JPH08508478A - 親油性薬物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 有効成分としてプロゲステロンおよび（または）17−β−エストラジオールを含有する経粘膜投与に適合した形態を有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 親油性薬物を含有する医薬組成物 技術分野 本発明は、経粘膜投与に適切な処方および形態を有し、性ホルモンまたは性ホ ルモンの組み合せのような親油性薬物を含有する製薬組成物に関する。これらの ホルモンの天然形態のものが該医薬組成物に特に適切である。 背景技術 プロゲステロンおよび17β−エストラジオールは最も有効な天然のヒト性ホル モンである。初回通過効果が高いことから、これらのものの経口での有効性が極 めて限られているので、これらの天然の性ホルモンはほとんど全ての医療の適用 例では合成および半合成誘導体に取って代られている。しかしながら、これらの 合成誘導体は特にタンパク質合成に対してネガティブの副作用を有することが文 献既知である。このことは当該分野の文献によっても、天然の性ホルモンとは対 照をなすものである。 上述した理由から、天然の性ホルモンについて、より良い非経口組成物および 剤形を長い間必要としていることが明らかである。それらの治療用途での自由度 提供するためにかかる剤形は天然の性ホルモンの生理学的レベルを低くすべきで あり、同時に個々の治療上のニーズに対してホルモンの投与量が適合されるよう に選択の余地を残しておかなければならない。 非経口投与によれば、望ましくない初回通過効果が回避される。しかしながら 、静脈内または筋肉内のような非経口の薬物投与には、無菌の送達器具、反復注 射で起る痛み、刺激、および潜在する感染 の危険性のような明白な不便さが伴っている。他の不利な点は、患者は普通投与 で医療上の介助を必要としていることである。従って、初回通過代謝を回避する 意味で、同等に有効な薬物送達のための代替的手段が希求されている。 別の非経口ルートとしての経皮薬物送達は皮膚刺激の危険性と関係している。 また、すべての治療上の目的および個々のニーズに対して、適用の投与量、ひん 度を調整する可能性が極めて限られている。 上述したルートに対する有望な選択肢の一つは、経粘膜ルートによる薬物投与 である。しかし、他の非侵襲性投薬法の例でまさにみられるように、経粘膜投与 後の薬物のバイオアベイラビリティは、就中、薬物の化学的性状および薬物送達 システムに基づいて、まず予測することができない。天然の性ホルモンの経粘膜 好ましくは経鼻薬物送達システムをデザインするのに、次のような試みがされて きた。 J．Clin．Endocrinel．Metab.，45巻，1977年，1261〜1264頁で、Rigg等は生 理食塩水中のエストラジオールの鼻腔内投与は適切ではないことを実証している 。 米国特許第4,383,993号では、Hussain等が安定剤としてTween 80のような界面 活性剤を含む等張食塩水での性ホルモン水溶液を提案している。この佐剤は、そ の無極特性の故に、単分散親水性システムでの活性物質の溶解をするものと考え なければならない。かかる溶解剤を含有するシステムは所要の治療上のニーズを 満たしていないことが多い。この理由は、可溶化能力が限られているために、可 溶化剤の所要濃度では粘膜の刺激を招いたり、または経鼻投与の場 合の如く、適用量が高くなりすぎるからである。 欧州特許第EP 0349091号には、エストラジオールまたはプロゲステロンと吸収 増進剤としてのジメチル−β−シクロデキストリンとの併用によって、天然の性 ホルモンの経鼻投与に適合した薬物送達システムが確保された旨述べられている 。このシステムについては、ジメチル−β−シクロデキストリンの腎毒性および 溶血活性のために、それに関連した目立って不利な点があることが知られている 。シクロデキストリン−性ホルモン複合体の極めて高い複合体結合定数が薬物取 りこみに不利な影響を及ぼすことも予想し得る。実際にも、これは動物試験の場 合であることが証明されている。しかし、Pittaの米国特許第4,596,795号によれ ば、舌下または頬側内の投与のために、性ホルモン組成物でのジメチル−β−シ クロデキストリンの使用により、吸収に対する効果は事実上なかった。これは、 当該米国特許の発明者によると、ホルモンをポリ−β−シクロデキストリンおよ びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンにより溶解して得られた水溶液 からの取りこみとは対照的なものである。該発明者は、溶解された形態の天然の 性ホルモンは粘膜を経由する有効な薬物の取りこみをそれ自体で保証するもので ないことを強調している。 経鼻適用のために乳剤を使用することは欧州特許第0272097号で知られている 。