HU199678B

HU199678B - Process for producing aerosols containing nitroglicerol

Info

Publication number: HU199678B
Application number: HU883585A
Authority: HU
Inventors: Kalmanne Nagy; Jozsef Kenderfi; Lidia Fedina; Antal Mosonyi; Frigyes Goergenyi; Margit Csoergoe; Sandor Vajas; Attila Mandi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1988-07-08
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1990-03-28
Also published as: JPH02142726A; GB2220949B; CH679371A5; FR2633933A1; BG89108A; US5047230A; AT401613B; GB2220949A; GB8915632D0; RU1837871C; UA11237A; IT8921118A0; NL8901751A; ATA165489A; JPH0651620B2; FR2633933B1; DE3922650C2; DE3922650A1; IT1230742B; BE1003253A3

Description

Találmányunk nitroglicerin-tartalmú készítmények előállítására vonatkozik.

A nitroglicerin-tartalmú készítmények közel egy évszázada használatos antianginás szerek. A gyakorlatban a készítmények több típusa alakult ki.

A 970 027 sz, nagy-britanniai szabadalmi leírásban nitroglicerin-tartalmú aeroszol -készítményeket ismertetnek. A hatás gyors — kb. 30 mp-en belüli — fellépését a szabadalom az intravénás injekció beadásán kívül csak a tüdőbe történő inhaláltatással, vagyis pulmonális abszorpció révén tartja elérhetőnek. A szabadalmi leírás ugyanakkor a szakembert kifejezetten eltanácsolja a szublingvális alkalmazástól, amelyet bizonytalannak, szabályozhatatlannak és ellenőrizhetetlennek, továbbá időben és jóval lassúbnak tart. Az idézett angol szabadalmi leírás a nitroglicerinnek a kívánt helyekre — az alveolusokba — való eljuttatásához elengedhetetlenül szükségesnek tartja a hajtógáz alkalmazását, megfelelő nyomáshatárokat is előírva. A készítmény továbbá deszenzitizáló komponensként glikolokat (pl. propilénglikolt, dietilénglikolt stb.) is tartalmaz. A készítményhez továbbá a rendszer homogenitásának biztosítása céljából kis szénatomszámú alkoholokat is adnak, a készítmény össztömegére vonatkoztatva 5—50 tömeg% mennyiségben. A deszenzitizáló anyagként felhasznált glikolok ugyanis a cseppfolyós hajtógázokkal nem elegyednek és az alkohol feladata a homogén folyadékfázis kialakítása.

A 3 246 081. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban foglalt megoldás szerint a nitroglicerin spray hajtógáztartalmát 16—95 tömeg%-ra növelik és ily módon a nitroglicerin biológiai értékesíthetőségét fokozzák. A közrebocsátási iratban szereplő táblázatok és diagrammok tanúsága szerint a hajtógáztartalom fenti magas értékre történő növelése egyértelműen emeli a plazmakoncentrációt és elősegíti a megfelelő terápiás tartományt jelentő plazmaszintnek rövidebb időn belül történő kialakulását.

A fentiekben tárgyalt, hajtógáz felhasználásával előállított nitroglicerin-sprayk azonban számos hátrányt mutatnak.

A hajtógázként felhasznált halogénezett kis szénatomszámú alkánok környezetkárosító hatása közismert. A felső levegőréteg ózontartalmának veszélyes csökkenése és a fluorozott-klórozott szénhidrogének hatalmas menynyiségben történő felhasználása között párhuzamot vonnak és ezért egyre több országban korlátozzák a fluorozott-klórozott alifás szénhidrogén-alapú hajtógázok alkalmazását.

