MXPA04009055A - Formulacion que comprende buprenorfina. - Google Patents

Formulacion que comprende buprenorfina.

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Abstract

Formulaciones acuosas adecuadas para administracion intranasal que comprenden buprenorfina o una sal o ester fisiologicamente aceptable de la misma y (a) una pectina que tiene un grado de esterificacion de menos del 50%, (b) quitosan y un copolimero de polioxietileno-polioxipropileno (poloxameto) o (c) quitosan e hidroxipropilmetilcelulosa. Esas formulaciones pueden inducir una analgesia rapida y prolongada cuando son proporcionadas intranasalmente a un paciente. La buprenorfina o sal o ester o buprenorfina puede ser proporcionado a la corriente sanguinea para producir dentro de 30 minutos una concentracion terapeutica en plasma de buprenorfina, Cter, de 0.2 ng/ml o mayor la cual es mantenida durante un tiempo Tmant de al menos 2 horas.

Description

befare ihe expiraron of ilw lime limit for ameruiin? ihe For G??-lelier cotíes and other abbrevi iions. refer w ihe "GuiJ- claims and ¡o be republisheú ui ¡he eve.nl of receipt of a e Notes on Codes anJ Abbrevi ii ns" ppe rmg <it ihebes - rncTidmems . ninv f ih revuliir issue. of ¡he PCT ( ti eue. (8X> Dale ?G puhli uliun ?G (lie inlcrnuUunal scurch rcport: 31 Detember :U03 FORMULACION QUE COMPRENDE BUPRENORFINA Campo de la Invención La invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas de buprenorfina y sales y esteres fisiológicamente aceptables de la misma. Antecedentes de la Invención El término opioide (u opiáceo) define fármacos con propiedades similares a la de la morfina. Los opioides pueden ser subclasificados sobre la base de su especificidad por el receptor. Los opioides agonistas de Mu proporcionan analgesia intensa. Esos opioides pueden actuar de manera prolongada (por ejemplo, metadona) o actuar brevemente (por ejemplo remifentanil) . Los opioides agonistas/antagonistas mezclados (por ejemplo, butorfanol y buprenorfina) son agonistas parciales (el primero en los receptores mu y kappa y el último en el receptor mu) y pueden producir una analgesia de buena calidad. Ellos producen menos depresión y constipación respiratoria que los agonistas de mu altamente eficaces. La buprenorfina (CAS RN 52485-79-7 ; [5 -7a (S) -17- (Ciclopropilmetil) -a- (1, 1-dimetiletil) -4 , 5-epoxi-18 , 19-dihidro-3 -hidroxi-6-metoxi-a-metil-6 , 14-etenomorfinan-7-metanol) tiene la fórmula: Ref: 158662 El clorhidrato también es activo (CAS RN 53152-21-9) . La buprenorfina es un derivado altamente lipofilico de la tebaina. Este es un agonista de mu parcial y media la analgesia en el receptor opioide de mu. La buprenorfina produce un efecto analgésico máximo similar al de los agonistas de mu completos como la morfina en modelos animales de dolor y, aunque puede tener un efecto máximo en ciertos tipos de dolor en el hombre, se ha demostrado que produce una analgesia de buena calidad de eficacia similar a la de la morfina en la mayoría de las situaciones clínicas incluyendo el dolor severo. Una propiedad inusual de la buprenorfina observada en estudios in vitro es su muy lenta velocidad de disociación de su receptor. Como una clase, los opioides están asociados con numerosos efectos laterales indeseables, incluyendo la depresión respiratoria, naúsea, vómito, mareo, falta de claridad mental, disforia, prurito, constipación, incremento de la presión del tracto biliar, retención urinaria e hipotensión. El desarrollo de tolerancia y el riesgo de 3 dependencia química y' abuso son problemas adicionales. Sin embargo, es inusual que la buprenorfina exhiba un efecto máximo bajo de depresión respiratoria y también una curva de respuesta a la dosis en forma de campana donde el efecto se incrementa primero con dosis más grandes, alcanza un máximo y entonces disminuye cuando la dosis se incrementa aún más, lo cual lo hace un fármaco más seguro que la morfina, donde la depresión respiratoria finalmente conducirá a la muerte. La buprenorfina también ha mostrado tener una menor incidencia de otros efectos laterales como la constipación en el hombre, y tiene un potencial de abuso más bajo que los agonistas de mu completos. La buprenorfina ha sido administrada vía las rutas intravenosa, intramuscular y sublingual a sujetos humanos. Existen reportes limitados de la administración nasal. Eriksen et al, J. Pharm. Pharmacol . 41, 803-805, 1989 reporta la administración a voluntarios humanos de rocío nasal . El rocío consistió de 2 mg/ml de clorhidrato de buprenorfina disuelto en dextrosa al 5% y el pH de la solución fue ajustado a pH 5. La WO 90/09870 describe una composición para la administración a la mucosa que comprende un compuesto farmacológicamente activo y una sustancia policatiónica como DEAE-dextran o quitosán. La WO 98/47535 describe una composición farmacéutica líquida de un solo componente para la administración a una superficie mucosa. La composición 4 comprende un agente terapéutico, una pectina con un bajo grado de esterificación y un portador acuoso que gelifica o puede ser adaptado para gelificar en el sitio de aplicación. Ni la WO 90/09780 ni la WO 98/47535 mencionan a la buprenorfina. Sumario de la Invención Han sido ideadas formulaciones mejoradas de buprenorfina para administración nasal. Puede ser lograda una absorción rápida de la buprenorfina a través de la mucosa nasal hacia el plasma, lo cual da como resultado aparición rápida de analgesia. Además, el tiempo de permanencia de la buprenorfina en la cavidad nasal puede incrementarse, lo cual da como resultado una analgesia prolongada. De este modo puede ser mejorado el perfil de absorción de la buprenorfina en la circulación sistémica mediante el uso de la formulación. En consecuencia, la presente invención proporciona: (1) una solución acuosa adecuada para la administración intranasal, la cual comprende de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma y de 5 a 40 mg/ml de una pectina que tiene un grado de esterificación de menos del 50%; solución la cual tiene un pH de 3 a 4.2, está sustancialmente libre de iones metálicos divalentes y gelifica sobre la mucosa nasal; (2) una solución acuosa adecuada para la administración intranasal, la cual comprende: (a) de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster 5 fisiológicamente aceptable de la misma, (b) de 0.1 a 20 mg/ml de quitosán, y (c) de 0.1 a 15 mg/ml de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) ; solución la cual tiene un pH de 3 a 4.8 ; y (3) una solución acuosa adecuada para la administración intranasal, la cual comprende: (a) de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, (b) de 0.1 a 20 mg/ml de un quitosán, y (c) de 50 a 200 mg/ml de un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno de la fórmula general HO(C2H40}a (C3H60)b (C2H40)aH donde a es de 2 a 130 y b es de 15 a 67; solución la cual tiene un pH de 3 a 4.8. Una solución preferida de la invención tiene un pH de 3.5 a 4.0, está sustancialmente libre de iones metálicos divalentes y comprende: (a) de 1 a 6 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, calculado como buprenorfina; (b) de 10 a 40 mg/ml de una pectina que tiene un grado de esterificación de 10 a 35%, y (c) dextrosa como un agente para ajustar la tonicidad. La invención también proporciona: 6 - un proceso para la preparación de . la solución (1), el cual comprende disolver la buprenorfina o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma en agua; mezclar la solución restante con una solución en agua de una pectina que tenga un grado de esterificación de menos de 50%, de modo que la solución mezclada comprenda de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o la sal o éster de la misma y de 5 a 40 mg/ml de pectina; y ajustar el pH de la solución a un valor de 3 a 4.2 si se desea; - un proceso para la preparación de la solución (2) , el cual comprende disolver la buprenorfina o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma, un quitosán y HPMC en agua para proporcionar una solución que comprenda de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o la sal o éster de la misma, de 0.1 a 20 mg/ml de quitosán y de 0.1 a 15 mg/ml de HPMC; y ajustar el pH de la solución a un valor de 3 a 4.8 cuando se desee; - un proceso para la preparación de la solución (3) , el cual comprende disolver la buprenorfina o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma, un quitosán y un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno de la fórmula general HO(C2H40)a (C3H60) b (C2H40) aH donde a es de 2 a 130 y b es de 15 a 67, en agua para proporcionar una solución que comprenda de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o la sal o éster de la misma, de 0.1 a 20 mg/ml de un quitosán y de 50 a 200 mg/ml del copolímero de polioxietileno-polioxipropileno; y 7 ajustar el pH de la solución a un valor de 3 a 4 . 8 cuando se desee,- - un dispositivo de administración nasal cargado con una solución de la invención; - el uso de una solución de la invención para la manufactura de un dispositivo de administración nasal para usarse para inducir analgesia; - un método para inducir analgesia en un paciente que necesite de la misma, método el cual comprende administrar intranasalmente una solución de la invención al paciente. La invención permite una concentración terapéutica en plasma sanguíneo de buprenorfina, es decir una concentración de buprenorfina que produce alivio del dolor o disminución del dolor, lo cual se alcanza dentro de 3 0 minutos y se mantiene durante hasta 24 horas. El término Cter denota la concentración terapéutica en plasma sanguíneo. El término Tmant denota la duración durante la cual es mantenida la Cter . Adicionalmente , por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de buprenorfina o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma y un agente de liberación para la manufactura de un medicamento para administrarse intranasalmente para el tratamiento del dolor por lo que, tras la introducción en la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, la buprenorfina o sal o éster de la misma es llevada a la corriente sanguínea para producir dentro 8 de 30 minutos una concentración terapéutica en plasma Cter de 0.2 ng/ml o mayor la cual es administrada durante un. tiempo Tmant de al menos 2 horas . También se proporcionan : el uso de una composición farmacéutica la cual comprende buprenorfina o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma y un agente de liberación para la manufactura de un dispositivo de administración nasal para usarse para inducir analgesia por lo que, tras la introducción en la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, la buprenorfina o sal o éster de la misma es llevada a la corriente sanguínea para producir dentro de 30 minutos una concentración terapéutica en plasma Cter de 0.2 ng/ml o mayor, la cual es mantenida durante un tiempo Tmant de al menos 2 horas ; - una composición farmacéutica adecuada para usarse como un analgésico el cual comprende buprenorfina o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma y un agente de liberación por lo que, tras la introducción en la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, la buprenorfina o sal o éster de la misma es llevada a la corriente sanguínea para producir dentro de 30 minutos una concentración terapéutica en plasma Cter de 0.2 ng/ml o mayor, la cual es mantenida durante un -tiempo' Tmant de al menos 2 horas; - un método para inducir analgesia en un paciente que necesite de la misma, método el cual comprende administrar 9 intranasalmente al paciente una composición farmacéutica la cual comprende buprenorfina o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma y un agente de liberación por lo que, tras la introducción en la cavidad nasal del paciente a ser tratado, la buprenorfina o sal o éster de la misma es llevada a la corriente sanguínea para producir dentro de 30 minutos una concentración terapéutica en plasma Cter de 0.2 ng/ml o mayor la cual es mantenida durante un tiempo Tmant de al menos 2 horas . Breve Descripción de las Figuras Las Figuras 1 a 3 muestran los perfiles farmacocinéticos que fueron obtenidos cuando se administraron formulaciones de buprenorfina de acuerdo a la invención (Formulaciones A a C) intranasalmente a voluntarios sanos a una dosis de 800 µg de clorhidrato de buprenorfina, calculado como buprenorfina. Formulación A: solución de clorhidrato de buprenorfina-pectina . Formulación B: solución de clorhidrato de buprenorfina-quitosán/hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . Formulación C: solución de clorhidrato de buprenorfina-quitosán/poloxámero 188. También se muestra, para comparación, el perfil farmacociné ico que se obtuvo cuando se administró intravenosamente una solución comercial de clorhidrato de buprenorfina (Temgesic - marca comercial; Formulación D) a voluntarios sanos en el mismo estudio a una dosis de 400 g de clorhidrato de buprenorfina, calculado como buprenorfina. 