JPH11286440A - 口粘膜経路用の、特に鼻腔経路用の新規な調合剤 - Google Patents
口粘膜経路用の、特に鼻腔経路用の新規な調合剤Info
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- JPH11286440A JPH11286440A JP11003065A JP306599A JPH11286440A JP H11286440 A JPH11286440 A JP H11286440A JP 11003065 A JP11003065 A JP 11003065A JP 306599 A JP306599 A JP 306599A JP H11286440 A JPH11286440 A JP H11286440A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、胃腸管で分解される活性物質のた
めに、新規な薬剤の形を求めることを目的とする。 【解決手段】 本発明は、少なくとも１つの非ポリペプ
チド性の活性物質、および５％（重量／重量）未満のカ
プリルカプロイルマクロゴルグリセリドを含んでいる、
口粘膜経路で投与するための液体医薬調合剤を提供す
る。
めに、新規な薬剤の形を求めることを目的とする。 【解決手段】 本発明は、少なくとも１つの非ポリペプ
チド性の活性物質、および５％（重量／重量）未満のカ
プリルカプロイルマクロゴルグリセリドを含んでいる、
口粘膜経路で投与するための液体医薬調合剤を提供す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、口粘膜経路用の、
特に鼻腔経路用の新規な調合剤に関する。
特に鼻腔経路用の新規な調合剤に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】医薬活性
物質、特に固体の活性物質は、これを経口投与すること
が、最も広く行われている。実際、経口投与される固形
剤は、特に通院治療に適していて、このタイプの調合剤
は、普通、長時間安定である。しかし、活性物質を頬内
経路で投与すると、これは胃および小腸に運ばれるため
に、特に、多くの活性物質が胃腸管で分解されることか
ら、この投与経路には限界がある。
物質、特に固体の活性物質は、これを経口投与すること
が、最も広く行われている。実際、経口投与される固形
剤は、特に通院治療に適していて、このタイプの調合剤
は、普通、長時間安定である。しかし、活性物質を頬内
経路で投与すると、これは胃および小腸に運ばれるため
に、特に、多くの活性物質が胃腸管で分解されることか
ら、この投与経路には限界がある。
【０００３】従って、活性物質を患者に経口投与する場
合、多くの場合、ある活性を得るために必要な活性物質
の実際の投与量は、腸管外に、静脈内に、皮下に、また
は筋肉内に投与する場合に比べると、非常に多くする必
要がある。そのため、例えば、投与する活性物質の容積
の増大を招く。従って、希望する治療効果を得るため
に、理論上必要な量より、かなり多くの活性物質の量
を、製品に配合する必要がある。
合、多くの場合、ある活性を得るために必要な活性物質
の実際の投与量は、腸管外に、静脈内に、皮下に、また
は筋肉内に投与する場合に比べると、非常に多くする必
要がある。そのため、例えば、投与する活性物質の容積
の増大を招く。従って、希望する治療効果を得るため
に、理論上必要な量より、かなり多くの活性物質の量
を、製品に配合する必要がある。
【０００４】この様な理由から、特に胃腸管で分解され
る活性物質のための、新規な薬剤の形が求められてい
る。腸管外投与は、滅菌器具を用いて無菌条件で投与す
るものであり、このため市場での販売が制限されるの
で、これに代わるものが、また求められている。
る活性物質のための、新規な薬剤の形が求められてい
る。腸管外投与は、滅菌器具を用いて無菌条件で投与す
るものであり、このため市場での販売が制限されるの
で、これに代わるものが、また求められている。
【０００５】通院使用に適した調合剤の中には、頬−咽
頭の粘膜または鼻粘膜を経て投与する配合剤も良く知ら
れている。鼻腔経路に投与する調合剤は、一般に、鼻粘
膜および鼻−咽頭の粘膜の症状を治療するためのもの
で、本質的には局所治療に限定されている。この型の薬
剤を、より全身性に用いることは稀である。頬内経路で
投与する調合剤は、一般に、頬内粘膜の症状、例えば口
内炎(aphthae) を、局所的に治療することを目的にして
いる。この型の薬剤もまた、全身性に用いることは稀で
ある。
頭の粘膜または鼻粘膜を経て投与する配合剤も良く知ら
れている。鼻腔経路に投与する調合剤は、一般に、鼻粘
膜および鼻−咽頭の粘膜の症状を治療するためのもの
で、本質的には局所治療に限定されている。この型の薬
剤を、より全身性に用いることは稀である。頬内経路で
投与する調合剤は、一般に、頬内粘膜の症状、例えば口
内炎(aphthae) を、局所的に治療することを目的にして
いる。この型の薬剤もまた、全身性に用いることは稀で
ある。
【０００６】特に通院治療に適して、特に経口投与され
ると分解される傾向がある薬物に適する、効果的な医薬
調合剤を利用することが望まれている。この様な医薬調
合剤は、粘膜に炎症または損傷を引き起こすものではい
けない。
ると分解される傾向がある薬物に適する、効果的な医薬
調合剤を利用することが望まれている。この様な医薬調
合剤は、粘膜に炎症または損傷を引き起こすものではい
けない。
【０００７】実際の医薬産業では、多数回の品質管理が
要求されているので、調合剤の特性として、活性物質の
直接測定を妨げないこと、そして生産工程において、製
品を容易に検査測定できることが望まれている。これに
よって、品質検査において、活性物質の抽出工程をさけ
ることができるだろう。
要求されているので、調合剤の特性として、活性物質の
直接測定を妨げないこと、そして生産工程において、製
品を容易に検査測定できることが望まれている。これに
よって、品質検査において、活性物質の抽出工程をさけ
ることができるだろう。
【０００８】活性物質の有効量を、できる限り容積を減
らして投与することも、また望まれている。多くの場
合、病理学上、できる限り最速に効果が得られることが
望ましい。この理由から、できる限り最速に薬物効果を
発揮することができ、しかも投与の再現性が良い医薬調
合剤が、特に有益である。
らして投与することも、また望まれている。多くの場
合、病理学上、できる限り最速に効果が得られることが
