JP2017523142A - 医薬水中油型ナノエマルジョン - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬的に活性な物質を有する医薬水中油型ナノエマルジョンを提供する。選択された医薬的に活性な物質は、60〜200 nmの範囲の平均粒子径を有する液滴のモノ不飽和脂肪酸液滴に封入される。ナノエマルジョンはまた、非イオン性界面活性剤系を備え、これは医薬的に許容されるアジュバントと共にポリエーテル、マクロゴールグリセリドおよび多糖の混合物である。本発明はまた、医薬水中油型ナノエマルジョンの製造法を提供する。

Description

本発明は、活性医薬物質、特に親油性および部分的に親油性活性医薬物質の送達の向上のための医薬水中油型ナノエマルジョン組成物、ならびに該組成物の製造法に関する。

薬物は、血液／脳関門を通過できないため特に脳および中枢神経系に従来の送達系を用いて効果的かつ効率的に標的部位に到達できないことが多い。医薬的に有用な親油性物質の送達は、水性環境における低い溶解性のため困難なことが多い。多くの先進的手法がこれらの薬物の送達のために開発されてきたが、限定されないが熱力学的不安定性、沈殿、凝集、高用量速度の投与、副作用および低い吸収速度に関与する必要がある重大課題がある。マクロエマルジョンは、上記課題のいくつか（特に、粒子径分布およびエマルジョン中に用いられる成分または添加剤の不適合性）に取り組むために広く用いられ、これは効率を低くし、標的部位に到達する前に分離される傾向がある。バイオアベイラビリティの向上を達成することは、特に水に難溶性の医薬組成物または薬剤のための、多くの送達組成物を開発する間に直面する大きな問題である。水性環境における安定性を促進し、所望の作用部位への該物質の効率的な送達を可能にする、親油性および部分的に親油性活性物質のための組成物の改善の必要がある。

バイオアベイラビリティは、いくつかの要因に依存し、水性環境における薬物溶解性および親油性膜の薬物透過性が重要な要因である。したがって、親油性薬物の溶解性および／または溶解速度を改善することは重要である。医薬産業により最近開発された40％超のNCE（ニューケミカルエンティティ）は、水にほとんど溶けない。これらの薬物は、不十分で可変性のバイオアベイラビリティおよび粘膜毒性をもたらす遅い薬物吸収に関係している。マイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンは、薬物溶解性の改善、バイオアベイラビリティの向上、環境からの薬物の保護、製造の容易さ、および長い保存期間を含むいくつかの利点をもたらす。

該組成物を開発するとき、最適化された薬物負荷および放出特性、熱力学的安定性、長い保存期間、バイオアベイラビリティの増加ならびに毒性の低下を有する系を獲得することである。様々な組成物のいくつかのマイクロおよびナノエマルジョンが文献に記載されているが、それらは、200 nm未満の平均粒子径を有するナノ粒子化組成物を提供しておらず、また基準、すなわちより高い薬物負荷、より良好なインビボ性能、バイオアベイラビリティの増加、低粘度、および作用の速い発現の少なくとも1つにおいて優れた組成物も提供していない。これらは、本発明の組成物により達成される。

良好な溶解性および安定性を必要とする薬物の送達に適したものにするため、多くの異なる戦略がマイクロエマルジョンの製剤化において用いられてきた。特許文献1および2において、自己乳化薬物送達系を作るための本発明と同様な油層としてのオレイン酸の使用が記載されている。しかしながら、当該組成物は、乾燥効果により吸収表面に刺激を引き起こし得る、多量のアルコールを含む。また、当該特許に記載の薬物負荷および溶解性は、本発明と比較して非常に低い。

特許文献3は、ベンゾジアゼピン薬物の送達のための油相を含むエマルジョンを記載している。また当該発明は、プロトタイプベンゾジアゼピン分子（ミダゾラム）の薬物負荷を10 mg/mlのみに制限する。しかしながら、投与量が制限されるので必要とされる治療用量を送達できるためには異なる経路による薬物の投与を可能にするために薬物負荷能力は比較的高くすべきであることは、文献において十分に確立されている。

特許文献4において、粒子径＜500 nmおよび0.1 mg/mlの薬物負荷能力を有するビシクロルサブマイクロエマルジョン系が記載されているが、本明細書に記載の発明は、150 nm未満の平均粒子径および高い薬物負荷能力を有する非常に安定な組成物を提供する。

さらに、特許文献5は、粘膜付着特性を有し、粘膜表面へ生物学的に活性な化合物を投与することが主として意図され、10 nm〜600 nmの範囲の粒子直径を有する、水中油型エマルジョンを記載している。また粘膜付着性は、その場での滞留時間を延長する。本明細書に開示される発明は、10〜150 nmの粒子径および即時放出を有する組成物を記載する。タイトル「O/w emulsion comprising a hydroxylated oil」の別の特許文献6は、油層が水酸化油好ましくはヒマシ油を含む水中油型エマルジョンを記載している。これは、200 nmの粒子径を有するエマルジョンを記載しており；エマルジョンの有効性は確立されていない。

特許文献7には、オレイン酸に基づく自己乳化組成物が記載されているが、オレイン酸含有量が非常に高く、より大きな粘度をもたらし、水の添加の際に本発明とは異なり不安定にさせるゲル化の問題を引き起こす。また、これらの組成物は、薬物の放出前の消化に潜在的に依存する。この系の欠点は、薬物の化学的不安定性および組成物中の高い界面活性剤濃度を含む。初期の研究は、自己乳化プロセスは、油／界面活性剤ペアの性質、界面活性剤濃度および油／界面活性剤比率、補助界面活性剤の濃度および性質、界面活性剤／補助界面活性剤比率、ならびに自己乳化が生じる温度に特異的であることを明らかにした。高い界面活性剤および油濃度の存在により、薬物の不安性の機会があり得る。また、自己乳化組成物中の界面活性剤の高含有量は、GITを刺激する。これはまた、より低い薬物負荷能力を引き起こす。

Journal of Drug Targetingにおいて発表された非特許文献1において、油として15％w/w Capmul MCM（中鎖モノ-およびジ-グリセリド）、界面活性剤として35％ Tween 80（ポリソルベート80）、補助界面活性剤として17.5％w/wのエタノール：ポリエチレングリコール400（1：1）混合物、水相として32.5％水、および粘膜付着剤として0.5％ キトサンが含まれる。しかしながら、この系は、非常に低いオランザピン負荷を有し、すなわちマイクロエマルジョン中8.5 mg/mlのみが得られた。さらに、上記先行術は、Tmaxを延長し、脳の場合は1時間後および血漿の場合は2時間後にのみ最大濃度に到達する。これは、上記先行技術が本発明と比較したとき作用の速い発現を達成できないことを示す。

非特許文献2において記載のオランザピンマイクロエマルジョンは、4％オレイン酸含有量、1：1：0.3の比でLabrasol（登録商標）、Cremophor RH40、およびTranscutol Pを含む30％の界面活性剤：補助界面活性剤混合物、ならびに粘膜付着剤として0.5％ポリカルボフィルを有する系を含む。マイクロエマルジョンの薬物負荷は、8 mg/mlのみであった。非特許文献3に記載される別の同様の系は、油として15％w/w Capmul MCM（中鎖モノ-およびジ-グリセリド）、界面活性剤として35％ Tween 80（ポリソルベート80）、補助界面活性剤として17.5％w/wのエタノール：ポリエチレングリコール400（1：1）混合物、補助界面活性剤として32.5％水、および粘膜付着剤として0.5％キトサンを含む。マイクロエマルジョン中のオランザピン負荷は、8.5 mg/mlのみであった。さらにこれらの発明は、非常に粘性であり、水の添加の際に本発明とは異なり不安定にさせるゲル化の問題を引き起こす。さらに本発明は、先行技術とは異なり遠心分離において分離または相分離を示さなかった。

早急に対応する必要がある1つのそのような薬物は、2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピンであり、国際一般名（INN）オランザピンと呼ばれ、統合失調症、統合失調症様障害、急性躁病、双極性障害、軽度不安状態および精神病の処置に有用であるとして市場に出ている。特許文献8は、オランザピンがまた片頭痛に関連する疼痛コントロールに有用であることを開示している。しかしながら、現在オランザピンは、錠剤またはカプセルの形態で経口投与されなければならない。これは、活性薬物の最大濃度が脳における標的部位を達する（長いTmax）前に相当な遅延をもたらし、これに対応して治療効果の発現が遅くなる。

作用のより速い発現でオランザピンおよび他の治療剤の効果的な送達のための組成物を有することが非常に望ましいだろう。

したがって本発明は、治療剤、モニタリング剤または診断剤として親油性または部分的に親油性薬物の経鼻、経口、筋肉内、眼、直腸または局所送達に有用な医薬組成物のための、高い治療効果を有し、200 nm未満の平均粒子径を有する改善された組成物を提供しようとするものである。さらに、当該組成物は前述の問題に取り組み；特にそれらは、薬物分解および損失を最小限にし、有害な副作用を防ぎ、薬物バイオアベイラビリティを増加させ、いくつかの難溶性医薬成分の溶解性を改善し、ナノサイズの低ビスコース単相組成物を提供する。

PCT/KR2002/001593 PCT/US2003/010526 PCT/GB2002/003005 CN 200810160956 US5993846 CA2347032 CN101780037 US 5,929,070A

Kumar et al. (2008) "Mucoadhesive nanoemulsion based intranasal drug delivery system of olanzapine for brain targeting" Patel et al entitled "Composition and Evaluation of Microemulsions-Based Drug Delivery System for Intranasal Administration of Olanzapine" Mukesh Kumar et al. in "Composition and Characterization of Nanoemulsion of Olanzapine for Intranasal Delivery"