10 La Figura 4 muestra un perfil farmacocinético para una dosis de 400 µ9 de Formulación A. Este perfil fue calculado a partir de los datos para la dosis de 800 µ9 de la Formulación A. El perfil farmacocinético para la dosis de 400 µ9 de Formulación D también es mostrado para su comparación. Descripción Detallada de la Invención Una primera solución farmacéutica de la invención consiste esencialmente de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma, de 5 a 40 mg/ml de una pectina que tiene un bajo grado de esterificación, en particular un grado de esterificación de menos del 50%, y agua. La sal de buprenorfina puede ser una sal de adición de ácido o una sal con una base. Las sales de adición de ácido adecuadas incluyen sales de clorhidrato, sulfato, metan sulfonato, estearato, tartrato y lactato. La sal de clorhidrato es la preferida. La concentración de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina es de 0.1 a 10 mg/ml, por ejemplo de 0.5 a 8 mg/ml. Las concentraciones preferidas son de 1 a 6 mg/ml, por ejemplo de 1 a 4 mg/ml calculadas como buprenorfina. Las soluciones adecuadas pueden contener buprenorfina o una sal o éster de buprenorfina en una cantidad de 1 mg/ml o 4 mg/ml, calculada como buprenorfina. La solución es proporcionada típicamente como un rocío nasal. Un rocío de 100 µ? de una solución que contiene de 1 a 11 4 mg/ml .de buprenorfiha o una sal o éster de buprenorfina, calculada como buprenorfina da como resultado de este modo una dosis clínica de 100 a 400 µg de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina, calculada como buprenorfina. Pueden ser dados dos de esos rocíos por ventanilla por tiempo de administración para proporcionar una dosis de hasta 4 x 400 es decir hasta 1600 µg/ de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina, calculada como buprenorfina. La pectina es un agente gelificante. La solución de la invención gelifica sobre las superficies mucosas de la cavidad nasal después de su liberación sin la necesidad de una fuente extraña de iones metálicos divalentes. La buprenorfina o sal o éster de buprenorfina que sea formulado con pectina es de este modo retenido durante más tiempo sobre las superficies del epitelio nasal. La liberación sostenida resultante de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina hacia la corriente sanguínea permite que se logre una analgesia prolongada. En consecuencia puede obtenerse una liberación mejorada de buprenorfina o una sal o éster de buprenorfina. También resulta una absorción rápida de la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina, lo cual conduce a una aparición rápida de la analgesia . Las soluciones de la invención contienen una pectina que tiene un grado de esterificación de menos del 50%. Una pectina es una sustancia polisacárida presente en las paredes 12 celulares de todos los tejidos de planta. Las pectinas comerciales generalmente se obtienen del extracto ácido diluido de la porción interna de la cáscara de frutas cítricas o de la pulpa de manzana. Una pectina contiene de ácidos poligalacturónicos parcialmente metoxilados. La proporción de entidades de ácido galacturónico en forma de metil éster representa el grado de esterificación (GE) . El término GE es bien comprendido por aquellos expertos en la técnica y puede ser presentado como el porcentaje de número total de grupos carboxilo que están esterificados, es decir cuatro de cinco grupos ácidos están esterificados esto representa un grado de esterificación del 80%, o como el contenido de metoxilo de la pectina. GE como se usa aquí se refiere al porcentaje total de grupos carboxilo que están esterificados . Las pectinas pueden ser clasificadas en categorías en aquellas que tienen un bajo grado de esterificación (baja metoxilación) o un alto grado de esterificación (alta metoxilación) . Una pectina de "bajo GE" o "DM" tiene un grado de esterificación inferior al 50% mientras que una pectina de "alto GE" o "AM" tiene un grado de esterificación del 50% o superior. Las propiedades gelificantes de las soluciones de pectina acuosa pueden ser controladas por la concentración de pectina, el tipo de pectina, especialmente el grado de esterificación de las unidades de ácido galacturónico, y la presencia de sales agregadas. 13 En la presente" invención son usadas pectinas de bajo GE. El mecanismo principal mediante el cual esas pectinas gelifican en solución acuosa es a través de la exposición a iones metálicos, como aquellos encontrados en el fluido de la mucosa nasal como se describe en la WO 98/47535. El grado de esterificación de la pectina usada en la invención es preferiblemente menor del 35%. El grado de esterificación puede, de este modo, ser del 10 al 35%, por ejemplo del 15 al 25%. Las pectinas de bajo GE pueden ser compradas comercialmente . Un ejemplo de una pectina de bajo GE es la SLE DID (marca comercial) 100, distribuida por CP Kelco (Lille Skenved) la cual tiene un grado de esterificación de aproximadamen e 15 a 25%. Una solución que contiene pectina de la invención no debe gelificar durante el almacenamiento. No deberá gelificar antes de la aplicación a la cavidad nasal. Por lo tanto debe estar sustancialmente libre de agentes que pudieran hacer que la solución gelifique. En particular, una solución de la invención debe estar sustancialmente libre de iones metálicos divalentes y especialmente iones calcio. El contenido de iones metálicos divalentes en la solución debe ser disminuido por lo tanto. Una solución de la invención puede contener, por lo tanto, una concentración despreciable de iones metálicos divalentes o no debe tener iones metálicos divalentes detectables . 14 Una pectina está presente en la solución de la invención a una concentración de 5 a 40 mg/ml, por ejemplo de 5 a 30 mg/ml. De manera más preferible, la concentración de pectina es de 10 a 30 mg/ml o de 10 a 25 mg/ml. La pectina y la concentración de pectina son seleccionadas de modo que la solución gelifique al ser proporcionada a la mucosa nasal. La solución gelifica sobre la mucosa nasal en ausencia de una fuente externa de iones metálicos divalentes, por ejemplo iones Ca2+. Una solución que contiene pectina de la invención tiene un pH de 3 a 4.2. Puede ser empleado cualquier pH dentro de este intervalo siempre que la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina permanezca disuelto en la solución. El pH puede ser de 3.2 a 4.0, por ejemplo de 3.5 a 4.0. Un pH particularmente adecuado de 3.6 a 3.8. El pH puede ser ajustado a un valor apropiado mediante la adición de un ácido fisiológicamente aceptable y/o amortiguador fisiológicamente aceptable. El pH puede, de este modo, ser ajustado únicamente por medio de un ácido mineral fisiológicamente aceptable o únicamente por medio de un ácido orgánico fisiológicamente aceptable. Se prefiere el uso de ácido clorhídrico. Puede estar presente cualquier conservador adecuado en la solución, en particular un conservador que evite la contaminación microbiana de la solución. El conservador puede ser cualquier conservador farmacéuticamente aceptable, por 15 ejemplo . alcohol feniletílico o hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno) o una de sus sales. El alcohol feniletílico y el propilparabeno o sal de propilparabeno son usados preferiblemente en combinación. El conservador debe ser compatible con los otros componentes de la solución y, en particular, no debe provocar la gelificación de la solución. Las soluciones pueden incluir un agente para ajustar la tonicidad como un azúcar, por ejemplo dextrosa, o un alcohol polihídrico, por ejemplo manitol . Una solución puede ser hipertónica, sustancialmente isotónica o hipotónica. Una solución sustancialmente isotónica puede tener una osmolalidad de 0.28 a 0.32 osmol/kg. Una solución exactamente isotónica es de 0.29 osmol/kg. La osmolalidad de la solución puede ser de 0.1 a 0.8 osmol/kg, como de 0.2 a 0.6 osmol/kg o preferiblemente de 0.3 a 0.5 osmol/kg. Por lo tanto puede estar presente una cantidad suficiente de un agente para ajustar la tonicidad, como dextrosa o manitol para lograr esas osmolalidades . Preferiblemente una solución contiene 50 mg/ml de dextrosa o manitol . Una solución que contiene pectina de la invención es preparada disolviendo buprenorfina o una sal o áster fisiológicamente aceptable de la misma en agua, típicamente Agua .para Inyecciones, y la solución resultante es mezclada con una solución de una pectina adecuada en agua, nuevamente típicamente Agua para Inyecciones. La cantidad de buprenorfina 16 o sal o.éster de la misma y la pectina son seleccionadas de modo que se disuelvan de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina y de 5 a 40 mg/ml de pectina en la solución mezclada. Puede ser disuelto un conservador o combinación de conservadors en la solución. El pH de la solución mezclada puede ser ajustado a un valor dentro del intervalo de 3 a 4.2 según se requiera. Preferiblemente, el pH es ajustado con ácido clorhídrico si se requiere el ajuste del pH. Pueden ser proporcionados otros componentes en solución en cualquier etapa conveniente. Por ejemplo, puede ser disuelta dextrosa o manitol en el agua en la cual esté siendo disuelta la buprenorfina o sal o éster de buprenor ina. Una solución estéril puede obtenerse usando materiales iniciales estériles y operando bajo condiciones estériles y/o usando técnicas de esterilización estándar como hacer pasar la solución final a través de un filtro esterilizante. De este modo puede proporcionarse una solución libre de pirógenos. La solución puede ser introducida en un dispositivo de liberación nasal, típicamente un dispositivo estéril. Si se requiere, antes de sellar el dispositivo, la solución puede ser protegida con un gas inerte como el nitrógeno para protegerla contra la oxidación. · Una segunda solución de la invención consiste esencialmente de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o una sal o 17 éster fisiológicamente aceptable de la misma, de 0.1 a 20 mg/ml de un quitosán, de 0.1 a 15 mg/ml de HPMC, y agua. Una tercera solución de la invención consiste esencialmente de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma, de 0.1 a 20 mg/ml de quitosán, de 50 a 200 mg/ml de un copolíméro de polioxietileno-polioxipropileno de la fórmula general HO (C2H40) a (C3H60) b (C2H40) aH donde a es de 2 a 130 y b es de 15 a 67, y agua. En cada caso, la sal de buprenorfina puede ser una sal de adición de ácido o una sal con una base. Las sales de adición de ácido adecuadas son como se mencionaron anteriormente. Ellas incluyen las sales de clorhidrato, sulfato, metan sulfonato, estearato, tartrato y lactato. La sal de clorhidrato es la preferida. La concentración de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina en cualquier solución es de 0.1 a 10 mg/ml, por ejemplo de 0.5 a 8 mg/ml. Las concentraciones preferidas son de 1 a 6 mg/ml, por ejemplo de 1 a 4 mg/ml. Las soluciones adecuadas pueden contener la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina a una concentración de 1 mg/ml a 4 mg/ml, calculada como buprenorfina. Cada solución es proporcionada típicamente como un rocío nasal. Un rocío de 100 µ? de una solución que contiene de 1 a 4 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster de buprenorfina, calculada como buprenorfina, da de este modo como resultado una dosis clínica de 100 a 400 µ de 18 buprenorfina o sal o' éster de buprenorfina, calculada como buprenorfina. Pueden darse dos de esos rocíos por ventanilla por tiempo de administración para proporcionar una dosis de hasta 4 x 400 es decir hasta 1600 µg de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina, calculada como buprenorfina. Un quitosán está presente en ambas soluciones. Los quitosán son polímeros catiónicos que tienen propiedades mucoadhesivas . La mucoadhesión es a través del resultado de una interacción entre la molécula de quitosán cargada positivamente y los grupos de ácido siálico cargado negativamente o mucina (Soane et al, Int. J. Pharm 178 , 55-65, 1999) . ' El término "quitosán" incluye a todos los derivados de la quitina, o poli-N-acetil-D-glucosamina, incluyendo todas las poliglucosaminas y oligomeros de materiales de glucosamina de diferentes pesos moleculares, en los cuales la proporción más grande de los grupos N-acetil han sido removidos a través de hidrólisis (desacetilación) . Preferiblemente, el quitosán es producido a partir de quitina por desacetilación hasta un grado de más del 40%, preferiblemente entre 50 y 98%, de manera más preferible entre 70% y 90%. El quitosán típicamente tiene un peso molecular de 4,000 Da o más, preferiblemente de 10,000 a 1,000,000 Da, de manera más preferible de 15,000 a 750,000 Da y de manera más preferible de 50,000 a 500,000 Da. 19 El quitosán puede de este modo ser una quitina desacetilada . Esta puede ser una sal fisiológicamente aceptable. Las sales fisiológicamente aceptables adecuadas incluyen sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable como las sales de nitrato, fosfato, lactato, citrato, clorhidrato y acetato. Las sales preferidas son el glutamato de quitosán y el clorhidrato de quitosán . El quitosán puede ser un derivado de una quitina desacetilada. Los derivados adecuados incluyen, pero no se limitan a, derivados de éster, éter u otros formados uniendo grupos acil y/o alquilo con los grupos hidroxi, pero no' los grupos amino, de una quitina desacetilada. Los ejemplos son 0- (alquil de Ci-6) éteres de quitina desacetilada y 0-acil esteres de quitina desacetilada. Los derivados también incluyen formas modificadas de una quitina desacetilada por ejemplo una quitina desacetilada conjugada con polietilen glicol . Los quitosánes de viscosidad baja y media adecuados para usarse en la presente invención pueden ser obtenidos de varias fuentes, incluyendo FMC Biopolymer, Drammen, Noruega; Seigagaku America Inc., MD; EUA; Meron (india) Pvt, Ltd., India; Vanson Ltd, VA, EUA; y AMS Biotechnology Ltd., RU. Los derivados adecuados incluyen aquellos que son descritos en Roberts, Chitan Chemistry, MacMillan Press Ltd., Londres 20 (1992). .Los compuestos de quitosán particularmente preferidos que pueden ser mencionados incluyen al "Protosan" (marca comercial) disponible de FMC Biopolymer, Drammen, Noruega. El quitosán es preferiblemente soluble en agua. Una solución acuosa de quitosán puede ser preparada disolviendo base de quitosán o un derivado de base de quitosán en un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable como el ácido clorhídrico, láctico, cítrico o glutámico o disolviendo una sal de quitosán en agua. El quitosán está presente en solución a una concentración de 0.1 a 20 mg/ml, por ejemplo de 0.5 a 20 mg/mol. Preferiblemente la solución contiene de 1 a 15 mg/ml, de manera más preferible de 2 a 10 mg/ml, de quitosán. Una concentración de quitosán de 5 mg/ml es particularmente adecuada . Puede ser empleada cualquier hidroxipropil- metilcelulosa (HPMC) . Están disponibles varios grados de HPMC. Por ejemplo, Dow Chemical Company produce una gama de polímeros de HPMC bajo la marca comercial Methocel . El grado y concentración de HPMC se eligen de modo que la solución de la invención tenga preferiblemente una viscosidad, a 25°C como medida por un viscosímetro de cono y placa (por ejemplo Brookfield) , en el intervalo de 1 a 200 cps, de manera más • preferible de 3 a 150 cps y, de manera más preferible, de 5 a 100 cps. 21 La producción de una solución que tenga una viscosidad particular dentro de la capacidad de un experto en la técnica y puede ser lograda, por ejemplo, usando una alta concentración de una HPMC de baja viscosidad o una baja concentración de HPMC de alta viscosidad. La HPMC usada en la solución de la invención es preferiblemente una que tiene una viscosidad aparente (medida como una solución al 2% en agua a 20°C) en el intervalo de 3000 a 6000 cps . La concentración de HPMC que tiene una viscosidad de 3000 a 6000 cps está en el intervalo de 0.1 a 15 mg/ml, preferiblemente de 0.5 a 10 mg/ml y de manera preferible de 1 a 5 mg/ml. El copolímero de polioxietileno-polioxipropileno ' típicamente tiene un peso molecular de 2500 a 18000, por ejemplo de 7000 a 15000. El copolímero es un copolímero de bloques de la fórmula general HO (C2H40) a (C3H60) b (C2H40) aH donde a es de 2 a 130 y b es de 15 a 67. El valor para a puede ser de 40 a 100, como de 60 a 90 o de 70 a 95. El valor de b puede ser de 20 a 40, como de 25 a 35. Esos copolímeros son conocidos como poloxámeros. Varios tipos diferentes de poloxámeros se encuentran