KR20050000371A - 부프레노르핀을 함유한 포뮬레이션 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르와 (a) 50% 미만의 에스테르화 정도를 갖는 펙틴, 또는 (b) 키토산 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머), 또는 (c) 키토산 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유한, 비측내 투여에 적합한 수용성 포뮬레이션에 관한 것이다. 이러한 포뮬레이션은 환자에게 비측내 전달시, 빠르고 오래 지속되는 진통효과를 유도할 수 있다. 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르를 혈류에 전달하여, 0.2 ng/ml 이상의 부프레노르핀 혈장내 치료적 농도 Cther을 30분 내에 생성하고 이를 적어도 2시간의 지속기간 Tmaint동안 유지할 수 있다.

Description

부프레노르핀을 함유한 포뮬레이션{FORMULATION COMPRISING BUPRENORPHINE}
오피오이드(opioid)[또는 오피에이트(opiate)]란 용어는 모르핀계 성질이 있는 약물로 정의된다. 오피오이드는 그들의 수용체 특이성에 기초하여 세분할 수 있다. 뮤 효능제(Mu-agonist) 오피오이드는 강력한 진통효과를 제공한다. 이들 오피오이드는 장기간 작용성(예를 들면, 메타돈)이거나 단기간 작용성(예를 들면, 레미펜타닐)일 수 있다.
효능제/길항제 복합 오피오이드(예를 들면, 부토르파놀 및 부프레노르핀)는 부분 효능제(전자는 뮤 및 카파 수용체에서, 후자는 뮤 수용체에서)이며, 양질의 진통효과를 제공할 수 있다. 이들은 높은 효능의 뮤 효능제보다 호흡기 기능저하 및 변비를 덜 발생시킨다.
부프레노르핀(CAS RN 52485-79-7; [5α,7α(S)-17-(사이클로프로필메틸)-α-(1,1-디메틸에틸)-4,5-에폭시-18,19-디히드로-3-히드록시-6-메톡시-α-메틸-6,14-에테노모르피난-7-메탄올])은 하기 화학식을 가진다:
염산염 또한 효과적이다(CAS RN 53152-21-9).
부프레노르핀은 고도로 친유성인 테바인 유도체이다. 이것은 부분 뮤 효능제이며 뮤 오피오이드 수용체에서 진통효과를 매개한다. 부프레노르핀은 동물 통증 모델에서 모르핀과 같은 완전 뮤 효능제와 유사한 최대 진통효과를 제공하며, 사람의 특정한 통증 유형에서는 최고 한도의 효과를 가질 수도 있지만, 격통을 포함하는 대부분의 임상적 상황에서는 모르핀과 유사한 효능의 양질의 진통효과를 제공하는 것으로 나타났다. 시험관내 연구에서 관찰된 부프레노르핀의 독특한 성질은 수용체와의 분리 속도가 매우 느리다는 것이다.
일 부류의 오피오이드는 호흡기 기능저하, 오심, 구토, 현기증, 정신적 혼탁, 정신 불안, 소양증, 변비, 담관 압력의 증가, 요폐, 및 저혈압를 포함하는 다수의 바람직하지 못한 부작용과 관련된다. 내성의 발달 및 약물 의존과 남용의 위험도 추가적인 문제점이다. 그러나 부프레노르핀은 독특하게도, 궁극적으로 사망에 이르게 하는 호흡기 기능저하에 대해 낮은 최대 효과를 나타내고, 또한 처음에는 투여량의 증가에 따라 효과도 증가하다가 최고 한도에 도달하면 투여량을 추가로 증가시킬 때 감소하는 종형(bell-shaped) 투여 반응 곡선을 나타내는, 모르핀보다안전한 약물이다. 부프레노르핀은 또한 사람에서의 변비 같은 다른 부작용의 발생률도 낮은 것으로 나타났고, 완전 뮤 효능제보다 남용 가능성도 낮다.
부프레노르핀은 이전에는 인체에 정맥내, 근육내, 및 설하 경로를 통해 투여했다. 비측 투여에 대해서는 제한적 보고가 존재한다. Eriksen 등은 지원자에 대한 비측 분무 투여를 보고했다(J. Pharm. Pharmacol. 41, 803-805, 1989). 분무액은 5% 덱스트로스에 용해시킨 염산 부프레노르핀 2 mg/ml로 구성되어 있고, 용액의 pH는 pH 5로 조정했다.
WO 90/09870은 약리학적 활성 화합물과 DEAE-덱스트란 또는 키토산과 같은 다가양이온성 물질을 함유한 점막 투여용 조성물을 설명한다. WO 98/47535는 점막 표면에 투여하기 위한, 단일 성분의 약학적 액체 조성물을 개시한다. 이 조성물은 치료제, 낮은 에스테르화 정도를 갖는 펙틴, 및 겔이거나 적용 부위에서 겔로 변형시킬 수 있는 수용성 담체를 함유한다. WO 90/09780이나 WO 98/47535 둘다 부프레노르핀에 대해서는 언급하고 있지 않다.
발명의 개요
이에 개선된 비측 투여용 부프레노르핀 포뮬레이션을 발명했다. 코 점막을 지나 혈장으로의 급속한 부프레노르핀 흡수를 달성함으로써 진통효과의 빠른 개시를 유도할 수 있다. 추가로, 비강에서의 부프레노르핀 체류 시간을 증가시킴으로써 진통효과를 연장할 수 있다. 즉, 이 포뮬레이션을 사용함으로써 전신 혈행으로의 부프레노르핀 흡수 프로파일을 개선시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기와 같은 것을 제공한다:
(1) 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml 및 50% 미만의 에스테르화 정도를 갖는 펙틴 5 내지 40 mg/ml을 함유하고; 3 내지 4.2의 pH를 가지며, 2가 금속 이온이 실질적으로 존재하지 않고, 코 점막 상에서 겔인, 비측내 투여에 적합한 수용액;
(2) (a) 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml,
(b) 키토산 0.1 내지 20 mg/ml, 및
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 0.1 내지 15 mg/ml을 함유하고, 3 내지 4.8의 pH를 갖는, 비측내 투여에 적합한 수용액; 및
(3) (a) 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml,
(b) 키토산 0.1 내지 20 mg/ml, 및
(c) 일반식 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로서, 여기서 a는 2 내지 130이고 b는 15 내지 67인 공중합체 50 내지 200 mg/ml을 함유하고, 3 내지 4.8의 pH를 갖는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
본 발명에 바람직한 용액은 3.5 내지 4.0의 pH를 가지고, 2가 금속 이온이 실질적으로 존재하지 않으며,
(a) 부프레노르핀으로서 계산한 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 1 내지 6 mg/ml,
(b) 10 내지 35%의 에스테르화 정도를 갖는 펙틴 10 내지 40 mg/ml, 및
(c) 장성(tonicity) 조정제로서의 덱스트로스를 함유한다.
본 발명은 또한 하기와 같은 것을 제공한다:
- 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르를 물에 용해시키는 단계; 상기 용액을 50% 미만의 에스테르화 정도를 갖는 펙틴의 수용액과 혼합시킴으로써, 혼합된 용액이 부프레노르핀 또는 이것의 상기 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml 및 펙틴 5 내지 40 mg/ml을 함유하도록 하는 단계; 및 필요하다면 용액의 pH를 3 내지 4.2의 값으로 조정하는 단계를 포함하는, 용액 (1)의 제조 방법;
- 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르, 키토산, 및 HPMC를 물에 용해시킴으로써, 부프레노르핀 또는 이것의 상기 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml, 키토산 0.1 내지 20 mg/ml, 및 HPMC 0.1 내지 15 mg/ml을 함유한 용액을 제공하는 단계; 및 필요하다면 용액의 pH를 3 내지 4.8의 값으로 조정하는 단계를 포함하는, 용액 (2)의 제조 방법;
- 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르, 키토산, 및 일반식 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로서, 여기서 a는 2 내지 130이고 b는 15 내지 67인 공중합체를 물에 용해시킴으로써, 부프레노르핀 또는 이것의 상기 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml, 키토산 0.1 내지 20 mg/ml, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 50 내지 200mg/ml을 함유한 용액을 제공하는 단계; 및 필요하다면 용액의 pH를 3 내지 4.8의 값으로 조정하는 단계를 포함하는, 용액 (3)의 제조 방법;
- 본 발명의 용액이 담긴 비측 전달 장치;
- 진통효과를 유도하는 데 사용하기 위한 비측 전달 장치 제조에서의 본 발명의 용액의 용도; 및
- 본 발명의 용액을 환자에게 비측내 투여하는 것을 포함하는, 필요한 환자에게서의 진통효과 유도 방법.
본 발명은 부프레노르핀의 혈장내 치료적 농도, 즉 통증 경감이나 통증 개선을 제공하는 부프레노르핀 농도가 30분 내에 도달되어 24시간 이하의 기간 동안 유지될 수 있도록 한다. Cther이란 용어는 혈장내 치료적 농도를 의미한다. Tmaint란 용어는 Cther이 유지되는 지속기간을 의미한다.
그러므로, 본 발명은 또한 치료할 환자의 비강내 도입 즉시 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르를 혈류에 전달하여, 0.2 ng/ml 이상의 혈장내 치료적 농도 Cther을 30분 내에 생성하고 이를 적어도 2시간의 지속기간 Tmaint동안 유지하는, 통증의 치료를 위한 비측내 투여용 약제 제조에서의 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 및 전달제의 용도를 제공한다. 또한 하기와 같은 것을 제공한다:
- 치료할 환자의 비강내 도입 즉시 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르를 혈류에 전달하여, 0.2 ng/ml 이상의 혈장내 치료적 농도 Cther을 30분 내에 생성하고 이를 적어도 2시간의 지속기간 Tmaint동안 유지하는, 진통효과를 유도하는 데 사용하기 위한 비측 전달 장치 제조에서의 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 및 전달제를 함유한 약학적 조성물의 용도;
- 치료할 환자의 비강내 도입 즉시 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르를 혈류에 전달하여, 0.2 ng/ml 이상의 혈장내 치료적 농도 Cther을 30분 내에 생성하고 이를 적어도 2시간의 지속기간 Tmaint동안 유지하는, 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 및 전달제를 함유하고 진통제로서 사용하기에 적합한 약학적 조성물;
- 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 및 전달제를 함유한 약학적 조성물을 필요한 환자에게 비측내 투여함으로써, 상기 치료할 환자의 비강내 도입 즉시 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르를 혈류에 전달하여, 0.2 ng/ml 이상의 혈장내 치료적 농도 Cther을 30분 내에 생성하고, 이를 적어도 2시간의 지속기간 Tmaint동안 유지하는 것을 포함하는, 상기 환자에게서의 진통효과 유도 방법.
본 발명은 부프레노르핀의 약학적 포뮬레이션 및 이것의 생리학적 허용성 염과 에스테르에 관한 것이다.
도 1 내지 3은 본 발명에 따른 부프레노르핀 포뮬레이션(포뮬레이션 A 내지 C)을 부프레노르핀으로서 계산한 800 ㎍의 염산 부프레노르핀 투여량으로 건강한 지원자에게 비측내 투여했을 때 수득된 약물동력학적 프로파일을 나타낸 것이다.포뮬레이션 A: 염산 부프레노르핀-펙틴 용액. 포뮬레이션 B: 염산 부프레노르핀-키토산/히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 용액. 포뮬레이션 C: 염산 부프레노르핀-키토산/폴록사머 188 용액. 또한 비교를 위해서, 염산 부프레노르핀의 시판 용액(상표명 Temgesic; 포뮬레이션 D)을 부프레노르핀으로서 계산한 400 ㎍의 염산 부프레노르핀 투여량으로 동일한 연구의 건강한 지원자에게 비측내 투여했을 때 수득된 약물동력학적 프로파일도 나타냈다.
도 4는 포뮬레이션 A의 400 ㎍ 투여량에 대한 약물동력학적 프로파일을 나타낸 것이다. 이 프로파일은 포뮬레이션 A의 800 ㎍ 투여량 데이터로부터 계산했다. 포뮬레이션 D의 400 ㎍ 투여량에 대한 약물동력학적 프로파일 또한 비교를 위해서 나타냈다.
본 발명의 제1 약학적 용액은 주로 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml, 에스테르화가 낮은, 구체적으로는 50% 미만인 펙틴 5 내지 40 mg/ml, 및 물로 구성되어 있다. 부프레노르핀 염은 산 첨가 염 또는 염기와의 염일 수 있다. 적절한 산 첨가 염에는 염산염, 황산염, 메탄 술폰산염, 스테아르산염, 타르타르산염, 및 락트산염이 포함된다. 염산염이 바람직하다.
부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르의 농도는 0.1 내지 10 mg/ml, 예를 들면 0.5 내지 8 mg/ml이다. 바람직한 농도는 부프레노르핀으로서 계산한 1 내지 6 mg/ml, 예를 들면 1 내지 4 mg/ml이다. 적합한 용액은 부프레노르핀으로서 계산한 1 mg/ml 또는 4 mg/ml의 양으로 부프레노르핀 또는 부프레노르핀의 염이나 에스테르를 함유할 수 있다.
