JP2006505619A - 半透性バリアを介した向上した輸送のための、およびインビボでの、特に皮膚を介した非侵襲性薬剤利用のための、少なくとも３つの両親媒性物質を含む、向上した変形性を備えた凝集体 - Google Patents

半透性バリアを介した向上した輸送のための、およびインビボでの、特に皮膚を介した非侵襲性薬剤利用のための、少なくとも３つの両親媒性物質を含む、向上した変形性を備えた凝集体 Download PDF

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Abstract

本出願は、極性液体中で凝集体懸濁物を形成する少なくとも３つの両親媒性物質の組合せについて述べる。溶解度が少なくとも２倍から１０倍異なる系成分の賢明な選択は、上記凝集体が拡張した、著しく適合性である表面を持つようにする。このことはおそらく、上記３つの系成分のうち少なくとも２つの溶解性物質であって、少なくともその１つが活性成分、好ましくは薬剤である溶解性成分の上記凝集体に対する同時作用による；第三の成分は代わりに、薬剤の役割を果たすことができる。出願はさらに、温血動物の体内に薬剤を輸送することができる薬学的調製物中での上記組合せの使用を扱う。これは、生じた薬剤キャリアを高度に適合性にする高い柔軟性および変形性コーティングを備えた、上記凝集体の薬剤装荷能力によって可能となる。出願は最後に、キャリア製造および利用のための適切な方法および適切な方法を明らかにする。出願は、適切な、例えば薬学的に許容される極性液体媒体中に懸濁された少なくとも３つの両親媒性成分を備えた複合凝集体に基づく、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の新規調合物についても述べる。

Description

本発明は、向上した変形性および改良されたバリア浸透能力を備えた、伸張表面を持つ凝集体（伸張表面凝集体、ＥＳＡ）に関し、上記ＥＳＡは適切な液体媒体中で懸濁可能であり、少なくとも３つの両親媒性物質（両親媒性成分）を含み、特にそのような凝集体によるバリア浸透を用いたインビボでの非侵襲性薬剤用途のために、皮膚などの半透性バリアを通じた活性物質の輸送を向上させることができる。３つの両親媒性物質は、上記ＥＳＡの膜を形成可能である少なくとも１つの膜形成化合物（ＭＦＣ）、およびそれら自体によってまたは相互に併用されて、より小さい凝集体（拡張表面を持たない）を形成する能力によって区別される、および／または上記適切な液体媒体中での比較的高いその溶解度により特徴付けられる少なくとも２つの膜不安定化化合物（ＭＤＣ1およびＭＤＣ2）を含む。ＥＳＡは、少なくとも３つの両親媒性物質のうちの１つでありうる、少なくとも１つの生物活性化合物を装荷される。
本発明は、代表的なＥＳＡ半径（ＥＳＡが球状であると見なされる場合）が、バリアにＥＳＡが浸透した前後の、バリア中の孔の平均半径よりも少なくとも４０％大きい場合においてもバリアに浸透可能である、拡張表面凝集体（ＥＳＡ）を含む調製物にも関する。
本発明は、少なくとも３つの両親媒性成分を含む複雑な拡張表面凝集体に基づいた、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の新規調合物も扱う。これらの成分のうちの１つは、安定した大型の二層膜をそれ自体で形成することができる。ＮＳＡＩＤを含む他の少なくとも２つの両親媒性成分は、そのような膜を不安定化する傾向がある。上記凝集体は通常、ＮＳＡＩＤイオンの化にも影響を及ぼす、適切な、例えば薬学的に許容される、極性液体媒体中で懸濁される。通例は（共）表面活性剤である第二の両親媒性膜不安定化剤の選抜は、生成される混合拡張表面凝集体の変形性を向上させることができる。この効果は、他の系成分の賢明な選択によって支援されてもよい。本発明は、そのような凝集体によるバリア浸透および薬剤送達の改良を可能にする。本発明は、生成される混合凝集体懸濁物中での、最適なＮＳＡＩＤ濃度、正しい総両親媒性物質濃度および、場合によって、両親媒性物質イオン化を選択する方法も教示する。本発明は、温血生物に対する、それほど頻繁ではないが温血動物における皮膚上での利用に重点を置いた、薬学的調合物中の、生成される懸濁物の調製および利用にも関する。
活性成分の投与は、そのような成分に対する低いバリア浸透性によって活性分子の十分な吸収を妨げる、皮膚などの天然バリアによって頻繁に制限される。
このバリア不浸透性問題を克服し、非侵襲性活性成分の投与を可能にする調製物の有効性および使用は、多くの場合で好都合であろう。例えば人および動物において、そのような調製物の経皮投与は、胃腸管内での分解から活性成分を保護し、おそらく体内での薬剤の改変された治療上魅力的な分布を生じる；そのような非侵襲性投与は、活性成分の薬物動態学に影響を及ぼし、それほど頻繁でないおよび／またはより簡単な疾患治療も可能にしうる(G.Cevc.Exp.Opin.Invest.Drugs(1997)6:1887-1937)。植物の場合、角皮を通じた、または角皮への向上した浸透は、所望の効果に対して要求される活性成分の濃度を低下させることが可能であり、加えて環境の汚染を著しく減少させることができる(Price,C.E.(1981)in:The Plant Cuticle(D.F.Cutler,K.L.Alvin,C.E.Price,Publisher)Academic,New York,pp.237252)。
皮膚浸透性を向上させる多くの方法が議論されてきた（例えばG.Cevc,1997,op.cit.を参照）。最も顕著なのは、ジェット注入（古典的な総説については、Siddiqui & Chien Crit.Rev.Ther.Drug.Carrier Syst.(1987)3:195-208を参照）、電気の使用(Bumette & Ongpipattanakul J.Pharm.Sci.(1987)76:765-773)または音響(Vyas et al.,J Microencapsul(1995)12:149-54)皮膚摂動（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）の使用、あるいは化学添加剤、例えばある溶媒または表面活性剤などの使用である。そのような化学物質は一般に、皮膚脂質中の活性成分のパーティショニング（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ）および／または拡散率を増大させることによって、皮膚浸透エンハンサとして作用する。
最もよく使用される浸透エンハンサは、非イオン性短鎖または長鎖アルコールおよび非荷電表面活性剤など、アニオン性物質（特に脂肪酸）、カチオン性長鎖アミン、スルホキシドはもちろんのこと、各種のアミノ誘導体、および両性グリシナートならびにベタインである。しかしこれらのどれも皮膚または粘液バリアを通じた活性成分輸送の問題を、一般に満足いくようには解決しない。
植物角皮の活性成分の浸透を向上させる目的で使用されてきた方法の概要は、Ｐｒｉｃｅの研究（１９８１，ｏｐ．ｃｉｔ）にまとめられている。
懸濁物またはＯ／ＷまたはＷ／Ｏエマルジョンの形での１または複数の両親媒性物質の上皮使用も、あまりに少ない改良をもたらしている。Ｇ．Ｃｅｖｃ（１９９７，ｏｐ．ｃｉｔ．）が書いた広範囲にわたる総説は、リポソームがせいぜい、皮膚での薬剤保留時間または安定性を改変できる、または皮膚表面を部分的に閉塞することにより経皮薬剤輸送を向上させることができる理由を説明している。日本国特許出願第ＪＰ ６１／２７１２０４ Ａ２（８６／２７ １２０４）は、安定化物質としてのヒドロキノングルコシダルに依存した、リポソームの安定化効果の例を提供している。
「経皮パッチ」の形のゲル形成剤と組合された、活性化成分を装荷された脂質小胞の使用は、国際公開公報第８７／１９３８Ａ１号で提案された。しかし活性成分が皮膚に浸透する能力は、感知可能なほど向上しなかった。脂質小胞と合わせた、透過促進ポリエチレングリコールおよび脂肪酸の大量の使用は、皮膚上での閉塞の下で数時間にわたって適用されるリドカイン含有調合物による中程度の局所麻酔のみを実現するために、ＧｅｓｚｔｅｓおよびＭｅｚｅｉ(1988,Anesth.Analg.67,1079-1081)によって要求された。
米国特許６，１９３，９９６は、皮膚浸透エンハンサを用いる感圧性皮膚接着剤について述べている。すべてＨ．Ｈａｕｓｅｒによる欧州特許出願第ＥＰＡ １０２ ３２４および０ ０８８ ０４６および米国特許ＵＳ ４，６１９，７９は、単膜不安定化成分を用いて、単層小胞を調製するための方法について述べている。小胞は、各種薬剤のキャリアとして使用できる。しかしそのような小胞は、皮膚上で、または半透性バリアを通じた輸送には使用されない。ＭｕｎｔｗｙｌｅｒおよびＨａｕｓｅｒによる欧州特許出願ＥＰＡ ０ １５２ ３７９は同様に、単層小胞の調製について述べている。しかし、これらの小胞は、ヒトまたは動物の体を治療する前者の最終使用のためには、残りの多層リポソームから分離する必要がしばしばあり、荷電薬剤の存在によって促進される。著者らも、所望の単層リポソームを得るために、小胞調製中の薬剤を中和する潜在的な必要を指摘している。さらにそのような小胞は、半透性バリアを通じた薬剤の輸送には使用されない。
すべて「Preparation for the application of agents in mini-droplets」という題の、欧州特許ＥＰ ０ ４７５ １６０、対応する米国特許６，１６５，５００およびカナダ特許２，０６７，７５４は、本出願で述べられた懸濁物に関連する特殊な調製物について述べている。これらの文書は、皮膚を含む半透性バリアを克服するための、極小液滴と、または特に１つまたは２、３の膜状両親媒性結合体より成る小胞と結合した各種の薬剤の使用を報告している。これらの参考文献は、単一の膜安定化成分を持つ調製物について述べている。ＷＯ ９８／１７２５５およびＡＵ ７２４２１８は同様に、皮膚を通じた多種多様の薬剤の輸送のための小胞について述べている。
皮膚リポソームテトラカイン(Gesztes A,Mezei M.「Topical anesthesia of the skin by liposome-encapsulated tetracaine.」Anesth.Analg.(1988),67:10791081)およびリドカイン(Foldvari M,Gesztes A, Mezei M.「Dermal drug delivery by liposome encapsulation:clinical and electron microscopic studies.」J Microencapsul(1990),7:479-489)に関する比較的初期の２つの報告において、Ｍｅｚｅｉのグループは、そのような局所使用薬剤の麻酔性能および対応するオートラジオグラフィーデータを報告した。不浸透性（閉塞性）コーティングの下で、皮膚をリポソームカプセル化麻酔剤によって処置した場合に、薬剤はヒトおよびモルモットの表皮および真皮に見出された。調合物は常に、多層ダイズホスファチジルコリン小胞を含有していた。しかし報告は、皮膚を通じた(Foldvari M.「In vitro cutaneous and percutaneous delivery and in vive efficacy of tetracaine from liposomal and conventional vehicles.」Pharm Res(1994)11: 1593-1598)、そして追加の油性成分を用いた(Foldvari M.「Effect of vehicle on topical liposomal drug delivery:petrolatum bases.」J Microencapsul(1996),13: 589-600)リポソーム仲介薬剤輸送を証明していない。この結論は、報告された最大輸送薬剤用量（５．３％）が、報告された輸送脂質用量（０．２％）よりも２０倍高かったという事実により裏付けられる（Ｆｏｌｄｖａｒｉ，１９９４）。さらにＦｏｌｄｖａｒｉの調合物は明白に、適合性に関してではなく、むしろ最高の薬剤保持／放出に関して最適化された。
Ｐ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｍ．Ｅ．Ｐｌａｎａｓ、Ｌ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、Ｓ．Ｓａｎｃｈｅｚ、およびＧ．Ｃｅｖｃは「Noninvasive,percutaneous induction of topical analgesia by a new type of drug carriers and prolongation of the local pain-insensitivity by analgesic liposomes」(Anesth.Analg.(1992),95:615-621)という論文において、混合脂質４〜８％懸濁物（重量／体積）中のリドカイン（２％、遊離塩基として）を通例装荷した表面活性剤含有調合物による研究の結果を報告している。脂質凝集体は、４／１ｍｏｌ／ｍｏｌホスファチジルコリン／ナトリウムコラートから調製され、より容易な製造のためにエタノール性脂質溶液（最終生成物中、７〜３重量％ＥｔＯＨ）によって開始された。しかし、すべての試験懸濁物は、Ｐｌａｎａｓらにより不安定であることが報告された。さらにＰｌａｎａｓらは、経皮ドラッグデリバリーに適するであろう安定な薬剤調合物を調製する方法を開示できなかった。
ＰｅｔｅｒｓおよびＭｏｌｌ（１９９５）(「Pharmacodynamics of a liposomal preparation for local anaesthesia」.Arzneimittelforschung(1995)，４５：１２５３−６は、皮膚を通じた局所利用薬剤の透過について述べている。透過は、エタノールによって向上し、拡散に基づき、そして閉塞の下で実現される。
Ｃａｒａｆａおよび共同研究者は、表面活性剤ベースのリン脂質遊離小胞の使用について述べている(Carafa et al.,2002(「Lidocaine-loaded non-ionic surfactant vesicles:characterisation and in vitro permeation studies.」Int J Pharm(2002),231:21-32)。しかしそのような小胞は、ＭＦＣとＭＤＣの両者を同時に含まず、不満足である。
特に皮膚を通じたＮＳＡＩＤ送達における当分野の現状は経皮薬剤拡散であり、それは皮膚上の薬剤濃度に比例し、皮膚バリア耐性に対して反比例し、そのことは拡散が皮膚浸透性に比例すると言うのに等しい。
代表的なＮＳＡＩＤの溶解度は、１〜７．５のｐＨ範囲では１〜ｇ／ｍｌから０．５ｍｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌの間の範囲である。これは数μＭ（few μＭ）および数十ｍＭ（few tens μＭに相当し、高い値は常に、ＮＳＡＩＤが部分的にまたは完全にイオン化されている最低酸性溶液（ｐＨ＞＞ｐＫａ）中で測定され、ｐＨ＜＜ｐＫａにおける溶解度は常に非常に低い。したがって、皮膚を通じた拡散性ＮＳＡＩＤ輸送を最大にするために、値９を超えることがある最も高い許容可能なｐＨを常に使用すべきである。
最大ＮＳＡＩＤ溶解度の制限を使用して、浸透性または浸透エンハンサを使用することによって、皮膚を通じたＮＳＡＩＤ浸透（拡散）を改良する試みが行われた。浸透性エンハンサは、所与の薬剤濃度に対して、バリアを通じたＮＳＡＩＤ流量を上昇させるが、薬剤分布の深さにはあまり影響を及ぼさない。さらに、皮膚上での従来の脂質調合物の使用は、この制限に影響を及ぼさない。
例えばＨｅｎｍｉら１９９４(Chem Pharm Bull 42:651-655)は、水素添加ダイズリン脂質（非常に堅い膜）によって形成された、油性ゲル中の３つの異なるＮＳＡＩＤ（ケトプロフェン、フルルビプロフェンおよびイブプロフェン）を使用し、調製物を皮膚に塗布した。結論は、そのような脂質が皮膚に対して浸透向上効果を持たないが、むしろ試験薬剤を可溶化するということであった。
Ｂｕｒｎｈａｍら１９９８(Clin J Sport Med 8:78-81)は、ＮＳＡＩＤを皮膚に塗布するために、一般に弱い膜不安定化両親媒性物質であるポリエチレンおよび不特定のポリプロピレングリコール（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）のブロックコポリマーを使用した。リポソーム有機ゲルをベースとする不特定のレシチン（ＰＬＯ）をさらに１日３回、１週間使用し、ゲルを用いない１週間の「ウォッシュアウト」期間が続いた。著者らは、皮膚の下の薄い組織層のみが処置されたことに注目し、それゆえ見かけ上陽性の結果どれも、皮膚を通じたＰＬＯからの遊離薬剤拡散によることを示唆した。有機ゲルは結果として、単に表面的なリザーバーとして作用した。
Ｖｙａｓら(J Microencapsul 12:149-54,1995)は、ジクロフェナクを多層の１〜５μｍ大型リポソーム中にｐＨ＝７．４にて包含させ、それを異なる条件下で皮膚に塗布した。次に生じた全身性薬剤可用性を調査した。生じた混合脂質小胞は、軟膏ベースに包含させてラットの皮膚に塗布した。しかし、薬剤の任意の実質的な経皮送達を実現するためには、超音波による皮膚穿孔が必要であり、試験したＮＳＡＩＤの大半は通例、塗布部位に見出された。
Ｓｃｈｒａｍｌｏｖａら(Folia Biol(Praha)43:195-199,1997)はイブプロフェンを、１０ｒｅｌ−％コレステロールを添加したダイズリン脂質から調製されたリポソームと結合させ、当分野での理解は、後者は膜硬化剤であるということである。ｐＨ＝７．４の調合物は、筋肉内注射されるか、または皮膚の閉塞下で塗布された。脂質小胞によるＮＳＡＩＤは、ラット脚の浮腫をやや減少させたが、著しくは減少させず、従来のクリームからの薬剤よりも良好であったが、ＮＳＡＩＤ注射よりも少なかった。この論文はしたがって、膜不安定化成分の使用よりもむしろ、膜安定化成分（コレステロール）の使用を教示している。
皮膚浸透向上について研究したＳａｕｎｄｅｒｓら(J Pharm Pharm Sci 2:99-107,1999)も、ＭＺＬローション中およびコンパレータゲル（どちらもＭｅｙｅｒ Ｚａｌｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＭＺＬ）によって調製された）中に存在し、ナトリウムジクロフェナクを装荷することが主張された、不特定の組成物のリポソーム構造および形態を使用した。脂質凝集体の変形性を低下させる、ＭＺＬ調合物中の油／水ベース中での油の存在は、他の何かが皮膚を通じた小胞による効果的なドラッグデリバリーを妨げないならば、皮膚を閉塞する。
Ｃａｌｐｅｎａら(Arzneimittelforschung 49:1012-1017,1999)は、レシチン（不特定品質（ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ）の２．５％）およびコレステロール（０．５％）と組合せたゲル形成材料の複合混合物中に１％薬剤を含有する６つの半固体調合物による、ヒト皮膚を通じたジクロフェナクの浸透を研究した。しかし研究の結果は、脂質小胞の使用は有益であることを示唆している（Ｃａｌｐｅｎａら，１９９９）。
イブプロフェンリシナートの皮膚浸透性データが研究され、溶液中または混合ミセル中（ダイズホスファチジルコリンを含有）の薬剤については実際に等しい浸透速度と、対応するリポソーム分散液についてはほぼ３倍低い速度が示された（Ｓｔｏｙｅら，１９９８(Eur J Pharm Biopharm 46:191-200)。したがってリポソームは、説明した系での経皮薬剤輸送を維持するという点で役にたたないことが結論付けられた。
出願人は、別のより溶解性でない両親媒性物質、例えばリン脂質から形成された二層膜中へ表面活性剤を包含させることが、生じる複合膜の柔軟性を低下させられることを発見した。このことは、二成分膜によって覆われた液滴の形の複合凝集体が、そうでなければ比較的大型の凝集体が横断することを防止する半透性バリア中の孔横断能力を増強する。さらに高い変形性の膜コーティングを備えた凝集体の使用は、哺乳類の皮膚の中への、および／または哺乳類の皮膚を介した薬剤輸送を仲介することができる。これは混合膜柔軟性および混合凝集体安定性を最大化するために、膜不安定化成分（＝ＭＤＣ）で、あまり溶解性でない両親媒性物質であり、膜形成成分（＝ＭＦＣ）である表面活性剤を選択することによって実現できる。さらに表面活性剤は、二層膜適合性を上昇させるように選択することができる。出願人による特許出願、特にＷＯ９２／０３１２２およびＷＯ９８／１７２５５０は、トランスバリア輸送用の脂質／表面活性剤混合物の使用に関する基本要件について述べている。
本発明の目的は、活性成分を含む小胞または他の拡張表面凝集体（ＥＳＡ）の形の、バリアを通じて上記活性物を輸送可能な調製物であって、半透性バリアを介した改良された浸透能力を持つ調製物を提供することである。
本発明のさらなる側面は、１つまたは少数の二層状の混合両親媒性物質コーティングを用いた対応する混合両親媒性物質の拡張表面凝集体（ＥＳＡ）の形で適切な液体媒体中で懸濁された、少なくとも１つの第一の（膜形成成分ＭＦＣ）、少なくとも１つの第二の（膜不安定化成分ＭＤＣ）、および少なくとも１つの第三の（膜不安定化成分ＭＤＣ）の両親媒性成分の組合せに基づく調製物（preparation）を提供することであり、上記成分の３つすべての組合せにより形成された上記ＥＳＡは、同じ濃度において、そして場合によって（in case）、上記の第一の両親媒性化合物（ＭＦＣ）の非存在時の物理化学効果の調整後に、上記の少なくとも１つの第二および少なくとも１つの第三の両親媒性成分のみを含む凝集体の代表的な表面よりも、平均で少なくとも５０％広く拡張された、上記液体媒体との接触表面を有する。
本発明のさらなる側面は、液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物であって：皮膚上への溶液中の同じ薬剤利用の結果と比較して、上記複合拡張表面凝集体（ＥＳＡ）が無傷の哺乳類皮膚に浸透し、それゆえ皮膚中の薬剤濃度を上昇させ、および／または皮膚下の薬剤分布の範囲を拡大することができるように、少なくとも１つの第一の膜形成成分（ＭＦＣ）と；少なくとも１つの第二の膜不安定化成分（ＭＤＣ）と；少なくとも１つの第三の膜不安定化成分（ＭＤＣ）であって、通例は薬剤である第三の成分とを含む、懸濁物（suspension）を提供することである。上記懸濁物の特殊なバージョンにおいて、上記拡張表面凝集体は、膜包囲された液体充填小胞であり、上記第一の成分は膜形成脂質であり、そして上記第二および第三の成分は膜不安定化成分である。
本発明の別の側面は、１つまたは少数の二層状の混合両親媒性物質コーティングを用いた混合両親媒性物質の拡張表面凝集体（ＥＳＡ）の形の適切な液体媒体中で懸濁された、少なくとも１つの第一の（膜形成成分 ＭＦＣ）、少なくとも１つの第二の（膜不安定化成分 ＭＤＣ）、および少なくとも１つの第三の（膜不安定化成分 ＭＤＣ）両親媒性成分の組合せであって
−上記の少なくとも１つの第一の物質が自己凝集する傾向を持ち、上記液体媒体中で上記の少なくとも１つの第二および上記１つの第三の物質よりも少なくとも１０倍溶解性が低く、第一に拡張表面を形成させ、
−上記の少なくとも１つの第二の物質が、上記液体媒体中で上記の少なくとも１つの第一の物質よりも少なくとも１０倍溶解性が高く、少なくとも１つの第一の物質のみを含有する表面よりも少なくとも２倍小さく拡張される表面をそれ自体で形成する傾向があるか、または表面の形成を補助し、
−上記の少なくとも１つの第三の物質も、上記液体媒体中で第一の物質よりも少なくとも１０倍溶解性が高く、上記第一の物質の自己凝集体よりも少なくとも１０倍小さい凝集数で自己凝集体を場合により形成し；そして
−上記の少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二のおよび少なくとも１つの第三の物質を平衡状態で含む上記拡張表面が、同じ濃度において、そして場合によって、上記の第一の両親媒性化合物（ＭＦＣ）の非存在時の物理化学効果の調整後に、少なくとも１つの第二または１つの第三の物質のみにより形成された表面よりも少なくとも５０％大きい拡張表面を有する、
組合せを提供することである。
本発明のなお別の側面は、１つまたは少数の好ましくは二層状の混合両親媒性物質コーティングを用いた、拡張表面（ＥＳＡ）を備えたの対応する混合凝集体の形で適切な液体媒体中で懸濁された、少なくとも１つの第一の（膜形成成分ＭＦＣ）、少なくとも１つの第二の（膜不安定化成分ＭＤＣ）、および少なくとも１つの第三の（膜不安定化成分ＭＤＣ）両親媒性成分の組合せに基づく調製物であって、上記ＭＦＣが単独で少なくとも５０００の、および好ましくは１０，０００を超える凝集数の拡張表面凝集体を形成し、そして両方のＭＤＣ単独および両方のＭＤＣの組合せが、上記の適切な液体媒体と接触し、実際に拡張された表面を持たず、そして５０００以下、好ましくは１０００以下の凝集数を持つ、より小型の凝集体を形成する。
ともに拡張表面凝集体を形成する３つの両親媒性化合物を含む、本発明によるすべての組成物は、定義された可溶化点を持つか、あるいはより高い濃度において拡張表面凝集体を可溶化させる、０．１ｍｏｌ％超のこれらの成分の可溶化量を含む。
本発明のすべての実施形態は、上記３つの物質の中で特に、バリアおよび狭窄部（constriction）、例えば温血動物などの皮膚中へのおよび皮膚を通じた医療的または生物学的目的の少なくとも１つの活性成分の塗布、投与または輸送に関して、調製物中で有用である。
好ましくは、３つすべての上記両親媒性成分を含む拡張表面の周囲応力に対する適合性は、代表的な測定値の少なくとも２０％だけ、または代表的な測定の標準偏差の少なくとも２倍だけ（どちらか小さいほう）、対応する濃度にて使用される少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の両親媒性成分を含む拡張表面の適合性、または対応する濃度にて少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の両親媒性成分を含む拡張表面の適合性の、どちらか小さいほうを超過する。
適合性は、ｐ*値の逆数値として表すことができる。この具体的なｐ*値は通例、Ｐｍａｘ値の５０％より高く、しばしば約６０％であり、そして好ましくは５７％である。
本発明者らは予想外にさらに、通例は二層膜の形である脂質ベースの、そうでなければ安定である拡張表面凝集体を実質的に不安定化できる、一方がＮＳＡＩＤである、少なくとも２つの両親媒性成分の各種の組合せが、生じる少なくとも三成分の凝集体の適合性を相乗効果的に上昇できることを見出した。同時に、凝集体（膜）形状の変形性は、相乗効果的に増強される。結果的に、狭い孔を通るそのような凝集体懸濁物の流量は増加される、および／または、対応する多孔性バリアを通じてある流量を駆動させる特徴的な圧力が低下される。
上記の少なくとも三成分の凝集体が半透性バリアを通じて移動する能力は、それゆえ促進される。この発見は、二成分二層膜によって覆われた液滴が、単純な脂質二層によって包囲された液滴に比較して、感知できるバリア横断能力をすでに持っているというこの発見が、驚くべきことに与えられる。
少なくとも３つの両親媒性成分を用いた上記拡張表面凝集体の適合性の上昇および／またはそのような凝集体を生物バリアを介して移動させるのに必要な圧力の低下は、重要な、予想外の実際的な結果を持つ。詳細には、上記凝集体が生物半透性バリアの例として皮膚に塗布される場合、ＮＳＡＩＤに結合した凝集体のそのようなバリアを通じた輸送は向上し、さらに遠くに達する。後者の観察は、毛細血管内に直接入ることができる薬剤の、およびそのような毛細管には大きすぎて入れない薬剤装荷凝集体の、皮膚血液ドレナージ（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｂｌｏｏｄ ｄｒａｉｎａｇｅ）が存在する表面皮膚層におけるディファレンシャルクリアランス（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）によって説明可能である。これは、ＮＳＡＩＤキャリアが溶液からの薬剤よりもさらに遠くに移動し、皮膚の薬剤塗布部位の下でより深い組織がＮＳＡＩＤによって処置できることを意味する。このことについての説得力のある証拠を、実施例の１つに与える。単純なＮＳＡＩＤリン脂質の組合せが、ＮＳＡＩＤ溶液に基づく従来の調製物よりも、皮膚を通じたより良好かつより深い薬剤輸送をすでに確保していることを考えると、そのような発見は予想ない。
本発明のさらなる目的および利点は、最良の実施形態の調製物を含む、好ましい実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。
本説明において、上述および後述で用いられる一般用語は、以下の意味を持つ。
「凝集体（aggregate）」という用語は、かなりの数の同じまたは異なる種類の両親媒性物質の群を示す。本発明の文脈で使用されるように、小型凝集体は、凝集数ｎa＞３を持ち、すなわち少なくとも３つの分子を含むが、ｎa＜５０００を超えないか、またはさらに好ましくは、ｎa＜１０００、すなわちわずか５０００または１０００の分子を含有する。「拡張表面凝集体（extended surface aggregate; ＥＳＡ）」、「拡張表面を備えた凝集体」、「小胞（vesicle）」または「拡張表面」は、本発明の文脈で使用されるように、凝集数≧５０００を持ち、すなわち最低５０００の分子を含有し、および最も頻繁には、なお多くの凝集数によって特徴付けられ、すなわちなお多数の分子を含有する。好ましいＥＳＡは、ｎa＞１００００の、なおさらに好ましくはｎa＞５００００の凝集数を持つ。凝集体を含有する調製物では別途指示されない限り、参照は常に、平均凝集数または凝集体あたりの分子の平均数に対して行われるであろう。「凝集数（aggregation number）」という用語は、ともに凝集体を形成する分子の数と等しい。ｎa決定の該当する方法は、当分野で周知である。
脂質凝集体が水で充填され、そして少なくとも１つの膜で包囲されている場合、それは脂質小胞と呼ばれる。この説明で定義されるように膜は、好ましくは二層の形の、少なくとも３つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）の混合物である；膜不安定化成分は本明細書では、潜在的にＭＦＣ−ＭＤＣの組合せ（すなわち混合両親媒性結合）である。
本発明の凝集体は、半分、１つ、または複数の二層によってコーティングされる。これらは混合両親媒性物質コーティングとも呼ばれ、脂質単層、二層またはオリゴ層（ｏｌｉｇｏｌａｙｅｒ）にそれぞれ相当する。
分子の一層（単層）のみを含む表面を持つ固体凝集体の場合、凝集体数と露出された単一の分子表面Ｓmoleculeとの積によって与えられる凝集体表面Ｓaggregate
Ｓaggregate＝ｎaＳmolecule
Ｓmoleculeは、例えばラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）トラフ内で、あるいは回折測定または反射測定法を用いて直接測定できるか、あるいはどの適切なコンピュータモデル（例えばＨｙｐｅｒＣｈｅｍ）によっても計算することができる。
二層コーティングを備えた凝集体は、わずか半分の大きさの表面積を持つ：
Ｓaggregate＝（二層、ｎa）＝０．５Ｓaggregate（単層、ｎa）
球状凝集体の「凝集体半径」ｒ a は、凝集体表面の平方根に比例する：
ｒaggregate＝（Ｓaggregate／４ＴＴ）0.5
他の凝集体形態は、適切な式の改変が必要である。
本発明の文脈における「バリア」は（例えばＥＰ ０ ４７５ １６０およびＷＯ ９８／１７２５５においてのように）、貫通延伸する狭い孔を持つ体であり、そのような狭い孔は、（球状と見なされる）ＥＳＡの半径よりも、上記ＥＳＡがそのような孔を通じて浸透する前に、少なくとも２５％小さい半径を持つ。
孔と関連して使用される「狭い」という用語は、孔半径が著しく、通例、孔を横断するその能力に関して試験した実体の半径よりも少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％小さいことを示唆する。より狭い孔では必要な差は通例、より大きいはずである。したがって２５％限界の使用は、直径＞１５０ｎｍではかなり適しており、それに対してより小さな系、例えば直径＜５０ｎｍでは、＞１００％の差の要件がさらに適している。約２０ｎｍの直径では、少なくとも２００％の凝集体直径差がしばしば必要とされる。
バリアに関連して使用される「半透性（semipermeable）」という用語は、溶液がトランスバリア開口を横断することができるのに対して、非適合性凝集体（利用する「狭い」孔の上の定義について十分に大きい、そのような開口より、通例１５０−２００％大きい）の懸濁物は横断できないことを示唆する。ゲルラメラ相中の任意の一般的なホスファチジルコリンから、あるいは任意の生物ホスファチジルコリン／コレステロール１／ｍｏｌ／ｍｏｌ混合物から作成された従来の脂質小胞（リポソーム）あるいは比較できるほど大型の油液滴は、すべて規定された相対直径を持ち、そのような非適合性凝集体の３つの例である。
「安定性の」という用語は、試験凝集体がその直径を自発的に、または輸送関連の機械的応力の下で（例えば半透性バリアを介した通過中に）許容されないほど変更しないことを意味し、このことはしばしば薬学的に許容される程度までを意味する。２０〜４０％の変化は通常、許容されると見なされる；凝集体直径の半減または倍増はボーダーラインであり、直径のより大きな変化は通例許容されない。代わりにおよび非常に好都合に、圧力下の孔横断から生じる凝集体直径の変化は、系の安定性を評価するのに使用される；次に同じ基準が、必要な変更を加えて「狭い」孔について適用される。凝集体直径変化の正しい値を得るために、流量／ボルテックス効果の補正が必要なことがある。これらの手順は、出願人の刊行物、Ｃｅｖｃ Ｇ．，Ｓｃｈａｔｚｌｅｉｎ Ａ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｅｎ Ｈ．（２００２）Ultradeformable Lipid Vesicles Can Penetrate the Skin and other SemiPermeable Barriers Intact.Evidence from Double Label CLSM Experiments and Direct Size Measurements.Biochim.Biophys.Acta 1564:21-30において、より詳細に述べられている。
「バリア輸送抵抗」という用語は、所与バリアの、懸濁された凝集体を含むまたは含まない所与の流体の輸送に対する抵抗について述べている。数学的に言えば、この抵抗は、輸送駆動圧力および輸送速度（流量）の比：抵抗＝ｄｅｌｔａ ｐ／ｊaによって与えられる。本文書の実施例の一部で使用される、さらに定量的な言い方では、バリア抵抗は、所与の時間内のある時間圧力による、所与のバリアを介して濾過できる総流体体積によって確認される。代わりに、ある流量を達成するのに必要な圧力は、バリア抵抗を機能的に説明するために使用できる。
バリア輸送抵抗は一般に、所与の輸送障害物中の孔の数および総面積とともに直線的に減少する。比較的小さい孔では、抵抗値は、主に摩擦／粘度効果による平均孔直径にも依存することができる。これに加えてバリア輸送抵抗は、流体／懸濁物の特性に対して感受性であり、それゆえ懸濁された粒子の適合性および時には濃度に強く依存する。第一次近似において、この後者の感受性は、輸送中の弾性および粘性損失による。
「許容表面曲率（tolerable surface curvature）」を支配する凝集体「適合性」という用語は、その特性、例えば形状、伸長比、および表面対体積比を容易に、そして本質的に可逆的に変化させる能力として定義される。本発明で必須なのは、孔横断によって生じる異方性応力に合わせた凝集体の形状および特性の調整である。十分な適合性は、凝集体が異なる一方向性の力または応力、例えば圧力を、「安定性」凝集体を定義する著しい断片化なしに維持できることを示唆している。凝集体がこの条件を満たすバリアを通過する場合、「適合性（adaptability）」および（形状）「変形性（deformability）」プラス「浸透性（permeability）」は本質的に同等である。
それゆえ超変形性の混合脂質凝集体の、半透性バリア中の狭い孔を通じた非破壊性通過は、高い凝集体適合性の特徴を示す。半径が平均凝集体半径の２倍小さい場合、凝集体は、バリア内を断片化なしに通過するために、その形状および表面対体積比を少なくとも１００％変更しなければならない。凝集体形状の容易かつ可逆性の変化は、高い凝集体変形性を不可避的に示唆し、大規模な表面対体積比の適合を必要とする。表面対体積比の変化はそれ自体：ａ）例えば懸濁液以外の、および懸濁液と不混和性の物質を含有する小型の液滴の場合における、高い体積圧縮率；ｂ）例えば内部および外部小胞体積との間の流体を自由に交換する小胞の場合における、高い凝集体膜浸透性を示唆する。
所与の凝集体懸濁物が、狭い孔を持つ半透性バリアを横断する性能の測定はそれゆえ、実施例で述べるように、凝集体適合性を機能的に試験するための簡単な手段を提供する。十分に安定性である凝集体の懸濁物のこの性能は、有効バリア輸送抵抗に、そして第一近似においては小胞適合性ａv＝ａa（下付文字はｖおよびａはそれぞれ小胞および凝集体を示す）に反比例する。その他の適合性の値が利用できない場合、バリア輸送抵抗の逆数値または１／ｐ*値は、テキストでさらに定義され、懸濁物中での凝集体の適合性を特徴づけるために使用できる。
小胞状凝集体の適合性は、可逆性の小胞膜浸透性および変形性に依存する。脂質二層浸透性は、確立された方法、例えば多くの科学論文およびPhospholipids Handbook,edited by G. Cevc for Marcel Dekker Publishers(New York,1993)で述べられている、浸透圧膨潤法によって評価することができる。あまり直接的でなく、定量的でないが、なお有効な小胞二層浸透性は、孔横断の前後の平均凝集体直径を比較することによってチェックできる：小胞の破裂および断片化は、凝集体膜の不浸透性を示す。脂質小胞の場合、後者は脂質二層の不浸透性に等しい。開膜（Ｏｐｅｎ ｍｅｍｂｒａｎｅ）変形性は、脂質二層の柔軟性によって支配される。この量は、二層曲げ弾性に比例し、それゆえ弾性膜曲げ係数＝二層の弾性曲率係数＝Ｂによって決定される。後者のパラメータは、ピペット吸引測定、小胞形状またはゆらぎ解析、原子間力顕微鏡中の応力下での二層変形などのを含む、当分野で既知の複数の方法によって測定することができる。半径ｒvesを持つ小胞の二層曲率弾性エネルギー密度は、Ｂ／２ｒves 2によって与えられ、これは最小のＢ値を持つ大半の弾性／柔軟性二層が、最も変形性であることを示す。流体中のホスファチジルコリン二層では、ラメラ層Ｂ値は通例、約１０-19Ｊである。この値は少なくとも１つの適切なＭＤＣ−ＭＦＣまたはＭＤＣ−ＭＤＣ−ＭＦＣ混合物について決定された対応する値よりも少なくとも１桁大きく、それはＢ〜５ １０-17Ｊである。このことは、説明した三成分両親媒性物質混合物が、非常に柔軟性の二層および高度に変形性の小胞を形成する理由を説明する。