（本発明の目的）
本発明の第1の目的は、活性医薬物質、特に親油性および部分的に親油性活性医薬物質の送達を向上させるための医薬水中油型ナノエマルジョン組成物を提供することである。

本発明の目的は、60〜200 nmの範囲の平均粒子径を有する液滴であるモノ不飽和脂肪酸液滴に封入された医薬的に活性な物質を有する医薬水中油型ナノエマルジョン組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、医薬的に活性な物質を有する医薬水中油型ナノエマルジョン組成物を提供することであり、ここでポリエーテル、マクロゴールグリセリドおよび多糖の混合物を有する非イオン性界面活性剤系が提供される。

（発明の要旨）
したがって、本発明は、医薬的に活性な物質を有する医薬水中油型ナノエマルジョンを提供する。選択された医薬的に活性な物質は、60〜200 nmの範囲の平均粒子径を有する液滴でモノ不飽和脂肪酸液滴に封入される。ナノエマルジョンはまた、医薬的に許容されるアジュバントと一緒にポリエーテル、マクロゴールグリセリドおよび多糖の混合物である非イオン性界面活性剤系を備える。

図1A〜図1Gは、様々な条件下での例示的な組成物No. 1のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図1Aは、室温条件下での粒子径分布；粒子径 66.36 nm、PDI 0.408およびゼータ電位 -0.0793を示す。図1Bは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径 82.76 nm、PDI 0.286およびゼータ電位 -0.152を示す。図1Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：83.37；PDI：0.289；ゼータ電位：0.0278を示す。図1Dは、30℃/65％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：92.7；PDI：0.285；ゼータ電位：0.0657を示す。図1Eは、30℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：75.02；PDI：0.313；ゼータ電位：0.0999を示す。図1Fは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：81.41；PDI：0.29；ゼータ電位：0.00659を示す。図1Gは、加熱冷却サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：59.78；PDI：0.415；ゼータ電位：-0.180を示す。図1Hは、凍結融解サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：70.69；PDI：0.306；ゼータ電位：-0.234を示す。

図2A〜図2Hは、様々な条件下での例示的な組成物No. 2のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図2Aは、開始時（室温）条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：64.32；PDI：0.372；ゼータ電位：-0.0981を示す。図2Bは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：64.57；PDI：0.280；ゼータ電位：-0.301を示す。図2Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：82.50；PDI：0.284；ゼータ電位：-0.0702を示す。図2Dは、30℃/65％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：80.25；PDI：0.438；ゼータ電位：-0.214を示す。図2Eは、30℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：68.05；PDI：0.294；ゼータ電位：-0.0437を示す。図2Fは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：49.78；PDI：0.424；ゼータ電位：0.0591を示す。図2Gは、加熱冷却サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：75.25；PDI：0.367；ゼータ電位：-0.286を示す。図2Hは、凍結融解サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：94.31；PDI：0.280；ゼータ電位：-0.535を示す。

図3A〜図3Hは、条件下での本発明の例示的な組成物No. 3のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図3Aは、室温条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：164.4；PDI：0.418；ゼータ電位：0.0991を示す。図3Bは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：164.6；PDI：0.375；ゼータ電位：0.0743を示す。図3Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：162.0；PDI：0.286；ゼータ電位：-0.0841を示す。図3Dは、30℃/65％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：165.3；PDI：0.289；ゼータ電位：0.127を示す。図3Eは、30℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：169.5；PDI：0.293；ゼータ電位：0.211を示す。図3Fは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：147.3；PDI：0.252；ゼータ電位：0.209を示す。図3Gは、加熱冷却サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：215.4；PDI：0.474；ゼータ電位：0.141を示す。図3Hは、凍結融解サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：239.2；PDI：0.485；ゼータ電位：-0.107を示す。

図4A〜図4Hは、様々な条件下での例示的な組成物No. 4のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図4Aは、開始時（室温）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：73.55；PDI：0.304；ゼータ電位：-0.4を示す。図4Bは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：71.1；PDI：0.322；ゼータ電位：0.175を示す。図4Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：84.47；PDI：0.283；ゼータ電位：0.0954を示す。図4Dは、30℃/65％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：97.15；PDI：0.276；ゼータ電位：0.0148を示す。図4Eは、30℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：77.79；PDI：0.289；ゼータ電位：0.129を示す。図4Fは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：80.43；PDI：0.293；ゼータ電位：0.0134を示す。図4Gは、加熱冷却サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：77.02；PDI：0.410；ゼータ電位：-0.184を示す。図4Hは、凍結融解サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：91.33；PDI：0.307；ゼータ電位：-0.186を示す。

図5A〜図5Eは、様々な条件下での本発明の例示的な組成物No. 5のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図5Aは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：98.77；PDI：0.408；ゼータ電位：-0.198を示す。図5Bは、30℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：87.18；PDI：0.31；ゼータ電位：0.24を示す。図5Cは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：84.34；PDI：0.349；ゼータ電位：0.0726を示す。図5Dは、加熱冷却サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：61.73；PDI：0.410；ゼータ電位：-0.169を示す。図5Eは、凍結融解サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：77.47；PDI：0.291；ゼータ電位：0.006を示す。

図6A〜図6Eは、様々な条件下での本発明の例示的な組成物No. 6のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図6Aは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：79.66；PDI：0.418；ゼータ電位：-0.111を示す。図6Bは、30℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：87.65；PDI：0.311；ゼータ電位：-0.0981を示す。図6Cは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：86.37；PDI：0.351；ゼータ電位：0.0412を示す。図6Dは、加熱冷却サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：78.76；PDI：0.461；ゼータ電位：-0.158を示す。図6Eは、凍結融解サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：90.76；PDI：0.290；ゼータ電位：-0.358を示す。

図7A〜図7Fは、様々な条件下での本発明の例示的な組成物No. 7のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図7Aは、開始時（室温）条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：143.5；PDI：0.266；ゼータ電位：0.0327を示す。図7Bは、-8℃条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：144.9；PDI：0.255；ゼータ電位：-0.0155を示す。図7Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：158.6；PDI：0.276；ゼータ電位：0.0863を示す。図7Dは、30℃/65％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：163.8；PDI：0.276；ゼータ電位：0.28を示す。図7Eは、℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：170.4；PDI：0.306；ゼータ電位：0.495を示す。図7Fは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：156.5；PDI：0.282；ゼータ電位：-0.0123を示す。

図8A〜図8Fは、様々な条件下での本発明の例示的な組成物No. 8のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図8Aは、開始時（室温）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：98.72；PDI：0.243；ゼータ電位：-0.101を示す。図8Bは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：97.17；PDI：0.31；ゼータ電位：-0.526を示す。図8Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：109.4；PDI：0.412；ゼータ電位：-0.376を示す。図8Dは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：107.2；PDI：0.438；ゼータ電位：-0.298を示す。図8Eは、加熱冷却サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：86.24；PDI：0.400；ゼータ電位：-0.136を示す。図8Fは、凍結融解サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（nm）：92.71；PDI：0.390；ゼータ電位：-0.0462を示す。

図9A〜図9Fは、様々な条件下での本発明の例示的な組成物No. 9のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図9Aは、開始時（室温）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：96.11；PDI：0.245；ゼータ電位：-0.00741を示す。図9Bは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：87.26；PDI：0.306；ゼータ電位：-0.0881を示す。図9Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：74.91；PDI：0.284；ゼータ電位：-0.432を示す。図9Dは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：91.65；PDI：0.388；ゼータ電位：-0.0307を示す。図9Eは、加熱冷却サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：93.43；PDI：0.368；ゼータ電位：-0.175を示す。図9Eは、凍結融解サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：82.68；PDI：0.239；ゼータ電位：-0.0868を示す。

図10A〜図10Fは、様々な条件下での本発明の例示的な組成物No. 10のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図10Aは、開始時（室温）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：79.6；PDI：0.279；ゼータ電位：0.161を示す。図10Bは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：84.8；PDI：0.292；ゼータ電位：0.00795を示す。図10Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：55.79；PDI：0.241；ゼータ電位：-0.2を示す。図10Dは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：88.8；PDI：0.315；ゼータ電位：0.00409を示す。図10Eは、加熱冷却サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：70.13；PDI：0.298；ゼータ電位：0.0311を示す。図10Fは、凍結融解サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：74.27；PDI：0.363；ゼータ電位：-0.106を示す。

図11A〜図11Fは、様々な条件下での本発明の例示的な組成物No. 11のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図11Aは、開始時（室温）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：87.53；PDI：0.242；ゼータ電位：-0.176を示す。図11Bは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：87.68；PDI：0.295；ゼータ電位：-0.0151を示す。図11Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：85.85；PDI：0.298；ゼータ電位：-0.506を示す。図11Dは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：87.61；PDI：0.395；ゼータ電位：-0.112を示す。図11Eは、加熱冷却サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：78.52；PDI：0.268；ゼータ電位：0.0101を示す。図11Fは、凍結融解サイクル条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：77.41；PDI：0.281；ゼータ電位：-0.0777を示す。

図12は、本発明の例示的な組成物中の薬物含量のパーセンテージを測定するためのHPLCアッセイ結果を示す。

図13A〜図13Fは、様々な条件下での本発明の例示的な組成物No. 13のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図13Aは、開始時（室温）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：121.5；PDI：0.252；ゼータ電位：-0.592を示す。図13Bは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：135.3；PDI：0.431；ゼータ電位：-0.583を示す。図13Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：146.3；PDI：0.407；ゼータ電位：-0.309を示す。図13Dは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：136.8；PDI：0.287；ゼータ電位：-0.361を示す。