용액은 전형적으로는 비측 분무액으로서 전달된다. 즉, 부프레노르핀으로서 계산한 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르 1 내지 4 mg/ml을 함유한 용액의 100 ㎕ 분무액은 부프레노르핀으로서 계산한 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르 100 내지 400 ㎍의 임상학적 투여량을 유도한다. 이러한 분무액을 투여 시기당 콧구멍마다 2회씩 부여하면, 부프레노르핀으로서 계산한 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르 4 ×400 ㎍ 이하, 즉 1600 ㎍ 이하의 투여량을 전달할 수 있다.
펙틴은 겔화제이다. 본 발명의 용액은 2가 금속 이온의 외부 급원에 대한 필요 없이 전달 후에 비강의 점막 표면 상에서 겔이 된다. 이로써, 펙틴과 함께 포뮬레이션화된 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르는 코 상피조직 표면 상에 보다 오랫동안 유지된다. 이 결과로 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르가 혈류에 지속적으로 방출되어 진통효과를 연장시킨다. 결론적으로는 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르의 전달을 개선시킬 수 있다. 또한 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르의 급속한 흡수가 일어남으로써 진통효과의 빠른 개시를 유도한다.
본 발명의 용액은 50% 미만의 에스테르화 정도를 갖는 펙틴을 함유한다. 펙틴은 모든 식물 조직의 세포벽에 존재하는 다당류 물질이다. 시판용 펙틴은 일반적으로 밀감속(屬) 과일 껍질 내부의 희석된 산 추출물 또는 사과 찌꺼기로부터 수득한다. 펙틴은 부분적으로 메톡시화된 폴리갈락투론산으로 구성되어 있다. 메틸 에스테르형인 갈락투론산 잔기의 부분은 에스테르화 정도(DE)를 나타낸다. DE란 용어는 당업자라면 충분히 이해할 수 있는 것이며 에스테르화된 카르복시기의 총 개수의 %로서 표현하거나(즉, 5개의 산 작용기 중 4개가 에스테르화된 경우 이것은 80%의 에스테르화 정도로 표현함), 펙틴의 메톡시기 함량으로서 표현할 수 있다. 본원에서 사용하는 DE는 에스테르화된 카르복시기의 총 %를 의미한다. 펙틴은 낮은 에스테르화 정도(낮은 메톡시화) 또는 높은 에스테르화 정도(높은 메톡시화)를 갖는 것으로 범주화할 수 있다. "낮은 DE" 또는 "LM" 펙틴은 50% 미만의 에스테르화 정도를 가지고, "높은 DE" 또는 "HM" 펙틴은 50% 이상의 에스테르화 정도를 가진다.펙틴 수용액의 겔화 성질은 펙틴의 농도, 펙틴의 유형, 구체적으로는 갈락투론산 단위의 에스테르화 정도, 및 첨가된 염의 존재에 의해서 조절할 수 있다.
낮은 DE 펙틴을 본 발명에서 사용한다. 1차 기작에서는 수용액내 이러한 펙틴 겔을 WO 98/47535에 기재된 코 점액에서 발견한 것과 같은 금속 이온에 완전히 노출시킨다. 본 발명에서 사용한 펙틴의 에스테르화 정도는 바람직하게는 35% 미만이다. 즉, 에스테르화 정도는 10 내지 35%, 예를 들면 15 내지 25%일 수 있다. 낮은 DE 펙틴은 시중에서 구입할 수 있다. 낮은 DE 펙틴의 예는 CP Kelco(Lille Skenved)에서 공급하는 SLENDID(상표명) 100으로서, 약 15 내지 25%의 에스테르화 정도를 가진다.
본 발명의 펙틴 함유 용액은 저장 시에는 겔이 아니어야 한다. 이것을 비강에 적용하기 전까지는 겔이어서는 안 된다. 그러므로, 용액을 겔로 유발시키는 제제가 실질적으로 존재하지 않아야 한다. 특히, 본 발명의 용액에는 2가 금속 이온, 구체적으로는 칼슘 이온이 실질적으로 존재하지 않아야 한다. 그러므로, 용액내 2가 금속 이온의 함량은 최소여야 한다. 그러므로, 본 발명의 용액은 무시해도 좋을 농도의 2가 금속 이온을 함유할 수 있거나, 2가 금속 이온이 검출불가능한 정도인 것이 좋다.
펙틴은 본 발명의 용액에 5 내지 40 mg/ml, 예를 들면 5 내지 30 mg/ml의 농도로 존재한다. 보다 바람직하게는, 펙틴 농도는 10 내지 30 mg/ml 또는 10 내지 25 mg/ml이다. 펙틴 및 펙틴 농도는 용액이 코 점막에 전달되는 즉시 겔이 되는 정도로 선택한다. 용액은 2가 금속 이온, 예를 들면 Ca2+이온의 외부 급원 부재하에 코 점막 상에서 겔이 된다.
본 발명의 펙틴 함유 용액은 3 내지 4.2의 pH를 가진다. 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르가 용액에 용해되어 있음을 전제로, 이 범위 중 임의의 pH를 사용할 수 있다. pH는 3.2 내지 4.0, 예를 들면 3.5 내지 4.0일 수 있다. 특히 적절한 pH는 3.6 내지 3.8이다. pH는 생리학적 허용성 산 및/또는 생리학적 허용성 완충제를 첨가함으로써 적당한 값으로 조정할 수 있다. 즉, pH는 생리학적 허용성 무기산에 의해서 단독으로, 또는 생리학적 허용성 유기산에 의해서 단독으로 조정할 수 있다. 염산의 사용이 바람직하다.
임의의 적절한 보존제, 구체적으로는 용액의 미생물 오염을 방지하는 보존제가 용액에 존재할 수 있다. 보존제는 임의의 약학적 허용성 보존제, 예를 들면 페닐에틸 알콜 또는 히드록시벤조산 프로필(프로필파라벤)이나 이것의 염 중 1가지일 수 있다. 바람직하게는, 페닐에틸 알콜과 프로필파라벤 또는 프로필파라벤 염을 배합하여 사용한다. 보존제는 용액의 다른 성분과 상용적이어야 하고, 특히 용액의 겔화를 야기시키지 않아야 한다.
용액은 당, 예를 들면 덱스트로스, 또는 다가 알콜, 예를 들면 만니톨과 같은 장성 조정제를 함유할 수 있다. 용액은 고장성, 실질적인 등장성, 또는 저장성일 수 있다. 실질적 등장액은 0.28 내지 0.32 osmol/kg의 삼투성을 가질 수 있다. 정밀한 등장액의 경우는 0.29 osmol/kg이다. 용액의 삼투성은 0.1 내지 0.8 osmol/kg, 예컨대 0.2 내지 0.6 osmol/kg, 또는 바람직하게는 0.3 내지 0.5 osmol/kg일 수 있다. 그러므로, 이러한 삼투성을 달성하기 위해서 충분한 양의 덱스트로스 또는 만니톨과 같은 장성 조정제가 존재할 수 있다. 바람직하게는, 용액은 50 mg/ml의 덱스트로스 또는 만니톨을 함유한다.
본 발명의 펙틴 함유 용액은 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르를 물, 전형적으로는 주사용수(Water for Injectons)에 용해시킨 다음, 이 용액을 물, 다시 전형적으로는 주사용수내 적절한 펙틴의 용액과 혼합함으로써 제조한다. 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르 및 펙틴의 양은 혼합된 용액에 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml 및 펙틴 5 내지 40 mg/ml이 용해되는 정도로 선택한다. 보존제 또는 보존제 배합물을 용액에 용해시킬 수 있다. 혼합된 용액의 pH는 필요에 따라 3 내지 4.2 범위의 값으로 조정할 수 있다. pH 조정이 필요하다면, pH는 염산으로 조정하는 것이 바람직하다.
기타 다른 성분을 임의의 편리한 단계에서 용액에 제공할 수 있다. 예를 들면, 덱스트로스 또는 만니톨을 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르가 용해되어 있는 물에 용해시킬 수 있다. 살균된 시초 재료를 사용하고 살균 조건하에서 작동시킴으로써 및/또는 최종 용액을 살균 필터에 통과시키는 것과 같은 표준 살균 기술을 사용함으로써 살균된 용액을 수득할 수 있다. 이로써 발열원 없는 용액을 제공할 수 있다. 그 다음 용액을 비측 전달 장치, 전형적으로는 살균된 장치에 도입할 수 있다. 필요하다면, 장치를 밀봉하기 전, 산화를 방지하기 위해 질소와 같은 비활성 기체로 용액을 덮을 수 있다.
본 발명의 제2 용액은 주로 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml, 키토산 0.1 내지 20 mg/ml, HPMC 0.1 내지 15 mg/ml, 및 물로 구성되어 있다. 본 발명의 제3 용액은 주로 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml, 키토산 0.1 내지 20 mg/ml, 일반식 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로서, 여기서 a는 2 내지 130이고 b는 15 내지 67인 공중합체 50 내지 200 mg/ml, 및 물로 구성되어 있다.
각 경우에 있어서, 부프레노르핀 염은 산 첨가 염 또는 염기와의 염일 수 있다. 적절한 산 첨가 염은 전술했다. 이들에는 염산염, 황산염, 메탄 술폰산염, 스테아르산염, 타르타르산염, 및 락트산염이 포함된다. 염산염이 바람직하다.
두 용액의 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르의 농도는 0.1 내지 10 mg/ml, 예를 들면 0.5 내지 8 mg/ml이다. 바람직한 농도는 1 내지 6 mg/ml, 예를 들면 1 내지 4 mg/ml이다. 적합한 용액은 부프레노르핀으로서 계산한 1 mg/ml 또는 4 mg/ml의 농도로 부프레노르핀 또는 부프레노르핀의 염이나 에스테르를 함유할 수 있다. 각 용액은 전형적으로는 비측 분무액로서 전달된다. 즉, 부프레노르핀으로서 계산한 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르 1 내지 4 mg/ml을 함유한 용액의 100 ㎕ 분무액은 부프레노르핀으로서 계산한 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르 100 내지 400 ㎍의 임상학적 투여량을 제공한다. 이러한 분무액을 투여 시기당 콧구멍마다 2회씩 부여하면, 부프레노르핀으로서 계산한 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르 4 ×400 ㎍ 이하, 즉 1600 ㎍ 이하의 투여량을 전달할 수 있다.
두 용액에는 키토산이 존재한다. 키토산은 점막 접착성을 갖는 양이온성 중합체이다. 점막 접착은 양전하를 띤 키토산 분자와 음전하를 띤 점액소의 시알산기 사이의 상호작용 결과인 것으로 사료된다(Soane et al., Int. J. Pharm 178, 55-65, 1999).
"키토산"이란 용어에는 키틴, 또는 모든 폴리글루코사민 및 상이한 분자량의 글루코사민 물질의 올리고머를 포함하는 폴리-N-아세틸-D-글루코사민의 모든 유도체가 포함되는데, 여기서 N-아세틸기의 보다 큰 부분은 가수분해(탈아세틸화)를 통해서 제거했다. 바람직하게는, 키토산은 키틴을 40% 이상, 바람직하게는 50 내지 98%, 보다 바람직하게는 70 내지 90% 정도까지 탈아세틸화함으로써 제조한다.
키토산은 전형적으로 4,000 Da 이상, 바람직하게는 10,000 내지 1,000,000 Da, 보다 바람직하게는 15,000 내지 750,000 Da, 및 가장 바람직하게는 50,000 내지 500,000 Da의 분자량을 가진다.
즉, 키토산은 탈아세틸화 키틴일 수 있다. 이것은 생리학적 허용성 염일 수 있다. 적절한 생리학적 허용성 염에는 질산염, 인산염, 락트산염, 시트르산염, 염산염, 및 아세트산염과 같은, 생리학적 허용성 무기산 또는 유기산의 염이 포함된다. 바람직한 염은 글루탐산 키토산 및 염산 키토산이다.
키토산은 탈아세틸화 키틴의 유도체일 수 있다. 적절한 유도체에는 탈아세틸화 키틴의 아미노기가 아닌 히드록시기와 아실기 및/또는 알킬기의 결합에 의해서 형성된 에스테르, 에테르, 또는 기타 다른 유도체가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 예로는 탈아세틸화 키틴의 O-(C1-C6알킬) 에테르 및 탈아세틸화 키틴의 O-아실 에스테르가 있다. 유도체에는 또한 탈아세틸화 키틴의 변형된 형태, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜에 결합된 탈아세틸화 키틴이 포함된다.
본 발명에서 사용하기에 적절한 저점도 및 중점도 키토산은 FMC Biopolymer[ Drammen, Norway]; Seigagaku America Inc.[MD, USA]; Meron(India) Pvt, Ltd.[India]; Vanson Ltd.[VA, USA]; 및 AMS Biotechnology Ltd.[UK]를 포함하는 각종 공급원으로부터 입수할 수 있다. 적절한 유도체에는 Roberts 저, Chitin Chemistry[MacMillan Press Ltd., London (1992)]에 개시된 것이 포함된다. 언급할 수 있는 특히 바람직한 키토산 화합물에는 FMC Biopolymer[Drammen, Norway]로부터입수가능한 "Protosan"(상표명)이 포함된다. 키토산은 바람직하게는 수용성이다.
