SK119895A3

SK119895A3 - Pharmaceutical composition containing lipophilic drugs

Info

Publication number: SK119895A3
Application number: SK1198-95A
Authority: SK
Inventors: Harald Heckenmueller; Gerd Kutz
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-04-07
Filing date: 1994-03-23
Publication date: 1997-03-05
Also published as: NO953874L; JPH08508478A; HU9502933D0; NO953874D0; BR9406566A; SG52435A1; SE9301171D0; IS4145A; US5514673A; AU6514694A; CZ260195A3; FI954767A0; WO1994022426A1; NZ263891A; HUT73229A; PL310992A1; FI954767A; EP0693922A1; CN1120311A; CA2159209A1

Description

Farmaceutický prostriedok obsahujúci lipofilné liečivé látky

Oblať techniky

Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku, obsahujúceho formuláciu a formu vhodnú na transmukozálne podanie a ktorý obsahuje lipofilnú liečivú látku, ako sú sexuálne hormóny alebo kombinácie sexuálnych hormónov. Pre tieto farmaceutické prostriedky sú zvlášť, vhodné prírodné formy takýchto hormónov.

Doterajší stav techniky

Progesterón a 17p-estradiol sú najúčinnejšie ludské sexuálne hormóny, ktoré sa vyskytujú v prirodzenej forme. Pre ich veľmi obmedzenú orálnu účinnosť, vyplývajúcu z vysokého účinku pri prvom priechode, tieto sexuálne hormóny vyskytujúce sa v prirodzenej forme sú nahrádzané syntetickými a semisyntetickými derivátmi prakticky pre všetky lekárske aplikácie. Z literatúry je však známe, že tieto syntetické deriváty majú negatívne vedľajšie účinky, zvlášť na syntézu proteínov. Sú tak, tiež podľa literatúry z tejto oblasti, v protiklade k sexuálnym hormónom, ktoré sa vyskytujú v prirodzenej forme.

Z vyššie uvedených príčin je zrejmá a dlho pociťovaná potreba dobrých neorálnych prostriedkov a dávkových foriem sexuálnych hormónov, ktoré sa vyskytujú v prirodzenej forme. Aby sa ponúkla vysoká prispôsobivosť pri ich terapeutickom použití, dávkové formy by mali zabezpečiť nízku fyziologickú úroveň sexuálnych hormónov vyskytujúcich sa v prirodzenej forme a súčasne by mali dovoliť možnosť výberu pri úprave dávky hormónu podľa jednotlivej terapeutickej potreby.

Parenterálne podanie obchádza nežiadúci účinok pri prvom priechode. Vyskytujú sa však zrejmé prekážky, ktoré sú spojené s parenterálnym podaním liečivej látky, napríklad jej intravenóznym alebo intramuskulárnym podaním, ako je potreba sterilného dávkovacieho zariadenia a vznik bolesti a podráždenia, ktoré sú spôsobené znovu sa opakujúcimi injekciami, rovnako ako existuje potenciálne riziko infekcie. Inou nevýhodou je, že pacient normálne potrebuje lekársku asistenciu pri podávaní. Preto sa hľadajú alternatívne prostriedky pre uvolňovanie liečivej látky, rovnomerne účinné v tom zmysle, že sa prekoná metabolizmus pri prvom priechode.

Transdermálne uvoľňovanie liečivej látky, ako iná parenterálna cesta, spôsobuje riziko podráždenia kože. Táto cesta tiež dovoľuje veľmi obmedzené možnosti pri úprave dávky a frekvencie podávania do všetkých terapeutických cieľových oblastí a pre jednotlivé potreby.

Jednou slubnou alternatívou pre vyššie zmienené cesty je podávanie liečivej látky transmukozálnou cestou. Avšak práve tak ako v prípade iných spôsobov pre neinvazívne liečenie, biologická dostupnosť liečivej látky po transmukozálnom podaní je veľmi nepredvídateľná, čo závisí mimo iného na chemickej povahe liečivej látky a systéme jej uvoľňovania. Boli uskutočnené ďalej popísané pokusy navrhujúce transmukozálne systémy uvoľňovania, výhodné systémy nasálneho uvoľňovania, sexuálnych hormónov vyskytujúcich sa v prirodzenej forme.

V J. Clin. Endocrinol. Metab. 45, 1261-1264 /1977/ dokladá Rigg a kol., že intranasálne podanie estradiolu vo fyzickom roztoku chloridu sodného je nevhodné.