凝集体形状の適合性を低下させる傾向のあるどの系の特性も、平均凝集体半径よりも小さい半径を持つ孔を通じた凝集体運動の可能性を低下させることを認識することが重要である。形状変形性凝集体の中または間への、大型の非圧縮性体（例えば油液滴）の包含はしたがって、トランスバリア輸送を閉塞しないとしても低下させる。凝集体コアの非圧縮性は、同様に負の効果を持つ。ほぼ非圧縮性の水の中で懸濁され、それを充填した（脂質）小胞の形の凝集体は高い／最大の適合性を得るために、凝集体の変形中に小胞内部から一部の水を排出しなければならない。膜硬化剤（コレステロールおよび他のステロール、わずかな極性長鎖脂質などを、擬似ＭＦＣとして含む）の二層への導入も、生じる混合凝集体の適合性を低下させる。多くの二層コーティング（＝膜）を備えた小胞状凝集体も比較的非適合性であり（すなわちテキストでさらに定義するように、より低いａa値を持つ）、２、３または１つのみのそのようなコーティングを備えた凝集体よりも、より大きい力を用いて狭い孔の中を押されなければならない（すなわちテキストでさらに定義するように、より高いｐ*値を持つ）。この理由は明白である：最も簡単な近似において、凝集体の適合性は、凝集体のリキッドケアを収容する（ｅｎｓｈｒｉｎｉｎｇ ｌｉｑｕｉｄ ｃａｒｅ）二層の数に反比例する。凝集体適合性に否定的な影響を及ぼすさらなる系の変化は、同様な方法で解析することができる。
小胞が、その直径を５０％または１００％もの不確定範囲内の孔直径に非可逆的に調整することなく狭い孔を通過できる場合、本文書の言い方での小胞二層膜は、柔軟性であるのと同様に浸透性であることが示されている。したがって、脂質凝集体の適合性を評価するために、以下の方法を使用することによって、本発明の別の側面を採用することが有用である：
１）各種の輸送駆動トランスバリア圧力ｄｅｌｔａ ｐについて、半透性バリアを通じた凝集体懸濁物の流量ｊaを（例えば重量測定により）測定する；
２）各測定流量値を対応する駆動圧力値で割ることによって、所与の懸濁物についてバリア貫通性Ｐの圧力依存を計算する：
Ｐ（ｄｅｌｔａ ｐ）＝ｊa（ｄｅｌｔａ ｐ）／ｄｅｌｔａ ｐ；
３）終了および開始小胞直径の比２ｒves（ｄｅｌｔａ ｐ）／２ｒves,0（式中、２ｒves（ｄｅｌｔａ ｐ）／は、ｄｅｌｔａ ｐによって駆動された半透性バリア通過後の小胞直径であり、２ｒves,0は開始小胞直径である）を（例えば動的光散乱によって）監視し、必要ならば流量−速度効果の補正を行う；
４）凝集体の高い適合性および安定性の共存範囲を決定するために、両方のデータセットＰ（ｄｅｌｔａ ｐ）対ｒves（ｄｅｌｔａ ｐ）／ｒves,0を整合させる；以下の例示スキームで図式的に定義される必要な圧力値ｐ*および最大貫通性値Ｐmaxによって、Ｍａｘｗｅｌｌ近似の枠組み内で実験の貫通性データをパラメータ化することも有用であるが、絶対的に必須ではない。
図１〜４は、上述のアプローチの基礎を成す物理ならびに分子原理および対応する実験データを解析するために使用される数学的モデルを概略的に例示する。
移動凝集体エネルギー（単数／複数の変形エネルギー、熱エネルギー、剪断作業など）へのすべての寄与を単一の総エネルギーに合計することは、妥当と思われる。凝集体エネルギーレベルの平衡個体数密度は次に、Ｍａｘｗｅｌｌの分布に一致すると見なしてもよい。活性化エネルギーよりも大きい総エネルギーＥ＞ＥAを備えたすべての凝集体は、最終的にバリアを貫通すると結論付けられる。次に、そのような凝集体の孔横断確率は、所与の：
Figure 2006505619
 によって与えられ、ｅは、活性化エネルギーＥAの単位での、無次元の凝集エネルギーである。
したがって、所与の懸濁物に対するバリア貫通性を：
Figure 2006505619
 のように、輸送駆動圧力（＝駆動圧力差）ｐ（＝ｄｅｌｔａ ｐ）の関数として書くことは妥当である。
Ｐmaxは、所与のバリアの可能な最大貫通性である（ゼロ輸送抵抗を持つ凝集体では、この貫通性は懸濁媒体流量の貫通性と同一である）。ｐ*は、試験システムの感圧性、およびそれゆえ輸送抵抗を説明する調整可能なパラメータである。（固定孔半径を持つバリアでは、この感受性は凝集体特性のみの関数である。非相互作用粒子では、感受性は凝集体適合性によって支配され、仮定：１／ｐ*に比例するａaを行うことができる）。
本発明の現在好ましい実施形態において、定量的な凝集体適合性の決定への実験的アプローチは、小胞懸濁物を用いて達成可能な最大流量−圧力比のある事前定義された、実際に関連性のある割合を得るために必要な逆圧差によって、小胞適合性値を確認することである；５０〜６０％最大貫通性基準（Ｐmax）の使用は、合理的な結果を与える。特に、本文書で与えたすべてのｐ*値は、Ｐmax値の５７％に相当する。そして適合性値は、興味のない定数まで、Ｐmax値の５７％に相当するｐ*値の逆数値によって与えられる。
さらに２、３の合理的な仮定を行うことにより、実験的に決定された値を使用して、適合性小胞凝集体のトランスバリア輸送のための活性化エネルギーＥAを計算することできる。二層変形−二層弾性エネルギーの作用への主要なエネルギー寄与；二層浸透化エネルギーは、場合によってはここでＥA値から差し引くことができる。最後に二層弾性エネルギーは、二層局率弾性エネルギー密度に変換可能であり、これはテキスト中で前に説明したように、二層の弾性曲率係数Ｂに依存する。弾性エネルギーが膜浸透化エネルギーよりもはるかに小さいと仮定すれば、二層浸透化エネルギーは独立に二層膜を破壊するのに必要な作用に、およびそれゆえ二層溶解張力に関連付けることができる。簡単な脂質小胞では、これは特にＢ．Ｆｒｉｓｋｅｎのグループ（Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．７４：２９９６−３００２（１９９８）およびＬａｎｇｍｕｉｒ １６：９２８−９３３（２０００）を参照）によって行われてきた。しかしながら、トランスバリア輸送用に凝集体懸濁物を最適化するために、そのような詳細な解析は必要でなく、したがって本出願では使用しない。
「液体懸濁媒体（liquid suspending medium）」または「液体媒体」または「適切な液体媒体」は、ＥＰ ０ ４７５ １６０およびＷＯ ９８／１７２５５で定義されている。
「両親媒性物質（amphipat）」（または両親媒性成分）は、液体懸濁媒体と接触させたときに、ＥＳＡを形成すること、またはＥＳＡの適合性を改変することが可能な任意の物質である。
最も広い定義では、両親媒性物質は２つの下位グループ、拡張表面凝集体（ＥＳＡ）を形成することができる「膜形成化合物」（ＭＦＣ）または「表面結合」または「拡張表面形成」または「表面支持物質」、および「膜不安定化化合物」（ＭＤＣ）に分けられる。後者は通例、ＭＦＣによって形成されたＥＳＡをさらに適合性にする。
いくつかの側面において、３つの両親媒性化合物、ＥＳＡを形成する１つのＭＦＣおよび２つのＭＤＣは次に、上記の液体懸濁媒体と接触して、ＭＦＣが単独でＥＳＡを形成し、一方のＭＤＣが単独で小型凝集体を形成し、もう一方のＭＤＣが単独で場合により小型凝集体を形成し、そして両方のＭＤＣの組合せが小型の凝集体を形成することを定義される。ＥＳＡおよび小型凝集体は、上で示した凝集数によって定義される。
いくつかの側面において、３つの両親媒性化合物、ＥＳＡを形成する１つのＭＦＣおよび２つのＭＤＣは次に、液体懸濁媒体中でのその溶解度によって特徴付けられる。ＭＦＣは次に、ＭＤＣよりも溶解度が少なくとも２倍低いことが定義される。さらに好ましい実施形態において、ＭＦＣは次に、ＭＤＣよりも溶解度が少なくとも１０倍低いことが定義され、そして好ましい実施形態において、２つのＭＤＣの溶解度は、少なくとも２倍異なる。代わりにまたは同時にＭＦＣは、ＭＤＣよりも溶解度が少なくとも１０倍低いことが定義され、一方のＭＤＣが、ＭＦＣによって形成された凝集体の表面よりも少なくとも２倍少なく拡張された表面を備えた凝集体を形成し、そしてもう一方のＭＤＣが、ＭＦＣによって形成された凝集体の凝集数より少なくとも１０倍少ない凝集数を備えた凝集体を形成する。また別の可能性は、ＭＤＣを、通例は１０〜２０の、さらに良好には１２〜１８の、そして最も好ましくは１３〜１７の親水性−親油性比（ＨＬＢ）によって特徴付けられる分子として定義することである。
いくつかの側面において、ＭＦＣおよびＭＤＣは、１つのＭＦＣと、少なくとも５０％多く拡張された表面を備えた、２つの異なるＭＤＣ拡張表面凝集体との組合せを形成すると定義され、拡張とは、同じ濃度において、そして場合によって、上記ＭＦＣの非存在時の物理化学効果についての調整後に、２つの異なるＭＤＣを単独で含む凝集体の表面より平均で大きいことを意味する。
いくつかの側面では、選択またはすべての定義が同時に適用される。
本発明の意味の範囲内で、ＭＦＣは以下で定義されるように、好ましくは脂質であり、そしてさらに好ましくはリン脂質である。
本発明での意味の範囲内の両親媒性物質は、ＥＰ ０ ４７５ １６０およびＷＯ ９８／１７２５５からも既知であるが、添付請求項で定義された制限の範囲内である、膜形成物質および「エッジ活性（ｅｄｇｅ−ａｃｔｉｖｅ）（表面活性）」物質を含む。
「薬剤（drug）」という用語は、生物学的または治療的活性成分、例えば薬物を意味する。別途指摘しない限り、例えばＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘで見出せるような、世界保健機関（ＷＨＣ））が提唱する一般名（推奨される医薬品国際一般的名称）が薬剤に使用され、それはテキストでさらにより詳細に規定されている。
ポリペプチドの分子量と関連して使用される「低い」という用語は、１５００以下のモル質量を意味し、同様の文脈において「中間の」という用語は、１５００〜５０００のモル質量を示す。
有機ラジカル、例えば低級アルキル、低級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルカノイルなどと関連して使用される「低級」という用語は、そのような有機ラジカルが、別途明示的に定義しない限り、最大７の、好ましくは最大４つの炭素原子を含有することを意味する。
脂質、表面活性剤または薬剤に結合された脂肪残基と関連して使用される「長い」という用語は、独立してまたは共に、場合により、「脂肪鎖」のクラス名を持つアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアシルオキシ鎖中の１０〜２４の炭素原子の存在を示す。この用語に暗黙に含まれるのは、さらに詳細に規定しないが、少なくとも１つの分岐または環式、しかし非極性または微極性断片を備えた「脂肪鎖」である。
テキストでの角カッコの使用は、別途指摘しない限り、カッコ内に置かれた物質のモル濃度に関係する。
「表面活性」および「エッジ活性（ｅｄｇｅ ａｃｔｉｖｅ）」という用語は、ある第三の化合物が、表面または界面を形成する少なくとも２つの化合物を含む系において表面張力および／または界面張力を変化させる能力に関係する。
本明細書において、「化合物」、「物質」および「成分」の用語は一般に、しかしながら完全に均質でないことを必要とする、単一化学種を示す。
「見かけの解離定数（apparent dissociation constant）」の用語は、薬剤の測定された解離（すなわちイオン化）定数を指す。ＮＳＡＩＤを含む多くの薬剤のこの定数は、バルクにおいて、およびホモまたはヘテロ凝集体において異なる。ケトプロフェンでは、バルクのｐＫａは約４．４であるのに対して、薬剤結合濃度を超えて測定されたｐＫａ値は約５であり、バルク溶液の逆イオン強度とともにほぼ直線的に低下する。脂質二層に結合されたケトプロフェンのｐＫａは総脂質濃度と同様に上昇し、５０ｍＭの一価緩衝液中で５重量％および１６重量％の総脂質を含む懸濁物中でそれぞれ約６および６．４５である。ジクロフェナクでは、バルク中のｐＫａが約４であるのに対して、脂質二層中の薬剤では、ｐＫａ〜６．１が決定された。メロキシカム、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンの文献で報告されたバルクｐＫａはそれぞれ、４．２（および１．９）、５．３、４．２−４．７、４．５、および４．３（または一部の報告では５．３）である。
凝集体「変形性」という用語は、「適合性」という用語と密接に関連付けられる。著しい凝集体断片化を生じない凝集体形状の任意の変化は、十分な凝集体変形性を特徴とし、変形凝集体の表面対体積比の大幅な変化も示唆する。したがって変形性は、凝集体適合性を決定するために提唱されたのと同じ種類の実験で測定することが可能であり、あるいは可逆的形状変化を明らかにする最適な測定値によって評価することが可能である。
「ＮＳＡＩＤ」（非ステロイド性抗炎症薬）という用語は通例、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２拮抗薬として作用する化学物質を示す。
例は、置換フェニルアセチックアシドまたは２−フェニルプロピオニックアシドの塩、例えばアルクロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、クリンダナク、フェンクロラク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、フェンクロフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピルプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、カルプロフェンまたはシクロプロフェン；２−インドール−３−イルまたはピロール−２−イルラジカルを持つ鎮痛活性ヘテロアリールアセチックアシドまたは２−ヘテロアリールプロピオニックアシド、例えばインドメタシン、ｏｘｍｅｔａｃｉｎ、イントラゾール、アセメタジン、シンメタシン、ゾメピラク、トルメチン、コルピラクまたはチアプロフェニックアシド；鎮痛活性インデニルアセチックアシド、例えばスリンダク；鎮痛活性ヘテロアリールオキシアセチックアシド、例えばベンザダックを含む；オキシカムファミリによるＮＳＡＩＤＳは、ピロキシカム、ドロキシカム、メロキシカム、テノキシカムを含む；ＮＳＡＩＤクラスによるさらに興味深い薬剤は、メクロフェナメートなどである。
よく使用されるＮＳＡＩＤのリストを、以下の表に与える：
ＮＳＡＩＤ 一部の一般商標名
アセトアミノフェン タイレノール
キミキフガ Ａｒｔｒｏｌ
コリンサリチレート−Ｍｇサリチレート Ｔｒｉｌｉｓａｔｅ
ジクロフェナク Ｎａ塩として：アポ−ジクロ、アポ−ジクロＳＲ、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ、ジクロフェナクＥｃｔ、ノボ−ジフェナク、ノボ−ジフェナクＳＲ、Ｎｕ−ジクロ、タロ−ジクロフェナク、ボルタレン、ボルタレンＳＲ；Ｋ塩として：ボルタレン・ラピード
ジフルニサル アポ−ジフルニサル、ドロビッド、ノボ−ジフルニサル、Ｎｕ−ジフルニサル
エトドラク ウルトラドール
フェノプロフェンカルシウム ナフロン
フロクタフェニン イダラック
フルルビプロフェン ＡＮＳＡＩＤ、アポ−フルルビプロフェンＦＣ、フロベン、フロベンＳＲ、ノボ−フルルプロフェン、Ｎｕ−フルルビプロフェン
イブプロフェン アクティプロフェン、アドヴィル、アドヴィルＣｏｌｄ ＆ Ｓｉｎｕｓ、Ａｍｅｒｓｏｌ、アポ−イブプロフェン、エキセドリンＩＢ、メディプレン、モトリン、モトリンＩＢ、ノボ−プロフェン、ヌプリン、Ｎｕ−イブフロフェン
インドメタシン アポ−インドメタシン、インドシド、インドシドＳＲ、インドレク、ノボ−メタシン、Ｎｕ−インド、プロ−インド、ロダシン
ケトプロフェン アポ−ケト、アポ−ケト−Ｅ、ノボ−ケト、ノボ−ケト−Ｅｃ、Ｎｕ−ケトプロフェン、Ｎｕ−ケトプロフェン−Ｅ、オルヂス、オルヂスＥ、オルヂスＳＲ、Ｏｒｕｖａｉｌ、ＰＭＳ−ケトプロフェン、ＰＭＳ−ケトプロフェン−Ｅ、Ｒｈｏｄｉｓ、Ｒｈｏｄｉｓ−ＥＣ
ケトロラックトロメタミン Ａｃｕｌａｒ、トラドール
マグネシウムサリチレート Ｂａｃｋ−Ｅｓｅ−Ｍ、ドアンズ・バックエイク・ピル、Ｈｅｒｂｏｇｅｓｉｃ
メフェナミックアシド ポンスタン
ナブメトン レラフェン
ナプロキセン アポ−ナプロキセン、ナプロシン、アプロシン−Ｅ、ナキセン、ノボ−ナプロックス、Ｎｕ−ナプロックス、ＰＭＳ−ナプロキセン；またはナトリウム形で：アナプロックス、アナプロックスＤＳ、アポ−ナプロ−Ｎａ、ナプロキシン−Ｎａ、ノボ−ナプロックスナトリウム、シンフレックス、シンフレックスＤＳ
オキシフェンブタゾン オキシブタゾン
フェニルブタゾン アルカフェニル、アルカフェニルブタゾン、アポ−フェニルブタゾン、ブタゾリジン、ノボ−ブタゾン、フェニロンプラス
ピロキシカム アポ−ピロキシカム、フェルデン、Ｋｅｎｒａｌ−ピロキシカム、ノボ−ピロカム、Ｎｕ−ピロックス、ＰＭＳ−ピロキシカム、プロ−ピロキシカム、Ｒｈｏ−ピロキシカム
サルサラート ジスアルシド
ナトリウムサリチレート アポ−スリン、ドッズ、ドッズ・エクストラ・ストレングス、スリンダク、クリノリル、ノボ−サンダク、Ｎｕ−スリンダク、スリンダク
テノキシカム モビフレックス
チアプロフェニックアシド アルバートチアフェン、アポ−チアプロフェニック、スルガム、スルガムＳＲ
トルメチンナトリウム ノボ−トルメチン、トレクチン
「リン脂質」という用語は例えば、式
Figure 2006505619
 を持ち、式中、ラジカルＲ１およびＲ２のうちの一方が水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、もう一方のラジカルが長脂肪鎖、特にそれぞれ１０〜２４の炭素原子を持つアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアシルオキシを表し、あるいはラジカルＲ１およびＲ２の両方が長脂肪鎖、特にそれぞれ１０〜２４の炭素原子を持つアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアシルオキシを表し、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ４が水素、場合により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキルまたは５〜１２の炭素原子を持つカーボハイドレートラジカルを表し、あるいはラジカルＲ１およびＲ２の両方が水素またはヒドロキシを表すならば、Ｒ４はステロイドラジカルを表すか、あるいはその塩である。ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は通例、実際の利用中に脂質二層膜が流体ラメラ層（fluid lamellar phase）内にあるように、そして選んだ薬剤と良好に適合するように選択される。
式１のリン脂質において、Ｃ１−Ｃ４−アルキルという意味を持つＲ１、Ｒ２またはＲ３は好ましくはメチルであるが、エチル、ｎ−プロピル、またはｎ−ブチルでもよい。
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアシルオキシという用語は、その通常の意味を持つ。リン脂質に結合された長脂肪鎖も、通常のどの方法でも置換できる。
アルキルＲ１またはＲ２は好ましくは、１０〜２４の偶数の炭素原子を持つ直鎖、例えばｎ−デシル、ｎ−ドデシル（ラウリル）、ｎ−テトラデシル（ミリスチル）、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−オクタデシル（ステアリル）、ｎ−エイコシル（アラキニル）、ｎ−ドコシル（ベヘニル）またはｎ−テトラコシル（リグノセリル）である。この定義、および関連する以下のすべての定義において、中間の奇数の誘導体は有用であるが、あまり好ましくない。
アルケニルＲ１および／またはＲ２は好ましくは、１２〜２４の偶数の炭素原子および二重結合を持つ直鎖、例えば９−シス−ドデセニル（ラウロレイル）、９−シス−テトラデセニル（ミリストレイル）、９−シス−ヘキサデセニル（パルミトレイニル）、９−シス−オクタデセニル（ペトロセリニル）、６−トランス−オクタデセニル（ペトロセライニジルｊ、９−シス−オクタデセニル（オレイル）、９−トランス−オクタデセニル（エライジニル）、９−シス−エイコセニル（ガドレイニル）、９−シス−ドコセニル（セトレイニル）または９−シス−テトラコソイル（ネルボニル）である。この定義および関連する以下のすべての定義において、残りの対応するトランス−誘導体は同様に潜在的に有用であるが、あまり好ましくない。
アルコキシＲ１および／またはＲ２は好ましくは、１０〜２４の偶数の炭素原子を持つ直鎖、例えばｎ−デシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ（ラウリルオキシ）、ｎ−テトラデシルオキシ（ミリスチルオキシ）、ｎ−ヘキサデシルオキシ（セチルオキシ）、ｎ−オクタデシルオキシ（ステアリルオキシ）、ｎ−エイコシルオキシ（アラキニルオキシ）、ｎ−ドコソイルオキシ（ベヘニルオキシ）またはｎ−テトラコソイルオキシ（リグノセリルオキシ）である。
アルケニルオキシＲ１および／またはＲ２は好ましくは、１２〜２４の偶数の炭素原子を持つ直鎖、例えば９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレイルオキシ）、９−シス−テトラデセニルオキシ（ミリストレイルオキシ）、９−シス−ヘキサデセニルオキシ（パルミトレイニルオキシ）、６−シス−オクタデセニルオキシ（ペトロセリニルオキシ）、６−トランス−オクタデセニルオキシ（ペトロセライジニルオキシ）、９−シス−オクタデセニルオキシ（オレイルオキシ）、９−トランス−オクタデセニルオキシ（エライジニルオキシ）、および９−シス−エイコセニル（ガドレイニルオキシ）、９−シス−ドコセニル（セトレイニルオキシ）または９−シス−テトラコソイル（ネルボニルオキシ）である。
アシルオキシＲ１および／またはＲ２好ましくは、１０〜２４の偶数の炭素原子を持つ直鎖、例えばアルカノイルオキシまたはアルケノイルオキシ、好ましくはｎ−デカノイルオキシ、ｎ−ドデカノイルオキシ（ラウロイルオキシ）、ｎ−テトラデカノイルオキシ（ミリストイルオキシ）、ｎ−ヘキサデカノイルオキシ（パルミトイルオキシ）、ｎ−オクタデカノイルオキシ（ステアロイルオキシ）、ｎ−エイコサノイルオキシ（アラキノイルオキシ）、ｎ−ｎ−ドコソアニルオキシ（ベヘノイルオキシ）およびｎ−テトラコサノイルオキシ（リグノセロイルオキシ）である。
アルケノイルオキシＲ１および／またはＲ２は好ましくは、１０〜２０の偶数の炭素原子を持つ直鎖、例えば９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレオイルオキシ）、９−シス−テトラデセノイルオキシ（ミリストレオイルオキシ）、９−シス−ヘキサデセノイルオキシ（パルミトレイノイルオキシ）、６−シス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセリノイルオキシ）、６−トランス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセライジノイルオキシ）、９−シス−オクタデセノイルオキシ（オレオイルオキシ）、９−トランス−オクタデセノイルオキシエライジノイルオキシ）、および９−シス−エイコセノイルオキシ（ガドレイノイルオキシ）、９−シス−ドコセノイルオキシ（セトレイノイルオキシ）および９−シス−テトラコセノイルオキシ（ネルボノイルオキシ）である。
場合により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキルＲ４は例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチルまたはｎ−ブチルであり、それは酸性基、例えばカルボキシまたはスルホによって、酸性および塩基性基、例えばカルボキシおよびアミノであって、カルボキシ基に対してアルファ位にあるアミノ基によって、遊離またはエーテル化ヒドロキシ基であって、２つのエーテル化ヒドロキシ基が二価ハイドロカーボンラジカル、例えばメチレン、エチレン、エチリデン、１，２−プロピレンまたは２，２−プロピレンによって相互に結合することが可能である、エーテル化ヒドロキシ基によって；あるいはハロゲン、例えばクロリンまたはブロミンによって、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシまたはエトキシカルボニルによって、あるいは低級アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニルによって置換することができる。
置換されたＣ１−Ｃ７−アルキルＲ４は例えば、カルボキシ低級アルキル、例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチルまたは３−カルボキシ−ｎ−プロピル、（オメガ−アミノ−オメガ−カルボキシ低級アルキル、例えば２−アミノ−２−カルボキシエチルまたは３−アミノ−３−カルボキシ−ｎ−プロピル、ヒドロキシ低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチルまたは２，３−ジヒドロキシプロピル、低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシまたはエトキシメチル、２−メトキシエチルまたは３−メトキシ−ｎ−プロピル、低級アルキレンジオキシ低級アルキル、例えば２，３−エチレンジオキシプロピルまたは２，３−（２，２−プロピレン）−ジオキシ−プロピル、またはハロ低級アルキル、例えばクロロまたはブロモメチル、２−クロロまたは２−ブロモエチル、２−または３−クロロあるいは２−または３−ブロモ−ｎ−プロピルである。
置換されたＣ１−Ｃ７−アルキルＲ４は好ましくは、トリ低級アルキルアンモニウムによって置換されたエチル、例えばトリメチルまたはトリエチルアンモニウム、例えば２−トリメチルアンモニウムエチルまたは２−アンモニウムエチルであり、あるいは例えばオメガ−アミノ−オメガ−カルボキシ低級アルキル、例えば２−アミノ−２−カルボキシエチルである。
５〜１２の炭素原子を持つカーボハイドレートラジカルＲ４は例えば、アルドースまたはケトースの形で存在するペントースまたはヘキソースから誘導された天然モノサッカライドラジカルである。最も関連性のあるカーボハイドレートラジカル（ペントース、ヘキソース、ジサッカライドなど）の詳細な定義は、同じ出願人によって特許ＥＰ ０ ４７５ １６０に与えられている。
ステロイドラジカルＲ４は例えば、ステロイド核の３位置に位置するヒドロキシ基を介して、ホスファチジル基によってエステル化されたステロールラジカルである。
ステロールラジカルは例えば、ラノステロール、シトステロール、コプロスタノール、コレスタノール、グリココーリックアシド、エルゴステロールまたはスティグマステロールラジカル、好ましくはコレステロールラジカルである。
Ｒ４がステロイドラジカルを表す場合、Ｒ１およびＲ２は好ましくはヒドロキシであり、Ｒ３は水素である。
式１のリン脂質は、遊離酸の形または塩の形であることが可能である。塩は、式ＩＩの遊離酸と塩基、例えばアルカリ金属ヒドロキシド、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウムヒドロキシド、マグネシウムまたはカルシウムヒドロキシドの希釈された水溶液、アミン、例えばモノ、ジまたはトリ低級アルキルアミン、例えばエチル、ジエチルまたはトリエチルアミン、２−ヒドロキシエチル−トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミン、例えばコリンの希釈水性アンモニア溶液または水溶液および塩基性アミノ酸、例えばリジンまたはアルギニンとの反応により形成される。
式１のリン脂質は、特に２つのアシルオキシラジカルＲ１およびＲ２、例えばアルカノイルオキシまたはアルケノイルオキシ、例えばラウロイルオキシ、ミリストイルオキシ、パルミトイルオキシ、ステアロイルオキシ、アラキノイルオキシ、オレオイルオキシ、リノイルオキシまたはリノレオイルオキシを持ち、例えば異なるアシルオキシラジカルＲ１およびＲ２を持つ天然レシチン（Ｒ３＝水素、Ｒ４＝２−トリメチルアンモニウムエチル）またはセファリン（Ｒ３＝水素、Ｒ４＝２−アンモニウムエチル）、例えば異なるまたは同じアシルオキシラジカルＲ１およびＲ２を持つ卵レシチンまたは卵セファリンあるいはダイズからのレシチンまたはセファリン、合成レシチン（＝ホスファチジルコリン）またはセファリン（＝ホスファチジルエタノールアミン）、例えば１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミンあるいはジパルミトイル、ジステアロイル、ジアラキノイル、ジオレオイル、ジリノイルまたはジリノレオイルホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミン、異なるアシルオキシラジカルＲ１およびＲ２を持つ天然ホスファチジルセリン（Ｒ３＝水素、Ｒ４＝２−アミノ−２−カルボキシエチル）、例えばウシ脳からのホスファチジルセリン、異なるまた同じアシルオキシラジカルＲ１およびＲ２を持つ合成ホスファチジルセリン、例えばジオレオイル、ジミリストイルまたはジパルミトイルホスファチジルセリンあるいは異なるアシルオキシラジカルＲ１およびＲ２を持つ天然ホスホファチジックアシド（Ｒ３およびＲ４＝水素）である。
式１のリン脂質は、Ｒ１およびＲ２が２つの同じアルコキシラジカル、例えばｎ−テトラデシルオキシまたはｎ−ヘキサデシルオキシ（合成ジテトラデシルまたはジヘキサデシルホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミン）を表し、Ｒ１がアルケニルを表し、およびＲ２がアシルオキシ、例えばミリストイルオキシまたはパルミトイルオキシ（プラスマロゲン、Ｒ３＝水素、Ｒ４＝２−トリメチルアンモニウムエチル）を表し、Ｒ１がアシルオキシを表し、そしてＲ２がヒドロキシ（天然または合成リソホスファチジルコリンまたはリソホスファチジルエタノールアミン、例えば１−ミリストイルまたは１−パルミトイル−リソ−ホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミン：天然または合成リソホスファチジルセリン、Ｒ３＝水素、Ｒ４＝２−アミノ−２−カルボキシエチル、例えばウシ脳からのリソホスファチジルセリンあるいは１−ミリストイルまたは１−パルミトイル−リソ−ホスファチジルセリン、合成リソホスファチジルグリセリン、Ｒ３＝水素、Ｒ４＝ＣＨ2ＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−、天然または合成リソホスファチジックアシド、Ｒ３＝水素、Ｒ４＝水素、例えば卵リソホスファチジックアシドまたは１−ラウロイル、１−ミリストイルまたは１−パルミトイル−リソホスファチジックアシド）を表す、リン脂質でもある。
上述のリン脂質に類似しており、後者と置換できる脂質は、例えばリソホスファチジルコリン類似体、例えば１−ラウリル−１，３−プロパンジオール−３−ホスホリルクロリン、モノグリセリド、例えばモノオレインまたはモノミリスチン、３位置に遊離またはエステル化ホスホリルまたはホスホニル基を含有しないセレブロシド、ガングリオシド、またはグリセリド、例えば３−ヒドロキシ基が上述のカーボハイドレートラジカル、例えばガラクトシルラジカル、例えばモノガラクトシルグリセリンの１つによってエステル化されている上述のアシルまたはアルケニル基を持つ、ジアシルグリセリドまたは１−アルケニル−１−ヒドロキシ−２−アシルグリセリドである。
上または下で述べる、キラル炭素原子を持つ脂質およびある表面活性剤は、本発明によって調製および使用される薬学的組成物中に、ラセミ混合物の形および光学的に純粋なエナンチオマーの形の両方で存在することができる。
「ステロールラジカル」という用語は、例えばラノステロール、シトステロール、コプロスタノール、コレスタノール、グリココーリックアシド、エルゴステロールまたはスティグマステロールラジカルが好ましくはコレステロールラジカルであることを意味するが、当分野で既知のその他のステロールラジカルでもよい。
「表面活性剤」という語もその通常の意味を持つ。関連する表面活性剤および表面活性剤関連定義の長いリストが、参照により明示的に本明細書に含まれているＥＰ ０ ４７５ １６０およびＵＳＰ ６ １６５ ５００に、そして適切な表面活性剤または薬学ハンドブック、例えばHandbook of Industrial SurfactantsまたはUS Pharmacopoeia、Pharm.Eu.などに与えられている。したがって以下のリストは選択対象を与えるのみであり、本特許出願に関連して特に一般的または有用である、完全または排他的な複数の表面活性剤クラスでは決してない。これは、イオン化長鎖脂肪酸または長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪アンモニウム塩、例えばアルキルまたはアルケノイル−トリメチル、ジメチルおよびメチル−アンモニウム塩、アルキルまたはアルケノイル−サルフェート塩、長脂肪鎖ジメチル−アミノキシド、例えばアルキルまたはアルケノイル−ジメチル−アミノキシド、長脂肪鎖例えばアルカノイル、ジメチル−アミノキシドおよび特にドデシルジメチル−アミノキシド、長脂肪鎖、例えばアルキル−Ｎ−メチルグルカミドおよびアルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、例えばＭＥＧＡ−８、ＭＥＧＡ−９およびＭＥＧＡ−１０、Ｎ−長脂肪鎖−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、例えばＮ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、３−（長脂肪鎖−ジメチルアンモニオ）−アルカンスルホナート、例えば３−（アシルジメチルアンモニオ）−アルカンスルホナート、スルホンスクシナート塩の長脂肪鎖誘導体、例えばビス（２−エチルアルキル）スルホンスクシナート塩、長脂肪鎖スルホベタイン、例えばアシルスルホベタイン、長脂肪鎖ベタイン、例えばＥＭＰＩＧＥＮ ＢＢあるいはＺＷＩＴＴＥＲＧＥＮＴ−３−１６、−３−１４、−３−１２、−３−１０、または−３−８、あるいはポリエチレン−グリコール−アシルフェニルエーテル、特にノナエチレン−グリコール−オクチルフェニルエーテル、ポリエチレン−長脂肪鎖エーテル、特にポリエチレン−アシルエーテル、例えばノナエチレン−デシルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテルまたはオクタエチレン−ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−イソアシルエーテル、例えばオクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテル、ポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、例えばポリエチレングリコール−ソルビタン−アシルエステルおよび特にポリエチレングリコール−モノラウレート（例えばＴｗｅｅｎ ２０）、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノオレアート（例えばＴｗｅｅｎ ８０）、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノラウロレイアート、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノペトロセリナート、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノエライダート、ポリエチレングリコール−ソルビタン−ミリストレイラート、ポリエチレングリコール−ソルビタン−パルミトレイニラート、ポリエチレングリコール−ソルビタン−ペトロセリニラート、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテル、例えばポリヒドロキシエチレン−アシルエーテル、例えばポリヒドロキシエチレン−ラウリルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−ミリストイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−セチルステアリル、ポリヒドロキシエチレン−パルミチルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−オレイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−パルミトレイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−リノレイル、ポリヒドロキシエチレン−４、または６、または８、または１０、または１２−ラウリル、ミリストイル、パルミトイル、パルミトレイル、オレイルまたはリノエイルエーテル（Ｂｒｉｊシリーズ）、あるいは対応するエステルでは、ポリヒドロキシエチレン−ラウレート、−ミリステート、−パルミテート、−ステアレートまたは−オレアート、特にポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ ４５）およびポリヒドロキシエチレン−８−オレアート、ポリエトキシル化キャスターオイル４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）、ソルビタン−モノ長脂肪鎖、例えばアルキレート（ＡｒｌａｃｅｌまたはＳｐａｎシリーズ）、特にソルビタン−モノラウレート（Ａｒｌａｃｅｌ ２０、Ｓｐａｎ ２０）またはモノオレアートとして、長脂肪鎖、例えばアシル−Ｎ−メチルグルカミド、アルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、特にデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミドまたはオクタデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、長脂肪鎖サルフェート、例えばアルキル−サルフェート、アルキルサルフェート塩、例えばラウリル−サルフェート（ＳＤＳ）、オレイル−サルフェート；長脂肪鎖チオグリコシド、例えばアルキルチオグリコシドおよび特にヘプチル−、オクチル−、ノニルおよびデシル−ベータ−Ｄ−チオグルコピラノシド；各種のカーボハイドレートの長脂肪鎖誘導体、例えばペントース、ヘキソースおよびジサッカライド、特にアルキル−グルコシドおよびマルトシド、例えばヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−およびデシル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシドまたはＤ−マルトピラノシド；さらに塩、特にコレート、デオキシコレート、グリココレート、グリコデオキシコレート、タウロデオキシコレート、タウロコレートのナトリウム塩、脂肪酸塩、特にオレアート、エライダート、リノレアート、ラウレート、またはミリステート、最も頻繁にはナトリウム形における、リソリン脂質、ｎ−オクタデシレン−グリセロホスファチジックアシド、オクタデシレン−ホスホリルグリセロール、オクタデシレン−ホスホリルセリンまたはホスファチジルコリン、ｎ−長脂肪鎖グリセロ−ホスファチジックアシド、例えばｎ−アシル−グリセロ−ホスファチジックアシド、特にラウリルグリセロ−ホスファチジックアシド、オレイル−グリセロ−ホスファチジックアシド、ｎ−長脂肪鎖−ホスホリルグリセロール、例えばｎ−アシル−ホスホリルグリセロール、特にラウリル−、ミリストイル−、オレイル−またはパルミトエロイル−ホスホリルグリセロール、ｎ−長脂肪鎖ホスホリルセリン、例えばｎ−アシル−ホスホリルセリン、特にラウリル−、ミリストイル−、オレイル−またはパルミトエロイル−ホスホリルセリン、ｎ−テトラデシル−グリセロ−ホスファチジックアシド、ｎ−テトラデシル−ホスホリルグリセロール、ｎ−テトラデシル−ホスホリルセリン、対応するエライドイル−、バクセニルリソリン脂質、対応する短鎖リン脂質はもちろんのこと、すべての表面活性およびそれゆえ膜不安定化ポリペプチドも含む。表面活性鎖は通例、流体状態であるように、または少なくともキャリア凝集体中での流体鎖状態（ｆｌｕｉｄ−ｃｈａｉｎ ｓｔａｔｅ）の維持に適合性があるように選択される。
