WO2001091782A1 - Preparations de gouttes nasales contenant de la pralmoreline - Google Patents

Preparations de gouttes nasales contenant de la pralmoreline Download PDF

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nasal
aralanyl
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preparation
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Akiko Ochiai
Yasutomi Kato
Hirokuni Kogetsu
Kiyoshi Maruyama
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Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention provides a type of growth hormone secretagogue peptide (hereinafter sometimes abbreviated as GHRP), D-alanyl-3- (naphthalene-1-yl) _ D-alanyl-L-aralanyl-L-tryptofilu D—Fenrirararu; L-Lysine amide (hereinafter sometimes abbreviated as pralmorelin). More specifically, the present invention relates to a prescription for increasing the absorption of pralmorelin into the body and to a pralmorelin nasal formulation capable of increasing the concentration in the formulation.
  • GHRP growth hormone secretagogue peptide
  • pralmorelin L-Lysine amide
  • the growth hormone secretagogue present in the hypothalamus (hereinafter sometimes abbreviated as GHRH) is a peptide having about 40 amino acid residues in humans, and is isolated from human cells.
  • GHRH growth hormone secretagogue present in the hypothalamus
  • Purified or synthesized using a peptide synthesizer have begun to be used as in-vivo diagnostics and treatments for dwarfism.
  • the method of separation and purification from human cells is limited in quantity, and in the synthesis method, almost 40 amino acids must be condensed, which is complicated and requires a long time. And cost is high.
  • a growth hormone-releasing peptide such as pralmorelin has been introduced into the hypothalamus and pituitary. It has been developed as a therapeutic agent for dwarfism or a diagnostic agent for pituitary function (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-57039).
  • GHRPs growth hormone-releasing peptides
  • the above nasal administration agent uses physiological saline as a solvent. This is because nasal preparations are administered to the nasal mucosa and are generally made isotonic with physiological saline in terms of irritation.
  • pralmorelin it has been difficult to formulate pralmorelin because it has the following problems when physiological saline is used as a solvent. That is, pralmorelin has a low saturation solubility in physiological saline [0.15 w / V% (in the case of dihydrochloride) (at 25)], and at higher concentrations, pralmorelin over time.
  • physiological saline 0.15 w / V% (in the case of dihydrochloride) (at 25)
  • there was a problem with storage stability and the like and it was difficult to formulate a preparation using physiological saline. Even at concentrations below the saturation solubility, pralmorelin had a low absorption rate in the body, so it was necessary to administer it frequently. Therefore, preparations using physiological saline
  • An object of the present invention is to increase the absorption of pralmorelin in the body.
  • Another object of the present invention is to obtain a pralmorelin nasal preparation having a higher concentration than a preparation using physiological saline. Therefore, inorganic salts, which were previously used as osmotic pressure adjusting agents, are not suitable for dissolving bralmorelin. Since the degree of resolving power would be reduced, intensive studies were conducted including selection of usable osmotic pressure regulators other than inorganic salts. ⁇
  • Still another object of the present invention is to obtain a pralmorelin-containing nasal preparation which can be industrialized, and to design a formulation which can be put into practical use. Disclosure of the invention
  • the present inventors have started studying pralmorelin nasal preparations and have conducted various studies. These studies did not use physiological saline, which had been conventionally used, but water and pralmorelin.
  • a preparation containing Z or an acid addition salt thereof preferably an acid addition salt
  • the absorption rate in the body is increased, and the solubility of pralmorelin is increased as compared with the case of physiological saline. It was also found that the stability with time was excellent.
  • the pralmorelin nasal preparation is made isotonic with physiological saline even when it is made isotonic with a non-electrolyte such as one or more osmotic agents selected from sugar alcohols, sugars and alcohols.
  • the absorption rate of pralmorelin increased.
  • the absorption rate of pralmorelin increases when the osmotic pressure is low.
  • the concentration of pralmorelin in the nasal preparation of the present application it was found that as the concentration of pralmorelin increased, the absorption rate in the body increased dramatically. Therefore, compared with the conventional physiological saline preparation, the preparation of the present application can obtain a sufficient pharmacological effect even with a small pralmorelin dose.
  • the present inventors have found a pralmorelin nasal preparation that can improve the absorption of pralmorelin and can be put to practical use.
  • the present invention provides a method for preparing D_alanyl-3- (naphthalene-1-yl) -1-D-alanyl-L-alanyl-L-tributofyl-D-phenylalanyl-L-lysine amide and / or A nasal preparation comprising the acid addition salt and water.
  • Preferred embodiments of the present invention include the following. According to one embodiment of the present invention, D-aralanyl-3- (naphthalene-1-yl) -1-D-arael-L-aralanyl- as an active ingredient
  • the active ingredient is D-'aranylu-3- (naphthalene-l-yl) -l-D-arael-l-arala-l-L-tryptophyll_D-fuenralara-ru-L-lysineamide
  • the preparation for nasal drops which is an acid addition salt of the above.
  • the above nasal preparation wherein the acid addition salt is a hydrochloride.
  • the active ingredient is D-alanyl-3- (naphthalene-1-2-yl) -D-aralanyl-L-aranyl-L-tryptofil_D-Fenilararan-ru L-lysine amidoni hydrochloride
  • the nasal preparation which is a salt.
  • the above-mentioned nasal drop preparation further comprising a non-electrolyte.
  • the above nasal preparation wherein the non-electrolyte is at least one selected from sugar'alcohols, sugars and alcohols.
  • the above nasal preparation wherein the osmotic pressure ratio is about 1 or less.
  • the osmotic pressure ratio is about 0.01 or greater.
  • the nasal preparation is characterized in that the number is 5 or less. According to another aspect of the present invention, there is provided the above-mentioned preparation for nasal drops, further comprising one or more preservatives selected from quaternary ammonium salts and parabens.
  • the concentration of the active ingredient is from about 0.05 to about
  • the above nasal preparation is characterized by being 1.5 wZv%.
