ES2325364T3 - Analgesicos. - Google Patents
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Abstract
El uso de un analgésico y un agente administrador en la manufactura de un medicamento en forma de solución acuosa, donde el agente administrador se selecciona desde (a) desde 5 a 40 mg./ml., basado en el medicamento, de una pectina que tiene provisto un grado de esterilización de menos del 50% y que cuando el agente administrador es una pectina el medicamento es sustancialmente libre de iones de metal divalente, (b) desde 0.1 a 20 mg./ml., basado en la medicación, de un quitosano y desde 0.1 a 15 mg./ml., basado en el medicamento, de hidroxipropilmetilcelulosa teniendo una viscosidad aparente (medida como un 2% de sal en agua a 20ºC) desde 3000 a 600 mPas (cps), y (c) desde 0.1 a 20 mg./ml., basado en el medicamento, de un quitosano y desde 50 a 200 mg./ml., basado en el medicamento, de un polioxietileno-polioxipropileno copolímero de la fórmula general HO(C2H4O)a (C3H6O)b(C2H4O)a donde a es desde 2 a 130 y b es desde 15 a 67. Para el tratamiento del dolor la administración intranasal, en la introducción de dicho medicamento dentro de la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, el analgésico se suministra en las venas para producir en 30 minutos una concentración terapéutica de plasma Cther de 0.2 mg/ml. ó más grande que se mantiene para una duración Tmaint de al menos 2 horas.
Description
Analgésicos.
El invento relata composiciones analgésicas y su
uso.
Una amplia variedad de compuestos pueden actuar
como analgésicos. Dos clases importantes de analgésicos son los
opioides y los medicamentos (NSAIDs)
no-esteroidesoideos antiinflamatorios.
Los analgésicos opioides exhiben la morfina como
propiedades. Los opioides pueden estar subclasificados
específicamente en las bases de sus receptores. Los opioides
mu-agonistas dan una analgesia intensa. Estos opioides
pueden ser de larga duración de tiempo (e.g. la metadona) ó de corto
plazo de duración (e.g. remifentanilo). Mezclados los opioides
agonistas/antagonistas (e.g. butorfanol y buprenorfina) son
agonistas parciales (el anterior mu y receptores
kappa y el otro después en el receptor mu) y puede
producir una analgesia de buena calidad. Ellos producen menos
depresión respiratoria y estreñimiento que los mu agonistas
de alta eficacia.
Como una clase, los opioides están asociados con
un número indeseado de efectos secundarios, incluyendo la depresión
respiratoria, nauseas, vómitos, mareos, obstrucción mental,
disforia, pruritos, estreñimiento, incremento de la presión del
tracto biliar, retención de la orina e hipotensión. El desarrollo de
la tolerancia y el riesgo de la dependencia química y el abuso son
problemas añadidos. La buprenorfina, sin embargo, es inusual en
exhibir un efecto bajo máximo para la depresión respiratoria y
también una dosis de respuesta curva de forma acampanada donde el
primer efecto aumenta con una dosis más extensa, alcanza un tope y
entonces disminuye cuando la dosis aumenta, lo cual hace el
medicamento más seguro que la morfina, donde la depresión
respiratoria conducirá a la muerte. La buprenorfina se ha mostrado
también para tener una incidencia más baja de otros efectos
secundarios como el estreñimiento en el hombre, y tiene un potencial
más bajo en abuso que los agonistas-mu llenos.
NSAIDs tienen una acción antiinflamatoria y son
efectivos en los asociados con el dolor con el desconexión de
prostagladinas (PG) y otros mediadores de la inflamación. Ellos
actúan bloqueando la acción ciclooxigenasa (COX), que convierte el
ácido araquidónico en eicosanoides. Los eicosanoides incluyen los
prostanoides, prostaciclinos (PGl2), PGE2 y los tromboxanos. Hay al
menos dos encimas COX: una expresada constitutivamente
COX-1 responsable de producir prostaglandina
homeostática y mediadores de tromboxana y un inducible
COX-2 que se produce en grandes cantidades en
respuesta para estímulo como la infección y la inflamación.
Desde las prostaglandinas y las tromboxanes
mediatec un número de homeostático y mecanismos de protección,
efectos secundarios tóxicos a menudo surgen del uso de NSAIDs como
resultado de la separación de estos mecanismos. Estos incluyen
desórdenes de coagulación (dando lugar a sangrados prolongados) e
irritación gástrica (incluyendo la úlcera). NSAIDs pueden también
sal y retención de líquido y puede por consiguiente dar lugar a la
hipertensión. Ellos pueden también ser teratogénicos en altas dosis
durante el embarazo. Ellos están contraindicados en pacientes con
úlceras péptidas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa,
diverticulitis, una recurrente historia de lesiones
gastrointestinales, sangrado gastrointestinal, desórdenes de
coagulación (como la anemia, hipotrombinemia y hemofilia),
enfermedades de riñón y en pacientes de cirugía interna ó tomando
anticoagulantes.
Los NSAIDs están asociados con un número de
efectos adversos en los riñones, no obstante la mayor parte de
ellos son raros. El riñón produce PGl2, PGE2 y algo de PGF2. Estos
están envueltos en modulación local de flujo de sangre renal,
proporción de filtración glomerular, el mecanismo de concentración
para orina y la de excreción de sodio y potasio. Los efectos
indeseados del resultado de NSAIDs desde la disminución en
producción de las prostaglandinas están resumidas a
continuación:
- 1.
- Acute reversible/vasomotor de fallo renal.
- 2.
- Interferencia con la excreción renal de agua, sodio y potasio.
- 3.
- Interferencia con terapia antidepresiva y terapia diurética.
- 4.
- Acute de nefritis intersticial con ó sin fallo renal.
- 5.
- Síndrome nefrótico con ó sin nefritis intersticial y fallo renal.
- 6.
- Daño renal crónico ("nefropatía analgésica").
Hay un gran interés en el desarrollo de NSAIDs
que son COX-2 específico, desde que tales
medicamentos se esperaría que permitieran el tratamiento de la
inflamación y el dolor sin que afecte a COX-1
protección mediatizada gastrointestinal. Sin embargo, los
exhibidores de COX-2 todavía muestran los efectos
renales y cardíacos de un no selectivo NSAIDs.
Idealmente, el alivio del dolor debe seguir
inmediatamente a la administración de un analgésico. El alivio debe
mantenerse por un período de tiempo extendido que es al menos
bastante prolongado para permitir los efectos del dormir continuado
y evitar los regímenes de una dosis complicada.
En la práctica, sin embargo, las dinámicas del
alivio del dolor obtenidas con las tecnologías de la administración
del corriente analgésico no reúne estos ideales. Mientras un ataque
rápido de alivio de dolor puede conseguirse por inyección
intravenosa, este modo de administración no puede en general
llevarse a cabo por el paciente y es relativamente caro e
inconveniente. Además la inyección intravenosa está generalmente
asociada con el corte rápido de alivio del dolor cuando el
analgésico circulatorio es eliminado del plasma. La analgesia
prolongada requiere inyecciones múltiples que es inconveniente y
caro. La inyección intravenosa está también asociada normalmente
con relativamente Cmax alto, que puede activarse (ó
aumentarse) cualquiera de sus efectos secundarios asociados al
analgésico.
Mientras las alternativas tecnológicas
(incluyendo la inyección intramuscular y la inhalación) han sido
desarrolladas por efecto rápido de la analgesia todos ellos confían
en la rápida entrega de la dosis del bulto del analgésico en el
sistema sanguíneo y así sufrir de los mismos problemas creados y
asociados con la inyección intravenosa.
Se han hecho intentos para obviar tales
problemas suministrando analgésico bombeado en el suministro de
sangre por medio de un paciente controlado por un bombeado de una
dosis rápida. Mientras este aparato tiene el potencial a largo
plazo el manejo efectivo del dolor, resulta caro, no permite
ambulación, requiere tutoría extensiva y puede interferir con
procesos de sueño normal (dependiendo de la frecuencia con la que
los prontos de de dolor del paciente se doblan en la dosis).
El problema del rápido desvío del alivio del
dolor ha promovido el desarrollo de las tecnologías de desconexión
sostenidas. Dichas tecnologías incluyen parches transdermales y
tabletas sublinguales. Sin embargo, los parches transdermales
pueden causar irritación en la piel y la dosis del medicamento es
difícil de controlar. Las tabletas sublinguales tienen un gusto
desagradable y se deben mantener en la boca por períodos de tiempo
relativamente largos (a menudo 30 minutos ó más), dando lugar a
complicaciones.
Sin embargo, el principal problema asociado con
las técnicas de analgesia sostenida proviene del hecho de que el
proceso de alivio del dolor es lento y asociado con un lapso de
tiempo de al menos una hora (durante la cual los niveles de plasma
del analgésico avanza constantemente hacia el umbral de la
concentración terapéutica. En muchas aplicaciones (especialmente en
casos donde el dolor es intenso y prolongado) las dinámicas del
alivio de dicho dolor son inaceptables.
La buprenorfina ha sido previamente administrada
por la vía intravenosa, intramuscular y las vías sublinguales para
objetos humanos. Hay reportes limitados de administración nasal.
Eriksen et al, J. Pharm, Farmacol. 41,
803-805, 1989 reporte de administración a
voluntarios humanos de un spray nasal. El spray consistió en 2
mg/ml de hidroclorido de buprenorfina disuelto en 5% de dextrosa y
el pH de solución fue ajustado a pH 5.
WO 90/09870 describe una composición para
administración de la compresión de la mucosa un compuesto
farmacológicamente activo y una sustancia policatiónica como la
dextrane de DEAE de quitosano. WO 98/47535 encierra un solo
componente líquido farmacéutico compuesto para la superficie de la
mucosa. La composición comprende un agente terapéutico, una pectina
con un bajo grado de esteroidesificación y un portador acuoso, una
pectina con un grado bajo de esteroidesificación y un portador
acuoso que elimina ó puede adaptarse al gel ó al lugar de
aplicación. Ni WO 90/09780 ni WO 98/47535 menciona la buprenorfina.
JP 2000 229859 desarrolla una preparación pernasal en polvo que
comprende buprenorfina y una base en forma de gel.
La mejora de las fórmulas del analgésico para
ser administrado por vía nasal a se han notado ahora. Su rápida
toma a través de la mucosa nasal en el plasma se puede conseguir,
que resulta de un efecto rápido de la analgesia. Además el tiempo
de residencia del analgésico en la cavidad nasal se puede aumentar,
el cual resulta en una analgesia prolongada. Una mejora de la
configuración de la absorción del analgésico dentro de una
circulación sistemática así puede lograrse.
Consecuentemente, el presente invento provee el
uso de un analgésico y un agente de entrega para la manufactura de
la administración intranasal del medicamento para el tratamiento del
dolor, en la introducción de la cavidad nasal de un paciente a ser
tratado, el analgésico se deposita en la corriente sanguínea para
producir en 30 minutos concentración de plasma terapéutico
Cther de 0.2 ng/ml ó más grande el cual se mantiene durante
una duración T maint del al menos dos horas, de acuerdo con
reclamación 1.
La invención así permite una concentración
terapéutica de plasma de sangre de un analgésico, i.e. una
concentración que produce alivio del dolor ó mejora del dolor, para
obtenerse durante 30 minutos y hasta 24 horas. El término
Cther denota una concentración terapéutica de plasma
sanguíneo. El término Tmaint denota la duración para lo cual
Cther se mantiene. Además se provee:
- -
- el uso de una composición farmacéutica que comprende un analgésico y agente de depósito para la manufactura de un dispositivo de depósito nasal para uso donde se induce la analgesia, en introducción dentro de la cavidad nasal de un paciente para ser tratado, el analgésico se deposita en el flujo sanguíneo para producir en 30 minutos una concentración de plasma terapéutico Cther de 0.2 ng/ml ó mayor que se mantenga por una duración Tmaint de al menos 2 horas.
- -
- una composición farmacéutica que comprende un analgésico y un agente de entrega, en la introducción a la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, el analgésico se deposita en el flujo sanguíneo para producir en 30 minutos una concentración terapéutica de plasma Cther de 0.2 ng/ml ó mayor que se mantiene por una duración Tmaint de las menos 2 horas; y
- -
- un método de inducir la analgesia en un paciente que lo necesita, cuyo método comprende una administración intranasal para dicho paciente un compuesto farmacéutico que comprende un analgésico y un agente de entrega en la introducción de la cavidad nasal de dicho paciente para ser tratado, el analgésico se deposita en el flujo sanguíneo para producir en 30 minutos una concentración terapéutica de plasma Cther de 0.2 ng/ml ó mayores que se mantiene en una duración Tmaint de al menos 2 horas.
Está más detallado
(1) una solución acuosa apropiada para
administración intranasal, que comprende:
- (a)
- desde 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina ó una sal aceptable fisiológicamente ó esteroides.
- (b)
- desde 0.1 a 20 mg/ml de quitosano, y
- (c)
- desde 0.1 a 15 mg/ml de hidroxipropilenometilcelulosa (HPMC);
cuya solución tiene un pH de 3 a 4.8;
(2) una solución acuosa apropiada para
administración intranasal que comprende:
- (a)
- desde 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina ó una sal fisiológicamente aceptable ó esteroides,
- (b)
- desde 0.1 a 20 mg/ml de quitosano, y
- (c)
- desde 50 a 200 mg/ml de un polioxietileno-polioxipropileno copolimero de la fórmula general HO(C2H4O)a (C3H6O)b(C2H4O)aH donde a es desde 2 a 130 y b va desde 15 a 67.