További hátrány, hogy a cseppfolyós hajtógázok hűtőhatással rendelkeznek. Különösen erős hűtőhatást fejt ki a gyakorlatban leginkább használatos hajtógázkeverék Freon 12 jelű komponense (diklór-difluor-metán), amelynek a legalacsonyabb a forráspontja a szokásosan használt propellensek között. 2

A cseppfolyós hajtógázoknak a találmány szerinti felhasználási területén mutatott további kedvezőtlen tulajdonsága a siárítóhatás. A nyálkahártya kiszárítása semmilyen körülmények között sem kedvező, azonban nitroglicerin-tartalmú készítmények alkalmazása esetén különösen kedvezőtlen, minthogy anginás rohamok esetén a száj amúgy is kiszárad, orvosi kifejezéssel „kevés a nyál.

A „Rote Liste 1987 évi kiadásában továbbá zsíros-olajos vivőrendszert tartalmazó nitroglicerin-tartalmú készítményeket írtak le. A közölt összetételek szerint e célra 8—12 szénatomos, előnyösen telített z^rsavak trigliceridjeit alkalmazzák (Myglior), azonban alacsony viszkozitású paraffinolajat és természetes olajokat is használnak. A készítmények azonban az irodalom tanúsága szerint (3 246 081 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) nem biztositannak megfelelő gyors hatóanyagleadást; a plazmaszínt egyrészről alacsony, másrészről a csúcsértéket meglehetősen hosszú idő alatt (kb. 4 — 5 perc) éri el. További hátrány, hogy a trigliceridekben lévő zsírsavak bomlásának, oxidációjának és avasodásának megakadályozása céljából a készítményhez tartósítószert kell adni, ami további idegen anyag bevitelét teszi szükségessé.

A „Rote Liste könyvben ismertetett kompozíciók változataként a Praticky Lekar (2) 68, 62 (1988) irodalmi helyen (C.A. 109 122 187 f) 5% nitroglicerint olajos oldatban tartalmazó, hajtógázzal kijuttatott készítményt írtak le. Ez a készítmény hajtógáztartalma miatt a lentiekben részletezett hátrányokat mutatja.

Találmányunk célkitűzése az ismert készítményformák hátrányainak kiküszöbölésével, hajtógázok alkalmazása nélkül, megfelelő vérszintet és farmakodinamiás hatás rövid időn belül biztosító nitroglicerin-tartalmú gyógyászati készítmények előállítása. Találmányunk tárgya eljárás nitroglicerin tartalmú, hajtógázt nem tartalmazó aeroszol készítmény előállítására, oly módon, hogy a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,1—4 tömeg% nitroglicerint, 51 — 90 tömeg% 2 — 4 szénatomos alifás alkoholt (A-komponens) és 10—49 tömeg% 200— 4000 átlagos molekulatömegű, az alkilénegységben 2—3 szénatomot tartalmazó polialkilénglikolt (B,-komponens) és/vagy 2—8 szénatomos, két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt (B₂-komponens) és adott esetben szokásos segédanyagokat tetszőleges sorrendben elegyítünk és a kapott oldatot palackokba töltjük.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben a nitroglicerint és a 2—4 szénatomos alifás alkoholt (A-komponens) és a 200—4000 átlagos molekulatömegű, az alkilénegységben 2—3 szénatomot tartalmazó polialkilénglikolt (Β,-komponens) és/vagy

2—8 szénatomos, két vagy három hidroxil-2HU 199678 A csoportot tartalmazó alkoholt (B₂-komponens) a fentiekben megadott arányokban elegyítjük, hajtógázok alkalmazása nélkül is olyan fizikokémiai és biológiai tulajdonságokkal rendelkező készítményeket nyerünk, amelyek — elsősorban — transzlingválisan, szublingválisan vagy bukkálisan (tehát a száj nyálkahártyáján keresztül) a szervezetbe juttatva nagyon hamar magas nitroglicerin vízszintet hoznak létre és ezáltal kiválóan alkalmasak anginás rohamok esetében az anginás fájdalom megszüntetésére.

A találmányunk szerinti nitroglicerin-tartalmú készítmények — mint már említettük — előnyösen szublingválisan alkalmazhatók, azonban transzlingvális vagy bukkális, valamint külsődleges (transzdermális) felhasználásra is alkalmasak.