comercialmente disponibles, de distribuidores . como BASF, y varían con respecto al peso molecular y las proporciones de unidades "a" de óxido de etileno y unidades "b" de óxido de propileno. Un poloxámero comercialmente disponible adecuado para usarse en 22 la presente, invención' es el poloxámero 188 el cual contiene estructuralmente 80 unidades "a" y 27 unidades "b" y tiene un peso molecular de 7680-9510 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, editor A.H. Kippe, tercera edición, Pharmaceutical Press, Londres, RU, 2000). Preferiblemente el poloxámero es el poloxámero 188. Cuando la solución contiene un poloxámero, el poloxámero está presente a una concentración en el intervalo de 50 a 200 mg/ml, preferiblemente de 65 a 160 mg/ml y de manera más preferible de 80 a 120 mg/ml. Una concentración preferida es de 100 mg/ml. Puede estar presente cualquier conservador adecuado en la solución, en particular un conservador que prevenga la contaminación microbiológica de la solución. El conservador debe ser compatible con los otros componentes de la solución. El . conservador puede ser cualquier conservador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un compuesto de amonio cuaternario como el cloruro de benzalconio. La solución tiene un pH de 3 a 4.8. Puede ser empleado cualquier pH dentro de este intervalo siempre que la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina permanezca disuelto en la solución. El pH puede ser de 3.2 a 4.2, por ejemplo de 3.2 a 4.0 ó 3.5 a 4.0. Un pH particularmente adecuado es de 3.6 a 3.8. El pH puede ser ajustado a un valor apropiado mediante la adición de un ácido fisiológicamente aceptable y/o 23 amortiguador fisiológicamente aceptable. El pH puede ser ajustado únicamente por medio de un ácido mineral fisiológicamente aceptable o únicamente por medio de un ácido orgánico fisiológicamente aceptable. El uso de ácido clorhídrico es el preferido. Puede ser incluido un agente para ajustar la tonicidad en la solución. El agente para ajustar la tonicidad puede ser un azúcar, por ejemplo dextrosa, o un alcohol polihídrico, por ejemplo manitol. Una solución puede ser hipertónica, sustancialmente isotónica o hipotónica. Por lo tanto puede estar presente una cantidad suficiente de un agente para ajustar la tonicidad como la dextrosa o el manitol para lograr la osmolalidad deseada. Preferiblemente una solución contiene 50 mg/ml de dextrosa o manitol. La osmolalidad de una solución que contiene quitosán y HPMC o un poloxámero puede ser de 0.1 a 0.8 osmol/kg, de 0.2 a 6.0 osmol/kg o, de manera preferible, de 0.32 a 0.4 osmol/kg.
Las soluciones también pueden contener otros ingredientes como un antioxidante, agente quelante u otro agente generalmente usado en preparaciones líquidas farmacéuticas. La solución puede ser una solución estéril. La solución que contiene quitosán y HPMC es preparada disolviendo buprenorfina o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma, un quitosán y HPMC en agua, típicamente Agua para Inyecciones. La cantidad de buprenorfina o sal o 24 éster de la misma se " selecciona de modo que se disuelvan de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina en la solución. También son proporcionadas las concentraciones requeridas de quitosán y HPMC. Puede ser disuelto un conservador en la solución. El pH de la solución puede ser ajustado a un valor dentro del intervalo de 3 a 4.8 cuando se requiera. Preferiblemente el pH es ajustado por medio de ácido clorhídrico. Una solución que contiene quitosán y un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno es preparado disolviendo buprenorfina o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma, un quitosán y el copolímero de polioxietileno-polioxipropileno en agua, típicamente Agua para Inyecciones. La cantidad de buprenorfina o sal o éster de la misma es seleccionada de modo que se disuelvan de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina en la solución. Son proporcionadas las concentraciones requeridas de quitosán y copolímero de polioxietileno-polioxipropileno . Puede ser disuelto un conservador en la solución. El pH de la solución puede ser ajustado a un valor dentro del intervalo de 3 a 4.8 cuando se requiera. Preferiblemente, el pH es ajustado por medio de ácido clorhídrico. Pueden ser proporcionados otros componentes en las soluciones en cualquier etapa conveniente. Por ejemplo, la dextrosa o el manitol pueden ser disueltos en agua en la cual 25 esté siendo disuelta' la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina. Una solución estéril puede ser obtenida usando materiales iniciales estériles y operando bajo condiciones estériles y/o usando técnicas de esterilización estándar como hacer pasar la solución final a través de un filtro estéril. De este modo puede proporcionar una solución libre de pirógenos. La solución puede entonces ser introducida e el dispositivo de liberación nasal, típicamente un dispositivo estéril. Si se requiere, antes de sellar el dispositivo, la solución puede ser adicionada con un gas inerte como el nitrógeno para protegerla contra la oxidación. Cada una de las tres soluciones de la invención son administradas intranasalmente a un paciente, para inducir analgesia. De este modo puede obtenerse una rápida aparición de la analgesia y una analgesia prolongada. Se proporciona una cantidad efectiva de buprenorfina o una sal o éster de la misma al paciente. Puede ser proporcionada una dosis unitaria a una ventanilla. De manera alternativa, puede ser proporcionada la mitad de una dosis o dos dosis a cada ventanilla cada tiempo de administración. La dosis dependerá de un número de factores incluyendo la edad y sexo del paciente, la naturaleza y grado del dolor a ser tratado y el periodo de tratamiento. Una dosis adecuada de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina es de 0.02 a 1.2 mg, como de 50 a 26 600 µ9 o de 100 a 400 µg, calculada como buprenorfina . Pueden ser empleadas dosis múltiples de una solución de acuerdo a la invención. Por ejemplo, la aparición rápida de la analgesia producida por la solución de la invención puede permitir la autotitulación de la analgesia por el paciente. El efecto analgésico de una dosis inicial pueden ser calibrado rápidamente y de manera confiable por el paciente y, si es insuficiente, puede ser suplementado inmediatamente por dosis adicionales (con frecuencia alternando entre cada ventanilla) hasta que se alcance el nivel de analgesia requerido. También pueden ser usadas dosis múltiples para extender el alivio del dolor. Por ejemplo, pueden ser indicadas de 2 a 4 dosis por día . Las soluciones de la invención pueden ser usadas para tratar una condición de dolor existente o para prevenir una condición de dolor. Puede ser aliviado un dolor existente. Las soluciones de la invención pueden ser usadas para tratar o manejar el dolor crónico o agudo, por ejemplo el manejo del dolor postoperativo (por ejemplo cirugía abdominal, cirugía de la espalda, corte de cesárea, reemplazo de cadera o reemplazo de rodilla) . Otros usos médicos incluyen: administración intranasal preoperativa de la solución de la invención; terapia o profilaxis conjunta con anestesia; analgesia postoperativa; el 27 manejo del dolor por trauma; el manejo de dolor de cáncer; el manejo de endometriosis ; el manejo de dolor inflamatorio; el manejo del dolor artrítico (incluyendo el dolor asociado con la artritis reumatoide y osteoartrítis) ; el manejo del dolor de espalda o lumbalgia; el manejo de dolor miocárdico (por ejemplo dolor isquémico o por infarto) ; el manejo del dolor dental; el manejo de dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética, neuralgia post herpética o neuralgia trigeminal) ; el manejo de cólicos (por ejemplo cólicos o cálculos renales) , cefaleas, migraña, fibromialgia o dismenorrea; el manejo de dolor incapacitante asociado con enfermedades malignas y no malignas; y el manejo del dolor procedural agudo (por ejemplo aspiración de médula ósea o punción lumbar) . Las soluciones de acuerdo a la invención pueden ser administradas a la cavidad nasal en formas incluyendo gotas o rocíos. El método de administración preferido es usar un dispositivo de rocío. Los dispositivos de rocío pueden ser de una sola dosis (unitaria) o sistemas de dosis múltiples, por ejemplo que comprendan una botella, bomba y accionador. Los dispositivos de rocío adecuados se encuentran disponibles de varias fuentes comerciales incluyendo Pfeiffer, Valois, Bespak y Becton-Dickinson. Como ya se mencionó, la rápida aparición de analgesia y analgesia prolongada puede ser lograda por medio de la 28 invención. El perfil "de liberación del analgésico que puede ser logrado puede evitar los valores de Cmax relativamente altos asociados con la administración intravenosa y también conducir a un índice terapéutico mejorado. La concentración pico en plasma de un analgésico que es alcanzado después de la administración es definida como la Cmax. La invención puede permitir la reducción o eliminación de algunos o todos los efectos laterales asociados con el analgésico. Cmax es típicamente de 1 a 5 ng/ml, por ejemplo de 1 a 4 ng/ml o de 1.5 a 3 ng/ml. La Cmax puede ser de 1 a 2 ng/ml, especialmente para dosis más bajas de buprenorfina . El tiempo al cual se alcanza Cmax (Tmax) es típicamente de 10 a 40 minutos después de la administración, por ejemplo de 10 a 30 minutos o de 15 a 25 minutos, como 15 a 20 minutos. En modalidades preferidas, el agente de liberación está adaptado para liberar el componente analgésico de modo que Cmax Copt . El término Copt es usado en relación a fármacos analgésico que exhiben una curva dosis-respuesta a la analgesia que está desplazada hacia la izquierda con respecto a la curva dosis-respuesta para los efectos laterales. El término define una concentración terapéutica en plasma, o intervalo de la misma que produce un alivio de dolor aceptable o alivio de dolor pero que no produce efectos laterales o produce efecto laterales los cuales son menores que aquellos asociados con concentraciones en plasma altas. 29 Preferiblemente', la solución de la invención permite que la buprenorfina o sal o éster de la misma sea liberada proporcionada de modo que se alcance una Cter de 0.2 ng/ml o mas, por ejemplo de 0.4 ng/ml o más, dentro de 30 minutos (por ejemplo, dentro de 0.5 a 20 minutos, como de 2 a 15 minutos o de 5 a 10 minutos) después de la introducción en la cavidad nasal. El término Cter define una concentración terapéutica en plasma o intervalo de la misma. De este modo el término es usado aquí para definir una concentración de un plasma sanguíneo (o intervalo de concentraciones en plasma) de la buprenorfina o sal o éster de la misma que produce alivio del dolor o disminución del dolor. La Cter puede ser de 0.4 a 5 ng/ml, por ejemplo de 0.4 a 1 ng/ml o 0.5 a 4 ng/ml o 0.8 a 2 ng/ml. La Tmant es típicamente de al menos '2 horas. El término Tmant define la duración de mantenimiento de la Cter después de la administración del analgésico. Por ejemplo, la Tmant puede ser de hasta 24 horas, 12 horas o hasta 6 horas, como de 2 a 4 ó 2 a 3 horas. Por medio de la invención, por lo tanto puede lograrse una Cter de 0.4 ng/ml dentro de 2 a 15 minutos y ser mantenida durante un periodo de tiempo Tmant de 2 a 4 horas. Un aspecto más de la invención se relaciona con el perfil farmacocinético que puede ser alcanzado. Mediante el uso de las soluciones de la invención, no solo puede lograrse una aparición rápida de la analgesia sino también que puede 30 ser como resultado uña analgesia prolongada. De manera más general, por lo tanto, la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina puede ser combinada con un agente de liberación en una formulación intranasal de modo que, tras la introducción en la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, la buprenorfina o sal o éster de la misma sea llevada a la corriente sanguínea para producir dentro de 30 minutos una concentración terapéutica en plasma Cter de 0.2 ng/ml o mayor que es mantenida durante un tiempo Tmant de al menos 2 horas. La buprenorfina es proporcionada por lo tanto en una formulación adecuada para la administración nasal en combinación con un agente de liberación. La formulación es típicamente una formulación líquida, especialmente una solución acuosa. De manera alternativa, la formulación puede estar en forma de. un polvo o microesferas . La sal de buprenorfina puede ser una sal de adición de ácido o una sal con una base. Las sales de adición de ácido adecuadas incluyen las sales de clorhidrato, sulfato, metansulfonato, estearato, tartrato y lactato. La sal de clorhidrato es la preferida. Cuando la formulación es una formulación líquida, la concentración de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina es de 0.1 a 10 mg/ml, por ejemplo de 0.5 a 8 mg/ml. Las concentraciones preferidas son de 1 a 6 mg/ml, por ejemplo de 1 a 4 mg/ml calculadas como buprenorfina. Las formulaciones adecuadas pueden contener buprenorfina o una sal o éster de 31 buprenorfina en una cantidad de 1 mg/ml o. 4 mg/ml, calculada como buprenorfina. El agente de liberación es seleccionado de modo que se obtenga una analgesia de aparición rápida y prolongada. El agente de liberación actúa para liberar o llevar la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina a la corriente sanguínea. De este modo, el agente de liberación actúa como un modificador de la absorción del analgésico y puede ser usado cualquiera de una amplia variedad de agentes de liberación siempre que se satisfaga este requerimiento funcional. El agente de liberación puede comprender un agente promotor de la absorción. Esos agentes promueven la absorción del componente analgésico hacia la corriente sanguínea. Ellos pueden actuar vía una variedad de mecanismos diferentes. Particularmente preferidos son los adhesivos mucosos. Esos adhesivos mantienen una asociación íntima entre la composición analgésica a granel y la mucosa nasal, para mejorar la absorción y extender el Tmant del componente analgésico. Ellos también pueden ser usados para hacer disminuir la Cmax analgésica, lo cual puede ser importante en aplicaciones donde se desea la minimización o eliminación de los efectos laterales . Los agentes promotores de la absorción adecuados incluyen polímeros catiónicos (particularmente quitosános) , agentes tensoactivos, ácidos grasos, agentes quelantes, 32 agentes . mucolíticos, "ciclodextrinas, dietilaminoetil-dextrano (DEAE-dextran; un derivado policatiónico de dextran) o combinaciones de los mismos. Particularmente preferidas son las pectinas que, como se describió anteriormente, tengan un grado de esterificación de menos del 50%, especialmente de 10 al 35%, y quitosános, también como se describió anteriormente.
