ES2325364T3 - Analgesicos. - Google Patents

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Ann Gail Hayes
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Abstract

El uso de un analgésico y un agente administrador en la manufactura de un medicamento en forma de solución acuosa, donde el agente administrador se selecciona desde (a) desde 5 a 40 mg./ml., basado en el medicamento, de una pectina que tiene provisto un grado de esterilización de menos del 50% y que cuando el agente administrador es una pectina el medicamento es sustancialmente libre de iones de metal divalente, (b) desde 0.1 a 20 mg./ml., basado en la medicación, de un quitosano y desde 0.1 a 15 mg./ml., basado en el medicamento, de hidroxipropilmetilcelulosa teniendo una viscosidad aparente (medida como un 2% de sal en agua a 20ºC) desde 3000 a 600 mPas (cps), y (c) desde 0.1 a 20 mg./ml., basado en el medicamento, de un quitosano y desde 50 a 200 mg./ml., basado en el medicamento, de un polioxietileno-polioxipropileno copolímero de la fórmula general HO(C2H4O)a (C3H6O)b(C2H4O)a donde a es desde 2 a 130 y b es desde 15 a 67. Para el tratamiento del dolor la administración intranasal, en la introducción de dicho medicamento dentro de la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, el analgésico se suministra en las venas para producir en 30 minutos una concentración terapéutica de plasma Cther de 0.2 mg/ml. ó más grande que se mantiene para una duración Tmaint de al menos 2 horas.

Description

Analgésicos.
Campo de la invención
El invento relata composiciones analgésicas y su uso.
Fondo de la invención
Una amplia variedad de compuestos pueden actuar como analgésicos. Dos clases importantes de analgésicos son los opioides y los medicamentos (NSAIDs) no-esteroidesoideos antiinflamatorios.
Los analgésicos opioides exhiben la morfina como propiedades. Los opioides pueden estar subclasificados específicamente en las bases de sus receptores. Los opioides mu-agonistas dan una analgesia intensa. Estos opioides pueden ser de larga duración de tiempo (e.g. la metadona) ó de corto plazo de duración (e.g. remifentanilo). Mezclados los opioides agonistas/antagonistas (e.g. butorfanol y buprenorfina) son agonistas parciales (el anterior mu y receptores kappa y el otro después en el receptor mu) y puede producir una analgesia de buena calidad. Ellos producen menos depresión respiratoria y estreñimiento que los mu agonistas de alta eficacia.
Como una clase, los opioides están asociados con un número indeseado de efectos secundarios, incluyendo la depresión respiratoria, nauseas, vómitos, mareos, obstrucción mental, disforia, pruritos, estreñimiento, incremento de la presión del tracto biliar, retención de la orina e hipotensión. El desarrollo de la tolerancia y el riesgo de la dependencia química y el abuso son problemas añadidos. La buprenorfina, sin embargo, es inusual en exhibir un efecto bajo máximo para la depresión respiratoria y también una dosis de respuesta curva de forma acampanada donde el primer efecto aumenta con una dosis más extensa, alcanza un tope y entonces disminuye cuando la dosis aumenta, lo cual hace el medicamento más seguro que la morfina, donde la depresión respiratoria conducirá a la muerte. La buprenorfina se ha mostrado también para tener una incidencia más baja de otros efectos secundarios como el estreñimiento en el hombre, y tiene un potencial más bajo en abuso que los agonistas-mu llenos.
NSAIDs tienen una acción antiinflamatoria y son efectivos en los asociados con el dolor con el desconexión de prostagladinas (PG) y otros mediadores de la inflamación. Ellos actúan bloqueando la acción ciclooxigenasa (COX), que convierte el ácido araquidónico en eicosanoides. Los eicosanoides incluyen los prostanoides, prostaciclinos (PGl2), PGE2 y los tromboxanos. Hay al menos dos encimas COX: una expresada constitutivamente COX-1 responsable de producir prostaglandina homeostática y mediadores de tromboxana y un inducible COX-2 que se produce en grandes cantidades en respuesta para estímulo como la infección y la inflamación.
Desde las prostaglandinas y las tromboxanes mediatec un número de homeostático y mecanismos de protección, efectos secundarios tóxicos a menudo surgen del uso de NSAIDs como resultado de la separación de estos mecanismos. Estos incluyen desórdenes de coagulación (dando lugar a sangrados prolongados) e irritación gástrica (incluyendo la úlcera). NSAIDs pueden también sal y retención de líquido y puede por consiguiente dar lugar a la hipertensión. Ellos pueden también ser teratogénicos en altas dosis durante el embarazo. Ellos están contraindicados en pacientes con úlceras péptidas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis, una recurrente historia de lesiones gastrointestinales, sangrado gastrointestinal, desórdenes de coagulación (como la anemia, hipotrombinemia y hemofilia), enfermedades de riñón y en pacientes de cirugía interna ó tomando anticoagulantes.
Los NSAIDs están asociados con un número de efectos adversos en los riñones, no obstante la mayor parte de ellos son raros. El riñón produce PGl2, PGE2 y algo de PGF2. Estos están envueltos en modulación local de flujo de sangre renal, proporción de filtración glomerular, el mecanismo de concentración para orina y la de excreción de sodio y potasio. Los efectos indeseados del resultado de NSAIDs desde la disminución en producción de las prostaglandinas están resumidas a continuación:
1.
Acute reversible/vasomotor de fallo renal.
2.
Interferencia con la excreción renal de agua, sodio y potasio.
3.
Interferencia con terapia antidepresiva y terapia diurética.
4.
Acute de nefritis intersticial con ó sin fallo renal.
5.
Síndrome nefrótico con ó sin nefritis intersticial y fallo renal.
6.
Daño renal crónico ("nefropatía analgésica").
Hay un gran interés en el desarrollo de NSAIDs que son COX-2 específico, desde que tales medicamentos se esperaría que permitieran el tratamiento de la inflamación y el dolor sin que afecte a COX-1 protección mediatizada gastrointestinal. Sin embargo, los exhibidores de COX-2 todavía muestran los efectos renales y cardíacos de un no selectivo NSAIDs.
Idealmente, el alivio del dolor debe seguir inmediatamente a la administración de un analgésico. El alivio debe mantenerse por un período de tiempo extendido que es al menos bastante prolongado para permitir los efectos del dormir continuado y evitar los regímenes de una dosis complicada.
En la práctica, sin embargo, las dinámicas del alivio del dolor obtenidas con las tecnologías de la administración del corriente analgésico no reúne estos ideales. Mientras un ataque rápido de alivio de dolor puede conseguirse por inyección intravenosa, este modo de administración no puede en general llevarse a cabo por el paciente y es relativamente caro e inconveniente. Además la inyección intravenosa está generalmente asociada con el corte rápido de alivio del dolor cuando el analgésico circulatorio es eliminado del plasma. La analgesia prolongada requiere inyecciones múltiples que es inconveniente y caro. La inyección intravenosa está también asociada normalmente con relativamente Cmax alto, que puede activarse (ó aumentarse) cualquiera de sus efectos secundarios asociados al analgésico.
Mientras las alternativas tecnológicas (incluyendo la inyección intramuscular y la inhalación) han sido desarrolladas por efecto rápido de la analgesia todos ellos confían en la rápida entrega de la dosis del bulto del analgésico en el sistema sanguíneo y así sufrir de los mismos problemas creados y asociados con la inyección intravenosa.
Se han hecho intentos para obviar tales problemas suministrando analgésico bombeado en el suministro de sangre por medio de un paciente controlado por un bombeado de una dosis rápida. Mientras este aparato tiene el potencial a largo plazo el manejo efectivo del dolor, resulta caro, no permite ambulación, requiere tutoría extensiva y puede interferir con procesos de sueño normal (dependiendo de la frecuencia con la que los prontos de de dolor del paciente se doblan en la dosis).
El problema del rápido desvío del alivio del dolor ha promovido el desarrollo de las tecnologías de desconexión sostenidas. Dichas tecnologías incluyen parches transdermales y tabletas sublinguales. Sin embargo, los parches transdermales pueden causar irritación en la piel y la dosis del medicamento es difícil de controlar. Las tabletas sublinguales tienen un gusto desagradable y se deben mantener en la boca por períodos de tiempo relativamente largos (a menudo 30 minutos ó más), dando lugar a complicaciones.
Sin embargo, el principal problema asociado con las técnicas de analgesia sostenida proviene del hecho de que el proceso de alivio del dolor es lento y asociado con un lapso de tiempo de al menos una hora (durante la cual los niveles de plasma del analgésico avanza constantemente hacia el umbral de la concentración terapéutica. En muchas aplicaciones (especialmente en casos donde el dolor es intenso y prolongado) las dinámicas del alivio de dicho dolor son inaceptables.
La buprenorfina ha sido previamente administrada por la vía intravenosa, intramuscular y las vías sublinguales para objetos humanos. Hay reportes limitados de administración nasal. Eriksen et al, J. Pharm, Farmacol. 41, 803-805, 1989 reporte de administración a voluntarios humanos de un spray nasal. El spray consistió en 2 mg/ml de hidroclorido de buprenorfina disuelto en 5% de dextrosa y el pH de solución fue ajustado a pH 5.
WO 90/09870 describe una composición para administración de la compresión de la mucosa un compuesto farmacológicamente activo y una sustancia policatiónica como la dextrane de DEAE de quitosano. WO 98/47535 encierra un solo componente líquido farmacéutico compuesto para la superficie de la mucosa. La composición comprende un agente terapéutico, una pectina con un bajo grado de esteroidesificación y un portador acuoso, una pectina con un grado bajo de esteroidesificación y un portador acuoso que elimina ó puede adaptarse al gel ó al lugar de aplicación. Ni WO 90/09780 ni WO 98/47535 menciona la buprenorfina. JP 2000 229859 desarrolla una preparación pernasal en polvo que comprende buprenorfina y una base en forma de gel.
Resumen de la invención
La mejora de las fórmulas del analgésico para ser administrado por vía nasal a se han notado ahora. Su rápida toma a través de la mucosa nasal en el plasma se puede conseguir, que resulta de un efecto rápido de la analgesia. Además el tiempo de residencia del analgésico en la cavidad nasal se puede aumentar, el cual resulta en una analgesia prolongada. Una mejora de la configuración de la absorción del analgésico dentro de una circulación sistemática así puede lograrse.
Consecuentemente, el presente invento provee el uso de un analgésico y un agente de entrega para la manufactura de la administración intranasal del medicamento para el tratamiento del dolor, en la introducción de la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, el analgésico se deposita en la corriente sanguínea para producir en 30 minutos concentración de plasma terapéutico Cther de 0.2 ng/ml ó más grande el cual se mantiene durante una duración T maint del al menos dos horas, de acuerdo con reclamación 1.
La invención así permite una concentración terapéutica de plasma de sangre de un analgésico, i.e. una concentración que produce alivio del dolor ó mejora del dolor, para obtenerse durante 30 minutos y hasta 24 horas. El término Cther denota una concentración terapéutica de plasma sanguíneo. El término Tmaint denota la duración para lo cual Cther se mantiene. Además se provee:
-
el uso de una composición farmacéutica que comprende un analgésico y agente de depósito para la manufactura de un dispositivo de depósito nasal para uso donde se induce la analgesia, en introducción dentro de la cavidad nasal de un paciente para ser tratado, el analgésico se deposita en el flujo sanguíneo para producir en 30 minutos una concentración de plasma terapéutico Cther de 0.2 ng/ml ó mayor que se mantenga por una duración Tmaint de al menos 2 horas.
-
una composición farmacéutica que comprende un analgésico y un agente de entrega, en la introducción a la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, el analgésico se deposita en el flujo sanguíneo para producir en 30 minutos una concentración terapéutica de plasma Cther de 0.2 ng/ml ó mayor que se mantiene por una duración Tmaint de las menos 2 horas; y
-
un método de inducir la analgesia en un paciente que lo necesita, cuyo método comprende una administración intranasal para dicho paciente un compuesto farmacéutico que comprende un analgésico y un agente de entrega en la introducción de la cavidad nasal de dicho paciente para ser tratado, el analgésico se deposita en el flujo sanguíneo para producir en 30 minutos una concentración terapéutica de plasma Cther de 0.2 ng/ml ó mayores que se mantiene en una duración Tmaint de al menos 2 horas.
Está más detallado
(1) una solución acuosa apropiada para administración intranasal, que comprende:
(a)
desde 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina ó una sal aceptable fisiológicamente ó esteroides.
(b)
desde 0.1 a 20 mg/ml de quitosano, y
(c)
desde 0.1 a 15 mg/ml de hidroxipropilenometilcelulosa (HPMC);
cuya solución tiene un pH de 3 a 4.8;
(2) una solución acuosa apropiada para administración intranasal que comprende:
(a)
desde 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina ó una sal fisiológicamente aceptable ó esteroides,
(b)
desde 0.1 a 20 mg/ml de quitosano, y
(c)
desde 50 a 200 mg/ml de un polioxietileno-polioxipropileno copolimero de la fórmula general HO(C2H4O)a (C3H6O)b(C2H4O)aH donde a es desde 2 a 130 y b va desde 15 a 67.
Cuya solución tiene un pH desde 3 a 4.8; y
(3) una solución acuosa apropiada para una administración intranasal, que comprende desde 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina ó una sal aceptable fisiológicamente ó esteroides y desde 5 a 40 mg/ml de una pectina teniendo un grado de esteroidesificación de menos de 50%; cuya solución tiene un pH desde 3 a 4.2, es sustancialmente libre de iones de metal divalente y geles en la mucosa nasal.