A találmányunk szerinti kompozíciók 0,1 — 4 tömeg%, előnyösen 0,5-2,0 tömeg%, különösen előnyösen 0,8—1,0 tömeg% nitroglicerint tartalmaznak. A készítmények A-komponens-tartalma 51—90 tömeg%, előnyösen 55—85 tömeg%. A készítmények 10— 49 tömeg%, előnyösen 15—45 tömeg% B,és/vagy B₂-komponenst tartalmaznak.

A találmányunk szerinti készítmények A-komponensként etil-alkoholt, n-propil-alkoholt, izopropil-alkoholt vagy egyenes- vagy elágazó butil-alkoholt, előnyösen etil-alkoholt tartalmaznak.

A készítmények B,-komponensként 20Q— 4000 átlagos molekulatőmegű polietilénglikolt és/vagy polipropilénglikolt vagy ezek keverékeit tartalmazhatják. Előnyösen alkalmazhatunk Carbowax néven forgalombahozott polietilénglikolokat, különösen előnyösen 300-as molekulatömegű Carbowax-300-at.

A készítmények B₂-komponensként 2—8 szénatomos, két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholokat, előnyösen glicerint, propilénglikolt, butilénglikolt vagy benzil-alkoholt tartalmazhatnak.

A találmányunk szerinti kompozíciók a nitroglicerin és az A-komponens mellett vagy Bfkomponenst vagy B₂-komponenst vagy B, és B₂-komponenst együttesen tartalmazhatnak.

A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint 0,8—1,0 tömeg% nitroglicerint, 55—85 tömeg^ etil-alkoholt, és összesen 15—45 tömeg% mennyiségben polietilénglikolt, propilénglikolt és/vagy butilénglikolt tartalmazó készítményeket állítunk elő.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítményekhez további szokásos adalékanyagokat adhatunk. E célra pl. ízjavító adalékokat (pl. édesítőszereket, mint pl. szorbitot, szacharint, szacharin-nátriumot stb.) és/vagrv aromaanyagokat (pl. mentolt, borsosmentaolajat, vanillint, ánizsolajat, citromolajat stb.) és/vagy antioxidánsokat, illetve fényvédőanyagokat (pl. áttetsző aeroszol palackok esetében) és/vagy filmképző polimereket alkalmazhatunk. A filmképző polimerek transzdermális alkalmazás esetén a bőrön való rögzítésre, illetve a készítmény bőrön való „megcsurgásának csökkentésére vagy megakadályozására szolgálnak, míg a szájüregben alkalmazott készítmények esetében a viszkozitást kismértékben növelve a permet finomságát, a szórási kúpszöget és ezek által a szétterülést csökkentik,-a készítmény lenyelését meggátolják. Filmképző polimerként polivinil-pirrolidon, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, metil-cellulóz, etil-cellulóz, alginsav, propilénglikolészter, polivinilalkohol, karboxivinilpolimer stb. alkalmazható.

A készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a nitroglicerint az A-komponensben oldjuk. Ezt a műveletet előnyösen 20°C-on vagy ennél valamivel alacsonyabb hőmérsékleten végezhetjük el. Ezután hozzáadjuk a B,- és/ /vagy B₂-komponenst, majd a további adalékokat. Az oldatot szűrjük (zsákos szűrőn, szűrőlapon, üvegszűrőn, szűrőgyertyán), majd aeroszol palackokba töltjük. Fémből, üvegből bevonattal ellátott üvegből vagy megfelelő műanyagból készült palackokat alkalmazunk.

Eljárhatunk oly módon is, hogy a nitroglicerint a B,- és/vagy B₂-komponensben oldjuk, majd ezt az oldatot elegyítjük az alkohol-komponenssel.

Eljárásunk további foganatosítási módja szerint az A-komponenst a B,- és/vagy B₂-komponenssel elegyítjük és a nitroglicerint a kapott elegyben oldjuk fel. Az oldat szűrését és töltését a korábbiakban leírtak szerint végezhetjük el.

