplo, el desestabilizante de membranas, el estabilizante de la formulación o microbiocida ) o la concentración total de lipidos, o la viscosidad de la suspensión durante el proceso. Las recomendaciones muy detalladas sobre la preparación de las combinaciones se proporcionan en la. EP 0 475 160 y la USP 6 165 500, que se incluyen en la presente como referencia, al utilizar material para filtración con diámetros de poro entre 0.01 µta y 0.1 µ??, de mayor preferencia con diámetros de poro entre 0.02 pm y 0.3 pm e incluyendo los filtros más aconsejables con diámetros de poro entre 0.05 m y 0.15 m para homogenei zar la suspensión final de la vesícula, cuando la filtración se utiliza para este propósito. También son útiles otros métodos de homogenización mecánica o para preparación de vesículas con lipidos conocidos en la técnica. Una lista de agentes espesantes relevantes y prácticamente útiles se proporciona por ejemplo en la PCT/EP98/08421, que también sugiere muchos microbiocidas y antioxidantes interesantes; las secciones correspondientes de la PCT/EP98/08421 por lo tanto se incluyen en presente solicitud como referencia. Experimentos prácticos han confirmado que los sulfitos, tales como por ejemplo, sulfito de sodio, sulfito de potasio, bisulfito y metasulfito; y potencialment e otros antioxidantes solubles en agua, que también contienen un átomo de azufre o si no uno de fósforo (por ejemplo en pirosulfato, pirofosfato, polifosfato) , eritorbato, tartrato, glutamato, etc., o incluso L-triptófano, de ser posible con un espectro de actividad similar al de los sulfitos) que. ofrece alguna protección anti-oxidante a las formulaciones, la selección final que se somete a restricciones reguladoras. Sin embargo, cualquier antioxidante hidrofilico siempre se debe combinar con un antioxidante lipofílico, tal como por ejemplo, BHT ( hidroxitolueno butilado) o BHA ( hidroxianisol butilado) . Un aspecto adicional de esta invención es mostrar que el primer componente de la suspensión de preferencia se selecciona entre lipidos, con una o dos, no necesariamente idénticas, cadenas grasas, en especial con acilo, alcanoilo, alquilo, alquileno, alquenilo, alcoxi, o cadenas con segmentos omega-cicolohexilo , ciclo-propano- , iso- o anteíso-ramificados, o las mezclas de cadenas correspondientes. Las cadenas útiles incluyen n-decilo, n-dodecilo (laurilo) , n -t'et radecilo (miristilo) , n-hexadecilo (palmit ilo ) , n-octadecilo (estearilo) , n-eicosilo (araquinilo ) , n-docosilo (behenilo) o n-tétracosilo ( lignocerilo ) , 9-cis-dodecenilo (lauroleilo ) , 9 -ci s -t et radeceni 1 o (miristoleilo) , 9 -cis -hexadeceni lo (palmitoleinilo ) , 9 -cis-octadecenilo (petroselinilo ) , 6-trans-octadecenilo (petroselaidinilo) , 9 -cis-octadecenilo (oleilo), 9- traiis-octadecenilo ( elaidinilo) , 9-cis-eicosenilo ( gadoleinilo ) , 9-cis-docosenilo ( cet oleinilo ) o 9-cis-tetracosoilo (nervonilo), n-deciloxi, n-dodeciloxi (lauriloxi), n-tetradéciloxi (miristiloxi ) , ü-hexadeciloxi (cetiloxi), n-octadeciloxi ( esteariloxi ) , n-eicosiloxi ( araquiniloxi ) , p-docosoiloxi (beheniloxi ) o n-tetracosoiloxi ( lignoceriloxi ) , 9-cis-dodeceniloxi ( lauroleiloxi ) , 9-cis-tetradeceniloxi (mirist oleiloxi ) , 9-cis-hexadeceniloxi (palmit oleiniloxi ) , 6 -c s-octadecen i lox i , (petroseliniloxi) , 6- trans-oct adeceniloxi (petroselaidiniloxi), 9-cis-octadeceniloxi (oleiloxi), 9- traüs-octadeceniloxi ( elaidiniloxi ) , y 9-cis-eicosenilo ( gadoleiniloxi ) , 9-cis-docosenilo ( cetoleiniloxi ) o 9-cis-tetracosoilo ( nervoniloxi ) , n-decanoiloxi , /7-dodecanoiloxi (lau-roiloxi ) , n-t etradecanoiloxi (miris toiloxi ) , n-hexadecanoiloxi (palmit oi loxi ) ii-octadecanoiloxi ( estearoiloxi ) , n-eicosanoiloxi ( araquinoiloxi ) , n-n-docosoaniloxi (behenoiloxi ) y n-tetracosanoiloxi ( lignoceroiloxi ) , 9 -cis-dodeceniloxi ( lauroleoiloxi ) , 9 -cis-tetradecenoiloxi (mirist oleoiloxi ) , 9-cis-hexadecenoiloxi ( palmi t ole inoiloxi ) , 6-cis-oc adecenoiloxi (petroselinoiloxi ) , 6-trans-octadecenoiloxi (petroselaidinoiloxi ) , 9-cis-oct decenoiloxi (oleoiloxi), 9-trans-oct adecenoiloxielaidinoiloxi ) , y 9 -cis-eicosenoiloxi ( gadoleinoiloxi ) , 9-cis-docosenoiloxi ( cetoleinoiloxi ) y 9 -ci s-tetraco s enoiloxi ( nervonoil oxi ) o las cadenas correspondientes del derivativo de esfingosina, o las combinaciones de dos enlaces dobles correspondientes, en especial en la secuencia 6,9-cis, 9,12-cis o, en su caso, 12,15-cis o si no se prefieren las combinaciones relacionadas de los tres enlaces dobles, en especial en la secuencia, 6, ,12-cis, o 9, 12,15-cis. Una elección preferida en el caso de las fos fat idilcolinas de origen biológico, y de preferencia vegetal, es utilizar los lipidos extraídos de soya (frijol), coco, oliva, cártamo o girasol, linaza, prímula de la tarde, prímula, o aceite de ricino, y lo semejante, también son una opción otras fuentes biológicas de disponibilidad general, tales como por ejemplo, huevos . De acuerdo con - la invención, el segundo componente de la suspensión, que tiende a desestabilizar las membranas de lípidos, de preferencia es un surfactante. El surfactante seleccionado puede pertenecer al grupo de surfactantes no iónicos, zwitter iónicos , aniónicos y catiónicos. De preferencia, cualquiera de estos surfactantes se selecciona para tener la solubilidad en el medio líquido que varía entre aproximadamente 5xl0~7 M y 10~2 M. Una definición alternativa de surfactantes útiles para utilizarse en las suspensiones de agregados de superficie extendida se relaciona con la proporción de hidrofilicidad-lipofilicidad (HLB), que debe estar entre 10 y 20 de preferencia entre 12 y 18 y con la máxima preferencia entre 13 y 17. Una buena selección de surfactantes no iónicos de acuerdo con esta invención son los ésteres de cadena larga grasa de poliet ilenglicol-sorbitán-mucho , provenientes de los ésteres o éteres de cadena grasa larga de polietilenglicol, y de los ásteres o éteres de cadena grasa larga de polihidroxietileno; de preferencia, el número de unidades de etilenglicol o hidroxiet ileno por molécula del surfactante se seleccionan para estar en el intervalo 6 a 30, más convenientemente para estar entre 8 y 25 y de manera más típica para estar entre 12 a 20. Alternativamente, los fosfolípidos no .iónicos con solubilidad en agua similar a la de los surfactantes no iónicos, se pueden utilizar para el mismo efecto. Los ejemplos incluyen liso-fosfolípidos , ciertos fosfat idilgliceroles , fosfolípidos con una cadena larga y una corta (Cl-C6), etc. Para asegurar una fluidez suficiente de los agregados de superficie extendida complejos resultantes, la cadena hidrofóbica unida a estos grupos polares se selecciona de preferencia para que sea suficientemente corta o esté insaturada; monolaurato de polietilenglicol-sorbitán y monooleato de polietilenglicol-sorbitán-, monolaurato de polietilenglicol y monooleato de polietilenglicol o monolaura to-ét er de polietilenglicol y monooleato-éter de polietilenglicol son buenas elecciones' con respeto a esto. Más específicamente, se prefiere en el contexto de esta invención, utilizar un surfactante que sea monooleato o monolaurato ispolietilenglicol-sorbitán (por ejemplo Tween 80 o Tween 20) o si no es oleato o laurato de polietilenglicol (es decir, POE-oleato o POE-laurato) o si no es oleil-éter o lauril-éter de polietilenglicol, con 6 a 30, de mayor preferencia 8 a 15 y con la máxima preferencia 12 a 20 unidades de etilenglicol (es decir, oxietileno u OE) por molécula de surfactante . Es otro aspecto de esta invención, se combinan en la suspensión, una fosfatidilcolina, como el primer componente, y cetoprofeno, dicolofenaco, ibuprofeno, indomet acina , naproxeno, o piroxicam, como el tercer componente de NSAID. Una selección preferida es la combinación de f osf atidilcolina de soya, como el primer componente, y de cetoprofeno, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina , naproxeno o piroxicam como el tercer componente . En una modalidad preferida de la invención, el segundo componente es un surfactante no iónico, tal como por ejemplo, un éster de cadena grasa larga de polietilenglicol-sorbitán, un éster de cadena grasa larga de polietilenglicol o un éter de cadena grasa larga de polietilenglicol o si no el surfactante correspondiente con un grupo polar de polihidroxiet ileno . Una selección preferida es el uso de monooleato o laurato de polietilenglí col-sorbitán, de monooleato o laurato de polietilenglicol/ o si no de oleil-éter o lauril-éter de polietilenglicol como el segundo componente. En la suspensión resultante, el segundo componente de preferencia se selecciona para portar un número polar de polietilenglicol (PEG o POE) con 6 a 30, de mayor preferencia 8 a 15 y con la máxima preferencia 12 a 20 unidades de etilenglicol (es decir, oxietileno u OE) por molécula de surfactante. Alternativamente, los fosfolípidos no iónicos, con solubilidad acuosa similar a la de los surfactantes no iónicos, se pueden utilizar para propósitos similares. Además, las cadenas hidrofóbicas siempre se seleccionan para estar en un estado fluido o al menos serán compatibles con ese estado de un agregado portador. En otra modalidad preferida de esta invención se proporcionan suspensiones de tal forma que contengan los agregados con un diámetro promedio antes de que los agregados penetren los poros al menos 40% mayores que el diámetro de poro promedio en la barrera de interés.

En una modalidad preferida de la invención, se proponen agregados de superficie extendida que tengan un diámetro promedio del agregado que sea al menos 50% mayor antes de la penetración de poros que el .diámetro promedio del poro. De preferencia, el diámetro promedio del agregado antes de que los agregados penetren los poros es al menos 70%, incluso de mayor preferencia es al menos 100% y con la máxima preferencia es al menos 150% mayor que el diámetro promedio del poro. Otro aspecto de la invención es proporcionar suspensiones en las cuales el primer componente y el segundo componente difieren en la solubilidad en el medio liquido al menos 10 veces, en promedio. La diferencia preferida en la solubilidad entre el segundo y el tercer componente es, en promedio, al menos 2 veces . En una modalidad preferida adicional de la invención, la suspensión comprende una masa en seco total del al menos tres componentes anfipáticos entre 0.01% en peso y 50% en peso. Una selección más preferida es mantener esta masa en seco total entre 0.1% en peso y 40% en peso, mejor mantenerla incluso entre 0.5% en peso y 30% en peso y mejor seleccionar la masa en seco total de los tres componentes antipáticos entre 1% en peso y 15% en peso, en el momento de la preparación de la formulación y/o aplicación . Todavía otro aspecto de la invención es proporcionar suspensiones de agregados de superficie extendida, formados por los tres componentes, con una curvatura promedio que corresponde al ' diámetro promedio del agregado entre 15 nm y 5000 nm, de preferencia entre 30 nm y 1000 nm, de mayor preferencia entre 40 nm y 300 nm y con la máxima preferencia entre 50 nm y 150 nm. Un aspecto diferente de la invención es apoyar la utilización de las suspensiones de los agregados de superficie extendida que contienen un alcohol alifático inferior con un coeficiente para división de membranas y polaridad de tal forma que el alcohol, como al menos un segundo componente adicional, toma función de un componente desestabilizante de membranas. Los alcoholes que potencian la calidad de este uso incluyen mono-alcoholes, dioles, o a algún grado polioles, de bajo número de carbono (C1-C6) , y éteres de los' mismos; los ejemplos preferidos son etanol, isopropanol, '1,2-propandiol, propilenglicol, glicerol, etilenglicol, monoetíl o monobutil éter de etilenglicol, monometilo de propilenglicol , monoetil o monobutil éter, monometil o monoetil éter de diet ilenglicol y productos análogos. La selección preferida son alcoholes simples, dioles de cadena corta o trioles de cadena corta, de preferencia con los residuos de OH agrupados juntos, los derivados metilo,- etilo, o butilo correspondientes también son una posibilidad. Esto incluye especialmente n -propanol , i s o-proppanol , o 2-propanol, 2-butanol, n-butanol, 1 , 2 -propandiol , 1 , 2-but anediol ; si se utiliza etanol, el alcohol total y la concentración de lipidos se seleccionan de tal forma que se asegure la asociación del etanol prácticamente útil con un agregado para penetración de poros. Específicamente, si se utiliza para aumentar individualmente la capacidad de adaptación del agregado de superficie extendida, el etanol, n-propanol, 2-propanol, butanol, y el alcohol bencílico de preferencia se utilizan a concentraciones de hasta 15% en peso, 10% en peso, 8% en peso, 4% en peso y 2% en peso, respectivamente, en el caso de una suspensión de lipidos total inicialmente del 10% en peso. Los coeficientes para división de membranas en agua publicados para otros alcoholes se pueden utilizar junto con estas recomendaciones para seleccionar la concentración preferida de otros alcoholes, o de combinaciones de alcoholes. Un aspecto adicional importante de la invención es proponer preparaciones farmacéuticas que comprendan las suspensiones de acuerdo con la invención. Una forma muy conveniente y preferida de los agregados en esta suspensión es aquella de las vesículas llenas con líquido en un medio acuoso, las vesículas están encerradas por las membranas formadas de al menos un componente lípido y que comprenden al menos dos componentes desest-abili zant es de membranas, uno de los cuales es un NSAID, con el cual las superficies extendidas formadas por el primero y segundo componente solo o si no por el primero y el tercer componentes solos, el segundo o tercer componente, respectivamente, está presente a una concent ación relativa X, que tiene una propensión menor para superar las barreras con los poros al menos 50% menores que el diámetro promedio del agregado antes de cruzar los poros que las superficies extendidas formadas por el primero, segundo y tercer componentes juntos, si el segundo y el tercer componentes están presentes en o por debajo de la concentración relativa combinada de X.