Otros polímeros catiónicos además de los quitosános adecuados para usarse como agentes promotores de la absorción incluyen carbohidratos policatiónicos. Las sustancias policatiónicas preferiblemente tienen un peso molecular de al menos 10000. Ellas pueden estar en formulaciones líquidas a concentraciones de 0.01 a 50% p/v, preferiblemente de 0.1 a 50% p/v y de manera más preferible de 0.2 a 30% p/v. Los ejemplos de polímeros policatiónicos adecuados son poliaminoácidos (por ejemplo polilisina) , compuestos policuaternarios , protamina, poliamina, DEAE-imina, polivinilpiridina, politiodietil-aminoetileno, polihistidina, DEAE-metacrilato, DEAE-acrilamida, poli-p-aminoestireno, polioxetano, copolimetacrilatos (por ejemplo copolímeros de HPMA, N- (2-hidroxipropil) -metacrilamida) , GAFQUAT (véase por ejemplo la US 3,910,862) y poliamidoaminas . Los agentes tensoactivos adecuados para usarse de acuerdo con la presente invención son sales biliares (por ejemplo desoxicolato de sodio y colilsarcosina, un conjugado de N-acilo sintético de ácido cólico con sarcosina [N- 33 metilglicina] ) . También adecuados para usarse en la invención son los derivados de sales biliares (por ejemplo tauro dihidrofusidato de sodio) . También puede ser usado cualquiera de una amplia gama de tensoactivos no iónicos (por ejemplo polioxietilen- 9 lauril éter) , fosfolípidos y compuestos de lisofosfatidilo (por ejemplo, lisolecitina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilglicerol , lisofosfatidilserina y ácido lisofosfatídico) . También pueden ser empleados fosfolípidos solubles en agua (por ejemplo fosfatidilglicerol y fosfatidilcolinas de cadena corta) . La concentración de agentes tensoactivos usados de acuerdo a la invención varía de acuerdo a las propiedades fisicoquímicas de los agentes tensoactivos seleccionados, pero las concentraciones típicas están en el intervalo de 0.02 a 10% p/v. Los agentes tensoactivos particularmente preferidos para usarse como materiales promotores de la absorción son fosfolípidos y lisofosfatidas (producto de la hidrólisis de fosfolípido) , ambos de los cuales forman estructuras micelares. Cuando son usadas microesferas como agente de liberación, ellas son preparadas preferiblemente a partir de un material biocompatible que gelificará al contacto con la superficie mucosa. Se prefieren las microesferas sólidas sustancialmente uniformes. Se prefieren las microesferas de 34 almidón (reticulados si es necesario) . Las microesferas también pueden ser preparadas a partir de derivados de almidón, almidones modificados (como la amilodextrina) , gelatina, albúmina, colágeno, dextran y derivados de dextran, alcohol polivinilico, polilactido-co-glicolida, ácido hialuróncio y derivados de los mismos (como los bencil y etil esteres) , goma de gelano y derivados de los mismos (como los bencil y etil ésteres) y pectina y derivados de los mismos (como los- bencil y etil ésteres) . El término "derivado" cubre ínter alia ésteres y éteres de los compuestos originales, los cuales pueden ser funcionalizados (por ejemplo para incorporar grupos iónicos) . Puede usarse una amplia variedad de derivados de almidón comercialmente disponibles, incluyendo hidroxietil almidón, hidroxipropil almidón, carboximetil almidón, almidón catiónico, almidón acetilado, almidón fosforilado, derivados de succinato de almidón y almidones injertados. Los derivados de dextrano adecuados incluyen, dietilaminoetil -dextran (DEAE-dextran) , sulfato de dextran, sulfonatos de dextran metil-bencilamida, carboxilatos de dextran metil-bencilamida, carboximetil dextran, difosfonato dextran, dextran hidracida, palmitoildextran y fosfato de dextran . La preparación de microesferas para usarse de acuerdo a la invención puede ser llevada a cabo por procesos conocidos, 35 incluyendo los métodos de emulsión y separación de fases (véase por ejemplo Davis et al., (Eds) , "Microspheres and Drug Therapy" , Elsevier Biomedical Press, 1984, del cual las partes relacionadas con la preparación de microesferas se incorporan aquí como referencia) . Por ejemplo, las microesferas de albúmina pueden ser producidas usando el método de emulsificación agua en aceite donde la dispersión de albúmina en aceite es producida por homogeneización o agitación, con adición, si es necesario, de pequeñas cantidades de un agente tensoactivo apropiado. El tamaño de las microesferas es determinado en gran medida por la velocidad de agitación o las condiciones de homogeneización. La agitación puede ser proporcionada por un agitador de laboratorio sencillo o por dispositivos más sofisticados (como microfluidizadores u homogeneizadores) . Las técnicas de emulsificación también pueden ser usadas para producir microesferas (como se describe en las GB 1518121 y EP 223303) y para la preparación de microesferas de gelatina. Las microesferas proteináceas pueden ser preparadas por métodos de coacervación. Esos métodos incluyen la coacervación simple o compleja, así como las técnicas de separación de fases (usando solventes o soluciones electrolíticas) . Esos métodos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y los detalles pueden encontrarse en libros de texto estándar (por ejemplo Florence y Attwood, Physicochemical Principies of 36 Pharmacy.2da Ed. , MacMillan Press, 1988, Capítulo 8). Las microesferas pueden, de manera ventajosa, tener propiedades de liberación controladas, las cuales pueden ser conferidas por modificaciones de las microesferas (por ejemplo controlando el grado de reticulación o mediante la incorporación de excipientes que alteren las propiedades de difusión del componente analgésico) . De manera alternativa, las propiedades de liberación controlada pueden ser incorporadas explotando la química del intercambio iónico (por ejemplo el DEAE-dextran y el quitosán están cargados positivamente y pueden ser usados para una interacción de intercambio iónico con metabolitos que estén cargados negativamente . La cantidad máxima de componente analgésico que puede ser portada por las microesferas es la llamada capacidad de carga. Esta es determinada por las propiedades fisicoquímicas del componente analgésico y en particular su tamaño y afinidad por la matriz de las microesferas . Pueden ser logradas capacidades de carga alta cuando el analgésico sea incorporado en las microesferas durante la manufactura de la microesfera.
También pueden ser empleadas microcápsulas (las cuales pueden ser bioadhesivas y que también pueden exhibir propiedades de liberación controladas) como un agente promotor de la absorción de las composiciones de la invención. Esas microcápsulas pueden ser producidas por una variedad de 37 métodos.. La superficie de la cápsula puede ser inherentemente adhesiva o puede ser modificada por métodos de recubrimiento estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los materiales de recubrimiento adecuados incluyen polímeros bioadhesivos como el policarbofil , carbopol, DEAE-dextran, alginato, celulosa microcristalina, dextran, policarbofilos y quitosán) . Las formulaciones aceite en agua pueden proporcionar una liberación nasal efectiva de analgésicos que sean pobremente solubles en agua. En esas aplicaciones también puede ser reducida la irritación nasal. La fase oleosa de las emulsiones de la invención puede comprender un aceite hidroxilado, particularmente un aceite vegetal hidroxilado. Como se usa aquí el término aceite hidroxilado pretende cubrir cualquier aceite que contenga ácidos grasos hidroxilados . Los aceites hidroxilados preferidos son aceites vegetales hidroxilados, y un aceite vegetal hidroxilado preferido para usarse en la presente composición es el aceite de ricino. Como se usa aquí, el término "aceite de ricino" pretende incluir al aceite de ricino, aceite de Palma Christie, aceite de tangantargon y Neoloide (como se describe en Merck Index, 12va Edición, p. 311) , así como el aceite de Ricinus Zanzibarinus . El último tiene un alto contenido de glicéridos de ácido ricinoleico. De este modo, el aceite de 38 ricino .comprende glicéridos de ácido ricinoleico (un ácido hidroxigraso) . Cuando es usado aceite de ricino en la presente invención, este puede ser obtenido, de manera conveniente, por prensado en frío de la semilla de Ricinus Communis L. (familia: Euphorbiaceae) . La fase oleosa en las emulsiones de la invención puede constituir del 1 al 50% v/v de la emulsión. Una concentración preferida del aceite en emulsión preferida es del 10 al 40% v/v. Particularmente preferidas son las concentraciones de 20 a 30% v/v. Las composiciones en emulsión de la invención pueden ser preparadas usando métodos convencionales como la homogeneización de una mezcla de aceite y componente analgésico con una fase acuosa (opcionalmente junto con un agente estabilizador) . Puede ser usado cualquier dispositivo adecuado, incluyendo un dispositivo microfluidizador o ultrasónico, aunque los microfluidizadores son los preferidos para la producción a gran escala. Los estabilizadores adecuados para usarse en las emulsiones de la invención incluyen copolímeros de bloques que contienen un bloque de polioxietileno (es decir un bloque constituido de. entidades repetidas de óxido de etileno) . Un ejemplo de un estabilizador adecuado de este tipo es el Poloxamer" . Otros estabilizadores adecuados incluyen 39 emulsif oantes fosfolipídicos (por ejemplo lecitina de soya y huevo). Particularmente preferida es la lecitina de huevo Lipoide ?d?"11 (de Lipoid") , la cual contiene fosfatidilcolina y fosfatidil etanolina. Otros fosfolípidos adecuados incluyen los conjugados de fosfolípido-polietilen glicol (PEG) (véase por ejemplo Litzinger et al., Biochem Biophys Acta, 1190 (1994) 99-107) . Puede ser usada cualquier concentración adecuada de estabilizador/emulsificador, y esta específicamente cae dentro del intervalo de 0.1 a 10% p/v en la fase acuosa de la emulsión. Las concentraciones particularmente preferidas son de 1 a 5% p/v. La estabilidad de la emulsión puede ser mejorada mediante la adición de uno o más coemulsi icadores . Los coemulsificadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen ácidos grasos, ácidos biliares y sales de los mismos. Los ácidos grasos preferidos tienen más de 8 átomos de carbono, y particularmente preferido es el ácido oleico. De los ácidos biliares adecuados, el preferido es el ácido desoxicólico . Las sales preferidas adecuadas de los anteriores incluyen las sales de metales alcalinos (por ejemplo Na y K) . Pueden ser agregados coemulsificadores a una concentración de 1% p/v o menos sobre la fase acuosa. También pueden ser usados agentes amortiguadores en la composición. Por ejemplo, puede ser usado un amortiguador para 40 mantener, un pH que sea compatible con el fluido nasal, para preservar la estabilidad de la emulsión y/o para asegurar que el componente analgésico no pase de la fase oleosa de la emulsión a la fase acuosa. Estará claro a un experto en la técnica que también pueden ser agregados componentes adicionales á la emulsión, incluyendo agentes espesantes y gelificantes (como polímeros de celulosa, particularmente carboximetií celulosa de sodio, alginatos, gelanos, pectinas, polímeros de acrílico, agar-agar, goma de tragacanto, goma de xantana, hidroxietil celulosa, quitosán, así como copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno) . También pueden ser agregados agentes conservadors como parabenzoatos de metilo, alcohol bencílico y clorobutanol . El agente de liberación puede comprender un liposoma.