키토산의 수용액은 키토산 베이스 또는 키토산 베이스의 유도체를 염산, 락트산, 시트르산, 또는 글루탐산과 같은 약학적 허용성 무기산 또는 유기산에 용해시키거나 키토산 염을 물에 용해시킴으로써 제조할 수 있다.
키토산은 용액에 0.1 내지 20 mg/ml, 예를 들면 0.5 내지 20 mg/ml의 농도로 존재한다. 용액은 바람직하게는 1 내지 15 mg/ml, 보다 바람직하게는 2 내지 10 mg/ml의 키토산을 함유한다. 5 mg/ml의 키토산 농도가 특히 적절하다.
임의의 적절한 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 사용할 수 있다. 몇몇 등급의 HPMC를 이용할 수 있다. 예를 들면, Dow Chemical Company는 상표명 Methocel로 일정 범위의 HPMC 중합체를 생산한다. HPMC의 등급 및 농도는 콘 앤드 플레이트(cone and plate) 점도계(예를 들면, Brookfield)로 25℃에서 측정했을 때, 본 발명의 용액이 바람직하게는 1 내지 200 cps, 보다 바람직하게는 3 내지 150 cps, 및 가장 바람직하게는 5 내지 100 cps 범위의 점도를 가지는 정도로 선택한다.
특정 점도를 갖는 용액을 제조하는 것은 당업자라면 가능한 일이며, 예를 들면 고농도의 저점도 HPMC 또는 저농도의 고점도 HPMC를 사용하여 달성할 수 있다. 본 발명의 용액에 사용한 HPMC는 바람직하게는 3000 내지 6000 cps 범위의 겉보기 점도(20℃에서 2% 수용액으로 측정한 것)를 갖는 것이다. 3000 내지 6000 cps 의 점도를 갖는 HPMC의 농도는 0.1 내지 15 mg/ml, 바람직하게는 0.5 내지 10 mg/ml, 및 보다 바람직하게는 1 내지 5 mg/ml 범위이다.
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 전형적으로 2,500 내지 18,000, 예를 들면 7,000 내지 15,000의 분자량을 가진다. 공중합체는 일반식 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH의 블록 공중합체로서, 여기서 a는 2 내지 130이고 b는 15 내지 67이다. a의 값은 40 내지 100, 예컨대 60 내지 90 또는 70 내지 95일 수 있다. b의 값은 20 내지 40, 예컨대 25 내지 35일 수 있다.
이러한 공중합체는 폴록사머로 알려져 있다. 몇몇 상이한 유형의 폴록사머를 BASF와 같은 공급업체에서 시판중이며, 이들은 분자량 및 "a" 단위의 산화 에틸렌과 "b" 단위의 산화 프로필렌 비율에 따라 다양하다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 시판용 폴록사머는 구조적으로 80개의 "a" 단위와 27개의 "b" 단위를 함유하고 분자량이 7680 내지 9510인 폴록사머 188 이다(Handbook of Pharmaceutical Excipients editor A.H.Kippe, third edition, Pharmaceutical Press, London, UK, 2000). 바람직하게는 폴록사머는 폴록사머 188이다.
용액이 폴록사머를 함유할 때, 폴록사머는 50 내지 200 mg/ml, 바람직하게는 65 내지 160 mg/ml, 및 보다 바람직하게는 80 내지 120 mg/ml 범위의 농도로 존재한다. 바람직한 농도는 100 mg/ml이다.
임의의 적절한 보존제, 구체적으로는 용액의 미생물 오염을 방지하는 보존제가 용액에 존재할 수 있다. 보존제는 용액의 다른 성분과 상용적이어야 한다. 보존제는 임의의 약학적 허용성 보존제, 예를 들면 염화 벤즈알코늄과 같은 4가 암모늄 화합물일 수 있다.
용액은 3 내지 4.8의 pH를 가진다. 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르가 용액에 용해되어 있음을 전제로, 이 범위 중 임의의 pH를 사용할 수 있다. pH는 3.2 내지 4.2, 예를 들면 3.2 내지 4.0 또는 3.5 내지 4.0이다. 특히 적절한 pH는 3.6 내지 3.8이다. pH는 생리학적 허용성 산 및/또는 생리학적 허용성 완충제를 첨가함으로써 적당한 값으로 조정할 수 있다. 즉, pH는 생리학적 허용성 무기산에 의해서 단독으로, 또는 생리학적 허용성 유기산에 의해서 단독으로 조정할 수 있다. 염산의 사용이 바람직하다.
장성 조정제가 용액에 함유될 수 있다. 장성 조정제는 당, 예를 들면 덱스트로스, 또는 다가 알콜, 예를 들면 만니톨일 수 있다. 용액은 고장성, 실질적인 등장성, 또는 저장성일 수 있다. 그러므로, 목적한 삼투성을 달성하기 위해서 충분한 양의 덱스트로스 또는 만니톨과 같은 장성 조정제가 존재할 수 있다. 바람직하게는, 용액은 50 mg/ml의 덱스트로스 또는 만니톨을 함유한다.
키토산 및 HPMC 또는 폴록사머를 함유한 용액의 삼투성은 0.1 내지 0.8 osmol/kg, 예컨대 0.2 내지 0.6 osmol/kg, 또는 바람직하게는 0.32 내지 0.4 osmol/kg일 수 있다.
용액은 또한 약학적 액체 조제에 일반적으로 사용되는 산화방지제, 킬레이트제, 또는 다른 제제와 같은 기타 다른 성분을 함유할 수 있다. 용액은 살균 용액일 수 있다.
키토산 및 HPMC를 함유한 용액은 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르, 키토산, 및 HPMC를 물, 전형적으로는 주사용수에 용해시킴으로써제조한다. 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르의 양은 용액에 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml이 용해되는 정도로 선택한다. 키토산 및 HPMC의 요구 농도도 제공한다. 용액에 보존제를 용해시킬 수 있다. 용액의 pH는 필요에 따라 3 내지 4.8 범위의 값으로 조정할 수 있다. 바람직하게는 pH는 염산으로 조정한다.
키토산 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 함유한 용액은 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르, 키토산, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 물, 전형적으로는 주사용수에 용해시킴으로써 제조한다. 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르의 양은 용액에 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml이 용해되는 정도로 선택한다. 키토산 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 요구 농도도 제공한다. 용액에 보존제를 용해시킬 수 있다. 용액의 pH는 필요에 따라 3 내지 4.8 범위의 값으로 조정할 수 있다. 바람직하게는 pH는 염산으로 조정한다.
기타 다른 성분을 임의의 편리한 단계에서 용액에 제공할 수 있다. 예를 들면, 덱스트로스 또는 만니톨을 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르가 용해되어 있는 물에 용해시킬 수 있다. 살균된 시초 재료를 사용하고 살균 조건하에서 작동시킴으로써 및/또는 최종 용액을 살균 필터에 통과시키는 것과 같은 표준 살균 기술을 사용함으로써 살균된 용액을 수득할 수 있다. 이로써 발열원 없는 용액을 제공할 수 있다. 그 다음 용액을 비측 전달 장치, 전형적으로는 살균된 장치에 도입할 수 있다. 필요하다면, 장치를 밀봉하기 전, 산화를 방지하기 위해 질소와 같은 비활성 기체로 용액을 덮을 수 있다.
진통효과를 유도하기 위해서 본 발명의 3가지 용액 각각을 환자에게 비측내 투여한다. 이로써, 진통효과의 빠른 개시 및 진통효과의 연장을 달성할 수 있다. 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르 유효량을 환자에게 전달한다. 단위 투여량을 한쪽 콧구멍에 전달할 수 있다. 대안적으로는, 1/2회 투여량 또는 2회 투여량을 각 투여 시기마다 각 콧구멍에 전달할 수 있다. 투여량은 환자의 연령과 성별, 치료할 통증의 특성과 정도, 및 치료 기간을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르의 적절한 투여량은 부프레노르핀으로서 계산한 0.02 내지 1.2 mg, 예컨대 50 내지 600 ㎍ 또는 100 내지 400 ㎍이다.
본 발명에 따른 용액의 반복 투여를 사용할 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 용액에 의해 제공되는 진통효과의 빠른 개시는 환자에 의한 진통제 자가-적정을 가능케 할 수 있다. 초기 투여량의 진통효과는 환자에 의해서 빠르고 확실하게 측정될 수 있으며, 불충분하다면 필요한 진통효과 수준에 도달할 때까지 추가 투여량을 즉시 보충(종종 각 콧구멍을 번갈아서)할 수 있다. 반복 투여는 또한 통증 경감을 연장시키기 위해서 사용할 수도 있다. 예를 들면, 1일 2 내지 4회 투여를 지시할 수 있다.
본 발명의 용액은 기존의 통증 증상을 치료하거나 통증 증상의 발생을 예방하는 데 사용할 수 있다. 기존의 통증을 완화시킬 수도 있다. 본 발명의 용액은 만성 또는 급성 통증을 치료하거나 관리하는 데, 예를 들면 수술후 통증(예컨대, 개복 수술, 척추 수술, 제왕절개술, 고관절 치환술, 또는 무릎관절 치환술)의 관리에 사용할 수 있다.
기타 다른 의학적 용도에는 하기와 같은 것들이 포함된다: 본 발명의 용액의 수술전 비측내 투여; 마취에 대한 치료요법적 또는 예방조치적 보조제; 수술후 진통효과; 외상성 통증의 관리; 암 통증의 관리; 자궁내막증의 관리; 염증성 통증의 관리; 관절염 통증(류마티스성 관절염 및 골관절염과 관련된 통증 포함)의 관리; 요통의 관리; 심근통(예를 들면, 허혈성 통증 또는 경색성 통증)의 관리; 치통의 관리; 신경병증성 통증(예를 들면, 당뇨병성 신경병증, 포진후 신경통, 또는 삼차 신경통); 복통(예를 들면, 신장성 복통 또는 담석), 두통, 편두통, 섬유조직염, 또는 월경불순의 관리; 악성 및 양성 질환과 관련된 돌발성 통증의 관리; 및 급성 진행성 통증(예를 들면, 골수 흡출 또는 요추 천자)의 관리.
본 발명에 따른 용액은 점적이나 분무액을 포함하는 형태로 비강에 투여할 수 있다. 바람직한 투여 방법은 분무 장치를 사용하는 것이다. 분무 장치는 예를 들면 병, 펌프, 및 발동기를 포함하는, 단일(단위) 투여 시스템 또는 반복 투여 시스템일 수 있다. 적절한 분무 장치는 Pfeiffer, Valois, Beapak, 및 Becton-Dickinson을 포함하는 각종 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 진통효과의 빠른 개시 및 진통효과의 연장을 본 발명을 통해서 달성할 수 있다. 획득할 수 있는 진통제 전달 프로파일은 정맥내 투여와 관련된 상대적으로 높은 Cmax값을 피함으로써, 향상된 치료율을 유도할 수 있다. 투여후 도달된 진통제의 혈장내 농도 피크를 Cmax로 정의한다. 본 발명은 진통제와 관련된 부작용의 일부 또는 전부를 감소시키거나 제거할 수 있다.
Cmax는 전형적으로 1 내지 5 ng/ml, 예를 들면 1 내지 4 ng/ml 또는 1.5 내지 3 ng/ml이다. Cmax는 특히 부프레노르핀의 보다 낮은 투여량에 대해, 1 내지 2 ng/ml일 수 있다. Cmax에 도달한 시간(Tmax)은 전형적으로 투여후 10 내지 40분, 예를 들면 10 내지 30분 또는 15 내지 25분, 예컨대 15 내지 20분이다.
바람직한 구체예에서, 전달제는 Cmax= Copt가 되도록 진통제 성분을 전달하기에 적합한 것이다. Copt란 용어는 부작용에 대한 투여량 반응 곡선에 대해서 왼쪽으로 이동된, 진통효과에 대한 투여량 반응 곡선을 나타내는 진통제와 관련하여 사용된다. 이 용어는 허용적인 통증 경감 또는 통증 개선을 유도하지만, 부작용을 유도하지 않거나 보다 높은 혈장내 농도와 관련된 것보다 적은 부작용을 유도하는 혈장내 치료적 농도 또는 그 범위로 정의된다.
바람직하게는, 본 발명의 용액은 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르를 전달함으로써, 0.2 ng/ml 이상, 예를 들면 0.4 ng/ml 이상의 Cther이 비강내 투여후 30분 내에(예를 들면, 0.5 내지 20분, 예컨대 2 내지 15분 또는 5 내지 10분 내에) 도달될 수 있도록 한다. Cther이란 용어는 혈장내 치료적 농도 또는 그 범위로 정의된다. 즉, 이 용어는 본원에서 통증 경감 또는 통증 개선을 유도하는 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르의 혈장내 농도(또는 혈장내 농도의 범위)를 정의하는 데 사용된다. Cther은 0.4 내지 5 ng/ml, 예를 들면 0.4 내지 1 ng/ml 또는 0.5 내지 4 ng/ml 또는 0.8 내지 2 ng/ml일 수 있다.
