JP2006505619A - 半透性バリアを介した向上した輸送のための、およびインビボでの、特に皮膚を介した非侵襲性薬剤利用のための、少なくとも3つの両親媒性物質を含む、向上した変形性を備えた凝集体 - Google Patents
半透性バリアを介した向上した輸送のための、およびインビボでの、特に皮膚を介した非侵襲性薬剤利用のための、少なくとも3つの両親媒性物質を含む、向上した変形性を備えた凝集体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
−上記の少なくとも1つの第一の物質が自己凝集する傾向を持ち、上記液体媒体中で上記の少なくとも1つの第二および上記1つの第三の物質よりも少なくとも10倍溶解性が低く、第一に拡張表面を形成させ、
−上記の少なくとも1つの第二の物質が、上記液体媒体中で上記の少なくとも1つの第一の物質よりも少なくとも10倍溶解性が高く、少なくとも1つの第一の物質のみを含有する表面よりも少なくとも2倍小さく拡張される表面をそれ自体で形成する傾向があるか、または表面の形成を補助し、
−上記の少なくとも1つの第三の物質も、上記液体媒体中で第一の物質よりも少なくとも10倍溶解性が高く、上記第一の物質の自己凝集体よりも少なくとも10倍小さい凝集数で自己凝集体を場合により形成し;そして
−上記の少なくとも1つの第一の、少なくとも1つの第二のおよび少なくとも1つの第三の物質を平衡状態で含む上記拡張表面が、同じ濃度において、そして場合によって、上記の第一の両親媒性化合物(MFC)の非存在時の物理化学効果の調整後に、少なくとも1つの第二または1つの第三の物質のみにより形成された表面よりも少なくとも50%大きい拡張表面を有する、
組合せを提供することである。
Saggregate=naSmolecule
Smoleculeは、例えばラングミュア(Langmuir)トラフ内で、あるいは回折測定または反射測定法を用いて直接測定できるか、あるいはどの適切なコンピュータモデル(例えばHyperChem)によっても計算することができる。
Saggregate=(二層、na)=0.5Saggregate(単層、na)
raggregate=(Saggregate/4TT)0.5
他の凝集体形態は、適切な式の改変が必要である。
1)各種の輸送駆動トランスバリア圧力delta pについて、半透性バリアを通じた凝集体懸濁物の流量jaを(例えば重量測定により)測定する;
2)各測定流量値を対応する駆動圧力値で割ることによって、所与の懸濁物についてバリア貫通性Pの圧力依存を計算する:
P(delta p)=ja(delta p)/delta p;
3)終了および開始小胞直径の比2rves(delta p)/2rves,0(式中、2rves(delta p)/は、delta pによって駆動された半透性バリア通過後の小胞直径であり、2rves,0は開始小胞直径である)を(例えば動的光散乱によって)監視し、必要ならば流量−速度効果の補正を行う;
4)凝集体の高い適合性および安定性の共存範囲を決定するために、両方のデータセットP(delta p)対rves(delta p)/rves,0を整合させる;以下の例示スキームで図式的に定義される必要な圧力値p*および最大貫通性値Pmaxによって、Maxwell近似の枠組み内で実験の貫通性データをパラメータ化することも有用であるが、絶対的に必須ではない。
NSAID 一部の一般商標名
アセトアミノフェン タイレノール
キミキフガ Artrol
コリンサリチレート−Mgサリチレート Trilisate
ジクロフェナク Na塩として:アポ−ジクロ、アポ−ジクロSR、Arthrotec、ジクロフェナクEct、ノボ−ジフェナク、ノボ−ジフェナクSR、Nu−ジクロ、タロ−ジクロフェナク、ボルタレン、ボルタレンSR;K塩として:ボルタレン・ラピード
ジフルニサル アポ−ジフルニサル、ドロビッド、ノボ−ジフルニサル、Nu−ジフルニサル
エトドラク ウルトラドール
フェノプロフェンカルシウム ナフロン
フロクタフェニン イダラック
フルルビプロフェン ANSAID、アポ−フルルビプロフェンFC、フロベン、フロベンSR、ノボ−フルルプロフェン、Nu−フルルビプロフェン
イブプロフェン アクティプロフェン、アドヴィル、アドヴィルCold & Sinus、Amersol、アポ−イブプロフェン、エキセドリンIB、メディプレン、モトリン、モトリンIB、ノボ−プロフェン、ヌプリン、Nu−イブフロフェン
インドメタシン アポ−インドメタシン、インドシド、インドシドSR、インドレク、ノボ−メタシン、Nu−インド、プロ−インド、ロダシン
ケトプロフェン アポ−ケト、アポ−ケト−E、ノボ−ケト、ノボ−ケト−Ec、Nu−ケトプロフェン、Nu−ケトプロフェン−E、オルヂス、オルヂスE、オルヂスSR、Oruvail、PMS−ケトプロフェン、PMS−ケトプロフェン−E、Rhodis、Rhodis−EC
ケトロラックトロメタミン Acular、トラドール
マグネシウムサリチレート Back−Ese−M、ドアンズ・バックエイク・ピル、Herbogesic
メフェナミックアシド ポンスタン
ナブメトン レラフェン
ナプロキセン アポ−ナプロキセン、ナプロシン、アプロシン−E、ナキセン、ノボ−ナプロックス、Nu−ナプロックス、PMS−ナプロキセン;またはナトリウム形で:アナプロックス、アナプロックスDS、アポ−ナプロ−Na、ナプロキシン−Na、ノボ−ナプロックスナトリウム、シンフレックス、シンフレックスDS
オキシフェンブタゾン オキシブタゾン
フェニルブタゾン アルカフェニル、アルカフェニルブタゾン、アポ−フェニルブタゾン、ブタゾリジン、ノボ−ブタゾン、フェニロンプラス
ピロキシカム アポ−ピロキシカム、フェルデン、Kenral−ピロキシカム、ノボ−ピロカム、Nu−ピロックス、PMS−ピロキシカム、プロ−ピロキシカム、Rho−ピロキシカム
サルサラート ジスアルシド
ナトリウムサリチレート アポ−スリン、ドッズ、ドッズ・エクストラ・ストレングス、スリンダク、クリノリル、ノボ−サンダク、Nu−スリンダク、スリンダク
テノキシカム モビフレックス
チアプロフェニックアシド アルバートチアフェン、アポ−チアプロフェニック、スルガム、スルガムSR
トルメチンナトリウム ノボ−トルメチン、トレクチン
本発明は、1つは膜形成性であり、そして少なくとも2つは膜不安定化性である、少なくとも3つの両親媒性成分との複合ESAの懸濁物であって、適切な、例えば薬学的に許容される極性液体媒体中で懸濁され、そして両親媒性物質のうちの1つに相当する少なくとも1つの生物活性化合物を装荷される複合ESAの懸濁物について述べる。そのような比較的大型の凝集体の不可欠な特性は、孔半径が著しく、すなわち少なくとも25%およびしばしば40%超、またはさらに良好には50%超、そして最も好ましくは70%を超えて、バリア横断前の平均凝集体半径よりも小さい場合でも、半透性バリア中の孔を貫通する能力である。本文書で紹介する凝集体の別の重要な特性は、2つの膜不安定化成分の一方の比較的低い濃度であり、それはこの成分が独立してその目的で使用される場合に高い凝集体形状変形性を達成するために必要な濃度よりも低い。高い凝集体変形性は、実際に有用な、すなわち懸濁媒体の流量に桁が接近するような、バリアを通じた十分に高い懸濁物流量に達するための前提条件である。もう一方の必要な条件はバリア横断後の平均凝集体半径が孔半径よりも、なお少なくとも40%、さらに頻繁には少なくとも50%および最も通例では少なくとも100%大きいことを確保する、十分な凝集体安定性である。半透性バリアを横断できる、凝集体の高い変形性および十分な安定性は、凝集体適合性という用語にサブサマライズされ(sub−summarised)、aaとしてパラメータ化される。高度に適合性の複合凝集体は、半透性バリア、例えば哺乳類皮膚などを通じて活性成分を輸送するその能力が優れている。
a)Raは疎水性基を表し、そしてRb、Rc、およびRdは相互に独立してそれぞれ水素、Cl−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、アリルまたはサイクルC3−C6−アルキル−C1−C3−アルキルを表すか、またはラジカルRb、Rc、およびRdのうち2つがともに−HN−、−N(C1−C4−アルキル)−、−N(2−ヒドロキシエチル)−によってまたは酸素によって場合により割込まれたC4−またはC5−アルキレンを表し、あるいは;b)RaおよびRbが2つの疎水性基であるか、またはともに疎水性基を表し、RcおよびRdが相互に独立してそれぞれ、水素、C1−C4−アルキル、アリルまたはシクロC3−C6−アルキル−C1−C3−アルキルを表し、あるいはc)Ra、RbおよびRcはともに、疎水性基を表し、そしてRdは水素またはC1−C4−アルキルを表し、そしてA-は、薬学的に許容される酸のアニオンを表す)
の置換アンモニウム化合物のクラスに、式
のホスホリックアシドモノエステルとして、または疎水性基Raおよび親水性基としてイミダゾリン、イミダゾリジンまたはヒドラジノ基を持つ化合物の酸添加塩として、
属することが可能である。
の基である。
薬物として使用できる式1の置換アンモニウム化合物において、c)の場合、Ra、RbおよびRcは、疎水性基を形成し、場合により置換された芳香族、部分飽和またはベンゾ縮合へテロ環をともに表す。親水性基は式
同じ出願者による以前の特許出願におけるテスト小胞懸濁物の輸送に対するバリア抵抗は、「浸透」抵抗と呼ばれた。本文書においては、バリアを通じて拡散(=浸透)するのではなく、むしろバリアを貫通するという事実を強調するために、さらに正確な用語「貫通」抵抗が使用される。
組成:
37.74−84.5mg エタノール性溶液として導入された、ダイズからのホスファチジルコリン(SPC,〜85%純度、MFC)
SPC/EtOH=1/1VNおよび約10%の荷電リン脂質を含有(おそらくアニオン性ホスファチジルグリセロール)
187−34.9mg ポリソルベート(Tween 80、医薬品等級;MDC1)
5.6−20rel.mol% リン脂質を所与の量で置換するナトリウムドデシルサルフェート(SDS、p.a.;MDC2)
ad 1ml 等張ホスフェート緩衝液(pH=7.2)
組成:
14.2mg ポリソルベート(Tween 80)
85.8mg 実施例1〜120と同様の、ダイズからのホスファチジルコリン(SPC)
0−17.5rel.mol% SPCに関して、リン脂質を所与の量で置換するナトリウムドデシルサルフェート(SDS)
ad 1ml 等張ホスフェート緩衝液(pH=7.2)
組成:
[52.1mg ダイズからのホスファチジルコリン(SPC)、実際の量=52.2mg−のNa Chol量
45.2mg ポリソルベート(Tween 80)
5,10,15mol% ナトリウムコレート=Na Chol(懸濁物中のSPCに対して)
ad 1ml 等張ホスフェート緩衝液(pH=7.2)
組成:
表2を参照 ダイズからのホスファチジルコリン(SPC)
表2を参照 ケトプロフェン、ナトリウム(KT);
