JPH02142726A - ニトログリセリンを含む噴射ガス不使用のエアロゾル組成物、およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、有効成分としてニトログリセリンを含む噴射
ガス不使用のエーロゾル組成物、およびその製造方法に
関する。

〔従来の技術〕

有効成分としてのニトログリセリンを含む薬剤は、１０
０年近く前から、抗アンギナ剤として治療：（ に使用されている。

イギリス国特許第９７０，０２７号明細書に、活性成分
としての二１−ロクリセリンを含むエーロゾル組成物が
開示されている。

それによれは、３０秒以内に現われる速効性は、静脈内
注射か、肘への吸入、つまり肺で行なわれる吸収によっ
てのみ達成される。

同明細書は、当業者に対し、薬剤を舌下で使用すること
は適当ではないということを示唆しており、舌ドで使用
する事は、所望の効き目を得るという点において、不確
かでかつ制御不能であり、しかもはっきり確認すること
ができす、そのうえ、効きＬｌか遅いものである、と見
做されている。

更に同明細δは、二ｌ−ロクリセリンを、生体の所望の
部位、即ち肺胞へ導くために不０■欠の噴射ガスを使用
する方法にも百及しており、噴射ガスの適切な圧力範囲
を明示している。

また、薬剤は、脱感作剤として、グリコール（例えは、
プロピレングリコール、ジエチレングリコールなど）を
含んでいる。更に、脱感作剤として使用されるグリコー
ルは、液状の噴射カス中には溶けないので、系の均質性
を確保させるへく、薬剤には、５〜５０重量２の低級ア
ルコールを加え、それによって、均質な液相が得られる
ようにしている。

西ドイツ国特許公開公報第３，２４６，０８１号によれ
ば、ニトログリセリン・スプレーの噴射カス含ｆａが、
６０〜９５重量％と多くなっているため、二１へログリ
セリンの生物学的利用率は高くな−）でいろ。

同公開公報に記載されている表及びグラフによれば、噴
射ガス含量が上記の値のように多くなると、血漿中の濃
度が増大して、短時間のうちに、適切な治療的作用に見
合った血漿中濃度が得られることか分かる。

しかし、噴射ガスからなる二１−口グリセリン・スプレ
ー薬剤には、いくつかの欠点がある、。

周知のように、噴射ガスとして使用されるハロゲン化低
級アルカン類は、環境に対して有害である。フッ素化・
塩素化炭化水素の大ＩＩ）の使用と、上層空気のオゾン
含量の危機的な減少との間には、相関関係があるものと
考えられているため、多くの国では、フッ素化・塩素化
脂肪族炭化水素による噴射カスの使用）ｔに対して制限
を加えている。

また、液状カスに冷却作用があるということも、噴射カ
スの欠点である。特に、［フレオン−１２（商品名）」
（ジクロロジフルオロメタン）の冷却作用か強いことが
あげられる。このフレオン−１２は、通常の噴射カスの
中でも、沸点が最も低いために最も広く使用される噴射
ガス混合物中の１成分である。

乾燥作用があることも、治療分野における液状噴射ガス
独特の欠点である。粘膜の乾燥は、どのような情況にお
いても望ましくないが、ニトログリセリン製剤を使用す
る際には、特に具合いが悪い。つまり、アンギナ発作の
場合には、少量の唾液しか出す、１１か乾燥するからで
ある。

１９８７年発行の［ローテ・リステ（Ｒｏｔｅ　Ｌｉ５
ｔｅ）Ｊには、脂肪油キャリヤーからなるニトログリセ
リン製剤の記載かある。それによれば、この目的のため
に、０８〜．２の、好ましくは飽和した脂肪酸のトリグ
リセリド［マイグリオール（Ｍｙｇｌｉｏｌ、商標名）
］が用いられているが、そのほかに、低粘度のパラフィ
ン油及び天然油も加えられる。

文献（西ドイツ国特許公開公報第３，２４６，０８１号
）によれば、このような製剤は、適度な速さでの活性成
分の放出が望めない。つまり、血漿中での濃度が上がら
ず、また、ピーク値に達するのに、相当長い時間（約４
〜５分）がかかる。