図14A〜図14Dは、様々な条件下での本発明の例示的な組成物No. 14のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図14Aは、開始時（室温）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：125.3；PDI：0.311；ゼータ電位：-0.341を示す。図14Bは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：123.6；PDI：0.387；ゼータ電位：-0.219を示す。図14Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：127.7；PDI：0.317；ゼータ電位：-0.00259を示す。図14Dは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：130.2；PDI：0.319；ゼータ電位：-0.364を示す。

図15A〜図15Dは、様々な条件下での本発明の例示的な組成物No. 15のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図15Aは、開始時（室温）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：117.5；PDI：0.274；ゼータ電位：-0.588を示す。図15Bは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：161；PDI：0.488；ゼータ電位：0.0531を示す。図15Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：148.3；PDI：0.446；ゼータ電位：0.115を示す。図15Dは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：158.3；PDI：0.514；ゼータ電位：0.157を示す。

図16A〜図16Dは、様々な条件下での本発明の例示的な組成物No. 16のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図16Aは、開始時（室温）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：103.5；PDI：0.194；ゼータ電位：-0.139を示す。図16Bは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：107；PDI：0.251；ゼータ電位：0.139を示す。図16Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：100.6；PDI：0.233；ゼータ電位：0.00712を示す。図16Dは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：107.9；PDI：0.228；ゼータ電位：0.973を示す。

図17A〜図17Dは、様々な条件下での本発明の例示的な組成物No. 17のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図17Aは、開始時（室温）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：146.6；PDI：0.332；ゼータ電位：-0.254を示す。図17Bは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：166.7；PDI：0.522；ゼータ電位：-0.175を示す。図17Cは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：151.5；PDI：0.462；ゼータ電位：-0.233を示す。図17Dは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：154.3；PDI：0.318；ゼータ電位：-0.0449を示す。

図18A〜図18Dは、様々な条件下での本発明の例示的な組成物No. 18のナノメーター（nm）における粒子径分布、多分散指数（PDI）およびゼータ電位（MV）を示す。図18Bは、開始時（室温）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：142.5；PDI：0.449；ゼータ電位：-0.248を示す。図18Cは、2〜8℃条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：146.7；PDI：0.405；ゼータ電位：-0.389を示す。図18Dは、25℃/60％RH（相対湿度）条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：131.4；PDI：0.447；ゼータ電位：-0.361を示す。図18Eは、40℃/75％RH条件下での粒子径分布；粒子径（NM）：144.9；PDI：0.331；ゼータ電位：-0.229を示す。

親油性または部分的に親油性ベース活性医薬物質の送達のための組成物および当該組成物を製造するための方法を開示する。

一実施態様において、本発明は、その平均粒子径が60〜200 nmの範囲のである油層を含む水中油型エマルジョン、組成物を製造するための方法および活性医薬物質の送達のための組成物の使用に関する。組成物は、組成物の個々の成分の溶解特性に影響されることなく好ましい希釈特性を示す。さらに組成物は、保存期間を通じて安定な状態を示す。

本発明のエマルジョンは、少なくとも活性医薬物質、界面活性剤、または界面活性剤および添加物の混合物を含み、ここで組成物のエマルジョンの平均粒子径は、200 nm未満である。

更なる実施態様において、本発明は、該組成物を含む医薬組成物、ならびに該組成物を作るおよび用いる方法を提供する。

本明細書で言及する活性医薬物質はまた、本明細書において「薬物」、「活性医薬成分」または「治療剤」と呼び得る。これらの用語は、区別しないで用いられ、ある種（ヒトまたは動物）に投与されたとき一般に生物学的に利用可能であり、所望の薬理効果を誘導する化学材料または化合物を指す。

一実施態様において、本発明は、親油性または部分的に親油性ベース薬物、油層、界面活性剤、補助界面活性剤、アジュバント、または安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、粘膜付着剤、緩衝剤、吸収促進剤およびpH調節剤の1以上を含む他の添加剤を含む組成物を提供する。

本発明の一実施態様において、活性医薬物質は、油に可溶性であるかまたは部分的に水に可溶性である物質の群、例えば、オランザピン、リスペリドン、オンダンセトロンおよびパラセタモールを含む、アンジオテンシン-変換酵素（ACE）阻害剤、抗精神病剤、制吐剤、鎮痛剤および抗炎症剤より選択される。活性医薬物質は、その安定性を維持し、そのバイオアベイラビリティを増加させるために、組成物に封入され、組成物に組込まれ得る。オランザピン、リスペリドン、オンダンセトロンおよびパラセタモールが好ましい。

本明細書で言及する用語「部分的に水に可溶性」は、欧州薬局方の定義で提供され、生物薬剤学分類システムでクラスIIおよびクラスIVに記載されるように、やや溶けにくい（薬物1グラムが溶質30〜100 mlに溶解される）、溶けにくい（薬物1グラムが溶質100〜1000 mlに溶解される）、および／または極めて溶けにくい（薬物1グラムが溶質1000〜10000 mlに溶解される）を含む。

本発明の組成物の油層は、1以上の脂肪酸を含む。これらは、好ましくは6〜22炭素原子、より好ましくは13〜21炭素原子、より好ましくは16〜20炭素原子、最も好ましくは18炭素原子を有する脂肪酸より選択される。脂肪酸は、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であり得る。モノ不飽和脂肪酸が好ましい。好ましい脂肪酸は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸およびバクセン酸である。オレイン酸が特に好ましい。1つの脂肪酸の使用が好ましいままであるが、脂肪酸の混合物はまた企図される。

本発明のエマルジョンに存在する脂肪酸の量は、5〜25％w/wの範囲のである。より好ましくは、脂肪酸は、5〜15％w/wの範囲に存在し、さらにより好ましくは7.5〜10％w/wの量である。

更なる実施態様において、組成物は、ポリエーテル界面活性剤、マクログリセリド界面活性剤および／または多糖界面活性剤の群より選択される様々な界面活性剤をさらに含む。適切なポリエーテルは、パラホルムアルデヒド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）およびポリテトラメチレングリコールである。ポリエチレングリコールおよび／またはTranscutolが好ましい。ポリエーテルは、適切には50 g mol^-1〜1000 g mol^-1、より好ましくは100 g mol^-1〜500 g mol^-1、さらにより好ましくは150 g mol^-1〜400 g mol^-1の範囲の分子量を有し、例えば約200 g mol^-1（PEG 200）および／または400g mol^-1（PEG 400）である。ポリエーテルは、適宜エンドキャップされ得る。

ポリエーテルは、2.0〜25％w/w、好ましくは2.5〜20％w/w、例えば約15％w/wのPEG 200または400、最も好ましくは2.5％のTranscutolの量でエマルジョンに存在する。

油層は、マクロゴールグリセリド界面活性剤をさらに含む。用語「マクロゴールグリセリド」は、飽和ポリグリコール化グリセリド、例えばステアロイル-、ラウロイル-、オレオイル-（oleoly-）、リノレオイル-（lineoyl-）、およびカプリロカプロイル-マクロゴールグリセリドを指す。好ましいマクロゴールグリセリドは、カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドであり、Labrasol（登録商標）およびAcconon（登録商標） CC6の商品名で市販されている。マクロゴールグリセリドは、10〜30％w/w、好ましくは12〜25％w/w、最も好ましくは15〜22.5％w/wのlabrasolおよび15％w/wのAcconon CC 6の量でエマルジョンに存在する。

油層は、多糖界面活性剤をさらに含む。好ましい多糖界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはソルビタンモノオレエートである。ポリソルベート20（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート40（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート60（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート）、およびポリソルベート80（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート）が特に好ましく、またポリソルベート20（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート）およびポリソルベート80（ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレエート）が最も好ましい。ポリソルベート20（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート）およびポリソルベート80（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート）は、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）として市販されており、ソルビタンモノオレエートは、Span 80（登録商標）として市販されている。

多糖界面活性剤は、2〜30％w/w、好ましくは5〜25％w/w、最も好ましくは5％のSpan 80および15〜22.5％w/wのTween（登録商標）の量でエマルジョンに存在する。

更なる実施態様において、本発明による組成物は、組成物の物理的および化学的安定性を改善するために1以上の添加物、例えば安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、粘膜付着剤、インサイチュゲル化剤、緩衝剤、吸収促進剤およびpH調節剤を含み得る。これらの添加物は、酸化を防ぎ、安定な組成物を形成するために、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、Kolliphor（登録商標）HS、ベンジルアルコール、トコフェロール、EDTAおよびアスコルビン酸からなる群から好ましくは選択される。

別の一実施態様において、該抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアスコルビン酸の1以上からなる群から選択される。本発明の組成物中の抗酸化剤の量は、組成物の総重量に対して好ましくは0.01〜5重量％、より好ましくは0.01〜0.2重量％の範囲であり得る。

一実施態様において、該吸収促進剤はまた、粘膜吸収およびバイオアベイラビリティを改善するために本発明に適宜加えられる。好ましい吸収促進剤は、マクロゴール脂肪酸エステル、胆汁酸塩、および中鎖脂肪酸塩からなる群より選択される。マクロゴール脂肪酸エステルの中では、マクロゴール-15-ヒドロキシステアレートが、Kolliphor（登録商標）HSとして市販されている。胆汁酸塩の中では、グリココール酸ナトリウムが好ましい。中鎖脂肪酸塩の中では、カプリル酸ナトリウムが好ましい。本発明の組成物中の吸収促進剤の量は、組成物の総重量に対して好ましくは0.1〜10重量％、より好ましくは1〜5重量％の範囲であり得る。