表2を参照 Tween 80、表2を参照
Ad 1ml ホスフェート緩衝液(pH=7.2)
組成:
75.0mg 飽和エタノール性溶液として使用される、ダイズからのホスファチジルコリン(SPC)
SPC量=75mg−表3に与えるBrij 98含有量
25.0mg ケトプロフェン、ナトリウム(KT)
表3を参照 Brij 98
Ad 1ml ホスフェート緩衝液(pH=7.2)
組成:
100mg 総脂質(TL、SPCおよびTween 80を含む)
表4を参照 ダイズからのホスファチジルコリン(SPC)
表4を参照 Tween 80
表4を参照 ジクロフェナク
表4を参照 エタノール(EtOH)
5.25 ベンジルアルコール
Ad 1g 154mM ホスフェート緩衝液、pH=7.2
組成:
80.0−71.4mg ダイズからのホスファチジルコリン(SPC)
20−28.6mg ケトプロフェン、ナトリウム(KT)、一定の両親媒性物質量を達成するために、懸濁物中のSPCを置換
ad 1ml ホスフェート緩衝液、pH=7.2、必要ならばNaOHによって再調節
組成:
75.0、75.0、37.7mg ダイズからのホスファチジルコリン(SPC)
25.0、25.0、0.0mg ケトプロフェン、ナトリウム(KT)
0.0、25.4、62.3mg Tween 80
0.0、0.0、37.7mg エタノール
ad 1ml ホスフェート緩衝液(pH=7.2)
凝集体の組成:
75.0mg ダイズからのホスファチジルコリン(SPC)、実際の値は:75mgである−Tween 80量(mg)
25.0mg ケトプロフェン、ナトリウム(KT)
以下の表を参照 Tween 80
ad 1ml ホスフェート緩衝液(pH=7.2)
参照緩衝液: ホスフェート緩衝液(pH=7.2)
参照Tfs小胞は、等モル(50/50mol/mol)のSPC/Tween 80混合物から調製された。
組成:
43.65mg ダイズからのホスファチジルコリン(+95%=PC)
72.00mg Tween 80
34.35mg ケトプロフェン
6.08mg ナトリウムヒドロキシド
5.25mg ベンジルアルコール
36.51mg エタノール96%
ad 1g 154mM ホスフェート緩衝液、pH=7.4
組成:
66.71mg ダイズ−ホスファチジルコリン
11.00mg Tween 80
22.21mg ケトプロフェン
0.00/66.71mg エタノール(EtOH;それぞれ実施例16および17)
11.56mg NaOH(30%)
0.50mg Naメタビスルファイト
1.00mg ジナトリウムエデテート(EDTA)
0.20mg ブチルヒドロキシトルエン(BHT)
1.46mg メチルパラベン
1.00mg リナオロール
5.25mg ベンジルアルコール
ad 1g 7.8mM ホスフェート緩衝液、pH=7.2
組成:
75mg ダイズからのホスファチジルコリン(SPC)、
25mg ケトプロフェン、ナトリウム(KT)
以下の表を参照 Tween 80(SPCを参照したmol%)
ad 1ml 水または50mM緩衝液(pH=7.2)
組成:
75.0mg ダイズからのホスファチジルコリン(SPC)、
25mg ケトプロフェン、ナトリウム(KT)
12.4mg Tween 80
ad 1ml 緩衝液pH=7.2およびpH=7.7
組成:
100mg/ml 大型の単層小胞懸濁物としてのダイズからのホスファチジル
コリン(SPC)
254mg/ml 溶液中のケトプロフェン、ナトリウム(KT)
緩衝液pH=7.2およびpH=7.7
SPC凝集体懸濁物中のKTの上昇する相対比を生じるために
実験中に混合。
組成:
75.0mg ダイズからのホスファチジルコリン(SPC、飽和エタノール性溶液と
して使用)実際の数値は:75mgである−Brij含有量
25.0mg ケトプロフェン、ナトリウム(KT)
以下の表を参照 Brij 98
ad 1ml ホスフェート緩衝液(pH=7.2)
KT調合物Bの組成(175を除く):
重量%
2.857 ケトプロフェン
7.143 ホスファチジルコリン
3.000 グリセロール
2.087 ナトリウムヒドロキシド、50%(FCC)
0.120 ホスフェート緩衝塩
0.100 リナオロール
0.100 ジナトリウムエデテート EDTA
1.250 Carbomer 974
0.100 Carbomer 1342
1.000 プロピレングリコール
0.200 エチルパラベン
0.525 ベンジルアルコール
0.020 ブチル化ヒドロキシトルエン
81.499 水
重量%
2.290 ケトプロフェン
6.870 ダイズホスファチジルコリン(SPC)
0.850 ポリソルベート(Tween 80)
3.651 エタノール96%
0.930 NaOH(ナトリウムヒドロキシド)
0.235 ホスフェート緩衝塩
0.050 ナトリウムメタビスルファイト
0.020 ブチルヒドロキシトルエン(BHT)
0.100 ジナトリウムエデテート(EDTA)
0.250 メチルパラヒドロキシベンゾアート
0.525 ベンジルアルコール
0.100 リナオロール
1.250 Carbomer(カルボポール980)
3.00 グリセロール
79.879 水
キャリア懸濁物中のケトプロフェンの組成(KT―Tfs溶液):
重量%
3.435 ケトプロフェン(KT)
10.305 ダイズホスファチジルコリン(SPC)
1.275 ポリソルベート(Tween 80)
5.477 エタノール96%
0.533 NaOH(ナトリウムヒドロキシド)
0.235 ホスフェート緩衝液塩
0.050 ナトリウムメタビスルファイト
0.020 ブチルヒドロキシトルエン(BHT)
0.100 ジナトリウムエデテート(EDTA)
0.250 メチルパラヒドロキシベンゾアート
0.525 ベンジルアルコール
0.100 リナオロール
3.00 グリセロール
74.695 水
第一の四成分が1.5倍に希釈され、pH=7.2に緩衝されたCarbomer(カルボポール980)が最終濃度1.25重量%となるように含まれていることを除いて、実験179と同様。
Claims (131)
- 好ましくは二層状である1つまたは少数の混合両親媒性物質コーティングを備えた拡張表面(ESA)を持つ対応する混合両親媒性物質凝集体の形の、適切な液体媒体中に懸濁された少なくとも1つの第一の(膜形成成分MFC)、少なくとも1つの第二の(膜不安定化成分MDC)、および少なくとも1つの第三の(膜不安定化成分MDC)両親媒性成分の組合せに基づく調製物であって、
3つの上記成分すべての組合せによって形成された上記ESAが、上記の少なくとも1つの第二および少なくとも1つの第三の両親媒性成分のみを含む凝集体の代表的な表面よりも、同じ濃度において、そして場合によって、上記の第一の両親媒性化合物(MFC)が存在しないことから生じた物理化学効果についての調節後に、平均で少なくとも50%より拡張された、上記液体媒体と接触した表面を有し、
特に生物学的、医学的、免疫学的、または化粧用の目的で半透性バリアの孔または他の狭窄部の中への、またはそれらを介した、例えば温血動物などの皮膚を介した、3つの両親媒性成分の1つでありうる活性成分の塗布、投与または輸送のための、
調製物。 - 好ましくは二層状である1つまたは少数の混合両親媒性物質コーティングを備えた拡張表面(ESA)を持つ混合両親媒性物質凝集体の形の、適切な液体媒体中に懸濁された少なくとも1つの第一の(膜形成成分MFC)、少なくとも1つの第二の(膜不安定化成分MDC)、および少なくとも1つの第三の(膜不安定化成分MDC)両親媒性成分の組合せであって、
−上記の少なくとも1つの第一の物質が、自己凝集する傾向を持ち、上記の少なくとも1つの第二および上記第三の物質よりも、上記液体媒体中で少なくとも10倍低い溶解性であり、第一に拡張表面を形成させ、
−上記の少なくとも1つの第二の物質が、上記液体媒体中で上記の少なくとも1つの第一の物質よりも10倍高い溶解性であり、それ自体、少なくとも1つの第一の物質のみを含有する表面よりも少なくとも2倍少なく拡張される表面を形成または表面の形成を補助する傾向を持ち、
−上記の少なくとも1つの第三の物質も、上記液体媒体中で第一の物質よりも少なくとも10倍高い溶解性であり、場合により上記第一の物質の自己凝集体よりも少なくとも10倍少ない凝集体を持つ自己凝集体を形成し;そして
−上記少なくとも1つの第一の、少なくとも1つの第二のおよびat last 1つの第三の物質を平衡状態で含む上記拡張表面が、同じ濃度において、そして場合によって、上記の第一の両親媒性化合物(MFC)が存在しないことによる物理化学効果についての調節後に、少なくとも1つの第二または1つの第三の物質のみにより形成された表面よりも少なくとも50%大きい表面を有し、
特に生物学的または医学的目的で半透性バリアまたは狭窄部の中への、またはそれらを通じた、例えば温血動物などの皮膚を通じた、3つの両親媒性成分の1つでありうる活性成分の塗布、投与または輸送のための、
組合せ。 - 適切な液体媒体に懸濁されたすべてが両親媒性である少なくとも1つの第一の(膜形成成分、MFC)、少なくとも1つの第二の(膜不安定化成分、MDC)、および少なくとも1つの第三の(膜不安定化成分、MDC)を含む、拡張表面凝集体(ESA)物質であって、ESAがバリア孔を通過した後に測定して、そして球状ESA形態を仮定すると、平均ESA半径よりも少なくとも40%小さい半径を持つ孔を備えたバリアを上記ESAに通過させる、拡張表面凝集体物質。
- 好ましくは二層状である1つまたは少数の混合両親媒性物質コーティングを備えた拡張表面(ESA)を持つ対応する混合両親媒性物質凝集体の形の、適切な液体媒体中に懸濁された少なくとも1つの第一の(膜形成成分 MFC)、少なくとも1つの第二の(膜不安定化成分 MDC)、および少なくとも1つの第三の(膜不安定化成分 MDC)両親媒性成分の組合せに基づく調製物であって、上記MFCのみが少なくとも5000、および好ましくは10,000を超える凝集数を持つ拡張表面凝集体を形成し、MDCのみおよび両方のMDCの組合せのどちらも実質的に拡張された表面を持たず、上記の適切な液体媒体と接触した5000以下、好ましくは1000以下の凝集数を持つより小さい凝集体を形成する、調製物。
- 上記拡張表面が膜表面の形である、請求項1から4に記載の組合せ。