更に別の欠点は、成分の分解や酸化を抑え、かつ酸敗を
防ぐため、製剤に保存剤を加えなければならないこと、
所望の治療的効果にたずされらない賦形剤も使用しなけ
ればならないことである。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、噴射ガスを用いず、活性成分としてニ
トログリセリンを含み、かつ短時間に、適切な血中濃度
及び薬力学的効果が達成され、上述の問題点を解消しう
る薬剤を提供することである。

〔発明の要約〕

本発明は、ニトログリセリンと、０２〜４の脂肪族アル
コール（成分Ａ）と、アルキレン部分に２乃至３個の炭
素ＪＪＩ＜子を有するポリアルキレングリコール（成分
子３　、　）、または２つもしくは３つのヒドロキシル
基を有するＣ２〜８のアルコール（成分Ｂ２）とを混せ
合わせて、噴射カス不使用の組成物を調製し、それを、
主に舌または舌下から、あるいは［」腔粘１摸を介して
、つまりＬ」の粘膜を介して投与すると、短時間で、ノ
ド化学的及び生物学的作用による二１〜ロタリセリンの
高血中濃度がもたらされ、アンキナ発作の際に生じる痛
みが、特によく解消される、という認識に基づいている
。

噴射カスを含ます、有効成分としてのニトログリセリン
からなる本発明によるエーロゾル組成物は、 ０．１〜４重量Ｘのニトログリセリンと、５ｌ−９０１
１ｊ　ｉ：％（１’）　（＋２−４の脂肪族アルコール
（成分Ａ）と、 １０〜４１）車５＋、％の、アルキレン部分に２乃至３
個の炭・累加−ｒ−を有するポリアルキレンクリコール
（成分Ｂ、）、または２つもしくは３つのヒドロキシル
基を有する０２〜Ｉｌのアルコール（成分Ｂ　２　）と
、必要に応じて使用される製薬的に許容しうる一つもし
くは複数のキャリヤーまたは希釈剤とからなっている。

本発明による組成物は、各成分を順序に関係なく混ぜ合
わせ、それを瓶に充填することによって調製される。

本発明によるニトログリセリン組成物は、舌１・で使用
するのが好ましいが、舌を介して、または口腔粘膜を介
して、あるいはまた経皮的に用いてもよい。

本発明による組成物は、０．５〜′１．０重量２、より
好ましくは０．８〜１．０重是％のニトログリセリンを
含んでいる。

組成物中の成分Ａ含量は、５５〜８５重量％とするのが
好ましい。組成物は、１５〜４５重幇ｚの成分１３　、
、または成分Ｂ２を含むのが好ましい。

本発明による組成物は、成分Ａとして、エチルアルコー
ル、ｎ−プロピルアルコール８−プロピルアルコール、
または直鎖もしくは分岐のブチルア！］ １〇− ルコールを含んでいる。特に、エチルアルコールが好ま
しい。

組成物は、成分Ｂ、として、平均分子量が２００〜４（
＋００のポリエチレングリコールまたはポリプロピレン
グリコール、またはそれらの混合物を含む。

ポリエチレングリコールは、市販のカルボワックス（Ｃ
ａ　ｒ　ｂ　ｏ　ｗ　ａ　ｘ、商標名）、特に、分子量
３００のｃａｒｂ。

ｗａｘ　３００を用いるのが好ましい。

本発明による組成物は、成分Ｂ２として、２つもしくは
３つのヒドロキシル基を有する０２〜８のアルコール類
、好ましくはグリセロール、プロピレングリコール、ま
たはブチレングリコールを含む。

トログリセリン及び成分Ａのほかに、本発明による組成
物は、成分Ｂ１もしくは成分Ｂ２、あるいは成分１３．
及びＢ２を含む。

本発明による好適な組成物は、０．８〜１．０重ｉ％の
ニトログリセリン、５５〜８５重量２のエチルアルコー
ル、および１５〜４５重量ｘの、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコールまたはブチレングリコールか
らなっている。