Eljárhatunk továbbá oly módon, hogy a nitroglicerint megfelelő fajlagos felületű, gyógyászatilag nem kifogásolható anyagon (pl. tejcukron) adszorbeáltatott formában használjuk fel, az oldat-készítéshez félhasznált komponenssel vagy komponensekkel leoldjuk és a tejcukor nem-oldódó részeit az oldatból kiszűrjük.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható kompozíciót megfelelő adagolóberendezéssel (szelep vagy pumpa) ellátott palackokba töltjük. A készítmény egyszeri dózisa 20—300 mg, előnyösen 40—100 mg. Egy dózis nitroglicerin-tartalma általában 0,1— 12 mg, előnyösen 0,3-0,6 mg. A találmányunk szerinti eljárással előállítható, hajtógázt nem tartalmazó és a szájüregen keresztül vagy transzdermálisan felhasználható gyógyászati készítmény előnyei az alábbiak:

— a készítmény hajtógázt nem tartalmaz, környezetbarát;

— az alkoholt magas koncentrációban tartalmazó alkoholos oldat, — szemben a zsíros-olajos, vivőrends2erekkel — a nyállal közvetlenül elegyedik és ez a gyorsabb, jobb felszívódásnak kedvez;

-3HU 199678 A — a magas alkoholtartalom helyi vérbőséget idéz elő, ami ugyancsak a gyorsabb és jobb felszívódás irányában hat;

— a rendszer jól ízesíthető és pontosan adagolható.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények kedvező tulajdonságait klinikai vizsgálatokkal és azok eredményeivel jól egybeeső vérszintméréssel igazoljuk.

1. Vérszintmérés

A plazmakoncentráció mérését betegeken végezzük. Egy dózis befecskendezését követően 1, 2, 5, 10 és 15 perc elteltével veszünk mintát.

A plazma nitroglicerin-tartaImának meghatározását nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel végezzük el, izoszorbid-dinitrát belső standard mellett.

A kísérlethez azalábbi készítményeket alkalmazzuk:

A. A jelen szabadalom 1. példája szerint előállított oldat.

B. A 3 246 081 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 1. példája szerint előállított nitroglicerin spray.

C. Kereskedelmi forgalomban levő, 0,9 tömeg% nitroglicerint, 27 tömeg% semle10 ges olajat, 12,4 tömeg% folyékony paraffint, 2,2% étert, 0,5 tömeg% ízjavító adalékot és 57,0 tömeg% hajtógázt tartalmazó készítmény.

A kapott eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük, a mért értékeket összehasonlítva a két ismert készítmény irodalmi adataival.

Plazraaszint /ng/ml/	B	C
Idő /perc/	A
1	3,4	0,39	0
2	3,9	Oj66	0
5	4,4	1,88	0,4
10	3,2	1,99	0,37

J\. kapott eredményeket diagramm formájában az 1. ábrán tüntetjük fel, ahol az abcisszám az időt (perc), míg az ordinátán a plazmakoncentrációt (ng/ml) ábrázoljuk.

A fentiekből látható, hogy a találmányunk szerinti készítmények már 20—30 mp alatt biztosítják a hatékony anginagörcshárító hatás kifejezéséhez szükséges 1 ng/ml szintet. A hajtógázt tartalmazó B-készítmény esetében a fenti szintet 2,5—3 perc után érjük el. A kívánt plazmakoncentráció lényegesen gyorsabb elérésén kívül a kialakult plazmaszint is számottevően magasabb.

2. Klinikai eredmények

A klinikai vizsgálatokat 8 magyarországi kórházban, illetve intézetben végeztettük el, és az értékelést kardiológiai (objektív) vizsgáló módszerekkel valamint a betegek (szubjektív) észleléseinek összesítése révén végeztük el.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható, 1. példa szerinti hajtógázt nem tartalmazó nitroglicerin spray hatására az a/H arány (azaz a balkamrai becsült végdiasztolés nyomás) a kezdeti 17,83%-os értékről 30 mp-en belül a normális értékre sőt 10% alá csökken.

A vizsgálat elején kórosan magas a/D 40 arány csökkenése már 30 másodperc elteltével szignifikáns.