- 上記少なくとも1つの第二の物質が、上記少なくとも1つの第一の、少なくとも1つの第二の、および少なくとも1つの第三の物質を含む拡張表面の柔軟性を、少なくとも1つの第一の物質のみによって形成された表面あるいは少なくとも1つの第一および少なくとも1つの第三の物質によって形成された表面に比べて向上させる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記少なくとも1つの第二および1つの第三の物質がともに、上記少なくとも1つの第一の、少なくとも1つの第二の、および少なくとも1つの第三の物質を含有する拡張表面の浸透性を、少なくとも1つの第一の物質のみによって形成された表面あるいは少なくとも1つの第一および少なくとも1つの第三の物質によって形成された表面に比べて向上させる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記少なくとも1つの第二の物質または上記少なくとも1つの第三の物質が、少なくとも1つの第一の物質のみによって形成された拡張表面の平均直径より少なくとも1.4倍小さい最大直径を持つ狭窄部を通過する間に強制されたより高い曲率に対する上記1つの第一の、上記1つの第二の、および上記1つの第三の物質を含む上記拡張表面の相対安定性によって評価される高い曲率を許容する機能を向上させる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 少なくとも1つの第一の物質および少なくとも1つの第二の物質または少なくとも1つの第三の物質が、溶解度において平均で少なくとも10倍異なる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 少なくとも1つの第二の物質および少なくとも1つの第三の物質が、溶解度において平均で少なくとも2倍異なる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 少なくとも1つの第二の物質または少なくとも1つの第三の物質が、10〜20の親水性−親油性比を持つ、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記1つの第一および上記1つの第三の物質と組合せて使用される上記の少なくとも1つの第二の物質の濃度が、上記1つの第一および上記1つの第二の物質のみを含む凝集体を少なくとも3つの物質すべての選択された組合せとして周囲の応力に対して適合性にするために必要な濃度の80%以下であり、それによって上記1つの第二および上記1つの第三の物質が役割を交換できる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも1つの第二の物質または上記の少なくとも1つの第三の物質の濃度が、場合により、請求項8に定義した相対濃度の少なくとも0.1%に達する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも1つの第二または上記の少なくとも1つの第三の物質の濃度が、請求項8に定義した相対濃度の1−80%に達する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記1つの第一および上記1つの第二の物質と組合せて使用される上記の少なくとも1つの第三の物質の相対濃度が、
a)系におけるまたは上記の少なくとも3つの成分の凝集体における、上記第三の物質の溶解度によって定義されるように、あるいは
b)上記の少なくとも3つの成分の凝集体の安定性に対する、上記少なくとも1つの第三の物質の負の作用によって決定されるように、
系内の上記少なくとも1つの第三の物質の最大可能濃度の0.1%を超え、
それにより上記1つの第三および1つの第二の物質が役割も交換できる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。 - 上記1つの第一および上記1つの第二の物質と組合せて使用される上記の少なくとも1つの第三の物質の相対濃度が、
a)系におけるまたは上記の少なくとも3つの成分の凝集体における、上記第三の物質の溶解度によって定義されるように、あるいは
b)上記の少なくとも3つの成分の凝集体の安定性に対する、上記少なくとも1つの第三の物質の負の作用によって決定されるように、
系内の上記少なくとも1つの第三の物質の最大可能濃度の1%〜99%であり、
それにより上記1つの第三および1つの第二の物質が役割の交換もできる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。 - 上記1つの第一および上記1つの第二の物質と組合せて使用される上記の少なくとも1つの第三の物質の相対濃度が、系におけるまたは上記凝集体における、上記第三の物質の溶解度によって定義されるように、あるいは上記の少なくとも3つの成分の凝集体の安定性に対する、上記の少なくとも1つの第三の物質の有害な効果によって決定されるように、上記少なくとも1つの第三の物質の最大可能濃度の10%〜95%であり、それにより上記1つの第三および1つの第二の物質が役割の交換もできる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記1つの第一および上記1つの第二の物質と組合せて使用される上記の少なくとも1つの第三の物質の相対濃度が、系におけるまたは上記凝集体における、上記第三の物質の溶解度によって定義されるように、あるいは上記の少なくとも3つの成分の凝集体の安定性に対する、上記の少なくとも1つの第三の物質の有害な効果によって決定されるように、上記少なくとも1つの第三の物質の最大可能濃度の25%〜90%であり、それにより上記1つの第三および1つの第二の物質が役割の交換もできる、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 拡張表面を備えた高い適合性の凝集体をともに形成する、少なくとも3つの両親媒性物質すべての総乾燥質量が0.01重量%〜50重量%である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 拡張表面を備えた高い適合性の凝集体をともに形成する、少なくとも3つの両親媒性物質すべての総乾燥質量が、0.5重量%〜30重量%である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 拡張表面を備えた高い適合性の凝集体をともに形成する、少なくとも3つの両親媒性物質すべての総乾燥質量が、1重量%〜15重量%である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも3つの物質を含有する高い適合性を備えた拡張表面が、平均半径15nm〜5000nmに相当する平均曲率を持つ、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも3つの物質を含有する高い適合性を備えた拡張表面が、平均半径30nm〜1000nmに相当する平均曲率を持つ、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも3つの物質を含有する高い適合性を備えた拡張表面が、平均半径40nm〜300nmに相当する平均曲率を持つ、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも3つの物質を含有する高い適合性を備えた拡張表面が、平均半径50nm〜150nmに相当する平均曲率を持つ、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 少なくとも1つの第一の、少なくとも1つの第二の、および少なくとも1つの第三の物質を含む拡張表面が懸濁され、一価および/または少数価イオンを含む電解質の濃度および組成が、I=0.001〜I=1のイオン強度を持つように選択される、先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せ。
- 少なくとも1つの第一の、少なくとも1つの第二の、および少なくとも1つの第三の物質を含む拡張表面が懸濁され、一価および/または少数価イオンを含む電解質の濃度および組成が、
a)上記の少なくとも1つの第二の物質が一価イオン性である場合は、その見かけのイオン化定数(pKa)の対数の付近の、または上記の少なくとも1つの第二の物質が複数のイオン性基を持つ場合は、その溶解度を最大化するようなpKa値の付近の
b)上記の少なくとも1つの第二の物質がイオン性でない場合は、上記の少なくとも3つの物質のうちで最も迅速に電荷を消失する、またはそうでなければ最も感受性であるために最適なpHの付近の、
pH値を持つように選択される、先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せ。 - 少なくとも1つの第一の、少なくとも1つの第二の、および少なくとも1つの第三の物質を含むESAが懸濁される極性媒体のpH値がpH=pKa−3〜pH=pKa+3である、先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せ。
- 液体媒体中であまり溶解性でない、および/または系内の表面構成物質であり、少なくとも1つの第一の物質が脂質であり、これに対して液体媒体中でさらに溶解性であり、および/または上記拡張表面の許容される表面曲率または適合性を上昇させる、少なくとも1つの第二の物質が、通例、表面活性剤である膜不安定化両親媒性物質であり、そして上記の少なくとも1つの第三の物質が、上記拡張表面の許容される表面曲率または適合性を上昇させる独自の能力を持つ生物活性両親媒性成分であるか、あるいは上記の少なくとも第二の物質とは異なる表面活性剤である、先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せ。
- 分子が、液体媒体中に懸濁または分散した微小な流体液滴の形で配置され、自己凝集が可能である少なくとも1つの第一の物質、およびどちらも両親媒性である少なくとも1つの第二の物質ならびに少なくとも1つの第三の物質の1または複数の層のコーティングによって包囲され、
a)前者の物質および後者の2つの物質が、適切な液体媒体中での溶解度で少なくとも10倍異なるような、または
b)少なくとも1つの第二および第三の物質のうちより溶解性であるほうのホモ凝集体の平均半径、あるいは少なくとも1つの第一の、少なくとも1つの第二の、および少なくとも1つの第三の物質のヘテロ凝集体が、3つのうちで最も溶解性でない上記の少なくとも1つの第一の物質のホモ凝集体の平均半径よりも小さいような、