También es un aspecto importante de la invención, mostrar preparaciones farmacéuticas que comprendan una suspensión de vesículas llenas con líquido en un medio acuoso, las vesículas están encerradas por membranas formadas de al menos un componente lípido y que comprendan al menos tres componentes de s es t abi 1 i z ant e s de membrana, con lo cual los componentes desestabilizantes de membranas comprenden al menos un surfactante, al menos un alcohol alifático inferior y al menos un fármaco no esteroideo ant i-inflamatorio ; de tal forma que los componentes de s es t abi 1 i z ant e s de membrana aumentan la capacidad de adaptación de los agregados de superficie extendida resultantes con al menos tres componentes en comparación con los agregados que contienen las combinaciones respectivas del primero y el tercero o el primero y los segundos componentes solos . Un aspecto adicional de la invención es proporcionar preparaciones farmacéuticas que comprendan una suspensión de vesículas llenas con' líquido en un medio acuoso, las vesículas están encerradas por membranas formadas de al 'menos un componente lípido y que comprende al menos tres componentes desestabilizantes de membrana, con lo cual los componentes desestabilizantes de membrana comprenden al menos un surfactante, al menos un alcohol alifático inferior y al menos un fármaco no esteroideo anti-inflamator io , de tal forma que los componentes desestabilizantes de membrana aumentan la deformabilidad de las vesículas y las vesículas son capaces de penetrar las barreras con poros al menos 50% menores que el diámetro promedio del agregado antes de la penetración sin cambiar su diámetro en más del 25%. Un aspecto diferente de la invención es proporcionar preparaciones farmacéuticas que comprendan una suspensión de vesículas llenas con líquido en un medio acuoso, la vesícula está encerrada por membranas formadas de al menos un componente lípido y comprende al menos tres componentes desestabilizantes de membrana, con lo cual los componentes desestabilizantes de membrana comprenden un surfactante, un alcohol alifático inferior y un fármaco no esteroideo antiinflamatorio, con lo cual los componentes desestabilizantes de membrana aumentan la -capacidad de la vesícula para penetrar la piel de mamífero. y de esta forma aumentar el alcance de la distribución del NSAID en la piel, y más allá, en comparación con el resultado de una aplicación de N SAI D en una solución sobre la piel . Una modalidad preferida de la . invención proporciona una vesícula que contiene preparaciones farmacéuticas en la cual una fosfatidilcolina realiza la función del primer componente y un NSAID, tal como por ejemplo, cetoprofeno, diclofenaco, ibuprofeno indomet acina , naproxeno, o piroxicam es el- tercer componente . En otra modalidad preferida de la invención, las preparaciones farmacéuticas contienen un surfactante no iónico, de preferencia un . éster de cadena grasa larga de polietilenglicol-sorbitán, un éster de cadena grasa larga de polietilenglicol o un éter de cadena grasa larga de polietilenglicol, la cadena de polietilenglicol se reemplazará pot encialraente por un grupo polar de polihidroxietileno . Específicamente se prefieren monooleato de polietilenglicol-sorbitán (por ejemplo, Tween 80) o laurato de polietilenglicol-sorbitán (por ejemplo Tween 20), o si no monooleato de polioxietileno (por ejemplo Cithrol lOMO/Chemax E~ 1000) o laurato de polioxietileno (por ejemplo Cithrol 10 L) o si no oleil-éter (por ejemplo Brij 98 ) o lauril-éter (por ejemplo Brij 35) de polioxietileno. Alternativamente, se utilizan como un surfactante no iónico preferido fosfolípidos no iónicos, con solubilidad acuosa similar a la de los surfactantes no iónicos. En una modalidad relacionada de la invención, las preparaciones farmacéuticas contienen un alcohol, que de preferencia se selecciona de n-propanol, iso-propanol, 2-propanol, .n-butanol o 2-butanol, 1,2-propandiol, o 1 , 2-butandiol un derivado de metilo o etilo de los mismos, o etanol . Cuando se utiliza etanol, la concentración total de alcohol y lipido se selecciona para asegurar una asociación de etanol prácticamente útil con un agregado para penetración de poros . Un aspecto de la invención también es proporcionar estas preparaciones farmacéuticas que se caracterizan por el valor del pH en volumen superior al logaritmo de la constante de disociación evidente (pKa) del NSAID en una solución y en los agregados de superficie extendida, el último pKa es mayor que el anterior. De preferencia, el valor del pH en volumen se selecciona para estar en unidades entre 0.2 pH y 2.2 pH superior al pKa del NSAID en un agregado de superficie extendida, de mayor preferencia está en unidades entre 0.5 pH y 1.9 pH superior a este pKa y de ser posible está en unidades entre 0.8 pH y 1.6 pH sobre superior a este pKa . Específicamente, para los NSAID particularmente interesantes, el cetoprofeno o ibuprofeno, el pH en volumen seleccionado está entre 6.4 y 8.3, de mayor preferencia está entre 6.7 y 8 y con la máxima preferencia está entre 7 y 7.7; para el diclofenaco el pH en volumen preferido está entre 6.2 y 8.1, de mayor preferencia está entre 6.5 y 7.8 y con la máxima preferencia está entre 6.8 y 7.5; para el naproxeno el - alor del pH preferido correspondiente está entre 6.3 y 8.2, de mayor preferencia , está entre 6.6 y 7.9 y con la máxima preferencia está entre 6.9 y 7.6; para piroxicam la selección del pH en volumen de la suspensión debe estar entre 7.2 y 9, de mayor preferencia entre 7.3 y 8.5 y con la máxima preferencia entre 7.4 y 8.2. Otro aspecto de la invención es seleccionar la resistencia iónica en volumen de la preparación farmacéutica para estar entre 0.005 y 0.3, incluso mejor entre 0.01 y 0.2 y todavía mejor entre 0.05 y 0.15. En una modalidad preferida de la invención, la formulación farmacéutica tiene una viscosidad entre 50 mPa s y 30.000 mPa s. De preferencia, la viscosidad de la formulación se selecciona para estar entre 100 mPa s y 10.000 mPa s, incluso mejor entre 200 mPa s y 5000 mPa s, y con la máxima preferencia entre 400 mPa s y 2000 mPa s. Para alcanzar esta viscosidad, se puede agregar a la formulación farmacéutica al menos un agente espesante, la selección y concentración precisa de este agente depende de la temperatura ambiente, pH, resistencia iónica, presencia de otros modificadores de viscosidad (tales como por ejemplo, glicerol), etc. Los agentes espesantes que son útiles en el contexto de la presente invención son polímeros hidrofílicos típica y farmacéuticamente aceptables, incluyendo. derivados de celulosa eterificados parcialmente, tales como por ejemplo, carboximet il- , hidroxieti 1- , hidroxipropil- , hidroxipropilmetil- o metil-celulosa ; polímeros hidrofílicos completamente sintéticos, entre los que se incluyen poliacrilatos , polimetacrilatos , poli (hí droxietil ) poli (hidroxipropil) -, poli (hidroxipropilmetil)metacrilato, poliacrilonitrilos , metalil-sulfonatos , poliet ilenos , polioxiet ilenos , polietilenglicoles , láctidos de polietilenglicol , diacrilatos de poliet ilenglicol , polivinilpirrolidonas, alcoholes poliviní lieos , poli (propilmetacrilamida) , poli (fumarato de propileno-co-etilenglicol ) , poloxámeros, poliaspartamidas , (hidracina reticulada) ácidos hialurónicos , silícona; gomas naturales, tales como por ejemplo, alginatos, carragenano, goma guar, gelatina, tragacanto, pectina (amidada), xantano, quitosán colágeno, agarosa; mezclas y derivados adicionales o copolimeros de los mismos y/u otros polímeros biológicamente aceptables. La mayoría de ^estos agentes espesantes en la preparación farmacéutica se emplean en una concentración en peso entre 0.1% en peso y 10% en peso . Para utilizar las formulaciones farmacéuticas de la invención, se prefieren los siguientes polímero hidrofí lieos , entre otros: derivados de celulosa eterificados parcialmente, tales como por ejemplo, carboximetil-, hidroxietil-, hidroxipropil-celulosa o entre polímeros hidrofílicos completamente sintéticos de la clase de poliacrilat os , tales como por ejemplo, polimetacrilatos, poli (hidroxietil ) -poli (hidroxipropil) -, poli (hidroxipropilmetilo)metacrilato, en especial Carbopoles . De mayor preferencia, estos espesantes de la formulación se seleccionan del grupo de polisacáridos y derivados de los mismos que se utilizan comúnmente sobre la piel, entre los que se incluyen, por ejemplo, ácido hialurónico o hidroxipropilmetilcelulosa; las elecciones de preferencia particular provenientes del grupo de poliacrilatos incluyen el grupo de Carbopoles, tales como por ejemplo, Carbopol grados 974, 980, 981, 1 382, 2 984, 5 984, en cada caso individualmente o en combinación. En el caso de Carbopoles (por ejemplo, Carbopol 974), utilizados para espesar las formulaciones mult icomponentes con base en la suspensión para mejorar el suministro del NSAID a través de las barreras de permeabilidad y la piel, la concentración polimérica de preferencia se selecciona para estar entre 0.3% en peso y 5% en peso, mejor entre 0.5% en peso y 3% en peso y todavía mejor entre 0.75% en peso y 1.75% en peso. Las recomendaciones del fabricante para obtener cierta viscosidad se pueden combinar con estas concentraciones guía para utilizar otros polímeros o combinaciones poliméricas en una formulación para un fin similar. Otra modalidad preferida de la invención es utilizar al menos un antioxidante en las formulaciones farmacéuticas, que típicamente. se selecciona entre compuestos fenólicos sintéticos y sus derivados, las sustancias que contienen el grupo quinona, aminas aromáticas, derivados de etilendiamina , diversos ácidos fenólicos, tocoferoles y sus derivados, entre los que se incluyen los análogos de amida y t iocarboxamida correspondientes; el ácido ascórbico y sus sales; primaquina, quinacrina, cloroquina, oxicoloroquina , azatioprina, fenobarbi al , acetaminaf e-no) ; ácidos aminosalicilicos y derivados; metotrexato, probucol, antioxidantes que contienen un átomo de azufre o de fosfato, tiourea; agentes quelantes, diversos sistemas endógenos para defensa, y antioxidantes enzimáticos, etc. Se prefieren las combinaciones de al menos dos antioxidantes, uno que sea lipofilico, tal como por ejemplo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxi tolueno butilado ( BH ) , di-ter-butilfenol , o but ilhidroquinona terciaria (TBHQ), y el otro que es hidrofilico, tal como por ejemplo, un agente quelante, en especial EDTA, GDTA, o desferral, y/o es un sulfato, tal como por ejemplo, metabisulfito de sodio o potasio, un pirosulfato, pirofosfato o polifosfato. El hidroxianisol butilado (BHA) o hidroxitolueno (BHT) se utilizan típicamente a concentraciones entre 0.001% en peso y 2% en peso, de mayor preferencia entre 0.0025% en peso y 0.2% en peso, y con la máxima preferencia entre 0.005% en peso y 0.02% en peso; la concentración de EDTA o GDTA típicamente se selecciona entre 0.001% en peso y 5% en peso, de preferencia entre 0.005% en peso y 0.5% en peso, de mayor preferencia entre 0.01% en peso y 0.2% en peso y con la máxima preferencia entre 0.05 y .0.975% en peso; un sulfito, tal como por ejemplo, se utiliza de preferencia metabisulfito de ' sodio o potasio en una variación de concentración entre 0.001% en peso y 5% en peso, de mayor preferencia entre 0.005% en peso y 0.5% en peso, y con la máxima preferencia entre 0.01% en peso y 0.15% en peso. En modalidades preferidas de la invención, las preparaciones farmacéuticas contienen al menos un microbiocida en la variación de concentración entre 0.1% en peso y 5% en peso, según se requiera para la acción adecuada y como sea aceptable por un cuerpo regulador . Asimismo, se prefiere de acuerdo con la invención, que la proporción de concent ación molar del componente de fosfolípido, que forma membranas de lípido estables y del tercer componente similar a surfactante, que desestabiliza estas membranas, en las preparaciones farmacéuticas debe estar entre .40/1 y 4/1. De mayor preferencia esta proporción molar está entre 30/1 y 7.5/1, las proporciones entre 20/1 y 10/1 serán las más preferidas. Un aspecto adicional de la invención es sugerir un equipo para elaborar compuestos, que comprende, en un tubo o una forma de otra manera envasada, al menos una dosis de la preparación farmacéutica que contiene un NSAID asociado con los agregados adecuado para superar las barreras biológicas tales como por ejemplo, la piel. Otro aspecto de la invención es proponer un método para el tratamiento del dolor periférico y/o la inflamación al aplicar la preparación farmacéutica sobre la piel de un mamífero de sangre caliente. Un aspecto adicional de la invención es seleccionar diferentes dosis de formulación por área para controlar la profundidad del suministro de NSAID, si es conveniente utilizar un parche no oclusivo para ese propósito. En una modalidad especial de la invención, se aplica al menos una dosis de un NSAID en la formulación farmacéutica, y la aplicación se repite varias veces, por ejemplo hasta cinco veces al día, si es necesario, la elección preferida será, dos aplicaciones al día.

En las preparaciones farmacéuticas actualmente preferidas el primer componente, es decir, el fosfolipido, y el tercer componente, es decir, el NSAID, están presentes en el intervalo molar entre 10/1 y 1/1. Un intervalo molar más preferido del intervalo de estos dos componentes está entre 5/1 y 2/1, o incluso entre 4/1 y 2'.5/1 y la composición más preferida tiene una proporción molar de fosfolípido/NSAID cercana a 3/1. Por último, pero no menos importante, se prevé por la invención utilizar portadores tr ansdérmi eos , típicamente en ' la forma de agregados de superficie extendida para penetración de barrera, para suministrar los NSAID por debajo de la piel y en el tejido muscular subyacente o las articulaciones adyacentes . Una lista de ingredientes potenciales que se pueden utilizar para preparar las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se proporciona en Cosmetic Ingredient Review (Compendio CIR) , que se publica regularmente en Washington DC, y en la Administración de Alimentos y Fármacos adecuada u otras publicaciones de agencias reguladoras nacionales, incluyendo la lista de los compuestos GRAS (Reconocidos en. General Como Seguros) . .

Además, un objetivo explícito del documento, es mostrar el uso de las combinaciones anfipáticas, según se describe en la presente, como portadores de fármacos, depósitos de fármacos, o para otro tipo de aplicación medicinal o biológica. Para el propósito de las superficies extendidas requeridas se proporcionan ventajosamente en la forma de membranas formadas por al menos una primera sustancia, al menos una segunda y al menos una tercera sustancia, que juntas rodean las gotas miniatura. La sustancia con una actividad biológica, tal como por ejemplo, un fármaco, luego se asocia principalmente con las gotas en la superficie o si no se incorpora principalmente en la gota que será llevada por la gota al lugar en donde se supone que actúe el producto biológicamente activo. Las recomendaciones relativamente detalladas para preparar las composiciones, según se ampara en esta solicitud, se proporcionan en la EP 0 475 160 y la US 6 165 500, que se incluyen en la presente como referencia. Cuando se utiliza filtración para preparar las suspensiones de agregados, se utilizan para homogeni zación materiales de filtro . con diámetros de poro entre 0.01 pm y 0.1 pm, de mayor preferencia con diámetros de poro entre 0.02 y 0.3 µp? e incluso más aconsejable con diámetros de poro entre 0.05 µ?? y 0.15 pm. La presente solicitud de patente además muestra los métodos adecuados para preparar las combinaciones de tal forma que resuelvan los problemas señalados proporcionando formulaciones adecuadas de agentes biológica, cosmética y/o farmacéuticamente activos, que comprenden los pasos de: a) seleccionar al menos una primera y al menos una segunda sustancia que juntas forman superficies extendidas, cuando entran en contacto con medio de suspensión liquido, de tal forma que las superficies extendidas formadas por al menos una primera y al menos una segunda sustancia sean más adaptables que al menos una primera sustancia sola y las superficies formadas por al menos una segunda sustancia sola no están extendidas; alternativamente b) seleccionar al menos un primera y al menos una tercera sustancia que juntas forman superficies extendidas, cuando entran en contacto con el medio, de tal forma que las superficies extendidas formadas por al menos una primera y al menos una tercera sustancia- son más adaptables que al menos una primera sustancia sqla y las superficies formadas por al menos una tercera sustancia sola no están extendidas, si esta sustancia se auto-agrega; y c) generar la combinación de al menos una primera, al menos una segunda, y al menos una tercera sustancia, de tal forma que la .superficie de la combinación resultante de al menos tres componentes sea incluso más adaptable que la superficie preparada de al menos una primera y una segunda sustancia sola o de las superficies formadas por al menos una primera y una tercera sustancia sola, produciendo la combinación de al menos dos o la totalidad de las tres sustancias en la suspensión por medio de fragmentación mecánica controlada, de preferencia en presencia de o antes de ser mezclada con al menos una tercera sustancia, de tal forma que la tercera sustancia se incorpore al menos parcialmente en la superficie extendida formada por la fragmentación mecánica controlada para obtener la preparación final. Se prefiere particularmente utilizar filtración, cambio de presión u homogeni zación mecánica, o si no agitación vigorosa, agitación normal, o mezclado como los medios de fragmentación mecánica controlada. El intermediario conveniente o las características finales del medio líquido utilizado para preparar la suspensión de agregados se definieron en los párrafos anteriores de esta sección . La presente solicitud de patente además muestra métodos con base en el uso de ' al menos mezclas cuaternarias que contienen al menos un agente activo seleccionado del grupo que comprende agentes ant i-diabéticos , factores de crecimiento, inmunomoduladores , enzimas, moléculas de reconocimiento, adrenocorticostáticos , adrenoliticos , andrógenos, ant iandrógenos , antiparasíticos, anabólicos, anestésicos, analgésicos, analépticos, antialérgicos, antiarrítmicos, antiaterosclerót icos , antiasmáticos, broncoespasmolít icos , antibióticos, antidrepresivos , ant isicóticos , antídotos, antieméticos, antiepilépticos, antif ibrinolí ticos , anticonvulsivos, anticolinérgicos , enzimas, coenzimas o los inhibidores correspondientes, ant ihis tamí nicos , antihipertónicos, inhibidores biológicos de actividad de fármacos, antihipot ónicos , anticoagulantes, antimicót icos , antimiasténicos , agentes contra Morbus Parkinson o Morbus Alzheimer, antiflogísticos, antipiréticos, ant i-reumáticos , antisépticos, analépticos respiratorios o estimulantes respiratorios, broncolíticos , cardiotónicos , quimiot erapéut icos , dilatadores coronarios, citostát icos , ¦ diuréticos, ganglio-bloqueadores, glucocorticoides, agentes ant i-sobresalto, hemostáticos, hipnóticos, sustancias inmunológi cament e activas, anticonceptivos, agentes ant i-migraña , mineralo-corticoides , antagonistas de morfina, relajantes musculares, narcóticos, neuroterapéuticos , neurolépt icos., neurotransmisores o sus antagonistas, péptidos, derivados peptidicos, oftálmicos, simpaticomiméticos o simpaticolit icos , para-simpáticomiméticos o para-simpaticolíticos , fármacos antipsoriasis, fármacos neurodermit icos , midriáticos, sicoestimulantes , rinológicos, agentes para inducir sueño o sus antagonistas, agentes sedantes, espasmolit icos , tuberculostát icos , urológicos, vasoconstrictores o vasodilatadores, virus táticos , sustancias para curación de heridas, o una combinación de los agentes mencionados anteriormente . El método mencionado anteriormente puede depender de ya sea la utilización de al menos tres sustancias anfifilicas recomendadas como tales, o si no disueltas en un fluido polar fisiológicamente compatible, que comprende agua o fluidos miscibles en agua, o un agente para suministro de solvatación, junto con una solución polar. También es posible el uso de co-solventes . Un método práctico particularmente preferido para preparar las formulaciones de agregado contiene al menos un surfactante o un anfipato similar a surfactante, el cual desestabiliza la membrana bicapa y al menos un ingrediente biológicamente activo, desestabilizante de membranas, o un surfactante adicional en la solución polar. En caso de ser- necesario, el método puede incluir la formación de superficies inducida por la adición de uno o más componentes de la formulación o el agregado en una fase fluida, por ejemplo, al utilizar la evaporación de una fase inversa, inyección o diálisis, o incluso por tensión mecánica adicional . Además, se puede preferir utilizar el método de preparación en el cual la formación de superficies se induce por filtración, material para .filtración que tiene poros entre 0.01 pm y 0.8 pm de ancho. La selección del diámetro de poro más conveniente o favorable depende de las dimensiones finales deseadas del agregado y también del flujo de la suspensión anticipado o logrado a través de un filtro. Las proporciones de flujo mayores producen un esfuerzo cortante más enérgico y también serán importantes el diámetro de vesícula final relativamente menor, y la viscosidad de la suspensión. Cuando se utiliza filtración para producir las suspensiones de agregado, puede ser conveniente utilizar diversos filtros secuencialmente o en paralelo. En el caso anterior, los diámetros de poro en diferentes filtros pueden variar en el diámetro. Un método ventajoso preferido para preparar las suspensiones de acuerdo con la presente invención es de tal forma que asegure que los agentes y portadores se asocien, al menos parcialmente, después de la formación de las superficies extendidas. Para una mejor conveniencia, las superficies extendidas con las cuales se hace que las moléculas del agente se asocien, se pueden preparar justo antes de la aplicación de la formulación. Si se desea, y es posible, esto se puede realizar a partir de un concentrado adecuado o un liofilisado. Prácticamente es conveniente utilizar un solo recipiente que comprenda la composición farmacéutica seleccionada con base en la combinación de sustancias según se describe en el texto anterior. También es adecuado producir un recipiente como parte de un empaque .

La presente solicitud de patente muestra un método para generar un efecto terapéutico en una criatura de sangre caliente al aplicar una composición farmacéutica seleccionada adecuadamente sobre o en el interior del cuerpo de una criatura viviente, con lo cual la selección de una combinación adecuada de sustancias se realiza de acuerdo con las reivindicaciones de este documento. La aplicación especial del método descrito en la presente es seleccionar el volumen de administración que asegure el control sobre la dosis del medicamento aplicado y el resultado de la aplicación terapéutica. Se puede preferir, y prácticamente es de valor, cargar una suspensión de agregados libres de fármacos con el fármaco, via asociación, durante el día antes de una administración, de preferencia dentro de una ventana de tiempo 360 min, de mayor preferencia dentro de 60 min y con la máxima preferencia dentro de 30 min antes de la administración de la formulación resultante en el interior o sobre el cuerpo. El método de tratamiento realizado de acuerdo con la presente invención típicamente implica la administración de al menos una dosis de la composición farmacéutica con actividad terapéutica sobre o en el interior de un animal de sangre caliente . Por último, pero no menos importante, la presente invención muestra un método para encontrar composiciones adecuadas, según se describe en la presente. Este método comprende los pasos de: a) determinar el flujo de los agregados en una suspensión asociada con un fármaco a través de poros en una barrera bien definida, o diversas barreras, como una función de la fuerza de impulso o la presión de impulso, gue actúa a través de la barrera; b) describir los datos dentro del marco de un modelo adecuado de tal forma que se ajusten al flujo característico contra la presión o penetrabilidad contra la curva de presión; c) deducir los parámetros característicos del sistema, tales como por ejemplo, p* y Pmáx, en particular; d) emplear los parámetros para optimizar o caracterizar la formulación para aplicación.- La Ecuación "( * ) se recomienda como, y se reivindica en la presente para ser adecuada particularmente para describir y analizar estos datos .

EJEMPLOS PRÁCTICOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin ajustar o desalinear sus límites. Todas las temperaturas están en grados Celsius. Los diámetros del portador están en nanómetros, las presiones en Pascal (Pa) y otras unidades corresponden al sistema SI estándar. Las proporciones y porcentajes se proporcionan en moles, a menos que se establezca de otra manera. Todas las mediciones se realizaron a temperatura ambiente, excepto cuando se especifique de otra manera. Para las mediciones de la capacidad de adaptación/resistencia de transporte de barrera del agregado, la temperatura de la prueba fue constante aproximadamente más/menos 2 grados. Para las mediciones de tamaño del agregado, la exactitud de la temperatura fue más/menos 0.1 grado. El valor de pH de la suspensión en volumen se determinó con un electrodo comercial (gel) . Todas las sustancias se utilizaron como se recibieron y tuvieron una calidad p.a., a menos que se establezca de otra manera. Las masas molares tomadas serán idénticas a los datos de referencia publicados. La viscosidad de la suspensión se midió con un viscosímetro de rotación, típicamente a temperatura ambiente y utilizando 20 RPM, que correspondieron a 150 1/s.