Cuya solución tiene un pH desde 3 a 4.8; y
(3) una solución acuosa apropiada para una
administración intranasal, que comprende desde 0.1 a 10 mg/ml de
buprenorfina ó una sal aceptable fisiológicamente ó esteroides y
desde 5 a 40 mg/ml de una pectina teniendo un grado de
esteroidesificación de menos de 50%; cuya solución tiene un pH desde
3 a 4.2, es sustancialmente libre de iones de metal divalente y
geles en la mucosa nasal.
Una solución preferida de un invento tiene un pH
desde 3.5 a 4.0, es sustancialmente libre de metal de iones
divalente y comprende:
- (a)
- desde 1 a 6 mg/ml de una buprenorfina ó una sal aceptable fisiológicamente ó un esteroides, calculado como buprenorfina,
- (b)
- desde 10 a 40 mg/ml de una pectina que tiene un grado de esteroidesificación desde 10 a 35% , y
- (c)
- dextrosa como un tónico de ajuste de agente.
También descrito está:
- -
- un proceso para la preparación de la solución (1), que comprende buprenorfina disolvente ó una sal fisiológicamente aceptable ó éster, un quitosano y HPMC en agua para conseguir una solución comprendiendo desde 0.1 a 10 mg./ml. de buprenorfina ó dicha sal ó esteroides, desde 0.1 a 20 mg./ml. de quitosano y desde 0.1 a 15 mg./ml. de HPMC; y ajustando el pH de la solución a un valor desde 3 a 4.8 hasta cuando se desee;
- -
- un proceso de preparación de solución (2), que comprende disolvente de buprenorfina ó una sal aceptable ó esteroides, un quitosano y un polioxietileno-polioxipropileno copolímero de la fórmula general HO (C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH donde a va desde 2 a 130 y b es desde 15 a 67, en agua para conseguir una solución comprendida desde 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina ó dicha sal ó esteroides, desde 0.1 a 20 mg./ml. de un quitosano y desde 50 a 200 mg./ml. del polioxietileno-polioxipropileno copolímero; y ajustando el pH de la solución a un valor desde 3 a 4.8 como se desee;
- -
- un proceso para la preparación de la solución (3), que comprende disolvente de buprenorfina ó una sal fisiológicamente aceptable ó esteroides en agua, mezclando el resultado de la solución con un solución en agua de una pectina teniendo un grado de esteroidesificación ó menos del 50% de manera que la solución comprende desde 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina ó dicha sal ó esteroides y desde 5 a 40 mg/ml de la pectina; y ajustando el pH de la solución a un valor desde 3 a 4.2 si se desea;
- -
- un dispositivo de muestra nasal cargado con una solución de la invención;
- -
- uso de una solución de la invención para una manufactura de un dispositivo de una muestra nasal para el uso en inducir la analgesia; y
- -
- un método de inducir la analgesia en un paciente en necesidad de, que comprende en administrar intranasalmente una solución de la invención para el paciente.
Las Figuras 1 a 3 muestra los contenidos de
farmacoquímica que fueron obtenidos cuando las fórmulas de
buprenorfina de acuerdo con el invento (fórmulas A a C) fueron
administrados intranasalmente a voluntarios sanos en una dosis de
800 mg. de hidroclorido de buprenorfina, calculado como
buprenorfina. La fórmula A: pectina de hidroclorido de
buprenorfina. Fórmula B: buprenorfina de
hidroclorido-quitosano/poloxamero 188 soluciones
también mostradas por comparación es el contenido de la
farmacoquímica que fue conseguida cuando una solución comercial de
hidroclorido de buprenorfina (temgésic - comercio de hidroclorido
de buprenorfina, calculado como buprenorfina.
La Figura 4 muestra un contenido farmacoquímica
para una dosis de la fórmula A de 400 mg: Este contenido fue
calculado desde la información para los 800 mg. de dosis de Fórmula
A. El contenido de la farmacoquímica para los 400 mg. de dosis de
la Formulación D está también mostrado para comparación.
El invento concierne composiciones analgésicas
que son deliberadas intranasalmente para conseguir un rápido
resultado de analgesia y también analgesia prolongada. Se puede
conseguir un contenido ventajoso farmacoquímico. Un analgésico se
combina con un agente de depósito que es seleccionado de manera que,
para la introducción en la cavidad nasal de un paciente a ser
tratado, el analgésico se deposita en el flujo de sangre para
producir en 30 minutos una concentración de plasma terapéutico
Cther de 0.2 ng./ml. ó mayor que se mantiene por una
duración Tmaint de al menos 2 horas. Este efecto puede
conseguirse por medio de la administración de una simple dosis de
analgésico, ó siguiendo una dosificación múltiple.
Los compuestos descritos se adaptan para
permitir al analgésico ser depositado como Cther de 0.2
mg./ml. ó más, por ejemplo 0.4 mg./ml. ó más, se alcanza en 30
minutos después de la introducción en la cavidad nasal en 0.5 a 20
minutos, por ejemplo 2 a 15 minutos ó 5 a 10 minutos. El término
Cther define una concentración de plasma terapéutico (ó
rango). Así, el término es usado aquí para definir la concentración
de plasma en la sangre (ó rango de concentraciones de plasma) del
analgésico que produce alivio del dolor ó mejora del dolor.
Dependiendo del analgésico, Cther puede
estar hasta 100 ng/ml tal como de 0.4 mg./ml. hasta 20 mg./ml. Para
menos analgésicos potentes, Cther puede desde 20 a 100
mg./ml. como desde 50 a 80 ng/ml. Estos valores Cther se
aplican especialmente a analgésicos opioides. Para el potente
analgésico opioide buprenorfina, Cther puede ser de 0.4 a 5
mg./ml., por ejemplo 0.5 a 4 mg./ml ó 0.8 a 2 mg./ml.
Tmaint está típicamente al menos 2 horas.
El término Tmaint define la duración de mantenimiento de
Cther después de la administración del analgésico. Por
ejemplo, el Tmaint puede estar hasta 24 horas, hasta 12
horas ó hasta 6 horas como desde 2 a 4 horas ó 2 a 3 horas.
Queriendo decir el invento, por lo tanto, a Cther de al
menos 0.4 ng/ml puede alcanzarse dentro de 2 a 15 minutos y
mantenerse por un período de tiempo Tmaint desde 2 a 4
horas.
Como se ha mencionado ya, el rápido efecto de la
analgesia y analgesia prolongada se puede conseguir. El contenido
del depósito de la analgésico que puede alcanzarse puede evitar los
valores asociados relativamente altos Cmax con
administración intravenosa y así dan lugar a un índice terapéutico
mejorado. La concentración máxima de plasma de un analgésico que se
consigue después de su administración se define como Cmax. El
invento puede permitir la reducción ó eliminación de algunos ó
todos los efectos secundarios asociados con el analgésico.
Cmax depende del analgésico. Cmax
es típicamente desde 1 a 500 ng/ml ó más alto, por ejemplo desde
1.5 a 400 ng/ml. Para analgésicos potentes, Cmax puede que
sea desde 1.5 a 50 ng/ml. Para analgésicos menos potentes
Cmax puede ser desde 50 a 500 ng/ml como desde 50 a 200 ng/ml
ó 50 a 100 ng/ml. Estos valores Cmax se aplican
especialmente a analgésicos opioides. Para buprenorfina, Cmax
es típicamente desde 1 a 5 ng/ml, por ejemplo desde 1 a 4 ng/ml ó
desde 1.5 a 3 ng/ml. Cmax puede estar desde 1 a 2 ng/ml,
especialmente para dosis más bajas. El tiempo al cual Cmax es
alcanzado (Tmax es típicamente de 10 a 40 minutos después de
su administración, por ejemplo de 10 a 30 minutos or 15 a 25 minutos
como 15 a 20 minutos.
\newpage
En incorporaciones preferidas, el agente
depositario se adapta a entregar el componente analgésico como que
Cmax = Copt. El término Copt se usa en relación
a medicamentos analgésicos que exhiben una dosis de respuesta curva
a la analgesia la cual es desplazada hacia la izquierda con respecto
a la curva de la respuesta de la dosis por efectos secundarios. El
término define una concentración de plasma terapéutico ó rango que
produce alivio aceptable del dolor ó mejora del dolor pero que no
produce efectos secundarios ó produce efectos secundarios que son
menos de aquellos asociados con concentraciones más altas de
plasma.
El analgésico puede ser un opioide. Puede ser un
agonista/antagonista como mu-agonista/antagonista
(también conocido como un parcial agonista) ó uno mezclado
mu-y kappa-agonista/antagonista (también conocido
como un agonista parcial) ó uno mezclado mu-y
kappa-agonista/antagonista. Puede ser un mu-agonista.
Un analgésico opioide preferido es buprenorfina ó una sal
fisiológicamente aceptable ó éster. Buprenorfina (Abstractos
Químicos de Registro No. (CAS RN)
52485-79-7;
(5a,7a(S)-17-(ciclopropilmetil)-a-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi18,
19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-a-metil-6,
14-eteno
morfina-7-metanol) tiene la
fórmula:
La sal de buprenorfina puede ser una sal de
adición de ácido ó una sal con una base. Las sales apropiadas de
adición de ácido incluyen el hidroclorido, sulfato, sulfonato de
metano, estearato, tartrato y sales de lactato. La sal de
hidroclorido es preferida (CAS RN
53152-21-9).
Otros analgésicos opioides apropiados incluyen
alfentanilo, alilprodina, alphaprodina, anileridina, bencilmorfina,
becitramida, butorfanol, clonitacene, ciclazocine, desomorfina,
dextromoramida, dezocine, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína,
dihidromorfina, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno,
dioxaphetilbutirato, dipipanone, eptazocine, ethoheptacine,
etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína,
hidromorfona, hidroxipetidine, isometadona, quetobemidona,
levallorphan, levolphanol, levophenacilmorphan, lofentanil,
meperidine, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina,
mirofina, nalbufina, narceina, nicomorphina, norlevorphanol,
normetadona, nalbuphina, nalorphina, naloxona, naltrexona,
normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum,
pentazocine, phenadoxona, phenomorphan, phenazocina, fenoperidina,
piminodina, piritramide, profadol, propheptazine, promedol,
properidine, propiram, propoxiphene, sufentanil, tildina y tramadol.
También los esteres están incluidos, las sales y las mezclas de
cualquiera de ellos mencionados anteriormente.
Las sales para uso en el invento pueden ser
cuales quiera de las sales fisiológicamente aceptable, incluyendo
la adición de sales ácidas farmacéuticamente aceptables. Los
ejemplos incluyen sales de hidroclorido (por ejemplo las sales de
hidroclorido de nalbuphine, profadol, biprenorfina, morfina, lactato
de pentazocina, e hidrobromudo de phenazocina.
El analgésico puede ser un
no-opioide como un NSAID, un tricílico antidepresivo
(e.g. amitriptilina), un anticonvulsivo (e.g. gabapentin) ó un
compuesto antimigraña (e.g. sumatriptan ó naratriptan). El NSAID
puede ser un cicloxigenaso (COX) COX-1 or
COX-2 inhibitor. Ejemplos específicos de NSAIDs
incluye ibuprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, indomethacina,
piroxicamo, ketoprofeno, etodolac, diflusinal, meloxica,
aceclofenac, fenoprofen, naproxen, ácido tiaprofenico, tolmetin,
celecoxibo, y rofecoxibo, y sus sales y esteros. Las sales
apropiadas son sales en adición alcalinas como las de potasio ó sal
de sodio.
Un UNSAID preferente es diclofenaco (CAS RN
15307-86-5;
2-((2,6-diclorofeno)amino)ácido
benceneacético) ó una sal fisiológicamente aceptable ó éster.
Diclofenac tiene la fórmula:
Diclofenac está disponible en varias formas.
Sodio de diclofenaco (CAS RN
15307-79-60;
2-((2,6-diclorofenil) amino) ácido benzeneacético
de sal de sodio) se vende bajo las siguientes marcas comerciales:
Allorvan, Benfofeno, Dealgico, Deflamat, Delphinac, Diclomax,
Diclometin, Dichlophlogonto, Diclo-Puren, Dicloreo,
Diclo-Spondirilo, Dolobasano, Duravolten, Ecofenac,
Effecton, Lexobene, Motifene, Neriodin, Novapirina, Primofenac,
Prophenatin, Rewodina, Rhumalgan, Trabona, Tsudohmin, Valetan,
Voldal, Voltaren y Xenid. Diclofenac Potasio (CAS RN
15307-81-0;
2-((2,6-diclorophenil) amino) ácido benzeneacético
de sal de potasio) es también conocido como Cataflam (marca
registrada).