Una solución preferida de un invento tiene un pH desde 3.5 a 4.0, es sustancialmente libre de metal de iones divalente y comprende:
(a)
desde 1 a 6 mg/ml de una buprenorfina ó una sal aceptable fisiológicamente ó un esteroides, calculado como buprenorfina,
(b)
desde 10 a 40 mg/ml de una pectina que tiene un grado de esteroidesificación desde 10 a 35% , y
(c)
dextrosa como un tónico de ajuste de agente.
También descrito está:
-
un proceso para la preparación de la solución (1), que comprende buprenorfina disolvente ó una sal fisiológicamente aceptable ó éster, un quitosano y HPMC en agua para conseguir una solución comprendiendo desde 0.1 a 10 mg./ml. de buprenorfina ó dicha sal ó esteroides, desde 0.1 a 20 mg./ml. de quitosano y desde 0.1 a 15 mg./ml. de HPMC; y ajustando el pH de la solución a un valor desde 3 a 4.8 hasta cuando se desee;
-
un proceso de preparación de solución (2), que comprende disolvente de buprenorfina ó una sal aceptable ó esteroides, un quitosano y un polioxietileno-polioxipropileno copolímero de la fórmula general HO (C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH donde a va desde 2 a 130 y b es desde 15 a 67, en agua para conseguir una solución comprendida desde 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina ó dicha sal ó esteroides, desde 0.1 a 20 mg./ml. de un quitosano y desde 50 a 200 mg./ml. del polioxietileno-polioxipropileno copolímero; y ajustando el pH de la solución a un valor desde 3 a 4.8 como se desee;
-
un proceso para la preparación de la solución (3), que comprende disolvente de buprenorfina ó una sal fisiológicamente aceptable ó esteroides en agua, mezclando el resultado de la solución con un solución en agua de una pectina teniendo un grado de esteroidesificación ó menos del 50% de manera que la solución comprende desde 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina ó dicha sal ó esteroides y desde 5 a 40 mg/ml de la pectina; y ajustando el pH de la solución a un valor desde 3 a 4.2 si se desea;
-
un dispositivo de muestra nasal cargado con una solución de la invención;
-
uso de una solución de la invención para una manufactura de un dispositivo de una muestra nasal para el uso en inducir la analgesia; y
-
un método de inducir la analgesia en un paciente en necesidad de, que comprende en administrar intranasalmente una solución de la invención para el paciente.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1 a 3 muestra los contenidos de farmacoquímica que fueron obtenidos cuando las fórmulas de buprenorfina de acuerdo con el invento (fórmulas A a C) fueron administrados intranasalmente a voluntarios sanos en una dosis de 800 mg. de hidroclorido de buprenorfina, calculado como buprenorfina. La fórmula A: pectina de hidroclorido de buprenorfina. Fórmula B: buprenorfina de hidroclorido-quitosano/poloxamero 188 soluciones también mostradas por comparación es el contenido de la farmacoquímica que fue conseguida cuando una solución comercial de hidroclorido de buprenorfina (temgésic - comercio de hidroclorido de buprenorfina, calculado como buprenorfina.
La Figura 4 muestra un contenido farmacoquímica para una dosis de la fórmula A de 400 mg: Este contenido fue calculado desde la información para los 800 mg. de dosis de Fórmula A. El contenido de la farmacoquímica para los 400 mg. de dosis de la Formulación D está también mostrado para comparación.
Descripción detallada de la invención
El invento concierne composiciones analgésicas que son deliberadas intranasalmente para conseguir un rápido resultado de analgesia y también analgesia prolongada. Se puede conseguir un contenido ventajoso farmacoquímico. Un analgésico se combina con un agente de depósito que es seleccionado de manera que, para la introducción en la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, el analgésico se deposita en el flujo de sangre para producir en 30 minutos una concentración de plasma terapéutico Cther de 0.2 ng./ml. ó mayor que se mantiene por una duración Tmaint de al menos 2 horas. Este efecto puede conseguirse por medio de la administración de una simple dosis de analgésico, ó siguiendo una dosificación múltiple.
Los compuestos descritos se adaptan para permitir al analgésico ser depositado como Cther de 0.2 mg./ml. ó más, por ejemplo 0.4 mg./ml. ó más, se alcanza en 30 minutos después de la introducción en la cavidad nasal en 0.5 a 20 minutos, por ejemplo 2 a 15 minutos ó 5 a 10 minutos. El término Cther define una concentración de plasma terapéutico (ó rango). Así, el término es usado aquí para definir la concentración de plasma en la sangre (ó rango de concentraciones de plasma) del analgésico que produce alivio del dolor ó mejora del dolor.
Dependiendo del analgésico, Cther puede estar hasta 100 ng/ml tal como de 0.4 mg./ml. hasta 20 mg./ml. Para menos analgésicos potentes, Cther puede desde 20 a 100 mg./ml. como desde 50 a 80 ng/ml. Estos valores Cther se aplican especialmente a analgésicos opioides. Para el potente analgésico opioide buprenorfina, Cther puede ser de 0.4 a 5 mg./ml., por ejemplo 0.5 a 4 mg./ml ó 0.8 a 2 mg./ml.
Tmaint está típicamente al menos 2 horas. El término Tmaint define la duración de mantenimiento de Cther después de la administración del analgésico. Por ejemplo, el Tmaint puede estar hasta 24 horas, hasta 12 horas ó hasta 6 horas como desde 2 a 4 horas ó 2 a 3 horas. Queriendo decir el invento, por lo tanto, a Cther de al menos 0.4 ng/ml puede alcanzarse dentro de 2 a 15 minutos y mantenerse por un período de tiempo Tmaint desde 2 a 4 horas.
Como se ha mencionado ya, el rápido efecto de la analgesia y analgesia prolongada se puede conseguir. El contenido del depósito de la analgésico que puede alcanzarse puede evitar los valores asociados relativamente altos Cmax con administración intravenosa y así dan lugar a un índice terapéutico mejorado. La concentración máxima de plasma de un analgésico que se consigue después de su administración se define como Cmax. El invento puede permitir la reducción ó eliminación de algunos ó todos los efectos secundarios asociados con el analgésico.
Cmax depende del analgésico. Cmax es típicamente desde 1 a 500 ng/ml ó más alto, por ejemplo desde 1.5 a 400 ng/ml. Para analgésicos potentes, Cmax puede que sea desde 1.5 a 50 ng/ml. Para analgésicos menos potentes Cmax puede ser desde 50 a 500 ng/ml como desde 50 a 200 ng/ml ó 50 a 100 ng/ml. Estos valores Cmax se aplican especialmente a analgésicos opioides. Para buprenorfina, Cmax es típicamente desde 1 a 5 ng/ml, por ejemplo desde 1 a 4 ng/ml ó desde 1.5 a 3 ng/ml. Cmax puede estar desde 1 a 2 ng/ml, especialmente para dosis más bajas. El tiempo al cual Cmax es alcanzado (Tmax es típicamente de 10 a 40 minutos después de su administración, por ejemplo de 10 a 30 minutos or 15 a 25 minutos como 15 a 20 minutos.
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En incorporaciones preferidas, el agente depositario se adapta a entregar el componente analgésico como que Cmax = Copt. El término Copt se usa en relación a medicamentos analgésicos que exhiben una dosis de respuesta curva a la analgesia la cual es desplazada hacia la izquierda con respecto a la curva de la respuesta de la dosis por efectos secundarios. El término define una concentración de plasma terapéutico ó rango que produce alivio aceptable del dolor ó mejora del dolor pero que no produce efectos secundarios ó produce efectos secundarios que son menos de aquellos asociados con concentraciones más altas de plasma.
El analgésico puede ser un opioide. Puede ser un agonista/antagonista como mu-agonista/antagonista (también conocido como un parcial agonista) ó uno mezclado mu-y kappa-agonista/antagonista (también conocido como un agonista parcial) ó uno mezclado mu-y kappa-agonista/antagonista. Puede ser un mu-agonista. Un analgésico opioide preferido es buprenorfina ó una sal fisiológicamente aceptable ó éster. Buprenorfina (Abstractos Químicos de Registro No. (CAS RN) 52485-79-7; (5a,7a(S)-17-(ciclopropilmetil)-a-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi18, 19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-a-metil-6, 14-eteno morfina-7-metanol) tiene la fórmula:
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La sal de buprenorfina puede ser una sal de adición de ácido ó una sal con una base. Las sales apropiadas de adición de ácido incluyen el hidroclorido, sulfato, sulfonato de metano, estearato, tartrato y sales de lactato. La sal de hidroclorido es preferida (CAS RN 53152-21-9).
Otros analgésicos opioides apropiados incluyen alfentanilo, alilprodina, alphaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, butorfanol, clonitacene, ciclazocine, desomorfina, dextromoramida, dezocine, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno, dioxaphetilbutirato, dipipanone, eptazocine, ethoheptacine, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidromorfona, hidroxipetidine, isometadona, quetobemidona, levallorphan, levolphanol, levophenacilmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorphina, norlevorphanol, normetadona, nalbuphina, nalorphina, naloxona, naltrexona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocine, phenadoxona, phenomorphan, phenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramide, profadol, propheptazine, promedol, properidine, propiram, propoxiphene, sufentanil, tildina y tramadol. También los esteres están incluidos, las sales y las mezclas de cualquiera de ellos mencionados anteriormente.
Las sales para uso en el invento pueden ser cuales quiera de las sales fisiológicamente aceptable, incluyendo la adición de sales ácidas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos incluyen sales de hidroclorido (por ejemplo las sales de hidroclorido de nalbuphine, profadol, biprenorfina, morfina, lactato de pentazocina, e hidrobromudo de phenazocina.
El analgésico puede ser un no-opioide como un NSAID, un tricílico antidepresivo (e.g. amitriptilina), un anticonvulsivo (e.g. gabapentin) ó un compuesto antimigraña (e.g. sumatriptan ó naratriptan). El NSAID puede ser un cicloxigenaso (COX) COX-1 or COX-2 inhibitor. Ejemplos específicos de NSAIDs incluye ibuprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, indomethacina, piroxicamo, ketoprofeno, etodolac, diflusinal, meloxica, aceclofenac, fenoprofen, naproxen, ácido tiaprofenico, tolmetin, celecoxibo, y rofecoxibo, y sus sales y esteros. Las sales apropiadas son sales en adición alcalinas como las de potasio ó sal de sodio.
Un UNSAID preferente es diclofenaco (CAS RN 15307-86-5; 2-((2,6-diclorofeno)amino)ácido benceneacético) ó una sal fisiológicamente aceptable ó éster. Diclofenac tiene la fórmula:
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Diclofenac está disponible en varias formas. Sodio de diclofenaco (CAS RN 15307-79-60; 2-((2,6-diclorofenil) amino) ácido benzeneacético de sal de sodio) se vende bajo las siguientes marcas comerciales: Allorvan, Benfofeno, Dealgico, Deflamat, Delphinac, Diclomax, Diclometin, Dichlophlogonto, Diclo-Puren, Dicloreo, Diclo-Spondirilo, Dolobasano, Duravolten, Ecofenac, Effecton, Lexobene, Motifene, Neriodin, Novapirina, Primofenac, Prophenatin, Rewodina, Rhumalgan, Trabona, Tsudohmin, Valetan, Voldal, Voltaren y Xenid. Diclofenac Potasio (CAS RN 15307-81-0; 2-((2,6-diclorophenil) amino) ácido benzeneacético de sal de potasio) es también conocido como Cataflam (marca registrada).
Otro preferido NSAID es etodolaco (CAS RN 41340-25-4; 1,8-Dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano (3,4-b) índole 1-ácido acético) ó una sal fisiológicamente aceptable ó ester. Etodolac se vende bajo las marcas registradas Etogesica, Lodina, Tedolan y Ultradol. Etodolac tiene la fórmula:
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Más NSAIDs preferidos son piroxicam y meloxicam, y sales fisiológicamente aceptables y esters. Piroxicam (CAS RN 36322-90-4; 4-Hydroxy-2-metil-N-2-pirinidil-2H-1,2-benzotiazine-3-carboxamida 1,1-dioxido) se vende bajo la marca comercial Feldine, Sinartrol, Zelis, Zen, Brexin, Cicladol ó Cicladol y tiene la fórmula:
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Meloxicam (CAS RN 71125-38-7; 4-hydroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazine-3-carboxamida 1,1-dióxido tiene la fórmula:
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El analgésico es provisto en una fórmula apropiada para administración nasal en combinación con un agente depositario. La fórmula es una solución acuosa.
La concentración de buprenorfina ó sal de buprenorfina ó ester es desde 0.1 a 10 mg/ml, por ejemplo desde 0.5 a 8 mg/ml. Concentraciones preferidas son 1 a 6 mg/ml. por ejemplo 1 a 4 mg/ml calculado como buprenorfina. Apropiadas fórmulas pueden contener buprenorfina ó una sal de buprnorfina ó ester en una cantidad de 1 mg/ml ó 4 mg/ml, calculado como buprenorfina.
El agente depositario se ha seleccionado de manera que se obtenga una reacción rápida y una prolongada analgesia.
El agente depositario actúa para poner el analgésico en el flujo de sangre.