V US patente č. 4 383 993 Hussain a kol. navrhuje vodný roztok sexuálnych hormónov v izotonickom fyziologickom roztoku chloridu sodného, ktorý ako solubilizér obsahuje povrchovo aktívnu látku, ako je Tween 80. Pre nepolárny charakter tejto látky sa pri pomocnom prostriedku musí predpokladať, že povedie k zlepšeniu pri rozpustení účinnej látky v monodisperznom hydrofilnom systéme. Systémy obsahujúce takéto solubilizéry často nespĺňajú požadované terapeutické potreby. Príčinou toho je, že v dôsledku ich obmedzenej rozpúšťajúcej kapacity požadovaná koncentrácia solubilizéra spôsobuje podráždenie sliznice alebo ako v prípade nasálneho podania, musí sa aplikovať príliš vysoký objem.

V európskom patentovom spise č. 0 349 091 je uvedené, že použitie dimethyl-p-cyklodextrínu ako prostriedku zvyšujúceho absorbciu spolu s estradiolom alebo progesterónom zabezpečuje vhodný systém uvoľňovania liečivej látky pre nasálne podávanie sexuálnych hormónov, vyskytujúcich sa v prirodzenej forme. Pri tomto systému je známe, že má hlavnú nevýhodu spojenú s dimetyl-p-cyklodextrínom, v dôsledku jeho nefrotoxicity a hemolytického účinku. Mohlo by sa tiež očakávať, že mimoriadne veľké komplexné väzbové konštanty komplexu tvoreného cyklodextrínom a sexuálnym hormónom môžu nepriaznivo ovplyvňovať absorbciu liečivej látky. Bolo naozaj vyskúšané, na zvieracích testoch, že je to tak. Na sublinguálne a bukálne podanie však použitie dimetyl-p-cyklodextrínu v prostriedku s obsahom sexuálnych hormónov nemá v skutočnosti žiadny účinok na absorbciu podľa Pitha, US patent č. 4 596 795. To je podľa rovnakého pôvodcu v protiklade k absorbcii z vodných roztokov pripravených rozpustením hormónov pomocou poly-p-cyklodextrínov a hydroxypropyl-p-polydextrínov. Tento pôvodca zdôrazňuje, že rozpustená forma sexuálnych hormónov vyskytujúca sa v prirodzenej forme nie je sama o sebe zárukou účinnej absorbcie liečivej látky membránou sliznice.

Použitie emulzie na nasálne aplikácie je známe z európskeho patentového spisu č. 0 272 097. Tento patent sa týka nasálneho podania farmakologicky účinných polypeptídov spolu s fosfolipidom, ako je fosfatidylcholín, čo je lecitín, výhodne zmiešaný s rastlinným olejom. Výsledný systém charakterizuje to, že účinná liečivá látka rozpustná vo vode je umiestená v koherentnej, hydrofilnej vonkajšej fáze dvojfázového systému, ktorý obsahuje olej vo vode. Lecitín, ktorý je podrobne popísaný v tomto patente, bol vyskúšaný ako pomocná látka, ktorá účinne naponáha absorbcii polypeptidu. Prídavok rastlinného oleja je vhodný na stabilizáciu emulzie.

Podstata vynálezu

Predmet tohto vynálezu poskytuje prostriedky, ktoré sú vhodné na transmukozálne podanie 17-p-estradiolu alebo progesterónu, zvlášť typu týchto hormónov vyskytujúcich sa v prirodzenej forme, alebo ich zmesí nasálnou cestou a ktoré zabezpečujú zvlášť účinnú transmukozálnu absorbciu hormónov, pri ktorej sa vyhne nevýhodám uvedeným yyššie.

Podía tohto vynálezu je účinná liečivá látka rozpustená v syntetickom alebo v prírodnom oleji, ktorý tvorí inkoherentnú vnútornú fázu dvojfázového systému, a vyznačuje sa tým, že inkoherentná lipofilná fáza po podaní na povrch sliznice nemá priamy styk s hydrofilnou sliznicou a okrem toho zvyšuje lipofilný charakter začlenenej liečivej látky. Je prekvapujúce, že táto emulzia zaisťuje účinnú a rýchlu absorbciu sexuálnych hormónov vyskytujúcich sa v prirodzenej forme, ktoré sú rozpustené v kvapôčkach lipofilného charakteru.