更なる実施態様において、吸収部位における剤形の滞留時間を向上するために、粘膜付着剤はまた、適宜本発明に加えられ得る。好ましい粘膜付着剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）のようなセルロース誘導体を含む合成ポリマー；トラガカント、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、キサンタンガムのような天然ポリマー；親水性ポリマー：カルボマー、キトサン；ヒドロゲル：アルギン酸ナトリウム、グアーガムおよび変性飾グアーガムなどからなる群より選択される。

一実施態様において、pHを維持するために用いられ得る種々の緩衝剤は、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、マレイン酸緩衝液であり、好ましくは氷酢酸との酢酸ナトリウム三水和物緩衝液および水酸化ナトリウムとのリン酸二水素カリウム緩衝液が用いられた。

分散層粒子および本発明の組成物の他の成分は、200 nm未満、好ましくは40〜170 nmの範囲の平均粒子径を有する。本発明の組成物は、その低く均一な粒子径について注目にすべきである。

粒子径の減少は、より効果的な標的部位への薬物の透過を促進し、バイオアベイラビリティを向上させることを可能にする。組成物は、好ましくは-30 mV〜+30 mVの範囲、好ましくは-10 mV〜+ 10 mVの範囲、最も好ましくは-05 mV〜+05 mVの範囲の最適なゼータ電位による優れた安定率を有する。

一実施態様において、本発明は、100 mg/mlまで、好ましくは80 mg/mlまでの薬物負荷能力を有する非常に安定な組成物を提供し、30分未満、好ましくは10未満で標的部位に薬物の即時放出をもたらす。

本発明の組成物は、さらに低粘度について注目すべきであり、活性成分を効果的に送達するために、（分散した）内相含有量を増加させるために、所望の分散度は得られ得て、これは、例えば経鼻経路による投与に適したものにする。エマルジョンの粘度は、好ましくは250 cP以下、より好ましくは150 cP以下である。

本発明の別の一実施態様において、組成物は、高い安定性を有する透明で澄明な単相系である。

一実施態様において、本発明の組成物は、一価のアルコールを含む共溶媒を実質的に含まない。しかしながら、必要に応じて共溶媒は少量で加えられ得る。好ましい共溶媒は、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、クロロブタノールである。本明細書において「実質的に含まない」または少量は1％w/w未満を意味する。

本発明の組成物は、さらに高い安定性について注目すべきである。

一実施態様において、本発明の組成物は、以下の実施例で示されるように、10〜80 mg/mlの範囲のより高い薬物負荷能力の利点を提供する。オランザピンの薬物負荷は、好ましくは35〜45 mg/ml、好ましくは40 mg/ml、最も好ましくは38.46 mg/mlの範囲である。オンダンセトロンの薬物負荷は、10〜15 mg/ml、好ましくは12 mg/mlの範囲であり、パラセタモールの薬物負荷は、60〜80 mg/ml、好ましくは75 mg/mlであり；およびリスペリドンのそれは、20〜30 mg/ml、好ましくは25 mg/mlである。本発明のこの特性は、薬物バイオアベイラビリティの改善、および非常に効力のある低用量薬物に適した投与頻度の減少を可能にする。より高い薬物含有量でさえ、本発明は、安定で好ましい物理化学的特性を示した。より高い薬物負荷および粒子径の低下は、高いバイオアベイラビリティを引き起す本発明において親油性および部分的に親油性薬物の溶解性を示す。

本発明のエマルジョンは、水相を含む。好ましくは、水相は、その他の1つの構成要素より重量の大きい量で存在する。水相は、15〜50％w/wの量で存在する。

また別の一実施態様において、本発明の組成物は、当業者に周知な従来の方法により製造される。本発明の組成物は、オレイン酸、界面活性剤および補助界面活性剤またはその混合物をマグネチックスターラーを用いて均質化させるプロセスにより得られ得る。その後、必要とされる薬物を含む溶液と、油と界面活性剤混合物を混合し、添加物を加え、20℃〜25℃（68〜77°F）の範囲の管理された室温で当業者に公知な任意の適切な混合装置を用いて約30分間または薬物全量が溶解するまで激しく撹拌される。その後、均質化された混合物を好ましくはアスコルビン酸を含む水相に供し、よく混合して、澄明で透明な組成物を得て、これは、薬物がうまく溶解した／組み込まれたことを示す。

更なる実施態様において、組成物は、このタイプの組成物が有用である任意の医薬分野において用いられ得る。本明細書の様々な実施態様は、薬物を含む組成物の経鼻及び眼経路の送達、最も好ましくは経鼻送達を記載するが、薬物の送達が治療上有効なレベルの薬物を提供する任意の適切な送達機構によって実施され得ることがさらに意図される。したがって、当該系は、特に投与の非経腸（non-parenteral）様式、例えば口腔、舌下、直腸、経皮、局所、経鼻、尿道、膣および眼に有用である。該非経腸様式により投与されるとき、本発明の方法および組成物は、経口、筋肉内および経皮経路を含む望ましいように局所および全身両方に薬物を送達し得る。

一実施態様において、本発明は、鼻腔内送達または眼経路のための組成物を提供し；好ましくは、組成物は、点眼、ゲル組成物またはエアロゾル組成物を含む。一実施態様において、本発明は、好ましくはスプレー、エアロゾルまたは眼経路として投与され得る本明細書に記載のエマルジョンを含む組成物を提供する。エアロゾルとは、液体粒子の浮遊ミストを指す。このような組成物のための分配装置は、典型的には、圧縮した噴射剤ガスにより加圧された液体を含む缶またはボトルであり得る。同様に、液体粒子のスプレーは、液体が手動ポンプにより加圧されアトマイザーノズルを通して押し出されるデバイスにより製造され得る。典型的な経鼻スプレー組成物は、水性媒体に懸濁または溶解した治療剤からなり、これは計量スプレーポンプを有するボトルに充填される。患者によるポンプ作動が、鼻腔へ微細な液滴で薬物を送達する。さらに、眼の懸濁液の組成物は、水性媒体に懸濁または溶解した治療剤からなり、これは、点眼剤用のボトルに充填される。

本発明のまた更なる実施態様において、前記組成物は、医薬物質が別々にまたは該組成物の該成分の部分的組合せで投与されたときの治療効果と比較して、高いバイオアベイラビリティの相乗的な治療効果を与える。

本発明の更なる実施態様において、上記で定義される相乗効果は、医薬物質が別々におよび／または該組成物の該成分の部分的組合せで様々な経路、好ましくは鼻腔内および眼経路によって投与されたときの治療効果と比較して、バイオアベイラビリティを約1.3〜12倍に増加させるのに適応している。バイオアベイラビリティの増加は、薬物の毒性に非常に重要な役割を果たす。組成物は、薬物の副作用を低下させるが、より高いバイオアベイラビリティのため患者における用量または投与頻度の減少を助け得る。一目的において、医薬的に活性な物質のバイオアベイラビリティは、少なくとも1.3〜12倍に向上される。別の目的において、活性医薬物質、例えばオランザピンは、対象体の鼻腔へ投与されたとき、5〜10分以内に治療血漿濃度において少なくとも5〜6倍高いバイオアベイラビリティ、および10〜30分以内に脳において10〜12倍のバイオアベイラビリティを確立する。筋肉内経路の投与と比較したとき、5〜10分での脳濃度の到達において約1.3倍または25％、および数分以内の血漿濃度の到達において1.78倍または45％の鼻腔内経路によるオランザピンの薬物効率を表は示す。同様に、同じ薬物オランザピンを用いて経鼻経路による本発明と標準的な経口経路の投与と比較したとき、脳濃度は、5.31倍または80％良好で、血漿濃度は、約10.69倍または91％高かった。

更なる実施態様において、オンダンセトロンを有する組成物はまた、約1時間未満の平均持続時間内で治療血漿濃度のバイオアベイラビリティが少なくとも8〜10倍高いことを示した。表に示すように、血漿濃度は、経口経路の送達より約8.29倍または87％高かった。

更なる実施態様において、以下の実施例および表で見られるように、組成物は、約10 mg/ml〜約80 mg/ml、好ましくは12 mg/ml〜75 mg/mlの薬物負荷能力を有する。

本明細書において薬物のバイオアベイラビリティは、特定の時に不変の形態（および通常は活性）で作用部位（本願の場合脳および眼）に到達する用量を意味する。以下の結果で提供される時間対血漿および脳濃度曲線下面積は、本明細で提供される組成物の組成物を用いて脳および血漿に吸収された薬物量を反映する。

別の一実施態様において、本発明は、片頭痛、頭痛、群発性頭痛、精神病、悪心および嘔吐または化学療法誘発悪心および嘔吐、自律神経性頭痛、激越、睡眠障害、精神状態の障害に関連する痛みの処置のための経鼻スプレー、ならびに眼圧の低下のための眼溶液に関する。

一実施態様において、方法は、本発明による組成物の有効量を投与することを含む、片頭痛に関連する痛みを患っているかまたは影響を受けやすい哺乳類の処置の方法に関するものであり、ここで医薬活性成分は、オランザピンまたはその医薬的に許容される塩であるかまたはそれを含む。好ましくは、方法は、組成物の経鼻投与を含む。投与は、1日1回（例えば症状の発現時）であり得るか、または必要に応じて1日数回であり得る。好ましくは、量は、症状の重症度に応じて0.01〜20 mgである。