「リン脂質のような表面活性剤」という用語は、本出願、特に請求項１０４および１０５で言及した対応する表面活性剤と同様の溶解性、および他の関連特性を備えたリン脂質を意味する。したがってリン脂質のような非イオン性表面活性剤は、関連する非イオン性表面活性剤と同様の、水溶解性、および理想的には水拡散／交換速度なども持つべきである。
キラル炭素原子を持つ、以上および以下で触れる脂質およびある表面活性剤は、本発明の方法によって調製および使用できる薬学的組成物中に、ラセミ混合物の形および光学的に純粋なエナンチオマーの形の両方で存在することができる。
（発明の詳細な説明）
本発明は、１つは膜形成性であり、そして少なくとも２つは膜不安定化性である、少なくとも３つの両親媒性成分との複合ＥＳＡの懸濁物であって、適切な、例えば薬学的に許容される極性液体媒体中で懸濁され、そして両親媒性物質のうちの１つに相当する少なくとも１つの生物活性化合物を装荷される複合ＥＳＡの懸濁物について述べる。そのような比較的大型の凝集体の不可欠な特性は、孔半径が著しく、すなわち少なくとも２５％およびしばしば４０％超、またはさらに良好には５０％超、そして最も好ましくは７０％を超えて、バリア横断前の平均凝集体半径よりも小さい場合でも、半透性バリア中の孔を貫通する能力である。本文書で紹介する凝集体の別の重要な特性は、２つの膜不安定化成分の一方の比較的低い濃度であり、それはこの成分が独立してその目的で使用される場合に高い凝集体形状変形性を達成するために必要な濃度よりも低い。高い凝集体変形性は、実際に有用な、すなわち懸濁媒体の流量に桁が接近するような、バリアを通じた十分に高い懸濁物流量に達するための前提条件である。もう一方の必要な条件はバリア横断後の平均凝集体半径が孔半径よりも、なお少なくとも４０％、さらに頻繁には少なくとも５０％および最も通例では少なくとも１００％大きいことを確保する、十分な凝集体安定性である。半透性バリアを横断できる、凝集体の高い変形性および十分な安定性は、凝集体適合性という用語にサブサマライズされ（ｓｕｂ−ｓｕｍｍａｒｉｓｅｄ）、ａaとしてパラメータ化される。高度に適合性の複合凝集体は、半透性バリア、例えば哺乳類皮膚などを通じて活性成分を輸送するその能力が優れている。
本発明は特に、他の系の成分の賢明な選択によって補助される混合凝集体の変形性を、そのような凝集体によるバリア貫通を改良する効果にまで向上させられるような、系の１つの膜不安定化両親媒性成分の選択に関する。本発明は、凝集体懸濁物中の正しい総両親媒性物質濃度および、場合によって、両親媒性物質のイオン化を選択する方法も教示する。本発明はさらに、温血動物上でまたはそれほど頻繁ではないが、温血動物内での皮膚上への利用に重点を置いた、生じた懸濁物の薬学的調合物中での調製および利用にも関する。
本発明者らは予想外に、上述の二成分（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）凝集体中への追加の、適切な両親媒性膜不安定化成分（ＭＤＣ2）の包含が、生じた三成分（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）凝集体の適合性ａa（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）＞ａa（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）を上昇させ、それゆえ生じた凝集体の形状変形性を増大させることを発見した。これはバリアを通じて実質的な懸濁物流量を起こすために必要な圧力ｐ*を低下させる：ｐ*（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）＜ｐ*（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）。したがって、上記の少なくとも三成分の凝集体が半透性バリアを通じて移動する機能は上昇する。この発見は、二成分二層膜によって覆われた液滴が単純脂質二層に収容された液滴と比較して、やや高いバリア横断能力をすでに持っていると考えられる：ａa（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）＞＞ａa（ＭＦＣ）。
明らかに、第二の膜不安定化成分として作用する第三の凝集体成分は、通常の予想を超えた、輸送を許容する凝集体適合性を増加または補助する：ａa（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ２）＞ａa（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）およびａa（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）＞ａa（ＭＦＣ＋ＭＤＣ2）。これは図５の挿入図に示されている。
脂質（ＭＦＣ）、適切な第一の表面活性剤／両親媒性薬剤（ＭＤＣ1）および適切な第二の表面活性剤／両親媒性薬剤（ＭＤＣ2）を含む三成分二層膜も、トランスバリア輸送を達成するためにより低い駆動圧を必要とすることがある：ｐ*（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）＜ｐ*（ＭＦＣ＋ＭＤＣ2）。加えてまたは代わりに、二層不安定化第二両親媒性物質のより少ない総量は、半透性バリアを横断できるような、十分な適合性の凝集体を得るのに十分である。両方の膜不安定化化合物の役割は潜在的に、しかし必ずしも定量的でないが、置換可能である（図５を参照）。
特に本発明者らは、高い適合性を備えた凝集体を含有する四元懸濁物（液体懸濁媒体ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2、好ましくは水＋脂質＋薬剤＋表面活性剤）中で少なくとも膜不安定化両親媒性物質として作用する上記第三の成分の相対濃度が、同様の適合性の凝集体を含有する三元懸濁物（液体懸濁媒体＋ＭＦＣ＋ＭＤＣ2、好ましくは水＋脂質＋表面活性剤）中の必要なＭＤＣ2、好ましくは表面活性剤の濃度以下に維持できることを発見した：
Figure 2006505619
 角カッコ内の値は、膜成分モル濃度を示す。実施例は、これに関する複数の例示を与える。本発明者らの意見では、この現象は、２つの二層成分の作用間の、例えば両方の膜不安定化構成要素（好ましくは両親媒性薬剤、表面活性剤；ＭＤＣ1、ＭＤＣ2）の間の相乗効果を反映する。図５の挿入図に示したカップリングパラメータｍに対する適合性曲線の依存性は、そのような考えを裏付けている。その上、本発明者らは、相互作用する２つの膜不安定化成分がともに上記の三成分脂質二層を、これらのＭＤＣの１つを欠いた二成分二層膜よりもさらに浸透性におよび／またはさらに柔軟性にすることを示唆する。このことは：ａa（［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］＋［ＭＤＣ2］）＞ａa（［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］）およびａa（［ＭＦＣ’］＋［ＭＤＣ1’］＋［ＭＤＣ2’］）＞ａa（［ＭＦＣ’］＋［ＭＤＣ2’］）を意味し、同じ濃度記号は同じ膜成分濃度を意味する。対応するｐ*値は通例、ａa値と逆の挙動を示す。
好ましくは凝集体適合性は、条件ａa（［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］＋［ＭＤＣ2］）＞ａa（［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］）および／またはａa（［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］＋［ＭＤＣ2］）＞ａa（［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ2］）を満たし、ここで３つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）を含む凝集体中の両方の膜不安定化化合物の合せたモル濃度［ＭＤＣ1］＋［ＭＤＣ2］は、ＭＦＣの同じモル濃度において、２つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）のみを含む凝集体中の［ＭＤＣ1］のモル濃度と等しいかそれ以下であり、および／または２つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ2）のみを含む凝集体中の［ＭＤＣ2］のモル濃度よりも低いか、あるいは凝集体適合性は、
Figure 2006505619
 を満たし、３つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）を含む凝集体中の合わせたモル濃度［ＭＤＣ1］＋［ＭＤＣ2］は、ＭＦＣの同じモル濃度において、２つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）のみを含む凝集体中の［ＭＤＣ1］のモル濃度よりも低く、および／または２つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ2）のみを含む凝集体中の［ＭＤＣ2］のモル濃度よりも低い。対応するｐ*値は通例、ａa値と逆の挙動を示す。
したがって第二の膜不安定化化合物を用いて、３つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋２つの異なるＭＤＣ）を含む凝集体を形成し、それゆえ２つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ）のみを含む凝集体よりも高い凝集体適合性ａaを達成することができる。したがって３つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋２つの異なるＭＤＣ）を含む凝集体を形成することにより、ＭＤＣ1を用いてＭＦＣおよびＭＤＣ2を含む凝集体の適合性ａaを向上させることが可能であり、ＭＤＣ2を用いてＭＦＣおよびＭＤＣ1を含む凝集体の適合性ａaを向上させることが可能である。同様に第二の膜不安定化化合物を用いて、２つの両親媒性物質を含む凝集体にて単独で使用された場合にある適合性ａaを達成するために必要な第一の膜不安定化化合物の量を減少させることができる。したがってＭＤＣ1を用いて３つの両親媒性物質を含む凝集体（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1およびＭＤＣ2）を形成し、ある適合性ａaを達成するためにＭＦＣおよびＭＤＣ2を含む凝集体中にて単独で使用された場合に必要なＭＤＣ2量を減少させることが可能であり、および／またはＭＤＣ2を用いて３つの両親媒性物質を含む凝集体（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1およびＭＤＣ2）を形成し、ある適合性ａaを達成するためにＭＦＣおよびＭＤＣ1を含む凝集体中にて単独で使用された場合に必要なのＭＤＣ1量を減少させることが可能である。好ましくは第二の膜不安定化化合物ＭＤＣ1またはＭＤＣ2）を用いて、３つの両親媒性物質を含む凝集体（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）を形成し、それにより２つの両親媒性物質を含む凝集体、一方は膜形成化合物およびもう一方は膜不安定化化合物（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）または（ＭＦＣ＋ＭＤＣ2）のある適合性を達成するのに必要な不安定化化合物の総モル量を減少させると、［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］＋［ＭＤＣ2］を含む両親媒性物質中の［ＭＤＣ1］＋［ＭＤＣ2］は、［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］を含む両親媒性物質および／または［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ2］を含む両親媒性物質の［ＭＤＣ1］よりも少ない。
本発明者らは上の段落に挙げた特徴が、上述の多成分混合脂質小胞の皮膚を通じた輸送に好ましく影響を及ぼすことに注目する。したがって、安定二層を形成する脂質に基づく凝集体懸濁物中の少なくとも２つの二層不安定化両親媒性物質の同時存在は、対応する薬学的調合物の半透性バリア、例えば皮膚への塗布に有利である。
本発明者らはそれゆえ、非常に実用的かつ商業的可能性を備えた、かなり一般的であり、以前に知られていない現象を明らかにする。例は、上述の少なくとも四元混合物中の三成分凝集体（通例、２つの膜不安定化両親媒性物質を含む小胞）によって仲介される、各種の生物バリアを通じた薬剤の輸送である。これに関する要件は、複合凝集体が、孔の通過前に平均凝集体半径よりも少なくとも２５％小さい半径を持つ孔を横断する能力である。孔は、皮膚を通じた通路の一部でもあり、上記の少なくとも四元混合物を経皮ドラッグデリバリーに適合させる。少なくとも１つの、極性であるが、低い溶解性の脂質（それ自体は拡張凝集体を形成する）および少なくとも２つの比較的高い溶解性の両親媒性物質（上述の脂質二層を不安定化させる傾向がある表面活性剤／薬剤）を含有する四元混合物は結果として、温血生物体内への薬剤輸送を改良することができる。
大半の薬剤は両親媒性である。多くのそのような分子は、特にイオン化形において、エッジ活性（ｅｄｇｅ ａｃｔｉｖｅ）でもあり、それゆえ親水性−疎水性境界に引き付けられる。一部の薬剤は自己凝集するか、または少なくとも空気−水または脂質−水界面に吸着する傾向がある；これは主に薬剤と脂質（凝集体）との間の疎水性、イオン性またはＨ結合の相互作用によるものであり、弱い薬剤−脂質結合体の形成を引き起こすことがある。そのような結合体の溶解度および／または両親媒性は通例、包含される脂質または薬剤単独よりもはるかに高い。このことは、両親媒性薬剤がある条件化で、脂質二層膜を不安定化、あるいは浸透および可溶化さえすることができるためである。そのような薬剤は次に、本発明の意味で膜不安定化成分（ＭＤＣ）として作用するが、これは必ずしもすべての条件で事実ではない。通例、二層膜中での十分に高い薬剤溶解度および十分に高い薬剤分配係数または二層膜への結合定数はどちらもその効果には必要である。これら２つのパラメータの具体的で適切な値は、他の系の特徴（ｐＨ、塩およびその濃度、脂質濃度、水分活性など）の選択に依存する。経験に基づく方法は、安定性の考慮事項が許せば、最も水溶性である薬剤の最高の膜濃度が通常、最も良好に作用するということである。これらの条件も、ＥＰ ０ ４７５ １６０による小型液滴を調製するために使用される可溶化能力を持つ薬剤について満たされている。
上述の問題を解決するために、本発明は、適切な液体媒体中に懸濁された少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の両親媒性成分の組合せに基づく、少数の二層状混合両親媒性物質コーティングを備えた対応する混合両親媒性物質凝集体の形の調製物について述べ、ここで特に生物学的、医学的、免疫学的、または化粧用の目的で半透性バリアの孔または他の狭窄部の中への、またはそれらを通じた、例えば温血動物などの皮膚を通じた、３つの両親媒性成分のうちの１つでもよい活性成分の塗布、投与または輸送のために、上記三成分すべての組合せは、上記の少なくとも１つの第二のおよび少なくとも１つの第三の両親媒性成分を単独で含む凝集体の代表的な表面よりも平均で少なくとも５０％多く拡張される、上記液体媒体と接触した拡張表面を形成し、そして上記両親媒性成分を３つすべて含む拡張表面凝集体の周囲応力への適合性は、少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の両親媒性成分を対応する濃度で含む、拡張表面を備えた凝集体の適合性または少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の両親媒性成分を対応する濃度で含む、拡張表面を備えた凝集体の適合性のどちらか小さいほうを、代表的な測定値の少なくとも２０％またはその標準偏差の少なくとも２倍の、どちらか少ないほうだけ超える。
上述の問題解決の代わりの定義において、適切な液体媒体中で懸濁された少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の両親媒性成分の組合せが１つまたは少数の二層状混合両親媒性物質コーティングを備えた、それゆえ拡張表面を備えた混合両親媒性物質凝集体の形で使用され、ここで一方では、上記なくとも１つの第一の両親媒性成分、および他方では上述の少なくとも１つの第二および１つの第三の両親媒性成分は、少なくとも上記体媒体と少なくとも２倍異なる溶解度を持ち、そして上記の少なくとも１つの第一の物質は、自己凝集する傾向を持ち、上記液体媒体中で少なくとも１つの第二および上記１つの第三の物質よりも少なくとも１０倍溶解性が低く、第一に拡張表面を形成させることができる；さらに上記の少なくとも１つの第二の物質は、上記液体媒体中で少なくとも１０倍は溶解度が高く、それ自体は少なくとも１つの第一の物質を単独で含有する表面よりも少なくとも２倍少なく拡張する表面を形成する傾向があるか、または表面の形成を補助し、そして上記の少なくとも１つの第三の物質も上記液体媒体中で第一の物質よりも少なくとも１０倍溶解性であり、必要はないが上記第一の物質の自己凝集体よりも少なくとも１０倍小さい凝集体数で自己凝集体を形成することがあり、そして上記の少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二のおよびａｔ ｌａｓｔ １つの第三の物質を平衡状態で含む上述の拡張表面は、少なくとも１つの第二または第三の物質によって単独でおよび／またはともに両方によって形成された表面よりも少なくとも５０％大きい拡張表面を持ち、そして好ましくは３つすべての上記両親媒性成分を含む拡張表面を備えた凝集体は、代表的な測定値の少なくとも２０％またはその標準偏差の少なくとも２倍のどちらか少ないほうだけ、対応する濃度で使用される少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の両親媒性成分を含む拡張表面の適合性または少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の両親媒性成分を対応する濃度で含む拡張表面の適合性のどちらか小さいほうを超える、周囲応力に対する適合性を持ち、このすべてが、特に医療用または生物学的目的のためにバリアおよび狭窄部、例えば温血動物などの皮膚の中およびそれらを介した、上記３つの物質の中にありうる少なくとも１つの活性成分の塗布、投与または輸送の目的を果たす。
好ましい問題解決は、膜表面の形の上記表面の使用に依存する。
適切な組合せはまた、前の段落で示した要件を満足し、同時に上記の少なくとも１つの第二の物質が少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物質を含む拡張表面の柔軟性を、少なくとも１つの第一の物質によってのみ形成された表面あるいは少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の物質によって形成された表面と比較して向上させることができるようにする。
さらに適切な組合せは、上記の少なくとも１つの第二のおよび１つの第三の物質がともに、少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物質を含有する拡張表面の浸透性を、少なくとも１つの第一の物質によってのみ形成された表面あるいは少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の物質によって形成された表面と比較して向上させることによって要件を満たす。
また上記の要件を満足する組合せは、少なくとも１つの第一の物質によって単独で形成された拡張表面の平均直径よりも少なくとも１．４倍小さい最大直径を持つ狭窄部を介した横断の間に、強制されたより高い曲率に対する、上記１つの第一の、上記１つの第二のおよび上記１つの第三の物質を含む拡張表面を備えた上記凝集体の相対安定性によって評価される、高い曲率に耐える機能を向上させるような、上記の少なくとも１つの第二の物質を含む。
異なる成分の相対溶解度によって表現する場合、本出願によって教示される組合せは好ましくは、懸濁媒体中の溶解度が平均で少なくとも１０倍異なる、少なくとも１つの第一の物質および少なくとも１つの第二の物質を含む。好ましくはおよび／または代わりに、少なくとも１つの第二の物質および少なくとも１つの第三の物質は、懸濁媒体中の溶解度が平均で少なくとも２倍異なる。
前の段落で述べたように、少なくとも３つの物質すべての選択された組合せと同様の、上記１つの第一および上記１つの第三の物質と組合せて使用される上記少なくとも１つの第二の物質の濃度が、上記１つの第一および上記１つの第二の物質のみを含む凝集体を周囲応力に適合させるのに必要な濃度の８０％以下であるという事実によって特徴付けられる組合せを使用することがさらに推奨される。最後から二番目の段落の記述による好ましい組合せにおいて、上述の少なくとも１つの第二の物質の濃度は、相対規定濃度の少なくとも０．１％となる。さらに別の好ましい組合せにおいて、上記の少なくとも１つの第二の物質の濃度は、相対規定濃度の１〜８０％になる。
ａ）系におけるまたは少なくとも三成分の凝集体における上述の上述の第三の物質の溶解度によって定義されるように、あるいはｂ）上記の少なくとも三成分の凝集体の安定性に対する上記の少なくとも１つの第三の物質の負の作用によって決定されるように、上記１つの第一および上記１つの第二の物質と組合せて使用される上記の少なくとも１つの第三の物質の相対濃度を、系において上述の少なくとも１つの第三の物質の最大可能濃度の約０．１％となるように選択することによって、本出願で述べた問題を解決するのに適した組合せを定義することも可能である。このことは、少なくとも三成分の凝集体中で上記の第三の物質の０．１％を超える飽和濃度が好ましくは使用されることを、あるいは０．１％限度が上記の第三の物質の最大可能濃度に関係することを意味し、これにより少なくとも三成分の凝集体がテキストで前に定義した必要な凝集体安定性基準を満たすことができないという結果になる。
その上、ａ）系におけるまたは少なくとも三成分の凝集体における上述の第三の物質の溶解度によって定義されるように、あるいはｂ）上記少なくとも三成分の凝集体の安定性に対する上記の少なくとも１つの第三の物質の有害な影響によって決定されるように、上記１つの第一および上記１つの第二の物質と組合せて使用される上記の少なくとも１つの第三の物質の相対濃度が、上記の少なくとも１つの第三の物質の最大可能濃度の１％〜９９％、さらに好ましくは１０％〜９５％、および最も好ましくは２５％〜９０％となるように要求することによって、適切な組合せを定義することができ、これらの定義の定性的意味は、前の段落で述べられている。
問題を解決する両親媒性物質の組合せは好ましくは、少なくとも３つの両親媒性物質すべての総質量としての乾燥質量の、０．０１重量％〜５０重量％を含有し、拡張表面を備えた高い適合性の凝集体をともに形成する。より好ましい調合物において、この質量は０．１重量％〜４０重量％、なおさらに好ましくは０．５重量％〜３０重量％および最も好ましくは１重量％〜１５重量％となるように選択される。
本出願に従って設計される両親媒性物質の組合せは、上記の少なくとも３つの物質を含有し、好ましくは１５ｎｍ〜５０００ｎｍの平均半径に相当する平均表面曲率を備えた、高い適合性を持つ拡張表面を形成する。特に好ましい選択は、上記の少なくとも３つの物質を含み、３０ｎｍ〜１０００ｎｍ、さらに好ましくは４０ｎｍ〜３００ｎｍおよび最も好ましくは５０ｎｍ〜１５０ｎｍの平均半径に相当する平均曲率を持つ、拡張された高い適合性の表面を持つ系である。
電解質の組成および濃度は、上記両親媒性物質の組合せの所望の特性に影響を及ぼす。したがって、そしてＩ＝０．００１〜Ｉ＝１のイオン強度を達成するために、少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物質を含むが拡張表面が懸濁され、一価および／または少数価（ｏｌｉｇｏｖａｌｅｎｔ）イオンを含む、電解質のこれらの特徴を選択することが好ましい。さらに好ましい選択は、Ｉ＝０．０２〜Ｉ＝０．５のイオン強度を生じ、なおさらに好ましくはＩ＝０．１〜Ｉ＝０．３となるように選択される。
選択した電解質中のプロトン濃度は、イオン化系の場合は重要なパラメータである。したがって懸濁電解質のｐＨ値は好ましくは：ａ）上記の少なくとも１つの第二の物質がモノイオン性である場合は、その見かけのイオン化定数（ｐＫａ）対数の付近で、または上記の少なくとも１つの第二の物質が複数のイオン性基を持つ場合は、その溶解度を最大化するようなｐＫａ値の付近で、あるいはｂ）上記の少なくとも１つの第二の物質がイオン性でない場合は、上記の少なくとも３つの物質の中で最も迅速に崩壊する、またはそうでなければ最も感受性であるために最適なｐＨの付近で選択すべきである。さらに詳細には、少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物質を含む拡張表面が懸濁される極性媒体のｐＨ値は、ｐＨ＝ｐＫａ−３〜ｐＨ＝ｐＫａ＋３であり、最終ｐＨ選択は、上記安定性考慮事項によっても影響を受ける。より狭い選択が望ましい場合、電解質をａ）上記の少なくとも１つの第三の物質が高いｐＨでより溶解性である場合には、ｐＨ＝ｐＫａ−１．５〜ｐＨ＝ｐＫａ＋２に、そしてｂ）上記少なくとも１つの第三の物質が低いｐＨでより溶解性である場合には、ｐＨ＝ｐＫａ−２〜ｐＨ＝ｐＫａ＋１．５に固定することが推奨され、最終ｐＨ選択は再度、安定性考慮事項に従う。
概説した問題にとって好ましい溶液は、液体媒体中であまり溶解性でない、および／または系中で表面形成物質である少なくとも１つの第一の物質が、（例えば本明細書において定義部分で上述したように）脂質、好ましくはリン脂質であることと、液体媒体中でより溶解性であり、および／または上記拡張表面の許容表面曲率または適合性を上昇させる、少なくとも１つの第二の物質が、膜不安定化両親媒性物質および通例は表面活性剤であることと、そして上記の少なくとも１つの第三の物質が、上記拡張表面の許容表面曲率または適合性を上昇させる独自の能力を持つ生物活性両親媒性成分か、または上記の少なくとも第二の物質とは異なる、別の表面活性剤のどちらかであることを特徴とする、上記組合せの使用である。第二および第三の物質は入れ替えできる。
概説した問題を解決するために好都合に使用できる一部の好ましい両親媒性物質は、液体中に懸濁または分散され、自己凝集することができる少なくとも１つの第一の物質、および両方とも両親媒性である少なくとも１つの第二の物質ならびに少なくとも１つの第三の物質の１または複数の層のコーティングによって包囲された微小な流体液滴の形で、ａ）前者の物質および後者の２つの物質は、適切な液体懸濁媒体中での溶解度が少なくとも１０倍異なるという条件で、あるいはｂ）少なくとも１つの第二および第三の物質のうちでより溶解性であるホモ凝集体の平均半径または少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二のおよび少なくとも１つの第三の物質のヘテロ凝集体の平均半径が、３つのうちで最も溶解性でない、上記の少なくとも１つの第一の物質のホモ凝集体の平均半径よりも小さいという条件で、有利に配置される。
本明細書で定義されるように、少なくとも１つの第一の物質のための好ましくおよび実際に有用な選択は、極性または非極性の表面形成脂質である。この脂質はほとんどの場合、二層膜を形成することが可能であり、好ましくはそれ自体で二層を形成する。溶解度の観点から見た場合、そのような表面形成脂質は、液体懸濁媒体、例えば懸濁物支持極性媒体中で好ましくは１０-12Ｍ〜１０-7Ｍの濃度範囲で溶解させることができる。
生物学的用途では、脂質、生物源からの脂質、リポイド、対応する合成脂質および生化学または化学変形、すなわちその誘導体の群から、本文書に述べる拡張表面を形成する少なくとも１つの第一の物質を選択することが推奨される。
前の段落の意味で特に好ましくかつ魅力的なのは、グリセリド、糖脂質、グリセロリン脂質、イソプレノイド脂質、スフィンゴ脂質、ステロイド、ステリン（ｓｔｅｒｉｎｅ）またはステロール、硫黄含有脂質、少なくとも１つのカーボハイドレート残基を含む脂質、または他の極性脂肪誘導体を含む群であり、したがって上記拡張表面を形成する上記の少なくとも１つの第一の物質のすべての適切な候補である。さらに詳細には、選択は、ホスファチジルコリン、ホスファチジル−エタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジックアシド、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、スフィンゴリン脂質、グリコスフィンゴ脂質、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン、またはガングリオシドの中から行われる。
本出願で概説した問題を解決する上記拡張表面形成物質は好ましくは、１つまたは２つの、しばしば異なる脂肪鎖を備えた、特にアシル−、アルカノイル−、アルキル−、アルキレン−、アルケノイル−、アルコキシ、またはオメガシクロ−ヘキシル−、シクロ−プロパン−、イソ−またはアンテイソ−分岐断片を備えた鎖、または他の実際に有用な脂肪族鎖を備えたリポイドまたは脂質の群から選択される。ｎ−デシル、ｎ−ドデシル（ラウリル）、ｎ−テトラデシル（ミリスチル）、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−オクタデシル（ステアリル）、ｎ−エイコシル（アラキニル）、ｎ−ドコシル（ベヘニル）またはｎ−テトラコシル（リグノセリル）、９−シス−ドデセニル（ラウロレイル）、９−シス−テトラデセニル（ミリストレイル）、９−シス−ヘキサデセニル（パルミトレイニル）、９−シス−オクタデセニル（ペトロセリニル）、６−トランス−オクタデセニル（ペトロセライジニルｊ、９−シス−オクタデセニル（オレイル）、９−トランス−オクタデセニル（エライジニル）、９−シス−エイコセニル（ガドレイニル）、９−シス−ドコセニル（セトレイニル）または９−シス−テトラコソイル（ネルボニル）、ｎ−デシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ（ラウリルオキシ）、ｎ−テトラデシルオキシ（ミリスチルオキシ）ｎ−ヘキサデシルオキシ（セチルオキシ）、ｎ−オクタデシルオキシ（ステアリルオキシ）、ｎ−エイコシルオキシ（アラキニルオキシ）、ｎ−ドコソイルオキシ（ベヘニルオキシ）またはｎ−テトラコソイルオキシ（リグノセリルオキシ）、９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレイルオキシ）、９−シス−テトラデセニルオキシ（ミリストレイルオキシ）、９−シス−ヘキサデセニルオキシ（パルミトレイニルオキシ）、６−シス−オクタデセニルオキシ、（ペトロセリニルオキシ）、６−トランス−オクタデセニルオキシ（ペトロセライジニルオキシ）、９−シス−オクタデセニルオキシ（オレイルオキシ）、９−トランス−オクタデセニルオキシ（エライジニルオキシ）、および９−シス−エイコセニル（ガドレイニルオキシ）、９−シス−ドコセニル（セトレイニルオキシ）または９−シス−テトラコソイル（ネルボニルオキシ）、ｎ−デカノイルオキシ、ｎ−ドデカノイルオキシ（ラウロイルオキシ）、ｎ−テトラデカノイルオキシ（ミリストイルオキシ）、ｎ−ヘキサデカノイルオキシ（パルミトイルオキシ）、ｎ−オクタデカノイルオキシ（ステアロイルオキシ）、ｎ−エイコサノイルオキシ（アラキノイルオキシ）、ｎ−ｎ−ドコソアニルオキシ（ベヘノイルオキシ）およびｎ−テトラコサノイルオキシ（リグノセロイルオキシ）、９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレオイルオキシ）、９−シス−テトラデセノイルオキシ（ミリストレオイルオキシ）９−シス−ヘキサデセノイルオキシ（パルミトレイノイルオキシ）、６−シス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセレノイルオキシ）、６−トランス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセライジノイルオキシ）、９−シス−オクタデセノイルオキシ（オレオイルオキシ）、９−トランス−オクタデセノイルオキシエライジノイルオキシ）、および９−シス−エイコセノイルオキシ（ガドレイノイルオキシ）、９−シス−ドコセノイルオキシ（セトレイノイルオキシ）および９−シス−テトラコセノイルオキシ（ネルボノイルオキシ）または対応するスフィンゴシン誘導体鎖を備えた脂質の使用が好まれることがある。
本明細書で概説した問題の好ましい適切な解決法は、上記少なくとも１つの第二の物質が表面活性物質、例えば表面活性剤／洗剤である、両親媒性物質の組合せである。後者は好ましくは非イオン性、両性イオン性、アニオン性およびカチオン性表面活性剤を含む群から選択される。拡張表面を調製する液体懸濁媒体、例えば極性液体中で、５ｘ１０-7Ｍ〜１０-2Ｍの範囲の溶解度を持つ表面活性剤を使用することが好ましい。
上記の四元懸濁物での使用に適した表面活性剤の長いリストは、上で定義部分に与えた。
本出願で扱う問題の解決のために、関与する両親媒性物質の中での電荷−電荷または電荷−極性ヘッドグループ相互作用が重要なことがある。そのような場合、以下の検討を行うことができる：少なくとも１つの第二の物質が荷電されている場合、少なくとも１つの第三の物質は荷電していなくてもよく、そして少なくとも１つの第二の物質が荷電していない場合には、理想的には少なくとも１つの第三の物質が荷電しているべきである；上記の少なくとも１つの第一および１つの第二または上記の少なくとも１つの第一のおよび１つの第三の物質それぞれについても、同様の組合せの選好が可能である。少なくとも１つの荷電両親媒性物質を用いて少なくとも３つの異なる成分を含む凝集体を調製する場合、少なくとも１つの第一の、１つの第二のおよび１つの第三の物質によって形成される拡張凝集体表面は好ましくは１％〜７５％の荷電成分を含有するように選択される。なおさらに有利な選択は、少なくとも１つが荷電されており、５％〜５０％の荷電成分および最も好ましくは１０％〜３０％の荷電成分を含有する、少なくとも１つの第一の、１つの第二のおよび１つの第三の物質の組合せを使用することである。
ある場合では、いずれも少なくとも１つの第二または少なくとも１つの第三の物質の役割を果たすことが可能であり、場合によってはそのような第二の／第三の物質が単独で、少なくとも１つの第一の物質単独よりも少ない拡張表面を形成する、表面支持の少なくとも１つの第一の物質としてホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン−Ｎ−モノ−またはＮ−ジ−メチル、ホスファチジックアシドまたはそのメチルエステル、ホスファチジルセリンおよび／またはホスファチジルグリセロールおよびリソリン脂質、特にリソホスファチジックアシド、リソメチルホスファチジックアシド、リソホスファチジルグリセロール、リソホスファチジルコリン、部分的にＮ−メチル化されたリソホスファチジルエタノールアミン、あるいはコレート、デオキシコレート、グリココレート、グリコデオキシコレートの１価塩、または十分に極性のステロール誘導体、またはラウレート、ミリステート、パルミテート、オレアート、パルミトレアート、エライダートの適切な塩形または他の薬学的に許容される長鎖脂肪酸塩および／または上記脂肪族鎖を備えたＴｗｅｅｎ−、Ｍｙｒｊ−、またはＢｒｉｊ−表面活性剤、あるいはＴｒｉｔｏｎ、長鎖脂肪スルホナート、−スルホベタイン、−Ｎ−グルカミドまたは−ソルビタン（ＡｒｌａｃｅｌまたはＳｐａｎ）表面活性剤を含有するような、本出願の請求項による組合せを使用することが好ましい。
概説した問題を好都合に解決する好ましい組合せは代わりに、少なくとも１つの第二の物質または１つの第三の物質とは異なる、しかしそうでなければ同様の表面活性剤クラスから選択される表面活性剤がその目的のために選択されない限り、場合により、少なくとも１つの第二または１つの第三の物質として、脂質膜を不安定化させることのできる生物活性両親媒性物質を含有してもよい。
適切な少なくとも１つの第三または第二の物質を選択するために利用できる、有用な経験から得た方法として、液体懸濁媒体、例えば極性液体中でそのような物質の、１０-6Ｍ〜１Ｍとなる溶解度を選択することが好ましい。
一部の実施形態では、脂質二層の表面に吸着するが、上記の拡張脂質二層表面が形成される極性液体とよく混和するか、または極性液体中に合理的に溶解する、少なくとも１つの第三または第二の両親媒性物質の役割を果たすそのような分子を探し出すことが好ましい。
少なくとも１つの第三または第二の物質が役割を果たすことのできるそのような薬剤または薬剤形を、場合により、特にこの役割が少なくとも１つの第一のおよび／または少なくとも１つの第二または第三の物質それぞれによって果たされない場合に使用することは、さらに好ましく、実際に有用である。そのような場合、その目的を最もよく果たす、薬剤のそのようなイオン化または塩形が選択される。その趣旨で、バルクｐＨ、電解質組成および濃度の値、および必要な場合には異なる短鎖アルコールまたは他の短鎖極性両親媒性物質を含む共溶媒も、適切に選択される。
本研究で述べた問題を解決するのに適した薬剤は、式
Figure 2006505619
 （式中、
ａ）Ｒａは疎水性基を表し、そしてＲｂ、Ｒｃ、およびＲｄは相互に独立してそれぞれ水素、Ｃｌ−Ｃ４−アルキル、２−ヒドロキシエチル、アリルまたはサイクルＣ３−Ｃ６−アルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表すか、またはラジカルＲｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうち２つがともに−ＨＮ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、−Ｎ（２−ヒドロキシエチル）−によってまたは酸素によって場合により割込まれたＣ４−またはＣ５−アルキレンを表し、あるいは；ｂ）ＲａおよびＲｂが２つの疎水性基であるか、またはともに疎水性基を表し、ＲｃおよびＲｄが相互に独立してそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリルまたはシクロＣ３−Ｃ６−アルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、あるいはｃ）Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはともに、疎水性基を表し、そしてＲｄは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、そしてＡ-は、薬学的に許容される酸のアニオンを表す）