El agente depositario comprende un agente de absorción de promoción. Dichos agentes promueven la toma del componente del analgésico en el flujo de sangre. Ellos pueden actuar por medio de una variedad de mecanismos diferentes. Particularmente se prefieren los adhesivos de las mucosas. Dichos adhesivos mantienen una asociación íntima entre la composición del tamaño del analgésico y la mucosa nasal, de manera que se facilite la absorción y extendiendo el Tmaint del componente analgésico. Estos también pueden usarse para rebajar el analgésico Cmax, que puede ser importante en aplicaciones donde la minimización ó eliminación de los efectos secundarios es deseable.
La absorción apropiada de los agentes de promoción incluye pectinas que tienen un grado de esterificación de menos del 50%, especialmente desde 10 al 35%, y quitosanos.
La pectina actúa como un agente de congelación. Una composición de contenido de pectina en el invento congela las superficies de las mucosas de la cavidad nasal después del depósito sin la necesidad de una fuerza extraña de iones de metal divalente. El analgésico que se ha formulado con la pectina está así retenido durante más tiempo en las superficies del epitelio nasal. El resultado sostenido del relajamiento del analgésico en el flujo sanguíneo da lugar a la consecución de una analgesia prolongada. Se puede obtener consecuentemente una mejora en el depósito del analgésico. Una rápida absorción del analgésico también resulta que da lugar a un efecto rápido de la analgesia.
Las pectinas empleadas en el invento tienen un grado de esterificación de menos del 50%. Una pectina es una sustancia polisacárida presente en las paredes de la célula de todos los tejidos de su instalación. Comercialmente las pectinas se obtienen generalmente del extracto de ácido diluto de la parte interna de la corteza de las frutas cítricas ó del jugo de manzana. Una pectina consiste parcialmente en ácidos poligalacturónicos metoxilados. La proporción de las mitades de ácido galacturónico en la forma de metil ester representa el grado de esterificación (DE). El término DE está bien entendido por aquellos expertos en el artificio y pueden estar representados como el porcentaje del número total de grupos de carboxil que son esterificados, i.e. si cuatro de cinco grupos de ácidos se ha esterificados esto representa un grado de esterificación del 80%, ó como el contenido de metoxil de la pectina. DE como se usa aquí se refiere al porcentaje total de grupos de carboxil que están esterificados. Las pectinas pueden estar categorizadas en aquellas que tienen un bajo grado de esterificación (baja metoxilación) ó alto grado de esterificación (alta metoxilación). Un "bajo DE" ó "LM" tiene un grado de pectina de esterificación por debajo del 50% donde un "DE alto" ó pectina "HM" tiene un grado de esterificación del 50% ó superior. Las propiedades de la congelación de las sales de la pectina acuosa pueden estar controladas por la concentración de la pectina, el tipo de pectina, especialmente el grado de esterificación de las unidades ácidas galacturónicas, y la presencia de sales añadidas.
Las pectinas de bajo DE se usan en el presente invento. El mecanismo primario por el cual tales pectinas hielan una sal acuosa se encuentra a través de la exposición de iones de metal, como aquellos encontrados en el fluido de la mucosa nasal descritos en WO 98/47535. El grado de esterificación de la pectina usado en el invento es preferentemente menos del 35%. El grado de esterificación puede así estar desde el 10 al 35%, por ejemplo desde 15 al 25%. Las pectinas de bajo DE se pueden comercializar mediante la compra. Un ejemplo de una pectina de bajo DE es SLENDID (marca comercial) 100, suministrado por CP Kelco (Lille Skenved) que tiene un grado de esterificación de alrededor del 15 al 25%.
Una sal que contiene pectina de la invención no debe congelarse al ser almacenada. No debe congelarse anterior a la aplicación de la cavidad nasal. Por lo tanto, debe sustancialmente estar libre de agentes que causarían la sal al congelarse. En particular, una solución de la invención debe estar sustancialmente libre de iones de metal divalente especialmente iones de calcio. El contenido de iones de metal divalente en la sal debe por consiguiente estar minimizada. Una pectina que contiene una sal de la invención puede entonces contener una concentración negligente de iones de metal divalente ó puede que no sean detectables los iones de metal divalente.
Una pectina está presente en una sal de la invención en una concentración desde 5 hasta 40 mg/ml, por ejemplo desde 5 hasta 30 mg/ml. Más preferentemente, la concentración de pectina va desde 10 hasta 30 ng/ml ó desde 10 hasta 25 mg/ml. La pectina y la concentración de pectina están seleccionadas de manera que la sal se congela al depositarse en la mucosa nasal. La sal se congela en la mucosa nasal en ausencia de una extraña fuente de iones de metal divalente, e.g. ca2+ iones.
La composición de la invención también toma la forma de una sal acuosa cuando el agente depositario es un quitosano. Los quitosanos son polímeros catiónicos que tienen propiedades mucoadhesivas. La mucoadhesión está pensada para resultar desde una interacción entre la molécula de quitosano positivamente cargada y los grupos negativamente cargados del grupo de ácido siálico en mucina.
Por el término "quitosano" incluimos todos los derivados de quitina, ó poli-N-acetil-D-glucosamina, incluyendo todas las poliglucosaminas y oligómeros de materiales de glucosamina de diferentes pesos moleculares, en el cual la mayor proporción de grupos de N-acetileno han sido retirados a través de la hidrólisis (desacetilación). Preferentemente, el quitosano se produce desde la quitina por la desacetilación a un grado mayor del 40%, preferentemente entre 50 y 98%, más preferentemente entre 70% y 90%.
El quitosano típicamente tiene un peso molecular de 4,000 Da ó más, preferentemente desde 10.000 a 1.000.000 Da, más preferiblemente desde 15.000 hasta 750.000 Da y lo más idóneo desde 50.000 a 500.000 Da.
El quitosano puede así ser una quitina desacetilada. Puede ser una sal fisiológicamente aceptada. Las sales fisiológicamente apropiadas incluyen sales con un mineral farmacéuticamente aceptable ó ácido orgánico como el nitrato, fosfato, lactato, citrato, hidroclorido y sales de acetato. Las sales preferidas son glutamato de quitosano e hidroclorido de quitosano.
El quitosano puede ser un derivado de desacetilato de quitina. Los derivados apropiados incluyen, pero no están limitados a, ester, éter u otros derivados formados por grupos de bondio de acil y/ó alquil con el hidróxido, pero no grupos de amino, de un desacetilato de quitina. Ejemplos son O-(C1-C6 alquil) éteres de desacetilato de quitina y esteres de O-acil de desacetilato de quitina. Los derivados también incluyen formas modificadas de un desacetilato de quitina por ejemplo un desacetilato de quitina conjugado a polietileno glicol.
Baja y media viscosidad de quitosanos apropiados para uso en el presente invento puede ser obtenido de varias fuentes, incluyendo FMC Biopolimero, Drammen, Noruega, Seigagaku America Inc., MD, EEUU; Meron (India) Pvt, Ltda., India; Vanson Ltda, VA, EEUU; y AMS Biotechnology Ltda., Reino Unido. Los derivados apropiados incluyen aquellos que están desarrollados en Roberts, Química de Quitina, Edición de Prensa MacMillan Ltda., Londres (1992). Particularmente los compuestos preferidos de quitosano que pueden mencionarse incluyen "Protosano" (marca comercial) disponible desde FMC Biopolimer, Drammen, Noruega. El quitosano es preferentemente agua soluble.
Una sal acuosa de quitosano puede ser preparada por el disolvente de quitosano ó un derivado de base de quitosano en un mineral farmacéuticamente aceptable ó ácido orgánico como el hidrólico, láctico, cítrico ó glutamínico ó disolviendo un quitosano, sal en agua.
El quitosano está presente en sal en una concentración de 0.1 a 6.20 mg/ml, por ejemplo desde 0.5 a 20 mg/ml. Preferentemente la sal contiene desde 1 a 15 mg/ml, más preferiblemente desde 2 hasta 10 mg/ml, de quitosano. Una concentración de quitosano de 5 mg/ml es particularmente apropiada.
Las sales de contenido de quitosano de la invención también contienen hidroxipropilmeticelulosa (HPMC) ó un polioxietileno-polioxipropileno compolímero, de acuerdo a la reclamación 1.
El HPMC es uno que tiene una viscosidad aparente (medido como un 2% de sal en agua a 20ºC) en el rango desde 3000 a 6000 mPa.s (cps). La concentración del HPMC teniendo una viscosidad desde 3000 a 6000 mPa.s (cps) está en el rango desde 0.1 a 15 mg/ml, por ejemplo desde 0.5 a 10 mg/ml y preferentemente desde 1 a 5 mg/ml.
El polioxietileno-polioxipropileno típicamente copolímero tiene un peso molecular desde 2.500 a 18.000 por ejemplo desde 7.000 a 15.000. El copolímero es un block copolímero de la fórmula general:
HO (C2H4O) a (C3H6O) b (C2H4O)aH
donde a está desde 2 a 130 y b está desde 15 a 67. El valor para a puede estar desde 40 a 100 como desde 60 a 90 ó desde 70 a 95. El valor para b puede ser desde 20 a 40 como desde 25 a 35.
Tales copolímeros son conocidos como poloxámeros. Varios diferentes tipos de poloxámeros están disponibles comercialmente, desde los suministradores como BASF, y varios con respecto al peso molecular en las proporciones de óxido de etileno "a" unidades y óxido de propileno unidades "b". Un poloxámero apropiado comercialmente disponible para usarse en el presente invento es poloxámero 188 que estructuralmente contiene 80 unidades "a" y 27 unidades "b" y tiene un peso molecular de 7680-9510 (El Manual de los Excipientes Farmaceúticos, editor A.H. Kippe, tercera edición, Prensa Farmacéutica, Londres, Reino Unido, 2000). Preferiblemente el poloxámero es poloxámero 188.
El polioxietileno-polioxipropileno copolímero está presente en una cantidad desde 50 a 200 mg/ml, preferiblemente desde 65 a 160 mg/ml y más preferentemente desde 80 a 120 mg/ml. Una concentración preferida es 100 mg/ml.
También se describen otros polímeros aparte catiónicos quitosanos apropiados para uso cuando la promoción de la absorción de los agentes incluyen carbohidratos policatiónicos. Las sustancias preferentemente policatiónicas tienen un peso molecular de al menos10.000. Estos pueden ser fórmulas de líquidos en concentraciones de 0.01 a 50% w/v, preferiblemente 0.1 a 50% w/v y más preferentemente 0.2 a 30% w/v.
Los ejemplos de polímeros policatiónicos apropiados son poliaminoácidos (e.g. polilisino), compuestos policuaternarios, protamina, poliaminas, DEAE-imina, polivinilpiridina, politiodietil-aminometiletileno, polistidine, DEAE-metacrilato, DEAE-acrilamida, poli-p-aminostirene, polioxetano, co-polimetacrilatos (e.g. copolímeros de HPMA, N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida), GAFQUAT (ver por ejemplo US 3.910.862) y poliamidoaminas.
La superficie apropiada de agentes activos son sales bilastinas (por ejemplo el deoxicolate de sodio y colisarcosina, un sintético de N-acil conjugado de ácido cólico con sarcosina (N-metilglicina). También están los derivados de las sales bilastinas (por ejemplo el dihidrofusidato de tauro sodio. Cualquiera de una gama variada de superficies no iónicas (e.g. poliexietileno-9-éter de laurilo), compuestos de fosfolípidos y lisofosfatidil (e.g. lisolecitina, lisofosfatidil-etanolamina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilglicerol, lisofosfatidilserina y ácido lisofosfatídico) puede también usarse. Los fosfolípidos de agua soluble pueden también emplearse (e.g. pequeña cadena de fosfatidilgicerol y fosfatidilcolinas). La concentración de los agentes de superficie activa se usaron varios de acuerdo a las propiedades físico-químicas de la superficie del agente activo seleccionado, pero las típicas concentraciones entran en el rango 0.02 a 10% w/v.
Particularmente se prefiere los agentes de superficie activa para el uso de los materiales de promoción de la absorción son fosfolípidos y lisofosfatides (productos de hidrólisis de fosfolípidos), ambos del cual forman estructuras micelares.
También están descritas las microsferas usadas como el agente depositario. Estos están preferentemente preparados desde un material biocompatible que se congelará en contacto con la superficie de la mucosa. Sustancialmente se prefiere una uniformidad de microsferas sólidas. Las microsferas de almidón (de unión cruzada si es necesario).
Las microsferas pueden también prepararse desde los derivados del almidón, almidones modificados (como el amilodextrim), gelatina, albúmina, colágeno, dextran y derivados de dextran, polivinilo de alcohol, poliláctido-co-glicólido, ácido hialurónico y derivados consecuentemente (como el benzil y esteres de etilo). El término "derivado" cubre esteras inter alia y éteres de un compuesto parental, que puede ser funcionalizado (por ejemplo para incorporar grupos iónicos).
Cualquiera de una amplia variedad comercialmente disponible se pueden utilizar los derivados del almidón, incluyendo almidón de hidroxil, almidón de hidroxipropileno, carbometil de almidón, almidón catiónico, almidón acetilado, fosfolato de almidón, derivados de suquinato de almidón y almidones grafiteados.
Los derivados apropiados de dextran incluyen, dietilaminoetil -dextran (DEAE-dextram), sulfato de dextram, diphosfonato de dextran, hydracida de dextran, palmitoidextran y fosfato dextran.
