JP3498041B2 - プラルモレリン含有点鼻用製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、成長ホルモン分泌
促進ペプチド（以下ＧＨＲＰと略記することがある）の
一種である、Ｄ−アラニル−３−（ナフタレン−２−イ
ル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプトフィ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−リジンアミド（以下プ
ラルモレリンと略記することがある）含有点鼻用製剤に
関する。さらに詳しくは、プラルモレリンの体内吸収率
が増大する処方及び製剤中の濃度を高くすることを可能
としたプラルモレリン点鼻用製剤に関する。
促進ペプチド（以下ＧＨＲＰと略記することがある）の
一種である、Ｄ−アラニル−３−（ナフタレン−２−イ
ル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプトフィ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−リジンアミド（以下プ
ラルモレリンと略記することがある）含有点鼻用製剤に
関する。さらに詳しくは、プラルモレリンの体内吸収率
が増大する処方及び製剤中の濃度を高くすることを可能
としたプラルモレリン点鼻用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】成長ホルモンは、視床下部中に存在する
成長ホルモン分泌促進因子と抑制因子のソマトスタチン
によって、その分泌が調節されることが知られている。
この視床下部中に存在する成長ホルモン分泌促進因子
（以下ＧＨＲＨと略記することがある。）は、ヒトの場
合約４０個のアミノ酸残基を有するペプチドであり、ヒ
トの細胞から分離、精製したもの、あるいはペプチドシ
ンセサイザーを用いて合成したものなどが、体内診断薬
や小人症の治療薬として用いられ始めている。しかしな
がら、ヒトの細胞から分離、精製する方法は量的に制限
があり、また合成法では、４０個近くのアミノ酸を縮合
せねばならず、操作が煩雑で、かつ長時間を要し、コス
トが高いという問題がある。
成長ホルモン分泌促進因子と抑制因子のソマトスタチン
によって、その分泌が調節されることが知られている。
この視床下部中に存在する成長ホルモン分泌促進因子
（以下ＧＨＲＨと略記することがある。）は、ヒトの場
合約４０個のアミノ酸残基を有するペプチドであり、ヒ
トの細胞から分離、精製したもの、あるいはペプチドシ
ンセサイザーを用いて合成したものなどが、体内診断薬
や小人症の治療薬として用いられ始めている。しかしな
がら、ヒトの細胞から分離、精製する方法は量的に制限
があり、また合成法では、４０個近くのアミノ酸を縮合
せねばならず、操作が煩雑で、かつ長時間を要し、コス
トが高いという問題がある。
【０００３】そこで、アミノ酸の結合数が短く、合成が
容易であって、かつ成長ホルモンの分泌を促進するペプ
チドの開発研究が行われ、プラルモレリンなどの成長ホ
ルモン放出ペプチドが、視床下部、下垂体性小人症の治
療薬あるいは下垂体機能の診断薬として開発されてきて
いる（特表平７−５０７０３９号および特開平１０−４
５６１９号）。
容易であって、かつ成長ホルモンの分泌を促進するペプ
チドの開発研究が行われ、プラルモレリンなどの成長ホ
ルモン放出ペプチドが、視床下部、下垂体性小人症の治
療薬あるいは下垂体機能の診断薬として開発されてきて
いる（特表平７−５０７０３９号および特開平１０−４
５６１９号）。
【０００４】これらの成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨ
ＲＰ）は、ＧＨＲＨとは構造的ホモロジーがないが、成
長ホルモン放出に関しては同様な効果をしめすこと、た
だしその作用機構は異なることがわかっている。また、
最近になって、この作用機構について、ＧＨＲＨが下垂
体での成長ホルモン分泌直接作用だけなのに対して、Ｇ
ＨＲＰは下垂体での成長ホルモン分泌直接作用と共に、
弓状核でのＧＨＲＨ分泌作用および室周囲核でのソマト
スタチン分泌抑制作用を示すことが報告されている。
ＲＰ）は、ＧＨＲＨとは構造的ホモロジーがないが、成
長ホルモン放出に関しては同様な効果をしめすこと、た
だしその作用機構は異なることがわかっている。また、
最近になって、この作用機構について、ＧＨＲＨが下垂
体での成長ホルモン分泌直接作用だけなのに対して、Ｇ
ＨＲＰは下垂体での成長ホルモン分泌直接作用と共に、
弓状核でのＧＨＲＨ分泌作用および室周囲核でのソマト
スタチン分泌抑制作用を示すことが報告されている。
【０００５】従って、これらの構造及び作用機構の相違
のために、ＧＨＲＨの適用方法とは別にプラルモレリン
などのＧＨＲＰの適用方法について検討する必要があ
る。従来は、プラルモレリンは、主に注射剤として投与
が行われてきたが、より患者への負担が少ない製剤の開
発が望まれており、最近では、経鼻投与において、プラ
ルモレリンの効果が確認されている（Journal of Clini
cal Endocrinology andMetabolism, Vol.80, No.10, p.
2987-2992, (1995).およびJournal of Endocrinology,
155, p.79-86, (1997)及び（Xenobiotica, Vol.28, No.
11, 1083-1092,(1998)）。
のために、ＧＨＲＨの適用方法とは別にプラルモレリン
などのＧＨＲＰの適用方法について検討する必要があ
る。従来は、プラルモレリンは、主に注射剤として投与
が行われてきたが、より患者への負担が少ない製剤の開
発が望まれており、最近では、経鼻投与において、プラ
ルモレリンの効果が確認されている（Journal of Clini
cal Endocrinology andMetabolism, Vol.80, No.10, p.