の置換アンモニウム化合物のクラスに、式
Figure 2006505619
（Ｒａは疎水性基を表し、Ｙ+は、薬学的に許容される塩基のカチオンを表す）のカルボキシリックアシドとして、式
Figure 2006505619
 （上の式３で、Ｒａは疎水性基を表し、ＲｂおよびＲｃは相互に独立して、それぞれ水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す）のアルファ−アミノ酸化合物として、式
Figure 2006505619
 （式中、Ｒａは疎水性基を表し、そしてＹ+は薬学的に許容される塩基のカチオンを表す）
のホスホリックアシドモノエステルとして、または疎水性基Ｒａおよび親水性基としてイミダゾリン、イミダゾリジンまたはヒドラジノ基を持つ化合物の酸添加塩として、
属することが可能である。
薬物として使用できる式１の置換アンモニウム化合物において、ａ）の場合、疎水性基Ｒａは、酸素または硫黄原子に割り込まれることが可能である脂肪族炭化水素ラジカルであり、基−ＣＯ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはヒドロキシを含んでもよく、１〜３の場合により置換された単環、脂肪族または芳香族炭化水素ラジカルによって、場合により置換された二または三環、芳香族または部分飽和炭化水素ラジカルによって、場合により置換された単環、芳香族、部分飽和または飽和ヘテロ環によって、または場合により置換された二または三環、芳香族または部分飽和またはベンゾ縮合ヘテロ環によって置換されることが可能である。
疎水性基Ｒａは、場合により置換された単環、脂肪族または芳香族炭化水素ラジカルあるいは二環、脂肪族またはベンゾ縮合炭化水素ラジカルであることも可能である。親水性基は、例えば式
Figure 2006505619
 （式中、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは相互に独立してそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはｎ−プロピル、または２−ヒドロキシエチルを表し、あるいは式中、ラジカルＲｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうち２つはともに、ピペリジノ、ピペラジニル、１−メチルピペラジニル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニルまたはモルホリノを表し、および他のラジカルは水素を表す）
の基である。
薬物として使用できる式１の置換アンモニウム化合物において、ｂ）の場合、ＲａおよびＲｂは、１つまたは２つの場合により置換された単環、脂肪族または芳香族ｈｙｄｒｏｃａｒｂａｎラジカルによって、または場合により置換された単環、芳香族、部分飽和または飽和ヘテロ環によって置換することができる、２つの疎水性基、例えば２つの脂肪族炭化水素ラジカルであるか、あるいはＲａおよびＲｂはともに、場合により置換された単環、芳香族、飽和、部分飽和またはベンゾ縮合ヘテロ環を表す。親水性基は、式
Figure 2006505619
 （式中、ＲｃおよびＲｄは相互に独立してそれぞれ水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルを表す）の基である。
薬物として使用できる式１の置換アンモニウム化合物において、ｃ）の場合、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、疎水性基を形成し、場合により置換された芳香族、部分飽和またはベンゾ縮合へテロ環をともに表す。親水性基は式
Figure 2006505619
 （式中、Ｒｄは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルを表す）の基である。
Ａ-は、薬学的に許容される酸、例えば鉱酸のアニオン、例えばクロリド、ハイドロジェンサルフェートまたはジハイドロジェンホスフェートイオン、ブロミドまたはヨージドイオン、あるいは有機酸、例えば低級アルカンカルボキシリックアシドのアニオン、例えばアセテートイオン、不飽和カルボキシリックアシドのアニオン、例えばフマレートまたはマレアートイオン、ヒドロキシアシドのアニオン、例えばラクテート、タートレートまたはシトレートイオン、あるいは芳香族酸のアニオン、例えばサリチレートイオンである。
薬物として使用できる式２のカルボキシリックアシドにおいて、疎水性基Ｒａは、場合により置換された単環、芳香族炭化水素ラジカルによってまたは場合により置換された二または三環式、芳香族または部分飽和炭化水素ラジカルによって、場合により置換された単環、芳香族または部分飽和ヘテロ環によってまたは場合により置換された二または三環式、芳香族、部分飽和またはベンゾ縮合ヘテロ環によってまたはステロイドラジカルによって置換可能な脂肪族炭化水素ラジカルであるか、あるいはＲａは、場合により置換された単環、芳香族炭化水素ラジカル、または場合により置換された二または三環式、芳香族または部分飽和炭化水素ラジカル、場合により置換された単環、芳香族または部分飽和ヘテロ環あるいは飽和またはベンゾ縮合ヘテロ環である。
薬学的に許容される塩基のカチオンＹ+は、例えばアルカリ金属イオン、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウムイオン、アルカリ土類金属イオン、例えばマグネシウムまたはカルシウムイオン、あるいはアンモニウムまたはモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアンモニウムイオン、例えばトリメチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチル−アンモニウムイオン、２−ヒドロキシエチル−トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアンモニウムイオン、例えばクロリニル、あるいは塩基性アミノ酸、例えばリジンまたはアルギニンのカチオンである。
生物活性を持つ式２のカルボキシリックアシド塩または塩形成によりそれらに変換できるカルボキシリックアシド例えば、ジカルボキシリックアシドにより２１位置にてエステル化されるグルココルチコイドの塩、例えばメチルプレドニゾロンナトリウムスクシナート、プレドニゾロンナトリウムスクシナート；スクシニックアシドによりエステル化できる３，２０−ジオキソ−５β−プレグナン型の短期麻薬、例えばヒドロキシジオンスクシナートナトリウムまたは１１，２０−ジオキソ−３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン、例えばアルファキソロン、または２１−化合物、例えばアルファドロン；胆汁分泌促進物質（ｃｈｏｌｅｒｉｔｉｃｓ）の塩、例えばコーリックアシドまたはデオキシコーリックアシドの塩；鎮痛薬、例えば置換フェニルアセチックアシドまたは２−フェニルプロピオニックアシドの塩、例えばアルクロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、クリンダナク、フェンクロラク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、フェンクロフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピルプロフェン、ナプロキセン、ベンゾキサプロフェン、カルプロフェンまたはシクロプロフェン；例えば場合により置換された二または三環式芳香族、式
Figure 2006505619
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は相互に独立してそれぞれ、水素、メチル、クロリンまたはトリフルオロメチル、例えばメフェナミックアシド、フルフナミックアシド、トルフェナミックアシドまたはメクロフェナミックアシドを表す）の鎮痛活性アントラニリックアシド誘導体；鎮痛活性アニリノ置換ニコチニックアシド誘導体、例えばミフルミックアシド、クロニキシンまたはフルニキシン；２−インドール−３−イルまたはピロール−２−イルラジカルを持つ鎮痛活性ヘテロアリールアセチックアシドまたは２−ヘテロアリールプロピオニックアシド、例えばインドメタシン、オキスメタシン、イントラゾール、アセメタジン、シンメタシン、ゾメピラク、トルメチン、コルピラックまたはチアプロフェニックアシド；鎮痛活性インデニルアセチックアシド、例えばスリンダク；鎮痛活性ヘテロアリールオキシアセチックアシド、例えばベンザダック、平滑筋を刺激するプロスタノイックアシド、例えばＰＧＥ２（ジノプロストン）、ＰＧＦ２アルファ（ジノプロスト）、１５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＥ２、１５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＦ２アルファ、（カルボプロスト）（±）１５（Ｘｉ）−１５−メチル−１３，１４−ジヒドロ−１１−デオキシ−ＰＧＥ１（デプロスチル）、１５（Ｓ）−１５−メチル−１１−デオキシ−ＰＧＥ１（ドキサプロスト）、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２アルファ、１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２アルファ、例えばクロプロステノールまたはフルプロステノール、またはＮ−メチルスルホニル−１５−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２アルファ（スルプロストン）；静菌剤、例えばナリキシジックアシド誘導体の塩、例えば６β−または７β−アシルアミノ基とともに抗生活性を持ち、発酵によって半合成的にまたは完全合成的に得られる６β−アシルアミノ−ペニシラニックアシドまたは７β−アシルアミノセファロスポラニックアシド誘導体または３位置で改変された７β−アシルアミノセファロスポラニックアシド誘導体中に存在する、ナリキシジックアシド、シノキサシン、オキソリニックアシド、ピロニジックアシドまたはピペニジックアシド、ペニシラニックアシドおよびセファロスポラニックアシド誘導体の塩、例えばペニシリンＧまたはＶ、フェネシチリン、プロピシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、シクラシリン、エピシリン、メシリナム、メチシリン、アズロシリン、スルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、カリンダシリン、アジドシリンまたはシクラジリンという名前で知られるようになったペニシラニックアシド誘導体、またはセファクロール、セフロキシム、Ｃｅｆａｚｌｕｒ、セファセトリル、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファログリシン、セフォキシチン、セファロリジン、セフスロジン、セフォチアム、セフタジジン、セフォニシド、セフォタキシム、セフメノキシム、セフチゾキシム、セファロチン、セフラジン、セファマンドール、セファノン、セファピリン、セフロキサジン、セファトリジン、セファゼドン、セフトリキソンまたはセフォラニドという名前で知られるようになったセファロスポリン誘導体、および他のβ−ラクタム抗生物質、例えばモキサラクタム、クラブラニックアシド、ノカルジシンＡ、スルバクタム、アズトレオナムまたはチエナマイシン；または４−［ビス−（２−クロロエチル）−アミノ−フェニル］−ブチリックアシド構造を持つ抗悪性腫瘍薬、例えばクロラムブシル、または２つのカルボキシ基を持つ抗悪性腫瘍薬、例えばメトトレキサートである。
生物活性を持つ式３の化合物は例えば、疎水性基がヒドロキシフェニルによって置換されたメチル、例えばＬ−チロシン、Ｌ−ドーパ、アルファ−メチルドーパまたはメチロシン；ヨウ素置換フェニルラジカルを持つ甲状腺ホルモン、例えばレボ−チロシン、ジヨードチロシンまたはリオチロシン；あるいはアミノ酸構造を持つ抗悪性腫瘍薬、例えばメルファレンである、神経伝達物質である。
生物活性非極性、疎水性基を持つ式４の化合物において、Ｒａはグルココルチコイドラジカルであり、Ａ+はナトリウム、例えばベタメタゾンジナトリウムホスフェート、デキサメタゾンジナトリウムホスフェート、コルチゾンホスフェート、ヒドロコルチゾンホスフェート、プレドニゾロンジナトリウムホスフェートまたはパラメタゾン−２１−ジナトリウムホスフェートであり、疎水性基および親水性基としてイミダゾリン、イミダゾリジンまたはヒドラジノ基を持つ塩型化合物は例えば、抗うつ活性ヒドラジン誘導体の塩、例えばイプロニアジド、ニアラミド、イソカルボキサジド、フェネルジン、フェニプラジン、メバナジンまたはフェノキシプロパジン；イミダゾリン構造を持つ交感神経興奮剤、例えばナファゾリン、テトリゾリン、トラマゾリン、キシロ−メタゾリンまたはｏｘｙｉｎｅｔａｚｏｌｉｎｅ；ｎ−交感神経遮断剤、例えばフェントラミンまたはトラゾリン、あるいはイミダゾリン構造を持つ中枢作用性血圧降下薬、例えばクロニジン、トロニジンまたはフルトニジン；またはヒドラジノ基を持つ血管拡張剤、例えばジヒドラジン、ヒドララジンまたはピコドララジンである。
薬剤として作用する、上記組合せにおける上記少なくとも１つの第三の両親媒性物質は、副腎皮質抑制剤、β−抗アドレナリン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、駆虫薬、同化剤、麻酔剤、鎮痛剤、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化薬、抗喘息薬、気管支鎮痙薬（ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ）、抗生物質、抗うつ剤、抗精神病剤、抗糖尿病薬、解毒剤、制吐剤、抗癲癇薬、抗線維素溶解薬、抗痙攣薬、抗コリン作用薬、酵素、補酵素または対応する阻害剤、抗ヒスタミン薬、覚醒薬、薬剤活性の生物阻害剤、抗低張剤（ａｎｔｉｈｙｐｏｔｏｎｉｃ）、抗凝血剤、抗真菌剤、筋無力症治療薬、パーキンソン病またはアルツハイマー病用の薬剤、抗炎症薬、解熱剤、抗リウマチ剤、消毒薬、呼吸蘇生薬（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎａｌｅｐｔｉｃ）または呼吸刺激薬、気管支拡張剤、強心剤、化学療法薬、冠動脈拡張剤、細胞成長抑止剤、利尿薬、神経節遮断薬、グルココルチコイド、ａｎｔｉｆｌｅｗ ａｇｅｎｔ、止血剤、催眠薬、免疫グロブリンおよびその断片、免疫活性物質、生物活性カーボハイドレート、生物活性カーボハイドレート誘導体、避妊薬、偏頭痛治療薬、ミネラロコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、筋肉弛緩剤、麻薬、神経治療薬、神経弛緩薬、神経伝達物質またはその拮抗薬、小型ペプチド、小型ペプチド誘導体、眼科薬、交感神経興奮剤または交感神経遮断剤、副交感神経刺激剤または副交感神経遮断剤、疥癬薬、散瞳薬、精神刺激薬、鼻科薬、睡眠導入薬またはその拮抗薬、鎮静薬、鎮痙薬、抗結核薬、血管収縮薬または血管拡張薬、ウィルス抑制剤、外傷治療物質、または上述の薬剤の組合せでありうる。
上記少なくとも１つの第二または第三の成分として薬剤を使用する場合、その含有率は好ましくは、上記拡張表面を形成する上記物質の３つすべての総質量に対して０．１ｒｅｌ．％〜６０ｒｅｌ．％で選択される。いくらか狭く、さらに好ましい選択は、上記拡張表面を形成する上記物質の３つすべての総質量に対して０．５ｒｅｌ．％から５０ｒｅｌ．％、さらに有利には１ｒｅｌ．％〜４０ｒｅｌ．％を使用することである。
概説した問題を解決する、両親媒性物質の組合せにおける上記少なくとも１つの第三の物質は、低分子量免疫調節剤（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、生体触媒、補酵素、ホルモン、またはある生物学的に重要な物質作用の低分子量作用薬または拮抗薬でありうる。
膜不安定化特性を備えた低〜中程度重量のどのポリペプチドも、適切な形および濃度で上記組合せに包含されれば、本発明の文脈において有用である。
上述した本発明の１つの重要な側面において、少なくとも１つの第二または少なくとも第三の両親媒性成分の一方は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
本発明の１つの重要な側面において、本発明は、少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；少なくとも１つの第三の両親媒性成分とを含み、第一の両親媒性成分が小胞膜形成脂質成分であり、第二および第三の成分が膜不安定化成分であり、第三の成分が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物に基づく調製物であって、上記凝集体が貫通前に平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を備えた半透性バリアを、その直径を２５％以上変化させずに貫通することができるような、液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物に基づく調製物を提供する。
本発明の別の側面では、少なくとも１つの第一の両親媒性成分；少なくとも１つの第二の両親媒性成分；少なくとも１つの第三の両親媒性成分とを含み、第一の両親媒性成分が凝集体、通例、膜形成脂質成分であり；第二および第三の成分が凝集体、通例、膜不安定化成分であり；第三の成分がＮＳＡＩＤである、液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物であって、第二および第三の成分が組合せ相対濃度Ｘ以下で存在する場合に、第一および第二の成分のみによって、あるいは第一および第三の成分のみによって形成され、第二または第三の成分がそれぞれ相対濃度Ｘにて存在する拡張表面が、第二および第三の成分の両方によって形成された拡張表面よりも、孔横断前に平均凝集体直径より少なくとも５０％小さい直径を持つ孔を備えたバリアを克服するより低い傾向を持つような、液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物が提供される。さらに詳細には、この例は：ａ）第一の成分の濃度と比較して第二および第三の成分が組合せ濃度Ｘと同じかそれ以下で存在する場合に、第一および第二の成分のみで形成され、第二の成分が相対濃度Ｘで存在する上記拡張表面Ｘが、第一、第二および第三の成分によって形成された拡張表面よりも、孔横断前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を備えたバリアを克服するためのより低い傾向を持つこと；あるいはｂ）第一および第三の成分のみで形成され、第三の成分が相対濃度Ｘで存在するそのような拡張表面が、第一、第二および第三の成分によって形成され、第二および第三の成分がともに第一の成分の濃度と比較して濃度Ｘ以下で存在する拡張表面よりも、孔横断前に平均凝集体直径より少なくとも５０％小さい直径を持つ孔を備えたバリアを克服するより低い傾向を持つことを意味する。
本発明のなお別の側面において：少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；少なくとも１つの第三の両親媒性成分とを含み；第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり；第二および第三の成分が膜不安定化成分である、液体媒体中で懸濁された拡張表面凝集体であって、第三の成分がＮＳＡＩＤであり；第二または第三の成分の、そうでなければ２つの両親媒性成分混合物への包含が、単に第一および第二、または第一および第三の成分それぞれ含む凝集体を含有する懸濁物の流量よりも、貫通前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を通じた懸濁物流量（所与のトランスバリア圧、デルタｐにて）を増加させるような、液体媒体中で懸濁された拡張表面凝集体が提供される。さらに詳細には、第三の成分の包含が、単に第一および第二の成分を含むより単純な凝集体を含有する懸濁物の流量と比較して上記懸濁物の流量を増加させるか、あるいは第二の成分の包含が、単に第一および第三の成分を含むより単純な凝集体を含有する懸濁物の流量と比較して上記懸濁物の流量を増加させる。
本発明のさらなる側面において、液体媒体中で懸濁された拡張表面凝集体は：少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；少なくとも１つの第三の両親媒性成分とを含み；第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり；第二および第三の成分が膜不安定化成分であり、第三の成分がＮＳＡＩＤであり、そして第二または第三の成分の、元の二成分混合物への添加が、第一および第三または第一および第二の成分のみのそれぞれの組合せを含有する凝集体と比較して、少なくとも３つの成分を含む生じた拡張表面凝集体の凝集体適合性を上昇させる。さらに詳細には、第三の成分の包含が、第一および第二の成分のみを含む拡張表面凝集体の凝集体適合性を上昇させるか；あるいは第二の成分の包含が、第一および第三の成分のみを含む拡張表面凝集体の凝集体適合性を上昇させる。
本発明のまた別の側面は、少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；少なくとも１つの第三の両親媒性成分とを含み、第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり；第二および第三の成分が凝集体不安定化成分である、液体媒体中で懸濁された拡張表面凝集体であって、第三の成分がＮＳＡＩＤであり；そして第二または第三の成分の、そうでなければ２つの両親媒性成分混合物への包含が、単に第一および第二の、または第一および第三の成分をそれぞれ含む凝集体と比較して、貫通前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔の凝集体貫通に必要な駆動圧を低下させるような、液体媒体中で懸濁された拡張表面凝集体を提供する。さらに詳細には、第二の成分の包含が、単に第一および第三の成分を含む凝集体と比較して、貫通前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔の凝集体貫通に必要な駆動圧を低下させ；あるいは、第三の成分の包含が、単に第一および第二の成分を含む凝集体と比較して、貫通前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔の凝集体貫通に必要な駆動圧を低下させる。
本発明のさらなる側面は：少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；少なくとも１つの第三の両親媒性成分とを含み；第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり；第二および第三の成分が膜不安定化成分である、液体媒体中で懸濁された拡張表面凝集体であって、第三の成分がＮＳＡＩＤであり、そして第二または第三の成分の、そうでなければ２つの両親媒性成分混合物への包含が、単に第一および第二の、または第一および第三の成分をそれぞれ含む凝集体と比較して、拡張表面凝集体の変形性を上昇させるような、液体媒体中で懸濁された拡張表面凝集体を提供することである。さらに詳細には、第三の成分の包含が、単に第一および第二の成分を含む凝集体と比較して、拡張表面凝集体の変形性を上昇させるか；または第二の成分の包含が、単に第一および第三の成分を含む凝集体と比較して、拡張表面凝集体の変形性を上昇させる。
本発明は、膜包囲、液体充填小胞の形の、それにより上記第一の成分が膜形成脂質であり、そして上記第二のおよび第三の成分が膜不安定化成分である、上記拡張表面凝集体の調製および使用を教示する。
本発明は：少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；少なくとも１つの第三の両親媒性成分とを含み；第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり；第二および第三の成分が膜不安定化成分である、液体媒体中での拡張表面凝集体の懸濁物であって、第三の成分が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であるような、そして上記拡張表面凝集体が無傷の哺乳類皮膚を貫通することが可能であり、それゆえ皮膚への溶液中の同じＮＳＡＩＤの塗布の結果と比較して、皮膚中のＮＳＡＩＤ濃度の上昇および／または皮膚下のＮＳＡＩＤ分布の到達の向上が可能であるような、液体媒体中での拡張表面凝集体の懸濁物を含む。上記懸濁物の特殊なバージョンにおいて、上記拡張表面凝集体は、膜包囲、液体充填小胞であって、上記第一の成分が膜形成脂質であり、そして上記第二および第三の成分が膜不安定化成分である。
また本発明の態様は、第三の成分が上で定義したようにＮＳＡＩＤであり、最も好ましくはケトプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセンまたはピロキシカムである、上記懸濁物を供給することである。これらのまたは他のＮＳＡＩＤ成分を用いて上記懸濁物を調製するために、第一の、安定な膜形成成分は生物源からの脂質、リポイド、対応する合成脂質またはリポイド、あるいはその変形から成る群より選択される。この文脈において、グリセリド、糖脂質、グリセロリン脂質、イソプレノイド脂質、スフィンゴ脂質、ステロイド、ｓｔｅｒｉｎｅまたはステロール、硫黄含有脂質、少なくとも１つのカーボハイドレート残基を含む脂質、または他の極性脂肪誘導体の中から選択することが好ましい。特に好ましい選択は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジックアシド、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、スフィンゴリン脂質、グリコスフィンゴ脂質、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン、またはガングリオシドの群である。
薬学的調合物を調製するために、処理の間に温度、ｐＨ、イオン強度、個々の成分（例えば膜不安定化剤（ｄｅｓｔａｂｉｌｉｓｅｒ）、調合物安定剤、殺菌剤）または総脂質濃度、あるいは懸濁物粘度を変化させて、製品を複数のステップにて調製することは、賢明かつ必要である。
上記組合せの調製に関する実に詳細な提案は、最終小胞懸濁物を均質化するために、目的のために濾過が使用される場合は０．０１μｍ〜０．１μｍの孔直径を備えた、さらに好ましくは０．０２μｍ〜０．３μｍの孔直径を備えたフィルタ材料、およびなおさらに０．０５μｍ〜０．１５μｍの孔直径の望ましいフィルタを用いて、参照により本明細書に含まれているＥＰ ０ ４７５ １６０およびＵＳＰ ６ １６５ ５００に与えられている。当分野で既知の機械的均質化の、または脂質小胞調製物の他の方法も同様に有用である。
適切かつ実際に有用な増粘剤のリストは、ＰＣＴ／ＥＰ９８／０８４２１に与えられており、それは多数の興味深い殺菌剤および抗酸化剤も示唆している；したがってＰＣＴ／ＥＰ９８／０８４２１の対応する部分は、参照により本出願に含まれている。実際の実験は、スルファイト、例えばナトリウムスルファイト、カリウムスルファイト、ビスルファイトおよびメタスルファイト；および硫黄あるいはリン原子も含有するおそらく他の水溶性抗酸化剤（例えば理想的にはスルファイトと同様の活性スペクトルを備えた、ピロサルフェート、ピロホスフェート、ポリホスフェート）、エリソルベート、タルトラート、グルタメートなど、またはＬ−トリプトファンにおいてさえ）は、上記調合物に対する多少の抗酸化保護を与えることが確認されており、最終的な選択は通例の制約に従う。しかし、どの親水性抗酸化剤も常時、親油性抗酸化剤、例えばＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）またはＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）と組合せる必要がある。
本発明のさらなる側面は、第一の懸濁物成分が好ましくは、１つまたは２つの必ずしも同一ではない、特にアシル−、アルカノイル、アルキル−、アルキレン−、アルケニル−、アルコキシを備えた脂肪鎖、またはオメガ−シクロヘキシル−、シクロ−プロパン−、イソ−またはアンテイソ−分岐断片を備えた鎖、あるいは対応する鎖混合物を持つ脂質から選択されることを教示する。有用な鎖は、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル（ラウリル）、ｎ−テトラデシル（ミリスチル）、ｎ−ヘキサデシル（パルミチル）、ｎ−オクタデシル（ステアリル）、ｎ−エイコシル（アラキニル）、ｎ−ドコシル（ベヘニル）または、ｎ−テトラコシル（リグノセリル）、９−シス−ドデセニル（ラウロレイル）、９−シス−テトラデセニル（ミリストレイル）、９−シス−ヘキサデセニル（パルミトレイニル）、９−シス−オクタデセニル（ペトロセリニル）、６−トランス−オクタデセニル（ペトロセライジニル）、９−シス−オクタデセニル（オレイル）、９−トランス−オクタデセニル（エライジニル）、９−シス−エイコセニル（ガドレイニル）、９−シス−ドコセニル（セトレイニル）または９−シス−テトラコソイル（ネルボニル）、ｎ−デシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ（ラウリルオキシ）、ｎ−テトラデシルオキシ（ミリスチルオキシ）、ｎ−ヘキサデシルオキシ（セチルオキシ）、ｎ−オクタデシルオキシ（ステアリルオキシ）、ｎ−エイコシルオキシ（アラキニルオキシ）、ｎ−ドコソイルオキシ（ベヘニルオキシ）または、ｎ−テトラコソイルオキシ（リグノセリルオキシ）、９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレイルオキシ）、９−シス−テトラデセニルオキシ（ミリストレイルオキシ）、９−シス−ヘキサデセニルオキシ（パルミトレイニルオキシ）、６−シス−オクタデセニルオキシ、（ペトロセリニルオキシ）、６−トランス−オクタデセニルオキシ（ペトロセライジニルオキシ）、９−シス−オクタデセニルオキシ（オレイルオキシ）、９−トランス−オクタデセニルオキシ（エライジニルオキシ）、および９−シス−エイコセニル（ガドレイニルオキシ）、９−シス−ドコセニル（セトレイニルオキシ）または９−シス−テトラコソイル（ネルボニルオキシ）、ｎ−デカノイルオキシ、ｎ−ドデカノイルオキシ（ラウロイルオキシ）、ｎ−テトラデカノイルオキシ（ミリストイルオキシ）、ｎ−ヘキサデカノイルオキシ（パルミトイルオキシ）、ｎ−オクタデカノイルオキシ（ステアロイルオキシ）、ｎ−エイコサノイルオキシ（アラキノイルオキシ）、ｎ−ｎ−ドコソアニルオキシ（ベヘノイルオキシ）およびｎ−テトラコサノイルオキシ（リグノセロイルオキシ）、９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレオイルオキシ）、９−シス−テトラデセノイルオキシ（ミリストレオイルオキシ）、９−シス−ヘキサデセノイルオキシ（パルミトレイノイルオキシ）、６−シス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセレノイルオキシ）、６−トランス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセライジノイルオキシ）、９−シス−オクタデセノイルオキシ（オレオイルオキシ）、９−トランス−オクタデセノイルオキシエライジノイルオキシ）、および９−シス−エイコセノイルオキシ（ガドレイノイルオキシ）、９−シス−ドコセノイルオキシ（セトレイノイルオキシ）および９−シス−テトラコセノイルオキシ（ネルボノイルオキシ）または対応するスフィンゴシン誘導体鎖を含み、あるいは、特に配列６，９−シス、９，１２−シスまたは場合によって、１２，１５−シスにおける対応する二重結合組合せ、あるいは、特に配列６，９，１２−シスまたは９，１２，１５−シスにおける関連する三重結合組合せが好ましい。生物、および好ましくは植物起源のホスファチジルコリンにおける好ましい選択は、ダイズ（マメ）、ココナツ、オリーブ、サフラワーまたはヒマワリ、アマニ、オオマツヨイグサ、サクラソウ、またはキャスターオイルなどから抽出された脂質を使用することであり、一般に入手可能な他の生物源、例えば卵なども選択肢である。
本発明により、脂質膜を不安定化する傾向のある第二の懸濁物成分は、好ましくは表面活性剤である。選択された表面活性剤は、非イオン性、両性イオン性、アニオン性およびカチオン性表面活性剤の群に属することができる。約５ｘ１０-7Ｍ〜約１０-2Ｍの範囲の液体媒体中の溶解度を持つ、そのようなどの表面活性剤も優先的に選択される。拡張表面凝集体の上述の懸濁物に有用な表面活性剤の別の定義は、１０〜２０、好ましくは１２〜１８および最も好ましくは１３〜１７の間である親水性−親油性比（ＨＬＢ）に関する。本発明による非イオン性表面活性剤の良好な選択は、ポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、ポリエチレングリコール−長脂肪鎖エステルまたは−エーテルからおよびポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エステルまたは−エーテルからである；好ましくは、そのような表面活性剤分子あたりのエチレングリコールまたはヒドロキシエチレン単位の数は、６〜３０、さらに好都合には８〜２５および最もかつ通例に１２〜２０の範囲で選択される。代わりに、上記非イオン性表面活性剤に似た水溶解度を備えた非イオン性リン脂質は、同じ効果のために使用できる。例は、リソ−リン脂質、あるホスファチジルグリセロール、１つの長鎖および１つの短鎖（Ｃ１−Ｃ６）を備えたリン脂質などを含む。生じた複合拡張表面凝集体の十分な流動性を確保するために、そのような極性基に結合される疎水性鎖は、十分に短いか、または不飽和であることが優先的に選択される；この点で、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノラウレートおよびポリエチレングリコール−ソルビタン−モノオレアート、ポリエチレングリコール−モノラウレートおよびポリエチレングリコール−モノオレアートまたはポリエチレングリコール−モノラウレート−エーテルおよびポリエチレングリコール−モノオレアート−エーテルが良好な選択肢である。さらに詳細には、本発明の文脈において、表面活性剤分子あたり６〜３０、さらに好ましくは８〜１５および最も好ましくは１２〜２０のエチレングリコール（すなわちオキシエチレンまたはＯＥ）単位を持つ、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノオレアートまたはモノラウレート（例えばＴｗｅｅｎ ８０またはＴｗｅｅｎ ２０）である、あるいはポリエチレングリコール−オレアートまたはラウレート（すなわちＰＯＥ−オレアートまたはＰＯＥ−ラウレート）である、あるいはポリエチレングリコール−オレイル−エーテルまたはラウリルエーテルである表面活性剤を使用することが好ましい。
本発明の別の側面は、上記懸濁物において、第一の成分としてのホスファチジルコリンと、第三の上記成分としてのケトプロフェン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、またはピロキシカムを組合せることである。好ましい選択は、第一としてのダイズホスファチジルコリンと、第三の成分としてのケトプロフェン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンまたはピロキシカムの組合せである。
本発明の好ましい実施形態において、第二の成分は、非イオン性表面活性剤、例えばポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、ポリエチレングリコール−長脂肪鎖エステルまたはポリエチレングリコール−長脂肪鎖エーテルあるいはポリヒドロキシエチレン極性基を備えた対応する表面活性剤である。好ましい選択は、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノオレアートまたは−ラウレートの、ポリエチレングリコール−モノオレアートまたは−ラウレートの、あるいはポリエチレングリコール−オレイル−エーテルまたは−ラウリル−エーテルの第二の成分としての使用である。生じた懸濁物において、表面活性剤分子あたり６〜３０、さらに好ましくは８〜１５および最も好ましくは１２〜２０のエチレングリコール（すなわちオキシエチレンまたはＯＥ）単位を備えたポリエチレングリコール（ＰＥＧまたはＰＯＥ）極性ヘッドを持つ、第二の成分が好ましくは選択される。代わりに、上記非イオン性表面活性剤と同様の水溶解度を持つ非イオン性リン脂質が、同様の目的に使用できる。その上、流体状態にあるか、または少なくともキャリア凝集体のそのような状態と適合性である疎水性鎖が常時選択される。
本発明の別の好ましい実施形態は、凝集体が孔を貫通する前に、興味のあるバリア内の平均孔直径よりも少なくとも４０％大きい平均直径を持つ凝集体を含むような、上記懸濁物を提供することである。
本発明の好ましい実施形態において、拡張表面凝集体は、孔貫通前に平均孔直径よりも少なくとも５０％大きい平均凝集体直径を持つことが提案される。好ましくは、凝集体が孔を貫通する前の平均凝集体直径は、平均孔直径よりも少なくとも７０％、さらになお好ましくは少なくとも１００％、および最も好ましくは少なくとも１５０％大きい。
本発明の別の側面は、第一の成分および第二の成分液体媒体中の溶解度が、平均で少なくとも１０倍異なる懸濁物を提供することである。第二および第三の成分の溶解度の好ましい差は、平均で少なくとも２倍である。
本発明のさらに好ましい実施形態において、上記懸濁物は０．０１重量％〜５０重量％の、少なくとも３つの両親媒性成分の総乾燥質量を含む。さらに好ましい選択は、調合物調製および／または利用の時点で、この総乾燥質量を０．１重量％〜４０重量％に維持することであり、さらに良好には、０．５重量％〜３０重量％に維持することであり、最良には３つの両親媒性成分の総乾燥質量を１重量％〜１５重量％で選択することである。
本発明のまた別の側面は、１５ｎｍ〜５０００ｎｍ、好ましくは３０ｎｍ〜１０００ｎｍ、さらに好ましくは４０ｎｍ〜３００ｎｍおよび最も好ましくは５０ｎｍ〜１５０ｎｍの平均凝集体直径に相当する平均曲率を備えた、三成分によって形成された拡張表面凝集体の懸濁物を提供することである。