La preparación de las microsferas pueden llevarse por procesos conocidos, incluyendo le emulsión y fase de métodos de separación (ver por ejemplo Davis y al., (Eds), "Microspheras y Terapia de Medicación", Elsevier Prensa Biomédica, 1984, el cual parte relacionando la microsfera de preparación están incorporados aquí por preferencia). Por ejemplo, las microsferas de albumina se pueden elaborar usando agua en aceite, método de emulsificación donde una dispersión de albumina en aceite se produce por homogenización ó agitación, con la adición si es necesario de pequeñas cantidades de una superficie apropiada de agente activo.
El tamaño de las microsferas está ampliamente determinado por la velocidad del agitamiento ó las condiciones de homogenización. La agitación puede ser suministrada por un simple laboratorio agitador ó por más sofisticados dispositivos (como los microfluidores u homogeneizadores). Las técnicas de emulsificación pueden también usarse para producir microsferas de algodón (como se describe en GB 1518121 y EP 223303) y para la preparación de microsferas de gelatina.
Las microsferas protoináceas pueden ser preparadas por métodos de coacervación. Tales métodos son bien conocidos para aquellos expertos en el invento y detalles pueden encontrarse en libros de texto estándar (por ejemplo Florencia y Attwood. Los Principios Físicoquímicos de Farmacia 2ª Edición., Prensa Macmillan, 1988, Capítulo 8).
Las microsferas pueden ventajosamente tener las propiedades de desconexión controladas, lo cual se puede conferir por las modificaciones de las microsferas (por ejemplo controlando el grado de mezclas cruzadas ó por la incorporación de excipientes que alteren las propiedades de difusión del componente del analgésico). Alternativamente, las propiedades de desconexión controladas pueden estar incorporadas explotando químicamente el ion de intercambio (por ejemplo DEAE-dextran y quitosano están positivamente cargados y pueden usarse para una interacción de intercambio de ion con metabolitos que están negativamente cargados).
La máxima cantidad del componente analgésico que se puede transportar por las microsferas está limitada la capacidad de carga. Se ha determinado por las propiedades físico químicas del componente del analgésico y en particular su tamaño y afinidad para las microsferas de la matriz. Las altas capacidades de recarga se pueden conseguir cuando el analgésico dentro de las microsferas durante la elaboración de la microsfera.
Las microcápsulas que pueden ser bioadhesivas y que pueden también exhibir propiedades de desconexión controladas) pueden también describirse como un agente de promoción de absorción. Estas microcápsulas pueden producirse por una variedad de métodos. La superficie de la cápsula puede ser inherentemente adhesiva ó puede ser modificada por los métodos de revestimiento estándar conocidos por aquellos entendidos en el invento. Los materiales de revestimiento incluyen polímeros bioadhesivos como el policarbofil, Carbocol, DEAE-dextran, alginato, celulosa microcristalina, dextran, policarbófilos y quitosano).
Las fórmulas de aceite-en-agua pueden proveer para el depósito efectivo nasal de analgésicos que son pobremente solubles en agua. En tales aplicaciones la irritación nasal puede también reducirse.
La fase de aceite de las emulsiones puede comprender un hidroxilato de aceite, particularmente un aceite vegetal hidroxilatado para su uso. Como se utiliza aquí el término el "aceite hydroxilatado" se intenta cubrir cualquier otro aceite que contenga ácidos de grasa hidroxilatada. Los aceites preferidos hidroxilatados son aceites vegetales hidroxilatados, y un aceite vegetal preferente hidroxilatado para su uso en la presente composición es el aceite de castor.
Como aquí se usa, el término de "aceite de castor" se intenta incluir el aceite de ricino, aceite de Palma Christie, aceite de tangantargon y Neolid (como lo describió en Merck Index, 12th Edición, p. 311), tan bien como el aceite de Ricinus Zanzibarinus. Más recientemente tiene un alto contenido de ácido de glicéridos y ácido riconoleico. Así, el aceite de castor comprende glicéridos de ácido ricinoleico (un ácido de grasa hidróxida).
Cuando se use el aceite de castor, puede que convenientemente se obtenga por frías presiones de las semillas de Communis Ricinus L. (familia: Euphorbiaceae).
La fase de aceite en las emulsiones pueden constituir de 1 a 50% v/v de la emulsión va desde 10 a 40% v/v. Particularmente preferible son las concentraciones de 20 a 30% v/v.
Las composiciones de emulsión pueden estar preparadas utilizando métodos convencionales como la homogenización de una mezcla del componente del analgésico de aceite con una fase acuosa (opcionalmente juntos con la estabilización del agente). Cualquier dispositivo apropiado puede ser usado, incluyendo un microfluido ó dispositivo ultrasónico, así los microfluídicos son preferidos para la producción de larga escala.
Los estabilizantes apropiados para uso en las emulsiones de la invención incluye el bloque de copolímeros conteniendo un bloque de un repetitivo polioxietileno (i.e. un bloque elaborado de óxido de moietis). Un ejemplo de un estabilizador apropiado de este tipo es Poloxamer. Otros estabilizadores apropiados incluyen emulsificadores fosfolípidos (por ejemplo lecitinas de soy y de huevo). Particularmente se prefiere el huevo de lecitina Lipoid E 80 (de Lipoid), que contiene ambos fosfatidilcolina y fosfatidil etanolina. Otros fosfolípidos apropiados incluyen mezclas de fosfolípidos de polietileno de glicol (PEG) (ver por ejemplo Litzinger et al., Biochem Biophys Acta, 1190 (1994) 99-107).
Cualquier concentración apropiada de estabilizante/emulsificador puede ser usada, y típicamente cae dentro del rango 0.1 a 10% w/v en la fase acuosa de la emulsión. Particularmente se prefieren las concentraciones de 1 a 5% w/v.
La estabilidad de la emulsión puede ser promovida por la adición de una ó más co-emulsificador(s). Farmacéuticamente aceptable los coemulsificadores incluyen ácidos de grasa, ácidos biliares y sales consecuentemente. Se prefieren los ácidos de grasa que tienen más de 8 átomos de carbono, y particularmente se prefiere el ácido oléico. De los ácidos biliares apropiados, se prefiere el ácido desoxicólico. Las sales apropiadas pf del devenir incluyen el metal alcalino de sales (e.g. Na y K). Los co-emulsificadores pueden ser añadidos a una concentración de 1% w/v ó menos en una fase acuosa.
Se pueden utilizar también agentes amortiguadores en la composición. Por ejemplo, un amortiguador puede usarse para mantener un pH que es compatible con el fluido nasal, para preservar la estabilidad de la emulsión y/ó para asegurar que el componente analgésico no parte de la fase de emulsión de aceite en la fase acuosa.
Estará claro para la persona entendida en el artificio los componentes adicionales pueden también ser añadidos a la emulsión incluyendo los agentes de gelificación y espesor (como los polímeros de celulosa, particularmente los de celulosa de carboximetil de sodio, alginatos, gelanes, pectinas, polímeros acrílicos, agar-agar, goma de tragacanto, goma de santan, hidrocetil de celulosa, quitosano, tan bien como copolímeros de polioxipropileno-polioxipropileno). Agentes de reserva como el parabenzotes de metil, el benzialcohol y clorobutanol pueden también añadirse.
También se ha descrito un agente depositario comprendiendo un liposoma. Los liposomas son vesículas microscópicas compuestas de un compartimento acuoso rodeadas por un fosfolípido de dos estratos que actúa como una barrera permeable entrampada. Muchas clases diferentes de liposomas son conocidos (ver Gregoriadis (ed.) en Liposome Technology, 2ª. Edición, vol. I-III CRC Press, Boca Ranto, Florida, 1993). Algunos liposomas pueden suministrar desconexión controlada sostenida de la medicación encapsulada. En tales sistemas, el porcentaje de medicación apartada está determinado por las propiedades físicoquímicas de liposomas. Los liposomas pueden ser confeccionados para una aplicación específica por modificación de tamaño, composición, y recarga de superficie para proveer la proporción deseada de la medicación en depósito (ver Meisner D, et al: En Procedimientos, 15º Simposio Internacional en Desconexión Controlada de Materiales Bioactivo. 15:262-263; 1988; Mezei M: Mejora de la Permeabilidad de Medicación. Hsih DS (ed.): encapsulación liposome puede actuar como un efectivo y agente depósitario seguro en las composiciones de la invención.
La desconexión sostenida propiedad del producto liposomal puede estar regulado por la naturaleza de la membrana del lípido y por la inclusión de otros excipientes en la composición de los productos liposomales. La corriente tecnología liposomal permite una razonable predicción en la proporción de la desconexión del medicamento basada en la composición de la fórmula liposoma. La proporción de desconexión del medicamento es primeramente dependiente en la naturaleza de los fosfolípidos, e.g. hidrogenado (-H) ó deshidrogenado (-G), ó el fosfolípidos/proporción de colesterol (cuanto más alta la proporción, más rápida la proporción de desconexión), las propiedades hidrofílicas/lipofílicas de los ingredientes activos y por el método de manufacturación de liposoma.
Los materiales y productos para formar liposomas son bien conocidos para aquellos entendidos en el artificio e incluyen etanol u otros métodos de inyección. Típicamente, el lípido se disolvió en un solvente y el solvente se evaporizó (a menudo bajo la reducida presión) para producir una lámina fina formando un estrato (si lipofílico) ó en la fase de hidratación como parte de una fase de hidratación acuosa (si hidrofílica). Dependiendo en las condiciones de hidratación seleccionadas y las propiedades sicoquímicas del lípido usado, los liposomas pueden ser lípidos vesiculares multimelares (MLV), los lípidos unimelares de vesícula (incluyendo las pequeñas vesículas unimelares (SUV) y las vesículas grandes unimelares (LUV) como liposomas multivesiculares.
Los componentes lípidos típicamente comprenden fosfolípidos y colesterol mientras los excipientes pueden comprender tocoferol, antioxidantes, induciendo a la viscosidad de los agentes y/o las reservas. Los fosfolípidos son particularmente manejables, como aquellos seleccionados del grupo que consisten en fosfatidilcolinas, lisofosfatidilcolinas, fosfatidilserinas, fosfatidiletanolaminas, y fosfatidilinositoles. Tales fosfolípidos pueden ser modificados utilizando, por ejemplo, colesteroles, estearilaminas, ácido esteárico, y tocoferoles.
Las composiciones de la invención pueden comprender más otros excipientes apropiados, incluyendo los diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes de enlace, agentes lubricantes, agentes endulzantes, agentes aromatizantes, agentes para colorear y reservas. Los diluyentes inertes apropiados incluyen el sodio y el carbonato de calcio, el sodio y el fosfato de calcio, lactosa, mientras que el almidón de maíz y el ácido algínico son agentes apropiados desintegrantes. Los agentes de enlace pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, si se presenta, generalmente será estearato de magnesio, ácido esteárico ó talco.
Excipientes como los humectantes, agentes isotónicos, antioxidantes, se usan preferiblemente los reguladores y/o los de reservas. La fórmula y la dosis dependerá de, entre otras cosas, si bien el analgésico es para utilizarse en forma de grageas ó como un aerosol. Alternativamente, las suspensiones, las pomadas y geles pueden ser aplicados a la cavidad nasal. Sin embargo, es conocido que las membranas de la mucosa nasal son también capaces de tolerar sales ligeramente hipertónicas. Una suspensión ó gel deben ser deseados en lugar de una sal, aceite apropiado ó gel de vehículos que puede que use uno ó más materiales poliméricos que pueden ser incluidos, y que deseablemente debe ser capaz de conferir características bioadhesivas al vehículo.
Muchos otros portadores farmacéuticamente apropiados serán aparentes para aquellos entendidos en la especialidad. La oportunidad de portadores apropiados dependerán de la naturaleza exacta de la forma de la dosis nasal particular deseada. Menores cantidades de otros ingredientes como los de pH ajustadores (e.g. a base como el NaOH), emulsificadores ó agentes de dispersión, agentes reguladores, aislantes, agentes de humedades y agentes gelatinosos (e.g., metilcelulosa) puede también estar presente.
Como soluciones, las composiciones nasales de la invención pueden ser isotónicas, hipertónica ó hipotónica.
La composición del presente invento puede entonces ajustarse, si es necesario, aproximadamente la misma presión osmótica como esa de los fluidos corporales (i.e. isotónico). Las sales hipertónicas pueden irritar las membranas de la cavidad nasal, mientras que las composiciones isotónicas no. La isotonicidad puede conseguirse añadiendo glicerol ó un compuesto iónico a la misma composición (por ejemplo, cloruro de sodio). Las composiciones pueden adoptar la forma de un kit de varias partes, cuyo kit puede comprender la composición intranasal junto con las instrucciones para su uso y/ó de la dosis unitaria de las cápsulas y/ó un dispositivo de depósito intranasal.
Los compuestos de la invención están administrados intranasalmente a un paciente para inducir analgesia. Una cantidad efectiva del analgésico se suministra al paciente. Una dosis unitaria puede aplicarse a un nostril. Alternativamente, la mitad de una dosis ó dos dosis se pueden suministrar a cada nostril cada vez que se administre. La dosis dependerá de un número de factores incluyendo el analgésico que se está aportando, la edad y el sexo del paciente, la naturaleza y la extensión del dolor a ser tratado y el período de tratamiento. Una dosis apropiada para un analgésico opioide puede ser desde 0.02 a 100 mg. tal como 0.1 a 50 mg. Para la buprenorfina ó una sal de buprenorfina ó éster, una dosis apropiada que es de 0.02 a 1.2 mg, tal como de 50 a 600 mg, ó desde 100 a 400 mg. calculados como buprenorfina.