  • the above nasal preparation wherein the pH is about 4 to about 7.
  • the above nasal preparation wherein the preparation is a spray.
  • the acid addition salt of pralmorelin is more preferably used than the free form in respect of the solubility of pralmorelin.
  • the acid capable of forming this acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and nitric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, dalcolic acid, lactic acid, and lactic acid.
  • Cornic acid tartaric acid, citric acid, maleic acid, lid
  • organic acids such as sulfonic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, shinoic acid, trifluoroacetic acid, and amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • Those capable of forming the above-mentioned acceptable acid addition salts are appropriately selected.
  • Preferred acid addition salts are the hydrochlorides, more preferably the dihydrochlorides.
  • pralmorelin and its acid addition salt may be used in combination of two or more kinds.
  • water refers to water that is usually used for preparing pharmaceuticals, such as normal water, distilled water, purified water, and the like, and preferably, distilled water, purified water, and the like.
  • the combination of pralmorelin and the above or an acid addition salt thereof and water is most preferable in view of the absorbability of pralmorelin in the body, but an auxiliary agent such as an osmotic pressure adjusting agent, a preservative, and a dispersant Etc. can be used.
  • an auxiliary agent such as an osmotic pressure adjusting agent, a preservative, and a dispersant Etc.
  • inorganic salts having a concentration of 0.9 w / v% or higher, such as that contained in physiological saline, may not be absorbed due to poor absorbability. Not included, but may contain trace amounts of inorganic salts.
  • osmotic pressure adjusting agent that can be used in the above-mentioned preparations, those used as isotonic agents in pharmaceuticals are usually used. Saccharides and alcohols, and one or more of these can be used.
  • Sugar alcohols include not only linear polyhydric alcohols in which the carbonyl group of the sugar has been reduced, but also cyclic alcohols.
  • D-mannitol, xylitol, galactitol, glucitol, inositol , D_sorbitol, and the like preferably, D-mannitol, xylitol and D-sorbitol.
  • alcohols include glycerin.
  • the saccharides include monosaccharides, oligosaccharides, and polysaccharides, and include, for example, glucose, fructose, sucrose, maltose, lactose, and the like, preferably glucose, fructose, sucrose, and maltose. .
  • the amount of the additive is small in terms of absorbability, and the osmotic pressure ratio is about 1.2 or less. Preferably about 1 It is more preferably about 0.8 or less, most preferably about 0.01 or more and about 0.5 or less.
  • the "osmotic pressure ratio" in the present invention is represented by a relative ratio to a physiological osmotic pressure. In other words, it means the osmotic pressure ratio determined by converting the osmotic pressure ratio of an aqueous solution of 0.9 w / V% sodium chloride to 1 as the concentration of sodium chloride.
  • the preservatives used in the present invention include, for example, quaternary ammonium salts such as benzalcodium chloride and benzethonium chloride, methyl paraoxybenzoate, methyl ethyl paraoxybenzoate, ethyl ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and paraoxybenzoate.
  • quaternary ammonium salts such as benzalcodium chloride and benzethonium chloride
  • methyl paraoxybenzoate methyl ethyl paraoxybenzoate, ethyl ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and paraoxybenzoate.
  • parabens such as butyl acid, and one or more of these components can be used.
  • Pralmorelin or a salt thereof in the formulation is preferably about 0.05 w / v% or more, more preferably about 0.5 to about 1.5 w / V%, and more preferably about 0.5 w / v%. It can be contained at a concentration of 0.5 to about 0.3 wZV%, most preferably about 0.05 to about 0.15 w / v%. Further, it is more preferable to use it, which is a pralmorelin nasal preparation prepared to have a pH of about 4 to about 7.
  • the dose of the formulation of the present invention can be appropriately increased or decreased depending on the degree of the disease, the age, weight, and symptoms of the patient.However, in the case of pralmorelin dihydrochloride, for example, the dose is about 0 per kg of body weight. Preferably, it is administered in an amount of 1 to about 100 g / kg, more preferably in an amount of about 0.5 to about 1 OgZkg per kg of body weight.
  • the formulation of the present application is preferably administered 1 to 4 times a day. In a single administration, it may be administered to one or both nostrils.
  • the dose per administration is about 50 to 2001 per nose, more preferably about 1001 per nose.
  • the dosage form of the present invention is not particularly limited, and is usually a nasal dosage form, for example, a drop, a spray (a liquid sprayed with a nebulizer, an aerosol, etc.), a cleaning agent, an injection, and the like. be able to.
  • a nasal dosage form for example, a drop, a spray (a liquid sprayed with a nebulizer, an aerosol, etc.), a cleaning agent, an injection, and the like.
  • a push-type container that is contained in a container that has the function of releasing a fixed amount of active ingredient with a single push is preferred.
  • the average particle size of the particles after spraying is preferably about 30 to 7 Om.
  • Formulations containing 0.1% (w / V) of pralmorelin dihydrochloride and 0.05% (w / V) of benzalkonium chloride listed in Table 1 were administered with a nasal sprayer (New Noslambin 1). O ml: manufactured by Shinko Chemical Co., Ltd.), and the average particle diameter was measured using a laser light scattering particle size distribution analyzer (LDSA-140OA: manufactured by Tohnichi Computer Applications). Met.
  • An anaesthetized male rat (7 weeks old, Crj: CD (SD) system, N 3) was administered upward with 50 g / kg of the dosing solution to one nose using a micropip.
  • the reason for performing without anesthesia is that the actual drug administration This was chosen because it was performed without anesthesia and the effects of anesthesia on drug absorption were not known. '
  • the plasma unchanged concentration was determined by the two-antibody competition method of Kitagawa et al. (J. Assoc. Off. Anal. Chem. Vol. 68, No. 4, p661-664 (1985) and J. Immunological Method, 72, p.109-118 (1984)).
  • the second antibody anti-Egret IgG IgG (made by Jackson Imno Research), was adsorbed to a 96-well microplate for ELISA (made by GRINER).