この特許では、好ましくは植物油と混和したホスファチジルコリン（レシチン ）のようなリン脂質と一緒に薬理学的に活性なポリペプチドの経鼻投与が記述さ れている。得られたシステムは、水溶性の有効薬物が、水中の油からなる二相系 の連続性で親水性の外側の相に存在していることが特徴である。当該特許に詳述 しているレシチンはポリペプチドの取りこみを促進するのに有効な佐剤であるこ とが証明された。植物油の添加は乳剤を安定化するのに有用である。 発明の開示 本発明の目的は、経鼻ルートにより17−β−エストラジオールまたはプロゲス テロン、特にこれらのホルモンの天然型のもの、あるいはそれらの混合物を経粘 膜投与するのに適切であり、また、上述した不利な点を回避して、該ホルモンの 特に有効な経粘膜吸収を確保する組成物を提供するにある。 本発明によれば、活性薬物を人造もしくは天然の油に溶解し、この油は二相系 の非連続性の内部相（incoherent inner phase）を構成している場合、粘膜表面 への投与を受けて、非連続性で、親油性の相が親水性の粘膜と直接接触すること がなく、かつ組み入れた薬物の親油特性を増進することを特徴とする。意外にも 、この乳剤では、親油性小滴に溶解している天然の性ホルモンの有効にして、迅 速な取りこみが確保されるものである。 人造もしくは天然の油あるいはその混合物を使用し得る。天然の油の例には中 間鎖トリグリセリドがある。 性ホルモンの有効な取りこみは、経粘膜薬物送達のためのいずれの開示された 処方物と対照をなしている。かかる処方物は普通共通の特徴として親水性薬物の 場合は親水性を改善するものであり、そして（または）親水性薬物を投与すべき 場合は粘膜に対して速やかな、直接の接触を確保するものである。 上述した利点に加えて、本発明の処方物からの性ホルモンの吸収は乳化剤によ って影響されるものではなく、エストラジオールまた はプロゲステロンの個別の処方物に制約されるものでもない。従って、天然の性 ホルモンを確定した組み合せとして投与することができる。製造方法 本発明の処方物は二相乳剤系を製造する常法で製造することができる。性ホル モン、プロゲステロンおよび（または）17−β−エストラジオールを使用すべき 油に溶解する。油相を更に処理するために水相およびその他の成分と混和する。 高度に分散された安定な系を確保するために、親油性で非連続性の内部相の小滴 を10μより小さい、好適には５μより小さい極大サイズに縮小する。高せん断ミ キサー、続いて高圧ホモジナイザーをこの目的に使用することができる。製薬処方物 原則として、処方物は次の成分を含有している： １．17−β−エストラジオール３μg〜0.5mgおよび（または）プロゲステロン0. 1〜10mgの単一投与量を確保する濃度の性ホルモン。 ２．全組成物に関連して５〜50重量％の濃度の人造または天然油あるいはその混 合物。油または油混合物は、エストラジオールに対する溶解度が少くとも0.5重 量％であり、プロゲステロンについては少くとも２％でなければならないことを 特徴とする。 ３．0.5〜10重量％の濃度の卵または大豆由来のレシチンまたはその混合物。 レシチンは、主成分がカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよびその混合 物のような中間鎖トリグリセリドである「即使用 可」型の油性液体に前溶解することができる。 ４．必要によって、Tween 80，Pluronic F68，Brij 96，CremophorELまたはSolu tion Hsのような追加の非イオン性乳化剤を加えて乳剤系の物理的安定性を改善 することができる。この非イオン性界面活性剤の濃度は経鼻投与に適した濃度、 好ましくは約２重量％に制限される。 ５．必要によって、処方物を鼻粘膜の生理学的要求に適合させる目的のマイナー 成分をも加えることができる。このような添加剤には、塩化ベンザルコニウムま たは塩酸クロルヘキシジン／グルコン酸クロルヘキシジンのような保存剤、グリ セリン、ソルビット、マンニット、キシリットまたは塩化ナトリウムのような等 張液形成剤、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム（sodium edetate）のような 錯体形成剤および（または）メチルヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボ マー（carbomer）のような膨潤剤がある。 実施例１ 経鼻用処方物。重量g。一単位投与量は6.00mgを含む0.5mlである。 実施例２ 経鼻用処方物。重量g。一単位投与量はエストラジオール0.34mgを含む0.5mlで ある。 実施例３ 経鼻用処方物。重量g。一単位投与量はエストラジオール0.34mgおよびプロゲ ステロン6.00mgを含む0.5mlである。 実施例４ 経鼻用処方物。重量g。一単位投与量はエストラジオール0.2312mgおよびプロ ゲステロン4.08mgを含む0.34mlである。 実施例５ 経鼻用処方物。