A diasztolés amplitúdó indexben (DAT1) már 30 mp múlva szignifikáns növekedés mutatható ki.

₄₅ A bal kamrai ejectiós idő (LVET) a találmányunk szerinti eljárással előállítható spray beadását követően 1 perc múlva szignifikánsan csökkenni kezd.

A speciális kamrafunkciós vizsgálatok so50 rán kimutatható a kalkulált bal kamra LDT, illetve töltőnyomás szignifikáns csökkenése 1 percen belül.

A kardiológiai vizsgálatok alapján összefoglalóan megállapítható, hogy a találmá55 nyunk szerinti eljárással előállított nitroglicerin spray a bal kamrai tőltőnyomást és végdiasztolés nyomást igen gyorsan csökkenti, az esetek túlnyomó többségében már 1 percen beiül. A készítmény hatását már 30 mp„ en belül kifejti és a kedvező hemodinamikai effektus legalább 10 percig fennmarad.

173 Angina pectorisban szenvedő betegen végeztettünk klinikai összehasonlító vizsgálatokat, amelynek során a jelen szabadalom

1. példája szerint előállított hajtógázmentes^ ®⁵ spray és a szublingvális nitroglicerin-tabletta

-4HU 199678 A hatékonyságát hasonlítottuk össze. A találmányunk szerinti készítmény lényegesen gyorsabban hat, hatástartalma lényegesen nem különbözik a tablettáétól, mellékhatásainak gyakorisága megközelítőleg megegyezik a tablettáéval. A kísérletek szerint a találmányunk szerinti spray hatása átlagosan 1 per 24 mp után jelentkezik, (az egyes egyéneken a hatás leghamarabb 36 mp, legkésőbb 3 perc 2 mp után lép fel) ezzel szemben a nitroglicerin-tabletta hatásának kezdetéig átlagosan 4 perc 2 mp (minimum 1 perc 32 mp, maxi8 műm 7 perc 57 mp) telik el. A betegek döntő többsége a találmányunk szerinti hajtógázmentes nitroglicerin sprayt ítéli jobb készítménynek és használatát a tablettával szem5 ben előnyben részesíti.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányúnkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

Alábbi összetételű töltő-oldatot készítünk:

Komponens
Nitroglicerin	0,08
Etil-alkohol /98 %-os/	7,92
Propilénglikol	2.00
Össztömeg:	10,00

A gyógyászati minőségű nitroglicerint 20°C-on az etil-alkoholban oldjuk, majd az oldatot a propilén-glikollal elegyítjük. A kész oldatot millipore típusú fém szűrőkészülékén 0,22 pm-es szűrőlap alkalmazásával vá-

Komponens	Tömeg
Nitroglicerin	0,08
Etil-alkohol	5,50
Carbowax 300 /Polyoxyaethylene 300/	4,37
Poli/vinil-pirrolidon/	-0,95-
Össztömeg:	10,00

A gyógyászati minőségű nitroglicerint Carbowax 300-ban 20°C-on oldjuk. A kapott oldatot etil-alkohollal elegyítjük, amelyben előzőleg a poli (vinil-pirrolidon)-t tisztán feloldottuk. A kapott oldatot 0,22 pm-es memb-

Komponens
Nitroglicerin	0,20
Butilén-glikol	1,50
Aroma-anyag	0,02
Hidroxi-propil-metil- -cellulóz	0,02
Etil-alkohol	8,16
Össztömeg:	10,00

Mennyiség /tömeg %/

0,80

79,20 20.00

100,00

2g kuum segítségével szűrjük, majd aeroszol palackokba töltjük.

2. példa

Alábbi összetételű töltő-oldatot készítünk:

Mennyiség /tömeg %/

0,80 55,00

43,70

100,00 rán szűrőlapon (millipore) átszűrjük és aero45 szol palackokba töltjük.

3. példa

Alábbi összetételű töltő-oldatot készítünk:

Mennyiség /tömeg %/

2,0 15,0

0,20

0,20 82.60

100,00

-5HU 199678 A

A készítmény előállítása a következőképpen történik.