望ましい。この理由から、できる限り最速に薬物効果を
発揮することができ、しかも投与の再現性が良い医薬調
合剤が、特に有益である。
【０００９】
【発明の実施の形態】発明者は、驚くことに、口粘膜経
路用の、特に鼻腔経路用の医薬調合剤が、前記の課題に
特に適した溶液であることを見いだした。本発明は、口
粘膜経路で、特に鼻腔経路で投与するための液体医薬調
合剤であって、少なくとも１つの非ポリペプチド性活性
物質、および５%(w/w)未満の量のカプリルカプロイルマ
クロゴルグリセリド(capryl caproyl macrogol glyceri
des)（これはまた、飽和Ｃ8-Ｃ10ポリグリコシル化グリ
セリド(C8-C10 saturatedpolyglycolysated glyceride
s)とも呼ばれている）を含んでいることを特徴とする前
記調合剤に関する。
路用の、特に鼻腔経路用の医薬調合剤が、前記の課題に
特に適した溶液であることを見いだした。本発明は、口
粘膜経路で、特に鼻腔経路で投与するための液体医薬調
合剤であって、少なくとも１つの非ポリペプチド性活性
物質、および５%(w/w)未満の量のカプリルカプロイルマ
クロゴルグリセリド(capryl caproyl macrogol glyceri
des)（これはまた、飽和Ｃ8-Ｃ10ポリグリコシル化グリ
セリド(C8-C10 saturatedpolyglycolysated glyceride
s)とも呼ばれている）を含んでいることを特徴とする前
記調合剤に関する。
【００１０】WO-A-94/08622 には、活性物質およびカプ
ロイルマクロゴルグリセリドを含んでいる医薬調合剤が
開示されているが、この活性物質は、約32アミノ酸から
成るポリペプチド、特にカルシトニンであり、そしてこ
のカプロイルマクロゴルグリセリドは、普通ゲルまたは
固体である調合剤中に、重量で７％以上であり、一般に
35から90％であり、さらにこれ以上でもある。これらの
調合剤が、Labrasolなどのカプロイルマクロゴルグリセ
リドを含んでいる場合は、この化合物は、常に調合剤の
20％以上を占める。
ロイルマクロゴルグリセリドを含んでいる医薬調合剤が
開示されているが、この活性物質は、約32アミノ酸から
成るポリペプチド、特にカルシトニンであり、そしてこ
のカプロイルマクロゴルグリセリドは、普通ゲルまたは
固体である調合剤中に、重量で７％以上であり、一般に
35から90％であり、さらにこれ以上でもある。これらの
調合剤が、Labrasolなどのカプロイルマクロゴルグリセ
リドを含んでいる場合は、この化合物は、常に調合剤の
20％以上を占める。
【００１１】本発明および本明細書において、「口粘
膜」は、頬内、鼻腔または咽頭腔を覆う粘膜を意味す
る。「ポリペプチド性活性物質」は、少なくとも10アミ
ノ酸からなる鎖を含んでいる活性物質を意味する。
膜」は、頬内、鼻腔または咽頭腔を覆う粘膜を意味す
る。「ポリペプチド性活性物質」は、少なくとも10アミ
ノ酸からなる鎖を含んでいる活性物質を意味する。
【００１２】口粘膜経路で投与する活性物質では、その
活性物質の有効投与量を、１回で投与する形、または分
割して投与する形で、投与することができる。本活性物
質は、前記条件を付帯する性質のものであればよく、例
えば、抗生物質、静菌剤、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、並
びに、心臓脈管学上の薬剤、例えば抗高血圧薬、利尿
薬、血管拡張薬および血管収縮薬がある。
活性物質の有効投与量を、１回で投与する形、または分
割して投与する形で、投与することができる。本活性物
質は、前記条件を付帯する性質のものであればよく、例
えば、抗生物質、静菌剤、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、並
びに、心臓脈管学上の薬剤、例えば抗高血圧薬、利尿
薬、血管拡張薬および血管収縮薬がある。
【００１３】本活性物質はまた、内分泌学上の薬剤でも
よく、例えば、エストロゲン、エストロプロゲストーゲ
ン、グルココルチコイド、視床下部または下垂体ホルモ
ン、またはプロゲストーゲンがある。これはまた、感染
学上の活性物質、例えば、抗生物質または抗菌剤、抗ウ
イルス薬またはワクチンでもよく、さらに神経学上の化
合物、例えば鎮痛薬でもよい。
よく、例えば、エストロゲン、エストロプロゲストーゲ
ン、グルココルチコイド、視床下部または下垂体ホルモ
ン、またはプロゲストーゲンがある。これはまた、感染
学上の活性物質、例えば、抗生物質または抗菌剤、抗ウ
イルス薬またはワクチンでもよく、さらに神経学上の化
合物、例えば鎮痛薬でもよい。
【００１４】本活性物質は、特に内在性の伝達物質に由
来する化合物でよく、特にEP-A-0457701に記載されてい
るもので、すなわち化学式（Ｉ）または（II）： (I) : [R'R"N-A-B-O-CH2-CO]n R1 (II) : R'R"N-A-B-O-CH2-CO-NH-R-NH-CO-CH2-O-B-A-NR'
R" （式中、ｎは、１から10までの整数を指し；Ａは、１か
ら５個までの炭素原子を含んでいる直鎖状または分枝鎖
状のアルキレン鎖を指し；Ｂは、６から10個までの、任
意に置換される炭素原子および任意にヘテロ原子を含ん
でいる芳香族環を指し；R1は、アミノ基を指すか、また
は、任意に置換されるフェノール、およびＣ1-Ｃ 16脂肪
族アルコールから選択されるアルコール基を指し；R'お
よびR"は、１から５個までの炭素原子を含んでいるアル
キル基、または１つの水素原子を指し；R は、２価のジ
アミンまたはポリアミン基を指す）で表される、１級ア
ミン官能基およびヒドロキシル化環を含んでいる生物活
性を有する分子の誘導体、あるいは、これの無機酸また
は有機酸との添加塩のひとつで、特に、本明細書に記載
されている誘導体が好ましく、そして特には、トリプタ
ミン5-O-カルボキシメチル−チロシル−グリシンアミド
（以下IS 159とする）であるか、またはこれらの塩のひ
とつであってよい。
来する化合物でよく、特にEP-A-0457701に記載されてい
るもので、すなわち化学式（Ｉ）または（II）： (I) : [R'R"N-A-B-O-CH2-CO]n R1 (II) : R'R"N-A-B-O-CH2-CO-NH-R-NH-CO-CH2-O-B-A-NR'
R" （式中、ｎは、１から10までの整数を指し；Ａは、１か
ら５個までの炭素原子を含んでいる直鎖状または分枝鎖