Môžu sa používať syntetické alebo prírodné oleje alebo ich zmesi. Príklady prírodných olejov sú triglyceridy so strednou dĺžkou reťazca.

Účinná absorbcia sexuálnych hormónov je v protiklade ku všetkým popísaným prostriedkom pre transmukozálne uvoíňovanie liečivej látky. Takéto prostriedky normálne prejavujú ako všeobecné charakteristické zlepšenie hydrofilnosť, v prípade hydrofóbnych liečivých látok a/alebo dochádza k zabezpečeniu bezprostredného a priameno styku so sliznicou, v prípade hydrofilných liečivých látok, ktoré sú určené na podávanie.

Využiteľnosť

Okrem vyššie zmienených výhod absorbcia sexuálneho hormónu z prostriedkov podľa tohto vynálezu nie je absorbcia ovplyvnená emulgačným činidlom a nie je obmedzená na jednotlivé prostried ky na báze estradiolu alebo progesterónu. Preto sa sexuálne hormóny vyskytujúce sa v prirodzenej forme môžu podávať ako pevné kombinácie.

Spôsob prípravy

Prostriedky podía tohto vynálezu sa môžu pripravovať zvyčajnými spôsobmi na prípravu dvojfázových emulgačných systémov.

Sexuálne hormóny progesterón a/alebo 17-p-estradiol sa rozpustia v oleji určenom na použitie. Olejová fáza sa mieša s vodnou fázou a inými zložkami na d'alšie spracovanie. Za účelom dosiahnutia vysoko disperzného a stabilného systému sa kvapôčky lipofilnej inkoherentnej vnútornej fázy zmenšia na maximálnu velkost, ktorá je menšia ako 10 um alebo výhodne menšia ako 5 um. Na tento účel sa môže použiť miešacie zariadenie s vysokým strihom a následne vysokotlakový homogenizér.

Farmaceutické prostriedky

Prostriedky môžu v podstate obsahovať tieto zložky:

1. Sexuálne hormóny v koncentrácii, ktorá zaisťuje jedinú dávku od 3 U9 do 0,5 mg 17-p-estradiolu a/alebo od 0,1 do 10 mg progesterónu.

2. Syntetický alebo prírodný olej alebo ich zmes, v koncentrácii od 5 do 50 % hmotnostných, vo vzťahu na hmotnosť celého prostriedku. Olej alebo zmes olejov je charakterizovaný tým, že rozpustnosť estradiolu v ňom musí byť aspoň 0,5 % hmotnostného a progesterónu aspoň 2 % hmôt..

3. Lecitín z vajec alebo sójových bobov alebo ich zmesí, v koncentrácii od 0,5 do 10 % hmotnostných.

Lecitín môže byť vopred rozpustený v olejovej kvapaline typu pripravené na použitie, v ktorej sú hlavnou zložkou triglyceridy so strednou dĺžkou reťazca, napríklad trigly ceridy kyseliny kaprylovej a kyseliny kaprinovej a ich zmesí.

4. Podía potreby sa okrem toho pridávajú neiónogénne emulgačné prostriedky, ako je Tween 80, Pluronic F68, Brij 96, Cremophor EL alebo Solution Hs 15, na zlepšenie fyzikálnej stability emulgačného systému. Koncentrácia týchto neiónogénnych povrchovo aktívnych látok je obmedzená na koncentráciu vhodnú na nasálne padanie, výhodne okolo 2 % hmotnostných.

5. Prípadne sa môžu tiež pridať mionoritné zložky, ktoré majú za ciel upraviť prostriedok pre fyzikálne potreby nosnej sliznice. Takýmito prísadami sú ochranné prostriedky, ako je benzalkoniumchlorid, acetát chlórhexidínu alebo glukonát chlórhexidínu, prostriedky umožňujúce vytvorenie izotonického roztoku, ako je glycerol, sorbitol, mannitol, xylitol alebo chlorid sodný, komplexujúce činidlá, ako je edetát sodný a/alebo botnacie prípravky, ako je metylhydroxypropylcelulóza alebo karbomer.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Nasálny prostriedok, kde hmotnosti sú uvedené v gramoch. Dávkovou jednotkou je 0,5 ml prostriedku, ktorý obsahuje 6,00 mg účinnej látky.

progesterón

Miglyol(^R) 812 N lecitín (sójové bôby) hydroxid sodný (0,01 mol) sodná sol kyseliny etyléndiamíntetraoctovej