Otro preferido NSAID es etodolaco (CAS RN
41340-25-4;
1,8-Dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano
(3,4-b) índole 1-ácido acético) ó una sal
fisiológicamente aceptable ó ester. Etodolac se vende bajo las
marcas registradas Etogesica, Lodina, Tedolan y Ultradol. Etodolac
tiene la fórmula:
Más NSAIDs preferidos son piroxicam y meloxicam,
y sales fisiológicamente aceptables y esters. Piroxicam (CAS RN
36322-90-4;
4-Hydroxy-2-metil-N-2-pirinidil-2H-1,2-benzotiazine-3-carboxamida
1,1-dioxido) se vende bajo la marca comercial
Feldine, Sinartrol, Zelis, Zen, Brexin, Cicladol ó Cicladol y tiene
la fórmula:
Meloxicam (CAS RN
71125-38-7;
4-hydroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazine-3-carboxamida
1,1-dióxido tiene la fórmula:
El analgésico es provisto en una fórmula
apropiada para administración nasal en combinación con un agente
depositario. La fórmula es una solución acuosa.
La concentración de buprenorfina ó sal de
buprenorfina ó ester es desde 0.1 a 10 mg/ml, por ejemplo desde 0.5
a 8 mg/ml. Concentraciones preferidas son 1 a 6 mg/ml. por ejemplo 1
a 4 mg/ml calculado como buprenorfina. Apropiadas fórmulas pueden
contener buprenorfina ó una sal de buprnorfina ó ester en una
cantidad de 1 mg/ml ó 4 mg/ml, calculado como buprenorfina.
El agente depositario se ha seleccionado de
manera que se obtenga una reacción rápida y una prolongada
analgesia.
El agente depositario actúa para poner el
analgésico en el flujo de sangre.
El agente depositario comprende un agente de
absorción de promoción. Dichos agentes promueven la toma del
componente del analgésico en el flujo de sangre. Ellos pueden actuar
por medio de una variedad de mecanismos diferentes. Particularmente
se prefieren los adhesivos de las mucosas. Dichos adhesivos
mantienen una asociación íntima entre la composición del tamaño del
analgésico y la mucosa nasal, de manera que se facilite la absorción
y extendiendo el Tmaint del componente analgésico. Estos
también pueden usarse para rebajar el analgésico Cmax, que puede
ser importante en aplicaciones donde la minimización ó eliminación
de los efectos secundarios es deseable.
La absorción apropiada de los agentes de
promoción incluye pectinas que tienen un grado de esterificación de
menos del 50%, especialmente desde 10 al 35%, y quitosanos.
La pectina actúa como un agente de congelación.
Una composición de contenido de pectina en el invento congela las
superficies de las mucosas de la cavidad nasal después del depósito
sin la necesidad de una fuerza extraña de iones de metal divalente.
El analgésico que se ha formulado con la pectina está así retenido
durante más tiempo en las superficies del epitelio nasal. El
resultado sostenido del relajamiento del analgésico en el flujo
sanguíneo da lugar a la consecución de una analgesia prolongada. Se
puede obtener consecuentemente una mejora en el depósito del
analgésico. Una rápida absorción del analgésico también resulta que
da lugar a un efecto rápido de la analgesia.
Las pectinas empleadas en el invento tienen un
grado de esterificación de menos del 50%. Una pectina es una
sustancia polisacárida presente en las paredes de la célula de todos
los tejidos de su instalación. Comercialmente las pectinas se
obtienen generalmente del extracto de ácido diluto de la parte
interna de la corteza de las frutas cítricas ó del jugo de manzana.
Una pectina consiste parcialmente en ácidos poligalacturónicos
metoxilados. La proporción de las mitades de ácido galacturónico en
la forma de metil ester representa el grado de esterificación (DE).
El término DE está bien entendido por aquellos expertos en el
artificio y pueden estar representados como el porcentaje del
número total de grupos de carboxil que son esterificados, i.e. si
cuatro de cinco grupos de ácidos se ha esterificados esto
representa un grado de esterificación del 80%, ó como el contenido
de metoxil de la pectina. DE como se usa aquí se refiere al
porcentaje total de grupos de carboxil que están esterificados. Las
pectinas pueden estar categorizadas en aquellas que tienen un bajo
grado de esterificación (baja metoxilación) ó alto grado de
esterificación (alta metoxilación). Un "bajo DE" ó "LM"
tiene un grado de pectina de esterificación por debajo del 50%
donde un "DE alto" ó pectina "HM" tiene un grado de
esterificación del 50% ó superior. Las propiedades de la
congelación de las sales de la pectina acuosa pueden estar
controladas por la concentración de la pectina, el tipo de pectina,
especialmente el grado de esterificación de las unidades ácidas
galacturónicas, y la presencia de sales añadidas.
Las pectinas de bajo DE se usan en el presente
invento. El mecanismo primario por el cual tales pectinas hielan
una sal acuosa se encuentra a través de la exposición de iones de
metal, como aquellos encontrados en el fluido de la mucosa nasal
descritos en WO 98/47535. El grado de esterificación de la pectina
usado en el invento es preferentemente menos del 35%. El grado de
esterificación puede así estar desde el 10 al 35%, por ejemplo
desde 15 al 25%. Las pectinas de bajo DE se pueden comercializar
mediante la compra. Un ejemplo de una pectina de bajo DE es SLENDID
(marca comercial) 100, suministrado por CP Kelco (Lille Skenved) que
tiene un grado de esterificación de alrededor del 15 al 25%.
Una sal que contiene pectina de la invención no
debe congelarse al ser almacenada. No debe congelarse anterior a la
aplicación de la cavidad nasal. Por lo tanto, debe sustancialmente
estar libre de agentes que causarían la sal al congelarse. En
particular, una solución de la invención debe estar sustancialmente
libre de iones de metal divalente especialmente iones de calcio. El
contenido de iones de metal divalente en la sal debe por
consiguiente estar minimizada. Una pectina que contiene una sal de
la invención puede entonces contener una concentración negligente
de iones de metal divalente ó puede que no sean detectables los
iones de metal divalente.
Una pectina está presente en una sal de la
invención en una concentración desde 5 hasta 40 mg/ml, por ejemplo
desde 5 hasta 30 mg/ml. Más preferentemente, la concentración de
pectina va desde 10 hasta 30 ng/ml ó desde 10 hasta 25 mg/ml. La
pectina y la concentración de pectina están seleccionadas de manera
que la sal se congela al depositarse en la mucosa nasal. La sal se
congela en la mucosa nasal en ausencia de una extraña fuente de
iones de metal divalente, e.g. ca2+ iones.
La composición de la invención también toma la
forma de una sal acuosa cuando el agente depositario es un
quitosano. Los quitosanos son polímeros catiónicos que tienen
propiedades mucoadhesivas. La mucoadhesión está pensada para
resultar desde una interacción entre la molécula de quitosano
positivamente cargada y los grupos negativamente cargados del grupo
de ácido siálico en mucina.
Por el término "quitosano" incluimos todos
los derivados de quitina, ó
poli-N-acetil-D-glucosamina,
incluyendo todas las poliglucosaminas y oligómeros de materiales de
glucosamina de diferentes pesos moleculares, en el cual la mayor
proporción de grupos de N-acetileno han sido
retirados a través de la hidrólisis (desacetilación).
Preferentemente, el quitosano se produce desde la quitina por la
desacetilación a un grado mayor del 40%, preferentemente entre 50 y
98%, más preferentemente entre 70% y 90%.
El quitosano típicamente tiene un peso molecular
de 4,000 Da ó más, preferentemente desde 10.000 a 1.000.000 Da, más
preferiblemente desde 15.000 hasta 750.000 Da y lo más idóneo desde
50.000 a 500.000 Da.
El quitosano puede así ser una quitina
desacetilada. Puede ser una sal fisiológicamente aceptada. Las sales
fisiológicamente apropiadas incluyen sales con un mineral
farmacéuticamente aceptable ó ácido orgánico como el nitrato,
fosfato, lactato, citrato, hidroclorido y sales de acetato. Las
sales preferidas son glutamato de quitosano e hidroclorido de
quitosano.
El quitosano puede ser un derivado de
desacetilato de quitina. Los derivados apropiados incluyen, pero no
están limitados a, ester, éter u otros derivados formados por grupos
de bondio de acil y/ó alquil con el hidróxido, pero no grupos de
amino, de un desacetilato de quitina. Ejemplos son
O-(C1-C6 alquil) éteres de desacetilato de quitina
y esteres de O-acil de desacetilato de quitina. Los
derivados también incluyen formas modificadas de un desacetilato de
quitina por ejemplo un desacetilato de quitina conjugado a
polietileno glicol.
Baja y media viscosidad de quitosanos apropiados
para uso en el presente invento puede ser obtenido de varias
fuentes, incluyendo FMC Biopolimero, Drammen, Noruega, Seigagaku
America Inc., MD, EEUU; Meron (India) Pvt, Ltda., India; Vanson
Ltda, VA, EEUU; y AMS Biotechnology Ltda., Reino Unido. Los
derivados apropiados incluyen aquellos que están desarrollados en
Roberts, Química de Quitina, Edición de Prensa MacMillan Ltda.,
Londres (1992). Particularmente los compuestos preferidos de
quitosano que pueden mencionarse incluyen "Protosano" (marca
comercial) disponible desde FMC Biopolimer, Drammen, Noruega. El
quitosano es preferentemente agua soluble.
Una sal acuosa de quitosano puede ser preparada
por el disolvente de quitosano ó un derivado de base de quitosano
en un mineral farmacéuticamente aceptable ó ácido orgánico como el
hidrólico, láctico, cítrico ó glutamínico ó disolviendo un
quitosano, sal en agua.
El quitosano está presente en sal en una
concentración de 0.1 a 6.20 mg/ml, por ejemplo desde 0.5 a 20 mg/ml.
Preferentemente la sal contiene desde 1 a 15 mg/ml, más
preferiblemente desde 2 hasta 10 mg/ml, de quitosano. Una
concentración de quitosano de 5 mg/ml es particularmente
apropiada.
Las sales de contenido de quitosano de la
invención también contienen hidroxipropilmeticelulosa (HPMC) ó un
polioxietileno-polioxipropileno compolímero, de
acuerdo a la reclamación 1.
El HPMC es uno que tiene una viscosidad aparente
(medido como un 2% de sal en agua a 20ºC) en el rango desde 3000 a
6000 mPa.s (cps). La concentración del HPMC teniendo una viscosidad
desde 3000 a 6000 mPa.s (cps) está en el rango desde 0.1 a 15 mg/ml,
por ejemplo desde 0.5 a 10 mg/ml y preferentemente desde 1 a 5
mg/ml.
El
polioxietileno-polioxipropileno típicamente
copolímero tiene un peso molecular desde 2.500 a 18.000 por ejemplo
desde 7.000 a 15.000. El copolímero es un block copolímero de la
fórmula general:
HO (C2H4O) a
(C3H6O) b
(C2H4O)aH
donde a está desde 2 a 130 y b está
desde 15 a 67. El valor para a puede estar desde 40 a 100 como desde
60 a 90 ó desde 70 a 95. El valor para b puede ser desde 20 a 40
como desde 25 a
35.
Tales copolímeros son conocidos como
poloxámeros. Varios diferentes tipos de poloxámeros están
disponibles comercialmente, desde los suministradores como BASF, y
varios con respecto al peso molecular en las proporciones de óxido
de etileno "a" unidades y óxido de propileno unidades "b".
Un poloxámero apropiado comercialmente disponible para usarse en el
presente invento es poloxámero 188 que estructuralmente contiene 80
unidades "a" y 27 unidades "b" y tiene un peso molecular
de 7680-9510 (El Manual de los Excipientes
Farmaceúticos, editor A.H. Kippe, tercera edición, Prensa
Farmacéutica, Londres, Reino Unido, 2000). Preferiblemente el
poloxámero es poloxámero 188.
El
polioxietileno-polioxipropileno copolímero está
presente en una cantidad desde 50 a 200 mg/ml, preferiblemente desde
65 a 160 mg/ml y más preferentemente desde 80 a 120 mg/ml. Una
concentración preferida es 100 mg/ml.
También se describen otros polímeros aparte
catiónicos quitosanos apropiados para uso cuando la promoción de la
absorción de los agentes incluyen carbohidratos policatiónicos. Las
sustancias preferentemente policatiónicas tienen un peso molecular
de al menos10.000. Estos pueden ser fórmulas de líquidos en
concentraciones de 0.01 a 50% w/v, preferiblemente 0.1 a 50% w/v y
más preferentemente 0.2 a 30% w/v.
Los ejemplos de polímeros policatiónicos
apropiados son poliaminoácidos (e.g. polilisino), compuestos
policuaternarios, protamina, poliaminas,
DEAE-imina, polivinilpiridina,
politiodietil-aminometiletileno, polistidine,
DEAE-metacrilato, DEAE-acrilamida,
poli-p-aminostirene, polioxetano,
co-polimetacrilatos (e.g. copolímeros de HPMA,
N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida),
GAFQUAT (ver por ejemplo US 3.910.862) y poliamidoaminas.
La superficie apropiada de agentes activos son
sales bilastinas (por ejemplo el deoxicolate de sodio y
colisarcosina, un sintético de N-acil conjugado de
ácido cólico con sarcosina (N-metilglicina). También
están los derivados de las sales bilastinas (por ejemplo el
dihidrofusidato de tauro sodio. Cualquiera de una gama variada de
superficies no iónicas (e.g. poliexietileno-9-éter
de laurilo), compuestos de fosfolípidos y lisofosfatidil (e.g.
lisolecitina, lisofosfatidil-etanolamina,
lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilglicerol, lisofosfatidilserina
y ácido lisofosfatídico) puede también usarse. Los fosfolípidos de
agua soluble pueden también emplearse (e.g. pequeña cadena de
fosfatidilgicerol y fosfatidilcolinas). La concentración de los
agentes de superficie activa se usaron varios de acuerdo a las
propiedades físico-químicas de la superficie del
agente activo seleccionado, pero las típicas concentraciones entran
en el rango 0.02 a 10% w/v.