状のアルキレン鎖を指し；Ｂは、６から10個までの、任
意に置換される炭素原子および任意にヘテロ原子を含ん
でいる芳香族環を指し；R1は、アミノ基を指すか、また
は、任意に置換されるフェノール、およびＣ1-Ｃ 16脂肪
族アルコールから選択されるアルコール基を指し；R'お
よびR"は、１から５個までの炭素原子を含んでいるアル
キル基、または１つの水素原子を指し；R は、２価のジ
アミンまたはポリアミン基を指す）で表される、１級ア
ミン官能基およびヒドロキシル化環を含んでいる生物活
性を有する分子の誘導体、あるいは、これの無機酸また
は有機酸との添加塩のひとつで、特に、本明細書に記載
されている誘導体が好ましく、そして特には、トリプタ
ミン5-O-カルボキシメチル−チロシル−グリシンアミド
（以下IS 159とする）であるか、またはこれらの塩のひ
とつであってよい。
【００１５】本活性物質はまた、特に、抗偏頭痛活性物
質、例えばトリプタン(triptan）、例えばスマトリプタ
ン(sumatriptan）またはゾルミトリプタン(zolmitripta
n)でもよい。本活性物質は、調合剤において、主要な割
合を占めて、調合剤中における溶解限度の量まで含むこ
とができる。
質、例えばトリプタン(triptan）、例えばスマトリプタ
ン(sumatriptan）またはゾルミトリプタン(zolmitripta
n)でもよい。本活性物質は、調合剤において、主要な割
合を占めて、調合剤中における溶解限度の量まで含むこ
とができる。
【００１６】カプリルカプロイルマクロゴルグリセリド
は、飽和Ｃ8-Ｃ10ポリグリコシル化(polyglycosylated)
グリセリドの名前でも知られている。これらのいくつか
は、GATTEFOSSE社からLabrasol（登録商標）の名で販売
されている。カプリルカプロイルマクロゴルグリセリド
は、グリセロールのモノエステル、ジエステルおよびト
リエステル、並びに平均分子量が200 と400 の間である
マクロゴルのモノエステルおよびジエステルの混合物で
ある。
は、飽和Ｃ8-Ｃ10ポリグリコシル化(polyglycosylated)
グリセリドの名前でも知られている。これらのいくつか
は、GATTEFOSSE社からLabrasol（登録商標）の名で販売
されている。カプリルカプロイルマクロゴルグリセリド
は、グリセロールのモノエステル、ジエステルおよびト
リエステル、並びに平均分子量が200 と400 の間である
マクロゴルのモノエステルおよびジエステルの混合物で
ある。
【００１７】これらの化合物は、中間鎖長のトリグリセ
リドを、マクロゴルによって部分的にアルコリシス反応
させるか、グリセロールおよびマクロゴルを、カプリル
酸およびカプリン酸によってエステル化するか、または
グリセロールおよびエチレンオキサイド縮合物のエステ
ルの混合物を、カプリル酸およびカプリン酸によってエ
ステル化することによっても得ることができる。
リドを、マクロゴルによって部分的にアルコリシス反応
させるか、グリセロールおよびマクロゴルを、カプリル
酸およびカプリン酸によってエステル化するか、または
グリセロールおよびエチレンオキサイド縮合物のエステ
ルの混合物を、カプリル酸およびカプリン酸によってエ
ステル化することによっても得ることができる。
【００１８】本発明の好ましい形態では、完成した医薬
調合剤中に、カプリルカプロイルマクロゴルグリセリド
を、重量比(w/w) で３％未満で、好ましくは0.5 から2.
5 ％までで、そして特に1.5 から2.2 ％までで用いる。
調合剤中に、カプリルカプロイルマクロゴルグリセリド
を、重量比(w/w) で３％未満で、好ましくは0.5 から2.
5 ％までで、そして特に1.5 から2.2 ％までで用いる。
【００１９】本発明の別の好ましい形態においては、前
記の調合剤は、少なくとも１つの保存剤を含む。用いる
ことのできる保存剤は、均一な調合剤を作るのに適した
任意の調合剤であり、特に安息香酸のアルカリ金属塩、
特に安息香酸ナトリウムである。保存剤として安息香酸
ナトリウムを用いると、特に注目すべき結果が得られ
る。実際に、例えば安息香酸、または、メチル−および
プロピル−パラヒドロキシ安息香酸(benzoate)を用いる
と、例えば綿状沈殿または相分離が起こり、混合物の不
安定性が観察される。
記の調合剤は、少なくとも１つの保存剤を含む。用いる
ことのできる保存剤は、均一な調合剤を作るのに適した
任意の調合剤であり、特に安息香酸のアルカリ金属塩、
特に安息香酸ナトリウムである。保存剤として安息香酸
ナトリウムを用いると、特に注目すべき結果が得られ
る。実際に、例えば安息香酸、または、メチル−および
プロピル−パラヒドロキシ安息香酸(benzoate)を用いる
と、例えば綿状沈殿または相分離が起こり、混合物の不
安定性が観察される。
【００２０】保存剤は、種々の薬物において、指摘した
割合で含ませることができる。特に、安息香酸塩の場
合、完成した調合剤中に、安息香酸としての重量比で、
0.05から1.5 ％まで、特に0.1 から0.3 ％まで、特に約
0.2 ％の割合で加えることができる。
割合で含ませることができる。特に、安息香酸塩の場
合、完成した調合剤中に、安息香酸としての重量比で、
0.05から1.5 ％まで、特に0.1 から0.3 ％まで、特に約
0.2 ％の割合で加えることができる。
【００２１】本発明の別の好ましい形態において、前記
調合剤はまた、従来技術で周知の等張用試薬(an isoton
icity agent)、特に塩化ナトリウムを含む。塩化ナトリ
ウムを用いる場合、その割合が、完成した医薬調合剤中
に、重量で約９／1000であるのが、有益である。
調合剤はまた、従来技術で周知の等張用試薬(an isoton
icity agent)、特に塩化ナトリウムを含む。塩化ナトリ
ウムを用いる場合、その割合が、完成した医薬調合剤中
に、重量で約９／1000であるのが、有益である。
【００２２】さらに好ましい本発明の形態では、前記調
合剤は、鼻腔用の液体調合剤であり、そのpHが４と９の
間、特には５と８の間であることを特徴とする。さらに
好ましい本発明の実施例では、前記の鼻腔用の液体調合
剤には、５から100 mg/ml までの前記活性物質が含まれ
る。投与単位には、例えば、0.1 から20mgまでの活性物
質が含まれる。
合剤は、鼻腔用の液体調合剤であり、そのpHが４と９の
間、特には５と８の間であることを特徴とする。さらに
好ましい本発明の実施例では、前記の鼻腔用の液体調合
剤には、５から100 mg/ml までの前記活性物質が含まれ