本発明の別の側面は、低級脂肪族アルコールであって、そのアルコールが少なくとも１つのさらなる第二の成分として膜不安定化成分の役割を果たすような膜分配係数および極性を備えた低級脂肪族アルコールを含有する、拡張表面凝集体の懸濁物の使用を提言することである。そのような用途に潜在的に適したアルコールは、モノアルコール、ジオール、あるいは低炭素数（Ｃ１−Ｃ６）のある程度までのポリオール、およびそのエーテルを含む；好ましい例は、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチルまたはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、モノエチルまたはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルおよび類似製品である。好ましい選択は、好ましくはＯＨ残基がともにグループ化された、単純アルコール、短鎖ジオールまたは短鎖トリオールであり、対応するメチル−、エチル−、またはブチル誘導体も可能性である。これは特に、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、または２−プロパノール、ｎ−ブタノール、または２−ブタノール、１，２−プロパンジオール、１，２−ブタンジオールを含む；エタノールが使用される場合、総アルコールならびに脂質濃度は、孔貫通凝集体との実際に有用なエタノール結合が確保されるように選択される。特に拡張表面凝集体の適合性を上昇させるために使用されるならば、最初に１０重量％の総脂質懸濁物の場合、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、およびベンジルアルコールがそれぞれ１５重量％、１０重量％、８重量％、４重量％および２重量％までの濃度で使用されることが好ましい。他のアルコールについて公表された水−膜分配係数は、他のアルコールの、またはアルコール組合せの好ましい濃度を選択するために、これらの提案とともに使用することができる。
本発明の重要なさらなる側面は、本発明による懸濁物を含む薬学的調製物を提案することである。そのような懸濁物中の凝集体の非常に好都合かつ好ましい形は、水性媒体中の液体充填小胞の形であり、小胞は少なくとも１つの脂質成分から形成され、および一方がＮＳＡＩＤである少なくとも２つの膜不安定化成分を含む膜によって包囲され、それにより第一および第二の成分のみあるいは第一および第三の成分のみによって形成され、第二または第三の成分それぞれが相対濃度Ｘにて存在する拡張表面が、第二および第三の成分が組合せ相対濃度Ｘ以下で存在する場合に、第一、第二および第三の成分によってともに形成される拡張表面に比べて、孔横断前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を備えたバリアを克服するより低い傾向を持つ。
また本発明の重要な側面は、水性媒体中の液体充填小胞の懸濁物を含む薬学的調製物を教示することであり、小胞は少なくとも１つの脂質成分から形成され、そして少なくとも３つの膜不安定化成分を含む膜によって包囲されており、それによって膜不安定化成分が、第一および第三の、または第一および第二の成分のみのそれぞれの組合せを含有する凝集体と比較して、少なくとも３つの成分を含む生じた拡張表面凝集体の適合性を上昇させるように、膜不安定化成分は、少なくとも１つの表面活性剤、少なくとも１つの低級脂肪族アルコールおよび少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬を含む。
本発明のさらなる側面は、水性媒体中の液体充填小胞の懸濁物を含む薬学的調製物を教示することであり、小胞は少なくとも１つの脂質成分から形成され、そして少なくとも３つの膜不安定化成分を含む膜によって包囲されており、それによって膜不安定化成分が小胞の変形性を上昇させ、そして小胞が、その直径を２５％以上変化させずに貫通前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を備えたバリアを貫通することができるように、膜不安定化成分は、少なくとも１つの表面活性剤、少なくとも１つの低級脂肪族アルコールおよび少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬を含む。
本発明の異なる側面は、水性媒体中の液体充填小胞の懸濁物を含む薬学的調製物を教示することであり、小胞は少なくとも１つの脂質成分から形成され、そして少なくとも３つの膜不安定化成分を含む膜によって包囲されており、それによって膜不安定化成分が表面活性剤、低級脂肪族アルコールおよび非ステロイド性抗炎症薬を含み、それによって膜不安定化成分が、小胞の哺乳類皮膚を貫通する能力を上昇させ、それゆえ皮膚への溶液中のＮＳＡＩＤ利用の結果と比較して、皮膚およびそれ以上へのＮＳＡＩＤの到達を向上させる。
本発明の好ましい実施形態は、ホスファチジルコリンが第一の成分の役割を果たし、ＮＳＡＩＤ、例えばケトプロフェン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、またはピロキシカムが第三の成分である、薬学的調製物を含有する小胞を提供する。
本発明の別の好ましい実施形態において、薬学的調製物は、非イオン性表面活性剤、好ましくはポリエチレングリコールソルビタン−長脂肪鎖エステル、ポリエチレングリコール−長脂肪鎖エステルまたはポリエチレングリコール−長脂肪鎖エーテルを含有し、ポリエチレングリコール鎖は、ポリヒドロキシエチレン極性基により潜在的に置換される。特に好ましいのは、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノオレアート（例えばＴｗｅｅｎ ８０）またはラウレート（例えばＴｗｅｅｎ ２０）、あるいはポリオキシエチレン−モノオレアート（例えばＣｉｔｈｒｏｌ １０ＭＯ／Ｃｈｅｍａｘ Ｅ−１０００）または−ラウレート（例えばＣｉｔｈｒｏｌ １０ＭＬ）あるいはポリオキシエチレン−オレイル−エーテル（例えばＢｒｉｊ ９８）または−ラウリル−エーテル（例えば Ｂｒｉｊ ３５）である。代わりに、上記非イオン性表面活性剤と同様の水溶解度を持つ非イオン性リン脂質が好ましい非イオン性表面活性剤として使用される。
本発明の関連する実施形態において、上記薬学的調製物は、好ましくはｎ−プロパノール、イソプロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールまたは２−ブタノール、１，２−プロパンジオール、または１，２−ブタンジオール、そのメチル−またはエチル−誘導体、あるいはエタノールから選択されるアルコールを含有する。エタノールを使用する場合、孔貫通凝集体との実際に有用なエタノール結合を確保するように、総アルコールならびに脂質濃度が選択される。
また本発明の側面は、溶液中および拡張表面凝集体中のＮＳＡＩＤの見かけの解離定数（ｐＫａ）の対数を超えるバルクｐＨ値によって特徴付けられる、そのような薬学的調製物を提供することであり、後者のｐＫａは前者より高い。好ましくはバルクｐＨ値は、拡張表面凝集体中のＮＳＡＩＤのｐＫａを超えた０．２ｐＨ〜２．２ｐＨ単位となるように選択され、さらに好ましくはこのｐＫａを超えた０．５ｐＨ〜１．９ｐＨ単位であり、そして理想的には、そのようなｐＫａを超えた０．８ｐＨ〜１．６ｐＨ単位である。具体的には、特に興味深いＮＳＡＩＤ、ケトプロフェンまたはイブプロフェンの場合、選択されたバルクｐＨは６．４〜８．３であり、さらに好ましくは６．７〜８であり、および最も好ましくは７〜７．７である；ジクロフェナクでは、好ましいバルクｐＨは６．２〜８．１であり、さらに好ましくは６．５〜７．８であり、および最も好ましくは６．８〜７．５である；ナプロキセンでは、対応する好ましいｐＨ値は６．３〜８．２であり、さらに好ましくは６．６〜７．９であり、および最も好ましくは６．９〜７．６である；ピロキシカムでは、懸濁物のバルクｐＨの選択肢は、７．２〜９であり、さらに好ましくは７．３〜８．５であり、および最も好ましくは７．４〜８．２である。
本発明の別の側面は、上記薬学的調製物のバルクイオン強度が０．００５〜０．３、なお良好には０．０１〜０．２、および最良には０．０５〜０．１５となるように選択することである。
本発明の好ましい実施形態において、上記薬学的調合物は５０ｍＰａ ｓ〜３０，０００ｍＰａ ｓの粘度を持つ。好ましくは調合物粘度は、１００ｍＰａ ｓ〜１０，０００ｍＰａ ｓ、なお良好には２００ｍＰａ ｓ〜５０００ｍＰａ ｓ、および最も好ましくは４００ｍＰａ ｓ〜２０００ｍＰａ ｓとなるように選択される。そのような粘度を達成するために、少なくとも１つの増粘剤が上記薬学的調合物に添加され、正確な選択およびそのような剤の濃度は、周囲温度、ｐＨ、イオン強度、他の粘度調節剤（グリセロールなど）の存在などによって変わる。
本発明の文脈において有用な増粘剤は、通例薬学的に許容される親水性ポリマーであり、部分エーテル化セルロース誘導体、例えばカルボキシメチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシプロピルメチル−またはメチル−セルロース；ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチル）−、ポリ（ヒドロキシプロピル）−、ポリ（ヒドロキシプロピルメチル）メタクリレート、ポリアクリロニトリル、メタリルスルホナート、ポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ラクチド、ポリエチレングリコール−ジアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（プロピルメタクリルアミド）、ポリ（プロピレンフマレート−コ−エチレングリコール）、ポロキサマー、ポリアスパルトアミド（ヒドラジン架橋）ヒアルロニックアシド、シリコーンを含む、完全合成親水性ポリマー；天然ゴム、例えばアルギネート、カラーギナン、グアーガム、ゼラチン、トラガカント（アミド化）ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロース；その混合物およびさらなる誘導体またはコポリマーおよび／または他の生物学的に許容されるポリマーを含む。
上記薬学的調合物中のそのような増粘剤の大半は、０．１重量％〜１０重量％の重量濃度で利用される。
本発明の薬学的調合物の使用では、以下の親水性ポリマーが特に好ましい：部分エーテル化セルロース誘導体、例えばカルボキシメチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリアクリレートのクラスからの完全合成親水性ポリマーの中で、例えばポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチル）−、ポリ（ヒドロキシプロピル）−、ポリ（ヒドロキシプロピルメチル）メタクリレート、特にカルボポール。
最も好ましくはそのような調合増粘剤は、例えばヒアルロニックアシドまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、一般に皮膚上で使用されるポリサッカライドおよびその誘導体から選択される；ポリアクリレートの群からの特に好ましい選択肢はカルボポールの群、例えばそれぞれの場合で個別の、または組合されたカルボポール グレード９７４、９８０、９８１、１３８２、２９８４、５９８４を含む。カルボポール（例えばカルボポール９７４）が浸透性バリアおよび皮膚を通じたＮＳＡＩＤ送達を向上させるために、懸濁物ベースの多成分調合物の増粘に使用される場合、ポリマー濃度は好ましくは、０．３重量％〜５重量％、より良好には０．５重量％〜３重量％および最良には０．７５重量％〜１．７５重量％となるように選択される。ある粘度を得るためのメーカーの勧告は、同様の目的に調合物中で他のポリマーまたはポリマー組合せを使用するために、これらの誘導濃度と組合せることができる。
本発明の別の好ましい実施形態は、合成フェノール性化合物およびその誘導体、キノン基含有物質、芳香族アミン、エチレンジアミン誘導体、各種のフェノール酸、対応するアミドおよびチオカルボキサミド類似体を含む、トコフェロールおよびその誘導体；アスコルビックアシドおよびその塩；プリマキン、キナクリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、フェノバルビタール、アセトアミノフェン）；アミノサリシリックアシドおよび誘導体；メトトキサレート、プロブコール、硫黄またはホスフェート原子含有抗酸化剤、チオウレア；キレート化剤、種々の内在性防御系（ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｄｅｆｅｎｃｅ ｓｙｓｔｅｍｓ）、および酵素抗酸化剤などの中から通例選択される、上記薬学的調合物中での少なくとも１つの抗酸化剤の使用である。一方が親油性、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、またはｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）であり、およびもう一方が親水性、例えばキレート化剤、特にＥＤＴＡ、ＧＤＴＡ、またはデスフェラール、および／またはスルファイト、例えばナトリウムまたはカリウムメタビスルファイト、ピロサルフェート、ピロホスフェートまたはポリホスフェートである、少なくとも２つの抗酸化剤の組合せが好ましい。ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は通例、０．００１重量％〜２重量％、さらに好ましくは０．００２５重量％〜０．２重量％、および最も好ましくは０．００５重量％〜０．０２重量％の濃度で使用される；ＥＤＴＡまたはＧＤＴＡ濃度は通例、０．００１重量％〜５重量％、好ましくは０．００５重量％〜０．５重量％、さらに好ましくは０．０１重量％〜０．２重量％および最も好ましくは０．０５〜０．９７５重量％となるように選択される；スルファイト、例えばナトリウムまたはカリウムメタビスルファイトは好ましくは、０．００１重量％〜５重量％、さらに好ましくは０．００５重量％〜０．５重量％、および最も好ましくは０．０１重量％〜０．１５重量％の濃度範囲で使用される。
本発明の好ましい実施形態において、薬学的調製物は、適正な作用に必要であるように、および制御因子体によって許容されるように、少なくとも１つの殺菌剤を０．１重量％〜５重量％の範囲で含有する。
同様に、本発明による上記薬学的調製物における安定性脂質膜を形成するリン脂質成分と、そのような膜を不安定化する第三の表面活性剤状成分とのモル濃度比は、４０／１〜４／１であることが望ましい。さらに好ましくはそのようなモル比は、３０／１〜７．５／１であり、２０／１〜１０／１の比が最も好ましい。
本発明のさらなる側面は、管またはそうでなければパッケージ形内に、生物バリア、例えば皮膚を克服するのに適した凝集体と結合したＮＳＡＩＤを含有する少なくとも１用量の薬学的調製物を含む、キットを作成することを提案することである。
本発明の別の側面は、上記薬学的調製物を温血哺乳類の皮膚に塗布することによって、末梢痛および／または炎症を治療する方法を提案することである。
本発明のさらなる側面は、目的のために非閉塞性パッチの使用が望ましいならば、ＮＳＡＩＤ送達の深さを制御するために区域あたりの異なる調合物用量を選択することである。
本発明の特別の実施形態において、上記薬学的調合物中でＮＳＡＩＤの少なくとも１用量が利用され、そして利用が例えば１日５回まで反復され、必要ならば好ましい選択肢は１日２回の利用である。
現在の好ましい薬学的調製物において、第一の、すなわちリン脂質成分および第三の、すなわちＮＳＡＩＤ成分は、１０／１〜１／１のモル範囲で存在する。これら２つの成分のさらに好ましいモル範囲は、５／１〜２／１であるか、さらには４／１〜２．５／１であり、最も好ましい組成は、３／１付近のリン脂質／ＮＳＡＩＤモル比を持つ。
最後だからといって重要でないということではなく、本発明により、皮膚の下に、および下の筋肉組織または隣接する関節内にＮＳＡＩＤを送達するために、通例は拡張表面凝集体を貫通するバリアの形の、経皮キャリアを使用することが考えられている。
本発明による薬学的調合物を調製するために使用できる潜在的な成分のリストは、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣで定期的に出版されるCosmetic Ingredient Review(CIR Compendium)に、およびGRAS(Generally Recognised As Safe)化合物のリストを含む、適切な食品医薬品局または他の監督官庁の出版物に記載されている。
本明細書のさらなる明確な目的は、薬剤キャリア、薬剤デポーとしての、または他の種類の薬用または生物学的用途のための、本明細書で述べる両親媒性物質の組合せを教示することである。その目的のために、小型液滴をともに包囲する、少なくとも１つの第一の物質、少なくとも１つの第二および少なくとも１つの第三の物質によって形成される膜の形で、必要な拡張表面が好都合に提供される。次に、薬剤などの生物活性を備えた物質は、表面にて上記液滴と主に結合するか、あるいは主に液滴に含有されて、生物活性物質が作用すると考えられる場所まで液滴によって運搬される。
本出願で提唱するような、組成物を調製するための比較的詳細な提案は、参照により本明細書に含まれているＥＰ ０ ４７５ １６０およびＵＳ ６ １６５ ５００に記載されている。凝集体懸濁物を調製するために濾過が使用される場合、孔直径が０．０１μｍ〜０．１μｍ、さらに好ましくは孔直径が０．０２μｍ〜０．３μｍ、なおさらに有利には孔直径が０．０５μｍ〜０．１５μｍである濾材が、均質化に使用される。
本特許出願はさらに、生物学的、化粧用および／または薬学的活性成分の適切な調合物を提供することにより、概説した問題を解決するような組合せを調製するための適切な方法であって：ａ）少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の物質によって形成された上記拡張表面が、少なくとも１つの第一の物質のみよりも適合性であり、そして少なくとも１つの第二の物質のみによって形成された表面が拡張されないように、上記液体懸濁媒体と接触したときに拡張表面をともに形成する、少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の物質を選択するステップと、代わりに；ｂ）少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の物質によって形成された上記拡張表面が、少なくとも１つの第一の物質のみよりも適合性であり、および少なくとも１つの第三の物質のみで形成された表面が、この物質が自己凝集する場合に拡張されないように、上記媒体に接触させたときにともに拡張表面を形成する少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の物質を選択するステップと；およびｃ）生じた少なくとも三成分の組合せの表面が少なくとも１つの第一および１つの第二の物質のみから調製された表面よりも、または少なくとも１つの第一および１つの第三の物質のみによって形成された表面よりもなお適合性であるように、少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物質の上記組合せを生成して、最終調製物を得るために、制御された機械的断片化によって形成された上記拡張表面に上記第三の物質が少なくとも部分的に包含されるように、好ましくは少なくとも１つの第三の物質の存在下で、または少なくとも１つの第三の物質と混合される前に、少なくとも２または３すべての上記物質の組合せを、制御された機械的断片化によって懸濁物に加えるステップと、を含む方法を教示する。
制御された機械的断片化の上記手段と同様に、濾過、圧力変化または機械的均質化、あるいは振とう、攪拌、または混合を使用することが特に好ましい。凝集体懸濁物を調製するために使用される液体媒体の望ましい中間または最終特性は、本セクションの前の段落に定義されている。
本特許出願はさらに、抗糖尿病薬、成長因子、免疫調節剤、酵素、認識分子、副腎皮質抑制剤、抗アドレナリン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、駆虫薬、同化剤、麻酔剤、鎮痛薬、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化薬、抗喘息薬、気管支鎮痙薬（ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ）、抗生物質、抗うつ剤、抗精神病剤、解毒剤、制吐剤、抗癲癇薬、抗線維素溶解薬、抗痙攣薬、抗コリン作用薬、酵素、補酵素または対応する阻害剤、抗ヒスタミン薬、覚醒薬、薬剤活性の生物阻害剤、抗低張剤（ａｎｔｉｈｙｐｏｔｏｎｉｃ）、抗凝血剤、抗真菌剤、筋無力症治療薬、パーキンソン病またはアルツハイマー病用の薬剤、抗炎症薬、解熱剤、抗リウマチ剤、消毒薬、呼吸蘇生薬（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎａｌｅｐｔｉｃ）または呼吸刺激薬、気管支拡張剤、強心剤、化学療法薬、冠動脈拡張剤、細胞成長抑止剤、利尿薬、神経節遮断薬、グルココルチコイド、ａｎｔｉｆｌｅｗ ａｇｅｎｔ、止血剤、催眠薬、免疫活性物質、避妊、偏頭痛治療薬、ミネラロコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、筋肉弛緩剤、麻薬、神経治療薬、神経弛緩薬、神経伝達物質またはその拮抗薬、ペプチド、ペプチド誘導体、眼科薬、交感神経興奮剤または交感神経遮断剤、副交感神経刺激剤または副交感神経遮断剤、疥癬薬、散瞳薬、精神刺激薬、鼻科薬、睡眠導入薬またはその拮抗薬、鎮静薬、鎮痙薬、抗結核薬、血管収縮薬または血管拡張薬、ウィルス抑制剤、外傷治療物質、または上述の薬剤の組合せを含む群から選択される少なくとも１つの活性剤を含有する、上記の少なくとも四元混合物の使用に基づく方法を教示する。
上述の方法は、提案された少なくとも３つの両親媒性物質それ自体、あるいは生理学的に適合する極性流体中に溶解された少なくとも３つの両親媒性物質を使用すること、あるいは水または水混和性流体を、または溶媒和仲介剤（ｓｏｌｖａｔｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）中で、極性溶液とともに含むことのどちらかを当てにすることができる。共溶媒の使用も可能である。
上記凝集体調合物を調製するための好ましい、特に実用的な方法は、二層膜を不安定化する少なくとも１つの表面活性剤または表面活性剤状両親媒性物質、および少なくとももう１つの膜不安定化、生物活性成分または追加の表面活性剤を、上記極性溶液中に含有する。
必要な場合、方法は、１つ以上の調合物または凝集体成分の流体相への添加によって、例えば逆相からの蒸発、注射または透析によって、あるいは追加の機械的応力によってさえも、引き起こされる上記表面の形成を含むことができる。
その上、上記表面の形成が濾過によって引き起こされ、濾材が幅０．０１μｍ〜０．８μｍの孔を持つ調製方法を使用することが好ましいこともある。最も好都合または有利な孔直径の選択は、所望の最終凝集体寸法に、そしてフィルタを介した予想または達成された懸濁物流量にも依存する。より高い流量率はより強い剪断および比較的小さい小胞直径を生じ、懸濁物粘度も重要である。
凝集体懸濁物を製造するために濾過を使用する場合、複数のフィルタを連続にまたは並列に使用することが好都合である。後者の場合、各種フィルタの孔直径は、直径が異なっていてもよい。
本発明による懸濁物を調製するための、好ましい好都合な方法は、上記薬剤およびキャリアが上記拡張表面の形成後に少なくとも部分的に結合できるようにするような方法である。
さらに好都合には、薬剤分子が結合する上記拡張表面を調合物の利用直前に調製することができる。所望かつ可能である場合には、適切な濃縮物または凍結乾燥物からこれを行うことができる。
前のテキストで述べた物質の組合せに基づく選択された薬学的組成物を含む単一容器を使用することが、実際に好都合である。上記容器をパッケージの一部にすることも好都合である。
本特許出願はさらに、残りの生物の体表にまたは体内に適切に選択された薬学的組成物を適用することによって温血動物に対する治療効果を生成するための方法を教示し、それにより物質の適切な組合せの選択が、本明細書の請求項にしたがって行われる。
本明細書で述べる方法の特殊な利用は、適用薬物用量および治療的利用の結果に対する制御を確実にするような投与量を選択することである。
投与の前日の間に、生じた調合物の体内または体表への投与前の好ましくは３６０分以内、さらに好ましくは６０分以内、最も好ましくは３０分以内の時間枠に、薬剤を含まない凝集体の懸濁物に薬剤を結合によって装荷することが好ましく、実際に有用である。
本発明によって行われる治療の方法は通例、温血動物の体表または体内での治療活性を供えた薬学的組成物の少なくとも１用量の投与を含む。
最後だからといって重要でないということではなく、本発明は、本明細書で述べるように適切な組成物を発見する方法について教示している。本方法は、ａ）明確なバリア、または各種バリアの孔を介した、薬剤と結合した懸濁物中の凝集体の流量を、バリアにわたって作用する駆動力または駆動圧の関数として決定するステップと；ｂ）特徴的な流量対圧力または貫通性対圧力曲線に適合するような適切なモデルの枠組み内でデータを記述するステップと；ｃ）特にｐ*およびＰmaxなどの、特徴的な系パラメータを推定するステップと；ｄ）利用する調合物を最適化するまたは特徴付けるために、上記パラメータを利用するステップとを含む。式（*）は、そのようなデータを記述および解析するのに特に適しているとして推奨され、本明細書で請求されている。
以下の実施例は、制限を設定または線引きすることなく本発明を説明する。すべての温度は摂氏である。キャリア直径はナノメーターであり、圧力はパスカル（Ｐａ）であり、他の単位は標準ＳＩ系に相当する。比およびパーセンテージは、別途表示しない限りモルで与える。
すべての測定は、別途規定する場合を除いて、室温にて実施した。凝集体適合性／バリア輸送抵抗測定では、テスト温度は、プラス／マイナス２度以内で一定であった。凝集体サイズ測定では、温度精度はプラス／マイナス０．１度であった。バルク懸濁物のｐＨ値は、市販の（ゲル）電極によって決定した。すべての物質は、別途表示しない限り、受け取ったまま使用し、ｐ．ａ．品質であった。モル質量は、公表されている参照データと同一であると見した。
懸濁物粘度は、通例は室温にて、１５０ｌ／秒に相当する２０ＲＰＭを用いて、回転粘度計によって測定した。
バリア輸送抵抗および凝集体適合性の決定
同じ出願者による以前の特許出願におけるテスト小胞懸濁物の輸送に対するバリア抵抗は、「浸透」抵抗と呼ばれた。本文書においては、バリアを通じて拡散（＝浸透）するのではなく、むしろバリアを貫通するという事実を強調するために、さらに正確な用語「貫通」抵抗が使用される。
第一次近似において、簡単な実験方法（ＳＥＭ）に頼り、バリア輸送抵抗（任意単位）が０．２マイクロメートルのフィルタ中を比較的小型の小胞の懸濁物を良好な効果で駆動させるために必要な圧力（任意単位）に比例していると見なす（本発明者らの実験では、平均孔直径が１５０ｎｍより大きいおよび小さい小胞それぞれに対して少なくとも４０％〜５０％である、およびさらに好ましくはテストした懸濁物中の平均小胞直径よりも少なくとも１００％小さいときに、多孔性フィルタは浸透性バリアとして作用する）。次にバリア輸送抵抗は、ほかの場所で（ＥＰ ０ ４７５ １６０およびＵＳＰ ６ １６５ ５００において）および本文書にて０．２マイクロメートルフィルタに言及した場合は必ず、１〜１０の相対単位で与える。古い出版物で浸透性と呼ばれているバリア貫通性は、逆バリア抵抗値によって識別される。凝集体適合性は、例えばCritical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 13:257-388(1996)またはAdv.Drug Delivery Rev.18:349-378(1996)で説明されているように、前の値の直接関数である。
相対貫通性およびバリア抵抗値の使用も好都合である。これらの値は、所与の懸濁物およびその支持媒体（例えば水）を用いて測定された貫通性／浸透性の比、または対応するバリア抵抗値の比によって与えられ、例えば：（相対）貫通性ηＰrel＝Ｐsuspension／Ｐmediumである。一定の駆動圧を用いて測定したトランスバリア流量データの同様の使用は、各種の調合物についてバリア貫通性／浸透性のさらに直接的ではあるが、なお相対的な基準を与える。そのような比較および計算の理論的説明は、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 13:257-388(1996)に与えられている。
絶対バリア輸送抵抗または貫通性データを得るために、そして分子的条件でこれらの値を解釈するために、定義セクションで簡潔に述べた改良分析方法が必要である（例えば特に、式（*）を参照）。絶対貫通性データ、およびそれゆえ凝集体適合性データを得るために、トランスバリア流量は、最初に連続的に測定される（これは、本文書またはBiochim.Biophys.Acta 1368:201-215(1998)に述べられているように実施できる）。次にテスト懸濁物のバリア抵抗／貫通性の値は、前のセクションで与えた説明にしたがって、式（*）を用いて流量対圧力データから計算される。計算した抵抗／貫通性の値から、例えばａa＝１／ｐ*と仮定することによって、混合凝集体の適合性を説明する好都合なパラメータが推定される。
それゆえ凝集体適合性は、最大の実現可能な流量−圧力比の、規定の実際に関連する割合を得るために必要とされる逆圧差によって確認される；５０〜６０％の最大貫通性基準の使用が合理的な結果を与える。特に、本文書で与えたすべてのｐ*値は、Ｐmax値の５７％に相当する。所与の懸濁物−バリア組合せの最大貫通性が測定できない場合、テスト凝集体が懸濁される媒体に対するバリアの貫通性が代用物として使用される：Ｐmax＝ｆｘ懸濁媒体流量／駆動圧。次に、比例定数は通例、些少な摩擦効果を考慮するために、５７％よりも最大３倍（およびさらに多くは最大２倍）小さいと見なされる。
結果の例を図４および５？に与える。後者の図は、パラメータ「ｐ*」（圧力単位で、バリア輸送抵抗に比例する）および「最大貫通性」（＝Ｐmax；圧力単位あたりの流量で、バリア多孔性を示す））の意味も図式的に説明する。
凝集体サイズ（直径）の決定。平均凝集体（たいていは小胞）の直径は、動的光散乱を用いて測定した（２、３のサンプルでは、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａ−Ｓｉｚｅｒ器械を用いて、大半のサンプルではＡＬＶ５０００ 相関器を備えた器械を用いて。キュムラント解析法およびソフトウェアパッケージ「Ｃｏｎｔｉｎ」の装備を用いて、Ｚｅｔａ−Ｓｉｚｅｒによって得られた相関曲線を解析した。ＡＬＶ測定を解析するために、メーカーによって納入されたソフトウェア（キュムラント解析または「Ｃｏｎｔｉｎ」）を利用した。
実施例１〜１２０：
組成：
３７．７４−８４．５ｍｇ エタノール性溶液として導入された、ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ，〜８５％純度、ＭＦＣ）
ＳＰＣ／ＥｔＯＨ＝１／１ＶＮおよび約１０％の荷電リン脂質を含有（おそらくアニオン性ホスファチジルグリセロール）
１８７−３４．９ｍｇ ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ ８０、医薬品等級；ＭＤＣ1）
５．６−２０ｒｅｌ．ｍｏｌ％ リン脂質を所与の量で置換するナトリウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ、ｐ．ａ．；ＭＤＣ2）
ａｄ １ｍｌ 等張ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
目的：塩基性膜形成系成分として、脂質との組合せで使用される２つの異なる表面活性剤の、膜不安定化、およびそれゆえ凝集体適合性向上と活性との相乗効果をテストすること。
懸濁物の調製。脂質／表面活性剤比を１／１〜９／１の範囲で変化させるシリーズを調製するために、リン脂質および表面活性剤の必要量を緩衝液にピペットで加え、１０％脂質懸濁物を得た。これらは最初に室温にて５日間攪拌し、次に０．８マイクロメートルのポリカーボネートフィルターを用いて予備濾過して、開始凝集体直径を限定した。平均小胞直径（２ｒves）は、約０．２マイクロメートルであるテストフィルタの孔の公称直径（２ｒpore）の少なくとも２倍を超えることが判定および確認された。これは、動的光散乱を用いて、例えばＭａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａ−Ｓｉｚｅｒ器械を使用して実施された。
輸送（孔貫通）能力。輸送抵抗は、滅菌ホルダ内の０．２マイクロメートルフィルタを通過しないテスト懸濁物の体積と同じと見なされる（テストには、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ（ドイツ、ゲッティンゲン）のすぐに使用できる市販の「ブルー」フィルタユニットを使用する）。このことは、相対ＳＰＣ含有量が６／１（ＳＰＣ／Ｔｗ）より低い場合に、輸送抵抗が増加するＴｗｅｅｎ含有量とともに低下することを明らかにする；ＥＰ ０ ４７５ １６０の実施例４０〜４９も参照。この傾向は、混合脂質凝集体中のナトリウムドデシルサルフェートの存在によって高められる。後者は、半透性バリアを横断するために必要なＴｗｅｅｎの最小量を、ますますより低い相対濃度値に移動させる。
例えば混合両親媒性物質凝集体中のＳＰＣの１２ｍｏｌ％がＳＤＳによって置換される場合、懸濁物は、相対ＳＰＣ／Ｔｗｅｅｎ濃度が１５／１という低さでも、実際に輸送抵抗なしで０．２マイクロメートルの孔を備えたバリア内を押し通されることが可能である。ＳＤＳ含有量のさらなる増加は、本テストシリーズで測定したように、状況を改善しない。これに対して、ＳＤＳ含有量をＳＰＣに対して１０ｍｏｌ％以下に減少させると、生じる四元懸濁物の貫通機能の明らかな劣化を示す。図６からわかるようにＳＤＳ濃度が約２ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％である場合に、むしろ低い輸送抵抗がここではＳＰＣ／Ｔｗｅｅｎ ７／１（１０ｍｏｌ％ＳＤＳ濃度の場合）およびＳＰＣ／Ｔｗｅｅｎ ４／１について測定される。これに対して、ＳＤＳを含まない、および／またはわずかなＴｗｅｅｎおよびＳＤＳを含む懸濁物について、最大バリア抵抗値１０が見いだされ、その特性は、やはり特徴的な抵抗値１０を持つ単純な一成分リポソームの特性に近づいている。
テスト後の小胞直径の決定は、公称孔直径よりもなお少なくとも１．３倍大きいことを確認する。
実施例１２１〜１２９：
組成：
１４．２ｍｇ ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ ８０）
８５．８ｍｇ 実施例１〜１２０と同様の、ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
０−１７．５ｒｅｌ．ｍｏｌ％ ＳＰＣに関して、リン脂質を所与の量で置換するナトリウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ）
ａｄ １ｍｌ 等張ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
目的：実施例１〜１２０と同様に、各種の表面活性剤作用の拡張表面凝集体特性に対する相乗効果をテストすること。
懸濁物の調製。小胞懸濁物を調製するために使用した方法は、実施例１〜１２０と同様であった。両方のテストシリーズ間の唯一顕著な相違は、実施例１２１〜１２９で使用した小胞の平均直径および多分散性がやや大きいことであった。
凝集体懸濁物の輸送機能（孔貫通能力および適合性）。半透性バリアの懸濁物流量（＝トランスバリア流量）に対する抵抗を特徴付けるために、実施例１〜１２０と同じ方法を使用した。抵抗は二層中の相対ＳＤＳ濃度の関数として測定し、バリアを超える懸濁物流量を最大にし、バリア輸送抵抗値を最小にするために必要な、この後者の表面活性剤の際小量を決定した。実験データは、閾値限界が６ｍｏｌ％付近であり、２〜６ｍｏｌ％領域に多少の不確定性があることを示唆している。このことは、測定した抵抗値がここで多少高いことを除いて、第一のテストシリーズ（実施例１〜１２０）の結果と一致する。これは異なる開始小胞直径および多分散性によって説明できる。結果を以下の表に与える。
表１：平均凝集体直径より少なくとも〜５０％小さい孔を備えた半透性バリアの通過に関する、基本構成要素としてホスファチジルコリン（ＳＰＣ；ＭＦＣ）を含有する混合脂質膜の抵抗への、Ｔｗｅｅｎ ８０（ＭＤＣ1；ＳＰＣに対して１０ｍｏｌ％ｒｅｌ．）に加えた、第二の表面活性剤（ＭＤＣ2）としてのＳＤＳの効果。
Figure 2006505619
実施例１３０〜１３１：
組成：
［５２．１ｍｇ ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、実際の量＝５２．２ｍｇ−のＮａ Ｃｈｏｌ量
４５．２ｍｇ ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ ８０）
５，１０，１５ｍｏｌ％ ナトリウムコレート＝Ｎａ Ｃｈｏｌ（懸濁物中のＳＰＣに対して）
ａｄ １ｍｌ 等張ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
目的：実施例１〜１２０と同様であるが、各種の荷電表面活性剤（ＳＤＳの代わりのコレート）を使用。
懸濁物の調製。開始懸濁物は前の例と同様に調製した。しかし実際の測定前にテスト調合物中で小胞をさらに均質に作成するために、開始懸濁物を８０ｎｍ孔のフィルタで予備濾過した。これによって、ＡＬＶ ５０００相関器およびパーソナルコンピュータを用いた動的光散乱で決定したように、直径約１２０ｎｍの小胞が得られた。
小胞輸送機能（孔貫通能力／適合性）。実際の輸送テストは、比較的狭い孔（３０ｎｍ）のフィルタによって、そのような半透性フィルタのテスト懸濁物に対する貫通性を特徴付けるために、フィルタに印加する異なる圧力を使用して行った。これは、第三の膜不安定化成分としてわずか５ｍｏｌ％のコレートを含む小胞の孔貫通機能、およびそれゆえ適合性を超えた、１０ｍｏｌ％および１５ｍｏｌ％コレートを含む小胞でのかなり類似した貫通機能を明らかにした（図３を参照）。これらの結果は、図７に示すモデル結果に基づいて予測されるように、第二の表面活性剤の混合脂質二層への包含が膜適合性を比例的に上昇させないことを示している。
実施例１３２〜１３８：
組成：
表２を参照 ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
表２を参照 ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）；
表２を参照 Ｔｗｅｅｎ ８０、表２を参照
Ａｄ １ｍｌ ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
目的：混合凝集体適合性および半透性バリアを横断する相対能力に関して、脂質（ＳＰＣ）懸濁物中の表面活性剤（Ｔｗｅｅｎ ８０）と組合された膜不安定化薬剤（ＫＴ）の相乗効果をテストすること。