1,2

47,3

1,95

18,0

0,1 glycerol voda

1,1 do 100 ml

Príklad 2

Nasálny prostriedok, kde hmotnosti sú uvedené v Dávkovou jednotkou je 0,5 ml prostriedku, ktorý 0,34 mg estradiolu.

gramoch, obsahuje estradiol0,068

Miglyol(^R) 812 N [47,3 lecitin (sójové bôby)1,95 hydroxid sodný (0,01 mol)18,0 sodná soí kyseliny etyléndiamíntetraoctovej0,1 glycerol voda

1,1 do 100 ml

Príklad 3

Nasálny prostriedok, kde hmotnosti sú uvedené v Dávkovou jednotkou je 0,5 ml prostriedku, ktorý 0,34 mg estradiolu a 64,00 mg progesterónu.

gramoch, obsahuj e estradiol0,068 progesterón1,2

Miglyol(^R) 812 N47,3 lecitin (sojové boby)1,98 hydroxid sodný (0,01 mol)18,0 sodná soí kyseliny etyléndiamíntetraoctovej0,1 glycerol1,1 voda do 100 ml

Príklad 4

Nasálny prostriedok, kde hmotnosti sú uvedené v Dávkovou jednotkou je 0,34 ml prostriedku, ktorý 0,2312 mg estradiolu a 4,08 mg progesterónu.

gramoch. obsahuje estradiol progesterón Miglyol(^R) 812 N

0,068

1,2

47,3 lecitín (sójové bôby)1,95 hydroxid sodný (0,01 mol)18,0 sodná sol kyseliny etyléndiamíntetraoctovej0,1 glycerol1,1 voda do 100 ml

Príklad 5 í

Nasálny prostriedok, kde hmotnosti sú uvedené v gramoch. Dávkovou jednotkou je 0,62 ml prostriedku, ktorý obsahuje 0,34 mg estradiolu a 6,00 mg progesterónu.

estradiol0,055 progesterón0,967

Miglyol(^R) 812 N34,1 lecitín (sójové bôby)1,36 glycerol1,6 voda do 100 ml

Príklad 6

Nasálny prostriedok, kde hmotnosti sú uvedené v gramoch. Dávkovou jednotkou je 0,5 ml prostriedku, ktorý obsahuje 0,34 mg estradiolu a 6,00 mg progesterónu.

estradiol0,068 * progesterón1,2

Miglyol(^R) 812 N47,3 lecitín (sójové bôby)1,95 hydroxid sodný (0,01 mol)18,0 sodná sol kyseliny etyléndiamíntetraoctovej1,1 glycerol1,i

Tween^^R^801,1 voda do 100 ml

Experimentálne výsledky

Nadradenosť prostriedkov podía tohto vynálezu voči známym prostriedkom sa skúša na rade experimentov in vivo.

Jednotlivé prostriedky sa naplnia do dvoch teplom sterilizovaných sklenených fíaštičiek. Na rozstrekovaciu operáciu sa použijú čerpacie systémy z polymérov, vybavené adaptérom.

Po naplnení dávkovacej rozstrekovacej nádobky sa množstvo liečivej látky na vyfúknutú dávku stanoví pri použití vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie ako analytickej metódy. Presné dávkovanie sa zisťuje experimentálne, pri desaťnásobnom opakovaní vyfúknutej dávky a analyzuje sa množstvo liečivej látky pri každom vystrieknutí tejto dávky.

Zvierací model na nasálnu absorbciu estradiolu a/alebo progesterónu sa môže popísať takto:

Zvieratá použité na experimenty sú dospelé ovce zmiešanej rasy. Zvieratá sa udržiavajú pod trvalou veterinárnou kontrolou.

Pred aplikáciou liečivej látky každé zviera obdrží päť vyfúknutých dávok z dávkovacej fíaštičky. Bezprostredne potom sa nastrieka do každej nozdry zvieraťa jedna vyfúknutá dávka.

Vzorky krvi sa odoberajú striedavo z oboch hrdelných žíl. Porovnávacie vzorky sa odoberú z každého zvieraťa pred aplikáciou liečivej látky. Vzorky sa odoberajú za 5, 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 180 a 300 minút po aplikácii. Vzorky sa nechajú koagulovať pri teplote miestnosti počas 40 minút a potom sa odstredia a udržujú v chladničke, až sa nahromadí sérum. Sérum sa udržiava pri teplote -70’C.