Los liposomas son vesículas microscópicas comprendidas de un componente acuoso rodeado por una bicapa fosfolipídica que actúa como una barrera de captura permeable . Son conocidas muchas clases diferentes de liposomas (véase Gregoriadis (ed.) en Liposome Technology, 2da edición, vol I-III, CRC Press, Boca Ranto, Fia., 1993). Algunos liposomas pueden proporcionar una liberación sostenida controlada del fármaco encapsulado. En esos sistemas, la velocidad de liberación del fármaco es determinada por las propiedades fisicoquímicas del liposoma. Los liposomas pueden ser diseñados para una aplicación 41 específica mediante la modificación del tamaño, composición y carga superficial para proporcionar la velocidad deseada de liberación del fármaco (véase Meisner D, et al: In Proceedings, 15th International Symposium on Controlled Reléase of Bioactive Materials. 15:262-263, 1988; Mezei M: In Drug Permeation Enhancement, Theory and Application. Hsieh DS (ed.): Marcel Dekker Inc., New York, 1993, pp 171-198; y Meisner D, et al: J Microencapsulation 6:379-387, 1989). De este modo, la encapsulación-liposoma puede actuar como un agente de liberación efectivo y seguro en las composiciones de la invención. La propiedad de liberación sostenida del producto liposomal puede ser regulada por la naturaleza de la membrana lipídica y por la inclusión de otros excipientes en la composición de los productos liposomales. La tecnología de liposomas actual permite una predicción razonable de la velocidad de liberación del fármaco sobre la base de la composición de la formulación de liposoma. La velocidad de liberación del fármaco depende principalmente de la naturaleza de los fosfolípidos, por ejemplo hidrogenado (-H) o no hidrogenado (-G) o la relación de fosfolípido/colesterol (a mayor esta relación, más rápida la velocidad de liberación) , las propiedades hidrofílicas/lipofílicas de los ingredientes activas y por el método de manufactura del liposoma. Los materiales y procedimientos para formar liposomas 42 son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen métodos de inyección de etanol o éter. Típicamente, el lípido es disuelto en un solvente y el solvente evaporado (con frecuencia bajo presión reducida) para producir una película delgada. La película es entonces hidratada con agitación. El componente analgésico es incorporado en la etapa de formación de la película lipídica (si es lipofílico) o en la fase de hidratación como parte de la fase de hidratación acuosa (si es hidrofílico) . Dependiendo de las condiciones de hidratación seleccionadas y las propiedades fisicoquímicas de los lípidos usados, los liposomas pueden ser vesículas lipídicas multilamelares (VLM) , vesículas lipídicas unilamelares (incluyendo vesículas unilamelares pequeñas (VUP) y vesículas unilamelares grandes (VUG) ) y liposomoas multivesiculares . Los componentes lipidíeos típicamente comprenden fosfolípidos y colesterol aunque los excipientes pueden comprender tocoferol, antioxidantes, agentes inductores de la viscosidad y/o conservadors . Los fosfolípidos son particularmente útiles, como aquellos seleccionados del grupo que consiste de fosfatidilcolinas, lisofosfatidilcolinas , fosfatidilcerinas , . fosfatidiletanolaminas, y fosfatidil inisitoles. Esos fosfolípidos pueden ser modificados usando, por ejemplo, colesteroles, estearilaminas , ácido esteárico y tocoferoles. 43 Las composiciones de la invención pueden comprender además otros excipientes adecuados, incluyendo por ejemplo diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservadors . Los diluentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa, aunque el almidón de maíz y el ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, aunque el agente lubricante, si está presente, generalmente será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco . Preferiblemente son usados excipientes como humectantes, agentes isotonizantes , antioxidantes, amortiguadores y/o conservadors. La formulación y dosis dependerá de si el analgésico va a ser usado en forma de gotas o como un rocío (aerosol) . De manera alternativa, pueden ser aplicadas suspensiones como ungüentos o geles a la cavidad nasal. Sin embargo, es sabido que las membranas de la mucosa nasal también son capaces de tolerar soluciones ligeramente hipertónicas. Si se desea una suspensión o gel en lugar de una solución, pueden ser usados vehículos oleosos o geles apropiados o pueden ser incluidos uno o más materiales poliméricos, los cuales, de manera deseable, sean capaces de conferir características bioadhesivas al vehículo. 44 Muchos otros * vehículos nasales farmacéuticamente aceptables serán evidentes a aquellos expertos . en la técnica. La elección de los vehículos adecuados dependerá de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal particular deseada, por ejemplo, si el fármaco a ser formulado en una solución nasal (para usarse como gotas o como un rocío) como una suspensión nasal, un ungüento nasal o un gel nasal. En otra modalidad, las formas de dosificación nasal son soluciones, suspensiones y geles, las cuales contiene una cantidad principal de agua (preferiblemente agua purificada) además del ingrediente activo. También pueden estar presentes cantidades menores de otros ingredientes como ajustadores de pH (por ejemplo una base como el NaOH) , agentes emulsificadores o dispersantes, agentes amortiguadores, conservadors , agentes humectantes y agentes gelificantes (por ejemplo metilcelulosa) . Las composiciones nasales de la invención pueden ser isotónicas, hipertónicas o hipotónicas. Si se desea, las composiciones nasales de liberación sostenida, por ejemplo geles de liberación sostenida, pueden ser preparados fácilmente, enfriando, preferiblemente, el fármaco deseado en una de sus formas relativamente insolubles, como la base libre o una sal insoluble . La composición de la presente invención puede ser ajustada, si es necesario, a aproximadamente la misma presión 45 osmótica que la dé los fluidos corporales (es decir isotónica) . Las soluciones hipertónicas pueden irritar las membranas nasales delicadas, mientras que las composiciones isotónicas no. La isotonicidad puede ser lograda agregando glicerol o un compuesto iónico a la composición (por ejemplo, cloruro de sodio) . Las composiciones pueden tener la forma de un equipo de partes, equipo el cual puede comprender la composición intranasal junto con instrucciones de uso y/o recipientes de dosis unitario y/o dispositivo de liberación nasal. Las composiciones de la invención permiten que la buprenorfina o sal o éster de la misma sea liberada o proporcionada de modo que se alcance una Cter de 0 . 2 ng/ml o más, por ejemplo de 0 . 4 ng/ml o más, dentro de 3 0 minutos (por ejemplo dentro de 0 . 5 a 2 0 minutos, como de 2 a 15 minutos o 5 a 1 0 minutos) después de la introducción en la cavidad nasal. El término Cter define la concentración terapéutica en plasma o intervalo de la misma. De este modo, el término es usado aquí para definir la concentración en plasma sanguíneo (o intervalo de concentraciones en plasma) de la buprenorfina o sal o éster de la misma que produce alivio del dolor o disminución del dolor. La Cter puede ser de 0 . 4 a 5 ng/ml, por ejemplo de 0 . 4 a 1 ng/ml o de 0 . 5 a 4 ng/ml o de 0 . 8 a 2 ng/ml. El Tmant es típicamente de al menos 2 horas. El término Tmant define la duración del mantenimiento de Ctez después de la 46 administración del análgésico. Por ejemplo, la Tmant puede ser de hasta 24 horas, hasta 12 horas o hasta 6 horas, como de 2 a 4 horas o 2 a 3 horas. Por medio de la invención, por lo tanto, puede ser alcanzada una Cter de 0.4 ng/ml dentro de 2 a 15 minutos y ser mantenida durante un periodo de tiempo Tmant de 2 a 4 horas . Como ya se mencionó, puede ser lograda una aparición rápida de la analgesia y una analgesia prolongada. El perfil de liberación de analgésico que puede ser alcanzado puede evitar los valores de Cmax relativamente altos asociados con la administración intravenosa y también conducir un índice terapéutico mejorado. La concentración pico en plasma dé un analgésico es alcanzada después de la administración y es definida como Cmax. La invención puede permitir la reducción o eliminación de algunos o todos los efectos laterales asociados con el analgésico. La Cmax es típicamente de 1 a 5 ng/ml, por ejemplo de 1 a 4 ng/ml , de 1.5 a 3 ng/ml . La Cmax puede ser de 1 a 2 ng/ml , especialmente para dosis más bajas de buprenorfina. El tiempo al cual se alcance 0^ (Tmax) es típicamente de 10 a 40 minutos después de la administración, por ejemplo de 10 a 30 minutos o 15 a 25 minutos, como 15 a 20 minutos. En modalidades preferidas, el agente de liberación es adaptado para liberar el componente analgésico de modo que Cmax = C0pf El término Copt es usado en relación a fármacos 47 analgésicos . que exhiben una curva dosis-respuesta a la analgesia la cual está desplazada a la izquierda con respecto a al curva dosis-respuesta para los efectos laterales. El término define una concentración terapéutica en plasma o intervalo de la misma que produce alivio de dolor aceptable o disminución del dolor pero que no produce efectos laterales o produce efectos laterales los cuales son menores que aquellos asociados con concentraciones en plasma más altas. Las composiciones de la invención son administradas intranasalmente a un paciente para inducir analgesia. Puede ser proporcionada una cantidad efectiva de buprenorfina o sal o éster de la misma al paciente. Como se mencionó anteriormente, puede ser proporcionada una dosis unitaria a una ventanilla. De manera alternativa, puede ser proporcionada la mitad de una dosis o dos dosis a cada ventanilla cada tiempo de administración. La dosis dependerá del número de factores incluyendo la edad y sexo del paciente, la naturaleza y grado del dolor a ser tratado y el periodo de tratamiento. Una dosis adecuada de buprenorfina o una sal o éster de la misma es de 0.02 a 1.2 mg, como de 50 a 600 µg o de 100 a 400 µg, calculada como buprenorfina. Pueden ser empleadas dosis múltiples de una composición de acuerdo a la invención. Por ejemplo, la aparición rápida de la analgesia producida por la solución de la invención puede 48 permitir, la . autotitulácion del analgésico por el paciente. El efecto analgésico de una dosis inicial puede ser calibrado o medido rápidamente de manera confiable por el paciente y, si es insuficiente, puede ser suplementado inmediatamente por dosis adicionales (con frecuencia alternando entre cada ventanilla) hasta que se alcance el nivel de analgesia requerido. También puede ser usadas dosis múltiples para extender el alivio del dolor. Por ejemplo, puede indicarse de 2 a 4 dosis por día. La composición de la invención puede ser usada para tratar una condición de dolor existente para prevenir que ocurra una condición de dolor. Un dolor existente puede ser aliviado. Las composiciones pueden ser usadas para tratar o manejar dolor agudo crónico, por ejemplo para el manejo de dolor post operativo (por ejemplo cirugía abdominal, cirugía de la espalda, corte de cesárea, reemplazo de cadera o reemplazo de rodilla) . Otros usos médicos han sido descritos más arriba. Cuando están en forma de una solución, las composiciones de acuerdo a la invención pueden ser administradas a la cavidad nasal en formas incluyendo gotas o aerosoles. El método de administración preferido es usando un dispositivo de rocío. Los dispositivos de rocío pueden ser sistemas de una sola dosis (unitaria) o dosis múltiples, por ejemplo que comprenden una botella, bomba y un accionador. Los 49 dispositivos de rocío" adecuados están disponibles de varias fuentes comerciales incluyendo Pfeiffer, Valois, Bespak y Becton-Dickinson . Cuando esté en forma de polvo o microesferas , puede ser empleado un dispositivo insuflador nasal. Esos dispositivos ya están en uso para sistemas de polvo comerciales que se pretende sirvan para aplicación nasal . El insuflador puede ser usado para producir una columna dispersa, fina de polvo seco o microesferas . El insuflador está provisto preferiblemente con medios para administrar una dosis predeterminada de la composición analgésica. El polvo o microesferas pueden estar contenidos en una botella o recipiente adaptado para ser usado con el insuflador. De manera alternativa, los polvos o microesferas pueden ser proporcionados en cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina) u otros dispositivos de una sola dosis adaptados para la administración nasal, en los cuales las modalidades de insuflador pueden comprender medios para romper y abrir la cápsula (u otro dispositivo de una sola dosis) . Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Ejemplo 1; Solución nasal que contiene buprenorfina (4 mg/ml) y pectina Se disolvieron 5 g de pectina (SLE DID (marca comercial) 100, CP Kelco, Dinamarca) agitando en aproximadamente 180 mi de agua para inyección (API) (Baxter, 50 RU) . Se. disolvieron 1075 mg de clorhidrato de buprenorfina (MacFarlan Smith, RU) y 12.5 g de dextrosa (Roquette) en solución de pectina. Se disolvieron 1.25 mi de alcohol feniletílico (R.C. Treat, RU) y 50 mg de hidroxibenzoato de propilo (Ñipa, RU) en la solución de pectina/buprenorfina . La solución fue ajustada a 250 mi usando API . Se agregó ácido clorhídrico 1M (BDH, RU) para ajustar el pH a 3.6 El producto final fue una solución ligeramente turbia de 4.3 mg/ml de clorhidrato de buprenorfina (correspondientes a 4 mg/ml de buprenorfina) , 20 mg/ml de pectina, 50 mg/ml de dextrosa, 5 µ? de alcohol feniletílico y 0.2 mg/ml de hidroxibenzoato de propilo. El pH de la solución fue 3.6, como se mencionó anteriormente. La osmolalidad de la solución fue de 0.46 osmol/kg. Se llenaron dispositivo de rocío nasal de una sola dosis (Pfeiffer, Alemania) con la solución. Cada dispositivo fue llenado con 123 µ? de líquido. El accionamiento del dispositivo liberó una dosis de 100 µ? del líquido que contenía 400 µg de buprenorfina y 2 mg de pectina. Ejemplo 2; Solución nasal que contiene buprenorfina (2 mg/ml) y pectina ' Se disolvieron 5 g de pectina agitando . en aproximadamente 180 mi de API. Se disolvieron 538 mg de clorhidrato de buprenorfina y 12.5 g de dextrosa en la solución de pectina. Se disolvieron 1.25 mi de alcohol 51 feniletílico y 50 mg de hidroxibenzoato. de propilo en la solución de pectina/buprenorfina . La solución se ajustó a 250 mi usando API . El producto final es una solución ligeramente turbia que contiene 2.16 mg/ml de clorhidrato de buprenorfina (correspondientes a 2 mg/ml de buprenorfina) , 20 mg/ml de pectina, 50 mg/ml de dextrosa, 5 µ?/ml de alcohol feniletílico y 0.2 mg/ml de hidroxibenzoato de propilo. Se llenaron 123 µ? de la solución anterior en un dispositivo de rocío nasal de una sola dosis Valois Monospray (Pfeiffer, Alemania) . El accionamiento del dispositivo liberará una dosis de 100 µ? del líquido con un contenido de 200 µg de buprenorfina y 2 mg de pectina. Ejemplo 3: Solución nasal que contiene buprenorfina (4 mg/ml), quitosán y HPMC Se dispersaron 0.75 g de HPMC (Methocel (marca comercial) E4M, Colorcon, RU) en aproximadamente 125 mi de agua para inyección (API) precalentada (70-80°C) (Baxter, RU) . La dispersión de HPMC fue agitada en un baño de hielo hasta que se formó una solución clara. Se disolvieron 1.25 g de glutamato de quitosán (Protosan (marca comercial) UPG213, Pronova, Noruega) en la solución de HPMC. Se dispersaron 75 mg de solución de cloruro de benzalconio al 50% p/p (Albright adn Wilson, RU) en 10 mi de API y se transfirieron con 40 mi adicionales de API a un matraz volumétrico de '250 mi. Se 52 transfirieron 1075 'mg de clorhidrato de buprenorfina ( acFarlan Smith, RU) y 12.5 g de dextrosa (Roquette, RU) al matraz volumétrico. Se agregaron la solución de quitosán/HPMC y 40 mi adicionales de API al matraz. La solución fue ajustada a pH 3.4 usando solución de ácido clorhídrico 1M (BDH, RU) y el contenido del matraz fue ajustado a 250 mi usando API . El producto final fue una solución incolora clara que contenía 4.3 mg/ml de clorhidrato de buprenorfina (correspondientes a 4 mg/ml de buprenorfina) , 5 mg/ml de glutamato de quitosán, 3 mg/ml de HPMC, 50 mg/ml de dextrosa y 0.15 mg/ml de cloruro de benzalconio. La osmolalidad de la solución final fue de 0.34 osmol/kg y la viscosidad,-, de acuerdo a lo medido usando un viscosímetro de cono y placa Brookfield CP70 fue de 84.7 cps a 2.5 rpm y 25°C. Fueron llenados dispositivos de rocío nasal de una sola dosis (Pfeiffer, Alemania) con la solución. Cada dispositivo fue llenado con 123 µ? de líquido. El accionamiento del dispositivo liberó una dosis de 100 µ? de líquido que contenía 400 µg de buprenorfina, 0.5 mg de quitosán y 0.3 mg de HPMC. En consecuencia, es proporcionada una dosis de 400 µg de buprenorfina por un solo rocío en una ventanilla. Es proporcionada una dosis de 800 µ9 por un solo rocío en cada ventanilla . 53 Ejemplo 4; Solución nasal que contiene buprenorfina (1 mg/ml), quitosan y HPMC Se preparó una solución que contenía HPMC, glutamato de quitosán y cloruro de benzalconio de acuerdo al Ejemplo 3. Se transfirieron 269 mg de clorhidrato de buprenorfina y 12.5 g de manitol (Sigma, RU) al matraz volumétrico. Se agregaron la solución de quitosán/HPMC y 40 mi adicionales de API al matraz. El pH de la solución es ajustado a pH 3.6 usando una solución de ácido clorhídrico 1M y el contenido del matraz ajustado a 250 mi usando API. El producto final es una solución incolora clara que contiene 1.08 mg/ml de clorhidrato de buprenorfina (correspondientes a 1 mg/ml de buprenorfina) , 5 mg/ml de glutamato de quitosán, 3 mg/ml de HPMC, 50 mg/ml de mannitol y 0.15 mg/ml de cloruro de benzalconio. Se llenaron 123 µ? de la solución anterior en un dispositivo de rocío nasal de una sola dosis (Pfeiffer, Alemania) . El accionamiento del dispositivo libera una dosis de 100' µ? de líquido con un contenido de 100 µg de buprenorfina, 0.5 mg de quitosán y 0.3 mg de HPMC. Son llenados 5 mi de la solución en una botella de vidrio de 10 mi. Son conectados una bomba de 100 µ? Valois VP7 y un accionador (Valois, Francia) a la botella. Cuando sea cebada, la bomba distribuirá 100 µ? de una solución con un contenido de 100 µg de buprenorfina. 54 Ejemplo .5; Solución nasal que contiene buprenorfina (4 mg/ml) , quitosán y poloxámero Se disolvieron 25 g de poloxámero (Lutrol (marca comercial) F-68, BASF, Alemania) agitando en 100 mi de agua para inyección (API) (Baxter, RU) a una temperatura de 2 a 8o. Se disolvieron 1.25 g de glutamato de quitosán (Protasan (marca comercial) UPG213, Pronova, Noruega) en la solución de poloxámero. Se dispersaron 75 mg de solución de cloruro de benzalconio al 50% p/p (Albright y Wilson, RU) en 10 mi de API y se transfirieron con 40 mi adicionales de API a un matraz volumétrico de 250 mi. Se transfirió 1075 mg de clorhidrato de buprenorfina (MacFarlan Smith, RU) y 12.5 g de dextrosa (Roquette, RU) al matraz volumétrico. Se agregaron la solución de quitosán/poloxámero y 40 mi adicionales de API al matraz. La solución fue ajustada a pH 3.4 usando solución de ácido clorhídrico 1M (BDH, RU) y el contenido del matraz se ajustó a 250 mi usando API. El producto final fue una solución incolora clara que contenía 4.3 mg/ml de clorhidrato de buprenorfina (correspondientes a 4 mg/ml de buprenorfina) , 5 mg/ml de glutamato de quitosán, 100 mg/ml de poloxámero 188, 50 mg/ml de dextrosa y 0.15 mg/ml de cloruro de benzalconio. La osmolalidad de la solución final fue de 0.60 Osmol/kg. Fueron llenados dispositivos de rocío nasal de una sola dosis (Pfeiffer, Alemania) con la solución. Cada dispositivo 55 fue llenado con 123 µ? del líquido. El accionamiento del dispositivo liberó una dosis de 100 µ? del líquido que contenía 400 µ9 de buprenorfina, 0.5 mg de quitosán y 10 mg de poloxámero 188. Ejemplo 6: Solución nasal que contiene buprenorfina (1 mg/ml), quitosán y poloxámero Se preparó una solución que contenía glutamato de quitosán, poloxámero 188 y cloruro de benzalconio de acuerdo al Ejemplo 5. Se transfirieron 269 mg de clorhidrato de buprenorfina y 12.5 g de manitol (Sigma, RU) al matraz volumétrico. Se. agregaron la solución de quitosán/poloxámero y 40 mi adicionales de API al matraz. El pH de la solución se ajustó a pH 3.6 usando ácido clorhídrico 1M y el contenido del matraz se ajustó a 250 mi usando API. El producto final es una solución incolora clara que contiene 1.08 mg/ml de clorhidrato de buprenorfina (correspondientes a 1 mg/ml de buprenorfina) , 5 mg/ml de glutamato de quitosán, 100 mg/ml de poloxámero 188, 50 mg/ml de manitol y 0.15 mg/ml de cloruro de benzalconio. Se llenaron 123 µ? de la solución anterior en un dispositivo de rocío nasal de una sola dosis (Pfeiffer, Alemania) . El accionamiento del dispositivo liberará una dosis de 100 µ? de líquido con un contenido de 100 µg de buprenorfina, 0.5 mg de quitosán y 10 mg de poloxámero 188. Se llenaron 4 mi de solución en una botella de vidrio 56 de 5 mi. Se conectó una bomba de rocío nasal de 100 µ? de Pfeiffer y un accionador a la botella. Cuando sea cebada, la bomba distribuirá 100 µ? de solución con un contenido de 100 µ? de buprenorfina . Ejemplo 7: Efectos de los diferentes parámetros de las soluciones de buprenorfina-pectina Métodos generales Se determinaron apariencia, pH (pH metro Mettler MP230) y osmolalidad (osmómetro crioscópico Osmomat 030) de las soluciones. La viscosidad de la solución fue , medida usando un Reómetro de Cono y Placa Brookfield. Los resultados dados son la media de determinaciones a tres velocidades de rotación apropiadas para la viscosidad de la solución. Las características de rocío del dispositivo de rocío nasal de dosis múltiples (boquilla estándar, bomba de 0.1 mi, No. de Cat . 62897) fueron evaluadas mediante la medición del ángulo de la columna usando análisis de imágenes. Los resultados dados son la media de cuatro determinaciones (dos a una orientación y dos a una rotación de 90° con respecto a la primera orientación) . El contenido de buprenorfina de las formulaciones fue determinado por CLAP. Los geles se prepararon mezclando de manera controlada 20 mi de la formulación con 5 mi de solución de cloruro de 57 calcio .estándar (9.44 mg/ml CaCl2.2H20) . antes de poner a reposar durante 1 hora a temperatura ambiente. Se condujo una evaluación visual de la escritura, uniformidad, claridad y evidencia de sinéresis de cada gel y, además, se examinó la estructura del gel con un Analizador de Textura de Microsistemas Estables (a partir de determinaciones únicas) expresada en términos de fuerza (fuerza de penetración máxima) y área (trabajo total de penetración del gel) . Efecto de la concentración, de pectina sobre la apariencia, propiedades de la solución/gel y características de rocío 1. Métodos Se agitaron clorhidrato de buprenorfina (107.5 mg) y dextrosa anhidra (1.25 g) en 18-20 mi de agua en un matraz volumétrico de 25 mi junto con una cantidad apropiada de pectina y la mezcla se agitó durante la noche o hasta que se formó una solución. La mezcla se llevó entonces a 25 mi con agua para dar una solución que contenía 4 mg/ml de buprenorfina, 50 mg/ml de dextrosa y 1, 5, 10, 20, 30, 40 u 80 mg/ml de pectina y se determinaron el pH, la apariencia, osmolalidad, viscosidad. Además, se evaluaron las características de rocío de un dispositivo de rocío nasal de dosis múltiple Pfeiffer (boquilla estándar, bomba de 0.1 mi. No. de Cat . 62897) midiendo el ángulo de la columna usando análisis de imágenes. Los geles se prepararon mediante el mezclado controlado de 20 mi de formulación con 5 mi de 58 solución, de cloruro " de calcio estándar (9.44 mg/ml de CaCl2.2H20) antes de poner a reposar durante 1 hora a temperatura ambiente. Se condujo una evaluación visual de la escritura, uniformidad, claridad y evidencia de sinéresis de cada gel, además, se examinó la estructura del gel con un Analizador de Textura de Microsistemas Estables. Se empleó un método in vi tro para simular la gelificación que puede ocurrir cuando la formulación de pectina entra en contacto con la superficie de la mucosa nasal. Este implicó la adición de 2 mi de cada formulación a un volumen igual de solución electrolítica nasal simulada (SNES) (comprendida de 8.77 g/l de cloruro de sodio, 2.98 g/l de cloruro de potasio y 0.59 g/l de dihidrato de cloruro de calcio) y agitando suavemente. Las mezclas se dejaron reposar durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la evaluación visual . 2. Resultados A medida que se incremente la concentración de pectina, las soluciones se vuelven cada vez más turbias, la osmolalidad y viscosidad se incrementan y el ángulo de la columna disminuye (Tabla 1) . Tuvo una relación excelente entre la concentración y el ángulo de la columna de hasta 30 mg/ml de pectina. El pH no fue afectado significativamente por la concentración de pectina. Tras la adición de iones calcio la pectina formada gelifica, visualmente de manera satisfactoria en el intervalo de concentración de 5-20 mg/ml (Tabla 2). De manera correspondiente se notó una mayor integridad en la estructura del gel sobre este intervalo. A concentraciones de pectina mayores que resultaron del análisis de textura fueron concluyentes debido a que la homogeneidad del gel es difícil de controlar y se observó un incremento en la sinéresis. A una concentración de ion calcio más baja (SNES) la pectina produjo geles móviles a 10-20 mg/ml y geles no homogéneos fuertes, a concentraciones más altas. Tabla 1: Características de apariencia, pH, osmolalidad, viscosidad y roclo (ángulo de la pluma) de soluciones de buprenorfina que contienen .3 mg/ml de clorhidrato de buprenorfina (BPN.HC1) , 50 mg/ml de dextrosa y diferentes concentraciones de pectina (Slendid 100) . * 60 Tabla 2. Propiedades ' de gelificación de las soluciones de buprenorfina que contienen 4.3 mg/ml de BPN.HCl, 50 mg/ml de dextrosa y diferentes concentraciones de pectina (Slendid 100) cuando se mezclan con solución de cloruro de calcio estándar.