Pueden emplearse las dosis múltiples de una composición de acuerdo con el invento. Por ejemplo, la rápida analgesia producida por la sal de la invención que pueda permitir la propia valoración química del analgésico por el paciente.
Las composiciones de la invención pueden ser usadas para tratar la causa de un dolor existente ó para prevenir el condicionante de este dolor de que ocurra. Un dolor existente puede ser aliviado. Las composiciones de la invención pueden ser usadas para tratar ó manejar el dolor agudo ó crónico, por ejemplo el control del dolor post operatorio (e.g. cirugía abdominal, cirugía de espaldas, sección de cesárea, sustitución de la cadera ó la rodilla).
Los otros usos médicos incluyen: administración intranasal preoperativa de la solución de la invención: la terapia ó la profilaxis adjunta a la anestesia; analgesia post-operatoria; el control del dolor del trauma; el control del dolor del cáncer; el control de endometrosis; el control del dolor inflamatorio; el control del dolor de artritis (incluyendo el dolor asociado con la artritis rehumatoide y osteartritis); el control del dolor de espaldas; el control del dolor del miocardio (por ejemplo el dolor isquémico ó de infarto); el control del dolor de dientes; el control del dolor de la neuropatía (e.g. neuropatía diabética, neuralgia post-herpética ó neuralgia trigeminal); el control del cólico (e.g. cólico renal ó cálculos biliares), dolor de cabeza, migraña, fibromialgia ó dismenorrea; el control del dolor de perforación asociado con enfermedad maligna ó no maligna; y el control del dolor de proceso sutil (e.g. aspiración de médula de hueso ó acupuntura lumbar).
Las composiciones de acuerdo con el invento puede ser administrado a la cavidad nasal incluyendo grageas ó aerosoles. El método preferido de administración está usando el dispositivo de aerosol. Los dispositivos aerosoles están disponibles desde varios orígenes comerciales incluyendo Pfeiffer, Valois, Bespak y Becton-Dickinson.
También descritas están las fórmulas específicas de buprenorfina que son apropiadas para el depósito nasal. Una primera solución de la invención consiste esencialmente de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina ó una sal fisiológicamente aceptable ó ester por consiguiente, desde 0.1 a 20 mg/ml de un quitosano, desde 0.1 a 15 mg/ml de HPMC, y agua. Una segunda solución de que la invención consiste esencialmente de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina ó una sal fisiológicamente aceptable ó éster por consiguiente, desde 0.1 a 20 mg./ml. de quitosano, desde 50 a 200 mg./ml. de un polioxietileno-polioxipropileno copolímero de la fórmula general HO(C2H4O)a (C3H6O)b(C2H4O)aH donde a va desde 2 a 130 y b va desde 15 a 67, y agua.
En cada caso la sal de buprenorfina puede ser una sal de adición de ácido ó una sal con una base. La adición apropiada de ácido las sales de hidroclorido, sulfato, sulfonato de metano, esterato, tartrato y sales de lactato. La sal de hidroclorido es preferida.
La concentración de buprenorfina ó sal de buprenorfina ó éster en cada solución es de 0.1 a 10 mg/ml, por ejemplo desde 0.5 a 8 mg/ml. Las concentraciones preferidas son de 1 a 6 mg/ml, por ejemplo 1 a 4 mg/ml. Las sales apropiadas pueden contener la buprenorfina ó sal de buprenorfina ó éster en una concentración de 1 mg/ml ó 4 mg/ml, calculado como buprenorfina. Cada solución está típicamente depositada como un aerosol nasal. Un spray de 100 ml de una sal que contiene de 1 a 4 mg/ml de buprenorfina ó una sal de buprenorfina ó éster, calculado como buprenorfina, así los resultados de una dosis clínica de 100 a 400 mg de la buprenorfina ó sal de buprenorfina ó éster, calculado como buprenorfina. Dichos dos sprays pueden ser dados por nostril para su hora de administración para depositar la dosis de hasta 4 x 400 mg, i.e.hasta 1600 mg, de buprenorfina ó sal de buprenorfina ó éster, calculado como buprenorfina.
Los quitosanos aceptables están descritos arriba. El quitosano está presente en solución en una concentración desde 0.1 a 20 mg/ml, por ejemplo desde 0.5 a 20 mg/ml., por ejemplo desde 0.5 a 20 mg/ml. Preferiblemente la sal contiene desde 1 a 15 mg/ml, más preferiblemente desde 2 a 10 mg/ml, de quitosano. Una concentración de quitosano de 5 mg/ml es particularmente apropiada.
El HPMC usado en la solución de la invención es preferiblemente uno que tiene una viscosidad aparente (medido como un 2% de sal en agua a 20ºC) en el rango desde 3000 a 6000 mPa.s (cps). La concentración del HPMC teniendo una viscosidad desde 3000 a 6000 mPa.s (cps) está en el rango desde 0.1 a 15 mg/ml, preferiblemente desde 0.5 a 10 mg/ml y preferiblemente desde 1 a 5 mg/ml.
Apropiados copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno están típicamente descritos anteriormente. El copolímero polioxietileno-polioxipropileno está presente en una cantidad desde 50 a 200 mg/ml, preferiblemente desde 65 a 160 mg/ml y más preferiblemente desde 80 a 120 mg/ml. Una concentración preferida es de 100 mg/ml.
Cualquier aislante adecuado puede estar presente en las soluciones, en particular un aislante que previene el esfoliage de microbios de la solución. El aislante debe ser compatible con los otros componentes de la solución. El aislante puede ser cualquiera de los que son farmacéuticamente aceptados, por ejemplo un compuesto de amonio cuaternario como el cloruro de benzalconio.
La solución tiene un pH desde 3 hasta 4.8. Cualquier pH dentro de este rango puede ser empleado provista la buprenorfina ó sal de buprenorfina ó éster permanece disuelta en la sal. El pH puede ser desde 3.2 a 4.2, por ejemplo desde 3.2 a 4.0 ó 3.5 a 4.0. Un apropiado pH va desde 3.6 a 3.8. El pH puede ser ajustado a un valor apropiado por adición de un ácido fisiológicamente aceptable y/ó el regulador fisiológicamente aceptable. El pH puede así ajustarse solamente por el significado de un mineral fisiológicamente aceptable ó por el significado de un ácido orgánico fisiológicamente aceptable. El uso del ácido hidroclorídico es preferible.
El ajuste del tónico del agente puede estar incluido en la solución. El tono del ajuste del agente puede ser un azúcar, por ejemplo la dextrosa, ó un polídrico de alcohol, por ejemplo el manitol. La solución puede ser hipertónica, sustancialmente isotónica ó hipotónica. Una solución sustancialmente isotónica puede tener una osmolalidad desde 0.28 a 0.32 osmol/Kg. Una solución exactamente isotónica es 0.29 osmol/Kg. Una cantidad suficiente de ajuste de agente en el tónico como la dextrosa ó manitol puede estar presente para conseguir una osmolalidad deseada.
La osmolalidad de una solución que contiene quitosano y HPMC ó un poloxamer puede ser desde 0.1 a 0.8 osmol/Kg. como de 0.2 a 0.6 osmol/Kg. ó preferentemente desde 0.32 a 0.4 osmol/Kg.
Las sales pueden también contener otros ingredientes como el antioxidante, agente gelatinoso u otro agente quelante utilizado en preparaciones farmacéuticas líquidas. La solución puede ser una solución estéril.
La sal contiene quitosano y HPMC que está preparado por disolvente de buprenorfina ó sal fisiológicamente aceptable ó por consiguiente éster, un quitosano y HPMC en agua, típicamente Agua para inyecciones. La cantidad de buprenorfina ó sal ó éster por consiguiente es seleccionada de manera que desde 0.1 a 10 mg./ml. de buprenorfina ó sal de buprenorfina ó éster está disuelta en la solución. Las concentraciones requeridas del quitosano y de HPMC están provistas también. Un aislante puede estar disuelto en la solución. El pH de la solución puede ajustarse para un valor dentro de un rango desde 3 a 4.8 como se requiere. Preferiblemente el pH está ajustado por significado de ácido clorhídrico.
Una sal que contiene quitosano y un copolímero poliexitileno-polioxipropileno se prepara disolviendo la buprenorfina ó una sal fisiológicamente aceptable ó éster, un quitosano y el polioxietileno-polioxipropileno copolímero en agua, típicamente Agua para Inyecciones. La cantidad de buprenorfina ó sal ó éster por consiguiente está seleccionado de manera que desde 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina ó la sal de buprenorfina ó ester está disuelto en la sal. Las concentraciones requeridas del quitosano y el de polioxietileno-polioxipropileno copolímero están suministrados también. Un aislante puede estar disuelto en la sal. El pH de la solución puede estar ajustado al valor dentro del rango desde 3 a 4.8 como se requiere. Preferentemente, el pH está ajustado para ácido hidroclórico.
Otros componentes pueden suministrarse en las sales en cualquier situación conveniente. Por ejemplo, la dextrosa ó manitol puede estar disuelto en agua en la cual la buprenorfina ó sal de buprenorfina ó éster está siendo disuelto. Una sal aséptica puede obtenerse bien utilizando materias primas asépticas y operando bajo las condiciones asépticas y/ó utilizando las técnicas de esterilización estándar como pasando a la solución final a través de un filtro de esterilización. Una solución de libre-pirógeno puede así ser suministrada. La sal puede entonces ser introducida en el dispositivo de depósito nasal, típicamente un dispositivo aséptico. Si es requerido, anteriormente al dispositivo de cierre, la sal puede estar excedida con un fluido inerte como el nitrógeno para protegerlo de la oxidación.
Una tercera solución farmacéutica descrita consiste esencialmente de 0.1 a 10 mg./ml. de buprenorfina ó una sal fisiológicamente aceptable ó éster por consiguiente, desde 5 a 40 mg/ml de una pectina teniendo un grado bajo de esterificación, en particular un grado de esterificación de menos de 50% y agua. La sal de buprenorfina puede ser una adición de ácido ó una sal con una base. Apropiadas adiciones de sales de ácido incluyen los hidrocloridos, sulfato, sulfonato de metano, esterato, tartrato y sales de lactato. La sal de hidroclorido es preferida.
La concentración de buprenorfina ó sal de buprenorfina ó éster es desde 0.1 a 10 mg/ml, por ejemplo desde 0.5 a 8 mg/ml. Las concentraciones preferidas son de 1 a 6 mg/ml, por ejemplo de 1 a 4 mg/ml calculado como buprenorfina.
La solución es típicamente deliberada como un aerosol nasal. Unos 100 ml. de spray de una solución que contiene 1 a 4 mg./ml. de buprenorfina ó una sal de buprenorfina ó éster, calculado como buprenorfina así los resultados en una dosis clínica de 100 a 400 mg. de la buprenorfina ó sal de buprenorfina ó ester, calculado como buprenorfina. Dos de tales aerosoles pueden estar dados por el nostril para su momento de administración para suministrar una dosis de 4 x 400 mg, i.e. hasta los 1600 mg. de buprenorfina ó la sal de buprenorfina ó éster, calculado como buprenorfina.
Las pectinas apropiadas para inclusión en la solución están descritas anteriormente. Las sales se congelan en las superficies de la mucosa de la cavidad nasal sin la necesidad para extrañas fuentes de iones de metal divalente. La pectina está presente en la solución de la invención en una concentración desde 5 hasta 40 mg./ml., por ejemplo desde 5 hasta 30 mg./ml. Más preferiblemente, la concentración de pectina va desde 10 hasta 30 mg./ml. ó desde 10 hasta 25 mg./ml.
Una pectina contiene sal de la invención que tiene un pH desde 3 hasta 4.2. Cualquier pH dentro de un rango puede estar empleado provista la buprenorfina ó sal de buprenorfina disuelta en la solución. El pH puede ser desde 3.2 hasta 4.0, por ejemplo desde 3.5 hasta 4.0. Un pH particularmente apropiado va desde 3.6 hasta 3.8. El pH puede estar ajustado a un valor apropiado por adición de un ácido fisiológicamente aceptable y/ó regulador fisiológicamente aceptable. El pH puede así estar ajustado solamente refiriéndose a un ácido mineral fisiológicamente aceptable ó solamente refiriéndose a un ácido orgánico fisiológicamente aceptable. El uso del ácido hidroclórico es preferido.
Cualquier aislante puede estar presente en la sal que contiene la pectina, en particular un aislante que previene el esfoliage de microbios de la solución. El aislante puede ser uno farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el alcohol de feniletil ó propil hidroxibenzoate (propilparabeno) ó una de sus sales. El alcohol de feniletil y el propilparabeno ó sal de propilparabeno son preferibles para usarse en la combinación. El aislante debe ser compatible con los otros componentes de la solución y, en particular, no debe causar la gelificación de la sal.