テスト懸濁物の調製。決められたリン脂質および薬剤の量を機械的均質化を用いて懸濁物中に入れた。その生じた平均凝集体直径は、約１００ｎｍであった。
小胞輸送機能（孔貫通能力／適合性）。窒素ガスによって加圧された容器からのテスト懸濁物の流出を時間の関数として測定し、測定容器内の開口の前で２０ｎｍ孔フィルタを通じた物質輸送の圧力依存性を決定した。測定した流量データから、テストした混合両親媒性物質小胞の適合性を定義する、有効「バリア貫通性」は、本テキストに述べたように計算した。測定曲線も、可能な最大の懸濁物流量／圧力比の５７％を達成するために必要な圧力ｐ*に関して解析した。テストシリーズの結果は、ケトプロフェンとＴｗｅｅｎの両方が膜不安定化成分として作用できることを示している。結果として、これら２つの系成分のどちらも、ＫＴまたはＴｗｅｅｎ ８０を含まない懸濁物中での基準リポソームである、単純なホスファチジルコリンと比較して、テスト懸濁物がバリアを貫通する機能を向上させる。上記膜不安定化成分の組合せを使用する場合、拡張表面凝集体の適合性は、適正な非イオン性のＴｗｅｅｎベースＴｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）懸濁物を用いて測定した値まで上昇し、表面活性剤濃度は、四元混合物中で使用される濃度よりもはるかに高い。表２に与えたデータは、結論を正当化する。データは、混合ＳＰＣ／ＫＴ／Ｔｗｅｅｎ小胞が懸濁された単純緩衝液（基準液）に関係するデータとも比較される。
表２：緩衝液中で共懸濁されたリン脂質（ＳＰＣ；ＭＦＣ）、薬剤（ＫＴ；ＭＤＣ1）、およびＴｗｅｅｎ ８０（ＭＤＣ2）の各種四元懸濁物を用いて行った、孔貫通実験の実験ならびに適合結果；ＴＬ＝総脂質
Figure 2006505619
実施例１３９〜１４２：
組成：
７５．０ｍｇ 飽和エタノール性溶液として使用される、ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
ＳＰＣ量＝７５ｍｇ−表３に与えるＢｒｉｊ ９８含有量
２５．０ｍｇ ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
表３を参照 Ｂｒｉｊ ９８
Ａｄ １ｍｌ ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
目的：脂質（ＳＰＣ）拡張表面凝集体における膜不安定化薬剤（ＫＴ）と組合わされた各種の表面活性剤（Ｂｒｉｊ）の適合性／孔貫通性補助活性をテストすること。
懸濁物調製は、実施例１３２〜１３５と本質的に同じであった。
小胞輸送機能（孔貫通能力／適合性）。ＳＰＣ／ＫＴ三元懸濁物の向上した適合性が、第四の成分としてのＴｗｅｅｎの独自の特徴であるかどうかをテストするために、別の表面活性剤の効果を調査した。アニオン性ＫＴとそのような添加物との間の望ましくい静電相互作用を避けるために、非荷電Ｂｒｉｊ ９８（オレイル鎖、分子あたり２０オキシエチレン単位）を選択した。生じたＳＰＣ／ＫＴ／Ｂｒｉｊ ３／１／０−０．３２３ ｗ／ｗ／ｗ混合物の貫通性は、を用いて最後に計算した。
Ｂｒｉｊ ９８を用いて測定した同様のシリーズの結果を表３に与える。
表３：各種相対濃度で脂質（ＳＰＣ；ＭＦＣ）、薬剤（ＫＴ；ＭＤＣ1）およびＢｒｉｊ ９８（ＭＤＣ２）を含有する懸濁物のトランスバリア流量に関する、式（*）に基づいた適合結果、ＳＰＣおよびＢｒｉｊはともに総脂質（ＴＬ）を表す
Figure 2006505619
 §引用誤差は、解析データの不確定性のみを説明し、実施例１６では８０％を超える実験データの不確定性を説明しない。
実施例１４３〜１４６：
組成：
１００ｍｇ 総脂質（ＴＬ、ＳＰＣおよびＴｗｅｅｎ ８０を含む）
表４を参照 ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
表４を参照 Ｔｗｅｅｎ ８０
表４を参照 ジクロフェナク
表４を参照 エタノール（ＥｔＯＨ）
５．２５ ベンジルアルコール
Ａｄ １ｇ １５４ｍＭ ホスフェート緩衝液、ｐＨ＝７．２
目的：２つの膜不安定化両親媒性物質としての表面活性剤（Ｔｗｅｅｎ ８０）および薬剤（ジクロフェナク）、および追加および潜在的な第二の膜不安定化両親媒性物質としての短鎖アルコール（エタノール）の効果をテストすること。
小胞調製は実質的に、ＷＯ ９８／１７２５５の実施例に述べられているように実施したが、さらに新しいバージョンのバリア貫通アッセイを用いて、小胞凝集体の適合性を評価した。歴史的比較のために、同様の総組成を持つが、エタノールを欠いた小胞をテストした（実施例を参照。結果を図８および表４に与える。
孔貫通アッセイの制限された測定範囲により、本テストシリーズでテストした拡張表面凝集体の適合性の概算見積りを得ることのみが可能であった。エタノールを含有する調製物の見積られたｐ*値は、このアルコールの不在時に測定された〜４．８ＭＰａから〜１．６ＭＰａに低下された（しかし、表４に与えた標準偏差は適合ルーチンのみから生じるため、これらのテストにおける実験可変性は少なくとも５０％であったことに留意する必要がある）。変化の方向は合理的であるが、ｐ*の計算絶対差は重要ではない。
表４：テストの駆動圧および凝集体適合性の解析の結果
Figure 2006505619
 §引用誤差は、解析データの不確定性のみを説明し、実施例１６では８０％を超える実験データの不確定性を説明しない。
図８および表４に与えたデータは、エタノールがテストした脂質凝集体をさらに適合性にすることを示す。しかし効果は、Ｔｗｅｅｎ ８０など表面活性剤を使用する場合よりもはるかに小さい（表２を参照）。
それゆえ膜不安定化薬剤（ジクロフェナク）および短鎖アルコールの単純使用は従来技術で開示された膜軟化剤と同様に、本発明で開示された調合物よりも著しく劣った適合性を備えた拡張表面凝集体しか生成しない。
特に、ＷＯ ９８／１７２５５の実施例８で述べた調合物は、狭い孔を備えた半透性バリアを横断できるが、さらなる改良の余地を残している。ジクロフェナク装荷小胞を含有するエタノールは確かに、エタノールを含まない小胞よりも適合性である。しかし前者の小胞が、表２に述べたホスファチジルコリン、非イオン性表面活性剤（Ｔｗｅｅｎ ８０）およびケトプロフェンの三元混合物よりもはるかに高いｐ*値を持ち、それゆえ適合性とは程遠いにもかかわらず；表面活性剤状の膜不安定化成分、例えばＴｗｅｅｎ ８０の有益な効果は、バリアを通じた改変調合物のより低いｐ*値および／またはより高い流量に直接反映される。結論は、後者の調合物がエタノールを含有する場合には、実際にはｉｎａｆｆｅｃｔｅｄされる。
したがって、少なくとも２つの膜不安定化成分が、拡張表面を備えた凝集体中に拡張表面凝集体の適合性を最大限にするために十分な量で存在することを論ずることが有効である。脂質、エタノールおよび薬剤の単なる使用は、従来技術で開示されているように、目標に到達するためには不十分である。
実施例１４７〜１５０
組成：
８０．０−７１．４ｍｇ ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
２０−２８．６ｍｇ ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）、一定の両親媒性物質量を達成するために、懸濁物中のＳＰＣを置換
ａｄ １ｍｌ ホスフェート緩衝液、ｐＨ＝７．２、必要ならばＮａＯＨによって再調節
目的：ＮＳＡＩＤであるケトプロフェンが、拡張表面を備えた混合両親媒性物質凝集体を、狭い孔を貫通するために十分適合性にされることを証明すること。
テスト懸濁物の調製。規定されたリン脂質および薬剤の量を、機械的均質化を用いて懸濁物中に加えた。その生じた平均凝集体直径は約１００ｎｍであった。参照のために、ＳＰＣおよびナトリウムコレートを３．７５／１ｍｏｌ／ｍｏｌ比で含む類似の懸濁物を使用した。
小胞輸送機能（孔貫通能力／適合性）。窒素ガスによって加圧された容器からのテスト懸濁物の流出を時間の関数として測定し、測定容器内の開口の前で２０ｎｍ孔フィルタを通じた物質輸送の圧力依存性を決定した。測定した流量データから、テストした混合両親媒性物質小胞の適合性を定義する、有効「バリア貫通性」は、本テキストに述べたように計算した。測定曲線も、可能な最大の懸濁物流量／圧力比の５７％を達成するために必要な圧力ｐ*に関して解析した。計算したｐ*値は、２．４１±０．１５ＭＰａ（平均値標準誤差）から１．６６±０．０７ＭＰａを通じて１．３６±０．１０ＭＰａまで、上昇する薬剤濃度とともに低下した。このことは、二層の柔軟性および浸透性を間違いなく促進する、薬剤の膜不安定化活性を示す。ＳＰＣ／ＫＴ ３／１ｍｏｌ／ｍｏｌ混合物と参照アニオン性Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）懸濁物の本質的に同じｐ*値を示す、さらに詳細な情報を表５に与える。ｐ*値から小胞適合性を推定するために、懸濁物粘度からの寄与を含まれねばならないか、またはそれが無視できることが既知でなければならない。しかし、最後の行の包含により以下の表で実施されるように、適切な参照調合物との比較を行える限り、このことは問題ではない。
本テストシリーズにおいて、そして本明細書で報告された他の実際の例において、狭い孔の横断後の最終凝集体直径は、孔直径よりも少なくとも３００％、そして通例は４００％大きく、最終対開始凝集体直径比は通例＞０．７０であり、３０％未満、さらに頻繁にはわずか１０〜２０％の断片化を示している。
表５：各種の脂質／薬剤、ＳＰＣ／ＫＴ比によって特徴付けられる懸濁物を用いて実施した、バリア貫通性（流量／圧力比）実験の式（*）に基づく適合結果
Figure 2006505619
 §引用誤差は、解析データの不確定性のみを説明し、実験データの不確定性を説明せず、後者はしばしば２０〜３０％に達する。§§これらのＴｆｓ小胞は、ＳＰＣ／Ｎａコレート ３．７５／１ｍｏｌ／ｍｏｌ混合物から調製した。
これらの実験結果の図式表現を図９に与える。
実施例１５１〜１５３：
組成：
７５．０、７５．０、３７．７ｍｇ ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
２５．０、２５．０、０．０ｍｇ ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
０．０、２５．４、６２．３ｍｇ Ｔｗｅｅｎ ８０
０．０、０．０、３７．７ｍｇ エタノール
ａｄ １ｍｌ ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
目的：拡張表面凝集体適合性に関して、第二および第一の膜不安定化両親媒性物質（それぞれＴｗｅｅｎ ８０、ケトプロフェン）の相乗効果をテストすること。
懸濁物調製は、実施例１４７〜１５０と本質的に同様であった。
小胞輸送機能（孔貫通能力／適合性）。５ｍｏｌ％ Ｔｗｅｅｎを含むテスト懸濁物のトランスバリア流量は、単にリン脂質（塩基性両親媒性物質）およびケトプロフェン（表面活性、膜不安定化、表面活性剤状両親媒性物質として）成分を含有する調合物よりもはるかに高い。このことは、駆動圧によって分割された上記懸濁物流量の圧力依存性を示す図１０から、明確にわかる。
実施例１５４〜１５８：
凝集体の組成：
７５．０ｍｇ ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、実際の値は：７５ｍｇである−Ｔｗｅｅｎ ８０量（ｍｇ）
２５．０ｍｇ ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
以下の表を参照 Ｔｗｅｅｎ ８０
ａｄ １ｍｌ ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
参照緩衝液： ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
目的：第二の膜不安定化両親媒性物質としての表面活性剤の相対濃度の、拡張表面混合両親媒性物質凝集体の適合性に対する効果を研究すること。
懸濁物の調製：実施例１４７〜１５０と同様。
小胞輸送機能（孔貫通能力／適合性）データは、本テストシリーズで測定したように、実施例１４７〜１５０で得られた発見結果を確認および拡張している。第二の膜不安定化成分として作用するＴｗｅｅｎは、この表面活性剤が四元混合物中に少量のみ存在する場合でも、Ｔｗｅｅｎの相対濃度が少なくとも約２．５ｍｏｌ％、そしてなお良好には５ｍｏｌ％である限り、テスト懸濁物がバリアを貫通する機能を向上させる。表６に与えるデータは、結果を正当化する。それらは、参照非イオン性ＴｗｅｅｎベースのＴｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）調合物（参照Ｔｆｓ）および混合両親媒性物質小胞が懸濁された緩衝液（参照液）と比較されている。
実施例１５７の懸濁物粘度は、２０ＲＰＭにおいて、約７３０ｍＰａであった。
表６：Ｔｗｅｅｎ ８０の各種相対濃度において緩衝液中に共懸濁されたリン脂質（ＳＰＣ；安定膜形成成分）、薬剤（ＫＴ；第一の膜不安定化成分）、およびＴｗｅｅｎ ８０（第二の膜不安定化成分）の各種四元懸濁物を用いて実施した孔貫通実験の適合結果
Figure 2006505619
 §引用誤差は、解析データの不確定性のみを説明し、実験データの不確定性を説明せず、後者はしばしば２０〜３０％に達する。
参照Ｔｆｓ小胞は、等モル（５０／５０ｍｏｌ／ｍｏｌ）のＳＰＣ／Ｔｗｅｅｎ ８０混合物から調製された。
実施例１５９−１６０：
組成：
４３．６５ｍｇ ダイズからのホスファチジルコリン（＋９５％＝ＰＣ）
７２．００ｍｇ Ｔｗｅｅｎ ８０
３４．３５ｍｇ ケトプロフェン
６．０８ｍｇ ナトリウムヒドロキシド
５．２５ｍｇ ベンジルアルコール
３６．５１ｍｇ エタノール９６％
ａｄ １ｇ １５４ｍＭ ホスフェート緩衝液、ｐＨ＝７．４
目的：一般に本出願で述べた調合物の新規性を確認すること。
目的のために、そのような従来技術文書からの潜在的に関連する明示的教示すべてを組合せて、以前の関連特許（出願）に与えた最も近い実施例を再現した。実験手順は、さらに新しい解析方法の使用を除いて、それに応じて選択された。
懸濁物の調製：一方では、膜不安定化成分として作用する表面活性剤Ｔｗｅｅｎ ８０の濃度は、ＵＳＰ ６ １６５ ５００（または相当するＥＰ ０４７５ １６０ Ａ１）の実施例４０〜４９によって提案されたレベルで使用された。そのような混合物についてテストしたバリア抵抗に比例するその逆数値によって表現される、そのような混合物の適合性が０に近づくため、ホスファチジルコリンおよびＴｗｅｅｎ ８０の当モル混合物が選択された。他方、脂質二層に結合し、そのような膜をさらに柔軟性にする、部分イオン化ケトプロフェンは、第二の膜不安定化成分として使用された。そのような薬剤は、２つの他のＮＳＡＩＤ：ジクロフェナクおよびイブプロフェンに関するＷＯ ９８／１７２５５で、例えば実施例８〜１７および１８−２５に明示的に教示されている。
それゆえテストした膜組成、上昇したモルＳＰＣ／Ｔｗｅｅｎ ８０比とともに、ＳＰＣ／ＫＴ／Ｔｗｅｅｎ ８０混合物について表６て示された最適ＳＰＣ／ＫＴ比に一致した。そして総脂質濃度に対するケトプロフェンの重量パーセントは３／１であり、それゆえモル比４／１〜１／４を範囲とする、ジクロフェナクに関するＷＯ ９８／１７２５５の上記実施例で教示されたものと同様であった。またＷＯ ９８／１７２５５により、等張ホスフェート緩衝液を用いて生じた混合脂質小胞を懸濁させた。
所与の割合で混合された成分の水和は、透明で黄色がかった流体を生成した。これは、ミセル懸濁物を示し、テストした混合脂質凝集体がコロイド状には安定でないことを示唆する。そのような懸濁物中の凝集体の平均直径の、動的光散乱による決定は、結論を確認した（平均粒径約２２ｎｍ、これは小胞の存在と矛盾する）。
対応する緩衝液を用いた調製物の１５％総脂質から１０％総脂質の希釈、本質的に同じ観測の実施はさらに、結果を確証した。Ｔｗｅｅｎ ８０によるホスファチジルコリン可溶化に関する既存情報に基づいて、それゆえ約３０ｍｏｌ％ケトプロフェンを装荷したＳＰＣ／Ｔｗｅｅｎ ８０ ２／１ｍｏｌ／ｍｏｌ混合物を作成する、表面活性剤相対濃度の２倍の低下さえ、不安定な凝集体をなお生じた。
実施例１５８で提案されたやや低い相対モル濃度をはるかに超えたＴｗｅｅｎ ８０の添加はそれゆえ、三成分脂質凝集体を可溶化点まで、またはこの点付近に不安定化する。したがって特許ＷＯ ９８／１７２５５およびＥＰ ０４７５ １６０ Ａ１の関連実験の教示の組合せから生じた組成物は、拡張表面凝集体の必要な安定性基準を満足せず、結果として本出願に対して従来技術を示していない。
比較実施例１６１〜１６２：
組成：
６６．７１ｍｇ ダイズ−ホスファチジルコリン
１１．００ｍｇ Ｔｗｅｅｎ ８０
２２．２１ｍｇ ケトプロフェン
０．００／６６．７１ｍｇ エタノール（ＥｔＯＨ；それぞれ実施例１６および１７）
１１．５６ｍｇ ＮａＯＨ（３０％）
０．５０ｍｇ Ｎａメタビスルファイト
１．００ｍｇ ジナトリウムエデテート（ＥＤＴＡ）
０．２０ｍｇ ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）
１．４６ｍｇ メチルパラベン
１．００ｍｇ リナオロール
５．２５ｍｇ ベンジルアルコール
ａｄ １ｇ ７．８ｍＭ ホスフェート緩衝液、ｐＨ＝７．２
目的：最初に、エタノールの膜不安定化および凝集体適合性向上効果が、前の発明で述べた濃度の範囲にあることを確認すること（ＵＳＰ ６ １６５ ５００または同等のＥＰ ０４７５ １６０ Ａ１を参照）。表７に与えた結果は、従来技術で提案された凝集体の適合性が新たに提案された調合物の適合性よりもはるかに劣っていることを確認する。
第二に、拡張表面凝集体の本質的な特徴に対する系安定剤（Ｎａメタビスルファイト；ＥＤＴＡ；ＢＨＴ、ベンジルアルコール）の効果をテストすること。結果は、半透性バリアを横断する懸濁物機能を決定する系パラメータ、すなわち圧力ｐ*および凝集体適合性が、そのような添加剤によって、許容されないほど影響は受けないことを確認した。
懸濁物の調製。エタノールを含まず、実施例１５７と同じ濃度でケトプロフェンを含有する、総脂質１７．１４％の小胞中間調合物を、エタノールと同じ質量のＳＰＣと混合した。これは、ＷＯ ９８／１７２５５に与えられている実施例８〜１７にできるだけ一致するように実施された。薬学的調合物の要求も満足するために、複数の懸濁物安定化剤（ＥＤＴＡ、ＢＨＡ、メチルパラベン、およびベンジルアルコール）を調合物に包含させた。実施例１４７〜１５０と同様にキャラクタリゼーションを行った。
表７：実施例１５および１６の駆動圧および凝集体適合性の結果
Figure 2006505619
 §引用誤差は、解析データの不確定性のみを説明し、実験データの不確定性を説明しない。
特に、小胞を狭い孔内で駆動させるために必要な圧力ｐ*は、ＥｔＯＨの存在下で０．２３３ＭＰａから０．１３３ｍＰａに低下することが見出された；このことは、約４０％の低下であり、それゆえ非有意限度に近い（比較については表６を参照）。理由は、研究状況でのｐ*では２０〜３０％である、制限されたアッセイの分解能である。
絶対的に言って（Ｓｐｅａｋｉｎｇ ｉｎ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｔｅｒｍｓ）、そしてＴｗｅｅｎ ８０によって生じた凝集体適合性に対する明確な効果の大きさとの比較を行うと（表６および７を参照）、ＵＳＰ ６ １６５ ５００、ＥＰ ０４７５ １６０ Ａ１ およびＷＯ ９８／１７２５５で開示された範囲内のエタノールは、テストした凝集体の適合性を中程度に向上させるのみである。ＵＳＰ ６ １６５ ５００（または同等のＥＰ ０４７５ １６０ Ａ１）における実施例５０〜６１を比較することによって、同様の結論に達した。
実験１６１および１６２および１５７による結果の比較はさらに、テストした系の保存料（Ｎａメタビスルファイト；ＥＤＴＡ；ＢＨＴ、ベンジルアルコール）は、望ましい拡張表面凝集体の適合性にマイナスの影響も与えないことも、ナノ多孔性バリアを通じた十分な懸濁物輸送を駆動するために必要な圧力をあまり変化させないことも確認している。
実施例１６３〜１６５：
組成：
７５ｍｇ ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、
２５ｍｇ ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
以下の表を参照 Ｔｗｅｅｎ ８０（ＳＰＣを参照したｍｏｌ％）
ａｄ １ｍｌ 水または５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ＝７．２）
目的：バルク無機電解質のイオン強度の、そのような電解質中で懸濁された混合両親媒性物質凝集体に対する影響をテストすること。
懸濁物の調製およびキャラクタリゼーション。テスト懸濁物は、緩衝液が場合により実際に同じｐＨ値を持つ水と交換されたことを除いて、実施例１４７〜１５０と本質的に同様に調製した。このことは重要な結果を有した。７付近のｐＨを有するバルク電解質溶液のイオン強度（Ｉ）が変化するとき、Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）懸濁物中のケトプロフェン分布およびイオン化度も変化する。これは、拡張表面凝集体適合性を調節―大半の場合は低下させ、このことは所与の調合物組成に基づく生成物を設計する場合に考慮する必要がある。この実験的な証拠を表８に与える。
表８：異なる緩衝液系中にＫＴを薬剤として含む各種四元懸濁物の、トランスバリア流量／駆動圧比（バリア貫通性）に関する、式（*）に基づく適合結果
Figure 2006505619
実施例１６６〜１６７：
組成：
７５．０ｍｇ ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、
２５ｍｇ ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
１２．４ｍｇ Ｔｗｅｅｎ ８０
ａｄ １ｍｌ 緩衝液ｐＨ＝７．２およびｐＨ＝７．７
懸濁物の調製およびキャラクタリゼーション：前のテストシリーズを参照。
目的：ｐＫａ（ＫＴ）〜６．４以上でｐＨとともに上昇するケトプロフェンイオン化の、薬剤装荷混合脂肪小胞の適合性に対する効果をテストすること。
結果：３つの両親媒性成分を含有する単純調合物の適合性は、その唯一適定可能な成分、ケトプロフェンのイオン化状態に依存することが確認された。詳細な結果を以下の表９に与える。
表９：異なるｐＨでのＫＴ−Ｔｆｓ懸濁物の圧力正規化トランスバリア流量の、式（*）に基づく適合結果
Figure 2006505619
実施例１６８〜１６９：
組成：
１００ｍｇ／ｍｌ 大型の単層小胞懸濁物としてのダイズからのホスファチジル
コリン（ＳＰＣ）
２５４ｍｇ／ｍｌ 溶液中のケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
緩衝液ｐＨ＝７．２およびｐＨ＝７．７
ＳＰＣ凝集体懸濁物中のＫＴの上昇する相対比を生じるために
実験中に混合。
目的：ケトプロフェンの脂質二層膜を可溶化する機能をテストすること。
結果：ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）膜を可溶化する機能は、ケトプロフェンの１Ｍ溶液の連続添加中に大型単層小胞の懸濁物（１０重量％）の濁度を測定することによって決定した。第一のテストシリーズでは、これはｐＨ＝７．４の５０ｍＭホスフェート緩衝液中で実施し、そこでは薬剤の５０％超がイオン化され、薬剤の５０％超が小胞結合しているが、脂質膜を大幅に不安定化しない主に非荷電形である。これらの条件下でテストされたＳＰＣ小胞は、多少のイオン化ケトプロフェンの存在にもかかわらず測定できる程度には可溶化されなかったが、前の実施例で示されたように部分的に不安定化されていた。
第二の実験は、ｐＨ＝１１．６で実施したが、その条件下ではすべてのケトプロフェン分子が脱プロトン化され、それゆえ最大可溶化、すなわち膜不安定化能力を持つ。小胞二層中の薬剤のモル比がケトプロフェン／ＳＰＣ−１０．８／１モル／モルを超えたときに、ＳＰＣ膜の可溶化がここで観察された。ＳＰＣ−ケトプロフェン結合はそれゆえ、膜可溶化能力を備えた弱結合錯体を形成する。
実施例１７０〜１７４：
組成：
７５．０ｍｇ ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ、飽和エタノール性溶液と
して使用）実際の数値は：７５ｍｇである−Ｂｒｉｊ含有量
２５．０ｍｇ ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
以下の表を参照 Ｂｒｉｊ ９８
ａｄ １ｍｌ ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
目的：懸濁物中のケトプロフェン／ＳＰＣ拡張表面凝集体の狭い孔を通じた流量を増加させるための、Ｔｗｅｅｎ ８０とは異なる別の表面活性剤、Ｂｒｉｊの有用性を証明すること。
懸濁物調製は、実施例１４７〜１５０と本質的に同様であった。
流量の決定。ＳＰＣ、ＫＴおよび場合によりＢｒｉｊ ９８を含有する拡張表面凝集体の懸濁物の流量は、凝集体適合性の決定に使用するのと同じ装置を用いて測定した。唯一の違いは、懸濁物のキャラクタリゼーションに単一の駆動力のみを試供することであった。比較のために、ＫＴを装荷した、およびＢｒｉｊを含まないＴｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ（登録商標）の比を計算した（＝相対流量）。
Ｂｒｉｊ ９８、極性ヘッド内に２０のＯＥ単位を持つポリオキシエチレン−オレイル−エーテルによって測定したテストシリーズの結果を表１０に与える。
表１０：０．１ＭＰａのトランスバリア圧によって駆動された半透性バリア中の２０ｎｍ孔を通じた混合両親媒性物質懸濁物の流量
Ｂｒｉｊ ９８含有率［ＳＰＣのｍｏｌ％］
Figure 2006505619
実施例１７５〜１７８：
ＫＴ調合物Ｂの組成（１７５を除く）：
重量％
２．８５７ ケトプロフェン
７．１４３ ホスファチジルコリン
３．０００ グリセロール
２．０８７ ナトリウムヒドロキシド、５０％（ＦＣＣ）
０．１２０ ホスフェート緩衝塩
０．１００ リナオロール
０．１００ ジナトリウムエデテート ＥＤＴＡ
１．２５０ Ｃａｒｂｏｍｅｒ ９７４
０．１００ Ｃａｒｂｏｍｅｒ １３４２
１．０００ プロピレングリコール
０．２００ エチルパラベン
０．５２５ ベンジルアルコール
０．０２０ ブチル化ヒドロキシトルエン
８１．４９９ 水
ＫＴ調合物Ａの組成（１７６を除く）：
重量％
２．２９０ ケトプロフェン
６．８７０ ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
０．８５０ ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ ８０）
３．６５１ エタノール９６％
０．９３０ ＮａＯＨ（ナトリウムヒドロキシド）
０．２３５ ホスフェート緩衝塩
０．０５０ ナトリウムメタビスルファイト
０．０２０ ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）
０．１００ ジナトリウムエデテート（ＥＤＴＡ）
０．２５０ メチルパラヒドロキシベンゾアート
０．５２５ ベンジルアルコール
０．１００ リナオロール
１．２５０ Ｃａｒｂｏｍｅｒ（カルボポール９８０）
３．００ グリセロール
７９．８７９ 水
市販の局所調合物Ｇａｂｒｉｌｅｎ（１７７を除く）：医師用卓上参考書（ｄｅｓｋ ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に従って、調製物は９６％エタノール、３−プロパノール、１０％アンモニア溶液および精製水中のＣａｒｂｏｍｅｒを添加した２５ｍｇＫＴ／ゲルｇを含有する。
市販の経口調合物ケトプロフェンラショファーム（ＫＴラショファーム）（１７８を除く）：医師用卓上参考書（ｄｅｓｋ ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に従って、各フィルム錠剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、ＳｉＯ2、コーンスターチ、タルカム、クロスカルメロースナトリウム、Ｍｇステアレート、ヒプロメロース、マクロゴール、グリセロール、色素Ｅ１７１およびＥ１７２に加えて、ＫＴ ５０ｍｇを含有する。
どちらも拡張表面小胞を含有する調合物ＡおよびＢの調製は、実質的に例えば実施例１４７〜１５０で述べたように行った。市販のコンパレータは地元の薬局で購入し、入手したそのままで使用した。
方法：テスト用のブタに番号を付け、動物に中心静脈カテーテルを埋め込んだ。各動物の後肢の塗布区域は電気バリカンで剃り、温水と石鹸で洗浄した。次に１０ｃｍｘ１０ｃｍ（＝１００ｃｍ2）の塗布区域に印を付けた。
サンプリング期間の時間ゼロにおいて、各テスト動物から血液２ｍｌをクエン酸コーティングバイアル内にサンプリングして、血漿を生成させた。ブタに約６０分間麻酔をかけて、テスト薬物の適切な用量をブタの塗布区域に塗布するか、あるいは動物に経口的に与えた。さらに血漿サンプル（それぞれ０．５ｍｌ）を、使用の０．５、１、２、３、５、８および１２時間後に採取した。サンプルは分析まで凍結保存した。
ケトプロフェン濃度は、試料均質化後の筋肉サンプルの場合、標準方法を用いてＨＰＬＣによって決定した。曲線下の面積（ＡＵＣ）は、すべての時点のデータを積分することによって計算した。
実験の結果を表１１および図１１に与える。個々の薬物動態学データセットはむしろ散在しており、小さいグループサイズのために平均に匹敵する標準偏差を生じるのに対して、データ全体の解析は、２つの両親媒性物質成分の調合物と比較した、少なくとも３つの両親媒性物質成分の調製物の、ＮＳＡＩＤ（ケトプロフェン）を皮膚の塗布部位の下の深くへ送達する優位性を証明していない。調査した組織の深さが大きくなるほど、観察された利点は大きくなる（表面筋肉＝０−１．５ｃｍ；深部筋肉＞１．５ｃｍ）。
表１１ａ：ブタにおいて各種ＫＴ調合物を用いて測定した、曲線下の面積（ＡＵＣ0-8h［ｎｇｘｍｇ-1ｘｈ］）
Figure 2006505619
表１１ｂ：表面筋肉組織中のケトプロフェン（ＫＴ）濃度（ｎｇ／ｍｇ）
Figure 2006505619
表１１ｃ：深部筋肉組織中のケトプロフェン（ＫＴ）濃度（ｎｇ／ｍｇ）
Figure 2006505619
実施例１７９〜１８０：
キャリア懸濁物中のケトプロフェンの組成（ＫＴ―Ｔｆｓ溶液）：
重量％
３．４３５ ケトプロフェン（ＫＴ）
１０．３０５ ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
１．２７５ ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ ８０）
５．４７７ エタノール９６％
０．５３３ ＮａＯＨ（ナトリウムヒドロキシド）
０．２３５ ホスフェート緩衝液塩
０．０５０ ナトリウムメタビスルファイト
０．０２０ ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）
０．１００ ジナトリウムエデテート（ＥＤＴＡ）
０．２５０ メチルパラヒドロキシベンゾアート
０．５２５ ベンジルアルコール
０．１００ リナオロール
３．００ グリセロール
７４．６９５ 水
キャリアゲル中のケトプロフェンの組成（ＫＴ−Ｔｆｓゲル）：
第一の四成分が１．５倍に希釈され、ｐＨ＝７．２に緩衝されたＣａｒｂｏｍｅｒ（カルボポール９８０）が最終濃度１．２５重量％となるように含まれていることを除いて、実験１７９と同様。
目的：ＮＳＡＩＤ装荷拡張表面凝集体が薬剤（ケトプロフェン）を皮膚の塗布部位の下の深くへ送達する機能に対する、調合物粘度および粘度調節剤としての増粘剤の存在の効果をテストすること。
方法は、経口コンパレータが含まないことを除いて、実験１７５〜１７８と同様であった。各グループでは、合計４匹のブタを使用した。
曲線の下の面積（ＡＵＣ）は、皮膚の薬剤塗布部位の下の各種の組織（血漿、表示せず）および筋肉中で測定したすべてのＰＫ（薬物動態的）データを積分することによって測定した。表面（０〜１．５ｃｍ）および深部（＞１．５ｃｍ）筋肉で得られた結果は表１２に与えられ、ＫＴ−Ｔｆｓゲルで使用された増粘剤が所望の懸濁物粘度約７３０ｍＰａを達成する有害な効果を示さない。どちらかといえば、テストゲル中に存在する増粘剤は有益である。
表１２ａ：ブタにおける２種類のキャリアベースのケトプロフェン（ＫＴ）調合物で測定した、曲線の下の面積（ＡＵＣ0-8h［ｎｇ ｍｇ-1ｈ］）
Figure 2006505619
表１２ｂ：表面筋肉組織中のＫＴ濃度（ｎｇ／ｍｇ）
Figure 2006505619
表１２ｃ：深部筋肉組織中のＫＴ濃度（ｎｇ／ｍｇ）
Figure 2006505619
形状変形：孔横断中の凝集体形状変形の図式表現。 エネルギーコスト変形：半透性バリア中の狭い孔を通過する強制された凝集体から発生した、凝集体変形の各種状態に関連するエネルギーレベル。 変形および貫通性：バリア内で懸濁物を駆動させるトランスバリア圧の関数としての、半透性多孔性バリアの、バリア中の平均孔直径よりも小さい小胞の懸濁物に対する貫通性。 トランスバリア輸送の活性化エネルギーを低下させる、凝集体変形および孔横断中の凝集体収容脂質二層内での分子再分布。 脂質二層適合性に対して膜不安定化成分が果たす役割の図式表現。第二の膜不安定化成分の相対濃度の効果を挿入図に示す。膜形成成分としての脂質（ＭＦＣ）に基づく混合三成分二層中の膜不安定化成分（表面活性剤；ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）の絶対濃度およびそのような成分の相対濃度の関数としての、二層小胞適合性。第二の膜不安定化成分の存在は、脂質二層の変形性および浸透性を上昇させることにより、二層適合性を不均衡に、間違いなく上昇させることができる。これはおそらく、ここでパラメータｍに比例する、ＭＤＣ1−ＭＤＣ2カップリング／相互作用によるものである；示されていないが、ＭＦＣ−ＭＤＣ1またはＭＦＣ−ＭＤＣ2カップリング／相互作用は同様に重要でありうる。絶対適合性の値および正確な曲線の形は、モデルパラメータの具体的な選択に依存し、したがって示したものと異なる可能性がある。 簡単な実験方法（ＳＥＭ）によって測定した、混合リン脂質（ＳＰＣ、ＭＦＳ）Ｔｗｅｅｎ ８０（第一の膜不安定化両親媒性物質、ＭＤＣ1）二層中の、相対濃度の上昇を伴う第二の膜不安定化両親媒性物質（ＳＤＳ；ＭＤＣ２）の、バリア輸送抵抗に対する効果。曲線は単に視線を誘導するために引かれている。生じる混合脂質懸濁物の孔直径０．２マイクロメートルのバリアを通る濾過に対する抵抗に対する、第一の両親媒性系成分（リン脂質；ＳＰＣ）に比較して第二（Ｔｗｅｅｎ８０＝）および第三（表面活性剤ＤＳ）の両親媒性系成分のモル比を変化させることの効果を示す（左パネル）。開始および最終小胞直径は、平均孔直径よりも著しく大きかった。 第二の表面活性剤の濃度の関数としての、狭い孔を通過させられる混合二層小胞の３つの異なる懸濁物に対する、圧力依存バリア貫通性。生じる脂質小胞懸濁物がトランスバリア静水圧の影響下でバリアを貫通する能力に対する、リン脂質二層を含有する別の表面活性剤（Ｔｗｅｅｎ ８０）との混合物中の荷電生物表面活性剤、ナトリウムコレートの効果を例示する。第二の表面活性剤の濃度の関数としての、狭い孔を通過させられる混合二層小胞の３つの異なる懸濁物に対する、圧力依存バリア貫通性。 実施例１４３（●）および１４４（○）に述べるように調製した懸濁物の貫通性を示す。曲線は、式（*）を用いて、Ｍａｘｗｅｌｌのエネルギー分布モデルの枠組み内で計算した。 各種のＳＰＣ／ＫＴ混合物の貫通曲線：△＝２．５／１ ＳＰＣ／ＫＴ、◆ ３／１ ＳＰＣ／ＫＴ、▽ ４／１ ＳＰＣ／ＫＴ、□ 基準懸濁物としてのＳＰＣ／Ｔｗｅｅｎ １／１ Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ（登録商標）。曲線は、式（*）を用いて、本明細書で上述したデータフィッティングモデル（ｄａｔａ ｆｉｔｔｉｎｇ ｍｏｄｅｌ）の枠組み内で計算した。 １０ ｒｅｌ−ｍｏｌ％のＴｗｅｅｎ ８０を含まない（○）および含まない（●）、ＳＰＣ／ＫＴ ３／１モル／モル調合物の貫通曲線。基準Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ（登録商標）。曲線は、式（*）を用いてデータに適合させた。 ブタで試験を行った（ｎ＝４）各種のケトプロフェン（ＫＴ）調合物によって測定した薬物動態学的結果から計算した、薬剤の累積送達を反映する、曲線下の面積（ＡＵＣ）。

Claims (131)

  1. 好ましくは二層状である１つまたは少数の混合両親媒性物質コーティングを備えた拡張表面（ＥＳＡ）を持つ対応する混合両親媒性物質凝集体の形の、適切な液体媒体中に懸濁された少なくとも１つの第一の（膜形成成分ＭＦＣ）、少なくとも１つの第二の（膜不安定化成分ＭＤＣ）、および少なくとも１つの第三の（膜不安定化成分ＭＤＣ）両親媒性成分の組合せに基づく調製物であって、
    ３つの上記成分すべての組合せによって形成された上記ＥＳＡが、上記の少なくとも１つの第二および少なくとも１つの第三の両親媒性成分のみを含む凝集体の代表的な表面よりも、同じ濃度において、そして場合によって、上記の第一の両親媒性化合物（ＭＦＣ）が存在しないことから生じた物理化学効果についての調節後に、平均で少なくとも５０％より拡張された、上記液体媒体と接触した表面を有し、
    特に生物学的、医学的、免疫学的、または化粧用の目的で半透性バリアの孔または他の狭窄部の中への、またはそれらを介した、例えば温血動物などの皮膚を介した、３つの両親媒性成分の１つでありうる活性成分の塗布、投与または輸送のための、
    調製物。
  2. 好ましくは二層状である１つまたは少数の混合両親媒性物質コーティングを備えた拡張表面（ＥＳＡ）を持つ混合両親媒性物質凝集体の形の、適切な液体媒体中に懸濁された少なくとも１つの第一の（膜形成成分ＭＦＣ）、少なくとも１つの第二の（膜不安定化成分ＭＤＣ）、および少なくとも１つの第三の（膜不安定化成分ＭＤＣ）両親媒性成分の組合せであって、
    −上記の少なくとも１つの第一の物質が、自己凝集する傾向を持ち、上記の少なくとも１つの第二および上記第三の物質よりも、上記液体媒体中で少なくとも１０倍低い溶解性であり、第一に拡張表面を形成させ、
    −上記の少なくとも１つの第二の物質が、上記液体媒体中で上記の少なくとも１つの第一の物質よりも１０倍高い溶解性であり、それ自体、少なくとも１つの第一の物質のみを含有する表面よりも少なくとも２倍少なく拡張される表面を形成または表面の形成を補助する傾向を持ち、
    −上記の少なくとも１つの第三の物質も、上記液体媒体中で第一の物質よりも少なくとも１０倍高い溶解性であり、場合により上記第一の物質の自己凝集体よりも少なくとも１０倍少ない凝集体を持つ自己凝集体を形成し；そして
    −上記少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二のおよびａｔ ｌａｓｔ １つの第三の物質を平衡状態で含む上記拡張表面が、同じ濃度において、そして場合によって、上記の第一の両親媒性化合物（ＭＦＣ）が存在しないことによる物理化学効果についての調節後に、少なくとも１つの第二または１つの第三の物質のみにより形成された表面よりも少なくとも５０％大きい表面を有し、