A nitroglicerin etil-alkoholos oldatát a butilénglikollal elegyítjük, majd az elegyben feloldjuk a hidroxi-propil-metil-cellulózt. A kapott oldatot az 1. vagy 2. példában leírt módon szűrjük. Az etil-alkohol külön kis rész10 létében feloldjuk az aromaanyagot és a szűrt oldattal elegyítjük. A palackbatőltés és lezárás az előző példákban leírt módon történik.

4. példa

Alábbi összetételű oldatot készítünk:

Komponens	Tömeg /g/ Mennyiség /tömeg -J
Nitroglicerin	0,10	1,0
Etil-alkohol	6,50	65,0
Glicerin	0,50	5,0
Aroma-anyag	0,20	2,0
Carbowax 400 /Polyoxyaethylen	e 300/ 2,70	27,0
össztömeg	: 10,0	100,0
A nitroglicerin etil-alkoholos oldatát a glicerinnel és Carbowax 400-al elegyítjük. *5 Az aroma-anyagot az etil alkohol kis részletében oldjuk és a szűrt oldattal elegyít-	jük. A szűrést, töltést és zárást a korábbi példákban leírt módon végezzük el. 5. példa Az 1. példában leírt módon alábbi össze·

Komponens	Tömeg /g/	tételű oldatot készítünk: Mennyiség /tömeg %/
Nitroglicerin	0,01 .	0,1
Etil-alkohol	3,95	39,5
Polietilénglikol 400	0,60	6,0
Benzil-alkohol	0,40	4,0
Aroma-anyag	0,04	0,40
Ossz tömeg:	10,00	100,0

6. példa

Az 1. példában leírt módon alábbi össze-

tételű oldatot készítünk: Komponens	Tömeg /aj	Mennyiség /tömeg %/
Nitroglicerin	0,40	4,00
n-3util-alkohol	5,10	51,00
Polietilén-glikol 200	4,00	40,00
Szorbit	0,45	4,50
Aroma-anyag	0,05	0,50
Össztömeg:	10,00	100,00

7. példa

Az 1. példában leírt módon alábbi összetételű oldatot készítünk:

-6HU 199678 A

Komponens	Tömeg /g/	Mennyiség /ti
Nitroglicerin	0,01	0,10
Etil-alkohol	9,00	90,00
Propilénglikol	0,99	9,90
Össztömeg:	10,00	100,00

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás nitroglicerin-tartalmú, hajtó- 15 gázt nem tartalmazó aeroszol készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,1—4 tömeg% nitroglicerint, 51—90 tömeg% 2—4 szénatomos egyértékű alifás alkoholt (A komponens) és 10—49 tömeg% 200—4000 átlagos molekulatömegű, az alkilénegységben 2—3 szénatomot tartalmazó polialkilénglikolt (B|-komponens) és/vagy 2—8 szénatomos, két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt (B₂-komponens) és adott esetben szokásos segédanyagokat tetszőleges sorrendben elegyítünk és a kapott oldatot palackokba töltjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy A-komoponensként etil-alkoholt alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Β,-komponensként polietilénglikolt vagy polipropilénglikolt alkalma- 35 zunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy B₂-komponensként glicerint, propilénglikolt, butilénglikolt vagy benzil-alkoholt alkalmazunk.
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,8— 1,0 tömeg% nitroglicerint, 55—85 tömeg%

2θ etil-alkoholt, és összesen 15—45 tömeg% mennyiségben polietilénglikolt, propilénglikolt és/vagy butilénglikolt alkalmazunk.
6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitro25 glicerint az A-komponensben oldjuk, majd a képződő oldatot a B,- és/vagy B₂-komponenssel elegyítjük.
7. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nit30 roglicerint a B,- és/vagy B₂-komponensben oldjuk, majd a képződő oldatot az A-komponessel elegyítjük.
8. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitroglicerint az A-komponensnek a B,- és/vagy B₂-komponenssel képezett elegyében oldjuk.