Každý prostriedok sa aplikuje štyrom zvieratám.

Analytická metóda

Na stanovenie koncentrácie hormónov vo vzorcoch séra sa použijú enzymatické skúšky imunity. Meracie prostredie pre estradiol je od 0 do 1500 pmol na liter alebo od 0 do 4086 pg/ml a pre progesterón je od 0 do 160 nmól na liter alebo od 0 do 50,3 ng/ml.

Štatistické spracovanie údajov

Vypočíta sa plocha pod krivkou (AUC) podía trapezrodového pravidla s ohľadom na posledný experimentálny bod (čas od 0 do 300 minút). Pri výpočte strednej doby zotrvania (MRT) sa použijú hodnoty strednej doby (od 0 do 244 minút). Výpočty sa uskutočňujú za účelom stanovenia strednej hodnoty a smerodatnej odchýlky, ktoré majú byť vypočítané pre každý čas.

V prvej sérii modelových experimentov na zvieratách sa zistí, že absorbčné kinetické charakteristiky pre oba sexuálne hormóny, spracované podía tohto vynálezu, v ktorých sexuálne hormóny vyskytujúce sa v prirodzenej forme sú rozpustené v inkoherentnej fáze dispergovaného systému olej vo vode, sú takmer identické s prostriedkami na základe čisto hydrofilných systémov. Okrem toho profil v krvi, vyjadrujúci závislosť koncentrácie na čase po nasálnom podaní hormónov spracovaných podía tohto vynálezu, je podobný ako rovnaký profil po intravenóznom podaní sexuálnych hormónov vyskytujúcich sa v prirodzenej forme, ktoré sú v rozpustenej forme.

Intramuskulárne podanie olejových roztokov sexuálnych hormónov, podía literárnych údajov, slúži na dosiahnutie predĺženej doby uvoľňovania. Malo by sa preto očakávať, že použitie emulgačného systému typu olej vo vode s včlenenými lipofilnými liečivými látkami, tu sexuálnymi hormónmi, má za výsledok plochú ale predĺženú krivku kinetickej absorbcie, kým sa liečivá látka úplne absorbuje. Vyššie uvedené experimentálne výsled ky, ktoré sú v protiklade k tomu, sú neočakávané, za predpokladu, že doba zotrvania v nosnej dutine pre kvapalné prostriedky podlá literatúry v tejto oblasti je obmedzená na niekolko minút, v dôsledku ciliárneho pohybu sliznicového tkaniva.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok na transmukozálne podanie na báze progesterónu a/alebo 17-p-estradiolu ako účinnej látky, vyznačujúci sa tým, že účinná látka je rozpustená v oleji, ktorý tvorí inkoherentnú vnútornú fázu dvojfázového systému olej vo vode.
2. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aspoň jeden z progesterónov a/alebo 17-p-estradiolu je sexuálny hormón, ktorý sa vyskytuje v prirodzenej forme.
3. Farmaceutický tým, že olejom prostriedok je prírodný podlá nároku olej.

1, vyznačujúci sa
4. Farmaceutický tým, že olejom podlá nároku prostriedok je syntetický olej.

1, vyznačujúci sa
5. Farmaceutický tým, že olejom prostriedok podlá je zmes prírodného nároku vyznačujúci

1, a syntetického oleja.

sa
6. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozpustnosť progesterónu v olejovej fáze je aspoň \ 2 % hmotnostné.

x
7. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozpustnosť. 17-p-estradiolu v olejovej fáze je aspoň 0,5 % hmotnostného.
8. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od 3 do 0,5 mg estradiolu a/alebo od 0,1 do 10 mg progesterónu.
9. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je upravený pre nasálne podanie.
10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľné pomocné látky spolu s účinnou látkou alebo účinnými látkami.
11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je vo forme dávkovej jednotky.
12. Použitie progesterónu a/alebo 17-p-estradiolu na výrobu * liečiva podľa nároku 1, na transmukozálne podanie.

_h
13. Použitie progesterónu a/alebo 17-p-estradiolu na výrobu liečiva podľa nároku 1, na nasálne podanie.
14. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa progesterón a/alebo 17-p-estradiol rozpustí v olejovej fáze, čím sa získa dvojfázový systém s vnútornou fázou oleja vo vode na transmukozálne podanie.
15. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa olejová fáza zmieša s vodnou fá zou.