2987-2992, (1995).およびJournal of Endocrinology,
155, p.79-86, (1997)及び（Xenobiotica, Vol.28, No.
11, 1083-1092,(1998)）。
【０００６】上記経鼻投与剤は、溶媒として生理食塩水
を用いている。これは、点鼻用製剤は鼻粘膜に投与する
ので刺激性の点で生理食塩水で等張化することが一般的
におこなわれているためである。しかし、プラルモレリ
ンの場合には、生理食塩水を溶媒とすると以下のような
問題があるために、製剤化することは困難であった。
を用いている。これは、点鼻用製剤は鼻粘膜に投与する
ので刺激性の点で生理食塩水で等張化することが一般的
におこなわれているためである。しかし、プラルモレリ
ンの場合には、生理食塩水を溶媒とすると以下のような
問題があるために、製剤化することは困難であった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】すなわち、プラルモレ
リンは、生理食塩水への飽和溶解度が低く[ニ塩酸塩の
場合で、０．１５ｗ／ｖ％（２５℃）]、それより高い
濃度では時間の経過とともにプラルモレリンが不溶化す
るので、貯蔵安定性などの問題があり、生理食塩水を用
いた製剤化は困難であった。また、飽和溶解度以下の濃
度においても、プラルモレリンの体内吸収率が低いた
め、頻回投与する必要があった。よって、生理食塩水を
用いた製剤は、現在まで実用化されていないのが現状で
あった。これらの点で、点鼻投与製剤として開発するに
は、プラルモレリンの吸収率の向上や製剤中のプラルモ
レリン濃度を上げることが必要不可欠であり、この点が
改良された製剤の開発が急務であった。更に、実用化し
た時の経時的安定性が保証できる点鼻用製剤を提供する
ことも不可欠である。
リンは、生理食塩水への飽和溶解度が低く[ニ塩酸塩の
場合で、０．１５ｗ／ｖ％（２５℃）]、それより高い
濃度では時間の経過とともにプラルモレリンが不溶化す
るので、貯蔵安定性などの問題があり、生理食塩水を用
いた製剤化は困難であった。また、飽和溶解度以下の濃
度においても、プラルモレリンの体内吸収率が低いた
め、頻回投与する必要があった。よって、生理食塩水を
用いた製剤は、現在まで実用化されていないのが現状で
あった。これらの点で、点鼻投与製剤として開発するに
は、プラルモレリンの吸収率の向上や製剤中のプラルモ
レリン濃度を上げることが必要不可欠であり、この点が
改良された製剤の開発が急務であった。更に、実用化し
た時の経時的安定性が保証できる点鼻用製剤を提供する
ことも不可欠である。
【０００８】本発明の目的は、プラルモレリンの体内吸
収率を増大させることにある。
収率を増大させることにある。
【０００９】本発明の他の目的は、生理食塩水を用いた
製剤よりも高濃度のプラルモレリン点鼻用製剤を得るこ
とである。従って、以前使用されていた浸透圧調整剤で
ある無機塩類は、プラルモレリンの溶解度を低下させて
しまうので、無機塩類以外の使用可能な浸透圧調整剤の
選定を含め鋭意検討した。
製剤よりも高濃度のプラルモレリン点鼻用製剤を得るこ
とである。従って、以前使用されていた浸透圧調整剤で
ある無機塩類は、プラルモレリンの溶解度を低下させて
しまうので、無機塩類以外の使用可能な浸透圧調整剤の
選定を含め鋭意検討した。
【００１０】本発明の更なる他の目的は、工業化可能な
プラルモレリン含有点鼻用製剤を得ることであり、実用
化可能な処方を設計することにある。
プラルモレリン含有点鼻用製剤を得ることであり、実用
化可能な処方を設計することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
ような事情に鑑み、プラルモレリン点鼻用製剤の検討に
着手し、種々検討したところ、従来通常用いられていた
生理食塩水を用いず、水とプラルモレリン及び／又はそ
の酸付加塩（好ましくは酸付加塩）とを含む製剤にする
と、体内への吸収率が増大すること、また生理食塩水の
場合よりもプラルモレリンの溶解度が増加し、製剤とし
ての経時的安定性にも優れていることを見出した。さら
に、プラルモレリン点鼻用製剤を非電解質例えば糖アル
コール類、糖類及びアルコール類から選ばれる１種類以
上の浸透圧調整剤で等張化する場合にも生理食塩水で等
張化するよりもプラルモレリンの吸収率が増大すること
がわかった。また、このような浸透圧調整剤を含む場合
には、浸透圧が低い場合にプラルモレリンの吸収率が増
大することを見出した。さらに、本願点鼻用製剤中のプ
ラルモレリン濃度とプラルモレリンの体内吸収率との関
係では、プラルモレリンの濃度が高くなるにつれて、体
内吸収率が飛躍的に増大することが見出された。従っ
て、本願製剤は、従来の生理食塩水の製剤と比較して、
一回のプラルモレリン投与量が少なくても十分な薬効が
得られる。すなわち、本発明者らは、プラルモレリンの
吸収率を向上させ、実用化可能なプラルモレリン点鼻用
製剤を見出した。
ような事情に鑑み、プラルモレリン点鼻用製剤の検討に
着手し、種々検討したところ、従来通常用いられていた
生理食塩水を用いず、水とプラルモレリン及び／又はそ
の酸付加塩（好ましくは酸付加塩）とを含む製剤にする
と、体内への吸収率が増大すること、また生理食塩水の
場合よりもプラルモレリンの溶解度が増加し、製剤とし
ての経時的安定性にも優れていることを見出した。さら
に、プラルモレリン点鼻用製剤を非電解質例えば糖アル
コール類、糖類及びアルコール類から選ばれる１種類以
上の浸透圧調整剤で等張化する場合にも生理食塩水で等