先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せ。 - 少なくとも1つの第一の物質が極性または非極性、表面形成脂質である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 拡張表面中の少なくとも1つの第一の物質が二層膜を形成することが可能であり、好ましくはそれ自体で二層を形成する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 極性液体媒体中の少なくとも1つの第一の物質の溶解度が10-12M〜10-7Mである、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 拡張表面を形成する少なくとも1つの第一の物質が、生物源からの脂質、リポイド、対応する合成脂質、またはその組合せを含む群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 拡張表面を形成する上記の少なくとも1つの第一の物質が、グリセリド、糖脂質、グリセロリン脂質、イソプレノイド脂質、スフィンゴ脂質、ステロイド、ステリン(sterine)またはステロール、硫黄含有脂質、少なくとも1つのカーボハイドレート残基を含む脂質、または他の極性脂肪誘導体を含む群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 拡張表面を形成する上記の少なくとも1つの第一の物質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジックアシド、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、スフィンゴリン脂質、グリコスフィンゴ脂質、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン、またはガングリオシドを含む群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記拡張表面形成物質が、1つまたは2つの、かならずしも同一でない脂肪鎖を備えた、特にアシル−、アルカノイル−、アルキル−、アルキレン−、アルケニル−、アルコキシ、またはオメガシクロ−ヘキシル−、シクロ−プロパン−、イソ−またはアンテイソ−分岐断片を備えた鎖、または対応する鎖混合物を備えた脂質を含む群より選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 拡張表面を形成する上記物質が、n−デシル、n−ドデシル(ラウリル)、n−テトラデシル(ミリスチル)、n−ヘキサデシル(セチル)、n−オクタデシル(ステアリル)、n−エイコシル(アラキニル)、n−ドコシル(ベヘニル)またはn−テトラコシル(リグノセリル)、9−シス−ドデセニル(ラウロレイル)、9−シス−テトラデセニル(ミリストレイル)、9−シス−ヘキサデセニル(パルミトレイニル)、9−シス−オクタデセニル(ペトロセリニル)、6−トランス−オクタデセニル(ペトロセライジニル)、9−シス−オクタデセニル(オレイル)、9−トランス−オクタデセニル(エライジニル)、9−シス−エイコセニル(ガドレイニル)、9−シス−ドコセニル(セトレイニル)または9−シス−テトラコソイル(ネルボニル)、n−デシルオキシ、n−ドデシルオキシ(ラウリルオキシ)、n−テトラデシルオキシ(ミリスチルオキシ)n−ヘキサデシルオキシ(セチルオキシ)、n−オクタデシルオキシ(ステアリルオキシ)、n−エイコシルオキシ(アラキニルオキシ)、n−ドコソイルオキシ(ベヘニルオキシ)またはn−テトラコソイルオキシ(リグノセリルオキシ)、9−シス−ドデセニルオキシ(ラウロレイルオキシ)、9−シス−テトラデセニルオキシ(ミリストレイルオキシ)、9−シス−ヘキサデセニルオキシ(パルミトレイニルオキシ)、6−シス−オクタデセニルオキシ、(ペトロセリニルオキシ)、6−トランス−オクタデセニルオキシ(ペトロセライジニルオキシ)、9−シス−オクタデセニルオキシ(オレイルオキシ)、9−トランス−オクタデセニルオキシ(エライジニルオキシ)、および9−シス−エイコセニル(ガドレイニルオキシ)、9−シス−ドコセニル(セトレイニルオキシ)または9−シス−テトラコソイル(ネルボニルオキシ)、n−デカノイルオキシ、n−ドデカノイルオキシ(ラウロイルオキシ)、n−テトラデカノイルオキシ(ミリストイルオキシ)、n−ヘキサデカノイルオキシ(パルミトイルオキシ)、n−オクタデカノイルオキシ(ステアロイルオキシ)、n−エイコサノイルオキシ(アラキノイルオキシ)、n−n−ドコソアニルオキシ(ベヘノイルオキシ)およびn−テトラコサノイルオキシ(リグノセロイルオキシ)、9−シス−ドデセニルオキシ(ラウロレオイルオキシ)、9−シス−テトラデセノイルオキシ(ミリストレオイルオキシ)9−シス−ヘキサデセノイルオキシ(パルミトレイノイルオキシ)、6−シス−オクタデセノイルオキシ(ペトロセレノイルオキシ)、6−トランス−オクタデセノイルオキシ(ペトロセライジノイルオキシ)、9−シス−オクタデセノイルオキシ(オレオイルオキシ)、9−トランス−オクタデセノイルオキシエライジノイルオキシ)、および9−シス−エイコセノイルオキシ(ガドレイノイルオキシ)、9−シス−ドコセノイルオキシ(セトレイノイルオキシ)および9−シス−テトラコセノイルオキシ(ネルボノイルオキシ)または対応するスフィンゴシン誘導体鎖を備えた脂質を含む群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも1つの第二の物質が表面活性剤である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記表面活性剤が非イオン性、両性イオン性、アニオン性およびカチオン性表面活性剤を含む群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記表面活性剤が拡張表面が調製される極性液体で10-6M〜10-2Mの溶解度を持つ、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記表面活性剤が、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪アンモニウム塩、例えばアルキル−またはアルケノイル−トリメチル−、−ジメチル−および−メチル−アンモニウム塩、アルキル−またはアルケノイル−サルフェート塩、あるいはコレート、デオキシコレート、グリココレート、グリコデオキシコレート、タウロデオキシコレート、タウロコレートの一価塩、アシル−またはアルケノイル−ジメチル−アミノキシド、長脂肪鎖、例えばアルカノイル、ジメチル−アミノキシドおよび特にドデシルジメチル−アミノキシド、長脂肪鎖、例えばアルキル−N−、メチルグルカミドおよびアルカノイル−N−メチルグルカミド、長脂肪鎖−N,N−ジメチルグリシン、例えばN−アルキル−N,N−ジメチルグリシン、3−(長脂肪鎖−ジメチルアミノ)−アルカンスルホナート、例えば3−(アシルジメチルアンモニオ)−アルカンスルホナート、スルホンスクシナート塩の長脂肪鎖誘導体、長脂肪鎖−スルホベタイン、例えばN−アシル−スルホベタイン、長脂肪鎖ベタイン、ポリエチレン−グリコール−アシルフェニルエーテル、ポリエチレン−長脂肪鎖−エーテル、例えばポリエチレン−アシルエーテル、ポリエチレングリコール−イソ長脂肪鎖エーテル、例えばポリエチレングリコール−イソアシルエーテル、ポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、例えばポリエチレングリコール−ソルビタン−アシルエステルおよび特にポリエチレングリコール−モノラウレート(例えばTween 20)、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノオレアート(例えばTween 80)、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテル、例えばポリヒドロキシエチレン−アシルエーテル(Brijシリーズ)、または対応するポリヒドロキシエチレン−アシルエステル(Myrjシリーズ)およびポリエトキシル化キャスターオイル40(Cremophor EL)、ソルビタン−モノ長脂肪鎖、例えばアルキレート(ArlacelまたはSpanシリーズ)、長脂肪鎖−N−メチルグルカミド、例えばアシル−N−メチルグルカミドまたはアルカノイル−N−メチルグルカミド、長脂肪鎖サルフェート、例えばアルキル−サルフェートおよびその塩;長脂肪鎖チオグリコシド、例えばアルキルチオグリコシド、各種のカーボハイドレートの長脂肪鎖誘導体、例えばペントース、ヘキソースおよびジサッカライド、特にアルキル−グルコシドおよびマルトシド;さらにリソ脂質、例えば一般のリン脂質の長脂肪鎖誘導体、特にリソ−グリセロホスファチジルコリン(=リソレシチン)、リソ−グリセロホスファチジルエタノールアミン(リソケファリン)、リソ−グリセロホスファチジックアシド、リソ−グリセロホスホリルグリセロール、リソ−グリセロホスホリルセリン、対応する短鎖リン脂質、および膜不安定化オリゴまたはポリペプチドを含む群より選択される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 少なくとも1つの第三の物質が荷電されていない場合に少なくとも1つの第二の物質が荷電され、少なくとも1つの第三の物質が荷電されていない場合に少なくとも1つの第二の物質が荷電されておらず、上記の少なくとも1つの第一および1つの第二のについて、または上記の少なくとも1つの第一および1つの第三の物質についても同様の好ましい組合せが可能である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 少なくとも1つが荷電されている少なくとも1つの第一の、1つの第二の、および1つの第三の物質によって形成された表面が、1%〜75%の荷電成分を含有する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 少なくとも1つが荷電されている少なくとも1つの第一の、1つの第二の、および1つの第三の物質によって形成された表面が、5%〜50%の荷電成分を含有する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 少なくとも1つが荷電されている少なくとも1つの第一の、1つの第二の、および1つの第三の物質によって形成された表面が、10%〜30%の荷電成分を含有する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 表面支持の少なくとも1つの第一の物質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン−N−モノ−またはN−ジ−メチル、ホスファチジックアシドまたはそのメチルエステル、ホスファチジルセリンおよび/またはホスファチジルグリセロールであり、それ自体で小型の凝集体を形成する少なくとも1つの第二の物質がリソリン脂質、特にリソホスファチジックアシド、リソメチルホスファチジックアシド、リソホスファチジルグリセロール、リソホスファチジルコリン、部分的にN−メチル化されたリソホスファチジルエタノールアミン、コレート、デオキシコレート、グリココレート、グリコデオキシコレート、タウロコレートの1価塩、または十分に極性のステロール誘導体、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレアート、パルミトレアート、エライダートまたは他の長鎖脂肪酸塩および/またはTween−、Myrj−、またはBrij−表面活性剤、あるいはTriton、長鎖脂肪スルホナート、−スルホベタイン、−N−グルカミドまたは−ソルビタン(ArlacelまたはSpan)表面活性剤である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 少なくとも1つの第三の物質が、少なくとも1つの第二の物質とは異なるが、そうでなければ同様の表面活性剤クラスから選択される表面活性剤でない場合、脂質膜を不安定化する生物活性両親媒性物質である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 少なくとも1つの第三または1つの第二の物質の極性液体中の溶解度が5x10-6M〜1Mである、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 少なくとも1つの第三の両親媒性物質または少なくとも1つの第二の両親媒性物質が脂質二層膜の表面に吸着するが、上記拡張表面が形成される極性液体とよく混和するか、極性液体に溶解する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 少なくとも1つの第三または1つの第二の物質が薬剤である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 生物活性を備えた両親媒性化合物が、式