Determinación de la resistencia al transporte de barrera y la capacidad de adaptación del agregado La resistencia de barrera al transporte de la suspensión de vesícula de prueba en las solicitudes de patente anteriores por el mismo solicitante se denominó resistencia a la "permeación" . En este documento, se utiliza el término más preciso resistencia a la "penetración" para enfatizar el hecho que las vesículas no se difunden (=permeado) a través en lugar de penetrar las barreras. En una primera aproximación, se depende de un método experimental simple (SEM) y que las extracciones de resistencia al transporte de barrera (en unidades arbitrarias) sean proporcionales a la presión (en unidades arbitrarias) necesarias para impulsar una suspensión de vesículas relativamente grandes a través de un filtro de 0.2 micrómetros con buena eficacia. (En nuestra experiencia, un filtro poroso actúa como una barrera de permeabilidad cuando el diámetro promedio del poro es al menos 40% a- 50%, para las vesículas mayores y menor de 150 nm, respectivamente, y de mayor preferencia es al menos 100% menor que el diámetro promedio de la vesícula en la suspensión probada.) Luego se determina la resistencia al transporte de barrera en unidades relativas de 1 a 10 en otra parte (en la EP 0 475 160 y la USP 6 165 500) y en este documento siempre que se haga referencia a un filtro de 0.2 micrómetros . La penetrabilidad de barrera, la cual en publicaciones antiguas se denomina permeabilidad, se identifica con el valor inverso de resistencia de barrera. La capacidad de adaptación del agregado es una función directa del valor anterior, como se explica, por ejemplo, en Critical Reviews en Therapeutic Drig Carrier Systems 13:257-388 (1996) o en Adv. Drug Delivery Rev. 18: 349-378 (1996) . También es conveniente el uso de valores de penetrabilidad relativa y resistencia de barrera. Estos valores se proporcionan por la proporción de penetrabilidad/permeabilidad o de los valores de resistencia de barrera correspondientes medidos con una suspensión determinada y su medie de soporte (por ejemplo, agua), por ejemplo: penetrabilidad (relativa) ? P?el = PSuspensión/ Pmedio · El uso similar de datos de flujo trans -barrera , medidos con presión- del impulso constante, proporciona una medición más directa aunque todavía relativa de la penetrabilidad/permeabil idad de barrera para diferentes formulaciones. La explicación teórica para estas comparaciones y cálculos se proporciona en Critical Reviews en Therapeutic Drug Carrier Systems 13 : 257-388 (1996) . Para obtener una Resistencia al Transporte de Barrera absoluta o datos de Penetrabilidad, y para interpretar estos valores en términos moleculares, se necesita un método analítico mejorado que se describe en breve en las secciones de Definiciones (véase especialmente la ecuación (*) ) . Para obtener los datos de penetrabilidad absoluta -y de esta forma, la capacidad de adaptación del agregado-, el flujo transbarrera primero se mide en serie. (Esto se puede realizar como se describe en este documento o en Biochim. Biophys . Acta 1368: 201-215 (1998) .) El valor de resistencia/penetrabilidad de barrera para la suspensión de prueba luego se calcula a partir de los datos de flujo contra presión utilizando la ecuación (*), siguiendo la descripción proporcionada en las secciones anteriores. A partir del valor de resistencia/penetrabilidad calculado, se deduce un parámetro conveniente que describe la capacidad de adaptación de los agregados mezclados, por ejemplo suponiendo: aa = 1/p*.

La capacidad de adaptación del agregado de esta forma se identifica con la diferencia de presión inversa necesaria para alcanzar una fracción prácticamente relevante, predefinida, de la proporción de flujo-presión máxima alcanzable; utilizando 50-60% del criterio de penetrabilidad máxima proporciona resultados razonables.

Específicamente, todos los valores p * proporcionados en este documento corresponden al 57% del valor Pmáx-Si la penetrabilidad máxima para una combinación de suspensión-barrera determinada no se puede medir, la penetrabilidad de una barrera al medio en el cual se suspenden los agregados probados se utiliza como el substituto: Pm¿x = f x Flujo del medio de suspensión/presión de impulso. El factor de proporcionalidad luego se toma para que sea típicamente del triple (y con más frecuencia hasta do doble) menor del 57%, para permitir los efectos de fricción trivial. Los resultados de ejemplo se proporcionan en las figuras 4 y 5?_· La última figura también ilustra gráficamente el significado de los parámetros "p*" (en unidades de presión, y proporcional a la resistencia del transporte de barrera) y la "Penetrabilidad máxima" (— Pmixr en el flujo por unidades de presión, e indicativo de la porosidad de barrera ) . ) Determinación del tamaño (diámetro) del agregado. El diámetro promedio del agregado (con mayor frecuencia la vesícula) se midió con dispersión de luz dinámica (para unas cuantas muestra con un instrumento Malvern Zeta-Sizer y para la mayoría de las muestras con el instrumento con un correlacionador ALV 5000. Se utilizaron el método de análisis determinante y una implementación del paquete de software "Contin" para analizar las curvas de correlación obtenidas con Zeta-Sizer. Para analizar las mediciones de ALV, se empleó el software suministrado por el fabricante (análisis determinante "Contin") .

EJEMPLOS 1-120 Composición : 37.74-84. 5 mg Fosfatidilcolina proveniente de soya (SPC, -85% de pureza, MFC) introducido como una solución etanólica SPC/EtOH = 1/1 V/V y conteniendo aproximadamente 10% de fosfolipido cargado (fosfatidil- glicerol presumiblemente aniónico) 187-34.9 mg Polysorbate (T een 80, grado farmacéutico; MDC2) Dodecilsulfato de sodio (SDS, p. a.; MDC2) fosfolipido de reemplazo a la cantidad determinada 1 mi agregado Amortiguador de fosfato isotónico (pH = 7.2) Ob j et ivo : probar el sinergismo entre la desestabilización de membranas, y de esta forma la capacidad de adaptación del agregado cada vez mayor, la actividad de dos surfactantes diferentes, utilizados en una combinación con un lipido, como el componente del sistema básico formador de membranas.

Preparación de la suspensión. Para preparar una serie con la proporción de lipido/surf actante variable en el intervalo de 1/1 a 9/1, las cantidades necesarias de fosfolipido y un surfactante se pipetaron en amortiguador para proporcionar 10% de suspensiones del lipido. Éstas se agitaron . primero a temperatura ambiente durante 5 dias y luego se pre-filtraron a través de un filtro de policarbonato de 0.8 micrómetros -para estrechar el diámetro inicial del agregado. Se determinó el diámetro promedio de vesícula (2rves) y se confirmó para exceder al menos 2 veces el diámetro nominal de poros en el filtro de prueba (2rporo) , que es de aproximadamente 0.2 micrómetros. Esto se realiza con dispersión de luz dinámica por ejemplo, al utilizar un instrumento Malvern Zeta-Sizer.

Capacidad de transporte (penetración de poro) . La resistencia de transporte se igualó con el volumen de la suspensión de prueba que no pasa" a través de un filtro de 0.2 micrómetros en un recipiente estéril. (Se utilizó para la prueba una unidad de filtro "azul" disponible comercialmente lista para utilizarse, de Sartorius (Góttingen, Alemania) .) Esto revela que la resistencia de transporte disminuye con el contenido de Tween cada vez mayor cuando el contenido de SPC relativo es inferior a 6/1 (SPC/Tw) ; véanse también los ejemplos 40-49 en la EP 0 475 160. la tendencia se mejora por la presencia de dodecilsulfato de sodio en los agregados de lipido mezclados. Lo último cambia la cantidad mínima de Tween necesaria para cruzar la barrera semi-permeable para disminuir cada vez más los valores de concentración relativa. Por ejemplo, cuando el 12% molar de SPC en los agregados antipáticos mezclados se reemplaza por SDS, la suspensión se puede hacer que pase a través de una barrera con poros de 0.2 micrómetros prácticamente sin la resistencia de transporte cuando la concentración de SPC/Tween relativa es tan baja como 15/1. El contenido de SDS cada vez mayor tampoco mejora la situación, según se mide en esta serie de pruebas. Por contraste, reducir el contenido de SDS al 10% molar o menos con relación a la SPC muestra un deterioro evidente de la capacidad de penetración de la suspensión cuaternaria resultante. La resistencia de transporte algo baja ahora se mide para SPC/Tween 7/1 (en el caso de una concentración de SDS al 10% molar) y para SPC/Tween 4/1, cuando la concentración de SDS está entre aproximadamente 2% molar y 5% molar, como se puede observar de la figura 6. Por contraste, el valor de resistencia de barrera máximo de 10 se encuentra para las suspensiones sin SDS' y/o con poco Tween y SDS, las propiedades del mismo alcanza aquellos de los liposomas del componente individual evidente, que también tiene un valor de resistencia característico de 10. La determinación después de la prueba del diámetro de vesícula confirma que. las vesículas todavía son al menos 1.3 veces mayor que el diámetro de poro nominal.

EJEMPLOS 121-129: Composición 14.2 mg Polysorbate (Tween 80) 85.8 mg Fosfatidilcolina del soya-frijol (SPC), al igual que con los ejemplos 1-120 0-17.5% molar reí. Dodecilsulfato de sodio (SDS), con relación a SPC y fosfolipido de reemplazo a la cantidad determinada 1 mi agregado Amortiguador de fosfato isotónico {pH = 7.2) Obj et ivo : al igual que con los ejemplos 1-120, para probar el sinergismo de la acción de surfactantes diferentes sobre las propiedades del agregado de superficie extendida.

Preparación de la suspensión. El método utilizado para preparar la suspensión de vesículas fue la misma que en los ejemplos 1-120. 'La única diferencia notable entre ambas series de prueba fue el diámetro promedio algo mayor y la polidispersidad de las vesículas utilizadas en los ejemplos 121-129.

Capacidad de transporte (capacidad y adaptabilidad de la penetración de poros) de la suspensión de agregados . Para describir la resistencia de la barrera semi-permeable al flujo de la suspensión (= flujo transbarrera) , se utilizó el mismo método como en los ejemplos 1-120. La resistencia se midió como una función de la concentración de SDS relativa en la bicapa, para determinar la cantidad mínima de este último surf actante que se necesita para aumentar al máximo el flujo de la suspensión a través de la barrera y reducir al mínimo el valor de resistencia al transporte de barrera. Los datos experimentales sugieren que el límite umbral es de aproximadamente 6% molar, con algo de ince r t i dumbr e en la región 2-6% molar. Esto es consistente con los resultados de la primera serie de pruebas (ejemplos 1-120) excepto en que los valores de resistencia medidos ahora son algo mayores. Esto se puede explicar por el diámetro de vesícula de inicio diferente y la polidispersidad. Los resultados se proporcionan en la siguiente tabla.

Tabla 1: El efecto del SDS, como el segundo surfactante [MDC2) además del T een 80 (MDC2; 10% molar con reí. a SPC) , sobre la resistencia de las membranas de lipido mezclado que contienen fosfatidilcolina (SPC; MFC) , como el bloque de constitución básico, para el paso a través de una barrera semi-permeable con poros, que fueron al menos ~50% menores que el diámetro promedio del agregado.

EJEMPLOS 130-131 : lomposicion : 52.1 mg Fosfatidilcolina de soya (SPC), cantidad real = 52.2 mg-Na Chol cantidad en mg 45.2 mg Polysorbate (Tween 80) 5, 10, 15% molar Colato de sodio = Na Chol (con relación a SPC en la suspensión) 1 mi agregado Amortiguador de fosfato isotónico (pH = 7.2) Obj et ivo : al igual que con los. ejemplos 1-120, pero utilizando un surfactante · cargado diferente (colato en lugar de SDS ) .

Preparación de la suspensión. La suspensión de partida se preparó como en los ejemplos anteriores. Sin embargo, para producir las vesículas en la formulación de prueba más uniforme antes de las mediciones reales, la suspensión de partida se pre-filtró a través de filtros de poro de 80 nm. Esto proporcionó vesículas de apro . 120 nm de diámetro, según se determina con dispersión de luz dinámica utilizando un correlacxonador ALV 5000 y una computadora personal.

Capacidad de transporte de vesícula (capacidad/adaptabilidad de penetración de poros) . La prueba de transporte real se realizó con filtros de poros relativamente estrechos (30 nm) , utilizando diferentes presiones aplicadas en el filtro para describir la penet rabilidad ¦ de este filtro s emi - p e rmeabl e con la suspensión de prueba. Esto reveló una capacidad de penetración bastante comparable para las vesículas con el colato al 10% molar y 15% molar, excediendo la capacidad de penetración del poro, y de esta forma la capacidad de adaptación, de las vesículas simplemente con colato al 5% molar como el tercer componente de s e s t ab i 1 i z ant e de' membranas (véase la Figura 3) . Estos resultados indican que la incorporación del segundo surfactante en las bicapas de lípido mezclado no aumenta la capacidad de adaptación de la membrana proporcionalmente, como se podría esperar con base en los resultados del modelo mostrados en la figura 7.

EJEMPLOS 132-138: Composición : Véase la tabla 2 Fosfatidilcolina proveniente de soya (SPC) Véase la tabla 2 Cetoprofeno, sodio (KT) ; Véase la tabla 2 Tween 80, véase la tabla 2 1 mi agregado Amortiguador de fosfato (pH = 7.2) Obj etivo : probar el efecto sinérgico de un fármaco desestabilizante de membranas (KT) combinado con un surfactante (Tween 80} en una suspensión de lípidos (SPC) en los términos de la capacidad de adaptación del agregado mezclado y capacidad relativa . para cruzar las barreras semipermeables.

Preparación de la suspensión para prueba. Las cantidades establecidas de fosfolipido y fármaco se prepararon en la suspensión utilizando homogeni zación mecánica. Ese diámetro promedio del ' agregado resultante fue de aproximadamente 100 nm.

Capacidad de transporte de la vesícula ( capaci dad/ a dapt abi 1 i dad de penetration del poro) . La emanación de la suspensión de prueba proveniente de un recipiente presurizado con gas nitrógeno se midió como una función del tiempo para determinar la dependencia de la presión del transporte del material a través del filtro con poros de 20 nm frente a una abertura en el recipiente de medición. A partir de los datos de flujo medidos, la "penetrabilidad de barrera" eficaz, que define la capacidad de adaptación de las vesículas anfipáticas mezcladas probadas, se calculó como se describe en la parte principal del texto. Las curvas medidas también se analizaron en los términos de la presión p* , necesaria para alcanzar el 57% de la proporción de flujo de suspensión máximo posible. El resultado de la serie de pruebas indica que tanto cetoprofeno como Tween pueden actuar como un componente de s e s t abi 1 i za t e de membranas. Por consiguiente, cualquiera de estos dos ingredientes del sistema mejora la capacidad de la suspensión de prueba para, penetrar barreras en comparación con f o s f a t i di 1 col ina simple, los liposomas de referencia en una suspensión sin KT o Tween 80. Cuando se utiliza una combinación de componentes de s e s t abi 1 i z ant e s de membranas, la capacidad de adaptación del agregado de superficie extendida se aumenta al valor medido con una suspensión de Tr an s f er s orne® basada en Tween no iónica adecuada, con una concentración de surfactantes mucho mayor que la utilizada en la mezcla cuaternaria. Los datos proporcionados en la tabla 2 justifican la conclusión. También se comparan con aquellos que pertenecen al fluido de amortiguador simple (fluido de ref.) en el cual se suspendieron las vesículas de SPC/KT/Tween me z el ada s .

Tabla 2: Resultados experimentales y de ajuste para los experimentos de penetración de poros realizados con diversas suspensiones cuaternarias de un fosfolipido (SPC; MFC) , un fármaco (KT; MDCj) , y Tween 80 (MDC2) co-suspendido en un amortiguador; TL = lipido total EJEMPLOS 139-142 Composición : 75.0 mg Fosfatidilcolina del soya (SPC), utilizada como una solución etanólica saturada cantidad de SPC = 75mg - contenido de Brij 98 proporcionado en la tabla 3 25.0 mg Cetoprofeno, sodio (KT) Véase la tabla 3 Brij 98 1 agregado Amortiguador de fosfato Obj et ivo : probar la adaptabilidad de la prueba /penetrabilidad de poros que apoya la actividad de un surfactante diferente (Brij) combinado con un fármaco desestabilizante de membranas (KT) en los agregados de superficie extendida con lipido (SPC) .

La preparación de la suspensión fue esencialmente igual a la de los ejemplos 132-135.

Capacidad de transporte de vesículas (capacidad/adaptabilidad de penetración de poros) . Para probar si la prueba aumentó o no la capacidad de adaptación de SPC/KT las suspensiones ternarias son una característica única de Tween, como el cuarto componente, se investigó el efecto .de otro surfactante. Para evitar interacciones electrostáticas no deseadas entre el KT aniónico y este aditivo, se seleccionó Brij 98 no cargado (cadena de oleoilo, 20 unidades de oxietileno por molécula) . La penetrabilidad de las mezclas de SPC/KT/Brij 3/1/0-0.323 p/p/p resultantes se calculó finalmente utilizando la ecuación ( * ) . Los resultados para series similares medidos con Brij 98 se proporcionan en la Tabla 3.

Tabla 3: Resultados de ajuste, con base en la ecuación (*), para el flujo transbarrera de las suspensiones que contienen un lipido (SPC; MFC), un fármaco (KT; MDCZ) y Brij 98 (MDC2) en diferentes concentraciones relativas, SPC y Brij juntos representan el lipido total (TL) § El error citado sólo considera la incertidumbre analítica y no de los datos experimentales, lo cual para el ejemplo 16 excede el 80% EJEMPLOS 143-146 : . Composición : 100 mg Lipido total (TL, incluyendo SPC y Tween Véase la tabla 4 Fosfatidilcolina de soya (SPC) Véase la tabla 4 Tween 80 Véase la tabla 4 Diclofenaco Véase la tabla 4 Etanol (EtOH) 5.25 Alcohol bencílico 1 g agregado Amortiguador de fosfato 154 mM, pH = 7.2 O j et i vo : probar los efectos de un surfactante (Tween 80) y un fármaco ( diclofenaco ) , como dos anfipatos desestabilizantes de membranas, y de un alcohol de cadena corta ( etanol ) como un adicional -y potencia lmente el segundo anfipato desestabilizantes de membranas .

La -preparación de la vesícula se realizó esencialmente según se describe en el ejemplo 8 de la WO 98/17255, aunque una versión más moderna del análisis para penetración de barrera se utilizó para evaluar la capacidad de adaptación del agregado en la vesícula. Para una comparación histórica, se probaron vesículas con una composición global similar pero carente de etanol (véanse los ejemplos) . Los resultados se proporcionan en la Figura 8 y en la tabla 4. Debido al intervalo de medición limitado del análisis para penetración de poros, sólo fue posible obtener un estimado aproximado para la capacidad de adaptación de los agregados de superficie extendida probados en esta serie de pruebas. El valor p* estimado de las preparaciones que contienen etanol disminuyó a ~1.6 Pa a partir de ~4.8 MPa medido en ausencia de este alcohol. (Sin embargo, se debe tener presente que la variabilidad experimental en estas pruebas fue al menos del 50%, como las desviaciones estándar proporcionadas en la Tabla 4 sólo el resultado de la rutina de ajuste.) dirección del cambio es razonable, aunque diferencia absoluta calculada en P no es Tabla 4: Resultados de la presión de impulso y el análisis de la capacidad de adaptación del agregado para la prueba.