る。投与単位には、例えば、0.1 から20mgまでの活性物
質が含まれる。
【００２３】本発明において、注入用調製品を作るため
に、液体調合剤に水を加えて、最終容量を調整するのが
有益である。好ましくは、活性物質を、調合剤中に溶解
する。このタイプの医薬調合剤で普通に用いられる他の
賦形剤、例えば水性賦形剤、乳化剤および非水性賦形剤
もまた、本発明の調合剤に加えることができる。
に、液体調合剤に水を加えて、最終容量を調整するのが
有益である。好ましくは、活性物質を、調合剤中に溶解
する。このタイプの医薬調合剤で普通に用いられる他の
賦形剤、例えば水性賦形剤、乳化剤および非水性賦形剤
もまた、本発明の調合剤に加えることができる。
【００２４】本発明はまた、鼻腔経路で投与する場合に
有効な量のトリプタミン5-O-カルボキシメチル−チロシ
ル−グリシンアミド(IS 159)またはこの塩のひとつを、
水溶液中または医薬に容認されている溶媒存在下に含ん
でいて、そしてpHが、４から８まで、特に６から７まで
であることを特徴とする、前記の液体医薬調合剤に関す
る。
有効な量のトリプタミン5-O-カルボキシメチル−チロシ
ル−グリシンアミド(IS 159)またはこの塩のひとつを、
水溶液中または医薬に容認されている溶媒存在下に含ん
でいて、そしてpHが、４から８まで、特に６から７まで
であることを特徴とする、前記の液体医薬調合剤に関す
る。
【００２５】本発明はまた、５から100 mg/ml までの濃
度のトリプタミン5-O-カルボキシメチル−チロシル−グ
リシンアミドを含み、そして投与単位中に、0.1 と20mg
の間のトリプタミン5-O-カルボキシメチル−チロシル−
グリシンアミドを含むことを特徴とする、前記の液体医
薬調合剤に関する。
度のトリプタミン5-O-カルボキシメチル−チロシル−グ
リシンアミドを含み、そして投与単位中に、0.1 と20mg
の間のトリプタミン5-O-カルボキシメチル−チロシル−
グリシンアミドを含むことを特徴とする、前記の液体医
薬調合剤に関する。
【００２６】本発明はまた、特に、注入用調製品qsp100
ｇあたり、トリプタミン5-O-カルボキシメチル−チロシ
ル−グリシンアミド(IS 159)約４ｇ、NaCl 0.9ｇ、Labr
asol２ｇ、安息香酸ナトリウム0.1175ｇ、および水を含
み、最終のpHが６と７の間である、鼻腔経路で投与する
ための前記液体医薬調合剤に関する。
ｇあたり、トリプタミン5-O-カルボキシメチル−チロシ
ル−グリシンアミド(IS 159)約４ｇ、NaCl 0.9ｇ、Labr
asol２ｇ、安息香酸ナトリウム0.1175ｇ、および水を含
み、最終のpHが６と７の間である、鼻腔経路で投与する
ための前記液体医薬調合剤に関する。
【００２７】本発明はまた、１または複数の活性物質
を、カプリルカプロイルマクロゴルグリセリドおよび医
薬に容認されている他の希望の賦形剤と共に、既知の方
法を用いて混合することを特徴とする、前記調合剤を調
製する方法に関する。
を、カプリルカプロイルマクロゴルグリセリドおよび医
薬に容認されている他の希望の賦形剤と共に、既知の方
法を用いて混合することを特徴とする、前記調合剤を調
製する方法に関する。
【００２８】
【発明の効果】本発明の調合剤には、注目すべき特性が
ある。第一は、活性物質の生物学的利用能に関するもの
である。皮下経路を対照経路とし、同量の活性物質を投
与した試験から、皮下経路によって得られた効果を100%
とすると、経口投与では１から５％、舌下経路では約10
％、そして鼻腔経路ではさらに良くて、約50％の効果が
得られる。
ある。第一は、活性物質の生物学的利用能に関するもの
である。皮下経路を対照経路とし、同量の活性物質を投
与した試験から、皮下経路によって得られた効果を100%
とすると、経口投与では１から５％、舌下経路では約10
％、そして鼻腔経路ではさらに良くて、約50％の効果が
得られる。
【００２９】さらに、本効果は、皮下経路に比べて、鼻
腔経路の方がより速く得られた。さらに、本発明の調合
剤を用いると、活性物質の有意な投与量を、少ない容積
で投与できる可能性がある。さらに、本発明の調合剤を
用いると、異なる個体間における、効果の再現性が優れ
ていることが観察された。
腔経路の方がより速く得られた。さらに、本発明の調合
剤を用いると、活性物質の有意な投与量を、少ない容積
で投与できる可能性がある。さらに、本発明の調合剤を
用いると、異なる個体間における、効果の再現性が優れ
ていることが観察された。
【００３０】さらに、本発明の調合剤は、鼻腔経路で投
与した後に、垂れる傾向がなく、このため、使用者にと
っては、鼻を拭う必要がなく、または実際に刺激を受け
ることがなく、快適である。さらに、本発明の調合剤中
の活性物質を、抽出することなく、直接検査することが
可能である。この特性評価および検査は、特に高性能液
体クロマトグラフィー(HPLC)および紫外線分光計によっ
て行うことができる。
与した後に、垂れる傾向がなく、このため、使用者にと
っては、鼻を拭う必要がなく、または実際に刺激を受け
ることがなく、快適である。さらに、本発明の調合剤中
の活性物質を、抽出することなく、直接検査することが
可能である。この特性評価および検査は、特に高性能液
体クロマトグラフィー(HPLC)および紫外線分光計によっ
て行うことができる。
【００３１】本発明の調合剤を、鼻腔用調合剤に用いら
れる通常の形、すなわち、特にネブライザー、計量式ま
たは非計量式(predosed or non-predosed)スプレー、点
滴ビン、複数回用ボトル、または一回用ボトルに詰める
ことができる。
れる通常の形、すなわち、特にネブライザー、計量式ま
たは非計量式(predosed or non-predosed)スプレー、点
滴ビン、複数回用ボトル、または一回用ボトルに詰める
ことができる。
【００３２】本発明はまた、口粘膜経路で投与するため
の液体医薬調合剤において、５％未満の量のカプリルカ
プロイルマクロゴルグリセリドを使用することに関す
る。
の液体医薬調合剤において、５％未満の量のカプリルカ
プロイルマクロゴルグリセリドを使用することに関す
る。
【００３３】本発明はまた、口粘膜経路で少なくとも１
つの活性物質を投与するための方法で、１つまたは複数
の活性物質を、カプリルカプロイルマクロゴルグリセリ
ドおよび希望する他の医薬に容認されている賦形剤と共
に、既知の方法によって混合して、得られた医薬調合剤
を、好ましくは鼻腔粘膜に投与することを特徴とする、