  • Pralmorelin dihydrochloride / heron serum was absorbed. .
  • the maximum enzymatic activity of 3-galactosidase refers to the maximum plasma drug concentration of pralmorelin dihydrochloride (Cma X ), the area under the blood drug concentration time curve (AU C), and the bioavailability (obtained by nasal administration). The ratio of AUC to A'UC obtained by intravenous administration of AUC was obtained.
  • a 0.3 wZ V% pralmorelin nasal preparation was prepared using distilled water as a solvent, pralmorelinni hydrochloride as an active ingredient, and benzalkonidum chloride as a preservative (Table 3).
  • a 0.3 w / V% pralmorelin nasal formulation containing D-mannitol as an osmotic pressure regulator was prepared (Table 4).
  • the prepared formulation was filled into glass ampoules, stored at 50 and 60 ° C in the dark, and the appearance, pH, osmolality ratio, content (residual ratio) and The purity was examined (Tables 5 and 6). The appearance was observed in accordance with Article 21 of the 13th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the pH and the osmotic pressure ratio were measured according to the general test method of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content and purity were measured by liquid chromatography.
  • Benzalkonium chloride (concentrated benzalkonium chloride solution: 50 w / v%)
  • a nasal formulation of lumorelin was prepared, and the pH and osmotic pressure ratio were determined in Example 1 and
  • Benzalkonium chloride 0.5
  • Benzalkonium chloride 0.5
  • Benzalkonium chloride 0.5
  • Benzalkonium chloride 0.5
  • Benzalkonium chloride 0.5
  • Benzalkonium chloride 0.5
  • Benzalkonium chloride 0.5
  • Benzalkonium chloride 0.5
  • Benzalkonium chloride 0.5
  • Benzalkonium chloride 0.5
  • Lubitol manufactured by Junsei Chemical Industry Co., Ltd.
  • a nasal solution of ralmorelin dihydrochloride was prepared and administered to male rats in the same manner as in Example 1 at a dose of 502 g / kg.
  • nasal drops consisting of pralmorelin dihydrochloride and distilled water have the highest absorbability, and when D-mannitol is added, a solution with a small amount of addition, that is, a hypotonic solution Therefore, it was found that the better the absorption of pralmorelin dihydrochloride in the body, the better.
  • absorption enhancers such as surfactants were conventionally used in physiological saline to increase absorption of nasal drops. Even if no nasal drops made of distilled water are used without absorption promoters, they have excellent absorbability.
  • 0.05 w / v% benzalkonium chloride aqueous solution as base material concentration of pralmorelin dihydrochloride is 0.1 w / v%, 0.3 w / v% and 1.0 w / v% respectively
  • concentration of pralmorelin dihydrochloride is 0.1 w / v%, 0.3 w / v% and 1.0 w / v% respectively
  • a nasal preparation was prepared and instilled into the right nasal cavity of a Crj: CD (SD) rat, male, 5 weeks old (3 each). With respect to the nasal preparation, the administration dose was 0.1 mg / kg, 0.3 mgZkg, and 1.0 mg / kg, respectively, and the administration volume was 0.1 mL / kg.
  • Tmax means the time to show the maximum blood concentration.
  • the nasal preparation of the present application containing water and pralmorelin or an acid addition salt thereof (preferably an acid addition salt) has an excellent absorption rate in the body compared to a preparation using a conventional physiological saline solution.
  • concentration of pralmorelin in the formulation is increased, the absorption of pralmorelin in the body dramatically increases beyond that expected from the proportionality of the concentration. Therefore, compared with the conventional physiological saline preparation, the present preparation can provide a sufficient pharmacological effect even with a small pralmorelin dose.
  • the nasal preparation of the present application is easier to formulate because pralmorelin has an increased solubility compared to a conventional preparation using physiological saline. Further, the nasal preparation of the present application is excellent in stability over time as a preparation. As described above, according to the present invention, it is possible to obtain a pralmorelin nasal preparation which can be put into practical use with a simple treatment.