本発明による組成物には、通常の添加物を加えることが
できる。例えは、香味剤（例えは、ソルビトール、サッ
カリン、サッカリンナ１−リウノーなどのような甘味剤
）、または芳香物質（例えは、メントール、ペパーミン
ト油、バニリン、アニス油、カンキツ油など）、または
酸化防止剤もしくは遮光剤（例えば、透明なエーロゾル
瓶の場合）、または被膜用ポリマーを使用することがで
きる。

被膜用ポリマーは、製剤を経皮的に使用する場合、製剤
を皮膚に対して定着させる役１−１を果たすとともに、
皮膚での製剤の溶融軟化を抑制したり、少なくさせたり
する役Ｉ−１を果たす。また、１１腟に投与される製剤
の場合には、被膜用ポリマーは、スプレー液の細度を下
げ、スプレー角度を狭めさせ、かつ製剤の粘度増大によ
って生ずる広まりの度合を小さくさせる。従って、被膜
用ポリマーは、製剤の懸下を抑制する。

被膜用ポリマーとして、ポリビニルピロリ１〜ン、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アル
ギン酸、プロピレングリコールエステル、ポリビニルア
ルコール、カルボキシビルポリマーなとを使用しうる。

組成物は、通常の製薬上業において用いられている方法
Ｃ調製できる。

好適実施例によれは、ニトログリセリンを、成分Ａに溶
解する。この操作は、２０℃か、あるいはそれより若■
ゝ低いｔ４瓜で行なう。次に、成分Ｂ工またはＢ２を加
え、引き続いて、添加物を混合する。

そのようにして得られた溶液をか過しく例えば、サック
（ｓａｃｋ）フィルター、フィルターシート、ガラスフ
ィルター、またはθｉ過筒を用いる）、エーロゾル瓶に
詰める。瓶は、金属、ガラス、コートガラス、または適
当なプラスチックからなるものがよい。

また、ニトロクリセリンを、成分Ｂ、またはＢ２の中に
溶解し、得られた溶液を、アルコール成分と混ぜ合わせ
ることもできる。

本発明による方法の別の実施例によれは、成分Ａを、成
分Ｂ工またはＢ２と混ぜ合わせ、得られた混合物の中に
ニトログリセリンを溶解する。溶液の濾過と充填は、１
；で述へた要領で行なう１、本発明による方法の更に別
の実施例によれは、ニトログリセリンを、適当な比表ｒ
ｈｉ　ＪＡ’を有する製薬的に許容しうる物質（例えば
ラクトース）に吸着させ、そのような状態でニトログリ
セリンを使用できる。

この場合、溶液を調製するために使用する成分と共に、
ニトログリセリンをキャリヤーから溶出させ、キャリヤ
ーの不溶性部分（例えばラクトース）は、徴過をして溶
液から取り除く。

本発明による組成物は、適量を分配しうる装置（例えば
、バルブとが膨脹器）が取り付けられた瓶に充填される
。１回の分割用足は、２０〜３００■、好ましくは４０
〜１００■である。１回分には、概ね０．１〜１２■、
好ましくは０．３〜０．６■のニトログリセリンが含ま
れている。

経皮的もしくは口腔的投与に適し、かつ噴射ガ１；３ スを使用しない本発明による薬剤の利点は、次の通りで
ある。

・噴射カスを使用しないため、環境に対する有害性が全
くない。

・（脂肪油キャリヤーとは対照的６）高濃度のアルコー
ルを有するアルコール性溶液が、唾液と直接混和するた
め、有効成分の吸収作用が、迅速にか−）よりよく行な
われる。