    特に生物学的または医学的目的で半透性バリアまたは狭窄部の中への、またはそれらを通じた、例えば温血動物などの皮膚を通じた、３つの両親媒性成分の１つでありうる活性成分の塗布、投与または輸送のための、
    組合せ。
  3. 適切な液体媒体に懸濁されたすべてが両親媒性である少なくとも１つの第一の（膜形成成分、ＭＦＣ）、少なくとも１つの第二の（膜不安定化成分、ＭＤＣ）、および少なくとも１つの第三の（膜不安定化成分、ＭＤＣ）を含む、拡張表面凝集体（ＥＳＡ）物質であって、ＥＳＡがバリア孔を通過した後に測定して、そして球状ＥＳＡ形態を仮定すると、平均ＥＳＡ半径よりも少なくとも４０％小さい半径を持つ孔を備えたバリアを上記ＥＳＡに通過させる、拡張表面凝集体物質。
  4. 好ましくは二層状である１つまたは少数の混合両親媒性物質コーティングを備えた拡張表面（ＥＳＡ）を持つ対応する混合両親媒性物質凝集体の形の、適切な液体媒体中に懸濁された少なくとも１つの第一の（膜形成成分 ＭＦＣ）、少なくとも１つの第二の（膜不安定化成分 ＭＤＣ）、および少なくとも１つの第三の（膜不安定化成分 ＭＤＣ）両親媒性成分の組合せに基づく調製物であって、上記ＭＦＣのみが少なくとも５０００、および好ましくは１０，０００を超える凝集数を持つ拡張表面凝集体を形成し、ＭＤＣのみおよび両方のＭＤＣの組合せのどちらも実質的に拡張された表面を持たず、上記の適切な液体媒体と接触した５０００以下、好ましくは１０００以下の凝集数を持つより小さい凝集体を形成する、調製物。
  5. 上記拡張表面が膜表面の形である、請求項１から４に記載の組合せ。
  6. 上記少なくとも１つの第二の物質が、上記少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物質を含む拡張表面の柔軟性を、少なくとも１つの第一の物質のみによって形成された表面あるいは少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の物質によって形成された表面に比べて向上させる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  7. 上記少なくとも１つの第二および１つの第三の物質がともに、上記少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物質を含有する拡張表面の浸透性を、少なくとも１つの第一の物質のみによって形成された表面あるいは少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の物質によって形成された表面に比べて向上させる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  8. 上記少なくとも１つの第二の物質または上記少なくとも１つの第三の物質が、少なくとも１つの第一の物質のみによって形成された拡張表面の平均直径より少なくとも１．４倍小さい最大直径を持つ狭窄部を通過する間に強制されたより高い曲率に対する上記１つの第一の、上記１つの第二の、および上記１つの第三の物質を含む上記拡張表面の相対安定性によって評価される高い曲率を許容する機能を向上させる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  9. 少なくとも１つの第一の物質および少なくとも１つの第二の物質または少なくとも１つの第三の物質が、溶解度において平均で少なくとも１０倍異なる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  10. 少なくとも１つの第二の物質および少なくとも１つの第三の物質が、溶解度において平均で少なくとも２倍異なる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  11. 少なくとも１つの第二の物質または少なくとも１つの第三の物質が、１０〜２０の親水性−親油性比を持つ、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  12. 上記１つの第一および上記１つの第三の物質と組合せて使用される上記の少なくとも１つの第二の物質の濃度が、上記１つの第一および上記１つの第二の物質のみを含む凝集体を少なくとも３つの物質すべての選択された組合せとして周囲の応力に対して適合性にするために必要な濃度の８０％以下であり、それによって上記１つの第二および上記１つの第三の物質が役割を交換できる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  13. 上記の少なくとも１つの第二の物質または上記の少なくとも１つの第三の物質の濃度が、場合により、請求項８に定義した相対濃度の少なくとも０．１％に達する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  14. 上記の少なくとも１つの第二または上記の少なくとも１つの第三の物質の濃度が、請求項８に定義した相対濃度の１−８０％に達する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  15. 上記１つの第一および上記１つの第二の物質と組合せて使用される上記の少なくとも１つの第三の物質の相対濃度が、
    ａ）系におけるまたは上記の少なくとも３つの成分の凝集体における、上記第三の物質の溶解度によって定義されるように、あるいは
    ｂ）上記の少なくとも３つの成分の凝集体の安定性に対する、上記少なくとも１つの第三の物質の負の作用によって決定されるように、
    系内の上記少なくとも１つの第三の物質の最大可能濃度の０．１％を超え、
    それにより上記１つの第三および１つの第二の物質が役割も交換できる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  16. 上記１つの第一および上記１つの第二の物質と組合せて使用される上記の少なくとも１つの第三の物質の相対濃度が、
    ａ）系におけるまたは上記の少なくとも３つの成分の凝集体における、上記第三の物質の溶解度によって定義されるように、あるいは
    ｂ）上記の少なくとも３つの成分の凝集体の安定性に対する、上記少なくとも１つの第三の物質の負の作用によって決定されるように、
    系内の上記少なくとも１つの第三の物質の最大可能濃度の１％〜９９％であり、
    それにより上記１つの第三および１つの第二の物質が役割の交換もできる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  17. 上記１つの第一および上記１つの第二の物質と組合せて使用される上記の少なくとも１つの第三の物質の相対濃度が、系におけるまたは上記凝集体における、上記第三の物質の溶解度によって定義されるように、あるいは上記の少なくとも３つの成分の凝集体の安定性に対する、上記の少なくとも１つの第三の物質の有害な効果によって決定されるように、上記少なくとも１つの第三の物質の最大可能濃度の１０％〜９５％であり、それにより上記１つの第三および１つの第二の物質が役割の交換もできる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  18. 上記１つの第一および上記１つの第二の物質と組合せて使用される上記の少なくとも１つの第三の物質の相対濃度が、系におけるまたは上記凝集体における、上記第三の物質の溶解度によって定義されるように、あるいは上記の少なくとも３つの成分の凝集体の安定性に対する、上記の少なくとも１つの第三の物質の有害な効果によって決定されるように、上記少なくとも１つの第三の物質の最大可能濃度の２５％〜９０％であり、それにより上記１つの第三および１つの第二の物質が役割の交換もできる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  19. 拡張表面を備えた高い適合性の凝集体をともに形成する、少なくとも３つの両親媒性物質すべての総乾燥質量が０．０１重量％〜５０重量％である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  20. 拡張表面を備えた高い適合性の凝集体をともに形成する、少なくとも３つの両親媒性物質すべての総乾燥質量が、０．５重量％〜３０重量％である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  21. 拡張表面を備えた高い適合性の凝集体をともに形成する、少なくとも３つの両親媒性物質すべての総乾燥質量が、１重量％〜１５重量％である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  22. 上記の少なくとも３つの物質を含有する高い適合性を備えた拡張表面が、平均半径１５ｎｍ〜５０００ｎｍに相当する平均曲率を持つ、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  23. 上記の少なくとも３つの物質を含有する高い適合性を備えた拡張表面が、平均半径３０ｎｍ〜１０００ｎｍに相当する平均曲率を持つ、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  24. 上記の少なくとも３つの物質を含有する高い適合性を備えた拡張表面が、平均半径４０ｎｍ〜３００ｎｍに相当する平均曲率を持つ、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  25. 上記の少なくとも３つの物質を含有する高い適合性を備えた拡張表面が、平均半径５０ｎｍ〜１５０ｎｍに相当する平均曲率を持つ、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  26. 少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物質を含む拡張表面が懸濁され、一価および／または少数価イオンを含む電解質の濃度および組成が、Ｉ＝０．００１〜Ｉ＝１のイオン強度を持つように選択される、先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せ。
  27. 少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物質を含む拡張表面が懸濁され、一価および／または少数価イオンを含む電解質の濃度および組成が、
    ａ）上記の少なくとも１つの第二の物質が一価イオン性である場合は、その見かけのイオン化定数（ｐＫａ）の対数の付近の、または上記の少なくとも１つの第二の物質が複数のイオン性基を持つ場合は、その溶解度を最大化するようなｐＫａ値の付近の
    ｂ）上記の少なくとも１つの第二の物質がイオン性でない場合は、上記の少なくとも３つの物質のうちで最も迅速に電荷を消失する、またはそうでなければ最も感受性であるために最適なｐＨの付近の、
    ｐＨ値を持つように選択される、先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せ。
  28. 少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物質を含むＥＳＡが懸濁される極性媒体のｐＨ値がｐＨ＝ｐＫａ−３〜ｐＨ＝ｐＫａ＋３である、先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せ。
  29. 液体媒体中であまり溶解性でない、および／または系内の表面構成物質であり、少なくとも１つの第一の物質が脂質であり、これに対して液体媒体中でさらに溶解性であり、および／または上記拡張表面の許容される表面曲率または適合性を上昇させる、少なくとも１つの第二の物質が、通例、表面活性剤である膜不安定化両親媒性物質であり、そして上記の少なくとも１つの第三の物質が、上記拡張表面の許容される表面曲率または適合性を上昇させる独自の能力を持つ生物活性両親媒性成分であるか、あるいは上記の少なくとも第二の物質とは異なる表面活性剤である、先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せ。
  30. 分子が、液体媒体中に懸濁または分散した微小な流体液滴の形で配置され、自己凝集が可能である少なくとも１つの第一の物質、およびどちらも両親媒性である少なくとも１つの第二の物質ならびに少なくとも１つの第三の物質の１または複数の層のコーティングによって包囲され、
    ａ）前者の物質および後者の２つの物質が、適切な液体媒体中での溶解度で少なくとも１０倍異なるような、または
    ｂ）少なくとも１つの第二および第三の物質のうちより溶解性であるほうのホモ凝集体の平均半径、あるいは少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物質のヘテロ凝集体が、３つのうちで最も溶解性でない上記の少なくとも１つの第一の物質のホモ凝集体の平均半径よりも小さいような、
    先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せ。
  31. 少なくとも１つの第一の物質が極性または非極性、表面形成脂質である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  32. 拡張表面中の少なくとも１つの第一の物質が二層膜を形成することが可能であり、好ましくはそれ自体で二層を形成する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  33. 極性液体媒体中の少なくとも１つの第一の物質の溶解度が１０-12Ｍ〜１０-7Ｍである、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  34. 拡張表面を形成する少なくとも１つの第一の物質が、生物源からの脂質、リポイド、対応する合成脂質、またはその組合せを含む群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  35. 拡張表面を形成する上記の少なくとも１つの第一の物質が、グリセリド、糖脂質、グリセロリン脂質、イソプレノイド脂質、スフィンゴ脂質、ステロイド、ステリン（ｓｔｅｒｉｎｅ）またはステロール、硫黄含有脂質、少なくとも１つのカーボハイドレート残基を含む脂質、または他の極性脂肪誘導体を含む群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  36. 拡張表面を形成する上記の少なくとも１つの第一の物質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジックアシド、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、スフィンゴリン脂質、グリコスフィンゴ脂質、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン、またはガングリオシドを含む群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  37. 上記拡張表面形成物質が、１つまたは２つの、かならずしも同一でない脂肪鎖を備えた、特にアシル−、アルカノイル−、アルキル−、アルキレン−、アルケニル−、アルコキシ、またはオメガシクロ−ヘキシル−、シクロ−プロパン−、イソ−またはアンテイソ−分岐断片を備えた鎖、または対応する鎖混合物を備えた脂質を含む群より選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  38. 拡張表面を形成する上記物質が、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル（ラウリル）、ｎ−テトラデシル（ミリスチル）、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−オクタデシル（ステアリル）、ｎ−エイコシル（アラキニル）、ｎ−ドコシル（ベヘニル）またはｎ−テトラコシル（リグノセリル）、９−シス−ドデセニル（ラウロレイル）、９−シス−テトラデセニル（ミリストレイル）、９−シス−ヘキサデセニル（パルミトレイニル）、９−シス−オクタデセニル（ペトロセリニル）、６−トランス−オクタデセニル（ペトロセライジニル）、９−シス−オクタデセニル（オレイル）、９−トランス−オクタデセニル（エライジニル）、９−シス−エイコセニル（ガドレイニル）、９−シス−ドコセニル（セトレイニル）または９−シス−テトラコソイル（ネルボニル）、ｎ−デシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ（ラウリルオキシ）、ｎ−テトラデシルオキシ（ミリスチルオキシ）ｎ−ヘキサデシルオキシ（セチルオキシ）、ｎ−オクタデシルオキシ（ステアリルオキシ）、ｎ−エイコシルオキシ（アラキニルオキシ）、ｎ−ドコソイルオキシ（ベヘニルオキシ）またはｎ−テトラコソイルオキシ（リグノセリルオキシ）、９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレイルオキシ）、９−シス−テトラデセニルオキシ（ミリストレイルオキシ）、９−シス−ヘキサデセニルオキシ（パルミトレイニルオキシ）、６−シス−オクタデセニルオキシ、（ペトロセリニルオキシ）、６−トランス−オクタデセニルオキシ（ペトロセライジニルオキシ）、９−シス−オクタデセニルオキシ（オレイルオキシ）、９−トランス−オクタデセニルオキシ（エライジニルオキシ）、および９−シス−エイコセニル（ガドレイニルオキシ）、９−シス−ドコセニル（セトレイニルオキシ）または９−シス−テトラコソイル（ネルボニルオキシ）、ｎ−デカノイルオキシ、ｎ−ドデカノイルオキシ（ラウロイルオキシ）、ｎ−テトラデカノイルオキシ（ミリストイルオキシ）、ｎ−ヘキサデカノイルオキシ（パルミトイルオキシ）、ｎ−オクタデカノイルオキシ（ステアロイルオキシ）、ｎ−エイコサノイルオキシ（アラキノイルオキシ）、ｎ−ｎ−ドコソアニルオキシ（ベヘノイルオキシ）およびｎ−テトラコサノイルオキシ（リグノセロイルオキシ）、９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレオイルオキシ）、９−シス−テトラデセノイルオキシ（ミリストレオイルオキシ）９−シス−ヘキサデセノイルオキシ（パルミトレイノイルオキシ）、６−シス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセレノイルオキシ）、６−トランス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセライジノイルオキシ）、９−シス−オクタデセノイルオキシ（オレオイルオキシ）、９−トランス−オクタデセノイルオキシエライジノイルオキシ）、および９−シス−エイコセノイルオキシ（ガドレイノイルオキシ）、９−シス−ドコセノイルオキシ（セトレイノイルオキシ）および９−シス−テトラコセノイルオキシ（ネルボノイルオキシ）または対応するスフィンゴシン誘導体鎖を備えた脂質を含む群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  39. 上記の少なくとも１つの第二の物質が表面活性剤である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  40. 上記表面活性剤が非イオン性、両性イオン性、アニオン性およびカチオン性表面活性剤を含む群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  41. 上記表面活性剤が拡張表面が調製される極性液体で１０-6Ｍ〜１０-2Ｍの溶解度を持つ、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  42. 上記表面活性剤が、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪アンモニウム塩、例えばアルキル−またはアルケノイル−トリメチル−、−ジメチル−および−メチル−アンモニウム塩、アルキル−またはアルケノイル−サルフェート塩、あるいはコレート、デオキシコレート、グリココレート、グリコデオキシコレート、タウロデオキシコレート、タウロコレートの一価塩、アシル−またはアルケノイル−ジメチル−アミノキシド、長脂肪鎖、例えばアルカノイル、ジメチル−アミノキシドおよび特にドデシルジメチル−アミノキシド、長脂肪鎖、例えばアルキル−Ｎ−、メチルグルカミドおよびアルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、長脂肪鎖−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、例えばＮ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、３−（長脂肪鎖−ジメチルアミノ）−アルカンスルホナート、例えば３−（アシルジメチルアンモニオ）−アルカンスルホナート、スルホンスクシナート塩の長脂肪鎖誘導体、長脂肪鎖−スルホベタイン、例えばＮ−アシル−スルホベタイン、長脂肪鎖ベタイン、ポリエチレン−グリコール−アシルフェニルエーテル、ポリエチレン−長脂肪鎖−エーテル、例えばポリエチレン−アシルエーテル、ポリエチレングリコール−イソ長脂肪鎖エーテル、例えばポリエチレングリコール−イソアシルエーテル、ポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、例えばポリエチレングリコール−ソルビタン−アシルエステルおよび特にポリエチレングリコール−モノラウレート（例えばＴｗｅｅｎ ２０）、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノオレアート（例えばＴｗｅｅｎ ８０）、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテル、例えばポリヒドロキシエチレン−アシルエーテル（Ｂｒｉｊシリーズ）、または対応するポリヒドロキシエチレン−アシルエステル（Ｍｙｒｊシリーズ）およびポリエトキシル化キャスターオイル４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）、ソルビタン−モノ長脂肪鎖、例えばアルキレート（ＡｒｌａｃｅｌまたはＳｐａｎシリーズ）、長脂肪鎖−Ｎ−メチルグルカミド、例えばアシル−Ｎ−メチルグルカミドまたはアルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、長脂肪鎖サルフェート、例えばアルキル−サルフェートおよびその塩；長脂肪鎖チオグリコシド、例えばアルキルチオグリコシド、各種のカーボハイドレートの長脂肪鎖誘導体、例えばペントース、ヘキソースおよびジサッカライド、特にアルキル−グルコシドおよびマルトシド；さらにリソ脂質、例えば一般のリン脂質の長脂肪鎖誘導体、特にリソ−グリセロホスファチジルコリン（＝リソレシチン）、リソ−グリセロホスファチジルエタノールアミン（リソケファリン）、リソ−グリセロホスファチジックアシド、リソ−グリセロホスホリルグリセロール、リソ−グリセロホスホリルセリン、対応する短鎖リン脂質、および膜不安定化オリゴまたはポリペプチドを含む群より選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  43. 少なくとも１つの第三の物質が荷電されていない場合に少なくとも１つの第二の物質が荷電され、少なくとも１つの第三の物質が荷電されていない場合に少なくとも１つの第二の物質が荷電されておらず、上記の少なくとも１つの第一および１つの第二のについて、または上記の少なくとも１つの第一および１つの第三の物質についても同様の好ましい組合せが可能である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  44. 少なくとも１つが荷電されている少なくとも１つの第一の、１つの第二の、および１つの第三の物質によって形成された表面が、１％〜７５％の荷電成分を含有する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  45. 少なくとも１つが荷電されている少なくとも１つの第一の、１つの第二の、および１つの第三の物質によって形成された表面が、５％〜５０％の荷電成分を含有する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  46. 少なくとも１つが荷電されている少なくとも１つの第一の、１つの第二の、および１つの第三の物質によって形成された表面が、１０％〜３０％の荷電成分を含有する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  47. 表面支持の少なくとも１つの第一の物質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン−Ｎ−モノ−またはＮ−ジ−メチル、ホスファチジックアシドまたはそのメチルエステル、ホスファチジルセリンおよび／またはホスファチジルグリセロールであり、それ自体で小型の凝集体を形成する少なくとも１つの第二の物質がリソリン脂質、特にリソホスファチジックアシド、リソメチルホスファチジックアシド、リソホスファチジルグリセロール、リソホスファチジルコリン、部分的にＮ−メチル化されたリソホスファチジルエタノールアミン、コレート、デオキシコレート、グリココレート、グリコデオキシコレート、タウロコレートの１価塩、または十分に極性のステロール誘導体、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレアート、パルミトレアート、エライダートまたは他の長鎖脂肪酸塩および／またはＴｗｅｅｎ−、Ｍｙｒｊ−、またはＢｒｉｊ−表面活性剤、あるいはＴｒｉｔｏｎ、長鎖脂肪スルホナート、−スルホベタイン、−Ｎ−グルカミドまたは−ソルビタン（ＡｒｌａｃｅｌまたはＳｐａｎ）表面活性剤である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  48. 少なくとも１つの第三の物質が、少なくとも１つの第二の物質とは異なるが、そうでなければ同様の表面活性剤クラスから選択される表面活性剤でない場合、脂質膜を不安定化する生物活性両親媒性物質である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  49. 少なくとも１つの第三または１つの第二の物質の極性液体中の溶解度が５ｘ１０-6Ｍ〜１Ｍである、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  50. 少なくとも１つの第三の両親媒性物質または少なくとも１つの第二の両親媒性物質が脂質二層膜の表面に吸着するが、上記拡張表面が形成される極性液体とよく混和するか、極性液体に溶解する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  51. 少なくとも１つの第三または１つの第二の物質が薬剤である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  52. 生物活性を備えた両親媒性化合物が、式
    Figure 2006505619
     （式中、
    ａ）Ｒａは疎水性基を表し、そしてＲｂ、Ｒｃ、およびＲｄは相互に独立してそれぞれ水素、Ｃｌ−Ｃ４−アルキル、２−ヒドロキシエチル、アリルまたはサイクルＣ３−Ｃ６−アルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表すか、またはラジカルＲｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうち２つがともに−ＨＮ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、−Ｎ（２−ヒドロキシエチル）−によってまたは酸素によって場合により割込まれたＣ４−またはＣ５−アルキレンを表し、あるいは；
    ｂ）ＲａおよびＲｂが２つの疎水性基であるか、またはともに疎水性基を表し、ＲｃおよびＲｄが相互に独立してそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリルまたはシクロＣ３−Ｃ６−アルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、あるいは
    ｃ）Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはともに、疎水性基を表し、そしてＲｄは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、そしてＡ-は薬学的に許容される酸のアニオンを表す）の置換アンモニウムの化合物であって、式
    Figure 2006505619
     （式中、Ｒａは疎水性基を表し、Ｙ+は、薬学的に許容される塩基のカチオンを表す）のカルボキシリックアシドとして、式
    Figure 2006505619
     （式中、Ｒａは疎水性基を表し、ＲｂおよびＲｃは相互に独立して、それぞれ水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す）のアルファ−アミノ酸化合物として、式
    Figure 2006505619
     （式中、Ｒａは疎水性基を表し、そしてＹ+は薬学的に許容される塩基のカチオンを表す）
    のホスホリックアシドモノエステルとして、または疎水性基Ｒａおよび親水性基としてイミダゾリン、イミダゾリジンまたはヒドラジノ基を持つ化合物の酸添加塩としての、置換アンモニウム化合物である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  53. 薬剤として作用できる、生物活性を備えた上記少なくとも１つの第三または１つの第二の両親媒性物質が、式１
    （式中、
    ａ）疎水性基が、酸素または硫黄原子に割り込まれることが可能である脂肪族炭化水素ラジカルであり、基−ＣＯ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはヒドロキシを含有してもよく、１〜３の単環、脂肪族または芳香族炭化水素ラジカルによって、二または三環、芳香族または部分飽和炭化水素ラジカルによって、単環、芳香族、部分飽和または飽和ヘテロ環によって、または二または三環、芳香族または部分飽和またはベンゾ縮合ヘテロ環によって置換されることが可能であり、あるいは単環、脂肪族または芳香族ラジカルまたは二環、芳香族またはベンゾ縮合炭化水素ラジカルでもよく、親水性基は、式
    Figure 2006505619
     （式中、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは相互に独立してそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４−水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは２−ヒドロキシエチルを表し、あるいは式中、ラジカルＲｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうち２つはともに、ピペリジノ、ピペラジニル、１−メチルピペラジニル、１−（２−ヒドロキシエチル−ピペラジニルまたはモルホリノを表し、および他のラジカルは水素を表す）
    の基であり、あるいは
    ｂ）疎水性基ＲａおよびＲｂは、１つまたは２つの単環、脂肪族または芳香族炭化水素ラジカルによって、あるいは置換された単環、芳香族、部分飽和または飽和ヘテロ環によって置換することができる２つの脂肪族炭化水素ラジカルであるか、あるいはＲａおよびＲｂはともに単環、芳香族、飽和、部分飽和またはベンゾ縮合ヘテロ環を表し、親水性基は、式
    Figure 2006505619
     （式中、ＲｃおよびＲｄは相互に独立してそれぞれ水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す）の基であり、あるいは
    ｃ）疎水性基はＲａ、ＲｂおよびＲｃによりともに形成され、芳香族、部分飽和またはベンゾ縮合へテロ環を表し、親水性基は式
    Figure 2006505619
     （式中、Ｒｄは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルを表し、Ａ-は、薬学的に許容される酸のアニオン、または疎水性基Ｒａが脂肪族炭化水素ラジカルである式２のカルボキシリックアシド塩であり、それは単環、芳香族炭化水素ラジカルによって、または二または三環式、芳香族または部分飽和炭化水素ラジカルによって、単環芳香族または部分飽和へテロ環によってあるいは二または三環式芳香族、部分飽和またはベンゾ融合へテロ環あるいはステロイドラジカルによって置換することが可能であり、あるいはＲａは単環、芳香族炭化水素ラジカル、または二または三環式、芳香族または部分飽和炭化水素ラジカル、単環、芳香族または二または三環式、芳香族部分飽和またはベンゾ縮合ヘテロ環であり、そしてＹ+が薬学的に許容される塩基である）の基である）
    の置換アンモニウム化合物である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  54. 薬剤として作用する上記少なくとも１つの第三または１つの第二の両親媒性物質が、置換アンモニウム化合物または対応する塩形成によりアンモニウム化合物に変換可能であるアミノ化合物、例えばセチルコリンクロリド、メタコリンクロリド、カルバコール、ムスカリン、ピロカルピン、アレコリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミンブロミド、セロトニン、ヒスタミン、トリプタミン、ブフォテニン、シビン、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ｎａｌｂｉｐｈｉｎｅ、フォルコジン、ペンタゾシン、ケタミン、メタゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、ペチジン、ｃｅｔｏｂｅｍｉｄｏｎ、ａｌｐｈａｐｈｒｏｄｉｎｅ、エトヘプタジン、プロジリジン、ｐｒｏｆａｄｏｌ、メサドン、ノルメサゾン、イソメサドン、ジピパノン、フェナドキソン、ｄｉｍｅｐｈｅｔｈａｎｏｌ、デキストロモラミド、Ｄ−プロポキシフェン、１−ベンジル−２−ジメチルアミノメチル−１−プロパニルオキシテトラリン、トラマドール、ジメチルチアンブテン、ジアンプロミド、フェナンプロミド、プロピラム、チリジン、メトフォリン、エトニタゼン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴクリプチン、メチセルギド、リスリド、ジメトチアジン、ｄｉｚｏｔｉｆｅｎ、ｏｘｅｔｏｒｏｎ、シプロへプタジン、プロカイン、クロロプロカイン、ヒドロキシプロカイン、プロポキシカインＩオキシ−ブプロカイン、プロポキシメタカイン、ピリドカイン、ロイシノカイン、ブタカイン ｐ テトラカイン、ヒドロキシテトラカイン、コルネカイン、ｅｄａｎ、ピペロカイン、シクロメチカイン、ｐａｒｅｔｈｏｘｙｓａｉｎｅ、ｓｔａｄａｃａｉｎ、シンコカイン、リドカイン、ピロカイン、ｇｒａｎｏｃａｉｎｅ、ブタニリカイン、トリカイン、メピバカイン、ブピバカイン、プリロカイン、ｃａｒｔｉｃａｉｎｅ、ジピペリドン、プロピコカイン、ジクロニン、プラモカイン、ｆｏｍｏｃａｉｎｅ、ｑｕｉｎｉｓｏｃａｉｎｅ、プロフェナミン、プロメタジン、ペリシアジン、ペリメタジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、ｔｒｉｆｌｕｍｐｒｏｍａｚｉｎｅ、トリフルオペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、ｐｉｐｅｒａｃｅｔａｚｉｎｅ、アセトフェナジン、ｅｔｈｙｍｅｍａｚｉｎｅ、ジメタクリン、オピプラモル、クロミプラミン、イミプラミン、デシミプラミン、トリミプラミン、クロロプロチキセン、チオチキセン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ドキセピン、チエピン、プロトリプチリン、ｐｒｏｔｈｉｐｅｎｄｙｌ、ｆｅｍｏｘｅｔｉｎ、シタロプラム、ジメリジン、ｔｒｅｂｅｎｚｏｍｉｎ、ビロキサジン、ノミフェンシン、ｆｅｍｏｘｅｔｉｎ、トラニルシプロミン、パージリン、エトリプタミン、フルラゼパム、メスカリン、Ｎアルファ、Ｎアルファ−ジメチル−トリプタミン、ブフォテニン、サイロシン、ｐｓｉｌｏｃｙｌｅｉｎ、スコポラミン、アトロピン、ベンザトロピン、トリヘキシフェニジル、シクリミン、プリジノール、ビピペリジン、プロシクリジン、カラミフェン、フェングルタルイミド、オルフェナドリン、クロルフェノキサミン、メチキセン、ドキサプラム、アンフェタミン、メタンフェタミン、プロピルヘキセドリン、プロリンタン、フェンカンファミン、メチルｐｈｅｎｉｄｏｌ、ピプラドロール、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、ｍｅｃｌｏｆｅｎｏｘａｔ、ナフチドロフリル、デキサンフェタミン、クロルフェンテルミン、フェンフルラミン、アンフェプラモン、フェンメトラジン、フェンジメトラジンｔｕｂｏｃｕｍａｒｉｎ、アルクロニウムクロリド、ガラミンｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ、ヘキサカルバコリンブロミド、パンクロニウムブロミド、スキサメトニウムクロリド、デカメトニウムブロミド、スコポラミンブチルブロミド、ベボニウムメチルサルフェート、バレタメートブロミド、メタンテリンブロミド、カミロフィン、ヘキサヒドロアジフェニン、アジフェニン、フェンカルバミド、ｂｅｎｚｙｃｌａｍｉｎｅ、ジタキソール、クロロキン、タモキシフェン、ｅｔｈａｍｏｘｙｔｒｉｐｈｅｔｏｌ、フェンベンザミン、ｔｒｉｐｅｌｅｎａｍｉｎ、クロルピラミン、メピラミン、メタフェニレン、メタピリレン、クロロピリレン、ｈｉｓｔｐｙｒｒｏｃｌｉｎ、ｂａｍｉｐｉｎ、ｔｈｅｎａｌｉｄｉｎｅ、クレミゾール、メトジラジン、イソチペンジル、ｏｘｏｍｅｎａｚｉｎｅ、ジフェンヒドラミン、メドリルアミン、クロロフェノキサミン、シラクロロフェノキサミン、カルビノキサミン、ジフェンピラリン、クレマスチン、アメト−ベンゾピエン、フェニラミン、クオロフェニラミン、ブロモフェニラミン、トリプロリジン、ｃｙｃｌｉｒａｍｉｎｅ、フェニンダミン、ジメチンデン、シプロへプタジン、ケトチフェン、エピネフリン（アドレナリン）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ドーパミン、ノルデフリン、エチルノルエピネフリン、イソプレナリン、イソエトリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、メタラミノール、フェレフリン、ヒドロキシアンフェタミン、メトキシフェナミン、メトキサミン、アルブテロール、エフェドリン、ノルエフェドリン、フェンフルラミン、フェニルプロパノールアミン、ホレドリン、チラミン、ジクロロイソプレナリン、ノルフェネフリン、オクトパミン、エチレフリン、アセブトロール、アテノロール、メトプロロール、トリプロロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ブニトロロール、ブプラノロール、タリノロール、フェンブトロール、ｖａｒｂｉａｎ（Ｒ、Ｓ−またはＳ−形）、プロパノロール、インデノロール、ピンドロール、メピンドロール、ナドロール、ブノロール、ソファロール、ニフェナロール、ｃａｂｅｔａｌｏｌ、ｂｕｆｅｎａｌｏｌ、レセルピン、レシナミン、ｓｙｒｉｎｇｏｐｉｎｅ、クロロテトラシクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメチルクロロテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、キニン、コンキニジン、キニジン、シンコニン、パマキン、ｐｒｌｍａｑｕｉｎｅ、ペンタキン、クロロキン、サントキン、ヒドロキシクロロキン、アモジアキン、メパクリン、ｂｉｇｕａｎｉｄ−１，３，５−トリアジン、プログアニル、ブロモグアニル、クロロプログアニル、ニトログアニル、シクログアニルエンボナート、ピリメタミン、トリメトプリム、ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ、ｈｙｃａｎｔｈｏｎｅ、ｍｉｒａｃｉｌ ＡまたはＢ、アマンタジン、シクロオクチルアミン、リマンタジン、プレドニゾロンジエチルアミノアセテートである、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  55. 上記の少なくとも１つの第三または１つの第二の両親媒性物質が置換アンモニウム化合物または塩形成によりアンモニウム化合物に変換できる対応するアミノ化合物としての役割を果たし、Ｒ１が低級アルキル、例えばメチルを表し、Ａが基Ｎ−νＲ１、酸素または硫黄を表し、およびＲ２が水素またはシアノを表す式の、抗うつ剤添加塩と；式