前記方法に関する。
つの活性物質を投与するための方法で、１つまたは複数
の活性物質を、カプリルカプロイルマクロゴルグリセリ
ドおよび希望する他の医薬に容認されている賦形剤と共
に、既知の方法によって混合して、得られた医薬調合剤
を、好ましくは鼻腔粘膜に投与することを特徴とする、
前記方法に関する。
【００３４】最後に、本発明は、次の事項に関する： −製品の溶解性を増すための、カプリルカプロイルマク
ロゴルグリセリドの使用、 −血液中への活性物質の取り込みを増加させるための、
カプリルカプロイルマクロゴルグリセリドの使用、 −血液中への活性物質の取り込み速度を増加させるため
の、カプリルカプロイルマクロゴルグリセリドの使用、 −活性物質の生物学的利用能を増すための、カプリルカ
プロイルマクロゴルグリセリドの使用、 −液体調合剤の流出による活性物質の損失を制限するた
めの、液体調合剤におけるカプリルカプロイルマクロゴ
ルグリセリドの使用、 −鼻腔投与において良好な再現性を確実にするための、
調合剤におけるカプリルカプロイルマクロゴルグリセリ
ドの使用、 −偏頭痛に悩ませられている人間、または偏頭痛になり
やすい人間を治療するための方法で、活性物質が抗偏頭
痛薬である前記調合剤を、特に鼻腔経路で投与すること
を含んでいる前記方法。
ロゴルグリセリドの使用、 −血液中への活性物質の取り込みを増加させるための、
カプリルカプロイルマクロゴルグリセリドの使用、 −血液中への活性物質の取り込み速度を増加させるため
の、カプリルカプロイルマクロゴルグリセリドの使用、 −活性物質の生物学的利用能を増すための、カプリルカ
プロイルマクロゴルグリセリドの使用、 −液体調合剤の流出による活性物質の損失を制限するた
めの、液体調合剤におけるカプリルカプロイルマクロゴ
ルグリセリドの使用、 −鼻腔投与において良好な再現性を確実にするための、
調合剤におけるカプリルカプロイルマクロゴルグリセリ
ドの使用、 −偏頭痛に悩ませられている人間、または偏頭痛になり
やすい人間を治療するための方法で、活性物質が抗偏頭
痛薬である前記調合剤を、特に鼻腔経路で投与すること
を含んでいる前記方法。
【００３５】
【実施例】次の実施例によって、本発明を説明する。 実施例１：調合剤の例 ａ）鼻腔経路投与用の溶液 注入用調製品を作るために、塩化ナトリウム0.9 ｇおよ
び安息香酸ナトリウム0.235 ｇを、水94.67 ｇに加え
る。この混合液を、完全に溶解するまで撹拌する。次に
Labrasol ２ｇを加えて、しばらくゆっくりと撹拌す
る。次に、４ｇのIS159を加え、完全に溶解する。この
溶液を、0.22μｍのセルロースアセテート膜で濾過す
る。得られた水溶液を、ネブライザーのボトルに分け
る。 ｂ）対照溶液 対照溶液として、Labrasolの代わりに２ml蒸留水を加え
た調製品を用意した。
び安息香酸ナトリウム0.235 ｇを、水94.67 ｇに加え
る。この混合液を、完全に溶解するまで撹拌する。次に
Labrasol ２ｇを加えて、しばらくゆっくりと撹拌す
る。次に、４ｇのIS159を加え、完全に溶解する。この
溶液を、0.22μｍのセルロースアセテート膜で濾過す
る。得られた水溶液を、ネブライザーのボトルに分け
る。 ｂ）対照溶液 対照溶液として、Labrasolの代わりに２ml蒸留水を加え
た調製品を用意した。
【００３６】ｃ）舌下錠 次の組成を有する調合剤を調製した。 IS 159 10 mg Labrasol 2 mg 他の賦形剤： ラクトース、微晶質セルロース、前もっ
てゼラチン化したメイズスターチ、コロイド状シリカ、
ステアリン酸マグネシウム
てゼラチン化したメイズスターチ、コロイド状シリカ、
ステアリン酸マグネシウム
【００３７】実施例２：UV可視分光光度計による、Labr
asol存在下での活性物質の検査 実施例１の溶液を、蒸留水にて1/800 に希釈する。これ
の280 nmおよび350 nmの吸光度は、Labrasolを含まない
場合の吸光度に等しい。従って、Labrasolの使用は、UV
可視分光光度計による活性物質の検査を妨げない。
asol存在下での活性物質の検査 実施例１の溶液を、蒸留水にて1/800 に希釈する。これ
の280 nmおよび350 nmの吸光度は、Labrasolを含まない
場合の吸光度に等しい。従って、Labrasolの使用は、UV
可視分光光度計による活性物質の検査を妨げない。
【００３８】実施例３：HPLCによる、Labrasol存在下で
の活性物質の検査 実施例１の溶液を、トリエチルアミンリン酸(TPA, pH
2.5) 90容量およびアセトニトリル(ACN) 10容量から成
るアイソクラティック溶出液にて、1/200 に希釈する。
これを、HPLCにかけて、210 nmの吸光を測定する。図１
に、分析結果を示す。横軸目盛は、分単位（溶出速度が
１ml/minなので、ml単位でもある）で表した溶出パラメ
ーターで、縦軸目盛は吸光度を表す。
の活性物質の検査 実施例１の溶液を、トリエチルアミンリン酸(TPA, pH
2.5) 90容量およびアセトニトリル(ACN) 10容量から成
るアイソクラティック溶出液にて、1/200 に希釈する。
これを、HPLCにかけて、210 nmの吸光を測定する。図１
に、分析結果を示す。横軸目盛は、分単位（溶出速度が
１ml/minなので、ml単位でもある）で表した溶出パラメ
ーターで、縦軸目盛は吸光度を表す。
【００３９】対照溶液についても、同様の操作を施す。
HPLCの分離パターンおよびピーク値は、両方の場合で等
しい。Labrasolを使用しても、HPLCによる直接分析にお
ける、活性物質および保存剤の判定基準は変わらない。
HPLCの分離パターンおよびピーク値は、両方の場合で等
しい。Labrasolを使用しても、HPLCによる直接分析にお
ける、活性物質および保存剤の判定基準は変わらない。
【００４０】実施例４：生物学的利用能の検査 実施例１の溶液および対照溶液の同量を、対象者に鼻腔
経路で投与した後、血清中のIS 159の濃度の経時変化を
測定した。Labrasolが存在することで、IS 159の吸収(C
max)が増加し、そして血清中でのIS 159の出現の遅れが
減少した（観察された見かけのTmax：Labrasol含有溶液
では10から15分、対照溶液では30分）。
経路で投与した後、血清中のIS 159の濃度の経時変化を
測定した。Labrasolが存在することで、IS 159の吸収(C
max)が増加し、そして血清中でのIS 159の出現の遅れが
減少した（観察された見かけのTmax：Labrasol含有溶液