Tmaint는 전형적으로 적어도 2시간이다. Tmaint란 용어는 진통제 투여후 Cther이 유지되는 지속기간으로 정의된다. 예를 들면, Tmaint는 24시간 이하, 12시간 이하, 또는 6시간 이하, 예컨대 2 내지 4시간 또는 2 내지 3시간일 수 있다. 그러므로, 본 발명에 의해서, 0.4 ng/ml의 Cther이 2 내지 15분 내에 도달되어 2 내지 4시간의 Tmaint기간 동안 유지될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면은 획득할 수 있는 약물동력학적 프로파일에 관한 것이다. 본 발명의 용액을 사용함으로써, 진통효과의 빠른 개시가 달성될 수 있을 뿐만 아니라 진통효과의 연장도 획득할 수 있다. 그러므로 보다 일반적으로는, 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르를 전달제와 함께 비측내 포뮬레이션으로 배합함으로써, 치료할 환자의 비강내 도입 즉시 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르를 혈류에 전달하여, 0.2 ng/ml의 혈장내 치료적 농도 Cther을 30분 내에 생성하고 이를 적어도 2시간의 지속기간 Tmaint동안 유지하도록 할 수 있다.
그러므로 부프레노르핀은 전달제와 배합되어 비측 투여하기에 적절한 포뮬레이션으로 제공된다. 포뮬레이션은 전형적으로 액체 포뮬레이션, 구체적으로는 수용액이다. 대안적으로, 포뮬레이션은 분말 또는 마이크로스피어의 형태일 수 있다. 부프레노르핀 염은 산 첨가 염 또는 염기와의 염일 수 있다. 적절한 산 첨가 염에는 염산염, 황산염, 메탄 술폰산염, 스테아르산염, 타르타르산염, 및 락트산염이 포함된다. 염산염이 바람직하다.
포뮬레이션이 액체 포뮬레이션일 때, 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르의 농도는 0.1 내지 10 mg/ml, 예를 들면 0.5 내지 8 mg/ml이다. 바람직한 농도는 부프레노르핀으로서 계산한 1 내지 6 mg/ml, 예를 들면 1 내지 4 mg/ml이다. 적절한 포뮬레이션은 부프레노르핀으로서 계산한 1 mg/ml 또는 4 mg/ml의 양으로 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르를 함유할 수 있다.
전달제는 진통효과의 빠른 개시 및 연장이 획득되도록 선택한다. 전달제는 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르를 혈류에 전달하는 역할을 한다. 즉, 전달제는 진통제 흡수 변형제로서 작용하며, 이러한 기능적 요구조건을 충족시키는 한, 매우 다양한 전달제 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
전달제는 흡수 촉진제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 진통제 성분의 혈류로의 흡수를 촉진한다. 이들은 각종 상이한 기작을 통해 작용할 수 있다. 특히 바람직한 것은 점막 접착제이다. 이러한 접착제는 벌크 진통제 조성물과 코 점막 사이의 밀접한 결합을 유지시켜줌으로써, 진통제 성분의 흡수를 향상시키고 Tmaint를 연장시킨다. 이들은 또한 부작용의 최소 또는 배제가 요구되는 적용에서 중요할 수 있는 진통제 Cmax를 낮추는 데 사용할 수 있다.
적절한 흡수 촉진제에는 양이온성 중합체(구체적으로는 키토산), 표면 활성제, 지방산, 킬레이트제, 점액용해제, 사이클로덱스트린, 디에틸아미노에틸-덱스트란(DEAE-덱스트란; 덱스트란의 다가양이온성 유도체), 또는 이들의 배합물이 포함된다. 특히 바람직한 것은 50% 미만, 구체적으로는 10 내지 35%의 에스테르화 정도를 갖는 전술한 바와 같은 펙틴, 및 역시 전술한 바와 같은 키토산이다.
흡수 촉진제로서 사용하기에 적절한 키토산 외 기타 다른 중합체에는 다가양이온성 탄수화물이 포함된다. 다가양이온성 물질은 바람직하게는 적어도 10,000의 분자량을 가진다. 이들은 0.01 내지 50% w/v, 바람직하게는 0.1 내지 50% w/v, 및 보다 바람직하게는 0.2 내지 30% w/v 농도의 액체 포뮬레이션일 수 있다.
적절한 다가양이온성 중합체의 예는 폴리아미노산(예를 들면, 폴리리신), 폴리4가 화합물, 프로타민, 폴리아민, DEAE-이민, 폴리비닐피리딘, 폴리티오디에틸-아미노메틸에틸렌, 폴리히스티딘, DEAE-메트아크릴산염, DEAE-아크릴아미드, 폴리-p-아미노스티렌, 폴리옥세탄, co-폴리메트아크릴산염(예를 들면, HPMA와 N-[2-히드록시프로필]-메트아크릴아미드의 공중합체), GAFQUAT(예를 들면, US 3,910,862 참조), 및 폴리아미도아민이다.
본 발명에 따라 사용하기에 적절한 표면 활성제는 담즙산염(예를 들면, 데옥시콜산 나트륨, 및 사르코신[N-메틸글리신]과 콜산의 합성 N-아실 결합체인 콜릴사르코신)이다. 또한 본 발명에서 사용하기에 적절한 것은 담즙산염 유도체(예를 들면, 타우로 디히드로푸시딘산 나트륨)이다. 광범위한 비이온성 계면활성제(예를 들면, 폴리옥시에틸렌-9 라우릴 에테르), 인지질, 및 리소포스파티딜 화합물(예를 들면, 리소레시틴, 리소포스파티딜 에탄올아민, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티딜세린, 및 리소포스파티드산) 중 임의의 것도 사용할 수있다. 수용성 인지질(예를 들면, 단쇄 포스파티딜글리세롤 및 포스파티딜콜린)도 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하는 표면 활성제의 농도는 선택한 표면 활성제의 물리화학적 성질에 따라 다양하지만, 전형적인 농도는 0.02 내지 10% w/v 범위이다.
흡수 촉진 물질로서 사용하기에 특히 바람직한 표면 활성제는 인지질 및 리소포스파티드(인지질의 가수분해 산물)이고, 둘다 교질입자 구조를 형성한다.
전달제로 마이크로스피어를 사용할 때, 이것은 바람직하게는 점막 표면과 접촉시 겔이 될 생체적합성 물질로 제조한다. 실질적으로 균일한 고체 마이크로스피어가 바람직하다. 녹말 마이크로스피어(필요하다면 교차결합된 것)가 바람직하다.
마이크로스피어는 또한 녹말 유도체, 변형 녹말(예컨대 아밀로덱스트린), 젤라틴, 알부민, 콜라겐, 덱스트란과 덱스트란 유도체, 폴리비닐 알콜, 폴리락티드-co-글리콜리드, 히알루론산과 이것의 유도체(예컨대 벤질 에스테르 및 에틸 에스테르), 젤란 검과 이것의 유도체(예컨대 벤질 에스테르 및 에틸 에스테르), 및 펙틴과 이것의 유도체(예컨대 벤질 에스테르 및 에틸 에스테르)로 제조할 수 있다. "유도체"란 용어는 그 중에서도 특히 모(母) 화합물의 에스테르 및 에테르를 포함하며, 이들은 작용화될 수 있다(예를 들면, 이온성 작용기를 혼입시킴).
히드록시에틸 녹말, 히드록시프로필 녹말, 카르복시메틸 녹말, 양이온성 녹말, 아세틸화 녹말, 포스포릴화 녹말, 녹말의 숙신산염 유도체, 및 접합 녹말을 포함하는, 시판중인 매우 다양한 녹말 유도체 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
적절한 덱스트란 유도체에는 디에틸아미노에틸-덱스트란(DEAE-덱스트란), 황산 덱스트란, 메틸-벤질아미드 술폰산 덱스트란, 메틸-벤질아미드 카르복시산 덱스트란, 카르복시메틸 덱스트란, 디포스폰산 덱스트란, 덱스트란 히드라지드, 팔미토일덱스트란, 및 인산 덱스트란이 포함된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 마이크로스피어의 제조는 유제 및 상 분리 방법을 포함하는 알려진 방법으로 수행할 수 있다[예를 들면, 본원에서 마이크로스피어 제조 관련 부분을 참조로 인용하는, Davis 등 편저, "Microspheres and Drug Therapy"(Elsevier Biomedical Press, 1984) 참조]. 예를 들면, 알부민 마이크로스피어는 유중수 유화 방법을 사용하여 제조할 수 있는데, 여기서는 필요하다면 소량의 적당한 표면 활성제를 첨가하면서, 균질화 또는 교반을 통해 유중 알부민 분산액을 제조한다.
마이크로스피어의 크기는 주로 교반 속도나 균질화 조건에 의해 결정된다. 교반은 간단한 실험실용 교반기 또는 보다 정교한 장치(예컨대, 미세유체화기 또는 균질화기)에 의해서 제공될 수 있다. 유화 기술은 또한 녹말 마이크로스피어 제조(GB 1518121 및 EP 223303에 기재) 및 젤라틴 마이크로스피어 제조에 사용할 수 있다.
단백질 마이크로스피어는 코아세르베이션(coacervation) 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 방법은 상 분리 기술(용매 또는 전해액을 사용함) 뿐만 아니라 단순 또는 복합 코아세르베이션을 포함한다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 상세한 내용은 일반적인 교재(예를 들면, Florence 및 Attwood 공저, Physicochemical Principles of Pharmacy 2nd Ed., MacMillan Press, 1988,Chapter 8)를 참조할 수 있다.
마이크로스피어는 유리하게는 조절 방출성을 가질 수 있는데, 이것은 마이크로스피어의 변형(예를 들면, 교차 결합 정도의 조절 또는 진통제 성분의 확산성을 변화시키는 부형제의 혼입에 의해)에 의해서 부여될 수 있다. 대안적으로, 조절 방출성은 이온 교환 화학(예를 들면, 양전하를 띤 DEAE-덱스트란과 키토산을 음전하를 띤 대사산물과의 이온 교환 상호작용에 사용할 수 있다)을 활용함으로써 포함시킬 수 있다.
마이크로스피어에 의해 운반될 수 있는 진통제 성분의 최대 양을 로딩 용량(loading capacity)으로 지칭한다. 이것은 진통제 성분의 물리화학적 성질, 특히 크기 및 마이크로스피어의 매트릭스에 대한 친화력에 의해 결정된다. 진통제를 마이크로스피어 제조 동안에 마이크로스피어에 혼입할 때 높은 로딩 용량을 달성할 수 있다.
마이크로캡슐(생체접착성일 수 있으며 또한 조절 방출성을 나타낼 수도 있다) 또한 본 발명의 조성물에서 흡수 촉진제로 사용할 수 있다. 이들 마이크로캡슐은 각종 방법으로 제조할 수 있다. 캡슐의 표면은 본래 접착성일 수도 있고 당업자에게 알려진 표준 코팅 방법으로 변형시킬 수도 있다. 적절한 코팅 물질에는 폴리카르보필, 카르보폴, DEAE-덱스트란, 알긴산염, 미세결정성 셀룰로오스, 덱스트란, 폴리카르보필 및 키토산과 같은 생체접착성 중합체가 포함된다.
불완전 수용성인 진통제의 효과적인 비측 전달을 위해서 수중유 포뮬레이션을 제공할 수 있다. 이러한 적용은 또한 코 자극을 감소시킬 수도 있다.
본 발명의 유제의 오일상은 히드록시화 오일, 구체적으로는 히드록시화 식물성 오일을 포함할 수 있다. 본원에서 사용하는 "히드록시화 오일"이란 용어는 히드록시화 지방산을 함유한 임의의 오일을 포괄하는 것으로 해석한다. 바람직한 히드록시화 오일은 히드록시화 식물성 오일이고, 본 발명의 조성물에서 사용하기에 바람직한 히드록시화 식물성 오일은 캐스터 오일(castor oil)이다.
본원에서 사용하는 "캐스터 오일"이란 용어는 리시너스 오일(ricinus oil), 팰머 크리스티(Palma Christie)의 오일, 탕간타르곤 오일(tangantargon oil), 및 네오로이드(Neoloid; Merck Index, 12th Edition, p.311에 기재된 것), 뿐만 아니라 리시너스 잔지바리너스(Ricinus Zanzibarinus)로부터의 오일도 포함하는 것으로 해석한다. 후자는 리시놀레산의 글리세리드를 높은 함량으로 가진다. 즉, 캐스터 오일은 리시놀레산(하이드록시 지방산)의 글리세리드를 포함한다.
본 발명에서 캐스터 오일을 사용할 때, 이것은 리시너스 커뮤니스 엘.(Ricinus Communis L.)[대극과(Euphorbiaceae)]의 씨앗을 냉동 압축함으로써 편리하게 수득할 수 있다.
본 발명의 유제내 오일상은 유제의 1 내지 50% v/v를 구성할 수 있다. 유제내 오일의 바람직한 농도는 10 내지 40% v/v이다. 특히 바람직한 농도는 20 내지 30% v/v이다.
본 발명의 유제 조성물은 오일과 진통제 성분의 혼합물을 수성상과 함께(선택적으로는 안정화제와 함께) 균질화하는 것과 같은 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 미세유체화기 또는 초음파 장치를 포함하는 임의의 적절한 장치를사용할 수 있지만, 대량 생산에는 미세유체화기가 바람직하다.