Particularmente se prefiere los agentes de
superficie activa para el uso de los materiales de promoción de la
absorción son fosfolípidos y lisofosfatides (productos de hidrólisis
de fosfolípidos), ambos del cual forman estructuras micelares.
También están descritas las microsferas usadas
como el agente depositario. Estos están preferentemente preparados
desde un material biocompatible que se congelará en contacto con la
superficie de la mucosa. Sustancialmente se prefiere una uniformidad
de microsferas sólidas. Las microsferas de almidón (de unión cruzada
si es necesario).
Las microsferas pueden también prepararse desde
los derivados del almidón, almidones modificados (como el
amilodextrim), gelatina, albúmina, colágeno, dextran y derivados de
dextran, polivinilo de alcohol,
poliláctido-co-glicólido, ácido
hialurónico y derivados consecuentemente (como el benzil y esteres
de etilo). El término "derivado" cubre esteras inter
alia y éteres de un compuesto parental, que puede ser
funcionalizado (por ejemplo para incorporar grupos iónicos).
Cualquiera de una amplia variedad comercialmente
disponible se pueden utilizar los derivados del almidón, incluyendo
almidón de hidroxil, almidón de hidroxipropileno, carbometil de
almidón, almidón catiónico, almidón acetilado, fosfolato de
almidón, derivados de suquinato de almidón y almidones
grafiteados.
Los derivados apropiados de dextran incluyen,
dietilaminoetil -dextran (DEAE-dextram), sulfato de
dextram, diphosfonato de dextran, hydracida de dextran,
palmitoidextran y fosfato dextran.
La preparación de las microsferas pueden
llevarse por procesos conocidos, incluyendo le emulsión y fase de
métodos de separación (ver por ejemplo Davis y al., (Eds),
"Microspheras y Terapia de Medicación", Elsevier Prensa
Biomédica, 1984, el cual parte relacionando la microsfera de
preparación están incorporados aquí por preferencia). Por ejemplo,
las microsferas de albumina se pueden elaborar usando agua en
aceite, método de emulsificación donde una dispersión de albumina
en aceite se produce por homogenización ó agitación, con la adición
si es necesario de pequeñas cantidades de una superficie apropiada
de agente activo.
El tamaño de las microsferas está ampliamente
determinado por la velocidad del agitamiento ó las condiciones de
homogenización. La agitación puede ser suministrada por un simple
laboratorio agitador ó por más sofisticados dispositivos (como los
microfluidores u homogeneizadores). Las técnicas de emulsificación
pueden también usarse para producir microsferas de algodón (como se
describe en GB 1518121 y EP 223303) y para la preparación de
microsferas de gelatina.
Las microsferas protoináceas pueden ser
preparadas por métodos de coacervación. Tales métodos son bien
conocidos para aquellos expertos en el invento y detalles pueden
encontrarse en libros de texto estándar (por ejemplo Florencia y
Attwood. Los Principios Físicoquímicos de Farmacia 2ª Edición.,
Prensa Macmillan, 1988, Capítulo 8).
Las microsferas pueden ventajosamente tener las
propiedades de desconexión controladas, lo cual se puede conferir
por las modificaciones de las microsferas (por ejemplo controlando
el grado de mezclas cruzadas ó por la incorporación de excipientes
que alteren las propiedades de difusión del componente del
analgésico). Alternativamente, las propiedades de desconexión
controladas pueden estar incorporadas explotando químicamente el ion
de intercambio (por ejemplo DEAE-dextran y
quitosano están positivamente cargados y pueden usarse para una
interacción de intercambio de ion con metabolitos que están
negativamente cargados).
La máxima cantidad del componente analgésico que
se puede transportar por las microsferas está limitada la capacidad
de carga. Se ha determinado por las propiedades físico químicas del
componente del analgésico y en particular su tamaño y afinidad para
las microsferas de la matriz. Las altas capacidades de recarga se
pueden conseguir cuando el analgésico dentro de las microsferas
durante la elaboración de la microsfera.
Las microcápsulas que pueden ser bioadhesivas y
que pueden también exhibir propiedades de desconexión controladas)
pueden también describirse como un agente de promoción de absorción.
Estas microcápsulas pueden producirse por una variedad de métodos.
La superficie de la cápsula puede ser inherentemente adhesiva ó
puede ser modificada por los métodos de revestimiento estándar
conocidos por aquellos entendidos en el invento. Los materiales de
revestimiento incluyen polímeros bioadhesivos como el policarbofil,
Carbocol, DEAE-dextran, alginato, celulosa
microcristalina, dextran, policarbófilos y quitosano).
Las fórmulas de
aceite-en-agua pueden proveer para
el depósito efectivo nasal de analgésicos que son pobremente
solubles en agua. En tales aplicaciones la irritación nasal puede
también reducirse.
La fase de aceite de las emulsiones puede
comprender un hidroxilato de aceite, particularmente un aceite
vegetal hidroxilatado para su uso. Como se utiliza aquí el término
el "aceite hydroxilatado" se intenta cubrir cualquier otro
aceite que contenga ácidos de grasa hidroxilatada. Los aceites
preferidos hidroxilatados son aceites vegetales hidroxilatados, y
un aceite vegetal preferente hidroxilatado para su uso en la
presente composición es el aceite de castor.
Como aquí se usa, el término de "aceite de
castor" se intenta incluir el aceite de ricino, aceite de Palma
Christie, aceite de tangantargon y Neolid (como lo describió en
Merck Index, 12th Edición, p. 311), tan bien como el aceite de
Ricinus Zanzibarinus. Más recientemente tiene un alto
contenido de ácido de glicéridos y ácido riconoleico. Así, el
aceite de castor comprende glicéridos de ácido ricinoleico (un ácido
de grasa hidróxida).
Cuando se use el aceite de castor, puede que
convenientemente se obtenga por frías presiones de las semillas de
Communis Ricinus L. (familia: Euphorbiaceae).
La fase de aceite en las emulsiones pueden
constituir de 1 a 50% v/v de la emulsión va desde 10 a 40% v/v.
Particularmente preferible son las concentraciones de 20 a 30%
v/v.
Las composiciones de emulsión pueden estar
preparadas utilizando métodos convencionales como la homogenización
de una mezcla del componente del analgésico de aceite con una fase
acuosa (opcionalmente juntos con la estabilización del agente).
Cualquier dispositivo apropiado puede ser usado, incluyendo un
microfluido ó dispositivo ultrasónico, así los microfluídicos son
preferidos para la producción de larga escala.
Los estabilizantes apropiados para uso en las
emulsiones de la invención incluye el bloque de copolímeros
conteniendo un bloque de un repetitivo polioxietileno (i.e. un
bloque elaborado de óxido de moietis). Un ejemplo de un
estabilizador apropiado de este tipo es Poloxamer. Otros
estabilizadores apropiados incluyen emulsificadores fosfolípidos
(por ejemplo lecitinas de soy y de huevo). Particularmente se
prefiere el huevo de lecitina Lipoid E 80 (de Lipoid), que contiene
ambos fosfatidilcolina y fosfatidil etanolina. Otros fosfolípidos
apropiados incluyen mezclas de fosfolípidos de polietileno de glicol
(PEG) (ver por ejemplo Litzinger et al., Biochem Biophys
Acta, 1190 (1994) 99-107).
Cualquier concentración apropiada de
estabilizante/emulsificador puede ser usada, y típicamente cae
dentro del rango 0.1 a 10% w/v en la fase acuosa de la emulsión.
Particularmente se prefieren las concentraciones de 1 a 5% w/v.
La estabilidad de la emulsión puede ser
promovida por la adición de una ó más
co-emulsificador(s). Farmacéuticamente
aceptable los coemulsificadores incluyen ácidos de grasa, ácidos
biliares y sales consecuentemente. Se prefieren los ácidos de grasa
que tienen más de 8 átomos de carbono, y particularmente se prefiere
el ácido oléico. De los ácidos biliares apropiados, se prefiere el
ácido desoxicólico. Las sales apropiadas pf del devenir
incluyen el metal alcalino de sales (e.g. Na y K). Los
co-emulsificadores pueden ser añadidos a una
concentración de 1% w/v ó menos en una fase acuosa.
Se pueden utilizar también agentes
amortiguadores en la composición. Por ejemplo, un amortiguador puede
usarse para mantener un pH que es compatible con el fluido nasal,
para preservar la estabilidad de la emulsión y/ó para asegurar que
el componente analgésico no parte de la fase de emulsión de aceite
en la fase acuosa.
Estará claro para la persona entendida en el
artificio los componentes adicionales pueden también ser añadidos a
la emulsión incluyendo los agentes de gelificación y espesor (como
los polímeros de celulosa, particularmente los de celulosa de
carboximetil de sodio, alginatos, gelanes, pectinas, polímeros
acrílicos, agar-agar, goma de tragacanto, goma de
santan, hidrocetil de celulosa, quitosano, tan bien como copolímeros
de polioxipropileno-polioxipropileno). Agentes de
reserva como el parabenzotes de metil, el benzialcohol y
clorobutanol pueden también añadirse.
También se ha descrito un agente depositario
comprendiendo un liposoma. Los liposomas son vesículas microscópicas
compuestas de un compartimento acuoso rodeadas por un fosfolípido
de dos estratos que actúa como una barrera permeable entrampada.
Muchas clases diferentes de liposomas son conocidos (ver Gregoriadis
(ed.) en Liposome Technology, 2ª. Edición, vol.
I-III CRC Press, Boca Ranto, Florida, 1993). Algunos
liposomas pueden suministrar desconexión controlada sostenida de la
medicación encapsulada. En tales sistemas, el porcentaje de
medicación apartada está determinado por las propiedades
físicoquímicas de liposomas. Los liposomas pueden ser confeccionados
para una aplicación específica por modificación de tamaño,
composición, y recarga de superficie para proveer la proporción
deseada de la medicación en depósito (ver Meisner D, et al:
En Procedimientos, 15º Simposio Internacional en Desconexión
Controlada de Materiales Bioactivo. 15:262-263;
1988; Mezei M: Mejora de la Permeabilidad de Medicación. Hsih DS
(ed.): encapsulación liposome puede actuar como un efectivo y agente
depósitario seguro en las composiciones de la invención.
La desconexión sostenida propiedad del producto
liposomal puede estar regulado por la naturaleza de la membrana del
lípido y por la inclusión de otros excipientes en la composición de
los productos liposomales. La corriente tecnología liposomal
permite una razonable predicción en la proporción de la desconexión
del medicamento basada en la composición de la fórmula liposoma. La
proporción de desconexión del medicamento es primeramente
dependiente en la naturaleza de los fosfolípidos, e.g. hidrogenado
(-H) ó deshidrogenado (-G), ó el fosfolípidos/proporción de
colesterol (cuanto más alta la proporción, más rápida la proporción
de desconexión), las propiedades hidrofílicas/lipofílicas de los
ingredientes activos y por el método de manufacturación de
liposoma.
Los materiales y productos para formar liposomas
son bien conocidos para aquellos entendidos en el artificio e
incluyen etanol u otros métodos de inyección. Típicamente, el lípido
se disolvió en un solvente y el solvente se evaporizó (a menudo
bajo la reducida presión) para producir una lámina fina formando un
estrato (si lipofílico) ó en la fase de hidratación como parte de
una fase de hidratación acuosa (si hidrofílica). Dependiendo en las
condiciones de hidratación seleccionadas y las propiedades
sicoquímicas del lípido usado, los liposomas pueden ser lípidos
vesiculares multimelares (MLV), los lípidos unimelares de vesícula
(incluyendo las pequeñas vesículas unimelares (SUV) y las vesículas
grandes unimelares (LUV) como liposomas multivesiculares.
Los componentes lípidos típicamente comprenden
fosfolípidos y colesterol mientras los excipientes pueden comprender
tocoferol, antioxidantes, induciendo a la viscosidad de los agentes
y/o las reservas. Los fosfolípidos son particularmente manejables,
como aquellos seleccionados del grupo que consisten en
fosfatidilcolinas, lisofosfatidilcolinas, fosfatidilserinas,
fosfatidiletanolaminas, y fosfatidilinositoles. Tales fosfolípidos
pueden ser modificados utilizando, por ejemplo, colesteroles,
estearilaminas, ácido esteárico, y tocoferoles.
Las composiciones de la invención pueden
comprender más otros excipientes apropiados, incluyendo los
diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes de enlace,
agentes lubricantes, agentes endulzantes, agentes aromatizantes,
agentes para colorear y reservas. Los diluyentes inertes apropiados
incluyen el sodio y el carbonato de calcio, el sodio y el fosfato
de calcio, lactosa, mientras que el almidón de maíz y el ácido
algínico son agentes apropiados desintegrantes. Los agentes de
enlace pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el agente
lubricante, si se presenta, generalmente será estearato de magnesio,
ácido esteárico ó talco.