張化するよりもプラルモレリンの吸収率が増大すること
がわかった。また、このような浸透圧調整剤を含む場合
には、浸透圧が低い場合にプラルモレリンの吸収率が増
大することを見出した。さらに、本願点鼻用製剤中のプ
ラルモレリン濃度とプラルモレリンの体内吸収率との関
係では、プラルモレリンの濃度が高くなるにつれて、体
内吸収率が飛躍的に増大することが見出された。従っ
て、本願製剤は、従来の生理食塩水の製剤と比較して、
一回のプラルモレリン投与量が少なくても十分な薬効が
得られる。すなわち、本発明者らは、プラルモレリンの
吸収率を向上させ、実用化可能なプラルモレリン点鼻用
製剤を見出した。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の点鼻用製剤において、用
いられる有効成分は、プラルモレリン及び／又はその酸
付加塩である。
いられる有効成分は、プラルモレリン及び／又はその酸
付加塩である。
【００１３】プラルモレリンの酸付加塩が、プラルモレ
リンの溶解性の点で、フリー体のものよりも好ましく用
いられる。この酸付加塩を形成しうる酸としては、例え
ば塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸などの無機酸、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコール酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フタ
ル酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
蓚酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸などのアミノ酸などの中から、医薬上
許容される酸付加塩を形成しうるものが適宜選ばれる。
好ましい酸付加塩は、塩酸塩であり、より好ましくはニ
塩酸塩である。
リンの溶解性の点で、フリー体のものよりも好ましく用
いられる。この酸付加塩を形成しうる酸としては、例え
ば塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸などの無機酸、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコール酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フタ
ル酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
蓚酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸などのアミノ酸などの中から、医薬上
許容される酸付加塩を形成しうるものが適宜選ばれる。
好ましい酸付加塩は、塩酸塩であり、より好ましくはニ
塩酸塩である。
【００１４】本発明の製剤において、プラルモレリン及
びその酸付加塩を２種以上組み合わせて用いてもよい。
びその酸付加塩を２種以上組み合わせて用いてもよい。
【００１５】本発明の製剤において、『水』とは、常
水、蒸留水、精製水など、通常医薬品の調剤に使用され
る水をいう。
水、蒸留水、精製水など、通常医薬品の調剤に使用され
る水をいう。
【００１６】本発明の製剤において、上記と水との組み
合わせが、プラルモレリンの体内吸収性の点で最も好ま
しいが、補助剤、たとえば、浸透圧調整剤、保存剤、分
散剤などを用いることができる。なお、本願製剤におい
て、上記説明したように、吸収性が悪くなるので、生理
食塩水に含有されるような濃度である０．９ｗ／ｖ％、
またはそれ以上の濃度の無機塩類は含まれないが、微量
の無機塩類は含みうる。
合わせが、プラルモレリンの体内吸収性の点で最も好ま
しいが、補助剤、たとえば、浸透圧調整剤、保存剤、分
散剤などを用いることができる。なお、本願製剤におい
て、上記説明したように、吸収性が悪くなるので、生理
食塩水に含有されるような濃度である０．９ｗ／ｖ％、
またはそれ以上の濃度の無機塩類は含まれないが、微量
の無機塩類は含みうる。
【００１７】上記製剤に、非電解質、例えば糖アルコー
ル類、糖類及びアルコール類から選ばれる１種類以上の
浸透圧調整剤を含んでもよい。
ル類、糖類及びアルコール類から選ばれる１種類以上の
浸透圧調整剤を含んでもよい。
【００１８】糖アルコール類は、糖のカルボニル基が還
元された鎖状の多価アルコールのみならず、環状のアル
コールをも包含し、例えば、Ｄ−マンニトール、キシリ
トール、ガラクチトール、グルシトール、イノシトー
ル、Ｄ−ソルビトール、などがあげられ、好ましくは、
Ｄ−マンニトール、キシリトール及びＤ−ソルビトール
があげられる。アルコール類は、グリセリンなどがあげ
られる。
元された鎖状の多価アルコールのみならず、環状のアル
コールをも包含し、例えば、Ｄ−マンニトール、キシリ
トール、ガラクチトール、グルシトール、イノシトー
ル、Ｄ−ソルビトール、などがあげられ、好ましくは、
Ｄ−マンニトール、キシリトール及びＤ−ソルビトール
があげられる。アルコール類は、グリセリンなどがあげ
られる。
【００１９】糖類とは、単糖、オリゴ糖、多糖を包含
し、例えば、ブドウ糖、果糖、白糖、マルトース、乳糖
など、好ましくは、ブドウ糖、果糖、白糖、及びマルト
ースがあげられる。
し、例えば、ブドウ糖、果糖、白糖、マルトース、乳糖
など、好ましくは、ブドウ糖、果糖、白糖、及びマルト
ースがあげられる。
【００２０】本発明のプラルモレリン点鼻用製剤は、上
記浸透圧調節剤を使用した場合、吸収性の点で、浸透圧