본 발명의 유제에서 사용하기에 적절한 안정화제에는 폴리옥시에틸렌 블록(즉, 반복된 산화 에틸렌 잔기로 구성된 블록)을 함유한 블록 공중합체가 포함된다. 이러한 유형의 적절한 안정화제의 예로는 Poloxamer™가 있다. 다른 적절한 안정화제에는 인지질 유화제(예를 들면, 콩 및 계란 레시틴)가 포함된다. 특히 바람직한 것은 포스파티딜콜린과 포스파티딜 에탄올린 둘다를 함유한 계란 레시틴 Lipoid E80™(Lipoid™로부터 입수)이다. 다른 적절한 인지질에는 인지질-폴리에틸렌 글리콜(PEG) 결합체가 포함된다[예를 들면, Litzinger 등 공저, Biochem Biophys Acta, 1190 (1994) 99-107 참조].
안정화제/유화제는 임의의 적절한 농도로 사용할 수 있는데, 전형적으로는 유제의 수성상내에서 0.1 내지 10% w/v 범위이다. 특히 바람직한 농도는 1 내지 5% w/v이다.
유제의 안정성은 1가지 이상의 보조유화제를 첨가함으로써 향상될 수 있다. 적절한 약학적 허용성 보조유화제에는 지방산, 담즙산 및 이들의 염이 포함된다. 바람직한 지방산은 8개 이상의 탄소 원자를 가지며, 특히 바람직한 것은 올레산이다. 적절한 담즙산 중에서 바람직한 것은 데옥시콜산이다. 상기 물질들의 적절한 염에는 알칼리 금속(예를 들면, Na 및 K)염이 포함된다. 보조유화제는 수성상에 1% w/v 이하의 농도로 첨가할 수 있다.
완충제 또한 조성물에 사용할 수 있다. 예를 들면, 완충제는 코 점액과 상용적인 pH를 유지시킴으로써, 유제 안정성을 보존하고/거나 진통제 성분이 유제 오일상에서 수성상으로 분리되지 않도록 하는 데 사용할 수 있다.
증점제 및 겔화제(예컨대 셀룰로오스 중합체, 구체적으로는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤란, 펙틴, 아크릴 중합체, 아가-아가, 트라가칸트 검, 잔탄 검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 키토산, 뿐만 아니라 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체)를 포함하는 부가 성분 또한 유제에 첨가할 수 있음을 당업자라면 명백하게 알고 있을 것이다. 파라벤조산 메틸, 벤질알콜 및 클로로부탄올과 같은 보존제 또한 첨가할 수 있다.
전달제는 리포솜을 함유할 수 있다. 리포솜은 투과성 올가미 장벽으로서 작용하는 인지질 이중층으로 둘러싸인 수성 구획으로 구성된 극미세 소낭이다. 다수의 상이한 부류의 리포솜이 알려져 있다[Gregoriadis 편저, Liposome Technology, 2nd edition, vol I-Ⅲ(CRC Press, Boca Ranto, Fla., 1993) 참조]. 일부 리포솜은 캡슐화된 약물의 조절되고 지속적인 방출을 제공할 수 있다. 이러한 시스템에서, 약물 방출의 속도는 리포솜의 물리화학적 성질에 의해서 결정된다. 리포솜을 크기, 조성, 및 표면 전하의 변형을 통해 특정한 용도에 맞춤으로써, 약물 전달의 목적한 속도를 제공할 수 있다[Meisner D. 등 공저: In Proceedings, 15th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials. 15:262-263 (1998); Mezei M. 저: In Drug Permeation Enhancement, Theory and Application; Hsieh DS 편저: Marcel Dekker Inc., New York, 1993, pp 171-198; 및 Meisner D, 등 공저: J Microencapsulation 6:379-387 (1989) 참조]. 즉, 리포솜 캡슐은 본 발명의 조성물에서 효과적이고 안전한 전달제로서 작용할 수 있다.
리포솜 산물의 지속 방출성은 지질막의 특성을 통해서 및 리포솜 산물의 조성에 다른 부형제를 포함시키는 것을 통해서 조절할 수 있다. 현재의 리포솜 기술은 리포솜 포뮬레이션의 조성을 기초로 약물 방출의 속도를 합리적으로 예측할 수 있게 한다. 약물 방출의 속도는 주로 인지질의 특성, 예를 들면 수소화되거나(-H) 탈수소화된(-G) 것, 또는 인지질/콜레스테롤 비율(이 비율이 높을수록 방출 속도가 빠름), 활성 성분의 친수/친유성, 및 리포솜 제조 방법에 의존한다.
리포솜 형성 물질 및 과정은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 에탄올 또는 에테르 주입 방법을 포함한다. 전형적으로는, 지질을 용매에 용해시키고 이 용매를 증발시켜(종종 감압하에서) 얇은 필름을 제조한다. 그 다음 이 필름을 교반을 통해서 수화시킨다. 진통제 성분은 지질 필름 형성 단계(친유성인 경우)에서 혼입하거나, 수화된 수성상의 일부분으로서 수화 단계(친수성인 경우)에서 혼입한다. 선택한 수화 조건 및 사용한 지질의 물리화학적 성질에 따라서, 리포솜은 다중막 지질 소낭(multilamellar lipid vesicle; MLV), 단일막 지질 소낭(unilamellar lipid vesicle)[소형 단일막 소낭(SUV) 및 대형 단일막 소낭(LUV) 포함] 및 다중소낭 리포솜(multivesicular liposome)일 수 있다.
지질 성분은 전형적으로 인지질 및 콜레스테롤을 포함하고, 부형제는 토코페롤, 산화방지제, 점성 유도제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 포스파티딜콜린, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 및 포스파티딜이노시톨로 구성된 그룹에서 선택된 것과 같은 인지질이 특히 유용하다. 이러한 인지질은 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민, 스테아르산, 및 토코페롤을 사용하여 변형시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 예를 들면, 비활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 착향제, 착색제, 및 보존제를 포함하는 기타 다른 적절한 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 적절한 비활성 희석제에는 탄산 나트륨과 탄산 칼슘, 인산 나트륨과 인산 칼슘, 및 락토오스가 포함되며, 옥수수 녹말 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제에는 녹말 및 젤라틴이 포함될 수 있으며, 존재한다면 윤활제는 일반적으로 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 또는 활석일 것이다.
바람직하게는, 습윤제, 등장제, 산화방지제, 완충제 및/또는 보존제와 같은 부형제가 사용된다. 포뮬레이션 및 투여량은 진통제를 점적의 형태로 사용하는지 분무액(에어로솔)으로서 사용하는지에 따라 달라질 것이다. 대안적으로는, 현탁액, 연고, 및 겔로서 비강에 적용할 수 있다. 그러나, 코 점막은 또한 약한 고장성 용액을 용인할 수 있는 것으로 알려져 있다. 용액 대신 현탁액 또는 겔이 요구된다면, 적당한 오일 매개체 또는 겔 매개체를 사용할 수 있거나 1가지 이상의 중합체 물질이 포함될 수 있는데, 바람직하게는 매개체에 생체접착성을 부여할 수 있어야 한다.
다수의 다른 적절한 약학적 허용성 비측 투여용 담체는 당업자라면 명백하게 알고 있을 것이다. 적절한 담체의 선택은 목적한 특정 비측 투여용 제형의 정확한 특성, 예를 들면 약물이 비측 투여용 용액(점적 또는 분무액으로서 사용하기 위한), 비측 투여용 현탁액, 비측 투여용 연고, 또는 비측 투여용 겔로 포뮬레이션화되었는가에 의존할 것이다. 또다른 구체예에서는, 비측 투여용 제형은 활성 성분 외에 다량의 물(바람직하게는 정제수)을 함유한 용액, 현탁액, 및 겔이다. pH 조정제(예를 들면, NaOH와 같은 염기), 유화제나 분산제, 완충제, 보존제, 습윤제, 및 젤화제(예를 들면, 메틸셀룰로오스)와 같은 기타 다른 성분도 소량 존재할 수 있다.
본 발명의 비측 투여용 조성물은 등장성, 고장성, 또는 저장성일 수 있다. 필요하다면, 지속 방출형 비측 투여용 조성물, 예를 들면 지속 방출형 겔은 바람직하게는 유리 염기나 불용성 염과 같이 비교적 불용성인 형태 중 1가지 형태의 목적한 약물을 사용함으로써 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 필요하다면 대략 체액과 동일한 삼투압(즉, 등장성)으로 조정할 수 있다. 고장액은 민감한 코 점막을 자극시킬 수 있는 반면, 등장성 조성물은 그렇지 않다. 등장성은 조성물에 글리세롤 또는 이온성 화합물(예를 들면, 염화 나트륨)을 첨가함으로써 달성할 수 있다. 조성물은 키트의 일부분의 형태로 취할 수도 있는데, 키트는 용도에 관한 지시 및/또는 단위 투여용 용기 및/또는 비측내 전달 장치와 함께 비측내 투여용 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르를 전달함으로써, 0.2 ng/ml 이상, 예를 들면 0.4 ng/ml 이상의 Cther이 비강내 도입후 30분 내에(예를 들면, 0.5 내지 20분, 예컨대 2 내지 15분 또는 5 내지 10분 내에) 도달될 수 있도록 한다. Cther이란 용어는 혈장내 치료적 농도 또는 그 범위로 정의된다. 즉, 이 용어는 본원에서 통증 경감 또는 통증 개선을 유도하는 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르의 혈장내 농도(또는 혈장내 농도의 범위)를 정의하는 데사용된다. Cther은 0.4 내지 5 ng/ml, 예를 들면 0.4 내지 1 ng/ml 또는 0.5 내지 4 ng/ml 또는 0.8 내지 2 ng/ml일 수 있다.
Tmaint는 전형적으로 적어도 2시간이다. Tmaint란 용어는 진통제 투여후 Cther이 유지되는 지속기간으로 정의된다. 예를 들면, Tmaint는 24시간 이하, 12시간 이하, 또는 6시간 이하, 예컨대 2 내지 4시간 또는 2 내지 3시간일 수 있다. 그러므로, 본 발명에 의해서, 0.4 ng/ml의 Cther이 2 내지 15분 내에 도달되어 2 내지 4시간의 Tmaint기간 동안 유지될 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 진통효과의 빠른 개시 및 진통효과의 연장을 달성할 수 있다. 획득할 수 있는 진통제 전달 프로파일은 정맥내 투여와 관련된 상대적으로 높은 Cmax값을 피함으로써 향상된 치료율을 유도할 수 있다. 투여후 도달된 진통제의 혈장내 농도 피크를 Cmax로 정의한다. 본 발명은 진통제와 관련된 부작용의 일부 또는 전부를 감소시키거나 제거할 수 있다.
Cmax는 전형적으로 1 내지 5 ng/ml, 예를 들면 1 내지 4 ng/ml 또는 1.5 내지 3 ng/ml이다. Cmax는 특히 부프레노르핀의 보다 낮은 투여량에 대해 1 내지 2 ng/ml일 수 있다. Cmax에 도달한 시간(Tmax)은 전형적으로 투여후 10 내지 40분, 예를 들면 10 내지 30분 또는 15 내지 25분, 예컨대 15 내지 20분이다.
바람직한 구체예에서, 전달제는 Cmax= Copt가 되도록 진통제 성분을 전달하기에 적합한 것이다. Copt란 용어는 부작용에 대한 투여량 반응 곡선에 대해서 왼쪽으로 이동된, 진통효과에 대한 투여량 반응 곡선을 나타내는 진통제와 관련하여 사용된다. 이 용어는 허용적인 통증 경감 또는 통증 개선을 유도하지만, 부작용을 유도하지 않거나 보다 높은 혈장내 농도와 관련된 것보다 적은 부작용을 유도하는 혈장내 치료적 농도 또는 그 범위로 정의된다.
진통효과를 유도하기 위해서 본 발명의 조성물을 환자에게 비측내 투여한다. 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르 유효량을 환자에게 전달한다. 전술한 바와 같이, 단위 투여량을 한쪽 콧구멍에 전달할 수 있다. 대안적으로는, 1/2회 투여량 또는 2회 투여량을 각 투여 시기마다 각 콧구멍에 전달할 수 있다. 투여량은 환자의 연령과 성별, 치료할 통증의 특성과 정도, 및 치료 기간을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르의 적절한 투여량은 부프레노르핀으로서 계산한 0.02 내지 1.2 mg, 예컨대 50 내지 600 ㎍ 또는 100 내지 400 ㎍이다.
본 발명에 따른 조성물의 반복 투여를 사용할 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 용액에 의해 제공되는 진통효과의 빠른 개시는 환자에 의한 진통제 자가-적정을 가능케 할 수 있다. 초기 투여량의 진통효과는 환자에 의해서 빠르고 확실하게 측정될 수 있으며, 불충분하다면 필요한 진통효과 수준에 도달할 때까지 추가 투여량을 즉시 보충(종종 각 콧구멍을 번갈아서)할 수 있다. 반복 투여는 또한 통증 경감을 연장시키기 위해서 사용할 수도 있다. 예를 들면, 1일 2 내지 4회 투여를 지시할 수 있다.