Tabla 2a. Propiedades de gelificación de las soluciones de buprenorfina que contienen 4.3 mg/ml de BPN.HCl, 50 mg/ml de dextrosa y diferentes concentraciones de pectina (Slendid 100) cuando se mezclaron con SNES . Lote No. Conc.de Pectina Evaluación visual (mg/ml) 161 1 Solución dará, ligeramente vBr jsa, .xx3lora NlogelifioD. 162 5 Solución dará, vecosa, irco ra Nogeíficó. 163 10 Gel daro, incoloro, difusión debí. 164 20 Gel amarflo peído, semitransparente, de d-ustóndébl 165 30 Gel amarto paleta semirransD 166 40 Gel amarita páSdo serrtrransparente, con algo efe sinéresis. 167 80 GeJarrenlb pálido opaco, rr^ 61 Efecto . del H sobre las propiedades . de solubilidad y gelificación del clorhidrato de buprenorfina 1. Métodos Se prepararon soluciones patrón que contenían pectina (Slendid 100) (20 mg/ml) y dextrosa (50 mg/ml) a varios pH en el intervalo de pH 3.0 a 6.0 (los ajustes de pH se hicieron con HC1 0.1 M o meglumina 0.1M) . Entonces se agitó un exceso de clorhidrato de buprenorfina durante la noche a 18 °C en 5 ó 25 mi de cada solución. Las soluciones saturadas fueron recuperadas haciendo pasar cada mezcla a través de un filtro de membrana de policarbonato de 0.2 µp?. La concentración de clorhidrato de buprenorfina en el filtrado fue determinado por CLAP. En experimentos preliminares se encontró que la adición de un exceso de clorhidrato de buprenorfina reduce el pH de las soluciones (no amortiguadas) . Para producir soluciones en el extremo superior del intervalo de pH deseado, se agregó un exceso mínimo de clorhidrato de buprenorfina a las soluciones (5 mi) - que contenían pectina (Slendid 100) (20 mg/ml) y dextrosa (50 mg/ml) ajustada a varios valores de pH en el intervalo de pH 4.5 a 6.0 con HCl 0.1M o meglumina 0.1M. La cantidad en exceso de clorhidrato de buprenorfina agregada se basó en descubrimientos preliminares y sobre los datos de solubilidad reportados por el clorhidrato de buprenorfina (Cassidy et al, J. Controlled Reléase 25, 21-29, 1993) . 62 Después .de agitar duránte la noche a 18 °C,. las mezclas fueron examinadas para confirmar que el fármaco no disuelto restante antes de que fueran recuperadas las soluciones saturadas haciendo pasar cada mezcla a través de un filtro de membrana de policarbonato de 0.2 µt? Para las formulaciones seleccionadas se prepararon geles mediante el mezclado controlado en 20 mi de formulación con 5 mi de solución de cloruro de calcio estándar (9.44 mg/ml de CaCl2.2H20) antes de dejar reposar durante una hora a temperatura ambiente. Se produjo una evaluación visual a la estructura, uniformidad, claridad y evidencia de sinéresis de cada gel, además, la estructura del gel se examinó con el Analizador de Textura de Microsistemas Estables. 2. Resultados La buprenorfina fue escasamente soluble (más de 10 mg/ml) en soluciones acuosas que contenían 20 mg/ml de pectina + 50 mg/ml de dextrosa a pH inferior a 4.4 (Tabla 3) . En general, la solubilidad cae a medida que el pH se incrementa por encima de 4.5 (Tabla 3a). Las soluciones fueron ligeramente solubles (menos de 10 mg/ml) a pH 4.5-6.0. Las propiedades de gelificacion no fueron afectadas en gran medida por el pH (y por lo tanto por la concentración de buprenorfina) (Tabla 4) . 63 Tabla 3.. Solubilidad de BPN.HC1 a pH 3.2-4.0 en soluciones que contienen 20 mg/ml de pectina (Slendid 100) y 50 mg/ml de dextrosa .
*Expresada como base libre de buprenorfina Tabla 3a. Solubilidad de BPN.HC1 a pH 4.4-5.3 en soluciones que contienen 20 mg/ml de pectina (Slendid 100) y 50 mg/ml de dextrosa .
*Expresada como base libre de buprenorfina 64 Tabla 4 , Efecto del p'H sobre las propiedades de gelif cacion de BPN.HC1 en soluciones que contienen 20 mg/ml de pectina (Slendid 100) y 50 mg/ml de dextrosa cuando se mezclaron con solución de cloruro de calcio estándar.
* Se usaron volúmenes reducidos (14 mi de formulación y 3.5 mi de CaCl2.2H20) debido a la pérdida de volumen mayor que la esperada durante la filtración. Efecto de la osmolalidad (concentración de dextrosa o manitol) sobre las características de viscosidad, rocío y propiedades de gelificacion del clorhidrato de buprenorfina . 2. Métodos Se agitaron clorhidrato de buprenorfina (107.5 mg) y pectina (Slendid 100) (500 mg) en 18-20 mi de agua en un matraz volumétrico de 25 mi junto con una cantidad apropiada de dextrosa anhidra o manitol y la mezcla se agitó durante la noche hasta que se formó la solución. La solución se llevó entonces a 25 mi con agua para dar una solución que contenia 4 mg/ml de buprenorfina, 20 mg/ml de pectina y 15, 50, 87, 122, 157 ó 1925 65 mg/ml de dextrosa (o "15, 50, 87, 122 mg/ml de manitol) y se determinaron el pH, apariencia, osmolalidad, viscosidad. Además, se evaluaron las características de rocío del dispositivo de rocío nasal de dosis múltiples Pfeiffer (boquilla estándar, bomba de 0.1 ral, No. de catálogo 62897) midiendo el ángulo de la columna usando análisis de imágenes. Los genes fueron preparados mediante el mezclado controlado de 20 mi de formulación con 5 mi de solución de cloruro de calcio estándar (9.44 mg/ml de CaCl2.2H20) antes de dejar reposar durante 1 hora a temperatura ambiente. Se condujo una evaluación visual de la estructura, o uniformidad, claridad y evidencia de sinéresis de cada gel y además, se examinó la estructura del gel con un Analizador de Textura de icrosistemas Estables. 2. Resultados A medida que se incrementó la concentración de dextrosa de 15 a 50 mg/ml las características de rocío de un dispositivo de rocío nasal fueron afectadas de acuerdo a lo indicado por una disminución del ángulo de la columna asociada con un incremento en la viscosidad: se obtuvo consistentemente una columna estrecha por encima de 50 mg/ml de dextrosa (Tabla 5) . A medida que se incrementó la concentración de manitol hubo un ligero incremento en la viscosidad y una ligera disminución en el ángulo de la columna (Tabla 6) . La estructura del gel pudo haberse debilitado ligeramente a medida que se incrementó la concentración de dextrosa. Esto 66 fue indicado, por una evaluación visual pero los resultados del análisis de textura no fueron concluyentes (Tabla 7) . La estructura del gel fue afectada a una concentración de manito mayor. La evaluación visual y el análisis de textura indicaron que se produjeron geles menos uniformes y mas débiles (Tabla 8) . Tabla 5. Osmolalidad, viscosidad y características de rocío de la solución de 4.3 mg/ml de BPN.HCl 20 mg/ml de pectina (Slendid 100) que contiene varias concentraciones de dextrosa.
Tabla 6. Osmolalidad, viscosidad y características de rocío de la solución de 4.3 mg/ml de BPN.HCl 20 mg/ml de pectina (Slendid 100) que contiene varias concentraciones de manitol .
* No se disuelve 67 Tabla 7, Propiedades de gelificación de la solución de 4.3 mg/ml de BPN.HCl/20 mg/ml de pectina (Slendid 100) que contiene varias concentraciones de dextrosa Tabla 8. Propiedad de gelificación de solución de 4.3 mg/ml de BPN.HCl/20 mg/ml de pectina (Slendid 100) que contienen varias concentraciones de manitol cuando se mezcló con una solución de cloruro de calcio estándar.
Lote OsmotaOdad Análisis de textura Evaluación visual No. (ósmol/kg) Fuerza (g) Area(gs) 120 0.16 477 9006 Gel fuerte, uniforme, amanto páítío, serrirtransparente, con algo de sinéresis. 121 0.37 497 8991 Gel tuerte, uniforme, amanto pálido, semitransparente, oon algo de sinéresis. 122 0.61 358 7160 Gel déri, no uniforme, amarillo pákb, serniransparente, con algo de sinéresis. 123 0.85 221 3881 Gel cebú, no uniforme, amarilb pálido, sem'írartsparente, con algo de sinéresis. 68 Efecto de la concentración de dextrosa y manitol sobre la solubilidad de la buprenorfina 1. Métodos Se prepararon soluciones de pectina que contenían (Slendid 100) (20mg/ml) a pH 3, 4, 5 y 6 (los ajustes de pH se hicieron con HC1 0.1M o meglumina 0.1M) . En 5 mi de cada solución se disolvieron 0, 62.5, 125, 187.5 ó 200 mg de dextrosa anhidra o manitol para dar concentraciones aproximadas de dextrosa/manitol de 0, 12.5, 25, 37.5 ó 50 mg/ml, respectivamente. Entonces se agregó un exceso de clorhidrato de buprenorfina y la mezcla se agitó durante la noche a 18 °C. Se produjeron soluciones saturadas de clorhidrato de buprenorfina haciendo pasar la mezcla a través de un filtro de membrana de policarbonato de 0.2 µp?. La concentración de clorhidrato' de buprenorfina en el filtrado fue determinada por CLAP. 2. Resultados La solubilidad de la buprenorfina en soluciones acuosas que contienen 20 mg/ml de pectina no fue afectada significativamente por concentración de dextrosa (Tabla 9) o manitol (Tabla 10) a través del intervalo de medición de pH. 69 Tabla 9.. Efecto de la concentración de dextrosa sobre la solubilidad de BNP.HCl en la solución que contiene 21 mg/ml de pectina (Slendid 100) .