重量g。一単位投与量はエストラジオール0.34mgおよびプロゲ ステロン6.00mgを含む0.62mlである。 実施例６ 経鼻用処方物。重量g。一単位投与量はエストラジオール0.34mgおよびプロゲ ステロン6.00mgを含む0.5mlである。 実験結果 既知処方物にまさる本発明の処方物の優れた点を一連の生体内実験で証明した 。 単一の処方物を２個の加熱滅菌ガラスびんに満たした。アダプターをつけた重 合体ポンプシステムをスプレー操作に用いた。 投薬スプレーびんを充填した後、ひと吹き（puff）当りの薬物の量をHPLC分析 法を用いて定めた。投薬の正確さは、ひと吹きを10回繰り返し、各々の噴出での 薬物の量を分析して実験的に定めた。 エストラジオール／プロゲステロンの鼻での取りこみについての動物モデルは 次のように記述することができる： 実験に用いられる動物は、雑種の成羊であった。動物を一定の獣医学的管理下 に保持した。 各々の動物に薬物を適用する前に、投薬フラスコからひと吹きを５回行った。 その直後に、動物のそれぞれの鼻孔にひと吹きを１回噴霧した。 血液サンプルを両方の頚静脈から交互に採取した。薬物投与前に、それぞれの 動物から参考サンプルを採取した。投与後、５、10、20、30、40、60、90、120 、180および300分にサンプルを採取した。サンプルを室温で40分間凝固させ、そ の次に遠心分離し、血清が集められるまで冷蔵庫に保存した。血清は−70℃で保 存した。 それぞれの処方物を４頭の動物に施した。 分析法：血清サンプル中のホルモン濃度の測定には、酵素免疫定量 法を用いた。エストラジオールの測定範囲は０〜1500pmol／ｌ、あるいは、０〜 4086pg／mlであり、またプロゲステロンについては０〜160nmol／ｌ、あるいは ０〜50.3ng／mlであった。 データの統計処理：最後のデータポイント（時間０〜300分）に関して、曲線 下の面積（AUC）を台形法則に従って計算した。平均滞留時間（MRT）の計算にお いて、時間平均値を用いた（０〜244分）。計算は平均値および各々の時間で計 算される標準偏差の順で行った。 最初のシリーズの動物モデル実験では、本発明に従って処方された両方の性ホ ルモン（天然の性ホルモンが「水中油型」分散系の非連続相に溶解されている） の吸収動力学特性（absorption kineticcharacteristics）が、純然たる親水性 の系に基づく処方物とほぼ同一であることがわかった。更にまた、本発明に従っ て処方したホルモンを経鼻投与した後の濃度／時間血液プロフィールは、天然の 性ホルモンを溶解した形態で静脈内投与した後の同一プロフィールに類似してい る。 文献によれば、性ホルモンの油性溶液の筋肉内投与を用いて、持続した薬物の 放出を達成している。従って、親油性薬物、ここでは性ホルモンを組み入れた「 水中油」型の乳剤系を使用すると、薬物が全て取りこまれたとして、平坦ではあ るが、延長された吸収動力学曲線が得られるものと予想するのが当然である。上 述した実験結果は、これに反するものであり、当該分野の文献による液状処方物 に対する鼻腔での滞留時間が粘膜組成の繊毛運動のために２、３分に限られるこ とを考慮すると、予想外のことである。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有効成分としてプロゲステロンおよび（または）17−β−エストラジオール を基とする経粘膜投与のための医薬組成物において、有効成分を油−水二相系の 非連続性の内部相を構成している油に溶解することを特徴とする医薬組成物。 ２．プロゲステロンまたは17−β−エストラジオールの少くとも１種が天然性ホ ルモンである請求項１の医薬組成物。 ３．油が天然油である請求項１の医薬組成物。 ４．油が人造油である請求項１の医薬組成物。 ５．油が天然油と人造油との混合物である請求項１の医薬組成物。 ６．プロゲステロンの油相に対する溶解度が少くとも２重量％である請求項１の 医薬組成物。 ７．17−β−エストラジオールの油相に対する溶解度が少くとも0.5重量％であ る請求項１の医薬組成物。 ８．エストラジオール３μg〜0.5mgおよび（または）プロゲステロン0.1〜10mg を含有する請求項１の医薬組成物。 ９．経鼻投与のための請求項１の医薬組成物。 10．有効化合物と共に、製薬上許容し得る賦形剤を含有する請求項１の医薬組成 物。 11．１回投与量形態の請求項１の医薬組成物。 12．請求項１の経粘膜投与用薬剤の製造のためのプロゲステロンおよび（または ）17−β−エストラジオールの使用。 13．経鼻投与用の請求項１の薬剤の製造のためのプロゲステロンおよび（または ）17−β−エストラジオールの使用。 14．プロゲステロンおよび（または）17−β−エストラジオールを 油相に溶解し、これにより経粘膜投与のための水中油型二相系の内部相が得られ ることを特徴とする請求項１の医薬組成物の製法。 15．油相を水相と混和する請求項１の医薬組成物の製法。