一実施態様において、方法は、本発明による組成物の有効量を投与することを含む、片頭痛に関連する痛みを患っているかまたは影響を受けやすい哺乳類の処置の方法に関するものであり、ここで医薬活性成分は、オランザピンまたはその医薬的に許容される塩であるかまたはそれを含む。好ましくは、方法は、組成物の経鼻投与を含む。投与は、1日1回（例えば症状の発現時）であり得るか、または必要に応じて1日数回であり得る。好ましくは、量は、症状の重症度に応じて0.01〜20 mgである。

一実施態様において、方法は、本発明による組成物の有効量を投与することを含む、統合失調症および双極性障害を含む抗精神病関連症状を患っている哺乳類の処置の方法に関するものであり、ここで医薬活性成分は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩であるかまたはそれを含む。好ましくは、方法は、組成物の経鼻投与を含む。投与は、1日1回（例えば症状の発現時）であり得るか、または必要に応じて1日数回であり得る。好ましくは、量は、症状の重症度に応じて0.01〜16 mgである。

一実施態様において、方法は、本発明による組成物の有効量を投与することを含む、手術または薬によって生じ得る悪心および嘔吐を患っている哺乳類の処置の方法に関するものであり、ここで医薬活性成分は、オンダンセトロンまたはその医薬的に許容される塩であるかまたはそれを含む。好ましくは、方法は、組成物の経鼻投与を含む。投与は、1日1回（例えば症状の発現時）であり得るか、または必要に応じて1日数回であり得る。好ましくは、量は、症状の重症度に応じて0.01〜24 mgである。

一態様において、方法は、本発明による組成物の有効量を投与することを含む、高眼内圧を患っている哺乳類の処置の方法に関するものであり、ここで医薬活性成分は、パラセタモールまたはその医薬的に許容される塩であるかまたはそれを含む。好ましくは、方法は、組成物の眼経路による投与を含む。投与は、1日1回（例えば症状の発現時）であり得るか、または1日数回であり得る。

好ましくは、処置方法は、計量作動による所定量の治療剤（例えばオランザピン、オンダンセトロン、リスペリドン）の送達を含む。好ましくは、方法は、計量作動当たり0.01〜100 mgの活性剤、最も好ましくは0.1〜20 mgの投与を含む。

いくつかの実施態様における本発明の方法は、記載の組成物（特にオランザピンのもの）と同時、個別または連続投与にための、片頭痛の処置において有効性の知られた第2の治療剤を含む。好ましい第2の治療剤は、アルモトリプタン、エレトリプタン、フルバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ボセンタンおよびラネピタントの群より選択される。

したがって本発明は、60〜200 nmの範囲の平均粒子径を有する液滴であるモノ不飽和脂肪酸液滴に封入された医薬的に活性な物質；ポリエーテル、マクロゴールグリセリドおよび多糖の混合物を含む非イオン性界面活性剤系；および医薬的に許容されるアジュバントを含む医薬水中油型ナノエマルジョンを提供する。

本発明はまた、最初にモノ不飽和脂肪酸、ポリエーテル界面活性剤、マクロゴールグリセリド界面活性剤および多糖界面活性剤の存在下で周囲温度にて撹拌下油層を形成すること；周囲温度で一定撹拌下、治療量の医薬的に活性な物質を油層へ加えて、60〜200 nmの範囲の粒子径を有する液滴であるモノ不飽和脂肪酸液滴に該活性物質を封入し、均質な油層を得ること；ならびに撹拌下水性媒体を均質な油層へ加え、水中油型エマルジョンを得ることによる、水中油型エマルジョン組成物の製造法を提供する。

ここで本発明の好ましい実施態様は、以下の実施例により説明する。これらの実施例は、本質的に例示的であり、本発明をより良く理解することを可能にし、本発明の範囲を限定するとして見なされるべきでない。

（実施例）
オランザピンを用いたマイクロエマルジョン組成物の製造
実施例1：組成物1
7.5％(w/w)オレイン酸に、2.5％(w/w)Transcutol、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 80および15％(w/w)PEG 400と一緒に一定撹拌下連続して加えた。これに5％(w/w)Kolliphor HS 15、続いて3.846％(w/w)オランザピンを加え、室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたはオーバーヘッドスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温（20〜25℃）で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.1％ BHTと一緒に0.05％(w/w)EDTAおよび0.1％(w/w)トコフェロールを連続して加えた。
撹拌下（室温にてマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで600〜1000 rpm）十分な量のpH4.5の緩衝水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例2：組成物2
7.5％(w/w)オレイン酸に、2.5％(w/w)Transcutol、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 80および15％(w/w)PEG 400と一緒に一定撹拌下連続して加えた。これに5％(w/w)Kolliphor HS 15、続いて3.846％(w/w)オランザピンを加え、室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたはオーバーヘッドスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温（20〜25℃）で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.1％ BHTを0.05％(w/w)EDTAおよび0.05％(w/w)トコフェロールと一緒に連続して加えた。

撹拌下（室温にてマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例3：組成物3
7.5％(w/w)オレイン酸に、1％(w/w)ベンジルアルコール、続いて3.846％(w/w)オランザピンを加え、室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、これに10％(w/w)Transcutolおよび22.5％(w/w)Labrasolを15％(w/w)Tween 80、15％(w/w)PEG 400、5％(w/w)Kolliphor HS 15および5％(w/w)SPAN 80と一緒に一定撹拌下連続して加えた。その後、室温（20〜25℃）で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.1％ BHTを0.05％(w/w)EDTAおよび0.05％(w/w)トコフェロールと一緒に1つずつ連続して加えた。

撹拌下（室温にてマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで600〜1000 rpm）十分な量のpH7の緩衝水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例4：組成物4
7.5％(w/w)オレイン酸に、2.5％(w/w)Transcutol、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 80、15％(w/w)PEG 400と一緒に一定撹拌下連続して加えた。これに5％(w/w)Kolliphor HS 15、続いて3.846％(w/w)オランザピンを加え、室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温（20〜25℃）で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.1％ BHTを0.05％(w/w)EDTAおよび0.1％(w/w)トコフェロールと一緒に連続して加えた。
撹拌下（室温にてマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例5：組成物5
7.5％(w/w)オレイン酸に、2.5％(w/w)Transcutol、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 80、15％(w/w)PEG 400と一緒に一定撹拌下連続して加えた。これに5％(w/w)Kolliphor HS 15、続いて3.846％(w/w)オランザピンを加え、室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温（20〜25℃）で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.1％ BHTを0.05％(w/w)EDTA、0.1％(w/w)トコフェロールおよび0.1％(w/w)アスコルビン酸と一緒に連続して加えた。

撹拌下（室温にてマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例6：組成物6
7.5％(w/w)オレイン酸に、2.5％(w/w)Transcutol、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 80、15％(w/w)PEG 400と一緒に一定撹拌下連続して加えた。これに5％(w/w)Kolliphor HS 15、続いて3.846％(w/w)オランザピンを加え、室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温（20〜25℃）で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.1％ BHTを0.05％(w/w)EDTA、0.1％(w/w)トコフェロールおよび0.15％(w/w)アスコルビン酸と一緒に連続して加えた。

撹拌下（室温にてマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例7：組成物7
7.5％(w/w)オレイン酸に、15％(w/w)Labrasolを15％(w/w)Tween 80および15％(w/w)PEG 400と一緒に一定撹拌下連続して加えた。これに5％(w/w)Kolliphor HS 15、続いて3.846％(w/w)オランザピンを加え、室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温（20〜25℃）で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、0.05％(w/w)EDTAおよび0.1％(w/w)トコフェロールを1つずつ連続して加えた。

撹拌下（室温にてマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例8：組成物8
10％(w/w)オレイン酸に、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 20および15％(w/w)PEG 200と一緒に加えた。均質相が形成されるまで室温（20〜25℃）でマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、これに各々0.01％(w/w)のBHAおよびBHTを0.1％(w/w)アスコルビン酸と一緒に1つずつ加えた。

室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーで600〜1000 rpmにて一定撹拌下、エマルジョン1g当たり38.46 mgのオランザピンを上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。

室温にてマグネチックスターラーで撹拌下（600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例9：組成物9
10％(w/w)オレイン酸に、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 20および15％(w/w)PEG 200と一緒に加えた。均質相が形成されるまで室温（20〜25℃）でマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、これに5％(w/w)Kolliphor HS、各々0.01％(w/w)のBHAおよびBHTを0.1％(w/w)アスコルビン酸と一緒に連続して加えた。

室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーを用いて600〜800 rpmにて一定撹拌下、エマルジョン1g当たり38.46 mgのオランザピンを上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。

室温にてマグネチックスターラーを用いて撹拌下（600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例10：組成物10
10％(w/w)オレイン酸に、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 20および15％(w/w)PEG 200と一緒に加えた。均質相が形成されるまで室温（20〜25℃）でマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、これに1％(w/w)グリコール酸ナトリウム、各々0.01％(w/w)のBHAおよびBHTを0.1％(w/w)アスコルビン酸と一緒に連続して加えた。

室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、エマルジョン1g当たり38.46 mgのオランザピンを上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。

撹拌下（室温にてマグネチックスターラーで600〜800 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例11：組成物11
10％(w/w)オレイン酸に、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 20および15％(w/w)PEG 200と一緒に加えた。均質相が形成されるまで室温（20〜25℃）でマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、これに1％(w/w)カプリル酸ナトリウム、各々0.01％(w/w)のBHAおよびBHTを0.1％アスコルビン酸と一緒に連続して加えた。