* Expresada como base libre de buprenorfina 70 Tabla 10. Efecto de la concentración de manitol sobre la solubilidad de BPN.HC1 en solución que contiene 20 mg/ml de pectina (Slendid 100) Expresada como base libre de buprenorfina 71 Experimento de control; Efecto de mezclar la solución de pectina AM (alta en metoxi) (20 mg/ml de pectina [cítrica] Genu (marca comercial) tipo ÜSP-H) con calcio Las pectinas adecuadas para retener fármacos en las superficies mucosas tienen un bajo grado de esterificación (también llamadas pectinas "bajas en metoxi" ó "BM") y, en solución acuosa, gelificarán en presencia de los iones encontrados en fluido mucoso, especialmente iones divalentes, en particular calcio. Como control negativo, se preparó una solución de pectina "alta en metoxi" y se mezcló con una solución que contenía iones calcio. 1. Ufétodos Se agitaron clorhidrato de buprenorfina (107.5 mg) , dextrosa anhidra (1.25 g) y pectina (pectina [cítrica] Genu tipo USP-H; CP Kelco, Lille Skenved, Dinamarca) (500 mg) en 18-20 mi de agua en un matraz volumétrico en 25 mi durante la noche o hasta que se forme una solución. La mezcla se llevó entonces a 25 mi con agua para dar una solución que contenía 4 mg/ml de buprenorfina, 20 mg/ml de pectina y 50 mg/ml de dextrosa y de determinaron el pH y la osmolalidad. Se mezcló una alícuota de 20 mi de la formulación (bajo condiciones controladas) con 5 mi de solución de cloruro de calcio estándar (9.44 mg/ml de CaCl2.2H20) antes de dejar reposar durante 1 hora a temperatura ambiente . Entonces se evaluaron la uniformidad de la estructura y claridad del producto. 72 2. Resultados La solución tuvo un pH de 3.3 y una osmolalidad de 0.35 osmol/kg. Se formó una solución opaca, amarillo pálido, cuando la solución fue mezclada con 9.44 mg/ml de CaCl2.2H20. La solución no gelificó aún cuando se dejó durante 1 hora a temperatura ambiente. Ejemplo 8; Estudio Clínico Se administraron dosis unitarias de formulaciones de buprenorfina intranasal de los ejemplos 1, 3 y 5 (formulaciones A a C) y una formulación de buprenorfina comercial intravenosa (marca comercial Temgesic; Formulación D) a voluntarios humanos sanos. Las dosis unitarias administradas a los voluntarios fueron las siguientes: - 800 µg de clorhidrato de buprenorfina, calculado como buprenorfina, de las formulaciones A, B o C administradas intranasalmente ; y - una sola inyección intravenosa lenta de 400 µg de clorhidrato de buprenorfina, calculado como buprenorfina, de formulación D. La dosificación se efectuó a 12 voluntarios sanos usando un diseño aleatorizado, completamente cruzado. Cada dosis fue separada por al menos 7 días. Se requirió que los voluntarios se inyectaran durante la noche antes de la dosificación. Los sujetos fueron admitidos en una clínica la noche antes de la administración de la dosis y permanecieron en la clínica hasta 73 la recolección de muestra de sangre para cada día de estudio. Las muestras de sangre fueron recolectadas a intervalos regulares de hasta 24 horas después de cada administración de la dosis. Los voluntarios fueron liberados de la clínica después de completar todos los procedimientos de estudio durante 24 horas. Hubo un periodo de eliminación' de, al menos 7 días, antes de cada dosis. Se evaluaron la farmacocinética de cada régimen de dosis. Los resultados se muestran en las Figuras 1 a 3. Estas soluciones intranasales mostraron perfiles farmacocinéticos similares. La Cter se alcanzó dentro de 5 a 10 minutos para cada formulación y la Cmax se alcanzó en 20 minutos o menos.- Los datos indicaron que el pico en plasma inicial se acortó para formulaciones intranasales en comparación con la administración intravenosa. Ese pareció más pronunciado en la formulación A. Las tres soluciones intranasales dieron una alta biodisponibilidad (Tabla 11) . Tabla 11. Comparación de los parámetros farmacocinéticos clave derivados de estudios clínicos sobre buprenorfina intranasal con datos publicados sobre la tableta sublingual y con una formulación de dextrosa de buprenorfina. Parámetro FC l-katnstfeestJ iosc-r-cosdebLprenortra (técnica antenur) (tecncia anterior) intranasal bc^aenoffirasiiángLial bt-prenornna intranasal 0.8mgde OSmgde OBmgde Tableta de Tableta deO.8 03mgdesducon pedna pectr HPMC qLitosarY 0.4mg mg de dextrosa pobxamero C ngM) 3.7 4.4 3? 05 1.04 1B ?™,(?t?) 20 18 20 210 1S2 31 Bóáspcntidad 80% 81% 72% 56% 48% 74 Se calculó un " erfil farmacocinético para una dosis intranasal de 400 µ9 de formulación A, calculada como buprenorfina, a partir de los datos para la dosis de 800 µ9 para la formulación A. Este perfil se muestra en la Figura 4. La Figura 4 también muestra el perfil farmacocinético para la dosis de 400 <3 de Formulación A que fue administrada intravenosamente . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la. práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (46)

  1. 75
  2. REIVINDICACIONES
  3. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una solución acuosa adecuada para administración intranasal, caracterizada porque comprende de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable y de 5 a 40 mg/ml de una pectina que tiene un grado de esterificación de menos del 50%; solución la cual tiene un pH de 3 a 4.2, está sustancialmente libre de iones metálicos divalentes y gelifica sobre la mucosa nasal. 2. La solución de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina está presente en una cantidad de 0.5 a 8 mg/ml. 3. La solución de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina está presente en una cantidad de 1 a 6 mg/ml calculada como buprenorfina.
  4. 4. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende clorhidrato de buprenorfina.
  5. 5. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la pectina está presente en una cantidad de 10 a 30 mg/ml. 76
  6. 6.. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la pectina tiene un grado de esterificación del 10 al 35%. 7. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el pH es de
  7. 3.5 a 4.0.
  8. 8. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el pH ha sido ajustado por medio de ácido clorhídrico.
  9. 9. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende un conservador .
  10. 10. La solución de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque comprende alcohol feniletílico e hidroxibenzoato de propilo como conservadors.
  11. 11. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque tiene una osmolalidad de 0.35 a 0.5 osmol/kg.
  12. 12. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene dextrosa como un agente para ajustar la tonicidad.
  13. 13. Una solución acuosa adecuada para la administración intranasal, caracterizada porque tiene un pH de 3.5 a 4.0 , la cual está sustancialmente libre de iones metálicos divalentes y que comprende : 77 (a) de 1 a 6 mg'/ml de buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable, calculado como buprenorfina; (b) de 10 a 40 mg/ml de una pectina que tiene un grado de esterificación de 10 a 35%, y (c) dextrosa como agente para ajustar la tonicidad.
  14. 14. Un proceso para preparar una solución acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende disolver buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable en agua; mezclar la solución resultante con una solución en agua de una pectina que tiene un grado de esterificación de menos de 50%, de modo que la solución mezclada comprende de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o la sal o éster de la misma y de 5 a 40 mg/ml de pectina; y ajustar el pH de la solución a un valor de 3 a 4.2 si se desea .
  15. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la solución resultante es introducida en un dispositivo de liberación nasal.
  16. 16. Una solución acuosa adecuada para la administración intranasal, caracterizada porque comprende: (a) de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable; (b) de 0.1 a 20 mg/ml de quitosán, y (c) de 0.1 a 15 mg/ml de hidroxipropilmetilcelulosa; 78 solución. la cual tiene " un pH de 3 a 4.8.
  17. 17. La solución de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad aparente de 3000 a 6000 cps y está presente en una cantidad de 0.1 a 15 mg/ml .
  18. 18. La solución de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en una cantidad de 0.5 a 10 mg/ml.
  19. 19. Una solución acuosa adecuada para la administración intranasal, caracterizada porque comprende: (a) de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma, (b) de 0.1 a 20 mg/ml de un quitosán, y (c) de 50 a 200 mg/ml de un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno de la fórmula general HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH donde a es de 2 a 130 y b es de 15 a 67; solución la cual tiene un pH de 3 a 4.8.
  20. 20. La solución de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el copolímero de polioxietileno-polioxipropileno está presente en una cantidad de 80 a 120 mg/ml .
  21. 21. La solución de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, caracterizada porque el copolímero de polioxietileno-polioxipropileno tiene un peso molecular de 7,000 a 15,000. 79
  22. 22. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizada porque el copolímero de polioxietileno-polioxipropileno es uno en el cual a es 80 y b es 27.
  23. 23. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, caracterizada porque tiene una osmolalidad de 0.32 a 0.4 osmol/kg.
  24. 24. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23, caracterizada porque la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina está presente en una cantidad de 0.5 a 8 mg/ml.-
  25. 25. La solución de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina está presente en una cantidad de 1 a 6 mg/ml calculada como buprenorfina.
  26. 26. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 25, caracterizada porque comprende clorhidrato de buprenorfina.
  27. 27. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 26, caracterizada porque el quitosán está presente en una cantidad de 2 a 10 mg/ml .
  28. 28. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 27, caracterizada porque el quitosán es una sal fisiológicamente aceptable de una quitina desacetilada . 80
  29. 29. La solución de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la sal es glutamato de quitosán.
  30. 30. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 29, caracterizada porque el pH es de 3.5 a 4.0.
  31. 31. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 30, caracterizada porque el pH ha sido ajustado por medio de ácido clorhídrico.
  32. 32. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 31, caracterizada porque comprende un conservador.
  33. 33. La solución de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el conservador es cloruro de benzalconio.
  34. 34. La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 33, caracterizada porque contiene dextrosa como agente para ajustar la tonicidad.
  35. 35. Un proceso para la preparación de una solución acuosa de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque comprende disolver buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable, un quitosán e hidroxipropilmetilcelulosa en agua para proporcionar una solución que comprende de 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o la sal o éster de la misma, de 0.1 a 20 mg/ml de quitosán y de 0.1 a 15 mg/ml de hidroxipropilmetilcelulosa; y ajustar el pH 81 de la solución a un valor de 3 a 4.8 según se desee.
  36. 36. Un proceso para la preparación de una solución acuosa de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque comprende disolver buprenorfina o una sal o éster de la misma fiosiológicamente aceptable, un quitosán y un copolíemro de polioxietileno-polioxipropileno de la fórmula general HO(C2H40) a(C3HsO)b(C2H40)aH donde a es de 2 a 130 y b es de 15 a 67 en agua para proporcionar una solución que comprende 0.1 a 10 mg/ml de buprenorfina o la sal o éster de la misma, de 0.1 a 20 mg/ml de quitosán y de 50 a 200 mg/ml del copolímero de polioxietileno-polioxipropileno; y ajustar el pH de la solución a un valor de 3 a 4.8 según se desee.
  37. 37. El proceso de conformidad con la reivindicación 35 o 36, caracterizado porque la solución resultante es introducida en un dispositivo de liberación nasal.
  38. 38. Un dispositivo de liberación nasal caracterizado porque está cargado con una solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 ó 16 a 34.
  39. 39. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque es un dispositivo de rocío.
  40. 40. El uso de una solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o 16 a 34 para la manufactura de un dispositivo de liberación nasal para usarse para inducir analgesia.
  41. 41. Un método para inducir analgesia en un paciente que 82 necesite .del. mismo, caracterizado porque comprende administrar intranasalmente una solución acuosa de conformidad con la reivindicación 1, 16 ó 19 al paciente.
  42. 42. El uso de buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable y un agente de liberación para la manufactura de un medicamento para administración intranasal del tratamiento por dolor promedio del cual, tras la introducción a la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, la buprenorfina o sal o éster de la misma es llevada a la corriente sanguínea para producir dentro de 30 minutos una concentración terapéutica en plasma Cter de 0.4 ng/ml o mayor la cual es mantenida durante un tiempo Tmant de al menos 2 horas .
  43. 43. El uso de conformidad con la reivindicación 42, donde el medicamento es una solución acuosa.
  44. 44. El uso de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, donde el agente de liberación es una pectina que tiene un grado de esterificación del 10 al 35%.
  45. 45. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 ó 44, donde Cter es de 0.4 a 1 ng/ml y es producida dentro de 1 a 15 minutos.
  46. 46. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 ó 45, donde Craax es de 1 a 5 ng/ml y se alcanza de 10 a 30 minutos después de la introducción del medicamento en la cavidad nasal de un paciente a ser tratado. 83 Al. El uso de" una composición farmacéutica la cual comprende buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable y un agente de liberación para la manufactura de un dispositivo de liberación nasal para usarse para inducir analgesia con el cual, tras la introducción en la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, la buprenorfina o sal o éster de la misma es llevada a la corriente sanguínea para producir dentro de 30 minutos una concentración terapéutica en plasma Cter de 0.2 ng/ml o mayor la cual es mantenida durante un tiempo Tmant de al menos 2 horas. 48. Una composición farmacéutica adecuada para usarse como un analgésico, caracterizada porque comprende buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable y un agente de liberación por lo que, tras la introducción en la cavidad nasal de un paciente a ser tratado, la buprenorfina o sal o éster de la misma es llevada a la corriente sanguínea para producir dentro de 30 minutos una concentración terapéutica en plasma C er de 0.2 ng/ml o mayor la cual es mantenida durante un tiempo Tmant de al menos 2 horas. 49. Un método para inducir analgesia en un paciente que necesite de la misma, caracterizado porque el método comprende administrar intranasalmente al paciente una composición farmacéutica la cual comprende buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable y un agente de 84 liberación por lo qué, tras la introducción en la cavidad nasal del paciente a ser tratado, la buprenorfina o sal o éster de la misma es llevada a la corriente sanguínea para producir dentro de 30 minutos una concentración terapéutica en plasma CCer de 0.2 ng/ml o mayor la cual es mantenida durante un tiempo Tmant de al menos 2 horas. 50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque es administrada intranasalmente una dosis unitaria de 0.1 a 0.6 mg de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina, calculada como buprenorfina.
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