본 발명의 조성물은 기존의 통증 증상을 치료하거나 통증 증상의 발생을 예방하는 데 사용할 수 있다. 기존의 통증을 완화시킬 수도 있다. 조성물은 만성 또는 급성 통증을 치료하거나 관리하는 데, 예를 들면 수술후 통증(예컨대, 개복 수술, 척추 수술, 제왕절개술, 고관절 치환술, 또는 무릎관절 치환술)의 관리에 사용할 수 있다. 기타 다른 의학적 용도는 전술했다.
용액의 형태일 때, 본 발명에 따른 조성물은 점적 또는 분무액을 함유하는 형태로 비강에 투여할 수 있다. 바람직한 투여 방법은 분무 장치를 사용하는 것이다. 분무 장치는 예를 들면 병, 펌프, 및 발동기를 포함하는, 단일(단위) 투여 시스템 또는 반복 투여 시스템일 수 있다. 적절한 분무 장치는 Pfeiffer, Valois, Beapak, 및 Becton-Dickinson을 포함하는 각종 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다.
분말 또는 마이크로스피어의 형태일 때는, 취분기 장치를 사용할 수 있다. 이러한 장치는 비측 적용을 위한 시중의 분말 시스템에서 이미 사용하고 있는 것이다. 취분기는 건조 분말 또는 마이크로스피어의 미세하게 분산된 연기(plume)를 생성하는 데 사용할 수 있다. 취분기는 바람직하게는 소정의 진통제 조성물 투여량을 투여하기 위한 수단과 함께 제공된다. 분말 또는 마이크로스피어를 취분기와 함께 사용하기에 적합한 병 또는 용기에 담을 수 있다. 대안적으로는, 분말 또는 마이크로스피어를 캡슐(예를 들면, 젤라틴 캡슐) 또는 비측 투여에 적합한 다른 단일 투여용 장치 내에 제공할 수 있는데, 구체예에서는 취분기에 캡슐(또는 다른 단일 투여용 장치)을 파괴하여 개봉하기 위한 수단이 포함될 수 있다
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1: 부프레노르핀(4 mg/ml) 및 펙틴을 함유한 비측 투여용 용액
펙틴[SLENDID(상표명) 100, CP Kelco, Denmark] 5 g을 교반을 통해서 주사용수(WFI)(Bexter, UK) 대략 180 ml에 용해시켰다. 염산 부프레노르핀(MacFarlan Smith, UK) 1075 mg 및 덱스트로스(Roquette) 12.5 g을 펙틴 용액에 용해시켰다. 페닐에틸 알콜(R. C. Treat, UK) 1.25 ml 및 히드록시벤조산 프로필(Nipa, UK) 50 mg을 펙틴/부프레노르핀 용액에 용해시켰다. WFI를 사용하여 용액을 250 ml로 조정했다. 1M 염산(BDH, UK)을 첨가하여 pH를 3.6으로 조정했다.
최종 산물은 염산 부프레노르핀 4.3 mg/ml(부프레노르핀 4 mg/ml에 해당), 펙틴 20 mg/ml, 덱스트로스 50 mg/ml, 페닐에틸 알콜 5 ㎕/ml, 및 히드록시벤조산 프로필 0.2 mg/ml을 함유한 약간 혼탁한 용액이었다. 용액의 pH는 전술한 바와 같이 3.6 이었다. 용액의 삼투성은 0.46 osmol/kg이었다.
단일 투여용 비측 분무 장치(Pfeiffer, Germany)에 용액을 채웠다. 각 장치를 123 ㎕의 액체로 채웠다. 장치를 작동시켜 부프레노르핀 400 ㎍ 및 펙틴 2 mg을 함유한 액체 100 ㎕의 투여량을 전달했다.
실시예 2: 부프레노르핀(2 mg/ml) 및 펙틴을 함유한 비측 투여용 용액
펙틴 5 g을 교반을 통해서 WFI 대략 180 ml에 용해시켰다. 염산 부프레노르핀 538 mg 및 덱스트로스 12.5 g을 펙틴 용액에 용해시켰다. 페닐에틸 알콜 1.25ml 및 히드록시벤조산 프로필 50 mg을 펙틴/부프레노르핀 용액에 용해시켰다. WFI를 사용하여 용액을 250 ml로 조정했다.
최종 산물은 염산 부프레노르핀 2.16 mg/ml(부프레노르핀 2 mg/ml에 해당), 펙틴 20 mg/ml, 덱스트로스 50 mg/ml, 페닐에틸 알콜 5 ㎕/ml, 및 히드록시벤조산 프로필 0.2 mg/ml을 함유한 약간 혼탁한 용액이었다.
상기 용액 123 ㎕를 Valois Monospray 단일 투여용 비측 분무 장치(Pfeiffer, Germany)에 채웠다. 장치를 작동시켜 부프레노르핀 200 ㎍ 및 펙틴 2 mg을 함유한 액체 100 ㎕의 투여량을 전달했다.
실시예 3: 부프레노르핀(4 mg/ml), 키토산, 및 HPMC를 함유한 비측 투여용 용액
HPMC[Methocel(상표명) E4M, Colorcon, UK] 0.75 g을 예열된(70 내지 80℃) 주사용수(WFI)(Baxter, UK) 대략 125 ml에 분산시켰다. HPMC 분산액을 얼음조에서 투명한 용액이 형성될 때까지 교반했다. 글루탐산 키토산[Protosan(상표명) UPG213, Pronova, Norway] 1.25 g을 HPMC 용액에 용해시켰다. 50% w/w 염화 벤즈알코늄 용액(Albright and Wilson, UK) 75 mg을 WFI 10 ml에 분산시키고, 40 ml의 추가 WFI와 함께 250 ml 들이 부피측정 플라스크로 옮겼다. 염산 부프레노르핀(MacFarlan Smith, UK) 1075 mg 및 덱스트로스(Roquette, UK) 12.5 g을 부피측정 플라스크에 첨가했다. 키토산/HPMC 용액 및 40 ml의 추가 WFI를 플라스크에 첨가했다. 1M 염산 용액(BDH, UK)을 사용하여 용액을 pH 3.4로 조정하고, WFI를 사용하여 플라스크 함량을 250 ml로 조정했다.
최종 산물은 염산 부프레노르핀 4.3 mg/ml(부프레노르핀 4 mg/ml에 해당), 글루탐산 키토산 5 mg/ml, HPMC 3 mg/ml, 덱스트로스 50 mg/ml, 및 염화 벤즈알코늄 0.15 mg/ml을 함유한 투명한 무색 용액이었다. 최종 용액의 삼투성은 0.34 osmol/kg이었고, 점도는 Brookfield CP70 콘 앤드 플레이트 점도계를 사용하여 2.5 rpm 및 25℃에서 측정했을 때 84.7 cps였다.
단일 투여용 비측 분무 장치(Pfeiffer, Germany)에 용액을 채웠다. 각 장치를 123 ㎕의 액체로 채웠다. 장치를 작동시켜 부프레노르핀 400 ㎍, 키토산 0.5 mg, 및 HPMC 0.3 mg을 함유한 액체 100 ㎕의 투여량을 전달했다. 그러므로, 단일 분무에 의해서 한쪽 콧구멍에 400 ㎍의 부프레노르핀 투여량이 공급되었다. 양쪽 콧구멍에는 단일 분무에 의해서 800 ㎍의 투여량이 공급되었다.
실시예 4: 부프레노르핀(1 mg/ml), 키토산, 및 HPMC를 함유한 비측 투여용 용액
실시예 3에 따라서, HPMC, 글루탐산 키토산, 및 염화벤즈알코늄을 함유한 용액을 제조했다. 염산 부프레노르핀 269 mg 및 만니톨(Sigma, UK) 12.5 g을 부피측정 플라스크에 첨가했다. 키토산/HPMC 용액 및 40 ml의 추가 WFI를 플라스크에 첨가했다. 1M 염산 용액을 사용하여 용액의 pH를 pH 3.6으로 조정하고, WFI를 사용하여 플라스크 함량을 250 ml로 조정했다.
최종 산물은 염산 부프레노르핀 1.08 mg/ml(부프레노르핀 1 mg/ml에 해당), 글루탐산 키토산 5 mg/ml, HPMC 3 mg/ml, 만니톨 50 mg/ml, 및 염화 벤즈알코늄 0.15 mg/ml을 함유한 투명한 무색 용액이었다.
상기 용액 123 ㎕를 단일 투여용 비측 분무 장치(Pfeiffer, Germany)에 채웠다. 장치를 작동시켜 부프레노르핀 100 ㎍, 키토산 0.5 mg, 및 HPMC 0.3 mg을 함유한 액체 100 ㎕의 투여량을 전달했다.
용액 5 ml을 10 ml 들이 유리병에 채웠다. Valois VP7 100 ㎕ 펌프 및 발동기(Valois, France)를 병에 부착했다. 최초에, 펌프는 부프레노르핀 100 ㎍을 함유한 용액 100 ㎕를 분배했다.
실시예 5: 부프레노르핀(4 mg/ml), 키토산, 및 폴록사머를 함유한 비측 투여용 용액
폴록사머 188[Lutrol(상표명) F-68, BASF, Germany] 25 g을 교반을 통해서 2 내지 8℃ 온도의 주사용수(WFI)(Baxter, UK) 100 ml에 용해시켰다. 글루탐산 키토산[Protosan(상표명) UPG213, Pronova, Norway] 1.25 g을 폴록사머 용액에 용해시켰다. 50% w/w 염화 벤즈알코늄 용액(Albright and Wilson, UK) 75 mg을 WFI 10 ml에 분산시키고, 40 ml의 추가 WFI와 함께 250 ml 들이 부피측정 플라스크로 옮겼다. 염산 부프레노르핀(MacFarlan Smith, UK) 1075 mg 및 덱스트로스(Roquette, UK) 12.5 g을 부피측정 플라스크에 첨가했다. 키토산/폴록사머 용액 및 40 ml의 추가 WFI를 플라스크에 첨가했다. 1M 염산 용액(BDH, UK)을 사용하여 용액을 pH 3.4로 조정하고, WFI를 사용하여 플라스크 함량을 250 ml로 조정했다.
최종 산물은 염산 부프레노르핀 4.3 mg/ml(부프레노르핀 4 mg/ml에 해당), 글루탐산 키토산 5 mg/ml, 폴록사머 188 100 mg/ml, 덱스트로스 50 mg/ml, 및 염화 벤즈알코늄 0.15 mg/ml을 함유한 투명한 무색 용액이었다. 최종 용액의 삼투성은0.60 osmol/kg이었다.
단일 투여용 비측 분무 장치(Pfeiffer, Germany)에 용액을 채웠다. 각 장치를 123 ㎕의 액체로 채웠다. 장치를 작동시켜 부프레노르핀 400 ㎍, 키토산 0.5 mg, 및 폴록사머 188 10 mg을 함유한 액체 100 ㎕의 투여량을 전달했다.
실시예 6: 부프레노르핀(1 mg/ml), 키토산, 및 폴록사머를 함유한 비측 투여용 용액
실시예 5에 따라서, 글루탐산 키토산, 폴록사머 188, 및 염화벤즈알코늄을 함유한 용액을 제조했다. 염산 부프레노르핀 269 mg 및 만니톨(Sigma, UK) 12.5 g을 부피측정 플라스크에 첨가했다. 키토산/폴록사머 용액 및 40 ml의 추가 WFI를 플라스크에 첨가했다. 1M 염산 용액을 사용하여 용액의 pH를 pH 3.6으로 조정하고, WFI를 사용하여 플라스크 함량을 250 ml로 조정했다.
최종 산물은 염산 부프레노르핀 1.08 mg/ml(부프레노르핀 1 mg/ml에 해당), 글루탐산 키토산 5 mg/ml, 폴록사머 188 100 mg/ml, 만니톨 50 mg/ml, 및 염화 벤즈알코늄 0.15 mg/ml을 함유한 투명한 무색 용액이었다.
상기 용액 123 ㎕를 단일 투여용 비측 분무 장치(Pfeiffer, Germany)에 채웠다. 장치를 작동시켜 부프레노르핀 100 ㎍, 키토산 0.5 mg, 및 폴록사머 188 10 mg을 함유한 액체 100 ㎕의 투여량을 전달했다.
용액 4 ml을 5 ml 들이 유리병에 채웠다. Pfeiffer 100 ㎕ 비측 분무 펌프 및 발동기를 병에 부착했다. 최초에, 펌프는 부프레노르핀 100 ㎍을 함유한 용액 100 ㎕를 분배했다.
실시예 7: 부프레노르핀-펙틴 용액의 매개변수 변경의 효과
일반적인 방법
용액의 외관, pH(Mettler MP230 pH 측정계), 및 삼투성(Osmomat 030 빙결 삼투계)을 측정했다.
용액의 점도는 Brookfield 콘 앤드 플레이트 유동계를 사용하여 측정했다. 주어진 결과는 용액의 점도에 적당한 3개의 회전 속도에서의 측정치 평균값이다.
Pfeiffer 반복 투여용 비측 분무 장치(표준 노즐, 0.1 ml 펌프, Cat. No. 62897)로부터의 분무 특징은 이미지 분석을 사용한 연기 각도의 측정에 의해서 평가했다. 주어진 결과는 4회 측정치(한 배향에서 2회 및 처음 배향에 대한 90°회전에서 2회)의 평균값이다.