§ El error citado sólo considera la incertidumbre analítica y no de los datos experimentales, lo cual para el ejemplo 16 excede el 80% Los datos proporcionados en la Figura 8 y en la Tabla 4 implican que el etanol hace más adaptables los agregados de lipido probados. Sin embargo, el efecto es mucho menor, que en el caso de utilizar un surfactante, tal como por ejemplo, Tween 80 (véase la "Tabla 2 ) . El uso simple de un fármaco desestabilizante de membranas (diclofenaco) y de un alcohol de cadena corta, como los agentes suavizantes de membranas expuesto en la técnica anterior, de esta forma sólo produce agregados de superficie extendida con una capacidad de adaptación significativamente inferior a la de las formulaciones expuestas en la presente invención. Específicamente, la formulación descrita en el Ejemplo 8 de la WO 98/17255 es capaz de cruzar las barreras semipermeables con poros estrechos, aunque deja espacio para una mejora adicional. Las vesículas cargadas con diclofenaco que contiene etanol, de hecho, son más adaptables que las vesículas libres de etanol. Sin embargo, incluso las vesículas anteriores tienen un valor p* muy superior, y por lo tanto son mucho menos adaptables, que las mezclas ternarias de fosfatidilcolina , un surfactante no iónico (Tween 80) y el cetoprofeno descrito en la Tabla 2; el efecto beneficioso de un componente desestabilizante de membranas similar a un surfactante, tal como por ejemplo, Tween 80, se refleja directamente en el valor p * inferior y/o en un flujo superior de la formulación modificada a través de una barrera. Esta conclusión está prácticamente sin afectar si la última formulación contiene etanol .

Por lo tanto, es lógico que al menos dos componentes de s e s t abi li zant e s de , membranas deban estar presentes en un agregado con superficie extendida en las cantidades adecuadas para aumentar al máximo la capacidad de adaptación de los agregados de superficie extendida. El simple uso de un lapido, etanol y un fármaco, como se expone en la técnica anterior, es insuficiente para alcanzar la meta.

EJEMPLOS 147-150 Composición: 80.0-71.4 mg Fosfatidilcolina de soya (SPC) 20-28.6 mg · Cetoprofeno, sodio (KT) , SPC de reemplazo en la suspensión para alcanzar la cantidad de anfipato constante 1 mi agregado Amortiguador de Fosfato, pH = 7.2, si es necesario se reajusta con NaOH Ob j et ivo ; demostrar que el cetoprofeno, un N SAI D , actúa como el componente desestabilizante de membranas y puede proporcionar agregados anfipáticos mezclados con superficie extendida bastante adaptable para penetrar- los poros estrechos.

Preparación de la suspensión de prueba. Se produjeron en la suspensión cantidades establecidas de fosfolípido y fármacos utilizando homogeni zación mecánica. Ese diámetro promedio resultante del agregado fue de aproximadamente 100 nm . Para referencia, se utilizó una suspensión comparable que contiene SPC y colato de sodio en una proporción de 3.75/1 mol/mol .

Capacidad de transporte de vesículas (capacidad/adaptabilidad de penetración de poros) . La emanación de la suspensión de prueba de un recipiente presurizado con gas de nitrógeno se midió como una función de tiempo para determinar la dependencia de la presión del transporte de material a través del filtro de poro de 20 nm frente a una abertura en el recipiente de medición. A partir de los datos de flujo medidos, la "penetrabilidad de barrera" eficaz, que define la capacidad de adaptación de las vesículas antipáticas mezcladas probadas se calculó como se describe en la parte principal del texto. Las curvas medidas también se analizaron en los términos de la presión p* , necesaria para alcanzar el 57% de la proporción de flujo de suspensión/presión máxima posible. El valor p* calculado disminuyó de 2.41 ± 0.15 MPa (error medio ± error estándar) a través de 1.66 ± 0.07 MPa a 1.36 ± 0.10 MPa con una concentración de fármacos cada vez mayor. Esto es indicativo de la actividad desestabilizante de membranas del fármaco, lo cual estimula discutiblemente la flexibilidad y permeabilidad de la bicapa. En la tabla 5 se proporciona información más detallada, que revela los valores p* esencialmente idénticos para la mezcla mol/mol SPC/KT 3/1 y para la suspensión Trans fer s orne® aniónica de referencia. Para deducir la capacidad de adaptación de la vesícula del valor p* , se debe incluir o se debe saber que será insignificante la contribución a partir de los efectos de viscosidad de la suspensión. Sin embargo, éste no es un problema, con tal de que se puedan hacer comparaciones con las formulaciones de referencia adecuadas, como se rea.liza en la siguiente tabla mediante la inclusión de la última línea. En esta serie de pruebas, y en todos los otros ejemplos prácticos reportados en la presente, el diámetro final del agregado de,spués del cruce de poros estrechos fue al menos 300%, y típicamente fue más del 400% mayor que el diámetro de poro, la proporción de diámetro del agregado final a inicial será típicamente >0.70, lo implica la fragmentación de menos de 30%, y con mayor frecuencia simplemente del 10-20%.

Tabla 5: Resultados de ajuste, con base en la ecuación (*) para los experimentos de penet rabi 1 idad de barrera (proporción de (flujo/presión) realizados con las suspensiones caracterizadas por diferentes proporciones de lipido/fármaco , SPC/KT s El error citado sólo considera la incertidumbre analítica y no de. los datos experimentales, lo último con frecuencia equivale al 20-30%. ssEstas vesículas Tfs se prepararon a partir de una mezcla mol/mol de SPC/Na colato.

La representación gráfica de los resultados estos experimentos se proporciona en la Figura 9.

EJEMPLOS 151-153 : Composición : 75.0, 75.0, 37.7 mg Fosfatidilcolina del soya (SPC 25.0, 25.0, 0.0 mg Cetoprofeno, sodio (KT) 0.0, 25.4, 62.3 mg Tween80 0.0, 0.0, 37.7 mg Etanol 1 mg agregado Amortiguador de fosfato (pH = Obj et ivo : probar el efecto sinérgico del segundo y primer anfipato desestabilizante de membranas (T een 80, cetoprofeno, respectivamente) en los términos de una capacidad de adaptación del agregado de superficie extendida.

La preparación de la suspensión fue esencialmente igual que con los ejemplos 147-150.

Capacidad de transporte de vesículas (capacidad/ adaptabilidad de penetración de poros) . El flujo transbarrera de la suspensión de prueba que contiene Tween al 5% molar es mucho mayor que para la formulación que contiene simplemente componentes de fosfolipido (como el anfipato básico) y cetoprofeno (como el anfipato similar a un surfactante, desestabilizante de membranas de superficie activa) . Esto se observa claramente a partir de la Figura 10, que ilustra dependencia de la presión del flujo de la suspensión dividida entre la presión de impulso.

EJEMPLOS 154-158: Composición de agregados: 75.0 mg Fosfatidilcolina de soya (SPC) , el valor real es: 75 mg-Tween 80 cantidad en mg 25.0 mg Cetoprofeno, sodio (KT) Véase la siguiente tabla Tween 80 1 mi agregado Amortiguador de fosfato (pH 7.2) Amortiguador de ref.: Amortiguador de Fosfato (pH = 7.2) Objetivo : estudiar el efecto de la concentración relativa de un surfactante, como el segundo anfipato desestabilizante de membranas, sobre la capacidad de adaptación de los agregados anfipáticos de superficie extendida mezclados.

Preparación de la suspensión: al igual que con los ejemplos 147-150.

Los datos de la capacidad de transporte de vesículas ( capacidad/ adaptabilidad de penetración de poros), según se mide en esta serie de pruebas, confirman y extienden los hallazgos obtenidos con los ejemplos 147-150. Tween que actúa como el segundo componente desestabilizante de membranas mejora la capacidad de la suspensión de prueba para penetrar barreras incluso cuando este surfactante está presente en la mezcla cuaternaria simplemente en una cantidad pequeña, con tal de que la concentración relativa de Tween sea al menos aproximadamente 2.5% molar, e incluso mejor 5% molar. Los datos proporcionados en la Tabla 6 justifican la conclusión. Los mismos se comparan con la formulación de referencia Transíersome® con base, en Tween no iónico; (Tfs de referencia) y con el fluido amortiguador (Fluido de referencia) en el cual se suspendieron las' vesículas antipáticas mezcladas. La viscosidad de la suspensión para el ejemplo 157 fue de aproximadamente 730 mPa s a 20 RP Tabla 6: Resultados de ajuste para los experimentos de penetración de poros realizados con diversas suspensiones cuaternarias de un fosfolipido (SPC; componentes formadoras de membranas estables) , un fármaco (KT; primer componente desestabilizante de membranas), y Tween 80 (segundo componente desestabilizante de membranas) co-suspendido en un amortiguador a diferentes concentraciones relativas de Tween 80.

Nr Contenido de Tween 80 P* Adaptabilidad a, [% molar de SPC] [MPa] [10_11m Pa^'sec"1] [MPa"1] 0 1.66 + 0.07 345 + 37 0.602 154 1.25 0.51 ± 0.05 293 ± 23 1.961 155 2.5 0.50 + 0.04 339 ± 26 2.000 156 5 0.23 + 0.03 215 ± 19 4.348 157 7.5 0.22 ± 0.02 213 + 14 4.545 158 Tfs de referencia 0.20 + 0.01 227+3 5.000 (Tween) Fluido de referencia No aplicable 613 ± 15 No aplicable (amortiguador) El error citado sólo considera la incertidumbre analítica y no de los datos experimentales, lo último con frecuencia equivale al 20-30%. Las vesículas Tfs de referencia se prepararon a partir de una mezcla de SPC/Tween 80 equimolar (50/50 mol/mol) .

EJEMPLOS 159-160: Composición : 43.65 mg Fosfatidilcolina de soya (+95% = PC) 72.00 mg Tween 80 34.35 mg Cetoprofeno 6.08 mg Hidróxido de sodio 5.25 mg . Alcohol bencílico 36.51 mg Etanol 96% 1 g agregado Amortiguador de fosfato 154 mM, pH = 7.4 O j et Ivo : Confirmar la novedad de las formulaciones descritas en general en esta solicitud.

Para este propósito, los ejemplos más cercanos proporcionados en las patentes relevantes anteriores (solicitudes) se reprodujeron combinando todas las enseñanzas explícitas pot encialment e relevantes a partir de estos documentos de la técnica anterior. Los procedimientos experimentales se seleccionaron de manera correspondiente, excepto para el uso de métodos analíticos más modernos.

Preparación de la suspensión: Por un lado, la concentración del surfactante Tween 80, que actúa como un componente desestabilizante de membranas, se utilizó al nivel sugerido por los ejemplos 40-49 de la USP 6 165 500 (o de la EP 0475 160 Al equivalente) . Se seleccionó una mezcla equimolar de fosfatidilcolina y Tween 80, como la capacidad de adaptación de esta mezcla, expresada en los términos de su valor inverso que es proporcional a la resistencia de barrera probada, para que esta mezcla alcance cero. Por otro lado, el cetoprofeno parcialmente ionizado, que une las bicapas de lípidos y hace que estas membranas sean más flexibles, se utilizó como el segundo componente desestabilizante de membranas. Este uso del fármaco se muestra explícitamente en la O 98/17255 para los otros dos NSAID: diclofenaco e ibuprofeno, por ejemplo en los Ejemplos Prácticos 8-17 y 18-25. La composición de membrana probada correspondió de esta forma a la proporción de SPC/KT óptima sugerida en la Tabla 6 para las mezclas de SPC/KT/Tween 80 con una proporción molar aumentada de SPC/Tween 80. El porcentaje en peso del cetoprofeno, con relación a la concentración total de lipidos, de esta forma fue de aproximadamente 3/1 y por lo tanto similar a la mostrada en los ejemplos de la O 98/17255 para diclofenaco, que cubre las p oporciones molares 4/1 a 1/4. También de acuerdo con la WO 98/17255, se utilizó un amortiguador de fosfato isotónico para suspender las vesículas de lípido mezcladas resultantes. La hidración de los componentes mezclados en proporciones determinadas produjo un fluido amarillento claro. Esto es indicativo de la suspensión micelar e implica que los agregados de lípido mezclados probados no son coloidalmente estables. La determinación del diámetro promedio de los agregados en esta suspensión con dispersión de luz dinámica confirmó la conclusión (diámetro de partícula medio de aproximadamente 22 nm, que es incompatible con la existencia de vesículas) .

Diluyendo la preparación con el amortiguador correspondiente del 15% de lípido total al 10% de lipido total, realizando esencialmente la mi.sma observación se corroboró el resultado. Con base en la información existente aproximadamente solubilización de fosfatidilcolina por Tween 80, incluso una reducción de la concentración relativa de surfactantes en un factor de 2, creando así una mezcla de SPC/Tween 80 2/1 mol/mol cargada con apro . 30% molar de cetoprof eno, todavía podría proporcionar agregados inestables. La adición de Tween 80 más allá de la concentración molar relativa baja propuesta en el ejemplo 158 de esta forma desestabiliza los tres agregados de lípido en el componente al punto de solubilización, cercano a este punto. Las composiciones que se originan de la combinación de enseñanzas experimentales relevantes en las patentes WO 98/17255 y EP 0475 160 Al por consiguiente no cumplen con el criterio de estabilidad requerido para los agregados de superficie extendida y por consiguiente no representan la técnica anterior para la presente solicitud.

EJEMPLOS COMPARATIVOS 161-162: Composición 66.71 mg Soya-fosfatidilcolina 11.00 mg Tween 80 22.21 mg Cetoprofeno 0.00/66.71 mg Etanol (EtOH; para los ejemplos 16 y 17, respectivamente) 11.56 mg NaOH (30%) 0.50 mg Metabisulfito de Na 1.00 mg Edetato disódico (EDTA) 0.20 mg Butilhidroxitolueno (BHT) 1. 6 mg Metilparabeno 1.00 mg Linalool 5.25 mg Alcohol bencílico 1 g agregado Amortiguador de fosfato 7.8 mM, pH = 7.2 Ob j et ivos : En primer lugar, para verificar la desestabilización de membranas y la capacidad de adaptación del agregado, el efecto cada vez mayor del etanol estuvo en el intervalo de concent aciones descrito en las invenciones anteriores (véanse la USP 6 165 500 o la EP 0475 160 Al equivalente) . Los resultados, proporcionados en la Tabla 7, confirman que la capacidad de adaptación de los agregados propuestos en la técnica anterior es muy inferior a de las formulaciones recientemente propuestas. En segundo lugar, para probar el efecto de los estabili zantees del sistema (met abi sulfit o de Na; EDTA; BHT, alcohol bencílico) sobre las características esenciales de los agregados de superficie extendida. Los resultados confirmaron que los parámetros de sistema importantes, que determinan la capacidad de la suspensión para cruzar barreras semipermeables es decir, la presión p* y la capacidad de adaptación del agregado, no se afectan inaceptablemente por estos aditivos .

Preparación de la suspensión. La preparación del intermediario vesicular con 17.14% de lípido total sin contener etanol ni cetoprofeno en concentración idéntica como en el Ejemplo 157 se mezcló con la masa de SPC equivalente de etanol. Esto se realizó para que coincidiera con los ejemplos 8-17 proporcionados en la WO 98/17255 tan ^ estrechamente como fuera posible. Para satisfacer también las necesidades de las formulaciones farmacéuticas, se incluyeron- en la formulación diversos agentes estabilizantes' de suspensión (EDTA, BHA, met ilparabeno , y. alcohol bencílico) . La caracterización se realizó al igual que con los ejemplos 147-150.

Tabla 7: Resultados del análisis de la presión de impulso y la capacidad de adaptación del agregado para los ejemplos 15 y 16.

El error citado sólo considera la incertidumbre analítica y no de los datos experimentales .

Específicamente, presión requerida para impulsar las vesículas a través de poros estrechos, p* , se encontró que disminuye en presencia de EtOH a partir de 0.233 MPa a 0.133 mPa; ésta es una disminución de aproximadamente 40% y de esta forma cercana al límite de insignificancia (véase la Tabla 6 para comparación) . La razón es la resolución de análisis limitada, que para p* en la situación estudiada es del 20-30%. Hablando en términos absolutos, y haciendo una comparación con la magnitud del efecto positivo sobre la capacidad de adaptación del agregado provocada por Tween 80 (véanse las tablas 6 y 7), etanol en el intervalo expuesto en las USP 6 165 500, EP 0475 160 Al y WO 98/17255 sólo aumenta la capacidad de adaptación de los agregados probados moderadamente. · La conclusión similar se alcanza al comparar los ejemplos 50-61 de la USP 6 165 500 (o en la EP 0475 160 Al equivalente) . La comparación de los resultados de los experimentos 161 y 162 y 157, además, confirma que los conservadores del sistema probados (metabisulfito de Na; EDTA; BH , alcohol bencílico) ni afectan negativamente la capacidad de adaptación del agregado de superficie extendida conveniente ni cambian mucho la presión requerida para impulsar el transporte de la suspensión adecuada a · través de una barrera nano-porosa .

EJEMPLOS 163-165: Composición : 75 mg Fosfatidílcolina de soya (SPC), 25 mg Cetoprofeno, sodio (KT) Véase la siguiente tabla Tween 80 (% molar haciendo referencia a SPC) 1 mi agregado Agua o amortiguador 50 mM (pH = 7.2) Obj etivo ; probar la influencia de la resistencia iónica del electrólito inorgánico en volumen sobre la capacidad de adaptación de los agregados antipáticos mezclados suspendidos en ese electrólito.

Preparación y caracterización de la suspensión. La suspensión de prueba se preparó esencialmente al igual que con los ejemplos 147-150, excepto que el amortiguador a veces se intercambió por agua con prácticamente el mismo valor de pH. Esto tuvo consecuencias importantes . Cuando la resistencia iónica (I) de la solución electrolítica en volumen con un pH cercano 7 cambia, la distribución de cetoprofeno y el grado de ionización en la suspensión de Transíersome® también cambia. Esto modifica -con mayor probabilidad disminuye- la capacidad de adaptación del agregado de superficie extendida, que se debe considerar cuando . se están diseñando productos con base en la composición de la formulación determinada. La evidencia experimental para esto se proporciona en la Tabla 8.

Tabla 8: Resultados de ajuste con base en la fórmula (*) para la proporción de flujo transbarrera/presión de impulso (penetrabilidad de barrera) , de diversas suspensiones quinternarias con KT como el fármaco en diferentes sistemas amortiguadores.

Formulación P* p . Adaptabilidad [MPa] [10"n m Pa_1'sec"1] aa, [MPa-1] 10% molar de Tween 0.49 ± 0.02 212 ± 8 2.041 sin amortiguador 10% molar de Tween, amortiguador 0.25 + 0.03 230 + 17 4.000 50 mM, I = 117 mM 7.5% molar de Tween, 6.3% v/v de EtOH 0.31 ± 0.06 194 + 23 3.226 sin amortiguador 7.5% molar de Tween, 6.3% v/v de EtOH 0.13 ± 0.01 248 ± 11 7.692 amortiguador 50 mM, I = 117itM Tween Tfs de referencia 0.20 + 0.01 227 ± 3 5.000 en el amortiguador EJEMPLOS 166-167: Composición : 75.0 mg Fosfatidilcolina de soya (SPC) , 25 mg Cetoprofeno, sodio (KT) 12.4 mg Tween 80 1 mi agregado Amortiguador pH = 7.2 y pH = 7.7 Preparación y caracterización de la suspensión la serie de pruebas anterior.