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Description

明細書 プラルモレリン含有点鼻用製剤 技術分野
本発明は、 成長ホルモン分泌促進ペプチド （以下 G H R P と略 記することがある） の一種である、 D —ァラニルー 3— （ナフタ レン一 2 —ィル） _ D —ァラニルー L —ァラニルー L — トリプト フィルー D —フエ二ルァラ二ルー； L 一リジンアミ ド （以下プラル モレリ ンと略記することがある） 含有点鼻用製剤に関する。 さ ら に詳しくは、 プラルモレリ ンの体内吸収率が増.大する処方及び製 剤中の濃度を高くすることを可能としたプラルモレリン点鼻用製 剤に関する。 背景技術
成長ホルモンは、 視床下部中に存在する成長ホルモン分泌促進 因子と抑制因子のソマトス夕チンによって、 そ'の分泌が調節され ることが知られている。 この視床下部中に存在する成長ホルモン 分泌促進因子 （以下 G H R Hと略記することがある。） は、 ヒ トの 場合約 4 0個のアミノ酸残基を有するペプチドであり、 ヒ トの細 胞から分離、 精製したもの、 あるいはペプチドシンセサイザーを 用いて合成したものなどが、 体内診断薬や小人症の治療薬として 用いられ始めている。 しかしながら、 ヒ トの細'胞から分離、 精製 する方法は量的に制限があり、 また合成法では、 4 0個近くのァ ミノ酸を縮合せねばならず、 操作が煩雑で、 かつ長時間を要し、 コス トが高いという問題がある。
そこで、 アミノ酸の結合数が短く、 合成が容易であって、 かつ 成長ホルモンの分泌を促進するべプチドの開発研究が行われ、 プ ラルモレリンなどの成長ホルモン放出ペプチド'が、 視床下部、 下 垂体性小人症の治療薬あるいは下垂体機能の診断薬として開発さ れてきている （特表平 7 — 5 0 7 0 3 9号おょぴ特開平 1 0 — 4 5 6 1 9号）。
これらの成長ホルモン放出ペプチド （G H R P ) は、 G H R H とは構造的ホモ口ジ一がないが、 成長ホルモン放出に関しては同 様な効果をしめすこと、 ただしその作用機構は異なることがわか つている。 また、 最近になって、 この作用機構について、 G H R Hが下垂体での成長ホルモン分泌直接作用だげなのに対して、 G H R Pは下垂体での成長ホルモン分泌直接作用と共に、 弓状核で の G H R H分泌作用および室周囲核でのソマトス夕チン分泌抑制 作用を示すことが報告されている。
従って、 これらの構造及び作用機構の相違のために、 G H R H の適用方法とは別にプラルモレリ ンなどの G H R Pの適用方法に ついて検討する必要がある。 従来は、 プラルモレリ ンは、 主に注 射剤として投与が行われてきたが、 より患者への負担が少ない製 剤の開発が望まれており、 最近では、 経鼻投与において、 プラル モレリンの効果が確認されている （Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism, Vol.80, No .10, p .2987-2992, (1995) .および Journal of Endocrinology, 155, .p .79-86, (1997)及 び ( Xenobiotica, Vol.28, No.11 , 1083- 1092, (1998))。
上記経鼻投与剤は、 溶媒として生理食塩水を用いている。 これ は、 点鼻用製剤は鼻粘膜に投与するので刺激性の点で生理食塩水 で等張化することが一般的におこなわれているためである。 しか し、 プラルモレリ ンの場合には、 生理食塩水を溶媒とすると以下 のような問題があるために、 製剤化することは,困難であった。 すなわち、 プラルモレリ ンは、 生理食塩水への飽和溶解度が低 く [二塩酸塩の場合で、 0 . 1 5 w / V % ( 2 5で） ]、 それより 高い濃度では時間の経過とともにプラルモレリ ンが不溶化するの で、 貯蔵安定性などの問題があり、 生理食塩水を用いた製剤化は 困難であった。 また、 飽和溶解度以下の濃度においても、 プラル モレリ ンの体内吸収率が低いため、 頻回投与す'る必要があつた。 よって、 生理食塩水を用いた製剤は、 現在まで実用化されてい ないのが現状であった。
これらの点で、 点鼻投与製剤として開発するには、 プラルモレ リンの吸収率の向上や製剤中のプラルモレリ ン濃度を上げること が必要不可欠であり、 この点が改良された製剤の開発が急務であ つた。 更に、 実用化した時の経時的安定性が保証できる点鼻用製 剤を提供することも不可欠である。
本発明の目的は、 プラルモレリ ンの体内吸収率を増大させるこ とにある。
本発明の他の目的は、 生理食塩水を用いた製剤より も高濃度の プラルモレリ ン点鼻用製剤を得ることである。 従って、 以前使用 されていた浸透圧調整剤である無機塩類は、 ブラルモレリ ンの溶 解度を低下させてしまうので、 無機塩類以外の使用可能な浸透圧 調整剤の選定を含め鋭意検討した。 ·
本発明の更なる他の目的は、 工業化可能なプラルモレリ ン含有 点鼻用製剤を得ることであり、 実用化可能な処方を設計すること にある。 発明の開示
本発明者らは、 上記したような事情に鑑み、 プラルモレリ ン点 鼻用製剤の検討に着手し、 種々検討したところ、 従来通常用いら れていた生理食塩水を用いず、 水とプラルモレリ ン及び Z又はそ の酸付加塩 （好ましくは酸付加塩） とを含む製剤にすると、 体内 への吸収率が増大すること、 また生理食塩水の場合よりもプラル モレリンの溶解度が増加し、 製剤としての経時的安定性にも優れ ていることを見出した。 さらに、 プラルモレリ'ン点鼻用製剤を非 電解質例えば糖アルコール類、 糖類及びアルコール類から選ばれ る 1種類以上の浸透圧調整剤で等張化する塲合にも生理食塩水で 等張化するより もプラルモレリンの吸収率が増大することがわか つた。 また、 このような浸透圧調整剤を含む場合には、 浸透圧が 低い場合にプラルモレリ ンの吸収率が増大することを見出した。 さらに、 本願点鼻用製剤中のプラルモレリ ン濃度とプラルモレリ ンの体内吸収率との関係では、 プラルモレリ ンの濃度が高くなる につれて、 体内吸収率が飛躍的に増大することが見出された。 従 つて、 本願製剤は、 従来の生理食塩水の製剤と比較して、 一回の プラルモレリ ン投与量が少なくても十分な薬効が得られる。 すな わち、 本発明者らは、 プラルモレリンの吸収率,を向上させ、 実用 化可能なプラルモレリ ン点鼻用製剤を見出した。
すなわち、 本発明は、 有効成分として D _ァラニルー 3 — （ナ フタレン一 2 —ィル) 一 D —ァラニルー L 一ァラニルー L — トリ ブトフィル一 D —フエ二ルァラ二ルー L 一リジンアミ ド及び/又 はその酸付加塩と、 水とを含む、 点鼻用製剤を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本発明の好ましい態様としては、 以下のものがあげられる。 本発明の 1つの態様によると、 有効成分として D—ァラニル— 3 ― (ナフタレン一 2 —ィル） 一 D —ァラエル一 L—ァラニル—
L - トリプ卜フィルー D —フエニルァラエル— L 一 リジンアミ ド 及びノ又はその酸付加塩と、 水とから本質的になる、 点鼻用製剤 を提供する。
本発明の他の態様によると、 有効成分が D —'ァラニルー 3 — ( ナフタレン一 2 —ィル） 一 D —ァラエル一 Lーァラエル一 L — ト リプトフィル _ D —フエ二ルァラ二ルー L—リジンアミ ドの酸付 加塩である、 前記点鼻用製剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 酸付加塩が、 塩酸塩である、 前記 点鼻用製剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 有効成分が D—アラニル— 3 — ( ナフタレン一 2 —ィル） 一 D —ァラニルー L 一ァラニルー L— ト リプトフィル _ D —フエ二ルァラ二ルー L 一リジンアミ ドニ塩酸 塩である、 前記点鼻用製剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 さらに非電解質を含む、 前記点鼻 用製剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 非電解質が、 糖'アルコール類、 糖 類及びアルコール類から選ばれる 1種類以上である、 前記点鼻用 製剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 浸透圧比が約 1以下であることを 特徴とする前記点鼻用製剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 浸透圧比が約 0 . 0 1以上.約 0 .