포뮬레이션의 부프레노르핀 함량은 hplc로 측정했다.
표준 염화 칼슘 용액(9.44 mg/ml CaCl2·2H2O) 5 ml과 포뮬레이션 20 ml을 조절 혼합한 다음, 실온에 1시간 동안 둠으로써 겔을 제조했다. 각 겔의 구조, 균일성, 청정도, 및 이액현상(syneresis)의 증거에 대한 시각적 평가를 수행하고, 부가적으로 겔의 구조를 Stable Microsystems Texture Analyser로 검사했다. 결과(단일 측정치)는 강도(최대 침투력) 및 영역(총 겔 침투 정도)에 관해서 나타냈다.
외관, 용액/겔화 성질, 및 분무 특징에 미치는 펙틴 농도의 효과
1. 방법
염산 부프레노르핀(107.5 mg) 및 무수 덱스트로스(1.25 g)를 25 ml 들이 부피측정 플라스크에서 적당한 양의 펙틴과 함께 물 18 내지 20 ml 내에 교반시키고, 이 혼합물을 철야로 또는 용액이 형성될 때까지 교반시켰다. 그 다음, 물로 혼합물을 25 ml까지 만들어, 부프레노르핀 4 mg/ml, 덱스트로스 50 mg/ml, 및 펙틴 1, 5, 10, 20, 30, 40 또는 80 mg/ml을 함유한 용액을 부여한 뒤, pH, 외관, 삼투성, 점도를 측정했다. 부가적으로, Pfeiffer 반복 투여용 비측 분무 장치(표준 노즐, 0.1 ml 펌프, Cat. No. 62897)로부터의 분무 특징을 이미지 분석을 사용한 연기 각도의 측정에 의해서 평가했다. 표준 염화 칼슘 용액(9.44 mg/ml CaCl2·2H2O) 5 ml과 포뮬레이션 20 ml을 조절 혼합한 다음, 실온에 1시간 동안 둠으로써 겔을 제조했다. 각 겔의 구조, 균일성, 청정도, 및 이액현상의 증거에 대한 시각적 평가를 수행하고, 부가적으로 겔의 구조를 Stable Microsystems Texture Analyser로 검사했다.
시험관내 방법을 사용하여 펙틴 포뮬레이션이 코 점막 표면에 접촉되었을 때 일어날 수 있는 겔화를 모의평가했다. 이는 각 포뮬레이션 2 ml을 동일한 부피의 모의 코 전해질 용액(SNES)(염화 나트륨 8.77 g/l, 염화 칼륨 2.98 g/l, 및 이수화 염화 칼슘 0.59 g/l을 함유)에 첨가하고 부드럽게 교반하는 것을 동반했다. 시각적 평가 전에 혼합물을 실온에서 1시간 동안 그대로 두었다.
2. 결과
펙틴 농도를 증가시키면, 용액은 점점 혼탁해지고, 삼투성 및 점도는 증가하며, 연기 각도는 감소했다(표 1). 펙틴 농도가 30 mg/ml일 때까지 농도와 연기 각도 사이에 우수한 상관관계가 수득되었다. pH는 펙틴 농도에 의해 유의적인 영향을받지 않았다.
칼슘 이온의 첨가 즉시, 펙틴은 5 내지 20 mg/ml 농도 범위에서 시각적으로 만족스러운 겔을 형성했다(표 2). 이 범위에서는 대응적으로 증가하는 겔 구조의 무결성이 두드러졌다. 보다 높은 펙틴 농도에서는, 겔의 균질성을 조절하기가 곤란하기 때문에 질감 분석 결과로부터 결론에 이르지 못하였고, 이액현상의 증가가 관찰되었다.
보다 낮은 칼슘 이온 농도(SNES)에서, 펙틴은 10 내지 20 mg/ml 범위에서는 이동성 겔을 생성했고, 이보다 높은 농도 범위에서는 강력하고 균질하지 않은 겔을 생성했다.
표 1. 염산 부프레노르핀(BPN·HCl) 4.3 mg/ml, 덱스트로스 50 mg/ml, 및 상이한 농도의 펙틴(Slendid 100)을 함유한 부프레노르핀 용액의 외관, pH, 삼투성, 점도, 및 분무 특징(연기 각도)
*N/M = 측정할 수 없음
표 2. 표준 염화 칼슘 용액과 혼합했을 때 BPN·HCl 4.3 mg/ml, 덱스트로스 50 mg/ml, 및 상이한 농도의 펙틴(Slendid 100)을 함유한 부프레노르핀 용액의 겔화 성질
표 2a. SNES와 혼합했을 때 BPN·HCl 4.3 mg/ml, 덱스트로스 50 mg/ml, 및 상이한 농도의 펙틴(Slendid 100)을 함유한 부프레노르핀 용액의 겔화 성질
염산 부프레노르핀의 용해도 및 겔화 성질에 미치는 pH의 효과
1. 방법
펙틴(Slendid 100)(20 mg/ml) 및 덱스트로스(50 mg/ml)를 함유한 원료 용액을 pH 3.0 내지 6.0 범위의 다양한 pH로 제조했다(pH 조정은 0.1M HCl 또는 0.1M 메글루민으로 했다). 그 다음, 각 용액 5 또는 25 ml 내에 과량의 염산 부프레노르핀을 18℃에서 철야로 교반시켰다. 각 혼합물을 0.2 ㎛ 폴리카르보네이트막 필터에 통과시킴으로써 포화 용액을 회수했다. 여과물내 염산 부프레노르핀의 농도는 hplc로 측정했다.
예비 실험에서는, 과량의 염산 부프레노르핀 첨가가 (비완충)용액의 pH를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 목적한 pH 범위 중 높은 쪽 말단의 용액을 제조하기 위해서, 0.1M HCl 또는 0.1M 메글루민을 사용하여 pH 4.5 내지 6.0 범위의 다양한 pH값으로 조정시킨, 펙틴(Slendid 100)(20 mg/ml) 및 덱스트로스(50 mg/ml)를 함유한 용액(5 ml)에 최소 과량의 염산 부프레노르핀을 첨가했다. 첨가한 과량의 염산 부프레노르핀의 양은 예비 실험 결과 및 염산 부프레노르핀에 대해 보고된 용해도 데이터(Cassidy et al., J. Controlled Release 25, 21-29, 1993)를 기초로 했다. 18℃에서 철야로 교반한 후, 용해되지 않고 남아 있는 약제가 있는지 확인하기 위해 혼합물을 검사한 다음, 각 혼합물을 0.2 ㎛ 폴리카르보네이트막 필터에 통과시킴으로써 포화 용액을 회수했다.
선택된 포뮬레이션에 대해서, 표준 염화 칼슘 용액(9.44 mg/ml CaCl2·2H2O) 5 ml과 포뮬레이션 20 ml을 조절 혼합한 다음, 실온에 1시간 동안 둠으로써 겔을 제조했다. 각 겔의 구조, 균일성, 청정도, 및 이액현상의 증거에 대한 시각적 평가를 수행하고, 부가적으로 겔의 구조를 Stable Microsystems Texture Analyser로 검사했다.
2. 결과
부프레노르핀은 4.4 이하의 pH에서 20 mg/ml 펙틴 + 50 mg/ml 덱스트로스를 함유한 수용액에 대해 약한 용해성(10 ng/ml 이상)이었다(표 3). 일반적으로, 용해도는 pH가 4.5 이상 증가할 때 감소했다(표 3a). 용액은 pH 4.5 내지 6.0에서 난용성(10 ng/ml 미만)이었다.
겔화 성질은 pH에 의해서(그러므로 부프레노르핀 농도에 의해서) 큰 영향을 받지 않는다(표 4).
표 3. 펙틴(Slendid 100) 20 mg/ml 및 덱스트로스 50 mg/ml을 함유한 용액에 대한 pH 3.2 내지 4.0 에서의 BPN·HCl 용해도
*부프레노르핀 유리 염기로서 표현함
표 3a. 펙틴(Slendid 100) 20 mg/ml 및 덱스트로스 50 mg/ml을 함유한 용액에 대한 pH 4.4 내지 5.3 에서의 BPN·HCl 용해도
*부프레노르핀 유리 염기로서 표현함
표 4. 표준 염화 칼슘 용액과 혼합했을 때 펙틴(Slendid 100) 20 mg/ml 및 덱스트로스 50 mg/ml을 함유한 용액에서의 BPN·HCl 겔화 성질에 미치는 pH의 효과
*여과 동안에 예상보다 많은 부피 손실이 있었기 때문에 감소된 부피(포뮬레이션 14 ml 및 CaCl2·2H2O 3.5 ml)를 사용했다.
염산 부프레노르핀의 점도, 분무 특징, 및 겔화 성질에 미치는 삼투성(덱스트로스 또는 만니톨 농도)의 효과
1. 방법
염산 부프레노르핀(107.5 mg) 및 펙틴(Slendid 100)(500 mg)을 25 ml 들이 부피측정 플라스크에서 적당한 양의 무수 덱스트로스 또는 만니톨과 함께 물 18 내지 20 ml 내에 교반시키고, 이 혼합물을 철야로 또는 용액이 형성될 때까지 교반시켰다. 그 다음, 물로 혼합물을 25 ml까지 만들어, 부프레노르핀 4 mg/ml, 펙틴 20mg/ml, 및 덱스트로스 15, 50, 87, 122, 157 또는 192 mg/ml(또는 만니톨 15, 50, 87, 122 mg/ml)을 함유한 용액을 부여한 뒤, pH, 외관, 삼투성, 점도를 측정했다. 부가적으로, Pfeiffer 반복 투여용 비측 분무 장치(표준 노즐, 0.1 ml 펌프, Cat. No. 62897)로부터의 분무 특징을 이미지 분석을 사용한 연기 각도의 측정에 의해서 평가했다. 표준 염화 칼슘 용액(9.44 mg/ml CaCl2·2H2O) 5 ml과 포뮬레이션 20 ml을 조절 혼합한 다음, 실온에 1시간 동안 둠으로써 겔을 제조했다. 각 겔의 구조, 균일성, 청정도, 및 이액현상의 증거에 대한 시각적 평가를 수행하고, 부가적으로 겔의 구조를 Stable Microsystems Texture Analyser로 검사했다.
2. 결과
덱스트로스 농도를 15 mg/ml에서 50 mg/ml로 증가시키면, 비측 분무 장치로부터의 분무 특징은 점도의 증가와 관련된 연기 각도의 감소에 의해 나타나는 바와 같이 영향을 받는다: 50 mg/ml 이상의 덱스트로스에서 좁은 연기가 일관적으로 수득되었다(표 5). 만니톨 농도를 증가시키면, 약간의 점도 증가 및 약간의 연기 각도 감소가 나타났다(표 6).
겔 구조는 덱스트로스 농도를 증가시킬 때 약간 약해질 수 있다. 이는 시각적 평가에 의해서는 나타났지만 질감 분석 결과로부터는 결론에 이르지 못하였다(표 7).
겔 구조는 보다 높은 만니톨 농도에서 영향을 받았다. 시각적 평가 및 질감 분석은 덜 균일하고 보다 약한 겔이 생성되었음을 나타냈다(표 8).
표 5. 다양한 농도의 덱스트로스를 함유한 4.3 mg/ml BPN·HCl / 20 mg/ml 펙틴(Slendid 100) 용액의 삼투성, 점도, 및 분무 특징
표 6. 다양한 농도의 만니톨을 함유한 4.3 mg/ml BPN·HCl / 20 mg/ml 펙틴(Slendid 100) 용액의 삼투성, 점도, 및 분무 특징
*용해되지 않음
표 7. 다양한 농도의 덱스트로스를 함유한 4.3 mg/ml BPN·HCl / 20 mg/ml 펙틴(Slendid 100) 용액의 겔화 성질
표 8. 표준 염화 칼슘 용액과 혼합했을 때 다양한 농도의 만니톨을 함유한 4.3 mg/ml BPN·HCl / 20 mg/ml 펙틴(Slendid 100) 용액의 겔화 성질
부프레노르핀 용해도에 미치는 덱스트로스 및 만니톨 농도의 효과
1. 방법
펙틴(Slendid 100)(20 mg)을 함유한 용액을 pH 3, 4, 5, 및 6으로 제조했다(pH 조정은 0.1M HCl 또는 0.1M 메글루민으로 했다). 각 용액 5 ml에 0, 62.5, 125, 187.5 또는 200 mg의 무수 덱스트로스 또는 만니톨을 용해시켜, 각각 대략 0, 12.5, 25, 37.5 또는 50 mg/ml의 덱스트로스/만니톨 농도를 부여했다. 그 다음, 과량의 염산 부프레노르핀을 첨가하고 혼합물을 18℃에서 철야로 교반시켰다. 각 혼합물을 0.2 ㎛ 폴리카르보네이트막 필터에 통과시킴으로써 염산 부프레노르핀 포화 용액을 생성했다. 여과물내 염산 부프레노르핀의 농도는 hplc를 사용하여 측정했다.
2. 결과
펙틴 20 mg/ml을 함유한 수용액에서의 부프레노르핀 용해도는 측정된 pH 범위 전반에서 덱스트로스(표 9) 또는 만니톨(표 10) 농도에 의해 유의적인 영향을 받지 않았다.