では10から15分、対照溶液では30分）。
【００４１】Labrasolの使用によって、鼻腔経路で投与
した場合のIS 159の生物学的利用能は、かなり増加す
る。これは、IS 159濃度の経時変化曲線下の面積(the a
rea under the curve, AUC) によって評価され、４時間
の観察時間中に、12から85 ng/ml/hまで変化した。
した場合のIS 159の生物学的利用能は、かなり増加す
る。これは、IS 159濃度の経時変化曲線下の面積(the a
rea under the curve, AUC) によって評価され、４時間
の観察時間中に、12から85 ng/ml/hまで変化した。
【００４２】実施例５：鼻腔経路用のLabrasol含有水溶
液の生物学的利用能を比較した場合の再現性 実施例１の溶液 100μl （すなわち活性物質IS 159、４
mg相当）を、８人の対象者群に、鼻腔経路で、同量投与
した後、各人の血清中のIS 159濃度の経時変化を測定し
た。鼻腔用の水溶液にLabrasolが含まれる場合、IS 159
の薬物動態学的パラメーターの再現性は、個人間および
個人内において、良いことが証明される。
液の生物学的利用能を比較した場合の再現性 実施例１の溶液 100μl （すなわち活性物質IS 159、４
mg相当）を、８人の対象者群に、鼻腔経路で、同量投与
した後、各人の血清中のIS 159濃度の経時変化を測定し
た。鼻腔用の水溶液にLabrasolが含まれる場合、IS 159
の薬物動態学的パラメーターの再現性は、個人間および
個人内において、良いことが証明される。
【００４３】実施例１の溶液の同量（すなわち活性物質
IS 159、４mg相当）を、時間間隔をあけて、８人の対象
者群に、鼻腔経路で投与した後、各人の血清中のIS 159
濃度の経時変化を測定した。個人間および個人内におい
て、実施例１の溶液の薬物動態学的パラメーターの再現
性は、同様に良いことが証明される。
IS 159、４mg相当）を、時間間隔をあけて、８人の対象
者群に、鼻腔経路で投与した後、各人の血清中のIS 159
濃度の経時変化を測定した。個人間および個人内におい
て、実施例１の溶液の薬物動態学的パラメーターの再現
性は、同様に良いことが証明される。
【００４４】実施例６：生物学的利用能を比較した場合
の、投与量による効果、および再現性に関する研究 実施例１の溶液の量を増加させて（すなわち活性物質４
mgおよび７mg相当）、鼻腔経路で、同一個人に投与した
後に、その血清中のIS 159濃度の経時変化を測定した。
実施例１の溶液の量を増加させて（すなわち活性物質４
mgおよび７mg相当）、鼻腔経路で、８人の対象者群に投
与した後、各人の血清中のIS 159濃度の経時変化を測定
した。
の、投与量による効果、および再現性に関する研究 実施例１の溶液の量を増加させて（すなわち活性物質４
mgおよび７mg相当）、鼻腔経路で、同一個人に投与した
後に、その血清中のIS 159濃度の経時変化を測定した。
実施例１の溶液の量を増加させて（すなわち活性物質４
mgおよび７mg相当）、鼻腔経路で、８人の対象者群に投
与した後、各人の血清中のIS 159濃度の経時変化を測定
した。
【００４５】図２に、測定したIS 159濃度（ng/ml で表
す）の経時（分で表す）変化、およびその標準偏差を示
す。黒四角は、４mg投与の場合を表し、そして白四角
は、７mg投与の場合を示す。得られたAUC の割合および
最大濃度は、一定で、そして高いことが証明される。こ
の鼻腔経路用の調合剤の生物学的利用能および吸収は、
有意に高いことがわかる。さらに、この高い吸収は、非
常に速くおこることが証明される。個人内および個人間
における、これらの薬物動態学パラメーターの良好な再
現性は、依然として保たれている。
す）の経時（分で表す）変化、およびその標準偏差を示
す。黒四角は、４mg投与の場合を表し、そして白四角
は、７mg投与の場合を示す。得られたAUC の割合および
最大濃度は、一定で、そして高いことが証明される。こ
の鼻腔経路用の調合剤の生物学的利用能および吸収は、
有意に高いことがわかる。さらに、この高い吸収は、非
常に速くおこることが証明される。個人内および個人間
における、これらの薬物動態学パラメーターの良好な再
現性は、依然として保たれている。
【００４６】実施例７：Labrasolを含まない舌下用調合
剤と、これを含む舌下用調合剤との比較 舌下経路で、IS 159を投与した。 ａ）測定および分析 10mgのIS 159が配合された、２％Labrasolを含有した実
施例１の舌下錠、およびLabrasolを含有しない（２％la
ctose 含有した）舌下錠を、１mlの蒸留水で溶解し、そ
の上清を用いて比較した。溶解後の上清を、蒸留水で1/
200 に希釈した後、UV可視分光光度計によって、両方の
場合の吸光を測定した。測定した280 nmおよび350 nmの
吸光度は、各々等しかった。従って、Labrasolは、本活
性物質を妨害しない。Labrasolを使用しても、IS 159の
UV可視分光光度計による測定は妨害されないし、そして
錠剤に含まれる本活性物質の測定も妨害されない。
剤と、これを含む舌下用調合剤との比較 舌下経路で、IS 159を投与した。 ａ）測定および分析 10mgのIS 159が配合された、２％Labrasolを含有した実
施例１の舌下錠、およびLabrasolを含有しない（２％la
ctose 含有した）舌下錠を、１mlの蒸留水で溶解し、そ
の上清を用いて比較した。溶解後の上清を、蒸留水で1/
200 に希釈した後、UV可視分光光度計によって、両方の
場合の吸光を測定した。測定した280 nmおよび350 nmの
吸光度は、各々等しかった。従って、Labrasolは、本活
性物質を妨害しない。Labrasolを使用しても、IS 159の
UV可視分光光度計による測定は妨害されないし、そして
錠剤に含まれる本活性物質の測定も妨害されない。
【００４７】トリエチルアミンリン酸(TPA, pH 2.5) 90
容量およびアセトニトリル(ACN) 10容量から成るアイソ
クラティック溶出液にて1/50に希釈した後、これらのサ
ンプルをHPLCで分析した。μBondapack カラムを用いた
HPLCの分離パターンは、両方の場合で等しい。従って、
Labrasolを使用しても、HPLCによる直接分析における、
活性物質の判定基準は変わらない。
容量およびアセトニトリル(ACN) 10容量から成るアイソ