5以下であることを特徴とする、 前記点鼻用製剤を提供する。 本発明の他の態様によると、 四級アンモニゥム塩及ぴパラベン 類から選ばれる 1種類以上の防腐剤をさらに含むことを特徴とす る、 前記点鼻用製剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 有効成分の濃度が約 0 . 0 5〜約
1 . 5 w Z v %であることを特徴とする、 前記,点鼻用製剤を提供 する。
本発明の他の態様によると、 p Hが約 4〜約 7であることを特 徵とする、 前記点鼻用製剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 製剤が噴霧剤である、 前記点鼻用 製剤を提供する。
プラルモレリ ンの酸付加塩が、 プラルモレリ.ンの溶解性の点で 、 フリー体のものよりも好ましく用いられる。 この酸付加塩を形 成しうる酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 燐酸、 硝 酸などの無機酸、 蟻酸、 酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 ダルコ ール酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フタ ル酸、 フエニル酢酸、 安息香酸、 サリチル酸、 メタンスルホン酸 、 トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 篠酸、 トリ フルォ 口酢酸などの有機酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などのアミ ノ酸などの中から、 医薬上許容される酸付加塩を形成しうるもの が適宜選ばれる。
好ましい酸付加塩は、 塩酸塩であり、 より好ましくは二塩酸塩 である。
本発明の製剤において、 プラルモレリ ン及びその酸付加塩を 2 種以上組み合わせて用いてもよい。
本発明の製剤において、 『水』 とは、 常水、 蒸留水、 精製水など 、 通常医薬品の調剤に使用される水をいい、 好ましくは、 蒸留水 、 精製水などである。
本発明の製剤において、 上記のプラルモレリン及びノ又はその 酸付加塩と水との組み合わせが、 プラルモレリンの体内吸収性の 点で最も好ましいが、 補助剤、 たとえば、 浸透圧調整剤、 保存剤 、 分散剤などを用いることができる。 なお、 本'願製剤において、 上記説明したように、 吸収性が悪くなるので、 生理食塩水に含有 されるような濃度である 0 . 9 w / v %、 またはそれ以上の濃度 の無機塩類は含まれないが、 微量の無機塩類は含みうる。
上記製剤に用いることができる浸透圧調整剤は、 通常医薬に等 張化剤として用いられるものが用いられるが、 溶解性及び体内吸 収率の点で、 好ましくは非電解質であり、 例えば糖アルコール類 、 糖類及びアルコール類があげられ、 これらの 1種類以上を用い ることができる。
糖アルコール類は、 糖のカルポニル基が還元された鎖状の多価 アルコールのみならず、 環状のアルコールをも包含し、 例えば、 D —マンニ卜一ル、 キシリ トール、 ガラクチトール、 グルシトー ル、 イノシトール、 D _ソルビトール、 などがあげられ、 好まし くは、 D —マンニトール、 キシリ トール及び D —ソルビトールが あげられる。 アルコール類は、 グリセリ ンなどがあげられる。 糖類とは、 単糖、 オリゴ糖、 多糖を包含し、 例えば、 ブドウ糖 、 果糖、 白糖、 マルトース、 乳糖など、 好ましくは、 ブドウ糖、 果糖、 白糖、 及びマルトースがあげられる。 .
本発明のプラルモレリン点鼻用製剤は、 添加剤、 特に浸透圧調 節剤を使用した場合、 吸収性の点で、 添加剤の量が少ないほうが 好ましく、 浸透圧比としては約 1 . 2以下、 より好ましく は約 1 以下、 さらに好ましくは約 0. 8以下、 最も好ましくは約 0. 0 1以上約 0. 5以下である。 本発明における 『浸透圧比』 とは、 生理的浸透圧に対する相対比で表されるものである。 すなわち、 0. 9 w/ V %塩化ナトリウムの水溶液の浸透圧比を 1として塩 化ナト リゥムの濃度換算によって定めた浸透圧'比を意味する。 なお、 上記非電解質の浸透圧調整剤を用いて浸透圧比を 1 とした 場合でも、 塩化ナトリウムで等張化した場合と比較してプラルモ レリ ンの体内吸収率を増加できることが以下の実験で確認されて いる。
本発明に用いられる防腐剤としては、 例えば、 塩化ベンザルコ 二ゥム、 塩化べンゼトニゥムなどの四級アンモ'ニゥム塩、 パラオ キシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安 息香酸プロピル、 パラォキシ安息香酸ブチルなどのパラベン類な どを挙げることができ、 これらの 1種又は 2種以上の成分を用い ることができる。
プラルモレリ ンまたはその塩は、 製剤中、 好ましくは、 約 0. 0 5 w/v %以上、 さらに、 好ましくは約 0. '0 5〜約 1. 5 w / V %、 より好ましくは約 0. 0 5〜約 0. 3 0 wZ V %、 最も 好ましくは約 0. 0 5〜約 0. 1 5 w/v %の濃度になるように 含有することができる。 また、 p Hが約 4〜約 7 になるように調 製したプラルモレリ ン点鼻用製剤である itとがより好ましい。