표 9. 펙틴(Slendid 100) 20 mg/ml을 함유한 용액에서의 BPN·HCl 용해도에 미치는 덱스트로스 농도의 효과
*부프레노르핀 유리 염기로서 표현함
표 10. 펙틴(Slendid 100) 20 mg/ml을 함유한 용액에서의 BPN·HCl 용해도에 미치는 만니톨 농도의 효과
*부프레노르핀 유리 염기로서 표현함
음성 대조군 실험: 칼슘과 HM(고 메톡시기) 펙틴(20 mg/ml Genu[상표명] 펙틴[밀감속] USP-H형) 용액 혼합의 효과
점막 표면에 약제를 유지시키기에 적절한 펙틴은 낮은 에스테르화 정도를 가지며("저 메톡시기" 또는 "LM" 펙틴으로도 지칭함), 수용액에서는 점액에서 발견되는 이온, 구체적으로는 2가 이온, 특히 칼슘의 존재하에 겔을 형성할 것이다. 음성대조군으로서, "고 메톡시기" 펙틴의 용액을 제조하여 칼슘 이온을 함유한 용액과 혼합했다.
1. 방법
염산 부프레노르핀(107.5 mg), 무수 덱스트로스(1.25 g), 및 펙틴(Genu 펙틴[밀감속] USP-H형; CP Kelco, Lille Skenved, Denmark)(500 mg)을 25 ml 들이 부피측정 플라스크에서 물 18 내지 20 ml 내에 철야로 또는 용액이 형성될 때까지 교반시켰다. 그 다음, 물로 혼합물을 25 ml까지 만들어, 부프레노르핀 4 mg/ml, 펙틴 20 mg/ml, 및 덱스트로스 50 mg/ml을 함유한 용액을 부여한 뒤, pH 및 삼투성을 측정했다. 포뮬레이션의 20 ml 분취량을 표준 염화 칼슘 용액(9.44 mg/ml CaCl2·2H2O) 5 ml과 혼합(조절된 조건하에)한 다음, 실온에 1시간 동안 두었다. 이어서 산물의 구조, 균일성, 및 청정도를 평가했다.
2. 결과
용액은 3.3의 pH 및 0.35 osmol/kg의 삼투성을 나타냈다. 용액을 9.44 mg/ml CaCl2·2H2O과 혼합했을 때, 불투명한 담황색 용액이 형성되었다. 용액은 실온에 1시간 동안 두었을 때도 겔이 되지 않았다.
실시예 8: 임상 연구
실시예 1, 3, 및 5의 비측내 투여용 부프레노르핀 포뮬레이션(포뮬레이션 A 내지 C) 및 1종의 시판중인 정맥내 투여용 부프레노르핀 포뮬레이션(상표명 Temgesic; 포뮬레이션 D)의 단위 투여량을 건강한 지원자에게 투여했다. 지원자에게 투여된 단위 투여량은 하기와 같았다:
- 비측내 투여된 포뮬레이션 A, B, 또는 C의, 부프레노르핀으로서 계산한 염산 부프레노르핀 800 ㎍; 및
- 포뮬레이션 D의, 부프레노르핀으로서 계산한 염산 부프레노르핀 400 ㎍의 단일 서방형 정맥주사.
투여는 무작위적 완전 교차 계획을 사용하여 12명의 건강한 지원자에게 수행하였다. 각 투여 사이는 적어도 7일 이상 분리되어 있다. 지원자들은 투여 전날밤에 금식할 것이 요구되었다. 피검자들은 각 투여량의 투여 전날 저녁 임상실에 입실하여 각 연구 날짜에 대한 혈액 샘플을 채취할 때까지 임상실에 있었다. 혈액 샘플은 각 투여량 투여후 24시간까지의 규칙적인 간격으로 채취했다. 지원자들은 24시간의 모든 연구 과정이 완료된 후 임상실에서 퇴실했다. 각 투여 사이에 적어도 7일의 세정 기간이 있었다.
각 투여 계획의 약물동력학을 평가했다. 결과는 도 1 내지 3에 나타냈다. 3가지 비측내 투여용 용액은 모두 유사한 약물동력학적 프로파일을 나타냈다. Cther은 각 포뮬레이션에서 5 내지 10분 내에 도달되었고, Cmax는 20분 내에 도달되었다. 데이터로부터, 초기 혈장 피크는 정맥내 투여에 비해 비측내 투여용 포뮬레이션에서 무딘 것을 알 수 있었다. 이는 포뮬레이션 A에서 가장 현저하게 나타났다. 3가지 비측내 투여용 용액 모두 높은 생체이용률을 부여했다(표 11).
표 11. 설하 투여용 정제 및 부프레노르핀의 덱스트로스 포뮬레이션에 대해 발표된 데이터와 비측내 투여용 부프레노르핀에 대한 임상 연구 데이터로부터 유도된 핵심 약물동력학적 매개변수의 비교
부프레노르핀으로서 계산한 포뮬레이션 A의 400 ㎍ 비측내 투여량에 대한 약물동력학 프로파일을 포뮬레이션 A의 800 ㎍ 투여량에 대한 데이터로부터 산정했다. 이 프로파일은 도 4에 나타냈다. 도 4에는 또한 정맥내 투여했던 포뮬레이션 A의 400 ㎍ 투여량에 대한 약물동력학적 프로파일도 나타냈다.

Claims (50)

  1. 부프레노르핀(buprenorphine) 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml 및 50% 미만의 에스테르화 정도를 갖는 펙틴 5 내지 40 mg/ml을 함유하고; 3 내지 4.2의 pH를 가지며, 2가 금속 이온이 실질적으로 존재하지 않고, 코 점막 상에서 겔인, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  2. 제1항에 있어서, 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르가 0.5 내지 8 mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  3. 제2항에 있어서, 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르가 부프레노르핀으로서 계산한 1 내지 6 mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염산 부프레노르핀을 함유한 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 펙틴이 10 내지 30 mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 펙틴이 10 내지 35%의 에스테르화 정도를 갖는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 3.5 내지 4.0인 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, pH를 염산으로 조정하는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제를 함유한 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  10. 제9항에 있어서, 보존제로서 페닐에틸 알콜 및 히드록시벤조산 프로필을 함유한 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 0.35 내지 0.5 osmol/kg의 삼투성을 갖는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 장성(tonicity) 조정제로서 덱스트로스를 함유한 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  13. 3.5 내지 4.0의 pH를 가지고, 2가 금속 이온이 실질적으로 존재하지 않으며,
    (a) 부프레노르핀으로서 계산한 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 1 내지 6 mg/ml,
    (b) 10 내지 35%의 에스테르화 정도를 갖는 펙틴 10 내지 40 mg/ml, 및
    (c) 장성 조정제로서의 덱스트로스를 함유한, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  14. 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르를 물에 용해시키는 단계; 상기 용액을 50% 미만의 에스테르화 정도를 갖는 펙틴의 수용액과 혼합시킴으로써, 혼합된 용액이 부프레노르핀 또는 이것의 상기 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml 및 펙틴 5 내지 40 mg/ml을 함유하도록 하는 단계; 및 필요하다면 용액의 pH를 3 내지 4.2의 값으로 조정하는 단계를 포함하는, 제1항에 정의한 바와 같은 수용액의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제조한 용액을 비측 전달 장치에 도입하는 것을 특징으로 하는 수용액 제조 방법.
  16. (a) 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml,
    (b) 키토산 0.1 내지 20 mg/ml, 및
    (c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.1 내지 15 mg/ml을 함유하고, 3 내지 4.8의 pH를 갖는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  17. 제16항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 3000 내지 6000 cps의 겉보기 점도를 가지며, 0.1 내지 15 mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  18. 제17항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 0.5 내지 10 mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  19. (a) 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml,
    (b) 키토산 0.1 내지 20 mg/ml, 및
    (c) 일반식 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로서, 여기서 a는 2 내지 130이고 b는 15 내지 67인 공중합체 50 내지 200 mg/ml을 함유하고, 3 내지 4.8의 pH를 갖는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  20. 제19항에 있어서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 80 내지 120mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 7,000 내지 15,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 a는 80이고 b는 27인 공중합체인 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 0.32 내지 0.4 osmol/kg의 삼투성을 갖는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르가 0.5 내지 8 mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  25. 제24항에 있어서, 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르가 부프레노르핀으로서 계산한 1 내지 6 mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  26. 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 염산 부프레노르핀을 함유한 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  27. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 키토산이 2 내지 10 mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  28. 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 키토산이 탈아세틸화 키틴의 생리학적 허용성 염인 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  29. 제28항에 있어서, 염이 글루탐산 키토산인 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  30. 제16항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 3.5 내지 4.0인 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  31. 제16항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, pH를 염산으로 조정하는 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  32. 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제를 함유한 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  33. 제32항에 있어서, 보존제가 염화 벤즈알코늄인 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  34. 제16항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 장성 조정제로서 덱스트로스를 함유한 것을 특징으로 하는, 비측내 투여에 적합한 수용액.
  35. 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르, 키토산, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물에 용해시킴으로써, 부프레노르핀 또는 이것의 상기 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml, 키토산 0.1 내지 20 mg/ml, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.1 내지 15 mg/ml을 함유한 용액을 제공하는 단계; 및 필요하다면 용액의 pH를 3 내지 4.8의 값으로 조정하는 단계를 포함하는, 제16항에 정의한 바와 같은 수용액의 제조 방법.
  36. 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르, 키토산, 및 일반식 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로서, 여기서 a는 2 내지 130이고 b는 15 내지 67인 공중합체를 물에 용해시킴으로써, 부프레노르핀 또는 이것의 상기 염이나 에스테르 0.1 내지 10 mg/ml, 키토산 0.1 내지 20 mg/ml, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 50 내지 200 mg/ml을 함유한 용액을 제공하는 단계; 및 필요하다면 용액의 pH를 3 내지 4.8의 값으로 조정하는 단계를 포함하는, 제19항에 정의한 바와 같은 수용액의 제조 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 제조한 용액을 비측 전달 장치에 도입하는 것을 특징으로 하는, 수용액 제조 방법.
  38. 제1항 내지 제13항 또는 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항의 수용액이 담긴 비측 전달 장치.
  39. 제38항에 있어서, 분무 장치인 것을 특징으로 하는 비측 전달 장치.
  40. 진통효과를 유도하는 데 사용하기 위한 비측 전달 장치 제조에서의, 제1항 내지 제13항 또는 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 수용액의 용도.
  41. 제1항, 제16항, 또는 제19항에 정의한 바와 같은 수용액을 비측내 투여하는 것을 포함하는, 필요한 환자에게서의 진통효과 유도 방법.
  42. 치료할 환자의 비강내 도입 즉시 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르를 혈류에 전달하여, 0.4 ng/ml 이상의 혈장내 치료적 농도 Cther를 30분 내에 생성하고 이를 적어도 2시간의 지속기간 Tmaint동안 유지하는, 통증의 치료를 위한 비측내 투여용 약제 제조에서의 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 및 전달제의 용도.
  43. 제42항에 있어서, 약제가 수용성인 것을 특징으로 하는 용도.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 전달제가 10 내지 35%의 에스테르화 정도를 갖는 펙틴인 것을 특징으로 하는 용도.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Cther이 0.4 내지 1 ng/ml이며 1 내지 15분 내에 생성되는 것을 특징으로 하는 용도.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Cmax가 1 내지 5 ng/ml이며 상기 약제를 치료할 환자의 비강에 도입한 후 10 내지 30분 내에 도달되는 것을 특징으로 하는 용도.
  47. 치료할 환자의 비강내 도입 즉시 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르를 혈류에 전달하여, 0.2 ng/ml 이상의 혈장내 치료적 농도 Cther를 30분 내에 생성하고 이를 적어도 2시간의 지속기간 Tmaint동안 유지하는, 진통효과를 유도하는 데 사용하기 위한 비측 전달 장치 제조에서의 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 및 전달제를 함유한 약학적 조성물의 용도.
  48. 치료할 환자의 비강내 도입 즉시 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르를 혈류에 전달하여, 0.2 ng/ml 이상의 혈장내 치료적 농도 Cther를 30분 내에 생성하고 이를 적어도 2시간의 지속기간 Tmaint동안 유지하는, 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 및 전달제를 함유하고 진통제로서 사용하기에 적합한 약학적 조성물.
  49. 부프레노르핀 또는 이것의 생리학적 허용성 염이나 에스테르 및 전달제를 함유한 약학적 조성물을 필요한 환자에게 비측내 투여함으로써, 상기 치료할 환자의 비강내 도입 즉시 부프레노르핀 또는 이것의 염이나 에스테르를 혈류에 전달하여, 0.2 ng/ml 이상의 혈장내 치료적 농도 Cther를 30분 내에 생성하고, 이를 적어도 2시간의 지속기간 Tmaint동안 유지하는 것을 포함하는, 상기 환자에게서의 진통효과 유도 방법.
  50. 제49항에 있어서, 부프레노르핀으로서 계산한 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염이나 에스테르 0.1 내지 0.6 mg의 단위 투여량을 비측내 투여하는 것을 특징으로 하는 진통효과 유도 방법.
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