Obj etivo : ' probar el efecto de la ionización de cetoprofeno, que sobre pKa (KT) -6.4 aumenta con pH, sobre la capacidad de adaptación de las vesículas de lípido mezcladas cargadas con fármacos.

Re sult ado s : La capacidad de adaptación de las formulaciones simples que contienen tres componentes anfipáticos se confirmó para depender del estado de ionización de su único componente valorable, cetoprofeno. Los resultados detallados se proporcionan en la siguiente Tabla 9.

Tabla 9: Resultados del ajuste, con base en la ecuación (*) , para el flujo transbarrera normalizado por presión de las suspensiones KT-Tfs a pH diferente EJEMPLOS 168-169: Composición 100 mg/ml Fosfatidilcolina de soya (SPC) como la suspensión de vesícula unilamelar grande 254mg/ml Cetoprofeno, sodio (KT) en solución Amortiguador pH = 7.2 y pH = 7.7 Mezclado durante los experimentos para proporcionar una proporción relativa cada mayor de KT en la suspensión agregados SPC Obj et ivo : probar la capacidad de cetoprofeno para solubiliar las membranas bicapa de lipidos .

Resultados : La capacidad del cetoprofeno para solubilizar las membranas de fosfatidilcolina de soya (SPC) se determinó al medir la turbidez de una suspensión (10% en peso) de las vesículas unilamelares grandes durante la adición sucesiva de solución 1 M de cetoprofeno. En la primera serie de pruebas esto se realizó en amortiguador de fosfato 50 mM a pH = 7.4, donde más del 50% del fármaco se ioniza y más del 50% del fármaco está unido a vesículas, aunque principalmente en forma no cargada, que no desestabiliza significativamente las membranas de lípido. Las vesículas de SPC bajo estas condiciones probadas no se solubilizaron mensurablemente, a pesar de la presencia de algún cetoprofeno ionizado, aunque se desestabilizaron parcialmente, según se demostró en los ejemplos anteriores . El segundo experimento se realizó a pH = 11.6, bajo esa condición todas las moléculas de cetoprofeno se desprotonaron y por lo ta'nto tienen una solubilización máxima, es decir, la capacidad de de s t abi li za ción de membranas. La solubilización de las membranas de SPC ahora se observó cuando la proporción molar para el fármaco en las bicapas de la vesícula fue superior a la del cet oprofeno/S PC~ 10.8 / 1 mol/mol. La asociación de SPC-cetoprof erio de esta forma produce complejos unidos débilmente con capacidad de solubilización de membranas.

EJEMPLOS 170-174: Composición : 75.0 mg Fosfatidilcolina de soya (SPC, utilizado como una solución etanólica saturada) el número real es: contenido de 75 mg-Brij 25.0 mg Cetoprofeno, sodio (KT) Véase la siguiente tabla Brij 98 1 mi agregado Amortiguador de fosfato (pH = 7.2) Obj et ivo : demostrar la utilidad de otro surfactante, Brij, diferente de Tween 80, para aumentar el flujo a través de los poros estrechos de los agregados de superficie extendida de cetoprofeno/SPC en una suspensión .

La Preparación de la suspensión fue esencialmente igual que en los ejemplos 147-150.

Determinación de flujo. El flujo de la suspensión de los agregados de superficie extendida que contienen SPC, KT y, en su caso, Brij 98 se midió utilizando el mismo dispositivo como se utiliza para la determinación de la capacidad de adaptación del agregado. La única diferencia fue que sólo una sola presión de impulso se utilizó para la caracterización de la suspensión. Por comparación, se calculó la proporción de KT-cargado y de Transfersomes® Brij vacíos (= Flujo reí. ) . En la tabla 10 se proporcionan los resultados de la serie de pruebas medidos con Brij 98, un éter de polioxietilen-oleilo con 20 unidades de, OE en el número polar.

Tabla 10: Flujo de las suspensiones antipáticas mezcladas a través de poros de 20 nm en una barrera semi-permeable im ulsado por la presión trans-barrera de 0.1 MPa.

EJEMPLOS 175-178 : Formulación B de la composición de KT (Experimento 175) : % en peso 2.857 Cetoprofeno 7.143 Fosfatidilcolina 3.000 Glicerol 2.087 Hidróxido de sodio, 50% (FCC) 0.120 Sales amortiguadoras de fosfato 0.100 Linalool 0.100 Edetato disódico EDTA 1.250 Carbómero 974 0.100 Carbómero 1342 1.000 Propilen glicol 0.200 Etilparabeno 0.525 Alcohol bencílico 0.020 Hidroxitolueno butilado 81. 99 Agua Formulación A de la o ssición de KT (Experimentol76) : % en peso 2.290 Cetoprofeno 6.870 Fosfatidilcolina de soya (SPC) 0.850 Polisorbato (Tween 80) 3.651 Etanol 96% 0.930 aOH (hidróxido de sodio) 0.235 Sales amortiguadoras de fosfato 0.050 etabisulfito de sodio 0.020 Butilhidroxitolueno (BHT) 0.100 Edetato disódico (EDTA) 0.250 Parahidroxibenzoato de metilo 0.525 Alcohol bencílico 0.100 Linalool 1.250 Carbómero (Carbopol 980) 3.00 Glicerol 79.879 Agua Formulación tópica comercial Gabrilen (Experimento 17.7 ) : de acuerdo con la referencia de médicos de consultorio, la preparación contiene 25 mg de gel KT/g, suplementado con 96% de etanol, 3-propanol, 10% de solución de amoniaco y carbómero en agua purificada .

Formulación oral comercial de Cetoprofeno Ratiopharm (KT Ratiopharm) (Experimento 178) : de acuerdo con la referencia de médicos de consultorio cada tableta con película contuvo 50 mg de KT además de celulosa microcristalina, gelatina, Si02, almidón de maíz, talco, sodio crosscarmelosa, estearato de Mg, hipromelosa, macrogol, glicerol, tintes E 171 y E 172.

La preparación de las formulaciones A y B, las cuales ambas contienen vesículas de superficie extendida, se realizó esencialmente como se describe para los ejemplos 147-150. Los comparadores comerciales se adquirieron en una farmacia local y se utilizaron como se obtuvieron.

Metodología : Los cerdos de prueba se numeraron y se implantaron catéteres en la vena central en los animales. El área de aplicación en un miembro posterior de cada animal se afeitó con un recortador eléctrico y se limpió con agua tibia y jabón. Luego, se marco un área de aplicación de 10 cm x 10 cm (= 100 cm2 ) . En el tiempo cero del periodo de muestreo, 2 mi de la sangre se muestrearon de cada animal en un vial recubierto con citrato para generar plasma. Los cerdos se anestesiaron durante aproximadamente 60 min y la dosis adecuada del medicamento de prueba se aplicó sobre el sitio de aplicación de un cerdo o si no se administró al animal oralmentve. Se extrajeron muestras de plasma adicionales (0-5 mi cada una) 0.5, 1, 2, 3, 5, 8 y 12 horas después de la aplicación. Las mismas se mantuvieron congeladas hasta el análisis. La concentración de cetoprofeno se determinó con HPLC utilizando métodos estándar, en el caso de -muestras de tejido muscular después de la homogenización de especímenes. El área bajo la curva (AUC) se calculó al integrar todos los datos del punto de tiempo. Los resultados de los experimentos se proporcionan en la -Tabla 11 y la Figura 11. Mientras que los conjuntos de datos farmacocinéticos individuales son algo diversos, proporciqnando desviaciones estándar en comparación con la media debido al tamaño de grupo pequeño, el análisis de datos globales demuestra la superioridad de al menos tres preparaciones de compuestos antipáticos, en comparación con dos formulaciones de componentes antipáticos, para suministrar un NS7AID (cetoprofeno) profundo bajo el sitio de aplicación sobre la piel. Entre mayor sea la profundidad de tejido investigada mayor será la ventaja observada (músculo superficial = 0-1.5 cm; profundidad del músculo >1.5 cm) .

Tabla lia: Área bajo la curva (AUCo_8h [ng x mg"1 x h] ) , medida con diferentes formulaciones de KT en cerdos Gabrilen® Formulación B Formulación A KT Ratiopharm® (n=4) (n=7) (n=7) (oral, n=3) Tejido muscular 102 209 306 7 superficial Tejido muscular 53 147 301 9 profundo Tabla 11 b: Concentración de cetoprofeno (KT) en el tejido muscular superficial (ng/mg) Time (horas) Gabrilen® Form. B de KT- Form. A de KT- KT-Ratiopharm (n=4J Tfs (n=7) Tfs (n=7) (oral) (n=3) 0 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 0.0+0.1 0.0 ± 0.0 1 5.0 + 3.3 50.4 ± 48.6 55.5 + 66.3 1.0 ± 1.2 2 12.8 ± 22.6 75.2 ± 83.8 36.3 ± 32.1 1.6 + 1.2 3 10.9 + 11.5 3.0 + 3.2 25.7 + 28.5 1.4 + 0.3 5 19.3 + 18.7 12.9 ± 11.1 45.2 + 72.9 0.7 +' 0.2 8 3.8 ± 3.8 19.6 + 17.9 22.0± 17.9 0.2 + 0.1 Tabla 11c: Concentración de cetoprofeno (KT) en el tejido muscular rofundo (ng/mg) EJEMPLOS 179-180 : Composición para cetoprofeno en la suspensión portadora (sol de KT-Tfs) : % en peso 3.435 Cetoprofeno (KT) 10.305 Fosfatidilcolina de soya(SPC) 1.275 Polisorbato (Tween 80) 5.477 Etanol 96% 0.533 NaOH (hidróxido de sodio) 0.235 Sales amortiguadoras de fosfato 0.050 Metabisulfito de sodio 0.020 Butilhidroxitolueno (BHT) 0.100 Edetato disódico (EDTA) 0.250 Pa ahidroxibenzoato de metilo 0.525 Alcohol bencílico 0.100 Linalool 3.00 Glicerol 74.695 Agua Composición para cetoprofeno en gel portador (gel KT-Tfs) : Como en el experimento 179, con excepción de los primeros cuatro componentes se diluyeron 1.5 veces y el Carbó ero (Carbopol 980), amortiguado a pH = 7.2, se incluyó a concentración final de 1.25% en peso.

Obj etivo : probar el efecto de la viscosidad de la formulación, y la presencia de un agente espesante como el modificador de viscosidad, sobre la capacidad de los agregados de superficie extendida cargados con NSAID para suministrar el fármaco (cetoprofeno) a una profundidad bajo el sitio de aplicación sobre la piel.

La metodología fue la misma que en los experimentos 175-178, excepto que no se incluyó ningún comparador. Se utilizaron un total de 4 cerdos en cada grupo. El área bajo la curva (AUC) se calculó integrando todos los datos PK (farmacocinéticos) medidos en diferentes tejidos (plasma, no mostrado) y los músculos bajo el sitio de aplicación del fármaco sobre la piel. Los resultados obtenidos para el músculo superficial (0-1.5 cm) y profundo (>1.5 cm) se proporcionan en la Tabla 12, y no sugieren ningún efecto perjudicial de los agentes espesantes utilizados en el gel de KT-Tfs para alcanzar la viscosidad deseada de la suspensión de aproximadamente 730 mPa s. En todo caso, el agente espesantes presente en el gel probado es beneficioso.

Tabla 12a: Área bajo la curva (AUCo_8h [ng mg-1 h] ) , medida con dos formulaciones de cetoprofeno ( T)con base en un portador en cerdos Tabla 12b: Concentración de T en el tejido muscular superficial (ng/mg) Tiempo (horas) Gel KT-Tfs Sol. KT-Tfs Gel KT-Tfs Sol. KT-Tfs 17 mg 17 mg 50 mg 50 mg (n=4) (n=4) (n=4) (n=4) 0 0.0 + 0.0 0.0 ± 0.0 0.0 + 0.1 0.0 ± 0.0 1 83.3 ± 82.9 2.3 ± 1.5 55.5 + 66.3 23.0 ± 29.3 2 24.1 ± 27.5 0.8 ± 0.3 36.3 ± 32.1 21.2 + 33.6 3 8.1 + 8.0 2.8 ± 0.1 25.7 ± 28.5 9.0 ± 2.1 5 14.2 + 14.2 10.6 ± 12.5 45.2 ± 72.9 34.8 ± 49.8 8 3.1 ± 2.6 3.5 ± 2.4 22.0 + 17.9 29.8 + 50.1

Claims (131)