・高濃度のアルコールが、ん）新約充血をもたらし、そ
れはまた、迅速でよりよい吸収に直結する。

・本薬剤は、簡単に矯味・矯臭を施すことができ、かつ
正確に分割投与するこができる。

本発明による薬剤の好ましい性質は、臨床試験により、
また、臨床試験の結果に基づいて行なわれる血中濃度試
験によって実証できる。

１、血中濃度試験 １回の分割用量を投与してから、１分、２分、５分、１
０分および１５分後に、患者から採取した血液試料の血
漿中濃度を調べる。

内部標準としてインソルビド・硝酸を用い、高速液体ク
ロマトグラフィー（Ｈ１化Ｃ）により、血漿１１のニト
ログリセリン含量を調べる。

テストには、次に挙げる組成物を用いる。

（Ａ）本発明の実施例１による溶液 （Ｂ）西ドイツ国特許公開公報第３，２４６，０８１号
に記載の実施例１により調製したニトログリセリン・ス
プレー （Ｃ）０．９重量％の二１〜口グリセリン、２７１Ｒｉ
ｌ七％のニュートラルオイル、１２．４重量％の流動パ
ラフィン、２．２重景％のエーテル、０．５重量％の香
味剤、および５７．０重景％の噴射ガスからなる市販の
ニトログリセリン製剤。

結果を表Ｉに示す。

表−上 １　　　　　　　　３．４　　　　　　０．３９　　　
　　　０２　　　　　　　３．９　　　　　　０．６６
　　　　　　０５　　　　　　　４．４　　　　　　１
．８８　　　　　　０．４１０　　　　　　　３．２　
　　　　　１．９９　　　　　　０．３７上の結果をプ
ロットした添付の図面から明らかなように、本発明によ
る薬剤は、２０乃至：３０秒以内に、アンキナ性痙りの
有効排除に必要なｌｎｇ／ｍｌというａＪ良を確実に達
成しうる。噴射ガスからなる組成物（１３）を用いて、
この濃度を達成するには、２．５〜３分を要する。

所望の血漿中濃度に限らず、更に高い値の血漿中濃度も
、可成り短い時間で達成される。

２、臨床試験 ハンカリー国の８つの病院や研究Ｈ丁で、臨床試験を行
なった。試験の評価については、心臓学的測定による他
覚的評価を、また患者の観察に基づいた自覚的評価を用
いて行なった。

本発明の実施例１に記載の要領で調製される噴射ガス不
使用のニトログリセリン・スプレーの作用により、ａ／
Ｈ比（即ち、左心室における推定最終拡張期圧）は、３
０秒以内に、最初の値から１７．８３％の正常の値か、
更にはその１０％以下の値にまでも減少する。

テス１への開始時点で危機的に高くなっているａ／［）
比は、：３０秒後には相当に低下している。

心拡張期振幅指数（ＤＡＴＩ）は、３０秒後には相当に
増大する。

本発明によるスプレーを施与してから１分後、左心室の
駆出時間（１，ＶＩＥＴ）は、相当に減少し始める。

特定の心室機能テストを通じて、算定された左心室のＬ
ＤＴと、充満圧との相当の低下が、１分以内にもたらさ
れる。

心臓学的試験に基づいて要約できることは、本発明によ
るニトログリセリン・スプレーにより、左心室充満圧お
よび収縮期圧を、急速に、殆んどの場合１分以内で低下
させることができるということである。

この薬剤は、３０秒以内でその作用髪発揮し、がっ、望
ましい血流力学的作用は、少なくとも１０分間持続する
。

比較のため、狭心症の患者１７３人の臨床試験を行なっ
た。実施例１に記載の噴射ガス不使用のスプレー、およ
び舌下用ニトログリセリン錠を患者に投与した。

本発明による薬剤は、極めて短い時間でそのイ１用を発
揮し、作用の持続時間は、錠剤の場合とは】８− ほ同じであり、かつ、副作用の頻度は、錠剤の回数と対
応した。

実験によれば、スプレーの効果は、平均で１分２４秒後
に発現する。最も１ｊ！いもので、３６秒、最も遅いも
ので３分２秒であった。しかし、ニトログリセリン錠剤
は、平均で４分２秒後に、その作用を発揮した。最も１
■１いもので１分３２秒、最も遅いもので４分５７秒で
あった。

殆んどの患者か、本発明による噴射ガス不使用のニトロ
グリセリン薬剤のほうを、錠剤よりも優れているもので
あると見做し、また患者は、錠剤よりも、前、ＩＣ二１
〜ログリセリン薬剤のほうを好んだ。