室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、エマルジョン1g当たり38.46 mgのオランザピンを上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。

撹拌下（室温にてマグネチックスターラーで600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例12：組成物12
10％(w/w)オレイン酸に、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 20および15％(w/w)Acconon CC 6と一緒に加えた。均質相が形成されるまで室温（20〜25℃）でマグネチックスターラーまたは任意の適切なスターラーで約600〜1000 rpmにて一定撹拌下、これに各々0.01％(w/w)のBHAおよびBHTを0.1％(w/w)アスコルビン酸と一緒に1つずつ加えた。

室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーで600〜1000 rpmにて一定撹拌下、エマルジョン1g当たり38.46 mgのオランザピンを上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。

室温にてマグネチックスターラーで撹拌下（600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

パラセタモールを用いたマイクロエマルジョン組成物の製造
実施例13：組成物13
10％(w/w)オレイン酸に、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 20および15％(w/w)PEG 200と一緒に加えた。室温（20〜25℃）で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜800 rpmにて一定撹拌下、当該成分を連続して加えた。

室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、7.5％(w/w)パラセタモールを上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合し、続いて0.5％(w/w)クエン酸ナトリウムを加えた。

室温でマグネチックスターラーまたはその他の適切なスターラーで撹拌下（600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例14：組成物14
10％(w/w)オレイン酸に、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 20、15％(w/w)PEG 200および1％(w/w)グリコール酸ナトリウムと一緒に加えた。室温（20〜25℃）で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーまたはその他の適切なスターラーを用いて約600〜800 rpmにて一定撹拌下、当該成分を連続して加えた。

室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーまたはその他の適切なスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、7.5％パラセタモールを上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合し、続いて0.5％(w/w)クエン酸ナトリウムを加えた。

室温にてマグネチックスターラーまたはその他の適切なスターラーで撹拌下（600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

リスペリドンを用いたマイクロエマルジョン組成物の製造
実施例15：組成物15
10％(w/w)オレイン酸に、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 20および15％(w/w)PEG 200と一緒に加えた。室温（20〜25℃）で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜800 rpmにて一定撹拌下、これに5％(w/w)Kolliphor HS 15および各々0.01％(w/w)のBHAおよびBHTを連続して加えた。

室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、2.5％(w/w)リスペリドンを上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合し、続いて水に溶解させた0.1％(w/w)アスコルビン酸を加えた。

撹拌下（室温にてマグネチックスターラーで600〜800 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例16：組成物16
10％(w/w)オレイン酸に、22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 20および15％(w/w)Acconon CC6と一緒に加えた。室温（20〜25℃）で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜800 rpmにて一定撹拌下、これに各々0.01％(w/w)のBHAおよびBHTを連続して加えた。

室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、2.5％(w/w)リスペリドンを上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合し、続いて水に溶解させた0.1％(w/w)アスコルビン酸を加えた。

室温にてマグネチックスターラーで撹拌下（600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

オンダンセトロンを用いたマイクロエマルジョン組成物の製造
実施例17：組成物17
10％(w/w)オレイン酸に、各々0.01％(w/w)のBHAおよびBHT、続いて1.2％(w/w)オンダンセトロンを一定撹拌下連続して加えた。これに22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 20および15％(w/w)PEG 200と一緒に加え、室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温（20〜25℃）で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜800 rpmにて一定撹拌下、0.1％(w/w)アスコルビン酸および0.5％クエン酸ナトリウムを連続して加えた。

撹拌下（室温にてマグネチックスターラーで600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

実施例18：組成物18
10％(w/w)オレイン酸に、各々0.01％(w/w)のBHAおよびBHT、続いて1.2％(w/w)オンダンセトロンを一定撹拌下連続して加えた。これに22.5％(w/w)Labrasolを22.5％(w/w)Tween 20および15％(w/w)PEG 200と一緒に加え、室温（20〜25℃）で約30分間または薬物の全量が溶解するまでマグネチックスターラーを用いて600〜1000 rpmにて一定撹拌下、上記の油-界面活性剤混合物にゆっくり混合した。その後、室温（20〜25℃）で均質相が形成されるまでマグネチックスターラーを用いて約600〜800 rpmにて一定撹拌下、1％グリコール酸ナトリウム、0.1％(w/w)アスコルビン酸および0.5％クエン酸ナトリウムを連続して加えた。

撹拌下（室温にてマグネチックスターラーで600〜1000 rpm）十分な量の水を上記の薬物溶液にゆっくり加えて、100％生成物重量を得た。

マイクロエマルジョンの物理化学的特性
本発明の別の一実施態様において、物理化学的特性、例えば多分散性と共にすべてのエマルジョンの粒子径分布および液滴サイズならびにゼータ電位を、粒子径分析計を用いて光子相関分光法をも呼ばれる動的光散乱により測定し、アッセイした。一実施態様において、1 mLの希釈組成物試料を透明な使い捨てのゼータキュベットに入れた。Malvern Zetasizer装置における25℃でのゼータ電位分析を実施した。ゼータ電位および多分散指数は、内臓のソフトウェアを用いて算出された。ナノまたはマイクロエマルジョンの主要な特徴は、ナノメーターレンジでなければならず、薬物放出および薬物吸収の速度および程度を決定するためその性能を示す重大な要因である液滴サイズである。したがって、本発明の有利な組成物において、エマルジョンの平均液滴サイズは、約150 nmであると分かった。多分散指数（PDI）は、組成物内の液滴サイズの均一性およびその安定性を示す。PDI値は、0.3未満であると分かった。PDIの低い値は、組成物内のナノ液滴の均一な分布を示し、薬物のより速い吸収およびバイオアベイラビリティの向上をもたらす。

更なる実施態様において、オランザピンについての図1〜11、パラセタモールについての図13および14、リスペリドンについての図15および16ならびにオンダンセトロンについての図17および18はそれぞれ、様々な条件下、例えばそれぞれ開始時、2〜8℃、25℃/60％RH、30℃/65％RH、30℃/75％RH、40℃/75％RHでのエマルジョン液滴の小さく均一な粒子径を示す。

エマルジョン安定性の測定
更なる実施態様において、オランザピン、パラセタモール、リスペリドン、オンダンセトロンを含む組成物の種々の試験試料を上記実施例に従って製造し、組成物の安定性を測定するためおよび相分離または濁度を確認するためにエマルジョンを用いた。組成物を保存し、2つの異なる温度で維持した。一定期間で試料を引き抜き、0日および30日の時間間隔で分析HPLC法により薬物含有量について分析することにより、分解されたおよび組成物中に残っている薬物の量を測定した。結果を以下の表に記載する。

長期（室温）- 25℃±2℃／60％RH±5％RH；（中間条件）30℃±2℃／65％RH±5％RH；30℃±2℃／75％RH±5％RH；（加速条件）40℃±2℃／75％RH±5％RH
長期（冷蔵）- 5℃±3℃
RHは相対湿度を示す。

表1〜4の結果から分かるように、エマルジョンは、1ヵ月の安定性検討中観察された高い安定性を示した。Malvern製のZetasizer装置を用いてゼータ電位を推定し、HPLCを用いて薬物含有量率を測定した。

更なる実施態様において、本発明によるエマルジョンのpHは、鼻腔、眼またはその他の好ましい経路へ投与されるときそれらがどれくらい許容されるかまたは好ましいかの重要な決定要因である。pHが高すぎるかまたは低すぎる場合、エマルジョンは炎症または痛みを引き起こし得る。したがって、本発明によるエマルジョンの水相のpHは、好ましくはpH 4.5〜8.0の範囲、より好ましくは5〜7.5である。本発明によるエマルジョンの水相のpHは、当業者に周知な手段、例えば緩衝塩、様々な有機酸または／およびそのアルカリ金属塩より選択される酸および塩基によって調整または制御され得る。

熱力学的安定性および相分離試験
更なる実施態様において、すべての薬物負荷した組成物の熱力学的安定性を評価するために、温度サイクリング、遠心分離および凍結融解サイクルストレス試験を実施した。冷蔵温度5℃と40℃間の3サイクルの加熱冷却サイクルを各温度で48時間以上保存して検討した。粒子径、ゼータ電位およびpHの値は、以下の表8の結果のように開始時から加熱冷却サイクルの終了後に大きく変化せず、これは組成物の安定性を示した。また、すべての組成物がこれらの温度において安定であったので、相分離または濁度を確認するために、それらにさらに遠心分離試験を実施した。

更なる実施態様において、組成物を5000 rpmで30分間遠心分離した。遠心分離後、相分離または薬物の沈殿は観察されず、これはさらにエマルジョンの安定性を確認した。その後、組成物にさらに凍結融解ストレス試験を実施した。各温度で24〜48時間保存して□20℃〜-15℃の3凍結融解サイクルを組成物に実施した。粒子径、ゼータ電位およびpHの値は、以下の表7の結果のように開始時から凍結融解サイクルの終了後に大きく変化せず、これは組成物の安定性を示した。また、ポジティブな結果は、すべての組成物が熱力学的に安定な系であり、相分離、クリームングまたはクラッキングなく特定の濃度の油、界面活性剤および補助界面活性剤で形成されることを示した。

オランザピンの溶解性の測定
また別の一実施態様において、送達系において用いられる成分は、得られる分散におけるその可溶化を確実にするために、薬物の高い可溶化能を有すべきである。例として、種々の不飽和脂肪酸を用いて薬物オランザピンの溶解性を検討した。溶解性検討の結果を以下に提供する。