また、 本願製剤の投与量は、 疾患の程度、 患者の年齢、 体重、 症状によって適宜増減することができるが、 1回の投与量は、 例 えばプラルモレリン二塩酸塩の場合では体重 k g当たり約 0. 1 〜約 1 0 0 g/k gの量で投与することが好ましく、 体重 k g 当たり約 0. 5〜約 1 O gZk gの量で投与することがさらに 好ましい。 本願製剤は 1 日 1〜 4回投与することが好ましく、 1 回の投与では片鼻もしくは両鼻に投与すれば良,い。 1回の投与容 量は、 片鼻あたり約 5 0〜 2 0 0 1 を投与することが好ましく 、 さ らに好ましくは片鼻あたり約 1 0 0 1投与することが好ま しい。
本発明の製剤形態は、 特に制限はなく、 通常の点鼻用製剤形態 、 例えば、 滴剤、 噴霧剤 （噴霧器を用いて噴霧する液剤、 エアゾ ル剤など）、 洗浄剤、 注入剤などとすることができる。 取り扱いの 簡便性の点では、 プッシュ式容器で一回のプッシュで定量の有効 成分が放出する機能を有する容器に収納されている形態のものが 好ましい。 また、 噴霧剤の場合、 噴霧後の粒子の平均粒子径は好 ましくは約 3 0〜 7 O mである。
以下に製剤例及び実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明す るが、 これらは本発明を限定するものではない。
製剤例
溶媒として蒸留水及び有効成分としてプラルモレリ ン二塩酸塩 (特表平 7 — 5 0 7 0 3 9記載の方法により製造、 以下の実施例 も同じもの使用） を用い、 防腐剤として塩化ベンザルコニゥムを 添加した、 0. 1 /¥ %プラルモレリ ン点鼻用製剤を調製した (表 1 )。 調製した製剤の P H、 浸透圧比を日本薬局方の一般試験 法に準じて測定した （表 1 )。
Figure imgf000008_0001
丸石製薬 （株） 製 また、 上記製剤を噴霧剤として使用した場合の平均粒子径を以 下のように測定した。
表 1 に挙げたプラルモレリ ン二塩酸塩 0. 1 % (w/ V ) と塩 化ベンザルコニゥム 0. 0 0 5 % (w/ V ) どを含有する製剤を 、 点鼻用の噴霧器 (新ノスランビン 1 O m l ： 伸晃化学製） で噴 霧し、 レーザー光散乱方式粒度分布測定装置 （L D S A— 1 4 0 O A型 ： 東日コンピューターアプリケーショ ンズ製） を用いて平 均粒子径を測定したところ 6 5 mであった。 実施例 1 '
5 wZ V % D—マンニトール等張溶液 （溶媒 ： 蒸留水） または 生理食塩水を溶媒にして、 0 . 1 w/ V %プラルモレリ ン二塩酸 塩の投与液を調製し、 雄性ラッ トに 50 g/kg投与した。
無麻酔の雄性ラッ ト （ 7週齢、 C r j ： C D ( S D ) 系、 N = 3 ) を上向き状態で投与液をマイクロピぺッ トを用いて片鼻に 50 g/kg添加投与した。 無麻酔で行った理由は、 実際の薬物投与が 無麻酔下で実施されること、 麻酔が薬物吸収に与える影響が解つ ていないことからこれを選択した。 '
なお、 血漿中未変化体濃度は以下に要約する北川らの 2抗体競 合法 ( J. Assoc. Off. Anal. Chem. Vol. 68, No.4， p661-664 (1985) 及ぴ J. Immunological Method, 72, p.109-118 (1984) ) を準用 して測定した。
E L I S A用 9 6穴マイクロプレート （ G R E I N E R製） に 第 2抗体である抗ゥサギ I g Gャギ I g G (ジャクソンィムノ リ サーチ製） を吸着させた。 次いでプラルモレリ ン二塩酸塩とゥシ 血清アルブミン (シグマ製) を水溶性カルポジィミ ド (ナカライ テスク製） で結合させた免疫原をゥサギに皮内注射することによ り得た第 1抗体である抗プラルモレリン二塩酸塩ゥサギ血清を吸 着させた。 .
測定試料中に含まれるプラルモレリンニ塩酸塩と、 架橋剤 N—
(m—マレイミ ドベンゾィルォキシ） スクシンイミ ド （ナカライ テスク製） により架橋されたプラルモレリ ン標識 ]3 —ガラク トシ ダーゼを競合させ、 次いで第 1抗体に結合した上記 )3 —ガラク ト シダ一ゼと、 4ーメチルゥンベリフェリル—）3 — D—ガラク トピ ラノシドとを反応させた後、 励起波長 3 7 0 n.m、 蛍光波長 4 6 O nmにより第 1抗体に結合した上記 ] 3 _ガラク トシダーゼの酵 素活性を測定した。
この） 3—ガラク トシダ一ゼの酵素活性によりプラルモレリ ン二 塩酸塩の最高血漿中薬物濃度 （CmaX)、 血中薬物濃度時間曲線下 面積 （AU C) 及びバイオアベイラビリティ （点鼻投与によって 得られる A U Cの静脈投与によって得られる A'U Cに対する比） を得た。
その結果、 マンニトールで等張化した経鼻投与液は、 生理食塩 水で等張化した経鼻投与液と比較して、 体内に吸収されやすいこ とが明らかとなった （表 2 )。 表 2
生理食塩水、 5 w/ v % D—マンニトールの溶媒の比較
Cm ax AUC パイオアべィ ラ (ng/ml) (ng · r/ml) ピリティ ( ) 生理食塩水 0.70 1.98 3.08
5 % D —マン 2.37 2.71 4.22
二卜一ル 実施例 2