調節剤の量が少ないほうが好ましく、浸透圧比としては
約１．２以下、より好ましくは約１以下、さらに好まし
くは約０．８以下、最も好ましくは約０．０１以上約
０．５以下である。本発明における『浸透圧比』とは、
生理的浸透圧に対する相対比で表されるものである。す
なわち、０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウムの水溶液の浸透
圧比を１として塩化ナトリウムの濃度換算によって定め
た浸透圧比を意味する。なお、上記浸透圧調整剤を用い
て浸透圧比を１とした場合でも、塩化ナトリウムで等張
化した場合と比較してプラルモレリンの体内吸収率を増
加できることが以下の実験で確認されている。
記浸透圧調節剤を使用した場合、吸収性の点で、浸透圧
調節剤の量が少ないほうが好ましく、浸透圧比としては
約１．２以下、より好ましくは約１以下、さらに好まし
くは約０．８以下、最も好ましくは約０．０１以上約
０．５以下である。本発明における『浸透圧比』とは、
生理的浸透圧に対する相対比で表されるものである。す
なわち、０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウムの水溶液の浸透
圧比を１として塩化ナトリウムの濃度換算によって定め
た浸透圧比を意味する。なお、上記浸透圧調整剤を用い
て浸透圧比を１とした場合でも、塩化ナトリウムで等張
化した場合と比較してプラルモレリンの体内吸収率を増
加できることが以下の実験で確認されている。
【００２１】本発明に用いられる防腐剤としては、例え
ば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの
四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラ
オキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、
パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラベン類などを挙げ
ることができ、これらの１種又は2種以上の成分を用い
ることができる。
ば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの
四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラ
オキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、
パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラベン類などを挙げ
ることができ、これらの１種又は2種以上の成分を用い
ることができる。
【００２２】プラルモレリンまたはその塩は、製剤中、
好ましくは、約０．０５ｗ／ｖ％以上、さらに、好まし
くは約０．０５〜約１．５ｗ／ｖ％、より好ましくは約
０．０５〜約０．３０ｗ／ｖ％、最も好ましくは約０．
０５〜約０．１５ｗ／ｖ％の濃度になるように含有する
ことができる。また、ｐＨが約４〜約７になるように調
製したプラルモレリン点鼻用製剤であることがより好ま
しい。
好ましくは、約０．０５ｗ／ｖ％以上、さらに、好まし
くは約０．０５〜約１．５ｗ／ｖ％、より好ましくは約
０．０５〜約０．３０ｗ／ｖ％、最も好ましくは約０．
０５〜約０．１５ｗ／ｖ％の濃度になるように含有する
ことができる。また、ｐＨが約４〜約７になるように調
製したプラルモレリン点鼻用製剤であることがより好ま
しい。
【００２３】また、本願製剤の投与量は、疾患の程度、
患者の年齢、体重、症状によって適宜増減することがで
きるが、１回の投与量は、例えばプラルモレリンニ塩酸
塩の場合では体重ｋｇ当たり約０．１〜約１００μｇ／
ｋｇの量で投与することが好ましく、体重ｋｇ当たり約
０．５〜約１０μｇ／ｋｇの量で投与することがさらに
好ましい。本願製剤は１日１〜４回投与することが好ま
しく、１回の投与では片鼻もしくは両鼻に投与すれば良
い。１回の投与容量は、片鼻あたり約５０〜２００μｌ
を投与することが好ましく、さらに好ましくは片鼻あた
り約１００μｌ投与することが好ましい。
患者の年齢、体重、症状によって適宜増減することがで
きるが、１回の投与量は、例えばプラルモレリンニ塩酸
塩の場合では体重ｋｇ当たり約０．１〜約１００μｇ／
ｋｇの量で投与することが好ましく、体重ｋｇ当たり約
０．５〜約１０μｇ／ｋｇの量で投与することがさらに
好ましい。本願製剤は１日１〜４回投与することが好ま
しく、１回の投与では片鼻もしくは両鼻に投与すれば良
い。１回の投与容量は、片鼻あたり約５０〜２００μｌ
を投与することが好ましく、さらに好ましくは片鼻あた
り約１００μｌ投与することが好ましい。
【００２４】本発明の製剤形態は、特に制限はなく、通
常の点鼻用製剤形態、例えば、滴剤、噴霧剤（噴霧器を
用いて噴霧する液剤、エアゾル剤など）、洗浄剤、注入
剤などとすることができる。取り扱いの簡便性の点で
は、プッシュ式容器で一回のプッシュで定量の有効成分
が放出する機能を有する容器に収納されている形態のも
のが好ましい。また、噴霧剤の場合、噴霧後の粒子の平
均粒子径は好ましくは約３０〜７０μｍである。
常の点鼻用製剤形態、例えば、滴剤、噴霧剤（噴霧器を
用いて噴霧する液剤、エアゾル剤など）、洗浄剤、注入
剤などとすることができる。取り扱いの簡便性の点で
は、プッシュ式容器で一回のプッシュで定量の有効成分
が放出する機能を有する容器に収納されている形態のも
のが好ましい。また、噴霧剤の場合、噴霧後の粒子の平