クラティック溶出液にて1/50に希釈した後、これらのサ
ンプルをHPLCで分析した。μBondapack カラムを用いた
HPLCの分離パターンは、両方の場合で等しい。従って、
Labrasolを使用しても、HPLCによる直接分析における、
活性物質の判定基準は変わらない。
【００４８】ｂ）Labrasol非含有および含有の舌下用調
合剤の生物学的利用能の比較 健康なボランティアにおいて、血清中のIS 159濃度の経
時変化を測定した。同量の活性物質IS 159(10 mg) を、
Labrasol (2%) 非含有および含有の錠剤の形で、対象者
の舌下に投与した。Labrasolの存在によって、IS 159の
吸収(Cmax)は増加して、そしてIS 159の血清中での出現
の遅れは減少した（観察された見かけのTmax：対照の場
合45分、Labrasol含有の場合35分）。
合剤の生物学的利用能の比較 健康なボランティアにおいて、血清中のIS 159濃度の経
時変化を測定した。同量の活性物質IS 159(10 mg) を、
Labrasol (2%) 非含有および含有の錠剤の形で、対象者
の舌下に投与した。Labrasolの存在によって、IS 159の
吸収(Cmax)は増加して、そしてIS 159の血清中での出現
の遅れは減少した（観察された見かけのTmax：対照の場
合45分、Labrasol含有の場合35分）。
【００４９】Labrasolの使用によって、舌下経路で投与
した場合のIS 159の生物学的利用能は、かなり増加す
る。これは、IS 159濃度の経時変化曲線下の面積AUC)に
よって評価され、６時間の観察時間中、対照(2% lactos
e)の場合の0.42から、Labrasol含有の場合の9.72 ng/ml
/hまで変化した。
した場合のIS 159の生物学的利用能は、かなり増加す
る。これは、IS 159濃度の経時変化曲線下の面積AUC)に
よって評価され、６時間の観察時間中、対照(2% lactos
e)の場合の0.42から、Labrasol含有の場合の9.72 ng/ml
/hまで変化した。
【００５０】実施例８：水性鼻腔用溶液と、舌下用調合
剤との比較 健康なボランティアにおいて、血清中のIS 159濃度の経
時変化を測定した。2%Labrasol を含有した実施例７の
配合を有する錠剤の形で、または実施例１の溶液の鼻腔
投与によって、10mgのIS 159を対象者に投与した。
剤との比較 健康なボランティアにおいて、血清中のIS 159濃度の経
時変化を測定した。2%Labrasol を含有した実施例７の
配合を有する錠剤の形で、または実施例１の溶液の鼻腔
投与によって、10mgのIS 159を対象者に投与した。
【００５１】Labrasolを含有する同濃度の活性物質を投
与して比較すると、鼻腔用水溶液を用いた場合の方が、
舌下用調合剤を用いた場合より、かなり良い生物学的利
用能を示す。時間０から継続して、血清中のIS 159濃度
曲線下の面積(AUC) によって評価した場合、鼻腔経路で
投与したIS 159の生物学的利用能は、166 ng/ml/h であ
ったのに対して、Labrasolを含有する舌下用調合剤の場
合、12 ng/ml/hであった。この値自身は、既に示した様
に、Labrasol非含有の舌下用調合剤の生物学的利用能よ
りはかなり良い。IS 159の末期の半減期（terminal hal
f-life）は、一定であり、約２時間30分であった。
与して比較すると、鼻腔用水溶液を用いた場合の方が、
舌下用調合剤を用いた場合より、かなり良い生物学的利
用能を示す。時間０から継続して、血清中のIS 159濃度
曲線下の面積(AUC) によって評価した場合、鼻腔経路で
投与したIS 159の生物学的利用能は、166 ng/ml/h であ
ったのに対して、Labrasolを含有する舌下用調合剤の場
合、12 ng/ml/hであった。この値自身は、既に示した様
に、Labrasol非含有の舌下用調合剤の生物学的利用能よ
りはかなり良い。IS 159の末期の半減期（terminal hal
f-life）は、一定であり、約２時間30分であった。
【００５２】実施例９：鼻腔用水溶液および皮下用水溶
液の生物学的利用能の比較 健康なボランティアにおいて、血清中のIS 159濃度の経
時変化を測定した。実施例１の溶液を用いて、皮下経路
(sc)または鼻腔経路で、同量のIS 159(4 mg)を対象者に
投与した。Labrasolを含有したIS 159の鼻腔用水溶液の
生物学的利用能は、有意に高く、そして皮下経路の場合
より速いことがわかる。IS 159の末期の半減期は、有意
には変化しない。従って、鼻腔用水溶液による投与は、
再現性があり、そして皮下投与の場合より容易であるこ
とがわかる。
液の生物学的利用能の比較 健康なボランティアにおいて、血清中のIS 159濃度の経
時変化を測定した。実施例１の溶液を用いて、皮下経路
(sc)または鼻腔経路で、同量のIS 159(4 mg)を対象者に
投与した。Labrasolを含有したIS 159の鼻腔用水溶液の
生物学的利用能は、有意に高く、そして皮下経路の場合
より速いことがわかる。IS 159の末期の半減期は、有意
には変化しない。従って、鼻腔用水溶液による投与は、
再現性があり、そして皮下投与の場合より容易であるこ
とがわかる。
【表１】
【００５３】比較実験 実施例１の調合剤において、安息香酸ナトリウムの代わ
りに、0.15 g安息香酸、0.2 g メチルパラヒドロキシ安
息香酸、および0.2 g プロピルパラヒドロキシ安息香酸
を用いた。これら３例では、溶液の不安定性、特に綿状
沈殿および相分離が観察された。
りに、0.15 g安息香酸、0.2 g メチルパラヒドロキシ安
息香酸、および0.2 g プロピルパラヒドロキシ安息香酸
を用いた。これら３例では、溶液の不安定性、特に綿状
沈殿および相分離が観察された。
【図１】図１は、実施例１の溶液をHPLCで分析した結果
を表す。例中に条件を明記する。
を表す。例中に条件を明記する。
【図２】図２は、IS 159の濃度の経時変化、およびその
標準偏差を表す。
標準偏差を表す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１１年４月２２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】本発明はまた、特に、注入用調製品100 ｇ
あたり、トリプタミン5-O-カルボキシメチル−チロシル
−グリシンアミド(IS 159)約４ｇ、NaCl 0.9ｇ、Labras