    Figure 2006505619
     （式中、Ｒ１は、低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば３−メチルアミノ−ｎ−プロピル、ジ低級アルキル−アミノ−低級アルキル、例えば３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピルまたは３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−ｎ−プロピルを表し、Ａはエチレンまたはビニレンを表す）の抗うつ剤の酸添加塩、あるいはアンフェタミン、メタンフェタミン、ベンズフェタミン、プロピル−ヘキセドリン、プロリンタン、フェンカムフィン、メチルフェニデート、ピプラドロール、フェンメトラジン、アジフェニン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、ノルデフリン、エチル−ノルエピネフリン、イソプレナリン、イソエトリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、メタラミノール、フェレフリン、ヒドロキシアンフェタミン、メトキシフェナミン、エフェドリン、ノルエフェドリン、ホレドリン、チラミン、ノルフェネフリン、オクトパミン、アセブトロール、アテノロール、トリプロロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ブニトロロール、ブプラノロール、タリノロール、フェンブトロール、ブフェトロール、ｖａｒｂｉａｎ（Ｒ、Ｓ−またはＳ−形）、レセルピン、レシナミン、ｓｙｒｉｎｇｏｐｉｎｅまたはプレドニゾロンジエチルアミノアセテートの酸添加塩の群から選択される化合物である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  56. 上記の少なくとも１つの第三または第二の両親媒性物質が、式１の置換アンモニウム化合物として、または塩形成によりアンモニウム化合物に変換できる対応するアミノ化合物、１−（２Ｒ−２−ヒドロキシ−３メチルアミノプロピル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］ビシクロ［２．２．２］オクタジエン、および２Ｒ，Ｓ−異性体混合物、マプロチリン、ベンゾオクタミン、３−メチルジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ジアゼピンヒドロクロリド，７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］−チエピノ［４，５−ｄ］アゼピンメタンスルホナート、３，１０−ジメチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピノ［４，５］アゼピンマレアート、クロミプラミン、オピプラモール、デシプラミン、イミプラミンまたはイミプラミンＮ−オキシド、エフェドリン、ノルエフェドリン、１−イソプロピルアミノ−３−［４−（２−メチルチオエトキシ）フェノキシ］プロパン−２−オール、１−イソプロピルアミノ−３−（２−ピロール−１−イルフェノキシ）−プロパン−２−オール、オクスプレノロール、プレナルテロール、アジフェニン、プレドニゾロンジエチルアミノアセテート、またはレセルピンとして薬剤の役割を果たす、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  57. 上記の少なくとも１つの第三または第二の両親媒性物質が、カルボキシリックアシド塩または塩形成によりカルボキシリックアシド塩に変換できるカルボキシリックアシド化合物、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシナート、プレドニゾロンナトリウムスクシナート、３，２０−ジオキソ−５β−プレグナン、ヒドロキシジオンスクシナートナトリウム、１１，２０−ジオキソ−３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン、アルファドロン、コーリックアシドまたはデオキシコーリックアシド塩、アルクロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、クリンダナク、フェンクロラク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、フェンクロフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピルプロフェン、ナプロキセン、ベンゾキサプロフェン、カルプロフェン、シクロプロフェン、メフェナミックアシド、フルフェナミックアシド、トルフェナミックアシド、メクロフェナミックアシド、ミフルミックアシド、クロニキシン、フルニキシン、インドメタシン、ｏｘｍｅｔａｃｉｎ、ｉｎｔｒａｚｏｌ、ａｃｅｍｅｔａｚｉｎ、ｃｉｎｍｅｔａｃｉｎ、ゾメピラク、トルメチン、ｃｏｌｐｉｒａｃ、チアプロフェニックアシド、ベンザダック、ＰＧＥ２（ジノプロストン）、ＰＧＦ２アルファ（ジノプロスト）、１５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＥ２、１５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＦ２アルファ（カルボプロスト）、（±）１５（Ｘｉ）−１５−メチル−１３，１４−ジヒドロ−１１−デオキシ−ＰＧＥ１（デプロスチル）、１５（Ｓ）−１５−メチル−１１−デオキシ−ＰＧＥ（ドキサプロスト）、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２アルファ、１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノール−ＰＧＦ２、またはＮ−メチルスルホニル−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノール−ＰＧＦ２アルファ（スルプロストン）、ナリキシジックアシド、シノキサシン、オキソリニックアシド、ピロニジックアシド、ピペニジックアシド、ペニシリンＧまたはＶ、フェネシチリン、プロピシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、シクラシリン、エピシリン、メシリナム、メチシリン、アズロシリン、スルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、カリンダシリン、アジドシリン、シクラジリン、セファクロール、セフロキシム、ｃｅｆａｚｌｕｒ、セファセトリル、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファログリシン、セファキシチン、セファロリジン、セフスロジン、セフォチアム、セファジジン、セフォニシド、セフォタキシム、セフメノキシム、セフチゾキシム、セファロチン、セフラジン、セファマンドール、セファノン、セファピリン、セフロキサジン、セファトリジン、セフトリキソン、セフォラニド、マクソラクタム、クラブラニックアシド、ｎｏｃａｒｄｉｃｉｎｅ Ａ、スルバクタム、アズトレオナム、チエナマイシン、クロラムブシルまたはメトトキサレートとして薬剤の役割を果たす、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  58. 上記の少なくとも１つの第三または第二の両親媒性物質が、薬剤の役割を果たし、副腎皮質抑制剤、β−抗アドレナリン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、駆虫薬、同化剤、麻酔剤、鎮痛剤、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化薬、抗喘息薬、気管支鎮痙薬（ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ）、抗生物質、制吐剤、抗癲癇薬、抗線維素溶解薬、抗痙攣薬、抗コリン作用薬、酵素、補酵素または対応する阻害剤、抗ヒスタミン薬、覚醒薬、薬剤活性の生物阻害剤、抗低張剤（ａｎｔｉｈｙｐｏｔｏｎｉｃ）、抗凝血剤、抗真菌剤、筋無力症治療薬、パーキンソン病またはアルツハイマー病用の薬剤、抗炎症薬、解熱剤、抗リウマチ剤、消毒薬、呼吸蘇生薬（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎａｌｅｐｔｉｃ）または呼吸刺激薬、気管支拡張剤、強心剤、化学療法薬、冠動脈拡張剤、細胞成長抑止剤、利尿薬、神経節遮断薬、グルココルチコイド、ａｎｔｉｆｌｅｗ ａｇｅｎｔ、止血剤、催眠薬、免疫グロブリンおよびその断片、免疫活性物質、生物活性カーボハイドレート、生物活性カーボハイドレート誘導体、避妊薬、偏頭痛治療薬、ミネラロコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、筋肉弛緩剤、麻薬、神経治療薬、神経弛緩薬、神経伝達物質またはその拮抗薬、小型ペプチド、小型ペプチド誘導体、眼科薬、交感神経興奮剤または交感神経遮断剤、副交感神経刺激剤または副交感神経遮断剤、疥癬薬、散瞳薬、精神刺激薬、鼻科薬、睡眠導入薬またはその拮抗薬、鎮静薬、鎮痙薬、抗結核薬、血管収縮薬または血管拡張薬、ウィルス抑制剤、外傷治療物質、または上述の薬剤の組合せとして作用する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  59. 薬剤含有率が、上記拡張表面を形成する３つの上記物質すべての総質量と比較して、０．１ｒｅｌ．％〜６０ｒｅｌ．％である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  60. 上記の少なくとも１つの第三または第二の物質が低分子量免疫調節剤である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  61. 上記の少なくとも１つの第三または第二の物質が生体触媒である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  62. 上記の少なくとも１つの第三または第二の物質がある生体物質の作用の低分子量作用薬または拮抗薬である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  63. 上記の少なくとも１つの第三または第二の物質が補酵素である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  64. 上記の少なくとも１つの第三または第二の物質がホルモンである、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  65. 上記の少なくとも１つの第三または第二の物質が、膜不安定化特性を備えた低〜中程度の重量のポリペプチドである、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  66. 上記のａｔ ｌａｓｔ １つの第二の物質がシクロオキシゲナーゼまたはリポキシゲナーゼ阻害剤であり、少なくとも１つの第三の物質が、好ましくはソルビタン−ポリオキシエチレン−アルキルまたは−アルキレンエステルのクラスに属する、あるいはポリオキシエチレン−アルキルまたは−アルキレンエーテルである、１〜１０μＭの範囲の溶解度を持つ非イオン性表面活性剤である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  67. 微小液滴をともに包囲する、少なくとも１つの第一の物質、少なくとも１つの第二のおよび少なくとも１つの第三の物質によって形成された膜の形で拡張表面を供給することによる、薬剤キャリア、薬剤デポーにおける、または他の種類の医療または生物用途のための、先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せの使用であって、薬剤である生物活性を備えた物質はが主に上記液滴表面と結合されるか、あるいは主に液滴に包含されて、次に薬剤が作用する予定の場所までキャリアによって運搬される、物質の組合せの使用。
  68. 特に生物学的、医学的、免疫学的、または化粧用の目的で温血動物の皮膚の中へ、またはそれを通じて、３つの両親媒性成分のうちの１つである活性成分を輸送する調合物の製造のための、先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せの使用。
  69. 生物学的、化粧用および／または薬学的活性剤の調合物の形での、先行請求項のいずれかに記載の組合せを調製する方法であって、
    −少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の物質によって形成された上記拡張表面が少なくとも１つの第一の物質のみよりも適合性であり、少なくとも１つの第二の物質のみによって形成された表面が小型凝集体を形成するように、上記媒体に接触したときに拡張表面をともに形成する少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の物質を選択するステップと；代わりに
    −少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の物質によって形成される上記拡張表面が少なくとも１つの第一の物質のみよりも適合性であり、少なくとも１つの第三の物質のみによって形成された表面が、もしこの物質が自己凝集性でない場合に小型凝集体形成するように、上記媒体に接触したときに拡張表面をともに形成する少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の物質を選択するステップと；および
    −生じた少なくとも三成分の組合せの表面が少なくとも１つの第一および１つの第二の物質のみから調製された表面よりも、または少なくとも１つの第一および１つの第三の物質のみによって形成された表面よりもなお適合性であるように、少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物質から上記組合せを生成して、最終調製物を得るために、制御された機械的断片化によって形成された上記拡張表面に上記第三の物質が少なくとも部分的に包含されるように、少なくとも１つの第三の物質の存在下で、または少なくとも１つの第三の物質と混合される前に、少なくとも２または３すべての上記物質の組合せを、制御された機械的断片化によって懸濁物に加えるステップと；
    を含む方法。
  70. 上記の制御された機械的断片化の手段が、濾過、圧力変化または機械的均質化、振とう、攪拌または混合を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  71. 液体媒体懸濁物の特性が、請求項１から６５のいずれか一項に一致する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  72. 上記活性剤が抗糖尿病薬、成長因子、免疫調節剤、酵素、認識分子、副腎皮質抑制剤、抗アドレナリン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、駆虫薬、同化剤、麻酔剤、鎮痛薬、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化薬、抗喘息薬、気管支鎮痙薬（ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ）、抗生物質、ａｎｔｉｄｒｅｐｒｅｓｓｉｖａ、抗精神病剤、ａｎｔｉｄｏｔｓ、制吐剤、抗癲癇薬、抗線維素溶解薬、抗痙攣薬、抗コリン作用薬、酵素、補酵素または対応する阻害剤、抗ヒスタミン薬、覚醒薬、薬剤活性の生物阻害剤、抗低張剤（ａｎｔｉｈｙｐｏｔｏｎｉｃ）、抗凝血剤、抗真菌剤、筋無力症治療薬、パーキンソン病またはアルツハイマー病用の薬剤、抗炎症薬、解熱剤、抗リウマチ剤、消毒薬、呼吸蘇生薬（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎａｌｅｐｔｉｃ）または呼吸刺激薬、気管支拡張剤、強心剤、化学療法薬、冠動脈拡張剤、細胞成長抑止剤、利尿薬、神経節遮断薬、グルココルチコイド、ａｎｔｉｆｌｅｗ ａｇｅｎｔ、止血剤、催眠薬、免疫活性物質、避妊、偏頭痛治療薬、ミネラロコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、筋肉弛緩剤、麻薬、神経治療薬、神経弛緩薬、神経伝達物質またはその拮抗薬、ペプチド、ペプチド誘導体、眼科薬、交感神経興奮剤または交感神経遮断剤、副交感神経刺激剤または副交感神経遮断剤、疥癬薬、散瞳薬、精神刺激薬、鼻科薬、睡眠導入薬またはその拮抗薬、鎮静薬、鎮痙薬、抗結核薬、血管収縮薬または血管拡張薬、ウィルス抑制剤、外傷治療物質、または上述の薬剤の組合せを含む群より選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  73. 上記の少なくとも３つの両親媒性物質が、そういうものとして使用されるか、あるいは水または水混和性流体を含む生理学的に適合する極性流体中に、あるいは溶媒和仲介剤（ｓｏｌｖａｔｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）中に極性溶液とともに溶解されるかのどちらかである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  74. 上記極性溶液が二層膜を不安定化する少なくとも１つの表面活性剤または表面活性剤状両親媒性物質、およびさらに少なくとも１つの膜不安定化、生物活性成分または追加の表面活性剤を含有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  75. 上記表面の形成が、流体相への物質添加、逆相からの蒸発によって、注射または透析によって、あるいは機械的応力の補助を用いて誘発される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  76. 上記表面の形成が濾過によって誘発され、濾材が０．０１μｍ〜０．８μｍの孔直径を持ち、孔直径の好ましい選択が所望の最終凝集体寸法によって変わる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  77. 複数のフィルタを連続して、または並列して使用する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  78. 上記薬剤およびキャリアが上記拡張表面の形成後に、少なくとも部分的に結合するように作成される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  79. 薬剤分子が結合させられる上記拡張表面が、好都合である場合には適切な濃縮物または凍結乾燥物から、調合物利用の直前に作成される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  80. いずれかの先行請求項に記載の物質の組合せに基づいた薬学的組成物を含む容器。
  81. いずれかの先行請求項に記載の物質の組合せに基づいた薬学的組成物を含む少なくとも１つの容器を含むパッケージ。
  82. 温血動物に対する治療効果を生成するための、上述の請求項のいずれかに記載の物質の組合せに基づく薬学的組成物をそのような動物の体表または体内で利用することによる、方法。
  83. 利用された薬物の用量および治療的利用の結果を制御するために、各種の投与量が選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  84. 薬剤を含まない凝集体懸濁物に、投与の前日中に、好ましくは生じた調合物を体内または体表に投与する３６０分前、さらに好ましくは６０分前およびなおさらに好ましくは３０分前に、それと結合する薬剤が装荷される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  85. 治療活性を備えた薬学的組成物の少なくとも１用量が投与されることを特徴とする、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  86. 明確なバリア中の各種の孔を通じて薬剤を運搬する貫通物の流量が、バリアに作用する適切な駆動力または圧力の関数として決定され、そしてデータが、調合物または利用をさらに最適化するために次に使用される特性曲線によって好都合に説明される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  87. 特性、例えば貫通性対圧力曲線が式（*）または同等物によって解析される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  88. ３つの上記両親媒性成分をすべて含む拡張表面凝集体の適合性が通例の測定値の少なくとも２０％、または標準偏差の少なくとも２倍のどちらか小さいほうだけ、対応する濃度で使用される少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の両親媒性成分を含む拡張表面凝集体の適合性、または対応する濃度で使用される少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の両親媒性成分を含む拡張表面の適合性のどちらか小さいほうを超える、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  89. ３つの上記両親媒性成分をすべて含む拡張表面凝集体の適合性が通例の測定値の少なくとも３０％だけ、対応する濃度で使用される少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の両親媒性成分を含む拡張表面凝集体の適合性、または対応する濃度で使用される少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の両親媒性成分を含む拡張表面の適合性のどちらか小さいほうを超える、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  90. ３つの上記両親媒性成分すべてを含むＥＳＡ中の上記の少なくとも１つの第二および上記の少なくとも１つの第三の化合物の総濃度が、少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の化合物を含むＥＳＡ中の上記の少なくとも１つの第二の化合物の濃度および少なくとも１つの第一の化合物の対応する濃度と等しいかそれ以下である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  91. ３つの上記両親媒性成分すべてを含むＥＳＡ中の上記の少なくとも１つの第二および上記の少なくとも１つの第三の化合物の総濃度が、少なくとも１つの第一の化合物の対応する濃度における、少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の化合物を含むＥＳＡ中の上記の少なくとも１つの第三の化合物の濃度と等しいかそれ以下である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  92. 適合性が、Ｐmax値の約６０％付近でしばしば選択され、好ましくは５７％である、Ｐmax値の規定の割合に一致するｐ*値の逆数値として表現される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
  93. １つが膜形成であり、そして１つが第一の膜不安定化化合物である、２つの両親媒性化合物のみをそうでなければ含むＥＳＡの適合性を上昇させる、少なくとも第二の膜不安定化化合物としての、１つの膜形成化合物および２つの膜不安定化化合物を含む対応する三成分ＥＳＡを得るための、追加の少なくとも第三の両親媒性成分の使用であって、後者の種類のＥＳＡが前者のＥＳＡより高い適合性を持つための使用。
  94. 先行請求項１から９３のいずれかに記載の組合せにおける、請求項９３に記載の第三の両親媒性成分の使用。
  95. 液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物であって：
    少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；
    少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；
    少なくとも１つの第三の両親媒性成分と；
    を含み、第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり；第二のおよび第三の成分が膜不安定化成分であり；
    第三の成分が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり；そして
    それにより凝集体が、２５％を超えて凝集体直径を変化させることなく、貫通前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を備えた半透性バリアを貫通することができる、
    液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物。
  96. 液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物であって：
    少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；
    少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；
    少なくとも１つの第三の両親媒性成分と；
    を含み、第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり；第二のおよび第三の成分が膜不安定化成分であり；
    第三の成分がＮＳＡＩＤであり；そして
    それにより第一および第二の（しかし第三のでない）成分、または第一および第三の（しかし第二のではない）成分を含み、第二または第三の成分が第一の成分の濃度に対する相対濃度Ｘにて存在する拡張表面凝集体が、第一、第二および第三の成分をともに含む拡張表面凝集体よりも孔横断前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を備えたバリアを克服する低い傾向を持ち、それにより組合された第二および第三の成分の濃度が相対濃度Ｘと同じかそれ以下である、
    液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物。
  97. 上記拡張表面凝集体が膜に包囲された液体充填小胞であり、上記第一の成分が膜形成脂質であり、そして上記第二および第三の成分が膜不安定化成分である、請求項９５または９６に記載の懸濁物。
  98. 液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物であって：
    少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；
    少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；
    少なくとも１つの第三の両親媒性成分と；
    を含み、第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり；第二のおよび第三の成分が膜不安定化成分であり；
    第三の成分が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり；そして
    それにより拡張表面凝集体が無傷の哺乳類皮膚を貫通し、それゆえ皮膚への溶液中の同じＮＳＡＩＤ塗布の結果と比較して、皮膚中のＮＳＡＩＤ濃度を上昇させることおよび／または皮膚を超えたＮＳＡＩＤ分布の到達を増大させることが可能である、
    液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物。
  99. 上記拡張表面凝集体が膜に包囲された液体充填小胞であり、上記第一の成分が膜形成脂質であり、そして上記第二および第三の成分が膜不安定化成分である、請求項９８に記載の懸濁物。
  100. 第三の（ＮＳＡＩＤ）成分がケトプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセンまたはピロキシカムである、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
  101. 第一の成分がホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジックアシド、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、スフィンゴリン脂質、グリコスフィンゴ脂質、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン、またはガングリオシドから成る群より選択される、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
  102. 第一の成分が生物、好ましくは植物源、特にダイズ（マメ）、オリーブ、サフラワーまたはヒマワリ、アマニ、オオマツヨイグサ、サクラソウ、またはキャスターオイルなどのホスファチジルコリンである、請求項１０１に記載の懸濁物。
  103. 第二の成分が表面活性剤である、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
  104. 表面活性剤が約５ｘ１０-7Ｍ〜約１０-2Ｍの範囲の液体媒体中での溶解度を持つ、請求項１０３に記載の懸濁物。
  105. 表面活性剤が１０〜２０の、さらに良好には１２〜１８の、そして最も好ましくは１３〜１７の親水性親油性比（ＨＬＢ）を持つ、請求項１０３に記載の懸濁物。
  106. 表面活性剤が非イオン性表面活性剤の群より選択され、好ましくはポリエチレングリコール−長脂肪鎖エステルまたは−エーテルからのポリエチレングリコール−ソルビタン長脂肪鎖エステル、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エステルまたは−エーテル、あるいは表面活性剤状非イオン性リン脂質である、請求項１０２に記載の懸濁物。
  107. 第一の成分がホスファチジルコリンであり、第三の（ＮＳＡＩＤ）成分がケトプロフェン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、またはピロキシカムである、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
  108. 第二の成分が非イオン性表面活性剤であり、好ましくはポリエチレングリコール鎖がポリヒドロキシエチレン極性基によって潜在的に置換される、ポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、ポリエチレングリコール−長脂肪鎖エステルまたはポリエチレングリコール−長脂肪鎖エーテル型であるか、あるいは表面活性剤状非イオン性リン脂質である、請求項１３に記載の懸濁物。
  109. 凝集体が孔を貫通する前の平均凝集体直径が、平均孔直径より少なくとも４０％大きい、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
  110. 第一の成分および第二の成分が液体媒体中の溶解度において、平均で少なくとも１０倍異なる、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
  111. 第一の成分および第二の成分が液体媒体中の溶解度において、平均で少なくとも２倍異なる、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
  112. 少なくとも３つの両親媒性物質の総乾燥質量が０．０１重量％〜５０重量％である、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
  113. 少なくとも３つの成分によって形成された拡張表面が、平均半径１５ｎｍ〜５０００ｎｍに相当する平均曲率を持つ、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
  114. 少なくとも１つのさらなる膜不安定化成分が低級脂肪族アルコールである、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
  115. 請求項９５から１１４に記載の懸濁物を含む薬学的調製物。
  116. 水性媒体中の液体充填小胞の懸濁物を含む薬学的調製物であって、小胞が少なくとも１つの脂質成分から形成された膜によって包囲され、少なくとも２つの膜不安定化成分を含み、
    それにより第一および第二の（しかし第三のでない）成分、または第一および第三の（しかし第二のではない）成分を含み、第二または第三の成分が第一の成分の濃度に対する相対濃度Ｘにて存在する拡張表面凝集体が、第一、第二および第三の成分をともに含む拡張表面凝集体よりも孔横断前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を備えたバリアを克服する低い傾向を持ち、それにより組合された第二および第三の成分の濃度が相対濃度Ｘと同じかそれ以下である、
    薬学的調製物。
  117. 水性媒体中の液体充填小胞の懸濁物を含む薬学的調製物であって、小胞が少なくとも１つの脂質成分から形成された膜によって包囲され、少なくとも３つの膜不安定化成分を含み、
    膜不安定化成分が表面活性剤、非ステロイド性抗炎症薬、および／または低級脂肪族アルコールを含み、それにより膜不安定化成分が哺乳類皮膚を貫通する小胞機能を向上させ、それゆえ皮膚への溶液中の同じＮＳＡＩＤ塗布の結果と比較して、皮膚中および皮膚を超えたＮＳＡＩＤ分布の到達を増大させる、
    薬学的調製物。
  118. 第一の成分がホスファチジルコリンであり、第三の成分がＮＳＡＩＤ、例えばケトプロフェン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、またはピロキシカムである、請求項１１７に記載の薬学的調製物。
  119. 表面活性剤が非イオン性表面活性剤の群より選択され、好ましくはポリエチレングリコール−長脂肪鎖エステルまたは−エーテルからのポリエチレングリコール−ソルビタン長脂肪鎖エステル、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エステルまたは−エーテル、あるいは非イオン性、表面活性剤状リン脂質である、請求項１１７に記載の薬学的調製物。
  120. アルコールがｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、１，２−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、またはエタノールである、請求項１１７に記載の薬学的調製物。
  121. 溶液中および拡張表面凝集体中のＮＳＡＩＤの見かけの解離定数（ｐＫａ）の対数を超え、後者のｐＫａが前者よりも高い、請求項１１７に記載の薬学的調製物。
  122. バルクｐＨ値が６．４〜８．３であり、さらに好ましくは６．７〜８であり、最も好ましくは７〜７．７である、請求項１１７に記載の薬学的調製物。
  123. バルクイオン強度が０．００５〜０．３であり、なお良好には０．０１〜０．２であり、最良には０．０５〜０．１５である、請求項１１７に記載の薬学的調製物。
  124. 調合物粘度が５０ｍＰａ ｓ〜３０，０００ｍＰａ ｓであり、好ましくは１００ｍＰａ ｓ〜１０，０００ｍＰａ ｓであり、さらに好ましくは２００ｍＰａ ｓ〜５０００ｍＰａ ｓであり、および最も好ましくは４００ｍＰａ ｓ〜２０００ｍＰａである、請求項１１７に記載の薬学的調製物。
  125. 第一の、すなわちリン脂質、成分および第三の、すなわちＮＳＡＩＤ、成分が、懸濁物中に１０／１〜１／１の相対モル比で存在する、請求項１１７に記載の薬学的調製物。
  126. 第一の、すなわちリン脂質、成分、および第二の、すなわち表面活性剤、成分が、懸濁物中に４０／１〜４／１の相対モル比で存在する、請求項１１７に記載の薬学的調製物。
  127. 管またはそうでなければパッケージの形で、請求項１１５から１２６のいずれか一項に記載の薬学的調製物の、少なくとも１用量を含むキット。
  128. 請求項１１４から１２７のいずれか一項に記載の薬学的調製物を温血哺乳類の皮膚に塗布することによる、末梢痛および／または炎症を治療するための方法。
  129. ドラッグデリバリーの深さを制御するために、面積あたりの各種調合物用量が選択される、請求項１２８に記載の方法。
  130. 薬学的調合物が非閉塞性パッチで利用される、請求項１２７および１２８に記載の方法。
  131. ＮＳＡＩＤ分子を皮膚下および皮下筋肉内、および／または皮下関節に送達するための、先行請求項のいずれかに記載の経皮キャリアの使用。
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