均粒子径は好ましくは約３０〜７０μｍである。
【００２５】
【実施例】以下に製剤例及び実施例をあげて本発明をさ
らに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するもの
ではない。
らに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するもの
ではない。
【００２６】製剤例
溶媒として蒸留水及び有効成分としてプラルモレリンニ
塩酸塩（特表平７−５０７０３９記載の方法により製
造、以下の実施例も同じもの使用）を用い、防腐剤とし
て塩化ベンザルコニウムを添加した、０．１ｗ／ｖ％プ
ラルモレリン点鼻用製剤を調製した（表１）。調製した
製剤のｐＨ、浸透圧比を日本薬局方の一般試験法に準じ
て測定した（表１）。
塩酸塩（特表平７−５０７０３９記載の方法により製
造、以下の実施例も同じもの使用）を用い、防腐剤とし
て塩化ベンザルコニウムを添加した、０．１ｗ／ｖ％プ
ラルモレリン点鼻用製剤を調製した（表１）。調製した
製剤のｐＨ、浸透圧比を日本薬局方の一般試験法に準じ
て測定した（表１）。
【表１】
また、上記製剤を噴霧剤として使用した場合の平均粒子
径を以下のように測定した。表１に挙げたプラルモレリ
ンニ塩酸塩０．１％（ｗ／ｖ）と塩化ベンザルコニウム
０．００５％（ｗ／ｖ）とを含有する製剤を、点鼻用の
噴霧器（新ノスランビン１０ｍｌ：伸晃化学製）で噴霧
し、レーザー光散乱方式粒度分布測定装置（ＬＤＳＡ−
１４００Ａ型：東日コンピューターアプリケーションズ
製）を用いて平均粒子径を測定したところ６５μｍであ
った。
径を以下のように測定した。表１に挙げたプラルモレリ
ンニ塩酸塩０．１％（ｗ／ｖ）と塩化ベンザルコニウム
０．００５％（ｗ／ｖ）とを含有する製剤を、点鼻用の
噴霧器（新ノスランビン１０ｍｌ：伸晃化学製）で噴霧
し、レーザー光散乱方式粒度分布測定装置（ＬＤＳＡ−
１４００Ａ型：東日コンピューターアプリケーションズ
製）を用いて平均粒子径を測定したところ６５μｍであ
った。
【００２７】参考例１
５ｗ／ｖ％Ｄ−マンニトール等張溶液（溶媒：蒸留水）
または生理食塩水を溶媒にして、０．１ｗ／ｖ％プラル
モレリンニ塩酸塩の投与液を調製し、雄性ラットに50μ
g/kg投与した。無麻酔の雄性ラット（７週齡、Ｃｒｊ：
ＣＤ（ＳＤ）系、Ｎ＝３）を上向き状態で投与液をマイ
クロピペットを用いて片鼻に50μg/kg添加投与した。無
麻酔で行った理由は、実際の薬物投与が無麻酔下で実施
されること、麻酔が薬物吸収に与える影響が解っていな
いことからこれを選択した。なお、血漿中未変化体濃度
は以下に要約する北川らの２抗体競合法（J. Assoc. Of
f. Anal. Chem. Vol. 68, No. 4, p661-664 (1985)及び
J. Immunological Method, 72, p.109-118 (1984) ）を
準用して測定した。ＥＬＩＳＡ用９６穴マイクロプレー
ト（ＧＲＥＩＮＥＲ製）に第２抗体である抗ウサギＩｇ
ＧヤギＩｇＧ（ジャクソンイムノリサーチ製）を吸着さ
せた。次いでプラルモレリンニ塩酸塩とウシ血清アルブ
ミン（シグマ製）を水溶性カルボジイミド（ナカライテ
スク製）で結合させた免疫原をウサギに皮内注射するこ
とにより得た第１抗体である抗プラルモレリンニ塩酸塩
ウサギ血清を吸着させた。測定試料中に含まれるプラル
モレリンニ塩酸塩と、架橋剤Ｎ−（ｍ−マレイミドベン
ゾイルオキシ）スクシンイミド（ナカライテスク製）に
より架橋されたプラルモレリン標識β−ガラクトシダー
ゼを競合させ、次いで第１抗体に結合した上記β−ガラ
クトシダーゼと、４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ
−ガラクトピラノシドとを反応させた後、励起波長３７
０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍにより第１抗体に結合した
上記β−ガラクトシダーゼの酵素活性を測定した。この
β−ガラクトシダーゼの酵素活性によりプラルモレリン
ニ塩酸塩の最高血漿中薬物濃度（Cmax）、血中薬物濃度
時間曲線下面積（ＡＵＣ）及びバイオアベイラビリティ
（点鼻投与によって得られるＡＵＣの静脈投与によって
得られるＡＵＣに対する比）を得た。その結果、マンニ
トールで等張化した経鼻投与液は、生理食塩水で等張化
した経鼻投与液と比較して、体内に吸収されやすいこと
が明らかとなった（表２）。
または生理食塩水を溶媒にして、０．１ｗ／ｖ％プラル
モレリンニ塩酸塩の投与液を調製し、雄性ラットに50μ
g/kg投与した。無麻酔の雄性ラット（７週齡、Ｃｒｊ：
ＣＤ（ＳＤ）系、Ｎ＝３）を上向き状態で投与液をマイ
クロピペットを用いて片鼻に50μg/kg添加投与した。無
麻酔で行った理由は、実際の薬物投与が無麻酔下で実施
されること、麻酔が薬物吸収に与える影響が解っていな
いことからこれを選択した。なお、血漿中未変化体濃度
は以下に要約する北川らの２抗体競合法（J. Assoc. Of
f. Anal. Chem. Vol. 68, No. 4, p661-664 (1985)及び
J. Immunological Method, 72, p.109-118 (1984) ）を
準用して測定した。ＥＬＩＳＡ用９６穴マイクロプレー
ト（ＧＲＥＩＮＥＲ製）に第２抗体である抗ウサギＩｇ
ＧヤギＩｇＧ（ジャクソンイムノリサーチ製）を吸着さ
せた。次いでプラルモレリンニ塩酸塩とウシ血清アルブ
ミン（シグマ製）を水溶性カルボジイミド（ナカライテ