Excipientes como los humectantes, agentes
isotónicos, antioxidantes, se usan preferiblemente los reguladores
y/o los de reservas. La fórmula y la dosis dependerá de, entre otras
cosas, si bien el analgésico es para utilizarse en forma de grageas
ó como un aerosol. Alternativamente, las suspensiones, las pomadas y
geles pueden ser aplicados a la cavidad nasal. Sin embargo, es
conocido que las membranas de la mucosa nasal son también capaces
de tolerar sales ligeramente hipertónicas. Una suspensión ó gel
deben ser deseados en lugar de una sal, aceite apropiado ó gel de
vehículos que puede que use uno ó más materiales poliméricos que
pueden ser incluidos, y que deseablemente debe ser capaz de conferir
características bioadhesivas al vehículo.
Muchos otros portadores farmacéuticamente
apropiados serán aparentes para aquellos entendidos en la
especialidad. La oportunidad de portadores apropiados dependerán de
la naturaleza exacta de la forma de la dosis nasal particular
deseada. Menores cantidades de otros ingredientes como los de pH
ajustadores (e.g. a base como el NaOH), emulsificadores ó agentes
de dispersión, agentes reguladores, aislantes, agentes de humedades
y agentes gelatinosos (e.g., metilcelulosa) puede también estar
presente.
Como soluciones, las composiciones nasales de la
invención pueden ser isotónicas, hipertónica ó hipotónica.
La composición del presente invento puede
entonces ajustarse, si es necesario, aproximadamente la misma
presión osmótica como esa de los fluidos corporales (i.e.
isotónico). Las sales hipertónicas pueden irritar las membranas de
la cavidad nasal, mientras que las composiciones isotónicas no. La
isotonicidad puede conseguirse añadiendo glicerol ó un compuesto
iónico a la misma composición (por ejemplo, cloruro de sodio). Las
composiciones pueden adoptar la forma de un kit de varias partes,
cuyo kit puede comprender la composición intranasal junto con las
instrucciones para su uso y/ó de la dosis unitaria de las cápsulas
y/ó un dispositivo de depósito intranasal.
Los compuestos de la invención están
administrados intranasalmente a un paciente para inducir analgesia.
Una cantidad efectiva del analgésico se suministra al paciente. Una
dosis unitaria puede aplicarse a un nostril. Alternativamente, la
mitad de una dosis ó dos dosis se pueden suministrar a cada nostril
cada vez que se administre. La dosis dependerá de un número de
factores incluyendo el analgésico que se está aportando, la edad y
el sexo del paciente, la naturaleza y la extensión del dolor a ser
tratado y el período de tratamiento. Una dosis apropiada para un
analgésico opioide puede ser desde 0.02 a 100 mg. tal como 0.1 a 50
mg. Para la buprenorfina ó una sal de buprenorfina ó éster, una
dosis apropiada que es de 0.02 a 1.2 mg, tal como de 50 a 600 mg, ó
desde 100 a 400 mg. calculados como buprenorfina.
Pueden emplearse las dosis múltiples de una
composición de acuerdo con el invento. Por ejemplo, la rápida
analgesia producida por la sal de la invención que pueda permitir la
propia valoración química del analgésico por el paciente.
Las composiciones de la invención pueden ser
usadas para tratar la causa de un dolor existente ó para prevenir
el condicionante de este dolor de que ocurra. Un dolor existente
puede ser aliviado. Las composiciones de la invención pueden ser
usadas para tratar ó manejar el dolor agudo ó crónico, por ejemplo
el control del dolor post operatorio (e.g. cirugía abdominal,
cirugía de espaldas, sección de cesárea, sustitución de la cadera ó
la rodilla).
Los otros usos médicos incluyen: administración
intranasal preoperativa de la solución de la invención: la terapia
ó la profilaxis adjunta a la anestesia; analgesia
post-operatoria; el control del dolor del trauma;
el control del dolor del cáncer; el control de endometrosis; el
control del dolor inflamatorio; el control del dolor de artritis
(incluyendo el dolor asociado con la artritis rehumatoide y
osteartritis); el control del dolor de espaldas; el control del
dolor del miocardio (por ejemplo el dolor isquémico ó de infarto);
el control del dolor de dientes; el control del dolor de la
neuropatía (e.g. neuropatía diabética, neuralgia
post-herpética ó neuralgia trigeminal); el control
del cólico (e.g. cólico renal ó cálculos biliares), dolor de
cabeza, migraña, fibromialgia ó dismenorrea; el control del dolor de
perforación asociado con enfermedad maligna ó no maligna; y el
control del dolor de proceso sutil (e.g. aspiración de médula de
hueso ó acupuntura lumbar).
Las composiciones de acuerdo con el invento
puede ser administrado a la cavidad nasal incluyendo grageas ó
aerosoles. El método preferido de administración está usando el
dispositivo de aerosol. Los dispositivos aerosoles están disponibles
desde varios orígenes comerciales incluyendo Pfeiffer, Valois,
Bespak y Becton-Dickinson.
También descritas están las fórmulas específicas
de buprenorfina que son apropiadas para el depósito nasal. Una
primera solución de la invención consiste esencialmente de 0.1 a 10
mg/ml de buprenorfina ó una sal fisiológicamente aceptable ó ester
por consiguiente, desde 0.1 a 20 mg/ml de un quitosano, desde 0.1 a
15 mg/ml de HPMC, y agua. Una segunda solución de que la invención
consiste esencialmente de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina ó una sal
fisiológicamente aceptable ó éster por consiguiente, desde 0.1 a 20
mg./ml. de quitosano, desde 50 a 200 mg./ml. de un
polioxietileno-polioxipropileno copolímero de la
fórmula general HO(C2H4O)a
(C3H6O)b(C2H4O)aH donde a va desde 2 a 130 y b
va desde 15 a 67, y agua.
En cada caso la sal de buprenorfina puede ser
una sal de adición de ácido ó una sal con una base. La adición
apropiada de ácido las sales de hidroclorido, sulfato, sulfonato de
metano, esterato, tartrato y sales de lactato. La sal de
hidroclorido es preferida.
La concentración de buprenorfina ó sal de
buprenorfina ó éster en cada solución es de 0.1 a 10 mg/ml, por
ejemplo desde 0.5 a 8 mg/ml. Las concentraciones preferidas son de 1
a 6 mg/ml, por ejemplo 1 a 4 mg/ml. Las sales apropiadas pueden
contener la buprenorfina ó sal de buprenorfina ó éster en una
concentración de 1 mg/ml ó 4 mg/ml, calculado como buprenorfina.
Cada solución está típicamente depositada como un aerosol nasal. Un
spray de 100 ml de una sal que contiene de 1 a 4 mg/ml de
buprenorfina ó una sal de buprenorfina ó éster, calculado como
buprenorfina, así los resultados de una dosis clínica de 100 a 400
mg de la buprenorfina ó sal de buprenorfina ó éster, calculado como
buprenorfina. Dichos dos sprays pueden ser dados por nostril para
su hora de administración para depositar la dosis de hasta 4 x 400
mg, i.e.hasta 1600 mg, de buprenorfina ó sal de buprenorfina ó
éster, calculado como buprenorfina.
Los quitosanos aceptables están descritos
arriba. El quitosano está presente en solución en una concentración
desde 0.1 a 20 mg/ml, por ejemplo desde 0.5 a 20 mg/ml., por ejemplo
desde 0.5 a 20 mg/ml. Preferiblemente la sal contiene desde 1 a 15
mg/ml, más preferiblemente desde 2 a 10 mg/ml, de quitosano. Una
concentración de quitosano de 5 mg/ml es particularmente
apropiada.
El HPMC usado en la solución de la invención es
preferiblemente uno que tiene una viscosidad aparente (medido como
un 2% de sal en agua a 20ºC) en el rango desde 3000 a 6000 mPa.s
(cps). La concentración del HPMC teniendo una viscosidad desde 3000
a 6000 mPa.s (cps) está en el rango desde 0.1 a 15 mg/ml,
preferiblemente desde 0.5 a 10 mg/ml y preferiblemente desde 1 a 5
mg/ml.
Apropiados copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno están típicamente
descritos anteriormente. El copolímero
polioxietileno-polioxipropileno está presente en una
cantidad desde 50 a 200 mg/ml, preferiblemente desde 65 a 160 mg/ml
y más preferiblemente desde 80 a 120 mg/ml. Una concentración
preferida es de 100 mg/ml.
Cualquier aislante adecuado puede estar presente
en las soluciones, en particular un aislante que previene el
esfoliage de microbios de la solución. El aislante debe ser
compatible con los otros componentes de la solución. El aislante
puede ser cualquiera de los que son farmacéuticamente aceptados, por
ejemplo un compuesto de amonio cuaternario como el cloruro de
benzalconio.
La solución tiene un pH desde 3 hasta 4.8.
Cualquier pH dentro de este rango puede ser empleado provista la
buprenorfina ó sal de buprenorfina ó éster permanece disuelta en la
sal. El pH puede ser desde 3.2 a 4.2, por ejemplo desde 3.2 a 4.0 ó
3.5 a 4.0. Un apropiado pH va desde 3.6 a 3.8. El pH puede ser
ajustado a un valor apropiado por adición de un ácido
fisiológicamente aceptable y/ó el regulador fisiológicamente
aceptable. El pH puede así ajustarse solamente por el significado
de un mineral fisiológicamente aceptable ó por el significado de un
ácido orgánico fisiológicamente aceptable. El uso del ácido
hidroclorídico es preferible.
El ajuste del tónico del agente puede estar
incluido en la solución. El tono del ajuste del agente puede ser un
azúcar, por ejemplo la dextrosa, ó un polídrico de alcohol, por
ejemplo el manitol. La solución puede ser hipertónica,
sustancialmente isotónica ó hipotónica. Una solución sustancialmente
isotónica puede tener una osmolalidad desde 0.28 a 0.32 osmol/Kg.
Una solución exactamente isotónica es 0.29 osmol/Kg. Una cantidad
suficiente de ajuste de agente en el tónico como la dextrosa ó
manitol puede estar presente para conseguir una osmolalidad
deseada.
La osmolalidad de una solución que contiene
quitosano y HPMC ó un poloxamer puede ser desde 0.1 a 0.8 osmol/Kg.
como de 0.2 a 0.6 osmol/Kg. ó preferentemente desde 0.32 a 0.4
osmol/Kg.
Las sales pueden también contener otros
ingredientes como el antioxidante, agente gelatinoso u otro agente
quelante utilizado en preparaciones farmacéuticas líquidas. La
solución puede ser una solución estéril.
La sal contiene quitosano y HPMC que está
preparado por disolvente de buprenorfina ó sal fisiológicamente
aceptable ó por consiguiente éster, un quitosano y HPMC en agua,
típicamente Agua para inyecciones. La cantidad de buprenorfina ó
sal ó éster por consiguiente es seleccionada de manera que desde 0.1
a 10 mg./ml. de buprenorfina ó sal de buprenorfina ó éster está
disuelta en la solución. Las concentraciones requeridas del
quitosano y de HPMC están provistas también. Un aislante puede
estar disuelto en la solución. El pH de la solución puede ajustarse
para un valor dentro de un rango desde 3 a 4.8 como se requiere.
Preferiblemente el pH está ajustado por significado de ácido
clorhídrico.
Una sal que contiene quitosano y un copolímero
poliexitileno-polioxipropileno se prepara
disolviendo la buprenorfina ó una sal fisiológicamente aceptable ó
éster, un quitosano y el
polioxietileno-polioxipropileno copolímero en agua,
típicamente Agua para Inyecciones. La cantidad de buprenorfina ó sal
ó éster por consiguiente está seleccionado de manera que desde 0.1
a 10 mg/ml de buprenorfina ó la sal de buprenorfina ó ester está
disuelto en la sal. Las concentraciones requeridas del quitosano y
el de polioxietileno-polioxipropileno copolímero
están suministrados también. Un aislante puede estar disuelto en la
sal. El pH de la solución puede estar ajustado al valor dentro del
rango desde 3 a 4.8 como se requiere. Preferentemente, el pH está
ajustado para ácido hidroclórico.
Otros componentes pueden suministrarse en las
sales en cualquier situación conveniente. Por ejemplo, la dextrosa
ó manitol puede estar disuelto en agua en la cual la buprenorfina ó
sal de buprenorfina ó éster está siendo disuelto. Una sal aséptica
puede obtenerse bien utilizando materias primas asépticas y operando
bajo las condiciones asépticas y/ó utilizando las técnicas de
esterilización estándar como pasando a la solución final a través
de un filtro de esterilización. Una solución de
libre-pirógeno puede así ser suministrada. La sal
puede entonces ser introducida en el dispositivo de depósito nasal,
típicamente un dispositivo aséptico. Si es requerido, anteriormente
al dispositivo de cierre, la sal puede estar excedida con un fluido
inerte como el nitrógeno para protegerlo de la oxidación.
Una tercera solución farmacéutica descrita
consiste esencialmente de 0.1 a 10 mg./ml. de buprenorfina ó una
sal fisiológicamente aceptable ó éster por consiguiente, desde 5 a
40 mg/ml de una pectina teniendo un grado bajo de esterificación,
en particular un grado de esterificación de menos de 50% y agua. La
sal de buprenorfina puede ser una adición de ácido ó una sal con
una base. Apropiadas adiciones de sales de ácido incluyen los
hidrocloridos, sulfato, sulfonato de metano, esterato, tartrato y
sales de lactato. La sal de hidroclorido es preferida.