a)Raは疎水性基を表し、そしてRb、Rc、およびRdは相互に独立してそれぞれ水素、Cl−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、アリルまたはサイクルC3−C6−アルキル−C1−C3−アルキルを表すか、またはラジカルRb、Rc、およびRdのうち2つがともに−HN−、−N(C1−C4−アルキル)−、−N(2−ヒドロキシエチル)−によってまたは酸素によって場合により割込まれたC4−またはC5−アルキレンを表し、あるいは;
b)RaおよびRbが2つの疎水性基であるか、またはともに疎水性基を表し、RcおよびRdが相互に独立してそれぞれ、水素、C1−C4−アルキル、アリルまたはシクロC3−C6−アルキル−C1−C3−アルキルを表し、あるいは
c)Ra、RbおよびRcはともに、疎水性基を表し、そしてRdは水素またはC1−C4−アルキルを表し、そしてA-は薬学的に許容される酸のアニオンを表す)の置換アンモニウムの化合物であって、式
のホスホリックアシドモノエステルとして、または疎水性基Raおよび親水性基としてイミダゾリン、イミダゾリジンまたはヒドラジノ基を持つ化合物の酸添加塩としての、置換アンモニウム化合物である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。 - 薬剤として作用できる、生物活性を備えた上記少なくとも1つの第三または1つの第二の両親媒性物質が、式1
(式中、
a)疎水性基が、酸素または硫黄原子に割り込まれることが可能である脂肪族炭化水素ラジカルであり、基−CO(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−O−C(=O)−NH−またはヒドロキシを含有してもよく、1〜3の単環、脂肪族または芳香族炭化水素ラジカルによって、二または三環、芳香族または部分飽和炭化水素ラジカルによって、単環、芳香族、部分飽和または飽和ヘテロ環によって、または二または三環、芳香族または部分飽和またはベンゾ縮合ヘテロ環によって置換されることが可能であり、あるいは単環、脂肪族または芳香族ラジカルまたは二環、芳香族またはベンゾ縮合炭化水素ラジカルでもよく、親水性基は、式
の基であり、あるいは
b)疎水性基RaおよびRbは、1つまたは2つの単環、脂肪族または芳香族炭化水素ラジカルによって、あるいは置換された単環、芳香族、部分飽和または飽和ヘテロ環によって置換することができる2つの脂肪族炭化水素ラジカルであるか、あるいはRaおよびRbはともに単環、芳香族、飽和、部分飽和またはベンゾ縮合ヘテロ環を表し、親水性基は、式
c)疎水性基はRa、RbおよびRcによりともに形成され、芳香族、部分飽和またはベンゾ縮合へテロ環を表し、親水性基は式
の置換アンモニウム化合物である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。 - 薬剤として作用する上記少なくとも1つの第三または1つの第二の両親媒性物質が、置換アンモニウム化合物または対応する塩形成によりアンモニウム化合物に変換可能であるアミノ化合物、例えばセチルコリンクロリド、メタコリンクロリド、カルバコール、ムスカリン、ピロカルピン、アレコリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミンブロミド、セロトニン、ヒスタミン、トリプタミン、ブフォテニン、シビン、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、nalbiphine、フォルコジン、ペンタゾシン、ケタミン、メタゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、ペチジン、cetobemidon、alphaphrodine、エトヘプタジン、プロジリジン、profadol、メサドン、ノルメサゾン、イソメサドン、ジピパノン、フェナドキソン、dimephethanol、デキストロモラミド、D−プロポキシフェン、1−ベンジル−2−ジメチルアミノメチル−1−プロパニルオキシテトラリン、トラマドール、ジメチルチアンブテン、ジアンプロミド、フェナンプロミド、プロピラム、チリジン、メトフォリン、エトニタゼン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴクリプチン、メチセルギド、リスリド、ジメトチアジン、dizotifen、oxetoron、シプロへプタジン、プロカイン、クロロプロカイン、ヒドロキシプロカイン、プロポキシカインIオキシ−ブプロカイン、プロポキシメタカイン、ピリドカイン、ロイシノカイン、ブタカイン p テトラカイン、ヒドロキシテトラカイン、コルネカイン、edan、ピペロカイン、シクロメチカイン、parethoxysaine、stadacain、シンコカイン、リドカイン、ピロカイン、granocaine、ブタニリカイン、トリカイン、メピバカイン、ブピバカイン、プリロカイン、carticaine、ジピペリドン、プロピコカイン、ジクロニン、プラモカイン、fomocaine、quinisocaine、プロフェナミン、プロメタジン、ペリシアジン、ペリメタジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、triflumpromazine、トリフルオペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、piperacetazine、アセトフェナジン、ethymemazine、ジメタクリン、オピプラモル、クロミプラミン、イミプラミン、デシミプラミン、トリミプラミン、クロロプロチキセン、チオチキセン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ドキセピン、チエピン、プロトリプチリン、prothipendyl、femoxetin、シタロプラム、ジメリジン、trebenzomin、ビロキサジン、ノミフェンシン、femoxetin、トラニルシプロミン、パージリン、エトリプタミン、フルラゼパム、メスカリン、Nアルファ、Nアルファ−ジメチル−トリプタミン、ブフォテニン、サイロシン、psilocylein、スコポラミン、アトロピン、ベンザトロピン、トリヘキシフェニジル、シクリミン、プリジノール、ビピペリジン、プロシクリジン、カラミフェン、フェングルタルイミド、オルフェナドリン、クロルフェノキサミン、メチキセン、ドキサプラム、アンフェタミン、メタンフェタミン、プロピルヘキセドリン、プロリンタン、フェンカンファミン、メチルphenidol、ピプラドロール、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、meclofenoxat、ナフチドロフリル、デキサンフェタミン、クロルフェンテルミン、フェンフルラミン、アンフェプラモン、フェンメトラジン、フェンジメトラジンtubocumarin、アルクロニウムクロリド、ガラミンtriethiodide、ヘキサカルバコリンブロミド、パンクロニウムブロミド、スキサメトニウムクロリド、デカメトニウムブロミド、スコポラミンブチルブロミド、ベボニウムメチルサルフェート、バレタメートブロミド、メタンテリンブロミド、カミロフィン、ヘキサヒドロアジフェニン、アジフェニン、フェンカルバミド、benzyclamine、ジタキソール、クロロキン、タモキシフェン、ethamoxytriphetol、フェンベンザミン、tripelenamin、クロルピラミン、メピラミン、メタフェニレン、メタピリレン、クロロピリレン、histpyrroclin、bamipin、thenalidine、クレミゾール、メトジラジン、イソチペンジル、oxomenazine、ジフェンヒドラミン、メドリルアミン、クロロフェノキサミン、シラクロロフェノキサミン、カルビノキサミン、ジフェンピラリン、クレマスチン、アメト−ベンゾピエン、フェニラミン、クオロフェニラミン、ブロモフェニラミン、トリプロリジン、cycliramine、フェニンダミン、ジメチンデン、シプロへプタジン、ケトチフェン、エピネフリン(アドレナリン)、ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)、ドーパミン、ノルデフリン、エチルノルエピネフリン、イソプレナリン、イソエトリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、メタラミノール、フェレフリン、ヒドロキシアンフェタミン、メトキシフェナミン、メトキサミン、アルブテロール、エフェドリン、ノルエフェドリン、フェンフルラミン、フェニルプロパノールアミン、ホレドリン、チラミン、ジクロロイソプレナリン、ノルフェネフリン、オクトパミン、エチレフリン、アセブトロール、アテノロール、メトプロロール、トリプロロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ブニトロロール、ブプラノロール、タリノロール、フェンブトロール、varbian(R、S−またはS−形)、プロパノロール、インデノロール、ピンドロール、メピンドロール、ナドロール、ブノロール、ソファロール、ニフェナロール、cabetalol、bufenalol、レセルピン、レシナミン、syringopine、クロロテトラシクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメチルクロロテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、キニン、コンキニジン、キニジン、シンコニン、パマキン、prlmaquine、ペンタキン、クロロキン、サントキン、ヒドロキシクロロキン、アモジアキン、メパクリン、biguanid−1,3,5−トリアジン、プログアニル、ブロモグアニル、クロロプログアニル、ニトログアニル、シクログアニルエンボナート、ピリメタミン、トリメトプリム、lucanthone、hycanthone、miracil AまたはB、アマンタジン、シクロオクチルアミン、リマンタジン、プレドニゾロンジエチルアミノアセテートである、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも1つの第三または1つの第二の両親媒性物質が置換アンモニウム化合物または塩形成によりアンモニウム化合物に変換できる対応するアミノ化合物としての役割を果たし、R1が低級アルキル、例えばメチルを表し、Aが基N−νR1、酸素または硫黄を表し、およびR2が水素またはシアノを表す式の、抗うつ剤添加塩と;式