スク製）で結合させた免疫原をウサギに皮内注射するこ
とにより得た第１抗体である抗プラルモレリンニ塩酸塩
ウサギ血清を吸着させた。測定試料中に含まれるプラル
モレリンニ塩酸塩と、架橋剤Ｎ−（ｍ−マレイミドベン
ゾイルオキシ）スクシンイミド（ナカライテスク製）に
より架橋されたプラルモレリン標識β−ガラクトシダー
ゼを競合させ、次いで第１抗体に結合した上記β−ガラ
クトシダーゼと、４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ
−ガラクトピラノシドとを反応させた後、励起波長３７
０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍにより第１抗体に結合した
上記β−ガラクトシダーゼの酵素活性を測定した。この
β−ガラクトシダーゼの酵素活性によりプラルモレリン
ニ塩酸塩の最高血漿中薬物濃度（Cmax）、血中薬物濃度
時間曲線下面積（ＡＵＣ）及びバイオアベイラビリティ
（点鼻投与によって得られるＡＵＣの静脈投与によって
得られるＡＵＣに対する比）を得た。その結果、マンニ
トールで等張化した経鼻投与液は、生理食塩水で等張化
した経鼻投与液と比較して、体内に吸収されやすいこと
が明らかとなった（表２）。
【００２８】
【表２】
【００２９】実施例２
溶媒として蒸留水及び有効成分としてプラルモレリンニ
塩酸塩を用い、防腐剤として塩化ベンザルコニウムを添
加した、０．３ｗ／ｖ％プラルモレリン点鼻用製剤を調
製した（表３）。また、さらに浸透圧調整剤としてＤ−
マンニトールを含む０．３ｗ／ｖ％プラルモレリン点鼻
用製剤を調製した（表４）。調製した製剤をガラスアン
プルに充填し、５０および６０℃、遮光状態で保存し
て、０および２週間後の各溶液の外観、ｐＨ、浸透圧
比、含量（残存率）および純度を調べた（表５及び表
６）。外観の観察は第１３改正日本薬局方の通則２１項
に従って行った。ｐＨ及び浸透圧比は、日本薬局方の一
般試験法に準じて測定した。含量および純度の測定は、
液体クロマトグラフ法で行った。その結果、プラルモレ
リンと蒸留水とを含む製剤も、Ｄ−マンニトールをさら
に含む製剤も、生理食塩水への飽和溶解度である０．１
５ｗ／ｖ％（２５℃）よりも高濃度の０．３ｗ／ｖ％プ
ラルモレリン点鼻用製剤が調製でき、また経時的安定性
に優れるものであることが明らかとなった。
塩酸塩を用い、防腐剤として塩化ベンザルコニウムを添
加した、０．３ｗ／ｖ％プラルモレリン点鼻用製剤を調
製した（表３）。また、さらに浸透圧調整剤としてＤ−
マンニトールを含む０．３ｗ／ｖ％プラルモレリン点鼻
用製剤を調製した（表４）。調製した製剤をガラスアン
プルに充填し、５０および６０℃、遮光状態で保存し
て、０および２週間後の各溶液の外観、ｐＨ、浸透圧
比、含量（残存率）および純度を調べた（表５及び表
６）。外観の観察は第１３改正日本薬局方の通則２１項
に従って行った。ｐＨ及び浸透圧比は、日本薬局方の一
般試験法に準じて測定した。含量および純度の測定は、
液体クロマトグラフ法で行った。その結果、プラルモレ
リンと蒸留水とを含む製剤も、Ｄ−マンニトールをさら
に含む製剤も、生理食塩水への飽和溶解度である０．１
５ｗ／ｖ％（２５℃）よりも高濃度の０．３ｗ／ｖ％プ
ラルモレリン点鼻用製剤が調製でき、また経時的安定性
に優れるものであることが明らかとなった。
【００３０】
【表３】
【表４】
【００３１】
【表５】
【表６】
【００３２】 実施例３
浸透圧調整剤としてＤ−マンニトールを用いることが可
能であることが判明したので、その他の非電解質の浸透
圧調整剤を用いた処方が可能であるか検討した。プラル
モレリンニ塩酸塩０．３ｇ及びＤ−マンニトール５ｇを
精製水約９０ｍＬに溶解し、５０ｗ／ｖ％塩化ベンザル
コニウム溶液１ｍＬを加え、精製水で１００ｍＬとした
後、ろ過を行い、プラルモレリン点鼻用製剤を得た。
（プラルモレリンニ塩酸塩：０．３ｗ／ｖ％、 Ｄ−マ
ンニトール：５ｗ／ｖ％、塩化ベンザルコニウム：０．
５ｗ／ｖ％）。上記調製方法を基本として表７に記載さ
れる各種処方で、プラルモレリン点鼻用製剤を調製し、
ｐＨ及び浸透圧比を参考例１と同様に測定した。その結
果、Ｄ−マンニトール以外の非電解質の浸透圧調整剤を
含む製剤も、生理食塩水への飽和溶解度である０．１５
ｗ／ｖ％（２５℃）よりも高濃度の０．３ｗ／ｖ％プラ
ルモレリン点鼻用製剤が調製できることが明らかとなっ
た。
能であることが判明したので、その他の非電解質の浸透
圧調整剤を用いた処方が可能であるか検討した。プラル
モレリンニ塩酸塩０．３ｇ及びＤ−マンニトール５ｇを
精製水約９０ｍＬに溶解し、５０ｗ／ｖ％塩化ベンザル
コニウム溶液１ｍＬを加え、精製水で１００ｍＬとした
後、ろ過を行い、プラルモレリン点鼻用製剤を得た。
（プラルモレリンニ塩酸塩：０．３ｗ／ｖ％、 Ｄ−マ
ンニトール：５ｗ／ｖ％、塩化ベンザルコニウム：０．
５ｗ／ｖ％）。上記調製方法を基本として表７に記載さ
れる各種処方で、プラルモレリン点鼻用製剤を調製し、
ｐＨ及び浸透圧比を参考例１と同様に測定した。その結
果、Ｄ−マンニトール以外の非電解質の浸透圧調整剤を
含む製剤も、生理食塩水への飽和溶解度である０．１５
ｗ／ｖ％（２５℃）よりも高濃度の０．３ｗ／ｖ％プラ
ルモレリン点鼻用製剤が調製できることが明らかとなっ
た。
【００３３】
【表７】
【００３４】 実施例４
次に、プラルモレリンニ塩酸塩と蒸留水とからなる点鼻
剤、また、さらに異なる濃度のＤ−マンニトールを添加
した点鼻剤を用いて、プラルモレリンニ塩酸塩の体内吸
収に与える影響を検討した。蒸留水、２．５ｗ／ｖ％Ｄ