La concentración de buprenorfina ó sal de
buprenorfina ó éster es desde 0.1 a 10 mg/ml, por ejemplo desde 0.5
a 8 mg/ml. Las concentraciones preferidas son de 1 a 6 mg/ml, por
ejemplo de 1 a 4 mg/ml calculado como buprenorfina.
La solución es típicamente deliberada como un
aerosol nasal. Unos 100 ml. de spray de una solución que contiene 1
a 4 mg./ml. de buprenorfina ó una sal de buprenorfina ó éster,
calculado como buprenorfina así los resultados en una dosis clínica
de 100 a 400 mg. de la buprenorfina ó sal de buprenorfina ó ester,
calculado como buprenorfina. Dos de tales aerosoles pueden estar
dados por el nostril para su momento de administración para
suministrar una dosis de 4 x 400 mg, i.e. hasta los 1600 mg. de
buprenorfina ó la sal de buprenorfina ó éster, calculado como
buprenorfina.
Las pectinas apropiadas para inclusión en la
solución están descritas anteriormente. Las sales se congelan en
las superficies de la mucosa de la cavidad nasal sin la necesidad
para extrañas fuentes de iones de metal divalente. La pectina está
presente en la solución de la invención en una concentración desde 5
hasta 40 mg./ml., por ejemplo desde 5 hasta 30 mg./ml. Más
preferiblemente, la concentración de pectina va desde 10 hasta 30
mg./ml. ó desde 10 hasta 25 mg./ml.
Una pectina contiene sal de la invención que
tiene un pH desde 3 hasta 4.2. Cualquier pH dentro de un rango
puede estar empleado provista la buprenorfina ó sal de buprenorfina
disuelta en la solución. El pH puede ser desde 3.2 hasta 4.0, por
ejemplo desde 3.5 hasta 4.0. Un pH particularmente apropiado va
desde 3.6 hasta 3.8. El pH puede estar ajustado a un valor
apropiado por adición de un ácido fisiológicamente aceptable y/ó
regulador fisiológicamente aceptable. El pH puede así estar ajustado
solamente refiriéndose a un ácido mineral fisiológicamente
aceptable ó solamente refiriéndose a un ácido orgánico
fisiológicamente aceptable. El uso del ácido hidroclórico es
preferido.
Cualquier aislante puede estar presente en la
sal que contiene la pectina, en particular un aislante que previene
el esfoliage de microbios de la solución. El aislante puede ser uno
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el alcohol de feniletil ó
propil hidroxibenzoate (propilparabeno) ó una de sus sales. El
alcohol de feniletil y el propilparabeno ó sal de propilparabeno
son preferibles para usarse en la combinación. El aislante debe ser
compatible con los otros componentes de la solución y, en
particular, no debe causar la gelificación de la sal.
Las sales que contienen pectina pueden incluir
un tónico de ajuste de agente como un azúcar, por ejemplo la
dextrosa, ó un alcohol polídrico por ejemplo el manitol. Una sal
puede ser hipertónica, sustancialmente hipotónica isotónica. Una
sal sustancialmente isotónica puede tener una osmoalidad desde 0.28
a 0.32 osmol/Kg. Una sal exactamente isotónica es 0.29 osmol/Kg. La
osmolalidad de una solución puede ser desde 0.1 a 0.8 osmol/Kg como
desde 0.2 a 0.6 osmol/Kg ó preferiblemente desde 0.35 0.5 osmol/Kg.
Un apropiado rango de osmolalidad va desde 0.32 a 0.36 osmol/Kg.
Una cantidad suficiente de ajuste de agente en tónico como la
dextrosa ó manitol puede por consiguiente estar presente para
lograr las osmolalities. Preferiblemente una sal contiene 50 mg./ml.
dextrosa ó manitol.
Una sal que contiene pectina se prepara
disolviendo buprenorfina ó una sal fisiológicamente aceptable ó por
consiguiente un éster en agua, típicamente el Agua para Inyecciones,
y el resultado de la sal está mezclado con una sal ó con una
pectina apropiada en agua. La cantidad de buprenorfina ó sal ó éster
así pues y de la pectina están seleccionados de manera que desde
0.1 a 10 mg./ml. de buprenorfina ó la sal de buprenorfina ó éster y
desde 5 a 40 mg./ml. de pectina están disueltos en la sal mezclada.
Un aislante ó combinación de aislantes pueden disolverse en la sal.
El pH de la sal mezclada puede estar ajustada a un valor dentro de
un rango desde 3 a 4.2 como es requerido. Preferentemente, el Ph se
ajusta con ácido hidroclórico si pH requiere que se ajuste.
Otros componentes pueden estar provistos en la
solución en cualquier estado conveniente. Por ejemplo, la dextrosa
ó manitol pueden estar disueltos en agua en que la buprenorfina ó
sal de buprenorfina ó éster está disuelto. Una sal aséptica puede
obtenerse bien usando materiales asépticos de comienzo y operativos
bajo condiciones asépticas y/ó utilizando las técnicas estándar de
esterilización como el pasar el final de la sal a través de una
filtro de esterilización. Una sal de libre pirogeno puede así
proveerse. La sal puede entonces ser introducida en un dispositivo
de depósito nasal, típicamente un dispositivo aséptico. Si se
requiere, anterior al cierre del dispositivo, la sal puede estar
sobrepuesta con un fluido inerte como el nitrógeno para protegerlo
de la oxidación
Cada una de las tres sales de la invención está
administrado intranasalmente a un paciente para inducir la
analgesia. La rápida instalación de la analgesia y analgesia
prolongada puede así obtenerse. Una cantidad efectiva de
buprenorfina ó una sal ó éster por consiguiente es suministrado a un
paciente. Una unidad de dosis puede estar depositada a un nostril.
Alternativamente, la mitad de una dosis ó dos dosis pueden ser
suministradas a cada nostril en cada momento de su administración.
La dosis dependerá de un número de factores incluyendo la edad y el
sexo del paciente, la naturaleza y la extensión del dolor creado y
el tiempo de duración del tratamiento. Una dosis apropiada de
buprenorfina ó una sal de buprenorfina ó éster va desde 0.02 a 1.2
mg, como desde 50 a 600 mg ó desde 100 a 400 mg. calculado como
buprenorfina.
Una dosis múltiple de una sal de acuerdo al
invento puede emplearse. Por ejemplo, la rápida reacción de la
analgesia producida por la sal de la invención puede permitir la
autodosificación del analgésico por el paciente. El efecto del
analgésico de una dosis inicial puede ser graduada rápidamente y
fiablemente por el paciente y, si fuera insuficiente, puede ser
inmediatamente sustituida por más dosis (a menudo alternando entre
cada nostril) hasta que el nivel requerido de analgesia está
atendido. Múltiple dosis pueden también ser usados para extender el
alivio del dolor. Por ejemplo desde 2 a 4 dosis por día pueden ser
indicados.
Las sales de la invención pueden usarse para
tratar una condición de un dolor existente ó para prevenir una
condición de que ocurra. Un dolor existente puede ser aliviado. Las
sales de la invención pueden usarse para tratar ó controlar el
dolor crónico ó agudo, por ejemplo el control del dolor
post-operativo (e.g. cirugía abdominal, cirugía de
la espalda, sección de cesárea, reemplazo de cadera ó de rodilla).
Otros usos médicos han sido descritos anteriormente.
Las sales de acuerdo al invento pueden ser
administrados a las formas de la cavidad nasal incluyendo grageas ó
aerosoles. El método preferido de administración es utilizando un
dispositivo de aerosol. Los dispositivos apropiados de aerosol
están disponibles desde varias fuentes comerciales incluyendo
Pfeiffer, Valois, Bespak y Becton-Dickinson.
Como se ha mencionado anteriormente, una rápida
reacción de la analgesia y analgesia prolongada puede conseguirse
por medio de la invención. El suministro del analgésico en su
conjunto que puede ser atendido puede evitar los valores
relativamente altos Cmax valores asociados con administración
intravenosa y que da lugar a un índice terapéutico mejorado. La
concentración alta de plasma de un analgésico que se consigue
después de su administración se define como Cmax. La
invención puede permitir reducción ó eliminación de algunos ó todos
los efectos secundarios asociados con la analgesia.
Cmax es típicamente desde 1 a 5 ng/ml,
por ejemplo desde 1 a 4 ng/ml ó desde 1.5 a 3 ng/ml. Cmax
puede ser desde 1 a 2 ng/ml, especialmente para dosis más bajas de
buprenorfina. El momento en que Cmax se alcance
(Tmax) es típicamente 10 a 40 minutos después de la
administración, por ejemplo 10 a 30 minutos ó 15 a 25 minutos como
de 15 a 20 minutos
Los entornos preferidos, el agente que
suministra se adapta a depositar el componente del analgésico como
que Cmax = Copt. El término Copt se usa en
relación a los medicamentos analgésicos que exhiben una dosis de
respuesta curva a la analgesia que es desplazada hacia la izquierda
con respecto a la dosis de respuesta curva por los efectos
secundarios. El término define un plasma terapéutico de
concentración ó rango por consiguiente que produce un alivio
aceptable del dolor ó mejora del dolor pero que no produce efectos
secundarios ó produce efectos secundarios que son menores que
aquellos asociados a concentraciones más altas de plasma.
Preferentemente las sales de la invención
permiten que la buprenorfina ó sal de éster por consiguiente a ser
suministrada como que un Cther de 0.2 ng/ml ó más, por
ejemplo 0.4 ng/ml ó más, se consigue en 30 minutos después de su
introducción en la cavidad nasal en 30 minutos, por ejemplo dentro
de 0.5 a 20 minutos, como de 2 a 15 minutos ó 5 a 10 minutos. El
término Cther define una concentración de plasma terapéutico
(ó de rango consecuentemente). Así, el término se usa aquí al
definir una concentración de plasma en sangre (ó rango de
concentraciones de plasma) ó la sal de buprenorfina ó éster
consecuentemente que produce el alivio del dolor ó la mejora del
dolor. Cther puede ser desde 0.4 a 5 ng/ml, por ejemplo 0.4 a
1 ng/ml ó 0.5 a 4 ng/ml ó 0.8 a 2 ng/ml.
El Tmaint es típicamente al menos 2
horas. El término Tmaint define la duración del mantenimiento
de Cther después de la administración del analgésico. Por
ejemplo, el Tmaint puede ser desde hasta 24 horas, hasta las
12 horas ó hasta las 6 horas como dentro de 2 a 15 minutos y
manteniéndose durante un período de tiempo Tmaint desde 2 a 4
horas.
Los siguientes Ejemplos documentan el
invento.
\vskip1.000000\baselineskip
(0136) 5 g. de pectina (SLENDID (marca
comercial) 100, CP Kelco, Dinamarca) fue disuelto por la agitación
en aproximadamente 180 ml de agua por inyección (WF) (Baxter, Reino
Unido). 1075 mg. de hidroclorido de buprenorfina (MacFarlan Smith,
Reino Unido) y 12.5 g. de dextrosa (Roquette) fueron disueltos en la
sal de pectina. 1.25 ml. de alcohol de feniletil (R.C. Treat, Reino
Unido) y 50 mg. de propil hidroxibenzoate (Nipa, Reino Unido) fueron
disueltos en la sal de pectina/buprenorfina. La sal fue ajustada a
250 ml. usando WF1. 1M ácido hidroclórico (BDH, Reino Unido) fue
añadido para ajustar el pH a 3.6.
El producto final fue una sal ligeramente turbia
4.3 mg/ml. hidrocloridro de buprenorfina (correspondiendo a 4 mg/ml
de buprenorfina), 20 mg/ml de pectina, 50 mg/ml dextrosa, 5 ml/ml
alcohol de faniletil y 0.2 mg/ml propil de hidroxibenzoato. El pH de
la sal era de 3.6, como se ha dicho anteriormente. La osmoalidad de
la sal fue 0.46 osmol/Kg.
Una simple dosis nasal de dispositivos aerosoles
(Pfeiffer, Alemania) fueron completados con la sal. Cada dispositivo
fue llenado con 123 ml. de líquido. La actuación del dispositivo
entregó una dosis de 100 ml de líquido conteniendo 400 mg de
buprenorfina y 2 mg de pectina.
\vskip1.000000\baselineskip
5 g. de pectina se disuelve agitando en
aproximadamente 180 ml de WFL. 538 mg de hidroclorido de
buprenorfina y 12.5 g. de dextrosa están disueltos en la sal de
pectina. 1.25 ml de feniletil de alcohol y 50 mg de propil
hidroxibenzoato están disueltos en la sal de la
pectina/buprenorfina. La sal se ajusta a 250 ml usando WFL.
El producto final es una sal ligeramente turbia
conteniendo 2.16 mg/ml hidroclorido de buprenorfina (correspondiendo
a 2 mg/ml buprenorfina), 20 mg/ml. de pectina, 50 mg/ml. de
dextrosa, 5 ml/ml alcohol de feniletil y 0.2 mg/ml. hidroxibenzoato
de propil.
123 ml. de la sal anterior está llena en un
Valois Menospray de simple dosis nasal de dispositivo de aerosol
(Pfeiffer, Alemania). La actuación del dispositivo entregará una
dosis de 100 ml. de líquido conteniendo 200 mg. de buprenorfina y 2
mg. de pectina.