- 上記の少なくとも1つの第三または第二の両親媒性物質が、式1の置換アンモニウム化合物として、または塩形成によりアンモニウム化合物に変換できる対応するアミノ化合物、1−(2R−2−ヒドロキシ−3メチルアミノプロピル)ジベンゾ[b,e]ビシクロ[2.2.2]オクタジエン、および2R,S−異性体混合物、マプロチリン、ベンゾオクタミン、3−メチルジベンゾ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−ジアゼピンヒドロクロリド,7−シアノ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[2,3:6,7]−チエピノ[4,5−d]アゼピンメタンスルホナート、3,10−ジメチル−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロジベンゾ[b,f]アゼピノ[4,5]アゼピンマレアート、クロミプラミン、オピプラモール、デシプラミン、イミプラミンまたはイミプラミンN−オキシド、エフェドリン、ノルエフェドリン、1−イソプロピルアミノ−3−[4−(2−メチルチオエトキシ)フェノキシ]プロパン−2−オール、1−イソプロピルアミノ−3−(2−ピロール−1−イルフェノキシ)−プロパン−2−オール、オクスプレノロール、プレナルテロール、アジフェニン、プレドニゾロンジエチルアミノアセテート、またはレセルピンとして薬剤の役割を果たす、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも1つの第三または第二の両親媒性物質が、カルボキシリックアシド塩または塩形成によりカルボキシリックアシド塩に変換できるカルボキシリックアシド化合物、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシナート、プレドニゾロンナトリウムスクシナート、3,20−ジオキソ−5β−プレグナン、ヒドロキシジオンスクシナートナトリウム、11,20−ジオキソ−3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ−プレグナン、アルファドロン、コーリックアシドまたはデオキシコーリックアシド塩、アルクロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、クリンダナク、フェンクロラク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、フェンクロフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピルプロフェン、ナプロキセン、ベンゾキサプロフェン、カルプロフェン、シクロプロフェン、メフェナミックアシド、フルフェナミックアシド、トルフェナミックアシド、メクロフェナミックアシド、ミフルミックアシド、クロニキシン、フルニキシン、インドメタシン、oxmetacin、intrazol、acemetazin、cinmetacin、ゾメピラク、トルメチン、colpirac、チアプロフェニックアシド、ベンザダック、PGE2(ジノプロストン)、PGF2アルファ(ジノプロスト)、15(S)−15−メチル−PGE2、15(S)−15−メチル−PGF2アルファ(カルボプロスト)、(±)15(Xi)−15−メチル−13,14−ジヒドロ−11−デオキシ−PGE1(デプロスチル)、15(S)−15−メチル−11−デオキシ−PGE(ドキサプロスト)、16,16−ジメチル−PGE2、17−フェニル−18,19,20−トリノール−PGF2アルファ、16−フェノキシ−17,18,19,20−テトラノール−PGF2、またはN−メチルスルホニル−16−フェノキシ−17,18,19,20−テトラノール−PGF2アルファ(スルプロストン)、ナリキシジックアシド、シノキサシン、オキソリニックアシド、ピロニジックアシド、ピペニジックアシド、ペニシリンGまたはV、フェネシチリン、プロピシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、シクラシリン、エピシリン、メシリナム、メチシリン、アズロシリン、スルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、カリンダシリン、アジドシリン、シクラジリン、セファクロール、セフロキシム、cefazlur、セファセトリル、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファログリシン、セファキシチン、セファロリジン、セフスロジン、セフォチアム、セファジジン、セフォニシド、セフォタキシム、セフメノキシム、セフチゾキシム、セファロチン、セフラジン、セファマンドール、セファノン、セファピリン、セフロキサジン、セファトリジン、セフトリキソン、セフォラニド、マクソラクタム、クラブラニックアシド、nocardicine A、スルバクタム、アズトレオナム、チエナマイシン、クロラムブシルまたはメトトキサレートとして薬剤の役割を果たす、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも1つの第三または第二の両親媒性物質が、薬剤の役割を果たし、副腎皮質抑制剤、β−抗アドレナリン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、駆虫薬、同化剤、麻酔剤、鎮痛剤、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化薬、抗喘息薬、気管支鎮痙薬(bronchospasmolytic)、抗生物質、制吐剤、抗癲癇薬、抗線維素溶解薬、抗痙攣薬、抗コリン作用薬、酵素、補酵素または対応する阻害剤、抗ヒスタミン薬、覚醒薬、薬剤活性の生物阻害剤、抗低張剤(antihypotonic)、抗凝血剤、抗真菌剤、筋無力症治療薬、パーキンソン病またはアルツハイマー病用の薬剤、抗炎症薬、解熱剤、抗リウマチ剤、消毒薬、呼吸蘇生薬(respiratory analeptic)または呼吸刺激薬、気管支拡張剤、強心剤、化学療法薬、冠動脈拡張剤、細胞成長抑止剤、利尿薬、神経節遮断薬、グルココルチコイド、antiflew agent、止血剤、催眠薬、免疫グロブリンおよびその断片、免疫活性物質、生物活性カーボハイドレート、生物活性カーボハイドレート誘導体、避妊薬、偏頭痛治療薬、ミネラロコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、筋肉弛緩剤、麻薬、神経治療薬、神経弛緩薬、神経伝達物質またはその拮抗薬、小型ペプチド、小型ペプチド誘導体、眼科薬、交感神経興奮剤または交感神経遮断剤、副交感神経刺激剤または副交感神経遮断剤、疥癬薬、散瞳薬、精神刺激薬、鼻科薬、睡眠導入薬またはその拮抗薬、鎮静薬、鎮痙薬、抗結核薬、血管収縮薬または血管拡張薬、ウィルス抑制剤、外傷治療物質、または上述の薬剤の組合せとして作用する、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 薬剤含有率が、上記拡張表面を形成する3つの上記物質すべての総質量と比較して、0.1rel.%〜60rel.%である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも1つの第三または第二の物質が低分子量免疫調節剤である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも1つの第三または第二の物質が生体触媒である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも1つの第三または第二の物質がある生体物質の作用の低分子量作用薬または拮抗薬である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも1つの第三または第二の物質が補酵素である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも1つの第三または第二の物質がホルモンである、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記の少なくとも1つの第三または第二の物質が、膜不安定化特性を備えた低〜中程度の重量のポリペプチドである、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 上記のat last 1つの第二の物質がシクロオキシゲナーゼまたはリポキシゲナーゼ阻害剤であり、少なくとも1つの第三の物質が、好ましくはソルビタン−ポリオキシエチレン−アルキルまたは−アルキレンエステルのクラスに属する、あるいはポリオキシエチレン−アルキルまたは−アルキレンエーテルである、1〜10μMの範囲の溶解度を持つ非イオン性表面活性剤である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 微小液滴をともに包囲する、少なくとも1つの第一の物質、少なくとも1つの第二のおよび少なくとも1つの第三の物質によって形成された膜の形で拡張表面を供給することによる、薬剤キャリア、薬剤デポーにおける、または他の種類の医療または生物用途のための、先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せの使用であって、薬剤である生物活性を備えた物質はが主に上記液滴表面と結合されるか、あるいは主に液滴に包含されて、次に薬剤が作用する予定の場所までキャリアによって運搬される、物質の組合せの使用。
- 特に生物学的、医学的、免疫学的、または化粧用の目的で温血動物の皮膚の中へ、またはそれを通じて、3つの両親媒性成分のうちの1つである活性成分を輸送する調合物の製造のための、先行請求項のいずれかに記載の物質の組合せの使用。
- 生物学的、化粧用および/または薬学的活性剤の調合物の形での、先行請求項のいずれかに記載の組合せを調製する方法であって、
−少なくとも1つの第一および少なくとも1つの第二の物質によって形成された上記拡張表面が少なくとも1つの第一の物質のみよりも適合性であり、少なくとも1つの第二の物質のみによって形成された表面が小型凝集体を形成するように、上記媒体に接触したときに拡張表面をともに形成する少なくとも1つの第一および少なくとも1つの第二の物質を選択するステップと;代わりに