−マンニトール溶液（浸透圧比：０．５）、５ｗ／ｖ％
Ｄ−マンニトール溶液（浸透圧比：１）および１０ｗ／
ｖ％Ｄ−マンニトール溶液（浸透圧比：２）の４種類を
溶媒にし、０．４ｗ／ｖ％プラルモレリンニ塩酸塩の経
鼻投与液を調製して、参考例１と同様に雄性ラットに50
μg/kg投与した。その結果、プラルモレリンニ塩酸塩と
蒸留水とからなる点鼻剤が最も吸収性に優れること、ま
た、Ｄ−マンニトールを添加する場合には、その添加量
が少ない溶液、すなわち、低張溶液である方がプラルモ
レリンニ塩酸塩の体内吸収がよいことが判明した。従っ
て、従来、点鼻剤の吸収を増加させるために生理食塩水
に界面活性剤などの吸収促進剤を用いていたが、吸収促
進剤を用いなくても、蒸留水のみの点鼻剤が非常に吸収
性に優れていること、また、非電解質の浸透圧調節剤を
用いる場合でも、非電解質の浸透圧調節剤の濃度を低く
することによる低張化のみで体内吸収量を増加できるこ
とを確認した（表８）。
剤、また、さらに異なる濃度のＤ−マンニトールを添加
した点鼻剤を用いて、プラルモレリンニ塩酸塩の体内吸
収に与える影響を検討した。蒸留水、２．５ｗ／ｖ％Ｄ
−マンニトール溶液（浸透圧比：０．５）、５ｗ／ｖ％
Ｄ−マンニトール溶液（浸透圧比：１）および１０ｗ／
ｖ％Ｄ−マンニトール溶液（浸透圧比：２）の４種類を
溶媒にし、０．４ｗ／ｖ％プラルモレリンニ塩酸塩の経
鼻投与液を調製して、参考例１と同様に雄性ラットに50
μg/kg投与した。その結果、プラルモレリンニ塩酸塩と
蒸留水とからなる点鼻剤が最も吸収性に優れること、ま
た、Ｄ−マンニトールを添加する場合には、その添加量
が少ない溶液、すなわち、低張溶液である方がプラルモ
レリンニ塩酸塩の体内吸収がよいことが判明した。従っ
て、従来、点鼻剤の吸収を増加させるために生理食塩水
に界面活性剤などの吸収促進剤を用いていたが、吸収促
進剤を用いなくても、蒸留水のみの点鼻剤が非常に吸収
性に優れていること、また、非電解質の浸透圧調節剤を
用いる場合でも、非電解質の浸透圧調節剤の濃度を低く
することによる低張化のみで体内吸収量を増加できるこ
とを確認した（表８）。
【００３５】
【表８】
【００３６】実施例５
０．００５ｗ／ｖ％塩化ベンザルコニウム水溶液を基材
とし、プラルモレリンニ塩酸塩の濃度が各々０．１ｗ／
ｖ％、０．３ｗ／ｖ％及び１．０ｗ／ｖ％である点鼻用
製剤を調製し、Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ラット・雄５週齡
（各３匹）の右側鼻腔内に滴下投与した。その点鼻用製
剤に関して、投与用量は、各々０．１ｍｇ／ｋｇ、０．
３ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇとし、投与容量は、
全て０．１ｍｌ／ｋｇとした。その結果、同一容量のプ
ラルモレリンニ塩酸塩を経鼻的に投与する場合には、投
与溶液中のプラルモレリンニ塩酸塩の濃度を濃くするこ
とで、濃度の比例関係から予想されるプラルモレリンの
体内吸収率を超えて、プラルモレリンの体内吸収率が飛
躍的に上昇することが判明した（表９）。
とし、プラルモレリンニ塩酸塩の濃度が各々０．１ｗ／
ｖ％、０．３ｗ／ｖ％及び１．０ｗ／ｖ％である点鼻用
製剤を調製し、Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ラット・雄５週齡
（各３匹）の右側鼻腔内に滴下投与した。その点鼻用製
剤に関して、投与用量は、各々０．１ｍｇ／ｋｇ、０．
３ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇとし、投与容量は、
全て０．１ｍｌ／ｋｇとした。その結果、同一容量のプ
ラルモレリンニ塩酸塩を経鼻的に投与する場合には、投
与溶液中のプラルモレリンニ塩酸塩の濃度を濃くするこ
とで、濃度の比例関係から予想されるプラルモレリンの
体内吸収率を超えて、プラルモレリンの体内吸収率が飛
躍的に上昇することが判明した（表９）。
【００３７】
【表９】
【００３８】
【発明の効果】水とプラルモレリン又はその酸付加塩
（好ましくは酸付加塩）とを含む本願点鼻製剤は、従来
の生理食塩水を用いた製剤と比較して、体内吸収率に優
れ、点鼻用製剤のプラルモレリン濃度を濃くするにつれ
て、濃度の比例関係から予想されるプラルモレリンの体
内吸収率を超えて、プラルモレリンの体内吸収率が飛躍
的に増大する。従って、本願製剤は、従来の生理食塩水
の製剤と比較して、一回のプラルモレリン投与量が少な
くても十分な薬効が得られる。また、本願点鼻製剤は、
従来の生理食塩水を用いた製剤と比較して、プラルモレ
リンの溶解度が増加するので製剤化が容易である。さら
に、本願点鼻製剤は、製剤としての経時的安定性にも優
れている。以上により、本願発明により、シンプルな処
方の実用化可能なプラルモレリン点鼻用製剤を得る事が
可能となった。
（好ましくは酸付加塩）とを含む本願点鼻製剤は、従来
の生理食塩水を用いた製剤と比較して、体内吸収率に優
れ、点鼻用製剤のプラルモレリン濃度を濃くするにつれ
て、濃度の比例関係から予想されるプラルモレリンの体
内吸収率を超えて、プラルモレリンの体内吸収率が飛躍
的に増大する。従って、本願製剤は、従来の生理食塩水
の製剤と比較して、一回のプラルモレリン投与量が少な
くても十分な薬効が得られる。また、本願点鼻製剤は、
従来の生理食塩水を用いた製剤と比較して、プラルモレ
リンの溶解度が増加するので製剤化が容易である。さら
に、本願点鼻製剤は、製剤としての経時的安定性にも優
れている。以上により、本願発明により、シンプルな処