溶媒として蒸留水及び有効成分としてプラルモレリ ンニ塩酸塩 を用い、 防腐剤として塩化ベンザルコニゥムを添加した、 0. 3 wZ V %プラルモレリン点鼻用製剤を調製した (表 3 )。 また、 さ らに浸透圧調整剤として D—マンニトールを含む 0. 3 w/ V % プラルモレリ ン点鼻用製剤を調製した （表 4 )。 調製した製剤をガ ラスアンプルに充填し、 5 0および 6 0 °C、 遮光状態で保存して 、， 0および 2週間後の各溶液の外観、 p H、 浸透圧比、 含量 （残 存率） および純度を調べた （表 5及び表 6 )。 外観の観察は第 1 3 改正日本薬局方の通則 2 1項に従って行った。 p H及び浸透圧比 は、 日本薬局方の一般試験法に準じて測定した。 含量および純度 の測定は、 液体クロマトグラフ法で行った。
その結果、 プラルモレリ ンと蒸留水とを含む製剤も、 D—マン 二トールをさらに含む製剤も、 生理食塩水への飽和溶解度である 0. 1 5 w/ V % ( 2 5 °C ) よりも高濃度の 0. 3 w Z V %ブラ ルモレリ ン点鼻用製剤が調製でき、 また経時的安定性に優れるも のであることが明らかとなった。 表 3
ブラルモレリ ン点鼻用製剤の成分 · 分
Figure imgf000010_0001
表 4
D—マンニトール含有プラルモレリ ン点鼻用製剤の成分 · 分量 成分 成分分量
(w/ V % )
プラルモレリ ンニ 0. 3
塩酸塩
D—マンニトール 5
塩化べンザルコ二 0. 0 1
ゥム
蒸留水 適廛 D —マンニ トール ： 協和発酵 （株） 製
塩化ベンザルコニゥム （濃塩化ベンザルコニゥム液 ： 5 0 w / v % )
： 丸石製薬 （株） 製 表 5
プラルモレリ ン点鼻用製剤の安定性
Figure imgf000011_0001
表 6
D—マンニトール含有プラルモレリン点鼻用製剤の安定性
Figure imgf000011_0002
実施例 3
浸透圧調整剤として D _マンニ卜ールを用い.ることが可能であ ることが判明したので、 その他の非電解質の浸透圧調整剤を用い た処方が可能であるか検討した。
プラルモレリ ンニ塩酸塩 0 . 3 g及び D _マンニトール 5 gを 精製水約 9 0 m Lに溶解し、 5 0 w / V %塩化ベンザルコニゥム 溶液 1 m Lを加え、 精製水で 1 0 0 m Lとした後、 ろ過を行い、 プラルモレリ ン点鼻用製剤を得た。 (プラルモレリ ンニ塩酸塩： 0 . 3 w / V % , D —マンニトール： 5 w Z V %、 塩化べンザルコ 二ゥム ： 0 . 5 w Z V 。
上記調製方法を基本として表 7に記載される各種処方で、 ブラ
塩果キマ Dブ D白グ：
糖化丸糖ルシリド
ルモレリ ン点鼻用製剤を調製し、 P H及び浸透圧比を実施例 1 と 石べセマウソリト：：
同様に測定した。
その結果、 D—マンニトール以外の非電解質の浸透圧調整剤を 含む製剤も、 生理食塩水への飽和溶解度である 0. 1 5 w V % ( 2 5 °C ) より も高濃度の 0. 3 w/ V %ブラ.ルモレリン点鼻用 製剤が調製できることが明らかとなつた。 表 7
非電解質含有プラルモレリ ン点鼻用製剤
プラルモ レ 添加剤濃度 （ w Z V % ) P H 浸透圧比
( W / V % )
0. 3 D マンニトール ： 5 5. 6 1. 0
塩化ベンザルコニゥム ： 0. 5
0. 3 キシリ トール ： 5 5. 7 1. 2
塩化ベンザルコニゥム ： 0. 5
0. 3 ブドウ糖 ： 5 5. 4 1. 0
塩化ベンザルコニゥム ： 0. 5
0. 3 果糖 ： 5 5. 7 1. 0
塩化ベンザルコニゥム ： 0. 5
0. 3 D ソルビトール ： 5 5. 5 1. 0
塩化ベンザルコニゥム ： 0. 5
0. 3 白糖. : 9. 3 5. 6 1. 0
塩化ベンザルコニゥム ： 0. 5
0. 3 グリセリ ン : 2. 6 5. 6 1. 1
塩化ベンザルコニゥム ： 0. 5
0. 3 マルトース ： 1 0 5. 2 1. 0
塩化ベンザルコニゥム ： 0. 5
0. 3 D—マンニトール ： 2. 5 5. 6 0. 5
塩化ベンザルコニゥム ： 0. 5
0. 3 D—マンニトール ： 1. 5 5. 7 0. 3
塩化ベンザルコニゥム ： 0. 5
ンニトール ： 協和発酵 （株） 製
ンザルコニゥム （濃塩化ベンザルコニゥム液 ： 5 0 %)
製薬 （株） 製
トール ： 和光純薬工業 （株） 製
糖 ： 大塚製薬 (株） 製
和光純薬工業 (株) ¾
ルビトール ： 純正化学工業 （株） 製
三晃製薬工業 (株） 製
リ ン ： 和光純薬工業 （株） 製 ·
ース （マルトース一水和物） ： 和光純薬工業 （株） 製 実施例 4
次に、 プラルモレリ ンニ塩酸塩と蒸留水とからなる点鼻剤、 ま た、 さらに異なる濃度の D—マンニトールを添加した点鼻剤を用 いて、 プラルモレリ ン二塩酸塩の体内吸収に与える影響を検討し た。 蒸留水、 2 . 5 w / V % D一マンニトール溶液 （浸透圧比 ： 0 . 5 )、 5 w / v % D—マンニ トール溶液 （浸透圧比 ： 1 ) およ び 1 0 w / v % D—マンニトール溶液 （浸透圧比 ： 2 ) の 4種類 を溶媒にし、 0 . / ん。 づラルモレリン二塩酸塩の経鼻投与 液を調製して、 実施例 1 と同様に雄性ラッ トに 50 2 g/kg 投与し た。 その結果、 プラルモレリ ン二塩酸塩と蒸留水とからなる点鼻 剤が最も吸収性に優れること、 また、 D—マンニトールを添加す る場合には、 その添加量が少ない溶液、 すなわち、 低張溶液であ る方がプラルモレリ ン二塩酸塩の体内吸収がよいことが判明した 従って、 従来、 点鼻剤の吸収を増加させるために生理食塩水に 界面活性剤などの吸収促進剤を用いていたが、 吸収促進剤を用い なくても、 蒸留水のみの点鼻剤が非常に吸収性に優れていること 、 また、 非電解質の浸透圧調節剤を用いる場合'でも、 非電解質の 浸透圧調節剤の濃度を低くすることによる低張化のみで体内吸収 量を増加できることを確認した （表 8 )。 表 8