Tabla 12c: Concentración de T en tejido muscular rofundo (n /m )
1. REIVINDICACIONES 1. Una preparación con base en una combinación de al menos un primer (componente formador de membranas MFC), al menos un segundo (componente desestabilizante de membranas MDC), y al menos un tercer (componente desestabilizante de membranas MDC) componente anfipático suspendido en un medio liquido adecuado en la forma de agregados anfipáticos mezclados correspondientes con superficie extendida (ESAs) con uno o unos cuantos recubrimientos anfipáticos mezclados, . que de preferencia son similares a bicapa, en donde los ESA se forman por una combinación de la totalidad de los tres componentes que tienen superficies en contacto con el medio liquido que son al menos 50% más extendidos, en promedio, que las superficies típicas de los agregados que comprenden al menos un segundo y al menos un tercer componente anfipático solo, a las mismas concentraciones y, en su caso, después del ajuste para los efectos físico-químicos resultantes de la ausencia de primer compuesto anfipático (MFC) para la aplicación, administración o transporte de un ingrediente activo, que puede ser uno de los tres componentes antipáticos, especialmente para fines biológicos, médicos, inmunológicos , o cosméticos, en el interior y a través de los poros en barreras semipermeables u. otras constricciones, tales como por ejemplo, a través de la piel de criaturas de sangre caliente o lo semejante.
2. 2. Una combinación de al menos un primer (componente formador de membranas MFC), al menos un segundo (componente desestabilizante de membranas MDC), y al menos un tercer (componente desestabilizante de membranas MDC) componente anfipático suspendido en un medio líquido adecuado en la forma de agregados anfipáticos mezclados con superficie extendida (ESAs) con uno o unos cuantos recubrimientos anfipáticos mezclados, que de preferencia son similares a bicapa, en donde al menos una primera sustancia tiene una tendencia a auto-agregarse y es al menos 10 veces menos soluble en el medio liquido que al menos la segunda y al menos la tercera sustancia, permitiendo que la primera forme superficies extendidas, - al menos una segunda sustancia es al menos 10 veces más soluble que al menos la primera sustancia en el medio liquido y, en si misma, tiende a formar o apoya la formación de superficies que son al menos 2 veces menos extendidas que las superficies que contienen al menos una primera sustancia sola - al menos la tercera sustancia que también es al menos 10 veces más soluble en el medio líquido que la primera sustancia y opcionalment e forma auto-agregados con número de agregación al menos 10 veces menor que el de los auto- agregados de la primera sustancia; y las superficies extendidas que comprenden al menos una primera, al menos una segunda ' y a menos una tercera sustancia, en equilibrio, tienen al menos 50% de la superficie mayor que las superficies formadas por al menos una segunda o una tercera sustancia sola, a la misma concentración y, en su caso, después del ajuste para los efectos f í sico-químicos de la ausencia del primer compuesto anfipático (MFC) para una preparación para la aplicación, administración o transporte de al menos un ingrediente activo, que puede ser uno de los tres componentes anfipáticos en especial para fines medicinales o biológicos, en el interior y a través de las barreras y constricciones, tales como por ejemplo, la piel de criaturas de sangre caliente o lo semej ante .
3. 3. Los agregados de superficie extendida (ESAs) que comprenden al menos un primer (componente formador de membranas, MFC), al menos un segundo (componente desestabilizante de membranas, MDC) , y al menos un tercer (componente desestabilizante de membranas, MDC) todos son anfipáticos, suspendidos en un medio liquido adecuado, lo cual permite que los ESA penetren las barreras con poros al menos 40% de radio menor que el radio de los ESA promedio, según s.e mide después de que los ESA hayan penetrado los poros de barrera y asumir la geometría esférica de los ESA.
4. 4. La preparación con base en una combinación de al menos un primer (componente formador de membranas MFC), al menos un segundo (componente desestabilizante de membranas MDC), y al menos un tercer (componente desestabilizante de membranas MDC) componente anfipático suspendido en un medio líquido adecuado en la forma de agregados antipáticos mezclados correspondientes con una superficie extendida (ESA) con uno o unos cuantos, de preferencia recubrimientos antipáticos mezclados, similares a bicapa, en donde el MFC solo forma agregados de superficie extendida con numero de agregación de al menos 5000, y de preferencia mayor a 10.000, y ambos MDC solos y la combinación de ambos MDC forma agregados menores sin 'superficie sus t ancialment e extendida y número de agregación inferior a 5000 , y de preferencia inferior a 1000 en contacto con el medio líquido adecuado.
5. 5. Una combinación según ' las reivindicaciones 1 a 4, en donde las superficies extendidas están en la forma de superficies de memb ana .
6. 6. La combinación según cualquiera de reivindicaciones anteriores, en donde al menos una segunda sustancia aumenta la flexibilidad de las superficies extendidas que comprenden al menos una primera, al menos una segunda, y al menos una tercera sustancia en comparación con las superficies formadas simplemente por al menos una primera sustancia o si no con las superficies formadas por al menos una primera y al menos una tercera sustancia.
7. 7. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una segunda y una tercera sustancia juntas aumentan la permeabilidad de las superficies extendidas que contienen al menos una primera, al menos una segunda, y al menos una tercera sustancia, en comparación con las superficies formadas simplemente por al menos una primera sustancia o si no con las superficies formadas por al menos una primera y al menos una tercera sustancia.
8. 8. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una segunda sustancia o al menos una tercera sustancia aumenta la capacidad para tolerar una curvatura alta, según se valora por la estabilidad relativa de la superficie extendida que comprende una primera, una segunda y una tercera sustancia contra la curvatura superior forzada durante el paso a través de una restricción con diámetro máximo de al menos 1.4 veces menor que el diámetro promedio de una superficie extendida formada por al menos una primera sustancia sola.
9. 9. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una primera sustancia y al menos una segunda sustancia o al menos una tercera sustancia difieren en la solubilidad en promedio al menos 10 veces.
10. 10. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una segunda sustancia y al menos una tercera sustancia difieren al menos en la solubilidad en promedio al menos 2 veces .
11. 11. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una segunda sustancia o al menos una tercera sustancia tienen la proporción de hidrofilicidad-lipofilicidad entre 10 y 20.
12. 12. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de al menos una segunda sustancia utilizada en combinación con una primera y una tercera sustancia es inferior al 80% de la concentración que podría ser necesaria para hacer que los agregados comprendan sólo una primera y una segunda sustancia como adaptable a la tensión ambiental como la combinación seleccionada de la totalidad de al menos las tres sustancias, mediante lo cual la segunda y la tercera sustancia pueden" intercambiar funciones.
13. 13. La combinación según cualquiera de las rei indicaciones anteriores, en donde la concentración de al menos una segunda sustancia o al menos una tercera sustancia, según pueda ser el caso, equivale a al menos 0.1% de la concentración relativa según se define en la reivindicación 8.
14. 14. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de al menos una segunda o al menos una tercera sustancia asciende a 1-80% de la concentración relativa según se define en la reivindicación 8.
15. 15. La combinación según cualquier reivindicación anterior, en donde la concentración relativa al menos una tercera sustancia utilizada en combinación con la primera y la- segunda sustancia es superior al 0.1% de la concentración máxima posible de al menos una tercera sustancia en el sistema, a) según se define en los términos de la solubilidad de la tercera sustancia en el sistema o en los agregados de al menos tres componentes, o si no b) según se determina por la acción negativa de al menos una tercera sustancia sobre la- estabilidad de los agregados de al menos tres componentes , mediante lo cual la tercera y la segunda sustancia también pueden intercambiar funciones.
16. 16. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración relativa de al menos una tercera sustancia utilizada en combinación con la primera y con la segunda sustancia está entre 1% y 99% de la concentración máxima posible de al menos una tercera sustancia , a) según se define en los términos de la solubilidad de la tercera sustancia en el sistema o en los agregados de al menos tres componentes , b) o si no según se determina por el efecto perjudicial de al menos una tercera sustancia sobre la estabilidad de los agregados de al menos tres componentes, mediante lo cual la tercera y la segunda sustancia también pueden intercambiar funciones.
17. 17. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración relativa de al menos una tercera sustancia utilizada en combinación con la primera y la segunda sustancia está entre 10% y 95% de la concentración máxima posible de la tercera sustancia, según se define en los términos de solubilidad de la tercera sustancia en el sistema o en los agregados, o si no según se determina por el efecto perjudicial de al menos una tercera sustancia sobre la estabilidad de los agregados de al menos tres componentes, mediante lo cual la tercera y la segunda sustancia también pueden intercambiar funciones.
18. 18. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración relativa de al menos una tercera sustancia utilizada en combinación con la primera y la segunda sustancia está entre 25% y 90% de la concentración máxima posible de al menos una tercera sustancia, según se define en los términos de solubilidad de la tercera sustancia en el sistema o en los agregados, o si no según se determina por el efecto perjudicial de al menos una tercera sustancia sobre la estabilidad de los agregados de al menos tres componentes, mediante lo cual la tercera y la segunda sustancia también pueden intercambiar funciones .
19. 19. La combinación según cualquiera de- las reivindicaciones anteriores, en donde la masa en seco total de la totalidad de al menos tres sustancias antipáticas, las cuales juntas forman agregados bastante adaptables con una superficie extendida que está entre 0.01% en peso y 50% en peso.
20. 20. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la masa en seco total de la totalidad de al menos tres sustancias, las cuales juntas forman agregados bastante adaptables con una superficie extendida que está entre 0.5% en peso y 30% en peso.
21. 21. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la masa en seco total de la totalidad de al menos tres sustancias, las cuales juntas forman agregados bastante adaptables con una superficie extendida que está entre 1% en peso y 15% en peso.
22. 22. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las superficies extendidas con una capacidad de adaptación alta, las cuales contienen tres sustancias, tienen una curvatura promedio que corresponde a un radio promedio entre 15 nm y 5000 nm.
23. 23. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las superficies extendidas con una capacidad de adaptación alta, las cuales contienen tres sustancias, tienen una -curvatura promedio que corresponde a un radio promedio entre 30 nm y 1000 nm.
24. 24. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las superficies extendidas con una capacidad de adaptación alta, las cuales contienen .tres sustancias, tienen una curvatura promedio que corresponde a un radio promedio entre 40 nm y 300 nm.
25. 25. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las superficies extendidas con una capacidad de adaptación alta, las cuales contienen tres sustancias, tienen una curvatura promedio que corresponde a un radio promedio entre 50 nm y 150 nm.
26. 26. La combinación de sustancias según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración y la composición del electrólito, en la cual las superficies extendidas con al menos una primera, al menos una segunda, y al menos una tercera sustancia están suspendidas, y la cual comprende iones mono y/u oligovalentes , se selecciona para tener una resistencia iónica entre I = 0.001 y I = 1.
27. 27. La combinación de sustancias según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración y la composición del electrólito, en el cual las superficies extendidas con al menos una primera, al menos una segunda, y al menos una tercera sustancia se suspenden, y el cual comprende iones mono y/u oligovalentes, se selecciona para tener un valor de pH a) en la vecindad del logaritmo de la constante de ionización evidente (pKa) de al menos una segunda sustancia, si la última es mono- ionizable, o en la vecindad de este valor de pKa que aumenta al máximo la solubilidad al menos una segunda sustancia, si la última tiene diversos grupos ionizables, o si no b) en la vecindad del pH óptimo para que se deteriore más rápidamente o de otra manera más sensible entre al menos tres sustancias, si al menos una segunda sustancia no es ionizable.
28. 28. La combinación de sustancias según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el valor de pH del medio polar en el cual se suspenden los ESA que comprenden al menos una primera, al menos una segunda, y al menos una tercera sustancia está entre pH = pKa - 3 y pH = pKa + 3.
29. 29. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una primera sustancia que es menos soluble en el medio liquido, y/o que es la sustancia para formación de superficies en el sistema, es un lipido, mientras que al menos una segunda sustancia que es más soluble en el medio liquido y/o aumenta la curvatura superficial tolerable o capacidad de adaptación de la superficie extendida, es un anfipato desestabilizante de membranas, que es típicamente un surfactante, y al menos una tercera sustancia es ya sea un ingrediente antipático biológicamente activo, que tiene una capacidad por sí mismo, para aumentar la curvatura superficial tolerable, o la capacidad de adaptación de la superficie extendida, si no es un surfactante diferente de al menos la segunda sustancia.
30. 30. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las moléculas se colocan en la forma de gotas de fluido diminutas suspendidas o dispersas en un medio liquido y rodeadas por un recubrimiento de una o varias capas de al menos una primera sustancia, que tiene la capacidad de auto-agregarse, y de al menos una segunda sustancia y de al menos una tercera sustancia, que son ambas antipáticas, de tal forma que a) la sustancia anterior y las últimas dos sustancias difieren en la solubilidad en un medio liquido adecuado al menos 10 veces, o de tal forma que b) el radio promedio de los homo-agregados de los más solubles entre al menos una segunda y la tercera sustancia o de los hetero-agregados de al menos una primera, al menos una segunda y al menos una tercera sustancia es menor que el radio promedio de los homo-agregados de al menos una primera sustancia, que es al menos soluble entre las tres.
31. 31. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una primera sustancia es un lipido formador de superficies polar o no polar.
32. 32. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una primera sustancia en las superficies extendidas es capaz de formar membranas bicapa y de preferencia forma bicapas sobre si misma.
33. 33. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la solubilidad de al menos una primera sustancia en un medio liquido polar está entre 10"12 M y 10"7 M.
34. 34. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una primera sustancia formadora de superficies extendidas se selecciona del grupo que comprende lipidos, lipoides provenientes de una fuente biológica, que corresponde a lipidos sintéticos, o modificaciones de los mismos .
35. 35. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una primera sustancia formadora de superficies extendidas se selecciona del grupo que comprende. glicéridos, glucolípidos , glicerofosfolípidos , isoprenoidlipidos , esfingolipidos , esferoides, esterinas o esteróles, lipidos que contienen azufre, lipoides que contienen al menos un residuo de carbohidrato, u otros derivados grasos polares.
36. 36. La combinación según cualquiera de las • ' rei indicaciones anteriores, en donde al menos una primera sustancia formadora de superficies extendidas se selecciona del grupo que comprende fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles , fosfatidilinositoles , ácidos fosfatidicos , fosfatidilserinas , esfingomielinas , esfingofosfolipidos , glucoesfingolipidos , cerebro sidos , ceramidpolihexósidos , sulfatidas, esfingoplasmalógenos , o gangliósidos .
37. 37. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la sustancia formadora de superficie extendida se selecciona del grupo que comprende lipidos con una o dos, no necesariamente idénticas, cadenas grasas, en especial con acilo, alcanoilo, alquilo, alquileno, alquenoilo, alcoxi, o cadenas con segmentos omega-ciclohexilo , ci clo-propano , iso- o anteiso-ramificados , o las mezclas de cadenas correspondientes.
38. 38. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones ..anteriores, en donde la sustancia formadora de superficies extendidas se selecciona del grupo que comprende lipidos con n-decilo, n -dodeci 1 o (laurilo), n-tetradecilo (miristilo) , n-hexadecilo (cetilo) , - n-octadecilo (estearilo) , n-eicosilo (araquinilo) , r¡-docosilo (behenilo) o n -t et racó s i 1 o ( lignoceri lo ) , 9-cis-dodecenilo ( lauroleilo) , 9-cis-tet adecenilo (miristoleilo) , 9 -ci s -hexadeceni 1 o (palmitoleinilo) , 9 -ci s -oct adecenilo (petroselinilo) , 6-trans-octadecenilo (petroselaidinilo) , 9-cis-octadecenilo (oleilo), 9- trans-octadecenilo (elaidinilo) , 9 -c s -eico serillo ( gadoleinilo ) , 9-cis-docosenilo ( cetoleinilo ) o 9-cis-tetracosoilo (nervonilo), n-deciloxi , . n-dodeciloxi (lauriloxi), n-tetr adeciloxi (miristilox ) , ü-hexadeciloxi (cetiloxi), n-octadeciloxi ( esteariloxi ) , n-eicosiloxi ( ar aquiniloxi ) , n-docosoiloxi (beheniloxi) o n-tetracosoiloxi (lignoceriloxi ) , 9-cis-dodeceniloxi ( lauroleiloxi ) , 9-cis-tetradeceniloxi (miristoeliloxi ) , 9-cis-hexadeceniloxi (palmit oleiniloxi ) , 6-cis-octadeceniloxi (petroseniloxi) , 6-trans-octadeceniloxi (petroselaidiniloxi) , 9 -cis-oct adeceniloxi (oleyloxi), 9- trans-octadeceniloxi ( elaidiniloxi ) , y 9 -cis-eicosenilo ( gadoleiniloxi ) , 9 -ci s-docoseniio ( cetoleiniloxi ) o 9-cis-tetracosoilo (nervoniloxi ) , n-decanoiloxi , n-dodecnoiloxi ( lauro i loxi ) , n-tetradecanoiloxi (miristoiloxi ) , n-hexad'ecanoiloxi (palmitoiloxi ) n-octadecanoiloxi ( es tearoi loxi ) , n-eicosanoiloxi ( araquinoiloxi ) ., n-n-docosoanilcxi (behenoiloxi ) y n -t e t raco s anoi 1 oxi ( lignoceroi loxi ) , 9 -cis-dodeceniloxi ( lauroleoiloxi ) , 9-cis-tetradecenoiloxi (miristoleoiloxi ) , 9-cis-hexadecenoiloxi (palmitoleinoiloxi ) , 6-cis-octadecenoiloxi (petroselinoiloxi ) , 6-trans-octadecenoiloxi (petroselaidinoiloxi ) , 9-cis-octadecenoiloxi (oleoiloxi), - 9-trans-octadecenoiloxielaidinoiloxi ) , y 9 -cis-eicosenoiloxi ( gadoleinoiloxi ) , 9 -cis-docosenoiloxi ( cetoleinoiloxi ) y 9-cis-tetracosenoiloxi (nervonoiloxi ) o las cadenas derivadas de esfingosina correspondientes .
39. 39. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una segunda sustancia es un surfactante.
40. 40. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el surfactante se selecciona del grupo que comprende surfactantes no iónicos, zwitteriónicos , aniónicos y catiónicos.
41. 41. La combinación según cualquiexa de las reivindicaciones anteriores, en donde el surfactante tiene la solubilidad en un liquido polar en el cual las superficies extendidas se preparan entre 10~6 M y 10"2 M.
42. 42. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el surfactante se selecciona del grupo que comprende ácidos grasos de cadena larga o alcoholes grasos de cadena larga, sales amónicas grasas de cadena larga, tales como por ejemplo, las sales de alquil- o alquenoil-t rimet ilo , dimetilo y meti 1 -amonio , sales de alquilo o alquenoil-sul f at o , o sales monovalentes de colato, desoxicolat o , glucocolato, glucodesoxicolato, taurodesoxi colato, taurocolato, acil- o alquenoil-dimetil-aminóxidos , cadena grasa larga, por ejemplo alcanoilo, dimetil-aminóxidos y en especial dodecil dimetil-aminóxido , cadena grasa larga, por ejemplo alquil-N-, metilglucamidas y alcanoil-N-metilglucamidas , N , N -dimetilglicinas de cadena grasa larga, por ejemplo -alqui 1 -N , -dimet i 1 gl i ciña s , 3- ( dimetilammonio de cadena grasa larga) -alcansulfonatos , por ejemplo 3- ( acildimet i 1 amoni o ) -alcansulfonatos , derivados de cadena grasa larga de sales de s ul fosuccinat o , sulf obetaínas de cadena grasa larga, por ejemplo N-acil-sulf obetaínas , betaínas de cadena grasa larga, éteres de polietilen-glicol-acilfenilo, poliet ilen-ét eres de cadena grasa larga, tales como por ejemplo éteres de polietilen-acilo, , éteres de cadena grasa larga de polietilenglicol-iso, tales como por ejemplo, éteres de polietileneglicol-isoacilo, ésteres de cadena grasa larga de poli e t i lengl i col- sorbit án , por ejemplo ésteres de polietilenglicol-sorbitán-acilo y en especial monolaurato de polietilenglicol (por ejemplo Tween 20), monooleato de polietilenglicol-sorbitán (por ejemplo Tween 80), éteres de cadena grasa larga de pol ihidroxiet ileno , por ejemplo, éteres de polihidroxietilen-acilo , (serie Brij), o los ésteres de polihidroxietilen-acilo correspondientes (serie Myrj 45) y aceite de ricino polietoxilado 40 (Cremophor EL), cadena grasa mono larga de sorb.itán, por ejemplo alquilato (serie Arlacel o Span), -N-metilglucamidas de cadena grasa larga, tales como por ejemplo, acil-N-metilglucamidas o a 1 cano i 1 -N - metilglucamidas , sulfatos de cadena grasa larga, por ejemplo alquil-sulfatos y sus sales; tioglucósidos de cadena grasa larga, tales como por ejemplo, 5 alquilt ioglucósidos , derivados de cadena grasa larga de diversos carbohidratos, tales como por ejemplo, pentosas, hexosas y disacáridos, en especial, alquil- glucósidos y maltósidos; fosfolipidos adicionales, tales como por ejemplo, derivados de cadenas grasas 10 largas de fosfolipicos comunes, en especial liso- glicerofosf tidilcolina ( =1 i s ol eci t ina ) , liso- glicerofosfatidiletanolamina ( =li solecit ina ) , liso- glicerofosfatidiletanolamina ( lisocefaliña ) , ácido liso-glicerofosfatidico, liso-glicerofosforilserina, 15 fosfolipidos de cadena corta correspondientes, y oligo o polipéptidos desestabilizantes de membranas.