Las sales que contienen pectina pueden incluir un tónico de ajuste de agente como un azúcar, por ejemplo la dextrosa, ó un alcohol polídrico por ejemplo el manitol. Una sal puede ser hipertónica, sustancialmente hipotónica isotónica. Una sal sustancialmente isotónica puede tener una osmoalidad desde 0.28 a 0.32 osmol/Kg. Una sal exactamente isotónica es 0.29 osmol/Kg. La osmolalidad de una solución puede ser desde 0.1 a 0.8 osmol/Kg como desde 0.2 a 0.6 osmol/Kg ó preferiblemente desde 0.35 0.5 osmol/Kg. Un apropiado rango de osmolalidad va desde 0.32 a 0.36 osmol/Kg. Una cantidad suficiente de ajuste de agente en tónico como la dextrosa ó manitol puede por consiguiente estar presente para lograr las osmolalities. Preferiblemente una sal contiene 50 mg./ml. dextrosa ó manitol.
Una sal que contiene pectina se prepara disolviendo buprenorfina ó una sal fisiológicamente aceptable ó por consiguiente un éster en agua, típicamente el Agua para Inyecciones, y el resultado de la sal está mezclado con una sal ó con una pectina apropiada en agua. La cantidad de buprenorfina ó sal ó éster así pues y de la pectina están seleccionados de manera que desde 0.1 a 10 mg./ml. de buprenorfina ó la sal de buprenorfina ó éster y desde 5 a 40 mg./ml. de pectina están disueltos en la sal mezclada. Un aislante ó combinación de aislantes pueden disolverse en la sal. El pH de la sal mezclada puede estar ajustada a un valor dentro de un rango desde 3 a 4.2 como es requerido. Preferentemente, el Ph se ajusta con ácido hidroclórico si pH requiere que se ajuste.
Otros componentes pueden estar provistos en la solución en cualquier estado conveniente. Por ejemplo, la dextrosa ó manitol pueden estar disueltos en agua en que la buprenorfina ó sal de buprenorfina ó éster está disuelto. Una sal aséptica puede obtenerse bien usando materiales asépticos de comienzo y operativos bajo condiciones asépticas y/ó utilizando las técnicas estándar de esterilización como el pasar el final de la sal a través de una filtro de esterilización. Una sal de libre pirogeno puede así proveerse. La sal puede entonces ser introducida en un dispositivo de depósito nasal, típicamente un dispositivo aséptico. Si se requiere, anterior al cierre del dispositivo, la sal puede estar sobrepuesta con un fluido inerte como el nitrógeno para protegerlo de la oxidación
Cada una de las tres sales de la invención está administrado intranasalmente a un paciente para inducir la analgesia. La rápida instalación de la analgesia y analgesia prolongada puede así obtenerse. Una cantidad efectiva de buprenorfina ó una sal ó éster por consiguiente es suministrado a un paciente. Una unidad de dosis puede estar depositada a un nostril. Alternativamente, la mitad de una dosis ó dos dosis pueden ser suministradas a cada nostril en cada momento de su administración. La dosis dependerá de un número de factores incluyendo la edad y el sexo del paciente, la naturaleza y la extensión del dolor creado y el tiempo de duración del tratamiento. Una dosis apropiada de buprenorfina ó una sal de buprenorfina ó éster va desde 0.02 a 1.2 mg, como desde 50 a 600 mg ó desde 100 a 400 mg. calculado como buprenorfina.
Una dosis múltiple de una sal de acuerdo al invento puede emplearse. Por ejemplo, la rápida reacción de la analgesia producida por la sal de la invención puede permitir la autodosificación del analgésico por el paciente. El efecto del analgésico de una dosis inicial puede ser graduada rápidamente y fiablemente por el paciente y, si fuera insuficiente, puede ser inmediatamente sustituida por más dosis (a menudo alternando entre cada nostril) hasta que el nivel requerido de analgesia está atendido. Múltiple dosis pueden también ser usados para extender el alivio del dolor. Por ejemplo desde 2 a 4 dosis por día pueden ser indicados.
Las sales de la invención pueden usarse para tratar una condición de un dolor existente ó para prevenir una condición de que ocurra. Un dolor existente puede ser aliviado. Las sales de la invención pueden usarse para tratar ó controlar el dolor crónico ó agudo, por ejemplo el control del dolor post-operativo (e.g. cirugía abdominal, cirugía de la espalda, sección de cesárea, reemplazo de cadera ó de rodilla). Otros usos médicos han sido descritos anteriormente.
Las sales de acuerdo al invento pueden ser administrados a las formas de la cavidad nasal incluyendo grageas ó aerosoles. El método preferido de administración es utilizando un dispositivo de aerosol. Los dispositivos apropiados de aerosol están disponibles desde varias fuentes comerciales incluyendo Pfeiffer, Valois, Bespak y Becton-Dickinson.
Como se ha mencionado anteriormente, una rápida reacción de la analgesia y analgesia prolongada puede conseguirse por medio de la invención. El suministro del analgésico en su conjunto que puede ser atendido puede evitar los valores relativamente altos Cmax valores asociados con administración intravenosa y que da lugar a un índice terapéutico mejorado. La concentración alta de plasma de un analgésico que se consigue después de su administración se define como Cmax. La invención puede permitir reducción ó eliminación de algunos ó todos los efectos secundarios asociados con la analgesia.
Cmax es típicamente desde 1 a 5 ng/ml, por ejemplo desde 1 a 4 ng/ml ó desde 1.5 a 3 ng/ml. Cmax puede ser desde 1 a 2 ng/ml, especialmente para dosis más bajas de buprenorfina. El momento en que Cmax se alcance (Tmax) es típicamente 10 a 40 minutos después de la administración, por ejemplo 10 a 30 minutos ó 15 a 25 minutos como de 15 a 20 minutos
Los entornos preferidos, el agente que suministra se adapta a depositar el componente del analgésico como que Cmax = Copt. El término Copt se usa en relación a los medicamentos analgésicos que exhiben una dosis de respuesta curva a la analgesia que es desplazada hacia la izquierda con respecto a la dosis de respuesta curva por los efectos secundarios. El término define un plasma terapéutico de concentración ó rango por consiguiente que produce un alivio aceptable del dolor ó mejora del dolor pero que no produce efectos secundarios ó produce efectos secundarios que son menores que aquellos asociados a concentraciones más altas de plasma.
Preferentemente las sales de la invención permiten que la buprenorfina ó sal de éster por consiguiente a ser suministrada como que un Cther de 0.2 ng/ml ó más, por ejemplo 0.4 ng/ml ó más, se consigue en 30 minutos después de su introducción en la cavidad nasal en 30 minutos, por ejemplo dentro de 0.5 a 20 minutos, como de 2 a 15 minutos ó 5 a 10 minutos. El término Cther define una concentración de plasma terapéutico (ó de rango consecuentemente). Así, el término se usa aquí al definir una concentración de plasma en sangre (ó rango de concentraciones de plasma) ó la sal de buprenorfina ó éster consecuentemente que produce el alivio del dolor ó la mejora del dolor. Cther puede ser desde 0.4 a 5 ng/ml, por ejemplo 0.4 a 1 ng/ml ó 0.5 a 4 ng/ml ó 0.8 a 2 ng/ml.
El Tmaint es típicamente al menos 2 horas. El término Tmaint define la duración del mantenimiento de Cther después de la administración del analgésico. Por ejemplo, el Tmaint puede ser desde hasta 24 horas, hasta las 12 horas ó hasta las 6 horas como dentro de 2 a 15 minutos y manteniéndose durante un período de tiempo Tmaint desde 2 a 4 horas.
Los siguientes Ejemplos documentan el invento.
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Ejemplo 1 Solución nasal conteniendo buprenorfina (4 mg/ml) y pectina
(0136) 5 g. de pectina (SLENDID (marca comercial) 100, CP Kelco, Dinamarca) fue disuelto por la agitación en aproximadamente 180 ml de agua por inyección (WF) (Baxter, Reino Unido). 1075 mg. de hidroclorido de buprenorfina (MacFarlan Smith, Reino Unido) y 12.5 g. de dextrosa (Roquette) fueron disueltos en la sal de pectina. 1.25 ml. de alcohol de feniletil (R.C. Treat, Reino Unido) y 50 mg. de propil hidroxibenzoate (Nipa, Reino Unido) fueron disueltos en la sal de pectina/buprenorfina. La sal fue ajustada a 250 ml. usando WF1. 1M ácido hidroclórico (BDH, Reino Unido) fue añadido para ajustar el pH a 3.6.
El producto final fue una sal ligeramente turbia 4.3 mg/ml. hidrocloridro de buprenorfina (correspondiendo a 4 mg/ml de buprenorfina), 20 mg/ml de pectina, 50 mg/ml dextrosa, 5 ml/ml alcohol de faniletil y 0.2 mg/ml propil de hidroxibenzoato. El pH de la sal era de 3.6, como se ha dicho anteriormente. La osmoalidad de la sal fue 0.46 osmol/Kg.
Una simple dosis nasal de dispositivos aerosoles (Pfeiffer, Alemania) fueron completados con la sal. Cada dispositivo fue llenado con 123 ml. de líquido. La actuación del dispositivo entregó una dosis de 100 ml de líquido conteniendo 400 mg de buprenorfina y 2 mg de pectina.
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Ejemplo 2 Solución nasal conteniendo buprenorfina (2 mg/ml) y pectina
5 g. de pectina se disuelve agitando en aproximadamente 180 ml de WFL. 538 mg de hidroclorido de buprenorfina y 12.5 g. de dextrosa están disueltos en la sal de pectina. 1.25 ml de feniletil de alcohol y 50 mg de propil hidroxibenzoato están disueltos en la sal de la pectina/buprenorfina. La sal se ajusta a 250 ml usando WFL.
El producto final es una sal ligeramente turbia conteniendo 2.16 mg/ml hidroclorido de buprenorfina (correspondiendo a 2 mg/ml buprenorfina), 20 mg/ml. de pectina, 50 mg/ml. de dextrosa, 5 ml/ml alcohol de feniletil y 0.2 mg/ml. hidroxibenzoato de propil.
123 ml. de la sal anterior está llena en un Valois Menospray de simple dosis nasal de dispositivo de aerosol (Pfeiffer, Alemania). La actuación del dispositivo entregará una dosis de 100 ml. de líquido conteniendo 200 mg. de buprenorfina y 2 mg. de pectina.
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Ejemplo 3 La sal nasal conteniendo buprenorfina (4 mg./ml.), quitosano y HPMC
0.75 g. de HPMC (Methocel (marca comercial) E4M, Colorcon, Reino Unido) fue dispersado en aproximadamente 125 ml de agua para inyección precalentada de (70-80ºC) el agua para inyección (WFI) (Baxter, UK). La dispersión de HPMC fue agitada en un baño de hielo hasta una clara solución que se había formado. 1.25 g. de glutamate quitosano (Protosano (marca comercial) UPG213, Pronova, Noruega) fue disuelto en el HPMC solución. 75 mg. de 50% w/w sal de benzalconio de clorido (Abright y Wilson, Reino Unido) fue dispersado en 10 ml de WFI y transferido con un adicional 40 ml de WFI a 250 ml de una caja de moldeado volumétrico. 1075 mg. de hidrocloridro de buprenorfina (MacFarlan Smith, Reino Unido) y 12.5 g. de dextrosa (Roquete, Reino Unido) donde se transfirió a una caja de moldeado volumétrica. La sal de quitosano/HPMC y un adicional 40 ml de WFI fueron añadidos a la caja de moldeado. La sal fue ajustada a pH 3.4 usando un 1M de sal de ácido hidroclórico (BDH, Reino Unido) y los contenidos de la caja de moldeado se ajustaron a 250 ml usando WFI.
El producto final fue una clara sal incolora que contiene un 4.3 mg/ml (correspondiente a 4 mg./ml. de buprenorfina), 5 mg./ml. glutamate de quitosano, 3 mg/ml HPMC, 50 mg./ml. dextrosa y 0.15 mg./ml. clorido de benzalcolnio. La osmolalidad de la solución final fue 0.34 osmol/Kg. y la viscosidad, como medido usando un Brookfield cono CP70 y plato viscometer era 84.7 cps a 2.5 rpm y 25ºC.
Una dosis nasal individual de dispositivos de aerosoles (Pfeiffer, Alemania) fueron completados con la sal. Cada dispositivo fue completado con 123 ml de líquido. La actuación del dispositivo suministró una dosis de 100 ml. de líquido conteniendo 400 mg. de buprenorfina, 0.5 mg. de quitosano y 0.3 mg. de HPMC. Por consiguiente, una dosis de 400 mg. de buprenorfina está suministrada por un ejemplar de spray dentro del nostril. Una dosis de 800 mg. está suministrado por una unidad de spray dentro de cada nostril.
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Ejemplo 4 La solución nasal que contiene buprenorfina (1 mg/ml), quitosano y HPMC
Una solución que contiene HPMC, glutamate quitosano y cloruro de benzalconio está preparado de acuerdo con el Ejemplo 3.269 mg. de hidroclorido de buprenorfina y 12.5 g. de manitol (Sigma, Reino Unido) son transferidos dentro de la caja moldeada volumétrica. La sal de quitosano/HPMC y una adicional de 40 ml. de WFI está añadido a la caja moldeada. El pH de la sal se ajusta a pH 3.6 usando 1M sal de ácido hidroclórico y los contenidos de la caja moldeada se ajustaron a 250 ml. usando WFI, a pH 3.6 usando 1M sal de ácido hidroclórico y los contenidos de la caja moldeadase ajustaron a 250 ml. usando WFI.