\vskip1.000000\baselineskip
0.75 g. de HPMC (Methocel (marca comercial) E4M,
Colorcon, Reino Unido) fue dispersado en aproximadamente 125 ml de
agua para inyección precalentada de (70-80ºC) el
agua para inyección (WFI) (Baxter, UK). La dispersión de HPMC fue
agitada en un baño de hielo hasta una clara solución que se había
formado. 1.25 g. de glutamate quitosano (Protosano (marca comercial)
UPG213, Pronova, Noruega) fue disuelto en el HPMC solución. 75 mg.
de 50% w/w sal de benzalconio de clorido (Abright y Wilson, Reino
Unido) fue dispersado en 10 ml de WFI y transferido con un adicional
40 ml de WFI a 250 ml de una caja de moldeado volumétrico. 1075 mg.
de hidrocloridro de buprenorfina (MacFarlan Smith, Reino Unido) y
12.5 g. de dextrosa (Roquete, Reino Unido) donde se transfirió a una
caja de moldeado volumétrica. La sal de quitosano/HPMC y un
adicional 40 ml de WFI fueron añadidos a la caja de moldeado. La sal
fue ajustada a pH 3.4 usando un 1M de sal de ácido hidroclórico
(BDH, Reino Unido) y los contenidos de la caja de moldeado se
ajustaron a 250 ml usando WFI.
El producto final fue una clara sal incolora que
contiene un 4.3 mg/ml (correspondiente a 4 mg./ml. de buprenorfina),
5 mg./ml. glutamate de quitosano, 3 mg/ml HPMC, 50 mg./ml. dextrosa
y 0.15 mg./ml. clorido de benzalcolnio. La osmolalidad de la
solución final fue 0.34 osmol/Kg. y la viscosidad, como medido
usando un Brookfield cono CP70 y plato viscometer era 84.7 cps a 2.5
rpm y 25ºC.
Una dosis nasal individual de dispositivos de
aerosoles (Pfeiffer, Alemania) fueron completados con la sal. Cada
dispositivo fue completado con 123 ml de líquido. La actuación del
dispositivo suministró una dosis de 100 ml. de líquido conteniendo
400 mg. de buprenorfina, 0.5 mg. de quitosano y 0.3 mg. de HPMC. Por
consiguiente, una dosis de 400 mg. de buprenorfina está suministrada
por un ejemplar de spray dentro del nostril. Una dosis de 800 mg.
está suministrado por una unidad de spray dentro de cada
nostril.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución que contiene HPMC, glutamate
quitosano y cloruro de benzalconio está preparado de acuerdo con el
Ejemplo 3.269 mg. de hidroclorido de buprenorfina y 12.5 g. de
manitol (Sigma, Reino Unido) son transferidos dentro de la caja
moldeada volumétrica. La sal de quitosano/HPMC y una adicional de 40
ml. de WFI está añadido a la caja moldeada. El pH de la sal se
ajusta a pH 3.6 usando 1M sal de ácido hidroclórico y los contenidos
de la caja moldeada se ajustaron a 250 ml. usando WFI, a pH 3.6
usando 1M sal de ácido hidroclórico y los contenidos de la caja
moldeadase ajustaron a 250 ml. usando WFI.
El producto final es una sal clara incolora que
contiene 1.08 mg./ml. de hidroclorido de burprenorfina
(correspondiendo a 1 mg./ml. de buprenorfina), 5 mg./ml. de
quitosano glutamate, 3 mg./ml. HPMC, 50 mg./ml. de manitol y 0.15
mg./ml. cloruro de benzalconio.
123 ml. de la sal anterior se llenó dentro de
una dosis nasal individual de un dispositivo de aerosol (Pfeiffer,
Alemania). La Actuación del dispositivo suministrará una dosis de
100 ml. de líquido conteniendo 100 mg. de buprenorfina, 0.5 mg. de
quitosano y 0.3 mg. de HPMC.
5 ml. de la sal se completó en 10 ml. de botella
de vidrio. Un Valois VP7, 100 ml. de drenaje y actuación (Valois,
Francia) están adjuntos a la botella. Cuando se primerice, el
drenaje dispensará 100 ml. de sal que contiene 100 mg. de
buprenorfina.
25 g. de poloxámero 188 (Lutrol (marca
comercial) F-68, BASF, Alemania) fue disuelto
agitando en 100 ml. de agua por inyección (WFI) (Baxter, Reino
Unido) a la temperatura de 2 a 8ºC. 1.25 g. de glutamate quitosano
(Protasan (marca comercial) UPG213, Pronova, Noruega) fue disuelto
en sal de poloxámero. 75 mg. de 50% w/w sal de cloruro de
benzalconio (Albright y Wilson, Reino Unido), se dispersó en 10 ml.
de WFI y se transfirió con un adicional 40 ml. de WFI a 250 ml. de
la caja moldeada volumétrica. 1075 mg. de hidrocloruro de
buprenorfina (MacFarlan Smith, Reino Unido) y 12.5 g. de dextrosa
(Roquette, Reino Unido) fueron transferidos a la caja compensadora
volumétrica. La sal de quitosano/poloxámero y una adicional de 40
ml. de WFI fueron añadidos a la caja compensadora. La sal fue
ajustada a pH 3.4 usando 1M sal de ácido hidroclórico (BDH, Reino
Unido) y los contenidos de la caja compensadora se ajustaron a 250
ml. usando WFI.
El producto final fue una sal clara incolora
conteniendo 4.3 mg./ml. de hidrocloridro de buprenorfina
(correspondiente a 4 mg./ml. de buprenorfina), 5 mg./ml. glutamato
quitosano, 100 mg./ml. poloxámero 188, 50 mg./ml. de dextrosa y 0.15
mg./ml. de cloruro de benzalconio. La osmolalidad de la sal final
fue de 0.60 Osmol/Kg.
Una dosis nasal única de dispositivos de sprays
(Pfeiffer, Alemania) se completaron con la sal. Cada dispositivo fue
completado con 123 ml. de líquido. La actuación del dispositivo
suministró una dosis de 100 ml. de líquido conteniendo 400 mg. de
buprenorfina, 0.5 mg. de quitosano y 10 mg. de poloxámero 188.
Una sal que contiene glutamato de quitosano,
poloxámero 188 y cloruro de benzalconio se preparó de acuerdo con el
Ejemplo 5. 269 mg. de hidrocloruro de buprenorfina y 12.5 g. de
manitol (Sigma, Reino Unido) se transfirieron a la caja moldeada
volumétrica. La sal de quitosano/poloxámero y una adicional de 40
ml. de WFI se añaden a la caja moldeada. El pH de la sal se ajusta a
pH 3.6 usando 1M de ácido hidroclórico y los contenidos de la caja
moldeada se ajustan a 250 ml. usando WFI.
El producto final es una clara sal incolora
conteniendo 1.08 mg./ml. de hidrocloruro de buprenorfina
(correspondiente a 1 mg./ml. de buprenorfina), 5 mg./ml. de
glutamato de quitosano, 100 mg./ml. de poloxámero 188, 50 mg./ml. de
manitol y 0.15 mg./ml. de cloruro de benzalconio.
123 ml. de la sal anterior se completó en una
dosis única nasal en un dispositivo de spray (Pfeiffer, Alemania).
La Actuación del dispositivo suministrará una dosis de 100 ml. de
líquido conteniendo 100 mg. de buprenorfina, 0.5 mg. de quitosano y
10 mg. de poloxámero 188.
4 ml. de la sal se completa dentro de una
botella de vidrio de 5 ml. A. Pfeiffer 100 ml. de drenaje nasal en
spray y actuación van adjuntos a la botella. Cuando se perfeccionó,
el drenaje dispensará 100 ml. de sal conteniendo 100 mg. de
buprenorfina.
La apariencia, pH (Mettler MP230 pH medidor) y
osmolalidad (Osmomat 030 osmomedidor crioscópico) de las sales que
fueron determinadas.
La viscosidad de la sal se midió usando un
Brookfield Cone y Plate de Rheometer. Dados los resultados son el
significado de las determinaciones en la rotación de tres
velocidades apropiadas a la viscosidad de la sal.
Las características del spray desde un
dispositivo de una multidosis nasal en spray de Pfeiffer (estándar
nozzle, 0.1 ml. de drenaje, Cat. No. 62897) fueron evaluados por
medidas de ángulo de pluma utilizando imágenes de análisis. Los
resultados dados significa que cuatro determinadores (dos a una
orientación y dos a 90º de rotación a la primera orientación).
El contenido de la buprenorfina de las fórmulas
fue determinado por hplc.
Los geles fueron preparados por la mezcla
controlada de 20 ml. de fórmula con 5 ml. de un calcio estándar
solución de cloruro (9.44 mg./ml. CaCl22H20) antes de estar para una
hora a temperatura ambiente. Una evaluación visual de la estructura,
uniformidad, claridad y evidencia de sinéresis de cada gel fue
conducido y, en adición, la estructura del gel fue examinada con un
Analizador de Textura de Microsistemas Estable. Los Resultados
(desde simples determinaciones) están expresadas en términos de
fuerza (máxima penetración de fuerza) y área (esfuerzo total de
penetración del gel).
\global\parskip0.900000\baselineskip
El hidrocloruro de buprenorfina (107.5 mg.) y el
anhídrido de dextrosa (1.25 g.) fueron agitados en
18-20 ml. de agua en una caja moldeada volumétrica
junto con una apropiada cantidad de pectina y la mezcla agitada
sobre la noche ó hasta que se forme una sal. La mezcla estaba
entonces hecha hasta 25 ml. con agua para dar lugar a una sal que
contiene 4 mg./ml. de buprenorfina, 50 mg./ml. de dextrosa y
1,5,10,20,30, 40 u 80 mg./ml. de pectina y el pH; apariencia,
osmolalidad, viscosidad fueron determinados. En adición, las
características del spray desde un Pfeiffer
multi-dosis nasal en dispositivo de spray (salida
estándar, 0.1 ml. en drenaje, Cat. Nº 62897) fueron evaluados por la
medida de ángulo de pluma utilizando la imagen del análisis. Los
geles fueron preparados por la mezcla controlada de 20 ml. de
fórmula con 5 ml. de una sal de cloruro de calcio estándar (9.44
mg./ml. CaCl2 2H20) antes de instalarse para una hora a una
temperatura ambiente. Una valoración visual de la estructura,
uniformidad, claridad, y evidencia de sinéresis de cada gel que fue
derivado, y en adición, la estructura del gel se examinó con Un
Analizador de Textura de Microsistemas Estables.
En el método in Vitro fue empleado para
simular la congelación que pueda ocurrir cuando la fórmula de la
pectina se pone en contacto con la superficie de la mucosa nasal.
Esto se desarrolló añadiendo 2 ml. de cada fórmula para un volumen
igual de una sal nasal electrolítica (SNES) (comprendido 8.77 g./.
de cloruro de sodio, 2,98 g./l. de cloruro de potasio y 0.59 g./l.
de cloruro deshidratado de calcio y agitando suavemente. Las mezclas
se dejaron reposar durante una hora a temperatura ambiente antes de
la valoración visual.
Como una concentración de pectina aumente, las
sales se vuelven aumentadamente túrbidas, la osmolalidad y la
viscosidad y al ángulo de pluma decreció (Tabla 1). Una excelente
relación se consiguió entre la concentración y el ángulo pluma hasta
30 mg./ml. de pectina. El pH no fue significativamente afectado por
las concentraciones de pectina.
Según la añadidura de calcio los iones de
pectina formados visualmente satisfactoriamente se hielan en el
rango de concentración de 5-20 mg./ml. (Tabla 2).
Correspondientemente una integridad más grande de estructura de gel
se notó sobre este rango. Unas concentraciones más altas de pectina
los análisis de textura resultantes fueron inconcluyentes porque la
homogeneidad del gel es dificultoso para controlar y se observó una
sinéresis en aumento.
En una concentración de calcio más bajo (SNES)
la pectina producida cambia la gelidificación de
10-20 mg./ml. y se refuerza, en geles homogéneos en
concentraciones más altas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sales de stock conteniendo pectina (Slendid 100)
(20 mg./ml.) y dextrosa (50 mg./ml.) fueron preparados en varios pH
en el rango de pH 3.0 a 6.0 (pH los ajustes se hicieron con 0.1M HCl
ó 0.1M meglumina). Un exceso de hidrocloruro de buprenorfina fue
entonces agitado durante la noche a 18ºC en 5 ó 25 ml. de cada sal.
Las sales saturadas fueron recubiertas por cada mezcla a través de
un 0.2 mm. de filtro de membrana policarbonatada. La concentración
de hidrocloruro de buprenorfina en la filtración fue determinada por
hplc.
En experimentos preliminares se añade el
hidrocloruro de buprenorfina en exceso se encontró para reducir el
pH de las sales del (desregulador). Para producir sales al final del
rango deseado pH, un exceso mínimo de hidrocloruro de buprenorfina
fue añadido a las sales (5 ml.) conteniendo pectina (Slendid 100)
(20 mg./ml.) y dextrosa (50 mg./ml.) se ajustó a varios valores pH
en el rango pH 4.5 a 6.0 con 0.1M HCl ó 0.1 M de meglumina. La
cantidad en exceso de hidrocloruro de buprenorfina añadido estaba
basado en hallazgos preliminares y en datos de solubilidad reportada
para hidrocloruro de buprenorfina (Cassidy et al.,
Aislamiento Controlado 25, 21-29, 1993). Siguiendo
el agitar durante la noche a 18ºC, las mezclas fueron examinadas
para confirmar que la medicación sin disolverse permaneció antes de
saturarse las sales que se reconvirtieron pasando cada mezcla a
través d 0.2 mm. de filtro de membrana de policarbonato.