43. 43. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una "20 segunda sustancia se carga si al menos una tercera sustancia está sin cargar, y al menos una segunda sustancia están sin cargar si al menos una tercera sustancia se carga, también son posibles combinaciones preferidas similares para al menos una primera y una segunda o para al menos una primera y una tercera sustancia.
44. 44. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la superficie, formada por al menos una primera, una segunda y una tercera sustancia, al menos una de las cuales está cargada, contiene entre 1% y 75% del componente cargado .
45. 45. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la superficie, formada por al menos una primera, una segunda y una tercera sustancia, al menos una de las cuales está cargada,- contiene entre 5% y 50% del componente cargado .
46. 46. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la superficie, formada por al menos una primera, una segunda y una tercera sustancia, al menos una de las cuales está cargada, contiene entre 10% y 30% del componente cargado .
47. 47. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la superficie que soporta al menos una primera sustancia es una f os f at idi 1 co lina , un ácido fosfatidiletanolamina -N -mono- o N-di-metil, fosfatidico o su metiléster, fosfatidilserina y/o fosfat idilglicerol y al menos una segunda sustancia la cual sobre si misma forma pequeños agregados es un 1 i s ofo s fo 1 ipi do , en especial un ácido lisofosfatidico , ácido lisometilfos fatídico , lisofosfatidilglicerol, lisofosfatidilcolina, una lisofosfatidiletanolamina parcialmente N-metilada, una sal monovalente de colato, desoxicolato , glucocolato, glucodesoxicolato, taurocolato, o un derivado de esterol suficientemente polar, un laurato, miristato, palmitato, oleato, palmitoleato , elaidato u otra sal de ácido graso de cadena larga y/o un surfactante Tween, uno Myrj , o uno Bri j , o un Tritón, un surfactante de sulfonato, sul fobe t ai na , -N-glucamida o sorbitán (Arlacel o Span) graso de cadena larga.
48. 48. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos, una tercera sustancia, si no un surfactante diferente de al menos una segunda sustancia, aunque de otra manera seleccionada de clases similares de surf actante, es un anfipato biológicamente activo que puede dese-stabili zar las membranas de lipidos.
49. 49. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la solubilidad al menos una tercera o una segunda sustancia en un liquido polar está entre 5 x 10~6 M y 1 M.
50. 50. La combinación según cualquiera de las eivindicaciones anteriores, en donde al menos un tercer anfipato o al menos un segundo anfipato se adsorbe hacia la superficie de la membrana bicapa de lipidos aunque es bastante miscible con o soluble en el liquido polar en el cual se forman las superficies extendidas .
51. 51. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una tercera o una segunda sustancia es un fármaco.
52. 52. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto anfipático con actividad biológica, que puede actuar como un fármaco es un compuesto de amonio sustituido de la fórmula Ra N+ A" Rb Rd Re (1) en la cual a) Ra representa un grupo hidrofóbico, y Rb, Re, y . Rd, independientemente entre si, 'cada uno representa hidrógeno, Cl-C4-alquilo, 2- hidroxietilo , alilo o ciclo-C3-C6-alquil-Cl-C3- alquilo, o dos de los radicales Rb, Re y Rd representan juntos C4- o C5-alquileno interrumpido por -HN-, -N ( Cl-C4-alquilo ) - , -N(2- hidroxietilo ) - o por oxigeno, o; b) Ra y Rb son dos grupos hidrofóbicos o juntos representan un grupo hidrofóbico, y Re y Rd, independientemente entre si, cada uno representa hidrógeno, C1-C4 -alquilo , alilo o ciclo-C3-C6- alquil-Cl-C3-alquilo, o c) Ra, Rb y Re representan juntos un grupo hidrofóbico, y Rd representa hidrógeno o C1-C4- alquilo, y ?- representa el anión de un ácido farmacéuticamente aceptable, como una sal de ácido carboxilico de la fórmula Ra-COO" Y (2) en la cual Ra representa un grupo hidrofóbico, e Y+ representa el catión de una base farmacéuticamente aceptable, como un compuesto alfa-aminoácido de la fórmula, en la cual Ra representa un grupo hidrofóbico, y Rb y Re, independientemente entre si, cada uno representa hidrógeno o Cl-C4-alquilo, como un monoéster de ácido fosfórico de la fórmula en la cual Ra representa un grupo hidrofóbico e Y+ representa el catión de una base farmacéuticamente aceptable, o como una sal de adición de ácido de un compuesto que tiene un grupo hidrofóbico Ra y un grupo imidazolina, imidazolidina o hidrazino como el grupo hidrof lico .
53. 53. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una tercera o una segunda sustancia anfipática con actividad biológica, que puede actuar . como un fármaco, es un compuesto de amonio sustituido de la fórmula 1 en la cual a) el grupo hidrofóbico puede ser un radical hidrocarbudo alifático que puede estar interrumpido por un átomo de oxigeno o azufre, puede contener los grupos -CO(=0)-, -0-C(=0)-, C(=0)-NH-, -O-C (=0) -NH- o hidroxi, y se puede sustituir por 1 a 3 radicales hidrocarburo monociclicos , alifáticos o aromáticos, por un radical hidrocarburo bi- o tri-ciclico, aromático o parcialmente saturado, por un heterociclo monociclico, aromático, parcialmente saturado o saturado o por un heterociclo bi- o tri-ciclico, aromático, parcialmente saturado o benzo- fusionado, o puede ser un radical hidrocarburo mono-cíclico, alifático o aromático o un radical hidrocarburo bicíclico, alifático o benzo-fusionado, y el grupo hidrofilico es un grupo de la fórmula en la cual Rb, Re, y Rd, independientemente entre si, cada uno representa hidrógeno, C1-C4- hidrógeno, Cl-C4-alquilo o 2 -hidroxi et i 1 o , o en la cual dos de los radicales Rb, Re y Rd juntos representan piperidino, piperazinilo , 1- metilpiperazinilo, 1- ( 2-hidroxietil-piperazinilo o morfolino, y el otro radical representa hidrógeno, o, los grupos hidrofóbicos Ra y Rb pueden ser dos radicales hidrocarburo alifáticos que se pueden sustituir por uno o dos radicales hidrocarburo monociclicos , alifáticos o aromáticos o por un heterociclo, monocí clico , aromático, parcialmente saturado o saturado, sustituido,- o Ra y Rb juntos representan un heterociclo monocícl ico , aromático, saturado, parcialmente saturado o benzo-fusionado , y el grupo hidrofilico es un grupo de la fórmula \ / / \ Rc Rd en la cual Rc y Rd, independientemente entre si cada uno representa hidrógeno o C1-C4 -alquilo , o c) el grupo hidrofóbico se forma por Ra, Rb y Rc juntos y representa un heterociclo aromático, parcialmente saturado o benzo-fusionado y el grupo hidrofilico es un grupo de la fórmula \ N+ Rd / en la cual Rd representa hidrógeno o C1-C4- alquilo, de preferencia metilo, y ' es el anión de un ácido farmacéuticamente aceptable, o una sal- de ácido carboxilico de la fórmula 2 en la cual el grupo hidrofóbico Ra puede ser un radical hidrocarburo alifático, que se puede sustituir por un radical hidrocarburo raonocíclico, aromático, o por un radical hidrocarburo bi- o tri-ciclico, aromático o parcialmente saturado, por un heterociclo monocíclico, aromático o parcialmente saturado o por un heterociclo bi- o tri-ciclico, aromático, parcialmente saturado o benzo-fusionado o por un radical esteroideo, o Ra puede ser un radical hidrocarburo monocíclico, aromático, un radical hidrocarburo bi- o tri-ciclico, aromático o parcialmente saturado, un heterociclo monocíclico, aromático o parcialmente saturado o un heterociclo bi- o tricíclico, aromático, parcialmente saturado o ben zo- fus ionado , e Y+ es el catión de una base farmacéuticamente aceptable .
54. 54. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una tercera o una segunda sustancia anfipática que actúa como un fármaco, es un compuesto de amonio sustituido o el compuesto amino correspondiente que se puede convertir en el compuesto de amonio mediante la formación de sal, tal como por ejemplo, cloruro de acetilcolina , cloruro de metacolina, carbacol, muscarina, pilocarpina, arecolina, fioestigmina , neoestigmina , bromuro de piridoest igmina , serotonina, histamina, triptamina, bufotenina, psilocibina, morfina, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, codeína, hidrocodona, oxicodona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenofina, butorfanol, nalbifina, folcodina, pentazocina, cetamina, metazocina, pentazocina, ciclazocina, petidina, cetobemidona , alfaprodina, etoheptacina , prodilidina, profadol, metadona, normetadona, isometadona, dipipanona, fenadoxona, dimefetanol, dextromoramida, D-propoxifeno , l-bencil-2-dimet ilaminometil-l-propanoiloxit etralina , tramadol, dimetiltiambuteno , diampromida, fenampromida , propiram, tilidina, metofolina, etonitazeno, ergotamina, dihidroergotamina , dihidroergocriptina , metisergide, lisuride, dimetotia zina , dizotifeno, oxetoron, ciprohept adina , procaina, cloroprocaina , hidroxiprocaina , propoxicoaina I oxi-buprocaina , propoximet acaina , piridocaina, leucinocaina, butocaina p tetracaina, hidroxitetracaina , cornecaina, edán, piperocaina, ciclometicaina , paretoxisaina , estadacaina, cinchocaina, lidocaína, pirrocaina, granocaina, butanilicaina , tolicaina, mepivacaina, bupivacaina, prilocaina, carticaina, dipiperidona , propi cocaína , diclonina, pramocaina, fomocaina, quinisocaina , profenamina, prometazina, periciazina, perimetazina, . chlorproraazina, perfenazina, proclorperazina, triflumpromazina, trifluoperacina , flufenazina, tioridazina, mesoridazina , piperacetazina, acetofenazina, etimemazina, dimetacrina, opipramol, clomipramina , imipramina, des imipramina , trimipramina , cloroprotixeno , tiotixeno, amitript ilina , nortriptilina, doxepina, tiepina, protriptilina , protipendilo , femoxetina, citalopram, zimelidina, trebenzomina , viloxazina, noraifensina , femoxetina, tranilcigromina , pargilina, etriptamina, flurazepam, mescalina, Nalfa, Nalfa-dimetil-t riptamina , bufotenina, psilocina, psilocileina , escopolamina , atropina, benzatropina , trihexifenidilo, cicrimina, pridinol, biperidina, prociclidina , caramifeno, fenglutarimida , orfenadrina, cloro-fenoxamina, metixeno, ' doxapram, anfetamina, metamfetamina , propilhexedrina , prolintano, fencamfamina , metilfenidol , pipradrol, fenmetrazina, dietilpropiona , meclofenoxato , naftidrofurilo, dexamfetamina , fentermina, clorfen ermina , fenfluramina , anfepramona, fenmetracina , fendimetracina , tubocu arina , cloruro de alcuroniu, trietiyoduro de galamina, bromuro de hexacarbacolina , bromuro de pancuronio, cloruro de suxametoniu, bromuro de decametonio, butil bromuro de escopolamina, metil sulfato de bevonio, bromuro de valetamato, bromuro de metantelina, camilofina, hexahidroadifenina, adifenina, fencarbamida , benciclamina , ditaxol, cloroquina, tamoxifeno, etamoxitrifetol , fenbenzamina, tripelenamina , clorpiramina , mepiramina , metafenileno , metapirileno , cloropirileno , ni stpirroclina , bamipina, tenalidina, clemizol, met-dilacina , isotipendilo , oxomenacina, di fenhidramina , medrilamina , clorofenoxamina , silaclorofenoxamina, carbinoxamina, difenpiralina , clemast ina , ameto-bencepina , feniramina, clorofenamina , bromo-feniramina , triprolidina , cicliramina, fenindamina , dimetindeno , ciprohept adina , cetotifeno , epinefrina (adrenalina), norepinefrina ( noradrenalina ) , dopamina, nordefrina, - etilnorepinefrina , isoprenalina , iso-etorina, metaproterenol , orciprenal ina , metaraminol, fenileprina, hidroxiamfetamina , met oxi fenamina , metoxamina, albuterol, efedrina, norefedrina, octopamina, etilefrina, acebutolol, atenolol, meto- prolol, tolilprolol, alprenolol, oxprenolol, bunitrolol, bupranolol, talinolol, fenbutolol, bufetolol, varbian (forma R, S- o S), propanolo, indenolol, pindolol, mepindolol, nadolol, bunolol, sofalol, nifenalol, cabetalol, bufenalol, reserpina, rescinamina, siringopina, clorot et raciclina , oxitet raciclina , t etraciclina , demet ilclorotetra- ciclina, metaciclina, doxiciclina, minociclina, rolitetraciclina , quinina, conquinidina , quinidinav cinconina, pamaquina, primaquina, pentaquina, cloroquina, santoquina, oxicoloroquina , amodiaquina , mepacrina, biguanid-1 , 3 , 5-triazina , proguanilo, bromogüanilo , cloroproguanilo, ni roguani cicloguanilembonato , pirimetamina , tri-metoprima, lucantona, hicantona, miracilo A o B, araantadina, ciclooctilamina , rimantadina, diet ilaminoacetato de prednisolona .
55. 55. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una tercera o una segunda sustancia anfipática realiza la función de un fármaco como el compuesto de amonio sustituido o como el compuesto amino correspondiente que se puede convertir en el compuesto de amonio mediante la formación de sal, y es un compuesto seleccionado del grupo de las sales de adición de ácido de antidepresivos de la fórmula en la cual Rl representa alquilo inferior, por ejemplo metilo, A representa el grupo N -? Rl, oxigeno o azufre, y R2 representa hidrógeno o ciano; las sales de adición de ácido de antidepresivos de la fórmula (1.10) en la cual Rl representa alquilamino inferior-alquilo inferior, por ejemplo 3-met i 1 amino -n-propilo, di-alquil-amino inferior-alquilo inferior, por ejemplo 3-dimetilamino-n-propil o 3- (4- (2-hidroxietil) -piperazin-l-il ) -n-propilo y A representa etileno o vinileno, o sales de adición de ácido de anfetamina, metanfetamina , ben zfet amina , propil-hexedrina, prolintano, fencanfina, metilfenidato, pipradrol, fenmetracina , adifenina, epinefrina, norepinefriña , dop amina, nordefriña, etil-norepinefriña , i s oprena 1 ina , isoetorina, meta-proterenol, or ciprenalina , metaraminol, fenilefrina, hidroxianfetamina, metoxifenamina , efedrina, norefedrina, foledrina, tiramina, norfenefri a , octopamina, acebutolol, atenolol, toliprolol, alprenolol, oxprenolol, bunitrolol, bupranolol, talinolol, fenbutolol, bufetolol, varbian (forma R, S y S), reserpina, rescinamina, siringopina o dietilaminoacetato de predni solona .
56. 56. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una tercera o segunda sustancia anfipática realiza la función de un fármaco como el compuesto de amonio sustituido de la fórmula 1 o como el compuesto amino correspondiente que se puede convertir en el compuesto de amonio mediante la formación de sal, 1- ( 2R-2-hidroxi-3-metilaminopropilo) dibenzo [b, e] biciclo [ 2.2.2 ] octadieno , y mezcla isomérica 2R,S, maprotilina, ben zoct amina , clorhidrato de 3-metildibenzo [2, 3 : 6 , 7] -oxepino [ , 5-diazepina, met ansulfonato de 7-ciano-3-metil-2 , 3 , 4 , 5-t et rahidro-??-dibenzo [ 2 , 3 : 6 , 7 ] -t i epino [ 4 , 5 - d ] a z epina , maleato de 3, 10-dimetil-l, 2, 3, 4, 5, 10-hexahidrodibenzo [b, f] a zepino [ 4 , 5 ] azepina , clomipramína, opipramol, desipramina, imipramina · o N-óxido de imipramina, efedrina, norefedrina, 1 -i s o -propi lamino- 3 - [ 4 - ( 2 -metiltioetoxi) -fenoxi]-propan-2-ol, 1-isopropilamino-3 - (2-pirrol-l-ilfenoxi) -propan-2-ol, oxprenolol, prenalterol, adifenina, dietilaminoacetato de predni s olona , o reserpina.
57. 57. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una tercera o segunda sustancia anfipática realiza la función de un fármaco como la sal de ácido carboxilico o el compuesto de ácido carboxilico que se puede convertir en la sal de ácido carboxilico mediante la formación de sales, succinato de metilprednisolona sodio, succinato de prednisolona , 3 , 2 O -di ???-5 ß -pregnano , hidroxidiona succinato sodio, 11, 20-dioxo-3alfa-hidroxi-5alfa-pregnano, alfadolona, un ácido cólico o sal de ácido de s oxi cól i co , alclofenaco, ibufenaco, ibuprofeno, clindanaco, fencloraco, cetoprofeno, fenoprofeno, indoprofeno, fenclofenaco , diclofenaco, flurbiprofeno , pirprofeno, naproxano, benoxaprofeno , carprofeno, cicloprofeno , ácido mefenámico , ácido flufenámico, ácido tolfenámico, ácido meclofenámico , ácido milflúmico , clonixina, flunixina, indomet acina , oxmetacina, intrazol, acemetazina, cinmet acina , zomepir acó , tolmetina colpiraco, ácido tiaprofénico, benzadaco, PGE2 (dinoprostona) , PGF2alfa (dinoprost), 15(S)-15-metil-PGE2 , 15 (S ) -15-metil-PGF2alfa ( carboprost ) , (±) 15 (Xi) -15-me il-13, 14-dihidro-ll-desoxi-PGEl (depros tilo) , 15 (S) - 15 -metil- 11 -de s oxi - PGE , (doxaprost), 16 , 16-dimet il- PGE2 , 17-fenil-18 , 19 , 20-trinor-PGF2alfa, 16-fenoxi-17, 18,19, 20-t et ranor-PGF2 , o N-metilsulfonil- 16-fenoxi-17 , 18,19, 20 - t et ranor- PGF2 alfa ( sulproston) , ácido nalixidico, cinoxacina, ácido oxolinico, ácido pironidico, ácido pipenidico, penicilina G o V, feneticilina, propicilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicoloxacilina , flucloxacilina , ciclacilina, epicilina, mecilinam, meticilina, azlocilina, sulbenicilina , ticarcilina, mezlocilina, piperacilina , c arindaci 1 ina , azidocilina , ciclazilina , cefaclor , ce furoxima , cefazlur, cefacetrilo, cefazolina, cefalexina, cefadroxilo , cefaloglicina , cefoxitina , cefaloridina , cefsulodina, cefotiara, ce ft a z idina , cef onicid, cefotoxima , cefmenoxima , ceft i zoxima , cefalotina, cepradina , cefamandol , cefanona , cefapirina , cefroxadina , cefatricina , cefazedonep ceft rixona , ceforanida, moxalactama , ácido clavulánico , nocardicina A, sulbactama, a zt reonam, ti enami ciña , clorambucilo o met ot r exat o .
58. 58. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una tercera o segunda sustancia anfipática, que realiza la función de un fármaco, actúa como un adrenocorticostáti co , un ß-adrenolitico, un andrógeno un antiandrógeno, un antiparasítico, un anabólico, un anestésico, un analgésico, un analéptico, un antialérgico, un antiarrítmico, un anti-at erosclerót ico , un antiasmático, un broncoespasmolít ico , un antibiótico, un antidrepresivo, un antisicótico, un ant i di abét i co , un antídoto, un antiemético, un antiepiléptico, un antifibrinolítico, un anticonvulsionante, un anticolinérgico , una enzima, una coenzima o un inhibidor correspondiente, un antihist aminico , un antihipertónico, un inhibidor biológico de la actividad de fármacos, un ant ihipotónico , un anticoagulante, un ant imicótico , un ant imias t énico , un agente contra Morbus Parkinson o Morbus Alzheimer, un antiflogístico, un antipirético, un antireumático, un antiséptico, un analéptico respiratorio o un estimulante respiratorio, un broncolít ico , un cardiotónico , un quimioterapéutico, un dilatador coronario, un citostático, un diurético, un ganglio — bloqueador, un glucocort icoide , un agente antisobresalto, un hemostático, un hipnótico, una inmunoglobulina o su fragmento, una sustancia inmunol ógi cament e activa, un carbohidrato bioactivo, un derivado de carbohidrato bioactivo, un anticonceptivo, un agente anti-migraña , un mineralo-corticoide, un antagonista de morfina, un relajante muscular, un narcótico, un neurot erapéut i co , un neurolépt ico , un neurotransmisor o su antagonista, un péptido pequeño, un derivado de péptido pequeño, un oftálmico, un simpaticomimético o un simpaticolít ico , un para-simpaticomimét ico o un para-simpaticolítico, un fármaco para psoriasis, un fármaco neurode rmít i co , un midriático, un sicoestimulante , un rinológico, un agente para inducción de sueño o su antagonista, un agente sedante, un e spa smol t i co , t ube rcul os t ático , un agente urológico, un vasoconstrictor o vasodilatador, un virustático, una sustancia para curación de heridas, o una combinación de los agentes mencionados anteriormente.
59. 59. La combinación según cualquiera de -las reivindicaciones anteriores, en donde el contenido de fármacos está entre 0.1% reí. y 60% reí. en comparación con la masa total de todas las tres sustancias que forman las superficies extendidas.
60. 60. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una tercera o una segunda sustancia es un inmunomodulador de bajo peso molecular.
61. 61. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una tercera o una segunda sustancia es un bio-catalizador .
62. 62. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una tercera o una segunda sustancia es un agonista o antagonista de bajo peso molecular de alguna acción de la sustancia biológica .
63. 63. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una tercera o una segunda sustancia es una co-enzima.
64. 64. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una tercera o una segunda sustancia es una hormona.
65. 65. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una tercera o una segunda sustancia es un polipéptido de peso bajo a intermedio con propiedades desestabilizantes de membranas.
66. 66. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos una segunda sustancia es un inhibidor de cicloxigenasa o lipoxigenasa y al menos una tercera sustancia es un surfactante no iónico con solubilidad en el intervalo de 1-10 µ? que de preferencia pertenece a la clase de sorbitán-polioxiet ilen-alquilo o alquilen ésteres o si no es un polioxietilen-alquilo o alquilen éter.
67. 67. El uso de una combinación de sustancias según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en portadores de fármacos, depósitos de fármacos, o para otro tipo de aplicación medicinal o biológica al proporcionar las superficies extendidas en la forma de membranas formadas por al menos una primera sustancia, al menos una segunda y al menos una tercera sustancia, que juntas rodean las gotas miniatura, en donde la sustancia con actividad biológica, que es un fármaco, principalmente se asocia con la superficie de la gota, o si no se incorpora principalmente en la gota y luego se porta por la gota al lugar donde se pretende que actúe el fármaco .
68. 68. El uso de una combinación de sustancias según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la producción de una preparación para el transporte de un ingrediente activo, que puede ser uno de los tres componentes antipáticos, en especial para fines biológicos, médicos, inmunológicos , o cosméticos, en el interior y a través de la piel de las criaturas de sangre caliente.
69. 69. Un método para preparar una combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la forma de una formulación de un agente biológica, cosmética y/o farmacéu icamente activo, que comprende los pasos de seleccionar al menos una primera y al menos una segunda sustancia que juntas forman superficies extendidas, cuando entra en contacto con el medio, de tal forma que las superficies extendidas formadas por al menos una primera . y al menos una segunda sustancia son más adaptables que al menos una primera sustancia sola y las superficies formadas por al menos una segunda sustancia sola forman pequeños agregados; alternativamente - seleccionar al menos una primera y al menos una tercera sustancia que juntas forman superficies extendidas, cuando entran en contacto con el medio, de. tal forma que las superficies extendidas formada por al menos una primera y al menos una tercera sustancia son más adaptables que al menos una primera sustancia sola y las superficies formadas por al menos una tercera sustancia sola forman pequeños agregados, si esta sustancia se auto-agrega; y - generar la combinación formadora de superficies de al menos una primera, al menos una segunda, y al menos una tercera sustancia, de tal forma que la superficie que resulta de la combinación de al menos tres componentes es incluso más adaptable que la superficie preparada de al menos una primera y una segunda sustancia sola o de las superficies formadas por al menos una primera y una tercera sustancia sola, produciendo la combinación de al menos dos o la totalidad de las tres sustancias en suspensión por medio de fragmentación mecánica controlada, en presencia de o antes de ser mezcladas con al menos una tercera sustancia, de tal forma que la tercera sustancia se incorpora al menos parcialmente en la superficie extendida formada por la fragmentación mecánica- controlada para obtener la preparación final.