El producto final es una sal clara incolora que contiene 1.08 mg./ml. de hidroclorido de burprenorfina (correspondiendo a 1 mg./ml. de buprenorfina), 5 mg./ml. de quitosano glutamate, 3 mg./ml. HPMC, 50 mg./ml. de manitol y 0.15 mg./ml. cloruro de benzalconio.
123 ml. de la sal anterior se llenó dentro de una dosis nasal individual de un dispositivo de aerosol (Pfeiffer, Alemania). La Actuación del dispositivo suministrará una dosis de 100 ml. de líquido conteniendo 100 mg. de buprenorfina, 0.5 mg. de quitosano y 0.3 mg. de HPMC.
5 ml. de la sal se completó en 10 ml. de botella de vidrio. Un Valois VP7, 100 ml. de drenaje y actuación (Valois, Francia) están adjuntos a la botella. Cuando se primerice, el drenaje dispensará 100 ml. de sal que contiene 100 mg. de buprenorfina.
Ejemplo 5 La solución nasal conteniendo buprenorfina (4 mg./ml.), quitosano y poloxámero
25 g. de poloxámero 188 (Lutrol (marca comercial) F-68, BASF, Alemania) fue disuelto agitando en 100 ml. de agua por inyección (WFI) (Baxter, Reino Unido) a la temperatura de 2 a 8ºC. 1.25 g. de glutamate quitosano (Protasan (marca comercial) UPG213, Pronova, Noruega) fue disuelto en sal de poloxámero. 75 mg. de 50% w/w sal de cloruro de benzalconio (Albright y Wilson, Reino Unido), se dispersó en 10 ml. de WFI y se transfirió con un adicional 40 ml. de WFI a 250 ml. de la caja moldeada volumétrica. 1075 mg. de hidrocloruro de buprenorfina (MacFarlan Smith, Reino Unido) y 12.5 g. de dextrosa (Roquette, Reino Unido) fueron transferidos a la caja compensadora volumétrica. La sal de quitosano/poloxámero y una adicional de 40 ml. de WFI fueron añadidos a la caja compensadora. La sal fue ajustada a pH 3.4 usando 1M sal de ácido hidroclórico (BDH, Reino Unido) y los contenidos de la caja compensadora se ajustaron a 250 ml. usando WFI.
El producto final fue una sal clara incolora conteniendo 4.3 mg./ml. de hidrocloridro de buprenorfina (correspondiente a 4 mg./ml. de buprenorfina), 5 mg./ml. glutamato quitosano, 100 mg./ml. poloxámero 188, 50 mg./ml. de dextrosa y 0.15 mg./ml. de cloruro de benzalconio. La osmolalidad de la sal final fue de 0.60 Osmol/Kg.
Una dosis nasal única de dispositivos de sprays (Pfeiffer, Alemania) se completaron con la sal. Cada dispositivo fue completado con 123 ml. de líquido. La actuación del dispositivo suministró una dosis de 100 ml. de líquido conteniendo 400 mg. de buprenorfina, 0.5 mg. de quitosano y 10 mg. de poloxámero 188.
Ejemplo 6 La sal nasal conteniendo buprenorfina (1 mg/ml.), quitosano y poloxámero
Una sal que contiene glutamato de quitosano, poloxámero 188 y cloruro de benzalconio se preparó de acuerdo con el Ejemplo 5. 269 mg. de hidrocloruro de buprenorfina y 12.5 g. de manitol (Sigma, Reino Unido) se transfirieron a la caja moldeada volumétrica. La sal de quitosano/poloxámero y una adicional de 40 ml. de WFI se añaden a la caja moldeada. El pH de la sal se ajusta a pH 3.6 usando 1M de ácido hidroclórico y los contenidos de la caja moldeada se ajustan a 250 ml. usando WFI.
El producto final es una clara sal incolora conteniendo 1.08 mg./ml. de hidrocloruro de buprenorfina (correspondiente a 1 mg./ml. de buprenorfina), 5 mg./ml. de glutamato de quitosano, 100 mg./ml. de poloxámero 188, 50 mg./ml. de manitol y 0.15 mg./ml. de cloruro de benzalconio.
123 ml. de la sal anterior se completó en una dosis única nasal en un dispositivo de spray (Pfeiffer, Alemania). La Actuación del dispositivo suministrará una dosis de 100 ml. de líquido conteniendo 100 mg. de buprenorfina, 0.5 mg. de quitosano y 10 mg. de poloxámero 188.
4 ml. de la sal se completa dentro de una botella de vidrio de 5 ml. A. Pfeiffer 100 ml. de drenaje nasal en spray y actuación van adjuntos a la botella. Cuando se perfeccionó, el drenaje dispensará 100 ml. de sal conteniendo 100 mg. de buprenorfina.
Ejemplo 7 Efectos de variables parámetros de sales de pectina-buprenorfina sales de métodos Generales
La apariencia, pH (Mettler MP230 pH medidor) y osmolalidad (Osmomat 030 osmomedidor crioscópico) de las sales que fueron determinadas.
La viscosidad de la sal se midió usando un Brookfield Cone y Plate de Rheometer. Dados los resultados son el significado de las determinaciones en la rotación de tres velocidades apropiadas a la viscosidad de la sal.
Las características del spray desde un dispositivo de una multidosis nasal en spray de Pfeiffer (estándar nozzle, 0.1 ml. de drenaje, Cat. No. 62897) fueron evaluados por medidas de ángulo de pluma utilizando imágenes de análisis. Los resultados dados significa que cuatro determinadores (dos a una orientación y dos a 90º de rotación a la primera orientación).
El contenido de la buprenorfina de las fórmulas fue determinado por hplc.
Los geles fueron preparados por la mezcla controlada de 20 ml. de fórmula con 5 ml. de un calcio estándar solución de cloruro (9.44 mg./ml. CaCl22H20) antes de estar para una hora a temperatura ambiente. Una evaluación visual de la estructura, uniformidad, claridad y evidencia de sinéresis de cada gel fue conducido y, en adición, la estructura del gel fue examinada con un Analizador de Textura de Microsistemas Estable. Los Resultados (desde simples determinaciones) están expresadas en términos de fuerza (máxima penetración de fuerza) y área (esfuerzo total de penetración del gel).
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Efecto de la concentración de la pectina en apariencia, solución/propiedades del gel y características del spray 1. Métodos
El hidrocloruro de buprenorfina (107.5 mg.) y el anhídrido de dextrosa (1.25 g.) fueron agitados en 18-20 ml. de agua en una caja moldeada volumétrica junto con una apropiada cantidad de pectina y la mezcla agitada sobre la noche ó hasta que se forme una sal. La mezcla estaba entonces hecha hasta 25 ml. con agua para dar lugar a una sal que contiene 4 mg./ml. de buprenorfina, 50 mg./ml. de dextrosa y 1,5,10,20,30, 40 u 80 mg./ml. de pectina y el pH; apariencia, osmolalidad, viscosidad fueron determinados. En adición, las características del spray desde un Pfeiffer multi-dosis nasal en dispositivo de spray (salida estándar, 0.1 ml. en drenaje, Cat. Nº 62897) fueron evaluados por la medida de ángulo de pluma utilizando la imagen del análisis. Los geles fueron preparados por la mezcla controlada de 20 ml. de fórmula con 5 ml. de una sal de cloruro de calcio estándar (9.44 mg./ml. CaCl2 2H20) antes de instalarse para una hora a una temperatura ambiente. Una valoración visual de la estructura, uniformidad, claridad, y evidencia de sinéresis de cada gel que fue derivado, y en adición, la estructura del gel se examinó con Un Analizador de Textura de Microsistemas Estables.
En el método in Vitro fue empleado para simular la congelación que pueda ocurrir cuando la fórmula de la pectina se pone en contacto con la superficie de la mucosa nasal. Esto se desarrolló añadiendo 2 ml. de cada fórmula para un volumen igual de una sal nasal electrolítica (SNES) (comprendido 8.77 g./. de cloruro de sodio, 2,98 g./l. de cloruro de potasio y 0.59 g./l. de cloruro deshidratado de calcio y agitando suavemente. Las mezclas se dejaron reposar durante una hora a temperatura ambiente antes de la valoración visual.
2. Resultados
Como una concentración de pectina aumente, las sales se vuelven aumentadamente túrbidas, la osmolalidad y la viscosidad y al ángulo de pluma decreció (Tabla 1). Una excelente relación se consiguió entre la concentración y el ángulo pluma hasta 30 mg./ml. de pectina. El pH no fue significativamente afectado por las concentraciones de pectina.
Según la añadidura de calcio los iones de pectina formados visualmente satisfactoriamente se hielan en el rango de concentración de 5-20 mg./ml. (Tabla 2). Correspondientemente una integridad más grande de estructura de gel se notó sobre este rango. Unas concentraciones más altas de pectina los análisis de textura resultantes fueron inconcluyentes porque la homogeneidad del gel es dificultoso para controlar y se observó una sinéresis en aumento.
En una concentración de calcio más bajo (SNES) la pectina producida cambia la gelidificación de 10-20 mg./ml. y se refuerza, en geles homogéneos en concentraciones más altas.
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TABLA 1 Apariencia, pH, osmolalidad, viscosidad y características del spray (ángulo pluma) de soluciones de buprenorfina conteniendo 4.3 mg./ml. hidrocloruro de buprenorfina (BPN.HCL), 50 mg./ml. dextrosa y concentraciones diferentes de pectina (Slendid 100)
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TABLA 2 Propiedades de gelidificación de las sales de buprenorfina conteniendo 4.3 mg./ml. BPN.HCl, 50 mg./ml. dextrosa y diferentes concentraciones de pectina (Slendid 100) cuando se mezcla con una sal de cloruro de calcio estándar
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TABLA 2ª Las propiedades de gelidificación de las sales de buprenorfina conteniendo 4.3 mg./ml. BPN, HCl, 50 mg../ml. dextrosa y diferentes concentraciones de pectina (Slendid 100) cuando se mezcló con SNES
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El efecto de pH en solubilidad y propiedades de gelidificación de hidrocloruro de buprenorfina 1. Métodos
Sales de stock conteniendo pectina (Slendid 100) (20 mg./ml.) y dextrosa (50 mg./ml.) fueron preparados en varios pH en el rango de pH 3.0 a 6.0 (pH los ajustes se hicieron con 0.1M HCl ó 0.1M meglumina). Un exceso de hidrocloruro de buprenorfina fue entonces agitado durante la noche a 18ºC en 5 ó 25 ml. de cada sal. Las sales saturadas fueron recubiertas por cada mezcla a través de un 0.2 mm. de filtro de membrana policarbonatada. La concentración de hidrocloruro de buprenorfina en la filtración fue determinada por hplc.
En experimentos preliminares se añade el hidrocloruro de buprenorfina en exceso se encontró para reducir el pH de las sales del (desregulador). Para producir sales al final del rango deseado pH, un exceso mínimo de hidrocloruro de buprenorfina fue añadido a las sales (5 ml.) conteniendo pectina (Slendid 100) (20 mg./ml.) y dextrosa (50 mg./ml.) se ajustó a varios valores pH en el rango pH 4.5 a 6.0 con 0.1M HCl ó 0.1 M de meglumina. La cantidad en exceso de hidrocloruro de buprenorfina añadido estaba basado en hallazgos preliminares y en datos de solubilidad reportada para hidrocloruro de buprenorfina (Cassidy et al., Aislamiento Controlado 25, 21-29, 1993). Siguiendo el agitar durante la noche a 18ºC, las mezclas fueron examinadas para confirmar que la medicación sin disolverse permaneció antes de saturarse las sales que se reconvirtieron pasando cada mezcla a través d 0.2 mm. de filtro de membrana de policarbonato.
Para fórmulas seleccionadas los geles fueron preparados por mezclas controladas de 20 ml. de fórmula con 5 ml. de una sal de cloruro de calcio estándar (9.44 mg./ml. CaCl2 2H2O) antes de estar durante una hora a temperatura ambiente. Una valoración visual de la estructura, uniformidad, claridad y evidencia de sinéresis de cada gel fue conducido y, en adición, la estructura del gel fue examinada con un Analizador de Textura de Microsistemas Estables.
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2. Resultados
La buprenorfina fue poco soluble (mayor de 10 mg./ml.) en soluciones acuosas conteniendo 20 mg./ml. de pectina + 50 mg./ml. de dextrosa en pH por debajo de 4.4 (Tabla 3). En general, la solubilidad bajó mientras que pH aumentó por encima de 4.5 (Tabla 3ª). Las sales fueron ligeramente solubles (menos que 10 mg./ml.) y pH 4.5-6.0.
Las propiedades de gelidificación fueron largamente inafectadas por pH (y por consiguiente por la concentración de buprenorfina) (Tabla 4).