他の不飽和脂肪酸におけるオランザピンの溶解性をまた検討したことがまた観察された。精密に計量した量のオランザピン（40 mg）を油1 mLに加え、2時間37℃でボルテックス混合し、可溶化が視覚的に観察された。特定の油においてオランザピン40 mgで可溶化が観察された場合、その後、薬物が不溶形態のままとなるまで10 mgの量のオランザピンを加えて、その油における薬物の正確な溶解性を測定した。オランザピンは、オレイン酸においてそれの最大の溶解性を有する。オランザピンは、Labrafil（商品名）、Capryol 90（商品名）、Acconon CC6（商品名）およびKolliphor HS（商品名）において40 mg/mL未満の溶解性を有する。Acconon CC6およびKolliphor HSは、水と混和性であり、それ故にマイクロエマルジョンの開発において油として用いられなかった。オランザピンは、Capryol 90において約60 mg/mlの溶解性を有するが、オレイン酸より低い。オレイン酸におけるオランザピンの溶解性は、約200 mg/mlである。

上記結果から分かるように、オレイン酸は、他の不飽和脂肪酸と比べて最も高い可溶化能を示した。

マイクロエマルジョンの薬物動態
動物研究：オランザピン
投与前一晩絶食した体重270〜330 gの雄のSprague-Dawley（S.D.）ラットで実験を実施した。エマルジョンをそれぞれ2.0および6.0 mg/kgオランザピンの用量で鼻腔内および筋肉内投与した。血液および脳試料を分析のために採取した。以下の薬物動態パラメーターを評価し、結果を取った。

マイクロエマルジョンを製剤化し、経口送達と比較して鼻腔内送達におけるそのインビボでの薬物動態性能を評価した。また、マイクロエマルジョンを筋肉内投与と比較して相対的バイオアベイラビリティについて調べた。より高い薬物濃度が脳である標的器官において観察された。直接鼻から脳への輸送は、マイクロエマルジョン（薬物送達系）のより効果的で最良の脳標的を示した。相対的バイオアベイラビリティのパーセンテージは、持続効果のための脳による再取込のために全身循環において利用可能な薬物の量を示した。薬物動態研究は、筋肉内および経口溶液と比較したとき薬物の急速な脳取込を決定的に実証した。結果は、開発されたマイクロエマルジョン組成物が標的器官送達に有効であることを示した。

鼻腔内後のオランザピンマイクロエマルジョンの得られた薬物動態パラメーターを経口および筋肉内投与と比較した。結果を以下の表9で示し提供する。

結果：
組成物1の鼻腔内投与（2 mg/kg）
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンのピーク血漿濃度に到達する平均時間（T_max）は、0.08 hであると分かった。オランザピンの平均曝露（C_maxおよびAUC_last）は、それぞれ780 ng/mlおよび866 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、3.03 hの平均排泄半減期で排出された。

脳（嗅結節を含む）：
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンの平均曝露C_maxおよびAUC_lastは、脳組織について2024 ng/mlおよび4217 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、脳組織について1.57 hの平均脳排泄半減期で排出された。

血漿における鼻腔内オランザピン組成物の相対的バイオアベイラビリティは、71％であると分かった。

AUCは、経鼻投与後の時間0から時間xまでの血漿濃度対時間曲線下面積である。相対的バイオアベイラビリティは、経鼻投与ならびに経口および筋肉内投与のAUCを比較することにより決定された。

組成物2の鼻腔内投与（2 mg/kg）
血漿：
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンのピーク血漿濃度に到達する平均時間（T_max）は、0.16 hであると分かった。オランザピンの平均曝露C_maxおよびAUC_lastは、それぞれ678 ng/mlおよび691 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、2.67 hの平均排泄半減期で排出された。

脳（嗅結節を含む）：
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンの平均曝露C_maxおよびAUC_lastは、脳組織について1926 ng/mlおよび3863 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、脳組織について2.60 hの平均排泄半減期で排出された。

血漿におけるIN G7オランザピン組成物の相対的バイオアベイラビリティは、57％であると分かった。

組成物3の鼻腔内投与（2 mg/kg）
血漿：
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンのピーク血漿濃度に到達する平均時間（T_max）は、0.08 hであると分かった。オランザピンの平均曝露（C_maxおよびAUC_last）は、それぞれ566 ng/mlおよび573 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、1.88 hの平均排泄半減期で排出された。

脳（嗅結節を含む）：
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンの平均曝露C_maxおよびAUC_lastは、脳組織について2495 ng/mlおよび3113 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、脳組織について1.98 hの平均排泄半減期で排出された。

血漿におけるオランザピン組成物の相対的バイオアベイラビリティは、47％であると分かった。

組成物4の鼻腔内投与（2 mg/kg）
血漿：
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンのピーク血漿濃度に到達する平均時間（T_max）は、0.08 hであると分かった。オランザピンの平均曝露（C_maxおよびAUC_last）は、それぞれ596ng/mlおよび637 ng.h/mLであると分かった。オランザピンは、1.30 hの平均排泄半減期で排出された。

脳（嗅結節を含む）：
2 mg/kgにてラットにオランザピンエマルジョンを鼻腔内投与後、オランザピンの平均曝露（C_maxおよびAUC_last）は、脳組織について1785 ng/mlおよび3217 ng.h/mlであると分かった。オランザピンは、脳組織について1.47 hの平均排泄半減期で排出された。

血漿におけるオランザピン組成物の相対的バイオアベイラビリティは、52％であると分かった。

また、脳におけるCmaxは、IN経路によって投与されたとき、2 mg/kgの用量投与で2495 ng/gであったが、6 mg/kgのIMおよび経口投与された用量に関して、それぞれ5615 ng/gおよび1408.36 ng/gであったことが上記表から観察され得る。したがって、脳に到達する同じ濃度を達成するために、経鼻経路による投与の用量をIMに対して25％および経口に対して80％減少させ得る。さらに、Tmax、すなわち経鼻組成物による脳における最大濃度に到達するのに要する時間は、従来の投与経路による60分と比較して、10分以内で到達した。同様に、経鼻組成物による血漿における最大濃度に到達するのに要する時間は、筋肉内および経口経路投与それぞれによる30分および60分と比較して、5分以内であった。

オンダンセトロン
sprague dawleyラットにおける鼻腔内、筋肉内および経口投与後のオンダンセトロンの3つの異なる組成物の相対的薬物動態評価。この検討の目的は、1回の鼻腔内および経口投与後のSprague Dawleyラットにおける市販の標準とのオンダンセトロン組成物の血漿薬物動態プロファイルを評価し比較することである。

Sprague Dawleyラットを無作為に種々の群に割り当てた。市販の標準とオンダンセトロン組成物を投与した。投与後0分、10分、20分、0.5時間、1時間、2時間および4時間においてK₂EDTAを含む予め標識したチューブにおよそ0.5 mLの血液を各ラットの後眼窩叢から採取した。4℃の冷却遠心機で10分間およそ5000 rpmにて血液試料を遠心分離し、血漿試料を採取し、分析までディープフリーザー（-80℃）で貯蔵した。実験用試料採取の最後に、血漿試料を分析のために分析部門に移した。

結果を以下の表10に提供する。

雄のSprague Dawleyラットにおける経口および筋肉内投与のコントロール群とのオンダンセトロンマイクロエマルジョンの鼻腔内投与後のオランザピン薬物動態パラメーターの比較。

結果：
開発した組成物の鼻腔内投与（0.82 mg/kg）
血漿：
0.82 mg/kgにてラットにオンダンセトロンエマルジョンを鼻腔内投与後、オンダンセトロンのピーク血漿濃度に到達する平均時間（T_max）は、0.50 hであると分かった。オンダンセトロンの平均曝露（C_maxおよびAUC_last）は、それぞれ15.59 ng/mlおよび20.63 ng.h/mlであると分かった。オンダンセトロンは、脳組織について2.22 hの平均排泄半減期で排出された。

脳：
0.82 mg/kgにてラットにオンダンセトロンエマルジョンを鼻腔内投与後、オンダンセトロンの平均曝露C_maxおよびAUC_lastは、脳組織について19.63 ng/mlおよび18.61 ng.h/mlであると分かった。オンダンセトロンは、脳組織について0.43 hの平均脳排泄半減期で排出された。

上記表中の結果は、薬物の市販の塩形態を用いて他の従来経路と比較して試料組成物の鼻腔内経路投与でTmaxの著しい増加および半減期の延長があることを示す。鼻腔内について血漿における最大濃度は、それに60分要した経口経路と比較して、30分以内に観察された。経口経路投与の場合、有意な脳濃度は検出されなかったが、鼻腔内経路について19.63 ng/mlの濃度が観察された。達成された血漿濃度に関して、鼻腔内投与は筋肉内投与のものと比較可能である。

パラセタモール
New Zealand Whiteウサギにおけるpilocar 2％とのパラセタモール組成物2％およびパラセタモール溶液2％の眼内圧降下活性を実施した。

健常な雄のNew Zealand Whiteウサギを両目の眼内圧（IOP）測定後無作為に4群に割り当てた。実験日に、処置前および処置後に、4群のすべての動物についてTonometer（製造： HS Climent Clarke International、モデル：MK2）を用いて基底眼内圧を測定し、記録した。

順化期間中および試験項目の滴下24時間後に間接的方法による眼科検査を1回実施した。すべての動物を実験期間中、毒性の臨床兆候について1日1回、死亡率および罹病率について1日2回観察した。