〔実施例〕

以下、本発明を、好適実施例に基づき詳細に説明する。

ただし、これらの実施例は、本発明を制約するものでは
ない。

実−軸側１ 次のような組成からなる充ＪＪ旨容液を調製する。

（以ド余白） 成分　　　量（ｌτ）　　ｌｌｌ１．ｊ％ニトログリセ
リン　　　　０．０８　　　　　＋１．８（１エチルア
ルコール（９８％）　　　７．！１２　　　　７眠ン０
計　　　　　　　　　　　　１０．００　　　　　　Ｈ
）（１，００製薬学的品質のニトログリセリンを、２０
℃のｉ！Ｉ１１度にて、エチルアルコール中に溶解し、
その溶液を、プロピレングリコールと混せ合オ）せる。

できた溶液を、真空下で、０．２２ａｍのフィルターシ
ー］・を用いた金属ミリポアフィルタ−により／Ｊｉ過
した後、瓶に詰める。

犬−格例−４− 次の組成からなる充填溶液を調Ｘ１ｑする。

成分　　　量（ｇ　）　　　ＩＲｉ＋ｔ　％ニトログリ
セリン　　　　０　、０８　　　　　　Ｆｌ　、　８　
（＋エチルアルコール（９８％）　　　５．５０　　　
　５５．００計　　　　　　　　　　　１０．００　　
　　　　１０Ｆ＋、（１０製薬学的品質のニトログリセ
リンを、２０℃の１１１Ｍ度にて、Ｃａｒｂｏｗａｘ　
３００中に溶解させ、その溶液を、エチルアルコール及
びポリビニルピロリドンかＪらなる溶液と混合する。そ
のようにして得られた溶液を、０．２２ａｍのフィルタ
ーシート（ミリポア）を用いて２濾過してから、エーロ
ゾル瓶に充填する。

ズー旅−例失 次の組成からなる充填溶液を調製する。

成　分　　　　　　量（ｇ）　　　　　重量％二１ヘロ
グリセリン　　　　０，２０　　　　　２．００ブチレ
ンクリコール　　　１．５０　　　　　１５．００芳杏
物：ＣＴ　　　　　　　　　Ｏ，０２０，２０溶液に加
える。瓶への充填および密栓を、実施例１または２に記
載の要領で行なう。

来麓負Ａ− 次の組成からなる充填溶液を調製する。

成分　　　量（ｇ）　　　重量％ ニトログリセリン　　　　０．１０　　　　　１．００
エチルアルコール（９８％）　　６．５０　　　　６５
．００グリセロール　　　　　０．５０　　　　５．０
０次のようにして、薬剤を調製する。

二１ヘログリセリンを、エチルアルコール中に溶解し、
その溶液を、ブチレングリコールと混合してから、その
Ｉ容液の中に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを
溶解させる。そのようにして得られた溶液を、実施例１
または２に記載の要領で濾過する。

それとは別に、芳香物質を、少量のエチルアルコールに
溶解させ、その溶液を、濾過しておいた計　　　　　　
　　　　　１０．００　　　　　　１００．００ニトロ
グリセリンのエチルアルコール溶液を、グリセロールお
よびＣａｒｂｏｗａｘ　３００と混ぜ合わせる。

芳香物質を、少量のエチルアルコールに溶解させ、濾過
した溶液に加える。濾過、充填および密栓を、上で述べ
た要領で行なう。

失庭叢且 次の組成からなる充填溶液を、実施例１に６１２載の要
領で調製する。

（以下余白） 成分 ニトログリセリン エチルアルコール（９８％） 量（ｇ） ０．０１ ８．９５ 重量％ ０．１０ ８９．５０ 成分 ニトログリセリン エチルアルコール（９８％） 量（ｇ） ０．０１ ９．００ 重量％ ０．１０ ９０．００ プロピレングリコール ０．４０ ４．００ 実施例６ 次の組成からなる充カ°悲溶液を、実施例１に記載の要
領で調製する。

成分 ニトログリセリン ｎ−ブチルアルコール 量（ｇ） ０．４０ ５．１１ 重量％ ４．００ ５１．００

【図面の簡単な説明】

図は、本発明による組成物の時間（分）に対する血漿中
濃度（ｎｇ／ｍｌ）をプロットしたグラフである。 ソルビ１ヘール ０．４５ ４．５０ 犬１１帽１ 次の組成からなる充填溶液を、 要領で調製する。 （以下余白） 実施例１に記載の