ol２ｇ、安息香酸ナトリウム0.1175ｇ、および水を含
み、最終のpHが６と７の間である、鼻腔経路で投与する
ための前記液体医薬調合剤に関する。
あたり、トリプタミン5-O-カルボキシメチル−チロシル
−グリシンアミド(IS 159)約４ｇ、NaCl 0.9ｇ、Labras
ol２ｇ、安息香酸ナトリウム0.1175ｇ、および水を含
み、最終のpHが６と７の間である、鼻腔経路で投与する
ための前記液体医薬調合剤に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４５】図２に、測定したIS 159濃度（ng/ml で表
す）の経時（分で表す）変化、およびその標準偏差を示
す。黒四角は、４mg投与の場合を表し、そして白四角
は、７mg投与の場合を示す。両投与によって得られたAU
C および最大濃度を、各々mg投与あたりに換算した値
は、両投与間で一定であり、そして高いことがわかる。
この鼻腔経路用の調合剤の生物学的利用能および吸収
は、有意に高いことがわかる。さらに、この高い吸収
は、非常に速くおこることが証明される。個人内および
個人間における、これらの薬物動態学パラメーターの良
好な再現性は、依然として保たれている。
す）の経時（分で表す）変化、およびその標準偏差を示
す。黒四角は、４mg投与の場合を表し、そして白四角
は、７mg投与の場合を示す。両投与によって得られたAU
C および最大濃度を、各々mg投与あたりに換算した値
は、両投与間で一定であり、そして高いことがわかる。
この鼻腔経路用の調合剤の生物学的利用能および吸収
は、有意に高いことがわかる。さらに、この高い吸収
は、非常に速くおこることが証明される。個人内および
個人間における、これらの薬物動態学パラメーターの良
好な再現性は、依然として保たれている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャック バルベ フランス国，13008 マルセイユ，リュ カユロング 62，テラス サント アンヌ (72)発明者 ミシェル ドゥラージュ フランス国，13001 マルセイユ，リュ アドルフ ティエール 16
Claims (14)
- 【請求項１】 少なくとも１つの非ポリペプチド性の活
性物質、および５％（重量／重量）未満のカプリルカプ
ロイルマクロゴルグリセリドを含んでいる、口粘膜経路
で投与するための液体医薬調合剤。 - 【請求項２】 鼻腔経路で投与するための、請求項１の
液体医薬調合剤。 - 【請求項３】 鼻腔用の調合剤のために用いられる形、
例えばネブライザー、計量または非計量式スプレー(pre
dosed or non-predosed sprays) 、点滴ビン、あるい
は、一回用または複数回用ボトルに詰められている、請
求項１または２の液体医薬調合剤。 - 【請求項４】 完成した調合剤中に、３％（重量／重
量）以下のカプリルカプロイルマクロゴルグリセリドを
含んでいる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の液体
医薬調合剤。 - 【請求項５】 完成した調合剤中に、0.5 から2.5 ％
（重量／重量）までのカプリルカプロイルマクロゴルグ
リセリドを含んでいる、請求項１〜３のいずれか１項に
記載の液体医薬調合剤。 - 【請求項６】 保存剤を含んでいる、請求項１〜５のい
ずれか１項に記載の液体医薬調合剤。 - 【請求項７】 保存剤として安息香酸のアルカリ金属塩
を含んでいる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の液
体医薬調合剤。 - 【請求項８】 化学式（Ｉ）または化学式（II）： (I) : [R'R"N-A-B-O-CH2-CO]n R1 (II) : R'R"N-A-B-O-CH2-CO-NH-R-NH-CO-CH2-O-B-A-NR'
R" （式中、ｎは、１から10までの整数を指し；Ａは、１か
ら５個までの炭素原子を含んでいる直鎖状または分枝鎖
状のアルキレン鎖を指し；Ｂは、６から10個までの、任
意に置換される炭素原子および任意にヘテロ原子を含ん
でいる芳香族環を指し；R1は、アミノ基を指すか、また
は、任意に置換されるフェノール、およびＣ1-Ｃ16脂肪
族アルコールから選択されるアルコール基を指し；R'お
よびR"は、１から５個までの炭素原子を含んでいるアル
キル基、または１つの水素原子を指し；R は、２価のジ
アミンまたはポリアミン基を指す）で表される、１級ア
ミン基およびヒドロキシル化環を含んでいる生物活性を
有する分子の誘導体、あるいは、これの無機酸または有
機酸との添加塩のひとつを含んでいる、請求項１〜７の
いずれか１項に記載の液体医薬調合剤。 - 【請求項９】 鼻腔経路で投与する場合に有効な量のト
リプタミン5-O-カルボキシメチル−チロシル−グリシン
アミド(IS 159)またはこの塩のひとつを、水溶液中また
は医薬に容認されている溶媒存在下に含んでいて、そし
てpHが４から８までである、請求項１〜７のいずれか１
項に記載の液体医薬調合剤。 - 【請求項１０】 前記調合剤のpHが６から７までであ
る、請求項９の液体医薬調合剤。 - 【請求項１１】 ５から100 mg/ml までの濃度のトリプ
タミン5-O-カルボキシメチル−チロシル−グリシンアミ
ドを含み、そして投与単位中に、0.1 と20mgの間のトリ
プタミン5-O-カルボキシメチル−チロシル−グリシンア
ミドを含む、請求項９または10の液体医薬調合剤。 - 【請求項１２】 注入用調製品qsp100ｇあたり、トリプ
タミン5-O-カルボキシメチル−チロシル−グリシンアミ
ド(IS 159)約４ｇ、NaCl 0.9ｇ、Labrasol（登録商標）
２ｇ、安息香酸ナトリウム0.1175ｇ、および水を含み、
最終のpHが６と７の間である、請求項１〜11のいずれか
１項に記載された、鼻腔経路で投与するための液体医薬
調合剤。 - 【請求項１３】 口粘膜経路で投与するための液体医薬
調合剤において、５％（重量／重量）未満の量のカプリ
ルカプロイルマクロゴルグリセリドを使用すること。 - 【請求項１４】 １つまたは複数の活性物質を、カプリ
ルカプロイルマクロゴルグリセリドおよび医薬に容認さ
れている他の希望の賦形剤と共に、既知の方法を用いて
混合することを特徴とする、請求項１〜12のいずれか１
項に記載の液体医薬調合剤を調製する方法。
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