実験から得られた結果に基づいて、New Zealand Whiteウサギにおけるパラセタモール溶液2％、パラセタモール組成物2％およびピロカルピン2％の単回用量投与で24時間までの眼内圧に著しい処置関連変化はなかった。しかしながら、2時間の時点におけるパラセタモール組成物2％処置群について、統計的有意な（すなわち0.05レベル）12.0から9.3 mm Hgへの眼内圧の低下が観察された。しかしながら、それはピロカルピン2％またはパラセタモール溶液処置群では観察されなかった。

フランツ型拡散装置を用いたウシ角膜におけるパラセタモール溶液2％のエクスビボ角膜透過
欠損のないウシ角膜をエクスビボ角膜透過検討の実施のために用いた。ウシ角膜におけるパラセタモール組成物2％およびパラセタモール溶液2％の透過検討をフランツ型拡散装置を用いて行った。角膜を取り付けた別々のドナーチャンバーに1 mLの各試験項目組成物を加えた。角膜を取り付けた1つのドナーチャンバーに1μLのプラセボを加え、コントロールとして働いた。各試験項目およびコントロールの処置開始後、0、0.25、0.5、1、2および4時間（±5分）において500μLのレセプター液を採取し、同量のレセプター液を各時点で交換した。採取した試料をすぐにHPLC法によりパラセタモールの含有量について分析し、その結果を以下の表11に提供する。

パラセタモール組成物2％およびパラセタモール溶液2％の分析を、透過量（mg）およびパラセタモール含有量の透過（％）の算出のための4時間目の試料採取で算出した。実験の最後に、各角膜（接着強膜を除いた）をレセプター液で洗浄し、5 mLのレセプター液で均質化し、含有量を分析法により分析した。
表11

*平均差が0.05レベルで有意である。
注：基底IOP対各群の各眼の0.5 hr、1 hr、2 hr、4 hr、8 hr、12 hrおよび24 hrのIOPについて統計分析を実施した。

結論：
上記表12の結果のように、4時間におけるパラセタモール組成物2％において観察された透過は1.164 mgであり、およびパラセタモール溶液2％は2.134 mgであったことが試料分析の結果から観察された。

上記表13の結果のように、パラセタモール組成物2％の角膜均質化試料から得られた結果は、0.621 mgであることが分かり、パラセタモール溶液2％は、1.318 mgであった。

透過検討は、単純な溶液が組成物より非常に多くの薬物を透過できるが、著しくIOPを低下させないことを示す。これは、効果を生じさせる組成物の相乗効果ためかもしれない。

本発明の利点
記載の本発明の競争上の利点は、薬物送達機構の向上、使用の容易性、アクセスの向上、副作用および高薬物負荷の低下をもたらす投与用量の減少にあり、これは、良好な患者の受け入れならびにコンプライアンスおよびバイオアベイラビリティの向上をもたらす。

特に、本発明の組成物は、より多量の薬物を溶解させるのに役立つ。本発明はまた、内皮または上皮膜による薬剤の吸収の増加を提供する。さらに、ナノサイズの油液滴をおよびそれに溶解させ、界面活性剤層に囲われた薬物を有する本発明は、親油性化合物を水性環境において安定にすることを助ける。本発明は、酸化および加水分解を防ぐことにより安定な組成物を提供する。本発明はまた、粘膜吸収およびバイオアベイラビリティを向上させる。

本発明は、相当に満たされていないニーズの大きな市場における競争製品に対する臨床的利点を提供する。薬物送達系は、従来のまたは既存の送達系より親油性薬物についての作用の速い発現を向上できる。さらに、経鼻経路は、広範な初回通過代謝を防ぐことによりバイオアベイラビリティを向上させるだけでなく、また受容体部位を標的とし、血液脳関門（BBB）を通過する。鼻腔投与後の脳関門を回避する脳への薬物の直接輸送は、作用部位を標的とし、副作用を減少させるために無二の特徴およびより良好な選択肢を提供する。

本発明はまた、単純に、非侵襲的に、コスト効率よくおよび便利に投与される薬物の利点を提供する。処置の容易さを示す1のそのような例は、副作用が低減した容易な噴霧性および自己投与の容易さにより示される。組成物は、バイオアベイラビリティの向上、非常に血管に富んだ粘膜による速い薬物吸収を示し、それ故に既存の処置選択肢より優れた送達様式を示す。

本発明は、文献に記載の同様の組成物からの基準の少なくとも1つ、すなわちより高い薬物負荷、より良好なインビボ性能、作用の速い発現などにおいて優れている。このより高い薬物含有量でさえ、開発された系は、適切な物理化学特性を示す。本発明の利益は、約10〜80 mg/mlの濃度において、親油性および中度に親油性な化合物についてより高い薬物濃度の組成物を製造することである。

Claims (22)

1. 60〜200 nmの範囲の平均粒子径を有する液滴であるモノ不飽和脂肪酸液滴に封入された医薬的に活性な物質；
   ポリエーテル、マクロゴールグリセリドおよび多糖の混合物を含む非イオン性界面活性剤系；ならびに
   医薬的に許容されるアジュバント
   を含む医薬水中油型ナノエマルジョン。
2. 該医薬的に活性な物質が親油性または部分的に親油性であり、抗精神病剤、制吐剤、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤または任意の親油性ベース薬物からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
3. 該抗精神病剤がジプラシドン、フルフェナジン、ハロペリドール、オランザピン、クロルプロマジン、リスペリドン、アリピプラゾール、モリンドン、ロキサピン、スルピリド、好ましくはオランザピンまたはリスペリドンおよびその医薬的に許容される塩である、請求項2に記載の組成物。
4. 該制吐剤がジフェンヒドリネート（diphenhydrinate）、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、メクリジン、オンダンセトロン、プロメタジン、プロクロルペラジン、好ましくはオンダンセトロンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項2に記載の組成物。
5. 該鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤がメサドン、ジアモルフィン、フェンタニル、ブプレノルフィン、テマゼパム、ピラセタム、スフェンタニル、メフェナム酸、ナプロキセン、ピロキシカム、インドメタシン、バルデコキシブ、セレコキシブ、プロベネシド、ナブメトン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、イソキシカム、メクロフェナム酸、フェンクロズ酸、フェニルブタゾン、好ましくはパラセタモールより選択される、請求項2に記載の組成物。
6. 該モノ不飽和脂肪酸が約5〜25％w/wの範囲、好ましくは7.5〜10％w/wの範囲のオレイン酸である、請求項1に記載の組成物。
7. 該ポリエーテル界面活性剤が2〜20％w/wの範囲のポリエチレングリコールと2.5〜10％w/wのtranscutolの組合せである、請求項1に記載の組成物。
8. 該ポリエーテル界面活性剤が2〜20％w/wの範囲、好ましくは15％w/wのポリエチレングリコールである、請求項1に記載の組成物。
9. 該マクロゴールグリセリド界面活性剤が、12〜25％w/wの範囲のカプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドもしくはacconon CC 6またはその組合せである、請求項1に記載の組成物。
10. 該多糖界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、好ましくはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレエートおよびソルビタンモノオレエートまたはその組合せより選択される、請求項1に記載の組成物。
11. 該多糖界面活性剤が2〜30％w/wの範囲、好ましくは5〜25％w/wである、請求項10に記載の組成物。
12. ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールまたはクロロブタノールが交互に共溶媒として用いられる、請求項に1記載の組成物。
13. 該アジュバントが、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、粘膜付着剤、緩衝剤、吸収促進剤およびpH調節剤である、請求項1に記載の組成物。
14. 該抗酸化剤が0.01〜0.2％w/wの範囲でブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸およびトコフェロールより選択されるかまたはその組合せである、請求項13に記載の組成物。
15. 該吸収促進剤がマクロゴール-15-ヒドロキシステアレート、グリココール酸ナトリウムおよびカプリル酸ナトリウムより選択されるかまたはその組合せである、請求項13に記載の組成物。
16. 該組成物がオレイン酸、ポリエチレングリコール、カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドおよびポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレートの存在下で；オランザピン、オンダンセトロンまたはリスペリドンより選択される医薬的に活性な物質を含み、経鼻投与に適する、請求項1に記載の組成物。
17. 該組成物が片頭痛、悪心、嘔吐、精神病、睡眠障害のそれぞれの処置または予防における使用のためである、請求項に16記載の組成物。
18. 該組成物がポリエチレングリコール；カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドおよびポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレートの存在下で；医薬的に活性な物質パラセタモールを含み、眼溶液として適する、請求項1に記載の組成物。
19. 該眼溶液が眼内圧の処置または低下における使用のためである、請求項18に記載の組成物。
20. 悪心、嘔吐、精神病および睡眠障害の処置または予防のための医薬の製造における、請求項16に記載の組成物の使用。
21. 眼内圧の処置または低下のための医薬の製造における、請求項18に記載の組成物の使用。
22. i) モノ不飽和脂肪酸、ポリエーテル界面活性剤、マクロゴールグリセリド界面活性剤および多糖界面活性剤の存在下で周囲温度にて撹拌下油層を形成する工程；
    ii) 周囲温度で一定撹拌下、治療量の医薬的に活性な物質を該油層へ加え、60〜200 nmの範囲の粒子径を有する液滴である該モノ不飽和脂肪酸液滴に該活性物質を封入し、均質な油層を得る工程；ならびに
    iii) 撹拌下水性媒体を該均質な油層へ加え、水中油型エマルジョンを得る工程
    を含む請求項1に記載の水中油型エマルジョン組成物の製造法。

Images