方の実用化可能なプラルモレリン点鼻用製剤を得る事が
可能となった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
// Ａ６１Ｋ 47/02 Ａ６１Ｋ 47/10
47/10 47/14
47/14 47/18
47/18 47/26
47/26 37/43
(72)発明者 丸山 潔
静岡県藤枝市源助301 科研製薬株式会
社開発研究所内
(56)参考文献 特開 平10−45619（ＪＰ，Ａ)
特開 平７−165614（ＪＰ，Ａ)
特開 平６−340547（ＪＰ，Ａ)
特開 平７−278015（ＪＰ，Ａ)
特開 昭58−92619（ＪＰ，Ａ)
Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，1998年，28
（11），1083−1092
Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，1997,
155（１），79−86
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，1995年，80
（10），2987−2992
ホルモンと臨床，1995年，１（43）,
57−60
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 38/04
A61K 9/12
A61K 9/72
A61P 5/02
A61K 47/02
A61K 47/10
A61K 47/14
A61K 47/18
A61K 47/26
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)
Claims (9)
- 【請求項１】 有効成分としてＤ−アラニル−３−（ナ
フタレン−２−イル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−トリプトフィル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−リジ
ンアミドの酸付加塩と、水とを含み、浸透圧比が０．８
以下であることを特徴とする点鼻用製剤。 - 【請求項２】 該酸付加塩が、塩酸塩である、請求項１
に記載の点鼻用製剤。 - 【請求項３】 該有効成分がＤ−アラニル−３−（ナフ
タレン−２−イル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−トリプトフィル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−リジン
アミドニ塩酸塩である、請求項１に記載の点鼻用製剤。 - 【請求項４】 浸透圧比が０．５以下であることを特徴
とする請求項１乃至３のいずれかに記載の点鼻用製剤。 - 【請求項５】 浸透圧比が０．０２以下であることを特
徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の点鼻用製
剤。 - 【請求項６】 四級アンモニウム塩及びパラベン類から
選ばれる１種類以上の防腐剤をさらに含むことを特徴と
する請求項１乃至５のいずれかに記載の点鼻用製剤。 - 【請求項７】 該有効成分の濃度が０．０５〜１．５ｗ
／ｖ％であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれ
かに記載の点鼻用製剤。 - 【請求項８】 ｐＨが４〜７であることを特徴とする請
求項１乃至７のいずれかに記載の点鼻用製剤。 - 【請求項９】 該製剤が噴霧剤である、請求項１乃至８
のいずれかに記載の点鼻用製剤。
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|---|---|---|---|
| JP2000158676A JP3498041B2 (ja) | 2000-05-29 | 2000-05-29 | プラルモレリン含有点鼻用製剤 |
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| DE60135845T DE60135845D1 (de) | 2000-05-29 | 2001-05-29 | Pralmorelin-haltige nasentropfen-präparate |
| AU2001258859A AU2001258859A1 (en) | 2000-05-29 | 2001-05-29 | Pralmorelin-containing nasal drop preparations |
| EP01932322A EP1297838B1 (en) | 2000-05-29 | 2001-05-29 | Pralmorelin-containing nasal drop preparations |
| AT01932322T ATE408413T1 (de) | 2000-05-29 | 2001-05-29 | Pralmorelin-haltige nasentropfen-präparate |
| US10/296,791 US7008927B2 (en) | 2000-05-29 | 2001-05-29 | Pralmorelin-containing nasal drop preparations |
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|---|---|
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