蒸留水、 D マンニトール 2.5、 5、 10 %濃度でのバイオアベイラ ピリティ
Cmax パイオアべィ ラビリ (ng/ml) ティ
( % )
蒸留水 60.7 26.2
D—マンニトール 55.8 22.1
2.5 ( w / V % )
D—マンニトール 49.2 19
5 ( w / V % )
D—マンニトール 21.7 9
10 ( w / V % ) 実施例 5
0. 0 0 5 w/ v %塩化ベンザルコニゥム水溶液を基材とし、 プラルモレリン二塩酸塩の濃度が各々 0. 1 wノ V %、 0. 3 w / v %及び 1. 0 w/ v %である点鼻用製剤を調製し、 C r j ： C D ( S D) ラッ ト ， 雄 5週齢 （各 3匹） の右側鼻腔内に滴下投 与した。 その点鼻用製剤に関して、 投与用量は、 各々 0. l m g / k g , 0. 3 mgZk g及び 1. O m g k gとし、 投与容量 は、 全て 0. l m l /k gとした。
その結果、 同一容量のプラルモレリ ン二塩酸塩を経鼻的に投与 する場合には、 投与溶液中のプラルモレリ ン二塩酸塩の濃度を濃 くすることで、 濃度の比例関係から予想されるプラルモレリ ンの 体内吸収率を超えて、 プラルモレリ ンの体内吸収率が飛躍的に上 昇することが判明した （表 9 )。 ' 表 9
Figure imgf000014_0001
(表中、 Tmaxは、 最大血液濃度を示す時間を意味する。） 産業上の利用可能 J4
水とプラルモレリ ン又はその酸付加塩 （好ましくは酸付加塩 ) とを含む本願点鼻製剤は、 従来の生理食塩水.を用いた製剤と比 較して、 体内吸収率に優れ、 点鼻用製剤のプラルモレリン濃度を 濃くするにつれて、 濃度の比例関係から予想されるプラルモレリ ンの体内吸収率を超えて、 プラルモレリ ンの体内吸収率が飛躍的 に増大する。 従つて、 本願製剤は、 従来の生理食塩水の製剤と比 較して、 一回のプラルモレリ ン投与量が少なくても十分な薬効が 得られる。 また、 本願点鼻製剤は、 従来の生理 ·食塩水を用いた製 剤と比較して、 プラルモレリ ンの溶解度が増加するので製剤化が 容易である。 さらに、 本願点鼻製剤は、 製剤としての経時的安定 性にも優れている。 以上により、 本願発明により、 シンプルな処 方の実用化可能なプラルモレリン点鼻用製剤を得る事が可能とな つ 7こ。

Claims

請求の範囲
1. 有効成分として D—ァラニル _ 3 — (ナフタレン— 2 —ィ ル） 一 D—ァラニルー L一ァラニル— L— トリブトフィル— D— フエ二ルァラ二ルー L一リジンアミ ド及びノ又はその酸付加塩と 、 水とを含む、 点鼻用製剤。
2. 有効成分として D—ァラニル— 3 — （ナフタレン一 2 —ィ ル） 一 D—ァラニルー L—ァラニルー L一 トリブトフィル— D— フエ二ルァラ二ルー L一リジンアミ ド及びノ又はその酸付加塩と 、 水とから本質的になる、 点鼻用製剤。
3. 該有効成分が D—ァラニルー 3 — （ナフタレン一 2 —ィル ) — D—ァラニル— L一ァラニルー L一 トリブトフィルー D—フ ェニルァラニルー L一リジンアミ ドの酸付加塩である、 請求の範 囲第 1 または 2項に記載の点鼻用製剤。 '
4. 該酸付加塩が、 塩酸塩である、 請求の範囲第 3項に記載の 点鼻用製剤。
5. 該有効成分が D—ァラニルー 3 — (ナフタレン一 2 —ィル ) 一 D—ァラニル一 L—ァラニル一 L— トリブトフィルー D—フ ェニルァラエル— L一リジンアミ ドニ塩酸塩である、 請求の範囲 第 4項に記載の点鼻用製剤。 '
6. さらに非電解質を含む、 請求の範囲第 1乃至 5項のいずれ かに記載の点鼻用製剤。
7. 非電解質が、 糖アルコール類、 糖類及びアルコール類から 選ばれる 1種類以上である、 請求の範囲第 6項に記載の点鼻用製 剤。
8. 浸透圧比が約 1以下であることを特徴とする請求の範囲第 1乃至 7項のいずれかに記載の点鼻用製剤。
9. 浸透圧比が約 0. 0 1以上約 0. 5以下であることを特徴 とする請求の範囲第 1乃至 7項のいずれかに記載の点鼻用製剤。
1 0. 四級アンモニゥム塩及びパラベン類から選ばれる 1種類 以上の防腐剤をさらに含むことを特徴とする請.求の範囲第 1乃至 9項のいずれかに記載の点鼻用製剤。
1 1. 該有効成分の濃度が約 0. 0 5〜約 1. 5 wZv %であ ることを特徴とする請求の範囲第 1乃至 1 0項のいずれかに記載 の点鼻用製剤。
1 2. p Hが約 4〜約 7であることを特徴とする請求の範囲第 1乃至 1 1項のいずれかに記載の点鼻用製剤。
1 3 . 該製剤が噴霧剤である、 請求の範囲第 1乃至 1 2項のい ずれかに記載の点鼻用製剤。
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