−少なくとも1つの第一および少なくとも1つの第三の物質によって形成される上記拡張表面が少なくとも1つの第一の物質のみよりも適合性であり、少なくとも1つの第三の物質のみによって形成された表面が、もしこの物質が自己凝集性でない場合に小型凝集体形成するように、上記媒体に接触したときに拡張表面をともに形成する少なくとも1つの第一および少なくとも1つの第二の物質を選択するステップと;および
−生じた少なくとも三成分の組合せの表面が少なくとも1つの第一および1つの第二の物質のみから調製された表面よりも、または少なくとも1つの第一および1つの第三の物質のみによって形成された表面よりもなお適合性であるように、少なくとも1つの第一の、少なくとも1つの第二の、および少なくとも1つの第三の物質から上記組合せを生成して、最終調製物を得るために、制御された機械的断片化によって形成された上記拡張表面に上記第三の物質が少なくとも部分的に包含されるように、少なくとも1つの第三の物質の存在下で、または少なくとも1つの第三の物質と混合される前に、少なくとも2または3すべての上記物質の組合せを、制御された機械的断片化によって懸濁物に加えるステップと;
を含む方法。 - 上記の制御された機械的断片化の手段が、濾過、圧力変化または機械的均質化、振とう、攪拌または混合を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 液体媒体懸濁物の特性が、請求項1から65のいずれか一項に一致する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 上記活性剤が抗糖尿病薬、成長因子、免疫調節剤、酵素、認識分子、副腎皮質抑制剤、抗アドレナリン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、駆虫薬、同化剤、麻酔剤、鎮痛薬、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化薬、抗喘息薬、気管支鎮痙薬(bronchospasmolytic)、抗生物質、antidrepressiva、抗精神病剤、antidots、制吐剤、抗癲癇薬、抗線維素溶解薬、抗痙攣薬、抗コリン作用薬、酵素、補酵素または対応する阻害剤、抗ヒスタミン薬、覚醒薬、薬剤活性の生物阻害剤、抗低張剤(antihypotonic)、抗凝血剤、抗真菌剤、筋無力症治療薬、パーキンソン病またはアルツハイマー病用の薬剤、抗炎症薬、解熱剤、抗リウマチ剤、消毒薬、呼吸蘇生薬(respiratory analeptic)または呼吸刺激薬、気管支拡張剤、強心剤、化学療法薬、冠動脈拡張剤、細胞成長抑止剤、利尿薬、神経節遮断薬、グルココルチコイド、antiflew agent、止血剤、催眠薬、免疫活性物質、避妊、偏頭痛治療薬、ミネラロコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、筋肉弛緩剤、麻薬、神経治療薬、神経弛緩薬、神経伝達物質またはその拮抗薬、ペプチド、ペプチド誘導体、眼科薬、交感神経興奮剤または交感神経遮断剤、副交感神経刺激剤または副交感神経遮断剤、疥癬薬、散瞳薬、精神刺激薬、鼻科薬、睡眠導入薬またはその拮抗薬、鎮静薬、鎮痙薬、抗結核薬、血管収縮薬または血管拡張薬、ウィルス抑制剤、外傷治療物質、または上述の薬剤の組合せを含む群より選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 上記の少なくとも3つの両親媒性物質が、そういうものとして使用されるか、あるいは水または水混和性流体を含む生理学的に適合する極性流体中に、あるいは溶媒和仲介剤(solvation−mediating agent)中に極性溶液とともに溶解されるかのどちらかである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 上記極性溶液が二層膜を不安定化する少なくとも1つの表面活性剤または表面活性剤状両親媒性物質、およびさらに少なくとも1つの膜不安定化、生物活性成分または追加の表面活性剤を含有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 上記表面の形成が、流体相への物質添加、逆相からの蒸発によって、注射または透析によって、あるいは機械的応力の補助を用いて誘発される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 上記表面の形成が濾過によって誘発され、濾材が0.01μm〜0.8μmの孔直径を持ち、孔直径の好ましい選択が所望の最終凝集体寸法によって変わる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 複数のフィルタを連続して、または並列して使用する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 上記薬剤およびキャリアが上記拡張表面の形成後に、少なくとも部分的に結合するように作成される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 薬剤分子が結合させられる上記拡張表面が、好都合である場合には適切な濃縮物または凍結乾燥物から、調合物利用の直前に作成される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- いずれかの先行請求項に記載の物質の組合せに基づいた薬学的組成物を含む容器。
- いずれかの先行請求項に記載の物質の組合せに基づいた薬学的組成物を含む少なくとも1つの容器を含むパッケージ。
- 温血動物に対する治療効果を生成するための、上述の請求項のいずれかに記載の物質の組合せに基づく薬学的組成物をそのような動物の体表または体内で利用することによる、方法。
- 利用された薬物の用量および治療的利用の結果を制御するために、各種の投与量が選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 薬剤を含まない凝集体懸濁物に、投与の前日中に、好ましくは生じた調合物を体内または体表に投与する360分前、さらに好ましくは60分前およびなおさらに好ましくは30分前に、それと結合する薬剤が装荷される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 治療活性を備えた薬学的組成物の少なくとも1用量が投与されることを特徴とする、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 明確なバリア中の各種の孔を通じて薬剤を運搬する貫通物の流量が、バリアに作用する適切な駆動力または圧力の関数として決定され、そしてデータが、調合物または利用をさらに最適化するために次に使用される特性曲線によって好都合に説明される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 特性、例えば貫通性対圧力曲線が式(*)または同等物によって解析される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 3つの上記両親媒性成分をすべて含む拡張表面凝集体の適合性が通例の測定値の少なくとも20%、または標準偏差の少なくとも2倍のどちらか小さいほうだけ、対応する濃度で使用される少なくとも1つの第一および少なくとも1つの第二の両親媒性成分を含む拡張表面凝集体の適合性、または対応する濃度で使用される少なくとも1つの第一および少なくとも1つの第三の両親媒性成分を含む拡張表面の適合性のどちらか小さいほうを超える、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 3つの上記両親媒性成分をすべて含む拡張表面凝集体の適合性が通例の測定値の少なくとも30%だけ、対応する濃度で使用される少なくとも1つの第一および少なくとも1つの第二の両親媒性成分を含む拡張表面凝集体の適合性、または対応する濃度で使用される少なくとも1つの第一および少なくとも1つの第三の両親媒性成分を含む拡張表面の適合性のどちらか小さいほうを超える、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 3つの上記両親媒性成分すべてを含むESA中の上記の少なくとも1つの第二および上記の少なくとも1つの第三の化合物の総濃度が、少なくとも1つの第一および少なくとも1つの第二の化合物を含むESA中の上記の少なくとも1つの第二の化合物の濃度および少なくとも1つの第一の化合物の対応する濃度と等しいかそれ以下である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 3つの上記両親媒性成分すべてを含むESA中の上記の少なくとも1つの第二および上記の少なくとも1つの第三の化合物の総濃度が、少なくとも1つの第一の化合物の対応する濃度における、少なくとも1つの第一および少なくとも1つの第二の化合物を含むESA中の上記の少なくとも1つの第三の化合物の濃度と等しいかそれ以下である、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 適合性が、Pmax値の約60%付近でしばしば選択され、好ましくは57%である、Pmax値の規定の割合に一致するp*値の逆数値として表現される、先行請求項のいずれかに記載の組合せ。
- 1つが膜形成であり、そして1つが第一の膜不安定化化合物である、2つの両親媒性化合物のみをそうでなければ含むESAの適合性を上昇させる、少なくとも第二の膜不安定化化合物としての、1つの膜形成化合物および2つの膜不安定化化合物を含む対応する三成分ESAを得るための、追加の少なくとも第三の両親媒性成分の使用であって、後者の種類のESAが前者のESAより高い適合性を持つための使用。
- 先行請求項1から93のいずれかに記載の組合せにおける、請求項93に記載の第三の両親媒性成分の使用。
- 液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物であって:
少なくとも1つの第一の両親媒性成分と;
少なくとも1つの第二の両親媒性成分と;
少なくとも1つの第三の両親媒性成分と;
を含み、第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり;第二のおよび第三の成分が膜不安定化成分であり;
第三の成分が非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)であり;そして
それにより凝集体が、25%を超えて凝集体直径を変化させることなく、貫通前の平均凝集体直径よりも少なくとも50%小さい孔を備えた半透性バリアを貫通することができる、
液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物。 - 液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物であって:
少なくとも1つの第一の両親媒性成分と;
少なくとも1つの第二の両親媒性成分と;
少なくとも1つの第三の両親媒性成分と;
を含み、第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり;第二のおよび第三の成分が膜不安定化成分であり;
第三の成分がNSAIDであり;そして
それにより第一および第二の(しかし第三のでない)成分、または第一および第三の(しかし第二のではない)成分を含み、第二または第三の成分が第一の成分の濃度に対する相対濃度Xにて存在する拡張表面凝集体が、第一、第二および第三の成分をともに含む拡張表面凝集体よりも孔横断前の平均凝集体直径よりも少なくとも50%小さい孔を備えたバリアを克服する低い傾向を持ち、それにより組合された第二および第三の成分の濃度が相対濃度Xと同じかそれ以下である、
液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物。 - 上記拡張表面凝集体が膜に包囲された液体充填小胞であり、上記第一の成分が膜形成脂質であり、そして上記第二および第三の成分が膜不安定化成分である、請求項95または96に記載の懸濁物。
- 液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物であって:
少なくとも1つの第一の両親媒性成分と;
少なくとも1つの第二の両親媒性成分と;
少なくとも1つの第三の両親媒性成分と;
を含み、第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり;第二のおよび第三の成分が膜不安定化成分であり;
第三の成分が非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)であり;そして
それにより拡張表面凝集体が無傷の哺乳類皮膚を貫通し、それゆえ皮膚への溶液中の同じNSAID塗布の結果と比較して、皮膚中のNSAID濃度を上昇させることおよび/または皮膚を超えたNSAID分布の到達を増大させることが可能である、
液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物。 - 上記拡張表面凝集体が膜に包囲された液体充填小胞であり、上記第一の成分が膜形成脂質であり、そして上記第二および第三の成分が膜不安定化成分である、請求項98に記載の懸濁物。
- 第三の(NSAID)成分がケトプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセンまたはピロキシカムである、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
- 第一の成分がホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジックアシド、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、スフィンゴリン脂質、グリコスフィンゴ脂質、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン、またはガングリオシドから成る群より選択される、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
- 第一の成分が生物、好ましくは植物源、特にダイズ(マメ)、オリーブ、サフラワーまたはヒマワリ、アマニ、オオマツヨイグサ、サクラソウ、またはキャスターオイルなどのホスファチジルコリンである、請求項101に記載の懸濁物。
- 第二の成分が表面活性剤である、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
- 表面活性剤が約5x10-7M〜約10-2Mの範囲の液体媒体中での溶解度を持つ、請求項103に記載の懸濁物。
- 表面活性剤が10〜20の、さらに良好には12〜18の、そして最も好ましくは13〜17の親水性親油性比(HLB)を持つ、請求項103に記載の懸濁物。
- 表面活性剤が非イオン性表面活性剤の群より選択され、好ましくはポリエチレングリコール−長脂肪鎖エステルまたは−エーテルからのポリエチレングリコール−ソルビタン長脂肪鎖エステル、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エステルまたは−エーテル、あるいは表面活性剤状非イオン性リン脂質である、請求項102に記載の懸濁物。
- 第一の成分がホスファチジルコリンであり、第三の(NSAID)成分がケトプロフェン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、またはピロキシカムである、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
- 第二の成分が非イオン性表面活性剤であり、好ましくはポリエチレングリコール鎖がポリヒドロキシエチレン極性基によって潜在的に置換される、ポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、ポリエチレングリコール−長脂肪鎖エステルまたはポリエチレングリコール−長脂肪鎖エーテル型であるか、あるいは表面活性剤状非イオン性リン脂質である、請求項13に記載の懸濁物。
- 凝集体が孔を貫通する前の平均凝集体直径が、平均孔直径より少なくとも40%大きい、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
- 第一の成分および第二の成分が液体媒体中の溶解度において、平均で少なくとも10倍異なる、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
- 第一の成分および第二の成分が液体媒体中の溶解度において、平均で少なくとも2倍異なる、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
- 少なくとも3つの両親媒性物質の総乾燥質量が0.01重量%〜50重量%である、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
- 少なくとも3つの成分によって形成された拡張表面が、平均半径15nm〜5000nmに相当する平均曲率を持つ、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
- 少なくとも1つのさらなる膜不安定化成分が低級脂肪族アルコールである、先行請求項のいずれかに記載の懸濁物。
- 請求項95から114に記載の懸濁物を含む薬学的調製物。
- 水性媒体中の液体充填小胞の懸濁物を含む薬学的調製物であって、小胞が少なくとも1つの脂質成分から形成された膜によって包囲され、少なくとも2つの膜不安定化成分を含み、
それにより第一および第二の(しかし第三のでない)成分、または第一および第三の(しかし第二のではない)成分を含み、第二または第三の成分が第一の成分の濃度に対する相対濃度Xにて存在する拡張表面凝集体が、第一、第二および第三の成分をともに含む拡張表面凝集体よりも孔横断前の平均凝集体直径よりも少なくとも50%小さい孔を備えたバリアを克服する低い傾向を持ち、それにより組合された第二および第三の成分の濃度が相対濃度Xと同じかそれ以下である、
薬学的調製物。 - 水性媒体中の液体充填小胞の懸濁物を含む薬学的調製物であって、小胞が少なくとも1つの脂質成分から形成された膜によって包囲され、少なくとも3つの膜不安定化成分を含み、
膜不安定化成分が表面活性剤、非ステロイド性抗炎症薬、および/または低級脂肪族アルコールを含み、それにより膜不安定化成分が哺乳類皮膚を貫通する小胞機能を向上させ、それゆえ皮膚への溶液中の同じNSAID塗布の結果と比較して、皮膚中および皮膚を超えたNSAID分布の到達を増大させる、
薬学的調製物。 - 第一の成分がホスファチジルコリンであり、第三の成分がNSAID、例えばケトプロフェン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、またはピロキシカムである、請求項117に記載の薬学的調製物。
- 表面活性剤が非イオン性表面活性剤の群より選択され、好ましくはポリエチレングリコール−長脂肪鎖エステルまたは−エーテルからのポリエチレングリコール−ソルビタン長脂肪鎖エステル、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エステルまたは−エーテル、あるいは非イオン性、表面活性剤状リン脂質である、請求項117に記載の薬学的調製物。
- アルコールがn−プロパノール、イソ−プロパノール、2−プロパノール、n−ブタノール、2−ブタノール、1,2−プロパンジオール、1,2−ブタンジオール、またはエタノールである、請求項117に記載の薬学的調製物。
- 溶液中および拡張表面凝集体中のNSAIDの見かけの解離定数(pKa)の対数を超え、後者のpKaが前者よりも高い、請求項117に記載の薬学的調製物。
- バルクpH値が6.4〜8.3であり、さらに好ましくは6.7〜8であり、最も好ましくは7〜7.7である、請求項117に記載の薬学的調製物。
- バルクイオン強度が0.005〜0.3であり、なお良好には0.01〜0.2であり、最良には0.05〜0.15である、請求項117に記載の薬学的調製物。
- 調合物粘度が50mPa s〜30,000mPa sであり、好ましくは100mPa s〜10,000mPa sであり、さらに好ましくは200mPa s〜5000mPa sであり、および最も好ましくは400mPa s〜2000mPaである、請求項117に記載の薬学的調製物。
- 第一の、すなわちリン脂質、成分および第三の、すなわちNSAID、成分が、懸濁物中に10/1〜1/1の相対モル比で存在する、請求項117に記載の薬学的調製物。
- 第一の、すなわちリン脂質、成分、および第二の、すなわち表面活性剤、成分が、懸濁物中に40/1〜4/1の相対モル比で存在する、請求項117に記載の薬学的調製物。
- 管またはそうでなければパッケージの形で、請求項115から126のいずれか一項に記載の薬学的調製物の、少なくとも1用量を含むキット。
- 請求項114から127のいずれか一項に記載の薬学的調製物を温血哺乳類の皮膚に塗布することによる、末梢痛および/または炎症を治療するための方法。
- ドラッグデリバリーの深さを制御するために、面積あたりの各種調合物用量が選択される、請求項128に記載の方法。
- 薬学的調合物が非閉塞性パッチで利用される、請求項127および128に記載の方法。
- NSAID分子を皮膚下および皮下筋肉内、および/または皮下関節に送達するための、先行請求項のいずれかに記載の経皮キャリアの使用。
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