70. 70. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el medio de fragmentación mecánica controlada incluye filtración, cambio de presión u homogenización mecánica, agitación vigorosa, agitación normal, o mezclado.
71. 71. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las características de suspensión del medio líquido corresponden a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65.
72. 72. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente activo se selecciona del grupo que comprende agentes anti-diabéticos , factores de crecimiento, inmunomoduladores , enzimas, moléculas de reconocimiento, adrenocorticostát icos , adrenolíticos , andrógenos, ant i andrógeno s , antiparasíticos, anabólicos, anestésicos, analgésicos, analépticos, antialérgicos, antiarrítmicos, antiat erosclerót icos , antiasmáticos, broncoespasmolít icos , antibióticos, antidrepresivos , antisicóticos , antídotos, antieméticos, antiepilépticos, antifibrinolíticos , anticonvulsivos, ant icolinérgicos , enzimas, coenzimas o los inhibidores correspondientes, antihistamínicos , antihipertónicos, inhibidores biológicos de la actividad de fármacos, ant ihipotónicos , anticoagulantes, ant imicót icos , ant imiasténicos , agentes contra Morbus Parkinson o Morbus Alzheimer, antiflogísticos, antipiréticos, anti-reumáticos, antisépticos, analépticos respiratorios o estimulantes respiratorios, broncoliticos , cardiot ónicos , quimioterapéut icos , dilatadores coronarios, citost áticos , diuréticos, ganglio-bloqueadores , glucocort icoides , agentes antisobresalto, hemostáticos, hipnóticos, sustancias inmunológicamente activas, anticonceptivos, agentes anti-migraña, mineralo-cort icoides , antagonistas de morfina, relajantes musculares, narcóticos, neuroterapéuticos, neurolépt icos , neurot ransmi s ores o sus antagonistas, péptidos, derivados peptidicos, oftálmicos, simpaticomiméticos o simpaticoliticos , para- siiíipat icomimét icos o para-simpaticoliticos , fármacos antipsoriasis, fármacos neurodermiticos , midriáticos, sicoestimulantes , rinológicos, agentes para inducción de sueño o sus antagonistas, agentes sedantes, espasmoliticos , tuberculostáticos , urológicos, vasoconstrictores o vasodilatadores, virustát icos , sustancias para curación de heridas, o una combinación de agentes mencionados anteriormente.
73. 73. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos- las tres sustancias anfifilicas ya sea se utilizan como tales, o se disuelven en un fluido polar fisiológicamente compatible, que comprende agua o fluidos miscibles en agua, o en un agente para suministrar solvatación, junto con una solución polar .
74. 74. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la solución polar contienen al menos un surfactante o anfipato similar a surfactante, que desestabiliza la membrana bicapa, y al menos un ingrediente biológicamente activo, desestabilizante de más membranas, o un surfactante adicional.
75. 75. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formación de superficies se induce por la adición de sustancias en una fase fluida, evaporación de una fase inversa, mediante inyección o diálisis, o con la ayuda de tensión mecánica.
76. 76. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formación de las superficies se induce por filtración, material para filtración que tiene diámetros de poro entre 0.01 µp? y 0.8 pm, la selección preferida del diámetro del poro depende de las dimensiones finales deseadas del agregado .
77. 77. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se utilizan varios filtros secuencialmente o en paralelo.
78. 78. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se producen los agentes y portadores para asociarse, al menos parcialmente, después de la formación de las superficies extendidas .
79. 79. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las superficies extendidas, con las cuales las moléculas del agente se dejan asociar, se preparan justo antes de la aplicación de la formulación, si se conveniente de un concentrado adecuado o un liofilisado.
80. 80. Un recipiente que comprende la composición farmacéutica con base en una combinación de sustancias según cualquier reivindica-ción anterior .
81. 81. Un envase que comprende al menos un recipiente que comprende la composición farmacéutica con base en una combinación de sustancias según cualquiera de las rei indicaciones anteriores.
82. 82. Un método para generar un efecto terapéutico en una criatura de sangre caliente al aplicar una composición farmacéutica con base en una combinación de sustancias según cualquiera de las reivindicaciones anteriores sobre o en el interior del cuerpo de una criatura viviente.
83. 83. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se seleccionan diferentes volúmenes de administración para controlar la dosis del medicamento aplicada y el resultado de la aplicación terapéutica.
84. 84. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se carga una suspensión de agregados libres de fármacos con el fármaco que será asociado con los mismos durante el dia anterior a una administración, de preferencia 360 min, de mayor preferencia 60 min e incluso, de mayor preferencia 30 min antes de la administración de la formulación resultante en el interior o sobre el cuerpo.
85. 85. El método según ' cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracte izado porque se administra al menos una dosis de la composición farmacéutica con actividad terapéutica.
86. 86. El método según cualquiera de ' las reivindicaciones anteriores, en donde el flujo de penetrantes que portan un fármaco a través de varios poros en una barrera bien-definida se determina como una función de una fuerza de impulso adecuada o una presión que actúa a través de la barrera y los datos luego se describen convenientemente por una curva característica que, a su vez, se emplea para optimizar la formulación o aplicación adicional.
87. 87. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la curva característica, por ejemplo, penetrabilidad contra presión, se analiza en los términos de la ecuación ( * ) o s emej ante.
88. 88. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la capacidad de adaptación de los agregados de superficie extendida que comprenden todos los tres componentes anfipáticos exceden en al menos el 20% o al menos dos veces la desviación estándar de una medición típica, donde quiera que sea menor, la capacidad de adaptación de los agregados de superficie extendida que comprenden al menos un primer y al ,menos un segundo componente anfipático, utilizado a las concentraciones correspondientes, o la capacidad de adaptación de la superficie extendida que comprende al menos un primer y al menos un tercer componente anfipático, utilizado a concentraciones correspondientes, donde quiera que sean menores .
89. 89. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la capacidad de adaptación de los agregados de superficie extendida que comprenden todos los tres componentes anfipáticos excede al menos el 30% de la capacidad d,e adaptación de los agregados de superficie extendida que comprenden al menos un primero y al menos un segundo componente anfipático, utilizados a las concentraciones correspondientes, o la capacidad de adaptación de la superficie extendida que comprende al menos un primer y al menos un tercer componente anfipático, utilizado a las concentraciones correspondientes, donde quiera que sean menores.
90. 90. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración total de al menos un segundo y al menos un tercer compuesto en los ESA que comprenden la totalidad de los tres componentes anfipáticos es igual o menor que la concentración de al menos un segundo compuesto en los ESA que comprende al menos un primero y al menos un segundo compuesto y la concentración correspondiente de al menos un primer compuesto .
91. 91. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración total de al menos un segundo y al menos un tercer compuesto en los ESA que comprenden la totalidad de los tres componentes anfipáticos es igual o menor a la concentración de al ' menos un tercer compuesto en los ESA que comprenden al menos un primero y un segundo compuesto a la concentración correspondiente de al menos un primer compuesto.
92. 92. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la capacidad de adaptación se expresa como el valor inverso del valor p* que corresponde una fracción predefinida de valor Pmáx que con frecuencia se selecciona aproximadamente al 60% y de preferencia es del 57% del valor Pm¿x.
93. 93. El uso de al menos un tercer componente antipático adicional como al menos un segundo compuesto desestabilizante de membranas para aumentar la capacidad de adaptación de los ESA que de otra manera podrían comprender únicamente dos compuestos anfipáticos, une de los cuales es formador de membranas y uno de los cuales es el primer compuesto de s es t abi 1 i z ant e de membranas, para obtener los ESA tri-componente correspondientes, que comprenden una membrana formadora y dos compuestos des e s t abi 1 i z ant e s de membranas, de tal forma que el último tipo de los ESA tiene capacidad de adaptación mayor que los ESA anteriores .
94. 94. El uso del tercer componente antipático según la reivindicación 93 en una combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 93.
95. 95. Una suspensión de agregados de superficie extendida en un medio liquido que comprende : al menos un primer componente antipático; al menos un segundo componente antipático; al menos un tercer componente antipático; el primer componente antipático es un componente de lipidos formador de membranas; el segundo y el tercer componente son componentes de s e s abi 1 i z an e s de membranas; en donde el tercer componente es un fármaco no esteroideo ant i-inflamatorio (NSAID); y con lo cual los agregados son capaces de penetrar las barreras semi-permeables con los poros al menos 50% menores que el diámetro promedio del agregado antes de la penetración sin cambiar el diámetro del agregado por más del 25%.
96. 96. Una suspensión de agregados de superficie extendida en un medio liquido que comprende : al menos un primer componente anfipático; al menos un segundo componente anfipático; al menos un tercer componente anfipático; el primer componente anfipático es un componente de lípidos formador de membranas; el segundo y el tercer componente son componentes desestabilizantes de membrana; en donde el tercer componente es un NSAID; y con lo cual el agregado de superficie extendida comprende el primero y segundo (aunque no el tercer) componente, o el primero y tercer (aunque no el segundo) componente; el segundo o tercer componente están presentes a una concentración relativa X con respecto a la concentración del primer componente, tienen una propensión menor para superar las barreras con los poros al menos 50% menores que el diámetro promedio del agregado antes del cruce de poros que los agregados de superficie extendida que comprenden el primero, segundo y tercer componentes juntos, con lo cual la concentración del segundo y el tercer componentes combinados está en o es inferior a la concentración relativa X.
97. 97. La suspensión según las reivindicaciones 95 o 96, los agregados de superficie extendida que son vesículas llenas con líquido, encerradas en membranas, el primer componente es un lípido formador de membranas, y el segundo y el tercer componente son componentes desestabilizantes de membranas.
98. 98. Una suspensión de agregados de superficie extendida en un medio liquido que comprende : al menos un primer componente antipático; al menos un segundo componente anfipático; al menos un tercer componente anfipático; el primer componente anfipático es un componente lipido formador de membranas; el segundo y el tercer componente son componentes desestabilizantes de membranas; en donde el tercer componente un fármaco no esteroideo anti-inf lamatorio (NSAID) ; y mediante el cual los agregados de superficie extendida son capaces de penetrar la piel intacta de mamífero, aumentando así la concentración de NSAID sobre la piel y/o aumentando el alcance de la distribución de NSAID más allá de la piel, en comparación con el resultado de la misma aplicación de NSAID en una solución sobre la piel.
99. 99. La suspensión según la reivindicación 98, los agregados de superficie extendida son vesículas llenas con liquido, encerradas en membranas, el primer componente es un lípido formador de membranas, y el segundo y el tercer componente son componentes desestabilizantes de membranas.
100. 100. La suspensión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tercer componente (NSAID) es cetoprofeno, ibuprofeno, diclofenaco, indomet acina , naproxeno o piroxicam.
101. 101. La suspensión según cualquier reivindicación anterior, en donde el primer componente se selecciona del grupo que consiste de fosfatidilcolinas, fosfat idi letanol aminas , fosfatidilgliceroles , fosfatidilinositoles , ácidos fosfat i dicos , fosf at idilserinas , esfingomielinas , esfingofosfolípidos, glucoesfingolípidos, cer-ebrósidos , ceramidpolihexósidos , sulfatidas, esfingoplasmalógenos , o gangliósidos .
102. 102. La suspensión según la reivindicación 101, en donde el primer componente es una fos fat idilcolina de origen biológico, de preferencia vegetal, en especial aceite de soya (frijol), coco, oliva, cártamo o girasol, linaza, prímula de la tarde, prímula, o de ricino, etc.
103. 103. La suspensión según cualquier reivindicación anterior, en donde el segundo componente es un surfactante.
104. 104. La suspensión según la reivindicación 103, en donde el surfactante una solubilidad en el medio líquido que varía entre aproximadamente 5xl0~7 M y 10"2 M.
105. 105. La suspensión según la reivindicación 103, en donde el surfactante tiene la proporción de hidrof ilí cidad-lipofilicidad (HLB) entre 10 y 20, incluso mejor entre 12 y 18 y con la máxima preferencia entre 13 y 17.
106. 106. La suspensión según la reivindicación 102, en donde el surfactante se selecciona del grupo de surfactantes no iónicos, y de preferencia es un éster de cadena grasa larga de polietilenglicol-sorbitán, proveniente de un éster o éter de cadena grasa larga de polietilenglicol, un éster o éter de cadena grasa larga de polihidroxietileno, o un fosfolipido no iónico similar a surfactante.
107. 107. La suspensión según cualquier reivindicación anterior, en donde el primer componente es una fosfat idilcolina y el tercer componente (NSAID) es cetoprofeno, diclofenaco, ibuprofeno, indomet acina , naproxeno, o piroxicam.
108. - 108. La suspensión según la reivindicación 13, en donde el segundo componente es un surfactante no iónico, de preferencia es un éster de cadena grasa larga de poliet ilenglicol-sorbitán, un éster de cadena grasa larga de polietilenglicol o un tipo de éter de cadena grasa larga de polietilenglicol, la cadena de polietilenglicol se reemplaza pot encialmente por un grupo polar de polihidroxietileno, o si no es un fosfolipido no iónico similar a surfactante.
109. 109. La suspensión según cualquier reivindicación anterior, en donde el diámetro promedio del agregado antes de que los agregados penetren los poros es al menos 40% mayor que el diámetro promedio del poro.
110. 110. La suspensión según cualquier reivindicación anterior, en donde el primer componente y el segundo componente difieren' en solubilidad en el medio liquido al menos 10 veces, en promedi o .
111. 111. La suspensión según cualquier reivindicación anterior, en donde el segundo componente y el tercer componente difieren en solubilidad al menos 2 veces en promedio.
112. 112. La suspensión según cualquier reivindicación anterior, en donde la masa en seco total de al menos los tres componentes anfipáticos están entre 0.01% en peso y 50% en peso.
113. 113. La suspensión según cualquier reivindicación anterior, en donde las superficies extendidas formadas por al menos los tres componente s tienen una curvatura promedio que corres ponde a un diámetro promedio entre 15 nm y 5000 nm .
114. 114. La suspensión según cualquier reivindicación anterior, en donde al menos un componente desestabilizante de membranas adicional es un alcohol alifático inferior.
115. 115. Una preparación farmacéutica que comprende la suspensión según las reivindicaciones 95 a 114.
116. 116. Una preparación farmacéutica que comprende una suspensión de vesículas llenas con liquido en un medio acuoso, las vesículas están encerradas por membranas formadas al menos de un componente lípido y comprende al menos dos componentes desestabilizantes de membranas, mediante lo cual el agregado de superficie extendida comprende el primero y segundo componente (aunque no el tercero), o el primero y el tercer componente (aunque no el segundo), el segundo o el tercer componente que están presentes a una concentración relativa X con respecto a la concentración del primer componente, tienen una propensión menor para superar barreras con poros al menos 50% menores que el diámetro promedio del agregado antes de cruzar los poros que los agregados de superficie extendida que comprenden el primero, segundo y tercer componentes juntos, con lo cual la concentración del segundo y tercer componente combinado está en o por debajo de la concentración relativa X.
117. 117. Una preparación farmacéutica que comprende una suspensión de vesículas llenas con líquido en un medio acuoso, las vesículas están encerradas por membranas formadas de al menos un componente lípido y que comprende al menos tres componentes desestabilizantes de membranas, con lo cual los componentes de s e s t abi 1 i z ant e s de membranas comprenden un surfactante, un fármaco no esteroideo anti-inf lamatorio , y/o un alcohol alifático inferior, con lo cual los componentes desestabilizantes de membranas aumentan la capacidad de la vesícula para penetrar la piel de mamífero y de esta forma aumentar el alcance de la distribución del NSAID sobre la piel, y más allá, en comparación con el resultado de una aplicación del NSAID en una solución sobre la piel.
118. 118. La preparación farmacéutica según la reivindicación 117, en donde el primer componente es fosfatidilcolina y el tercer componente es -un NSAID, tal como por ejemplo, cetoprofeno, diclofenaco, ibuprofeno indomet acina , naproxeno, o piroxicam.
119. 119. La preparación farmacéutica según la reivindicación 117, en donde el surfactante se selecciona del grupo de surfactantes no iónicos, y de preferencia es un éster' de cadena grasa larga de polietilenglicol-sorbitán, un éster de cadena grasa larga de polietilenglicol o un éter de cadena grasa larga de polietilenglicol, la cadena de polietilenglicol que se reemplazará potencialmente por un grupo polar de polihidroxietileno , o si no es un fosfolipido no iónico, similar a surfactante.
120. 120. La preparación farmacéutica según reivindicación 117, en donde el alcohol es propanol, iso-propanol , 2-propanol, n-butanol, butanol, 1 , 2 -propandiol , 1 , 2-but andiol , o etanol.
121. 121. La preparación farmacéutica según la reivindicación 117, en donde el valor de pH en volumen es superior al logaritmo de la constante de disociación evidente (pKa) del fármaco de NSATD en una solución y en los agregados de superficie extendida, y el último pKa es mayor que el anterior.
122. 122. La preparación farmacéutica según la reivindicación 117, en donde el valor de pH en volumen está entre 6.4 y 8.3, de mayor preferencia está entre 6.7 y 8 y con la máxima' preferencia está entre 7 y 7.7.
123. 123. La preparación farmacéutica según la reivindicación 117, en donde la resistencia iónica en volumen está entre 0.005 y 0.3, incluso mejor está entre 0.01 y 0.2 y todavía mejor está entre 0.05 y 0.15.
124. 124. La preparación farmacéutica según la reivindicación 117, en donde la viscosidad de la formulación está entre 50 mPa s y 30.000 mPa s, de preferencia está entre 100 mPa s y 10.000 mPa s, de mayor preferencia está entre 200 mPa s y 5000 mPa s, y con la máxima preferencia está entre 400 mPa s y 2000 mPa s.
125. 125. La preparación farmacéutica según la reivindicación 117, en donde el primer componente, es decir, el fosfolípido, y el tercer componente, es decir, el NSAID, están presentes en la suspensión en una proporción molar relativa entre 10/1 y 1/1.
126. 126. La preparación farmacéutica según la reivindicación 117, en donde el primer componente, es decir, un fosfolipido, y el segundo componente, es decir, un ' surfactante, están presentes en la suspensión en una proporción molar relativa entre 40/1 y 4/1.
127. 127. Un equipo que comprende, en un tubo o de otra manera envasado, al menos una dosis de la preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 115 a 126.
128. 128. Un método para el tratamiento de dolor y/o inflamación periféricos al aplicar una preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 114 a 127 sobre la piel de un mamífero de sangre caliente.
129. 129. El método según la reivindicación 128 en donde se seleccionan diferentes dosis de la formulación por área para controlar la profundidad del suministro de fármacos. 2:75
130. 130. El método según las reivindicaciones 127 y 128, en donde la formulación farmacéutica se aplica en un parche no oclusivo.
131. 131. El uso de portadores transdérmicos según cualquier -reivindicación anterior para suministrar moléculas de NSAID por. debajo de la piel y en el músculo subcutáneo, y/o articulación subcutánea. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La solicitud describe combinaciones de al menos tres sustancias antipáticas que forman suspensiones de agregados en un liquido polar. La elección juiciosa de los componentes del sistema, que difieren al menos 2 veces hasta 10 veces en la solubilidad, asegura que los agregados tengan superficies extendidas, extraordinariamente adaptables. Esto es probablemente debido a la acción simultánea sobre los agregados de al menos dos sustancias más solubles entre los tres componentes del sistema, al menos uno de los cuales es un ingrediente activo y de preferencia un fármaco; el tercer componente, alternativamente, puede desempeñar la función de un fármaco. La solicitud se relaciona además con el uso de las . combinaciones en preparaciones farmacéuticas capaces de transportar fármacos en el cuerpo de las criaturas de sangre caliente. Esto se hace posible por la capacidad de carga del fármaco de los agregados con el recubrimiento muy flexible y deformable, que hace a los portadores de fármacos resultantes bastante adaptables. La solicitud revela finalmente' los métodos adecuados y condiciones favorables para la elaboración y aplicación del portador. La solicitud también describe formulaciones novedosas de no fármacos esteroideos anti-inflamatorios (NSAIDs) con base en los agregados complejos con al menos tres componentes anfipáticos suspendidos en un medio líquido polar, adecuado, por ejemplo, farmacéuticamente aceptable.