Para fórmulas seleccionadas los geles fueron
preparados por mezclas controladas de 20 ml. de fórmula con 5 ml. de
una sal de cloruro de calcio estándar (9.44 mg./ml. CaCl2 2H2O)
antes de estar durante una hora a temperatura ambiente. Una
valoración visual de la estructura, uniformidad, claridad y
evidencia de sinéresis de cada gel fue conducido y, en adición, la
estructura del gel fue examinada con un Analizador de Textura de
Microsistemas Estables.
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La buprenorfina fue poco soluble (mayor de 10
mg./ml.) en soluciones acuosas conteniendo 20 mg./ml. de pectina +
50 mg./ml. de dextrosa en pH por debajo de 4.4 (Tabla 3). En
general, la solubilidad bajó mientras que pH aumentó por encima de
4.5 (Tabla 3ª). Las sales fueron ligeramente solubles (menos que 10
mg./ml.) y pH 4.5-6.0.
Las propiedades de gelidificación fueron
largamente inafectadas por pH (y por consiguiente por la
concentración de buprenorfina) (Tabla 4).
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El hidrocloruro de buprenorfina (107.5 mg.) y
pectina (Slendid 100) (500 mg.) fueron agitados en
18-20 ml. de agua en una caja moldeada volumétrica
de 25 ml. junto con una cantidad apropiada de dextrosa ó manitol y
la mezcla agitada sobre la noche ó hasta que se formó la sal. La
mezcla fue entonces elaborada con 25 ml. con agua para dar una sal
que contiene 4 mg./ml. de buprenorfina, 20 mg./ml. de pectina y 15,
50, 87, 122, 157 ó 192 mg./ml. de dextrosa (ó 15, 50, 87, 122
mg./ml. de manitol) y el pH, se determinó la apariencia,
osmolalidad, y viscosidad. En adición, las características del spray
desde un Pfeiffer multi dosis nasal en dispositivo de spray (el
orificio estándar, 0.1 ml. de drenaje, Cat. Nº 62897) fueron
evaluados por la medida del ángulo de pluma utilizando la imagen del
análisis. Los geles fueron preparados por una mezcla controlada de
20 ml. de fórmula con 5 ml. de una sal de cloruro de calcio estándar
(9.44 mg./ml. CaCl2.2H20) antes de reposar durante una hora a
temperatura ambiente. Una valoración visual de la estructura,
uniformidad, claridad y evidencia de sinéresis de cada gel fue
conducido y, en adición, la estructura del gel fue examinada con un
Analizador de Textura de Microsistemas Estables.
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Una concentración de dextrosa aumentó desde 15 a
50 mg./ml. características del spray desde un dispositivo de spray
nasal fueron afectados como se indicó por un decrecimiento en ángulo
de pluma asociado con un aumento en viscosidad: una pluma estrecha
fue consitentemente obtenida por encima de 50 mg./ml. de dextrosa
(Tabla 5). Cuando la concentración de manitol aumentó hubo un
pequeño aumento en viscosidad y un ligero decrecimiento en el ángulo
pluma (Tabla 6).
La estructura del gel puede haber sido
ligeramente debilitada cuando aumentó la concentración de la
dextrosa. Esto fue indicado por una valoración visual pero los
resultados del análisis de la textura fueron inconclusitos (Tabla
7).
La estructura del gel fue afectada en una
concentración alta de manitol. La valoración visual y el análisis de
la textura indicaron que se produjeron menos uniformidad y geles más
débiles (Tabla 8).
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Las sales que contienen pectina (Slendid 100)
(20 mg./ml.) fueron preparadas para pH 3, 4, 5 y 6 (ajustes de pH se
hicieron con 0.1M HCl ó 0.1 M de meglumina). En 5 ml. de cada sal se
disolvieron 0, 62.5, 125, 187.5 ó 200 mg. de anhídrido de dextrosa o
manitol para dar aproximadamente dextrosa/concentraciones de manitol
de 0, 12.5, 25, 37.5 ó 50 mg./ml. respectivamente. Un exceso de
hidrocloruro de buprenorfina fue entonces añadido en la mezcla
agitada de noche a 18ºC. Las sales de hidrocloruro de buprenorfina
saturada se produjeron atravesando cada mezcla a través de un 0.2
mm. de filtro de membrana de policarbonato. La concentración de
hidrocloruro de buprenorfina en la filtración fue determinada por
hplc.
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La solubilidad de la buprenorfina en sales
acuosas conteniendo 20 mg./ml. de pectina no fue afectada
significativamente por la dextrosa (Tabla 9) ó concentración de
manitol (Tabla 10) a través del rango medido de pH.
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Las pectinas apropiadas para retener los
medicamentos en las superficies de la mucosa tienen un grado bajo de
esterilización (también llamado "baja metoxía" ó pectinas
"LM") y, una sal acuosa, se congelará en presencia de iones
encontrados en el fluido de la mucosa, especialmente iones
divalentes, en particular el calcio. Como un control negativo, una
sal de pectina de "alta metoxia" se preparó y se mezcló con una
sal conteniendo iones de calcio.
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Hidrocloruro de buprenorfina (107.5 mg.),
anhídrido de dextrosa (1.25 g.) y pectina (pectina Genu (cítrico)
tipo USP-H; CP Kelco, Lille Skenved, Dinamarca) (500
mg.) fueron agitados en 18-20 ml. de agua en una
caja moldeada volumétrica reposando de noche ó hasta que se formó la
sal. La mezcla se elaboró entonces hasta 25 ml. con agua para dar
una sal conteniendo 4 mg./ml. de buprenorfina, 20 mg./ml. de pectina
y 50 mg./ml. de dextrosa y el pH y la osmolalidad fueron
determinados. Unos 20 ml. alícuotas de la fórmula se mezcló (bajo
condiciones controladas) con 5 ml. de una sal de cloruro de calcio
estándar (9.44 mg./ml. CaCl2.2H0) antes de reposar durante 1 hora a
temperatura ambiente de habitación. Se evaluaron la estructura, la
uniformidad y claridad del producto.
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La sal tenía un pH de 3.3 y una osmolalidad de
0.35 osmol./Kg. Una sal opaca, amarilla pálida se formó cuando la
sal se mezcló con 9.44 mg./ml. CaCl2.2H20. La sal no se congeló
incluso cuando se dejó durante 1 hora a temperatura ambiente de
habitación.
\vskip1.000000\baselineskip
Las dosis unitarias de las fórmulas de los
ejemplos 1, 3 y 5 de buprenorfina intranasal (Fórmulas A hasta C) y
una fórmula de buprenorfina comercial intravenosa
(Terngesico-marca comercial; Fórmula D) se
administró a personas voluntarias sanas. La unidad de dosis se
administró a los voluntarios de la manera siguiente:
- -
- 800 mg. de hidrocloruro de buprenorfina, calculado como buprenorfina, de las Fórmulas A, B ó C fueron administradas intranasalmente; y
- -
- una unidad baja intravenosa de 400 mg. de hidrocloruro de buprenorfina, calculado como buprenorfina, de Fórmula D.
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La dosificación se perfeccionó en doce personas
sanas utilizando un randomizado, diseño completo cruzado. Cada dosis
fue separada durante, al menos, siete días. A los voluntarios se les
exigió ayunar durante la noche antes de la dosificación. Los
individuos fueron admitidos la tarde antes de cada dosis de
administración y permanecieron en la clínica hasta sacar una
extracción de sangre para cada estudio de cada día. Los ejemplos de
sangre fueron extraídos en intervalos regulares hasta las 24 horas
después de cada dosis administrada. Los voluntarios fueron sacados
de la clínica después de completar los procedimiento de estudio de
las 24 horas. Hubo un período de lavado, al menos de siete días,
entre cada dosis.
Se evaluaron las farmacocinéticas de cada
régimen de la dosificación. Los resultados están demostrados en las
Figuras 1 a 3. Las tres sales intranasales demostraron similares
configuraciones farmacocinéticas. El Cther fue alcanzado
dentro de 5 a 10 minutos para cada fórmula y el Cmax se
consiguió en 20 minutos ó menos. La información indicó que la mayor
parte inicial de plasma fue superficial para las fórmulas
intranasales comparadas con la administración intravenosa. Ello
apareció de lo más pronunciado para la Fórmula A. Las tres sales
intranasales dieron alta biodisponibilidad (Tabla 11).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una configuración farmacocinética fue calculada
para 400 mg. en una dosis intranasal de la Fórmula A, calculada como
buprenorfina, desde la información para los 800 mg. de dosis de la
Fórmula A. Esta configuración se muestra en la Figura 4. La Figura 4
también muestra la configuración farmacocinética para los 400 mg. de
dosis de la Fórmula A. que fue administrada intravenosamente.
Claims (13)
1. El uso de un analgésico y un agente
administrador en la manufactura de un medicamento en forma de
solución acuosa, donde el agente administrador se selecciona
desde
- (a)
- desde 5 a 40 mg./ml., basado en el medicamento, de una pectina que tiene provisto un grado de esterilización de menos del 50% y que cuando el agente administrador es una pectina el medicamento es sustancialmente libre de iones de metal divalente,
- (b)
- desde 0.1 a 20 mg./ml., basado en la medicación, de un quitosano y desde 0.1 a 15 mg./ml., basado en el medicamento, de hidroxipropilmetilcelulosa teniendo una viscosidad aparente (medida como un 2% de sal en agua a 20ºC) desde 3000 a 600 mPas (cps), y
- (c)
- desde 0.1 a 20 mg./ml., basado en el medicamento, de un quitosano y desde 50 a 200 mg./ml., basado en el medicamento, de un polioxietileno-polioxipropileno copolímero de la fórmula general HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)a donde a es desde 2 a 130 y b es desde 15 a 67.
Para el tratamiento del dolor la administración
intranasal, en la introducción de dicho medicamento dentro de la
cavidad nasal de un paciente a ser tratado, el analgésico se
suministra en las venas para producir en 30 minutos una
concentración terapéutica de plasma Cther de 0.2 mg/ml. ó más
grande que se mantiene para una duración Tmaint de al menos 2
horas.
2. El uso de acuerdo a la reclamación 1 donde,
en la introducción de la medicación dentro de la cavidad nasal de un
paciente a ser tratado, el analgésico se administra a través de las
venas para producir en 2 a 15 minutos una concentración de plasmas
terapéuticos Cther de 0.4 mg./ml. ó más que se mantiene
durante una duración Tmaint de 2 a 4 horas.
3. El uso de acuerdo con cada reclamación 1 ó 2,
donde el analgésico es un analgésico opioide.
4. El uso de acuerdo a la reclamación 1 ó
reclamación 2, donde el analgésico es un medicamento
anti-inflamatorio no-esteroidal.
5. El uso de acuerdo a la reclamación 4, donde
el analgésico es diclofenaco, etodolac, piroxican ó meloxican, ó una
sal fisiológicamente aceptable ó éster por consiguiente.
6. El uso de acuerdo a cualquiera de las
reclamaciones de la 1 a la 5, donde el agente suministrador es un
agente (a) en que la pectina tiene un grado de esterilización desde
10 a 35%.
7. El uso de acuerdo a cualquiera de las
reclamaciones de la 1 a la 5, donde el agente es un agente (b) ó (c)
en que el quitosano es una sal fisiológicamente aceptable ó un
deacetilado de quitina.
8. El uso de acuerdo a cualquiera de las
reclamaciones de la 1 a la 5 y 7, donde el agente suministrador es
un agente (c) en que el
polioxietileno-polioxipropileno copolímero tiene un
peso molecular desde 7.000 a 15.000.
9. El uso de acuerdo a cualquiera de las
reclamaciones de la 1 a la 8, donde Cther es desde 0.4 a 100
mg./ml. y se produce en el transcurso de 1 a 15 minutos.
10. El uso de acuerdo a cualquiera de las
reclamaciones de la 1 a la 9, donde Cmax se consigue de 10 a
30 minutos después de la introducción del medicamento en la cavidad
nasal del paciente a ser tratado.
11. El uso de acuerdo a la reclamación 1 donde
la medicación es un dispositivo nasal para su administración.
12. El uso de acuerdo a la reclamación 11, donde
en la introducción del medicamento en la cavidad nasal del paciente
a ser tratado, el analgésico se suministra en las venas para
producir en el transcurso de 2 a 15 minutos una concentración de
plasma terapéutico Cther de 0.4 mg./ml. ó más que se mantiene
por una duración Tmaint de 2 a 4 horas.
13. Un medicamento cuando se define en
cualquiera de las reclamaciones de la 1 a la 10 para uso en el
tratamiento del dolor por medio de la administración intranasal
donde, en la introducción de dicho medicamento en la cavidad nasal
del paciente a ser tratado, el analgésico se suministra en las venas
para producir en 30 minutos una concentración de plasma terapéutico
Cther de 0.2 mg./ml. ó mayor que se mantiene por una duración
Tmaint de al menos 2 horas.
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