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）０．１〜４重量％のニトログリセリンと、５１〜
   ９０重量％のＣ＿２＿〜＿４の脂肪族アルコール（成分
   Ａ）と、 アルキレン部分に２乃至３個の炭素原子を有する１０〜
   ４９重量％のポリアルキレングリコール（成分Ｂ＿１）
   、または２つもしくは３つのヒドロキシル基を有する１
   ０〜４９重量％のＣ＿２＿〜＿８のアルコール（成分Ｂ
   ＿２）と、 必要に応じて使用される製薬的に許容しうる一つもしく
   は複数のキャリヤーまたは希釈剤 とからなる、有効成分であるニトログリセリンを含む噴
   射ガス不使用のエーロゾル組成物。
2. （２）成分Ａとして、エチルアルコールを含む請求項（
   １）記載のエーロゾル組成物。
3. （３）成分Ｂ＿１として、ポリエチレングリコールまた
   はポリプロピレングリコールを含む請求項（１）又は（
   ２）記載のエーロゾル組成物。
4. （４）成分Ｂ＿２として、グリセロール、プロピレング
   リコールまたはブチレングリコールを含む請求項（１）
   ないし（３）のいずれかに記載のエーロゾル組成物。
5. （５）０．８〜１．０重量％のニトログリセリンと、５
   ５〜８５重量％のエチルアルコールと、 １５〜４５重量％のポリエチレングリコール、プロピレ
   ングリコール、またはブチレングリコールとを含む請求
   項（１）記載のエーロゾル組成物。
6. （６）０．１〜４重量％のニトログリセリンと、５１〜
   ９０重量％のＣ＿２＿〜＿４の脂肪族アルコール（成分
   Ａ）と、 アルキレン部分に２乃至３個の炭素原子を有する１０〜
   ４９重量％のポリアルキレングリコール（成分Ｂ＿１）
   、または２つもしくは３つのヒドロキシル基を有する１
   ０〜４９重量％のＣ＿２＿〜＿８のアルコール（成分Ｂ
   ＿２）と、 必要に応じて使用される製薬的に許容される一つもしく
   は複数のキャリヤーまたは希釈剤とを、順序に関係なく
   混ぜ合わせ、そのようにして得られた溶液を瓶に充填す
   ることからなる、有効成分であるニトログリセリンを含
   む噴射ガス不使用のエーロゾル組成物の製造方法。
7. （７）成分Ａとして、エチルアルコールを用いる請求項
   （６）記載のエーロゾル組成物の製造方法。
8. （８）成分Ｂ＿１として、ポリエチレングリコールまた
   はポリプロピレングリコールを用いる請求項（６）又は
   （７）記載のエーロゾル組成物の製造方法。
9. （９）成分Ｂ＿２として、グリセロール、プロピレング
   リコール、またはブチレングリコールを用いる請求項（
   ６）ないし（８）のいずれかに記載のエーロゾル組成物
   の製造方法。
10. （１０）０．８〜１．０重量％のニトログリセリンと、
    ５５〜８５重量％のエチルアルコールと、 １５〜４５重量％のポリエチレングリコール、プロピレ
    ングリコール、またはブチレングリコールとを用いる請
    求項（６）記載のエーロゾル組成物の製造方法。
11. （１１）成分Ａにニトログリセリンを溶解し、そのよう
    にして得られた溶液を成分Ｂ＿１またはＢ＿２と混ぜ合
    わせることからなる請求項（６）ないし（９）のいずれ
    かに記載のエーロゾル組成物の製造方法。
12. （１２）成分Ｂ＿１またはＢ＿２にニトログリセリンを
    溶解し、そのようにして得られた溶液を成分Ａと混ぜ合
    わせることからなる請求項（６）ないし（９）のいずれ
    かに記載のエーロゾル組成物の製造方法。
13. （１３）成分Ａ、および成分Ｂ＿１またはＢ＿２からな
    る溶液中にニトログリセリンを溶解させる請求項（６）
    ないし（９）のいずれかに記載のエーロゾル組成物の製
    造方法。、