TABLA 3 La solubilidad de BPN.HCl en pH 3.2-4.0 en sales que contienen 20 mg./ml. de pectina (Slendid 100) y 50 mg./ml. de dextrosa
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TABLA 3ª La solubilidad de BPN.HCl en pH 4.4-5.3 en soluciones que contienen 20 mg./ml. pectina (Slendid 100) y 50 mg./ml. de dextrosa
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TABLA 4 El Efecto de pH en las propiedades de gelidificación de BPN.HCl en la sal conteniendo 20 mg./ml. de pectina (Slendid 100) y 50 mg./ml. de dextrosa cuando se mezcla con una sal de cloruro de calcio estándar
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El efecto de la osmolalidad (dextrosa ó concentración de manitol) en viscosa, características y propiedades de gelidificación de hidrocloruro de buprenorfina 1. Métodos
El hidrocloruro de buprenorfina (107.5 mg.) y pectina (Slendid 100) (500 mg.) fueron agitados en 18-20 ml. de agua en una caja moldeada volumétrica de 25 ml. junto con una cantidad apropiada de dextrosa ó manitol y la mezcla agitada sobre la noche ó hasta que se formó la sal. La mezcla fue entonces elaborada con 25 ml. con agua para dar una sal que contiene 4 mg./ml. de buprenorfina, 20 mg./ml. de pectina y 15, 50, 87, 122, 157 ó 192 mg./ml. de dextrosa (ó 15, 50, 87, 122 mg./ml. de manitol) y el pH, se determinó la apariencia, osmolalidad, y viscosidad. En adición, las características del spray desde un Pfeiffer multi dosis nasal en dispositivo de spray (el orificio estándar, 0.1 ml. de drenaje, Cat. Nº 62897) fueron evaluados por la medida del ángulo de pluma utilizando la imagen del análisis. Los geles fueron preparados por una mezcla controlada de 20 ml. de fórmula con 5 ml. de una sal de cloruro de calcio estándar (9.44 mg./ml. CaCl2.2H20) antes de reposar durante una hora a temperatura ambiente. Una valoración visual de la estructura, uniformidad, claridad y evidencia de sinéresis de cada gel fue conducido y, en adición, la estructura del gel fue examinada con un Analizador de Textura de Microsistemas Estables.
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2. Resultados
Una concentración de dextrosa aumentó desde 15 a 50 mg./ml. características del spray desde un dispositivo de spray nasal fueron afectados como se indicó por un decrecimiento en ángulo de pluma asociado con un aumento en viscosidad: una pluma estrecha fue consitentemente obtenida por encima de 50 mg./ml. de dextrosa (Tabla 5). Cuando la concentración de manitol aumentó hubo un pequeño aumento en viscosidad y un ligero decrecimiento en el ángulo pluma (Tabla 6).
La estructura del gel puede haber sido ligeramente debilitada cuando aumentó la concentración de la dextrosa. Esto fue indicado por una valoración visual pero los resultados del análisis de la textura fueron inconclusitos (Tabla 7).
La estructura del gel fue afectada en una concentración alta de manitol. La valoración visual y el análisis de la textura indicaron que se produjeron menos uniformidad y geles más débiles (Tabla 8).
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TABLA 5 Osmolalidad, viscosidad y características del spray de 4.3 mg./ml. BPN.HCl/20 mg./ml. de pectina (Slendid 100) sal que contiene variaciones de concentraciones de dextrosa
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TABLA 6 Osmolalidad, viscosidad y características del spray de 4.3 mg./ml. BPN.HCl/20 mg./ml. de pectina (Slendid 100) sal conteniendo varias concentraciones de manitol
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TABLA 7 Las propiedades de gelidificación de 4.3 mg./ml. BPN.HCl/20 mg./ml. de pectina (Slendid 100) sal conteniendo variadas concentraciones de dextrosa
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TABLA 8 Las propiedades de gelidificación de 4.3 mg./ml. BPN.HCl/20 mg./ml. de pectina (Slendid 100) sal conteniendo varias concentraciones de manitol cuando se mezclan con una sal de cloruro de sodio estánd
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El efecto de la dextrosa y la concentración del manitol en la solubilidad de la buprenorfina 1. Métodos
Las sales que contienen pectina (Slendid 100) (20 mg./ml.) fueron preparadas para pH 3, 4, 5 y 6 (ajustes de pH se hicieron con 0.1M HCl ó 0.1 M de meglumina). En 5 ml. de cada sal se disolvieron 0, 62.5, 125, 187.5 ó 200 mg. de anhídrido de dextrosa o manitol para dar aproximadamente dextrosa/concentraciones de manitol de 0, 12.5, 25, 37.5 ó 50 mg./ml. respectivamente. Un exceso de hidrocloruro de buprenorfina fue entonces añadido en la mezcla agitada de noche a 18ºC. Las sales de hidrocloruro de buprenorfina saturada se produjeron atravesando cada mezcla a través de un 0.2 mm. de filtro de membrana de policarbonato. La concentración de hidrocloruro de buprenorfina en la filtración fue determinada por hplc.
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2. Resultados
La solubilidad de la buprenorfina en sales acuosas conteniendo 20 mg./ml. de pectina no fue afectada significativamente por la dextrosa (Tabla 9) ó concentración de manitol (Tabla 10) a través del rango medido de pH.
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TABLA 9 El efecto de la concentración de la dextrosa en la solubilidad de BPN.HCl en la sal conteniendo 20 mg./ml. de pectina (Slendid 100)
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TABLA 10 Efecto de la concentración de manitol en la solubilidad de BPN.HCl en la sal conteniendo 20 mg./ml. de pectina (Slendid 100)
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El experimento de control negativo se efectúa al mezclar HM (alta metoxidad) pectina (20 mg./ml. Genu (marca comercial) pectina cítrica, sal tipo USP-H con calcio
Las pectinas apropiadas para retener los medicamentos en las superficies de la mucosa tienen un grado bajo de esterilización (también llamado "baja metoxía" ó pectinas "LM") y, una sal acuosa, se congelará en presencia de iones encontrados en el fluido de la mucosa, especialmente iones divalentes, en particular el calcio. Como un control negativo, una sal de pectina de "alta metoxia" se preparó y se mezcló con una sal conteniendo iones de calcio.
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1. Los Métodos
Hidrocloruro de buprenorfina (107.5 mg.), anhídrido de dextrosa (1.25 g.) y pectina (pectina Genu (cítrico) tipo USP-H; CP Kelco, Lille Skenved, Dinamarca) (500 mg.) fueron agitados en 18-20 ml. de agua en una caja moldeada volumétrica reposando de noche ó hasta que se formó la sal. La mezcla se elaboró entonces hasta 25 ml. con agua para dar una sal conteniendo 4 mg./ml. de buprenorfina, 20 mg./ml. de pectina y 50 mg./ml. de dextrosa y el pH y la osmolalidad fueron determinados. Unos 20 ml. alícuotas de la fórmula se mezcló (bajo condiciones controladas) con 5 ml. de una sal de cloruro de calcio estándar (9.44 mg./ml. CaCl2.2H0) antes de reposar durante 1 hora a temperatura ambiente de habitación. Se evaluaron la estructura, la uniformidad y claridad del producto.
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2. Resultados
La sal tenía un pH de 3.3 y una osmolalidad de 0.35 osmol./Kg. Una sal opaca, amarilla pálida se formó cuando la sal se mezcló con 9.44 mg./ml. CaCl2.2H20. La sal no se congeló incluso cuando se dejó durante 1 hora a temperatura ambiente de habitación.
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Ejemplo 8 Estudio Clínico
Las dosis unitarias de las fórmulas de los ejemplos 1, 3 y 5 de buprenorfina intranasal (Fórmulas A hasta C) y una fórmula de buprenorfina comercial intravenosa (Terngesico-marca comercial; Fórmula D) se administró a personas voluntarias sanas. La unidad de dosis se administró a los voluntarios de la manera siguiente:
-
800 mg. de hidrocloruro de buprenorfina, calculado como buprenorfina, de las Fórmulas A, B ó C fueron administradas intranasalmente; y
-
una unidad baja intravenosa de 400 mg. de hidrocloruro de buprenorfina, calculado como buprenorfina, de Fórmula D.
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La dosificación se perfeccionó en doce personas sanas utilizando un randomizado, diseño completo cruzado. Cada dosis fue separada durante, al menos, siete días. A los voluntarios se les exigió ayunar durante la noche antes de la dosificación. Los individuos fueron admitidos la tarde antes de cada dosis de administración y permanecieron en la clínica hasta sacar una extracción de sangre para cada estudio de cada día. Los ejemplos de sangre fueron extraídos en intervalos regulares hasta las 24 horas después de cada dosis administrada. Los voluntarios fueron sacados de la clínica después de completar los procedimiento de estudio de las 24 horas. Hubo un período de lavado, al menos de siete días, entre cada dosis.
Se evaluaron las farmacocinéticas de cada régimen de la dosificación. Los resultados están demostrados en las Figuras 1 a 3. Las tres sales intranasales demostraron similares configuraciones farmacocinéticas. El Cther fue alcanzado dentro de 5 a 10 minutos para cada fórmula y el Cmax se consiguió en 20 minutos ó menos. La información indicó que la mayor parte inicial de plasma fue superficial para las fórmulas intranasales comparadas con la administración intravenosa. Ello apareció de lo más pronunciado para la Fórmula A. Las tres sales intranasales dieron alta biodisponibilidad (Tabla 11).
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TABLA 11 Comparación de los parámetros farmacocinéticos derivados de la información del estudio clínico de buprenorfina intranasal con documentación publicada de la tableta sublingual y con una fórmula de dextrosa de buprenorfina
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Una configuración farmacocinética fue calculada para 400 mg. en una dosis intranasal de la Fórmula A, calculada como buprenorfina, desde la información para los 800 mg. de dosis de la Fórmula A. Esta configuración se muestra en la Figura 4. La Figura 4 también muestra la configuración farmacocinética para los 400 mg. de dosis de la Fórmula A. que fue administrada intravenosamente.

Claims (13)

1. El uso de un analgésico y un agente administrador en la manufactura de un medicamento en forma de solución acuosa, donde el agente administrador se selecciona desde
(a)
desde 5 a 40 mg./ml., basado en el medicamento, de una pectina que tiene provisto un grado de esterilización de menos del 50% y que cuando el agente administrador es una pectina el medicamento es sustancialmente libre de iones de metal divalente,
(b)
desde 0.1 a 20 mg./ml., basado en la medicación, de un quitosano y desde 0.1 a 15 mg./ml., basado en el medicamento, de hidroxipropilmetilcelulosa teniendo una viscosidad aparente (medida como un 2% de sal en agua a 20ºC) desde 3000 a 600 mPas (cps), y
(c)
desde 0.1 a 20 mg./ml., basado en el medicamento, de un quitosano y desde 50 a 200 mg./ml., basado en el medicamento, de un polioxietileno-polioxipropileno copolímero de la fórmula general HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)a donde a es desde 2 a 130 y b es desde 15 a 67.
Para el tratamiento del dolor la administración intranasal, en la introducción de dicho medicamento dentro de la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, el analgésico se suministra en las venas para producir en 30 minutos una concentración terapéutica de plasma Cther de 0.2 mg/ml. ó más grande que se mantiene para una duración Tmaint de al menos 2 horas.
2. El uso de acuerdo a la reclamación 1 donde, en la introducción de la medicación dentro de la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, el analgésico se administra a través de las venas para producir en 2 a 15 minutos una concentración de plasmas terapéuticos Cther de 0.4 mg./ml. ó más que se mantiene durante una duración Tmaint de 2 a 4 horas.
3. El uso de acuerdo con cada reclamación 1 ó 2, donde el analgésico es un analgésico opioide.
4. El uso de acuerdo a la reclamación 1 ó reclamación 2, donde el analgésico es un medicamento anti-inflamatorio no-esteroidal.
5. El uso de acuerdo a la reclamación 4, donde el analgésico es diclofenaco, etodolac, piroxican ó meloxican, ó una sal fisiológicamente aceptable ó éster por consiguiente.
6. El uso de acuerdo a cualquiera de las reclamaciones de la 1 a la 5, donde el agente suministrador es un agente (a) en que la pectina tiene un grado de esterilización desde 10 a 35%.
7. El uso de acuerdo a cualquiera de las reclamaciones de la 1 a la 5, donde el agente es un agente (b) ó (c) en que el quitosano es una sal fisiológicamente aceptable ó un deacetilado de quitina.
8. El uso de acuerdo a cualquiera de las reclamaciones de la 1 a la 5 y 7, donde el agente suministrador es un agente (c) en que el polioxietileno-polioxipropileno copolímero tiene un peso molecular desde 7.000 a 15.000.
9. El uso de acuerdo a cualquiera de las reclamaciones de la 1 a la 8, donde Cther es desde 0.4 a 100 mg./ml. y se produce en el transcurso de 1 a 15 minutos.
10. El uso de acuerdo a cualquiera de las reclamaciones de la 1 a la 9, donde Cmax se consigue de 10 a 30 minutos después de la introducción del medicamento en la cavidad nasal del paciente a ser tratado.
11. El uso de acuerdo a la reclamación 1 donde la medicación es un dispositivo nasal para su administración.
12. El uso de acuerdo a la reclamación 11, donde en la introducción del medicamento en la cavidad nasal del paciente a ser tratado, el analgésico se suministra en las venas para producir en el transcurso de 2 a 15 minutos una concentración de plasma terapéutico Cther de 0.4 mg./ml. ó más que se mantiene por una duración Tmaint de 2 a 4 horas.
13. Un medicamento cuando se define en cualquiera de las reclamaciones de la 1 a la 10 para uso en el tratamiento del dolor por medio de la administración intranasal donde, en la introducción de dicho medicamento en la cavidad nasal del paciente a ser tratado, el analgésico se suministra en las venas para producir en 30 minutos una concentración de plasma terapéutico Cther de 0.2 mg./ml. ó mayor que se mantiene por una duración Tmaint de al menos 2 horas.
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