JPH0651620B2 - ニトログリセリンを含む噴射ガス不使用のエアロゾル組成物、およびその製造方法 - Google Patents

ニトログリセリンを含む噴射ガス不使用のエアロゾル組成物、およびその製造方法

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JPH0651620B2 JP1174325A JP17432589A JPH0651620B2 JP H0651620 B2 JPH0651620 B2 JP H0651620B2 JP 1174325 A JP1174325 A JP 1174325A JP 17432589 A JP17432589 A JP 17432589A JP H0651620 B2 JPH0651620 B2 JP H0651620B2
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チェルゲー マルジト
フェディナ リディア
モショニュイ アンタル
ヴァヤシュ シャーンドル
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、有効成分としてニトログリセリンを含む噴射
ガス不使用のエアロゾル組成物、およびその製造方法に
関する。
〔従来の技術〕
有効成分としてのニトログリセリンを含む薬剤は、100
年近く前から、抗アンギナ剤として治療に使用されてい
る。
イギリス国特許第970,027号明細書に、活性成分として
のニトログリセリンを含むエアロゾル組成物が開示され
ている。
それによれば、30秒以内に現われる速効性は、静脈内注
射か、肺への吸入、つまり肺で行なわれる吸収によって
のみ達成される。
同明細書は、当業者に対し、薬剤を舌下で使用すること
は適当ではないということを示唆しており、舌下で使用
する事は、所望の効き目を得るという点において、不確
かでかつ制御不能であり、しかもはっきり確認すること
ができず、そのうえ、効き目が遅いものである、と見做
されている。
更に同明細書は、ニトログリセリンを、生体の所望の部
位、即ち肺胞へ導くために不可欠の噴射ガスを使用する
方法にも言及しており、噴射ガスの適切な圧力範囲を明
示している。
また、薬剤は、脱感作剤として、グリコール（例えば、
プロピレングリコール、ジエチレングリコールなど）を
含んでいる。更に、脱感作剤として使用されるグリコー
ルは、液状の噴射ガス中には溶けないので、系の均質性
を確保させるべく、薬剤には、５〜50重量％の低級アル
コールを加え、それによって、均質な液相が得られるよ
うにしている。
西ドイツ国特許公開公報第3,246,081号によれば、ニト
ログリセリン・スプレーの噴射ガス含量が、60〜95重量
％と多くなっているため、ニトログリセリンの生物学的
利用率は高くなっている。
同公開公報に記載されている表及びグラフによれば、噴
射ガス含量が上記の値のように多くなると、血漿中の濃
度が増大して、短時間のうちに、適切な治療的作用に見
合った血漿中濃度が得られることが分かる。
しかし、噴射ガスからなるニトログリセリン・スプレー
薬剤には、いくつかの欠点がある。
周知のように、噴射ガスとして使用されるハロゲン化低
級アルカン類は、環境に対して有害である。フッ素化・
塩素化炭化水素の大量の使用と、上層空気のオゾン含量
の危機的な減少との間には、相関関係があるものと考え
られているため、多くの国では、フッ素化・塩素化脂肪
族炭化水素により噴射ガスの使用量に対して制限を加え
ている。
また、液状ガスに冷却作用があるということも、噴射ガ
スの欠点である。特に、「フレオン−12（商品名）」
（ジクロロジフルオロメタン）の冷却作用が強いことが
あげられる。このフレオン−12は、通常の噴射ガスの中
でも、沸点が最も低いために最も広く使用される噴射ガ
ス混合物中の１成分である。
乾燥作用があることも、治療分野における液状噴射ガス
独特の欠点である。粘膜の乾燥は、どのような情況にお
いても望ましくないが、ニトログリセリン製剤を使用す
る際には、特に具合いが悪い。つまり、アンギナ発作の
場合には、少量の唾液しか出ず、口が乾燥するからであ
る。
1987年発行の「ローテ・リステ（Rote Liste)」には、
脂肪油キャリヤーからなるニトログリセリン製剤の記載
がある。それによれば、この目的のために、Ｃ
８〜12の、好ましくは飽和した脂肪酸のトリグリセリド
［マイグリオール（Mygliol、商標名）］が用いられて
いるが、そのほかに、低粘度のパラフィン油及び天然油
も加えられる。
文献（西ドイツ国特許公開公報第3,246,081号）によれ
ば、このような製剤は、適度な速さでの活性成分の放出
が望めない。つまり、血漿中での濃度が上がらず、ま
た、ピーク値に達するのに、相当長い時間（約４〜５
分）がかかる。
更に別の欠点は、成分の分解や酸化を抑え、かつ酸敗を
防ぐため、製剤に保存剤を加えなければならないこと、
所望の治療的効果にたずさわらない賦形剤も使用しなけ
ればならないことである。
〔発明の目的〕
本発明の目的は、噴射ガスを用いず、活性成分としてニ
トログリセリンを含み、かつ短時間に、適切な血中濃度
及び薬力学的効果が達成され、上述の問題点を解消しう
る薬剤を提供することである。
〔発明の要約〕
本発明は、ニトログリセリンと、Ｃ２〜４の脂肪族アル
コール（成分Ａ）と、アルキレン部分に２乃至３個の炭
素原子を有するポリアルキレングリコール（成分
Ｂ１）、または２つもしくは３つのヒドロキシル基を有
するＣ２〜８のアルコール（成分Ｂ２）とを混ぜ合わせ
て、噴射ガス不使用の組成物を調製し、それを、主に舌
または舌下から、あるいは口腔粘膜を介して、つまり口
の粘膜を介して投与すると、短時間で、生化学的及び生
物学的作用によるニトログリセリンの高血中濃度がもた
らされ、アンギナ発作の際に生じる痛みが、特によく解
消される、という認識に基づいている。
噴射ガスを含まず、有効成分としてのニトログリセリン
からなる本発明によるエアロゾル組成物は、 0.１〜４重量％のニトログリセリンと、 51〜90重量％のＣ２〜４の脂肪族アルコール（成分Ａ）
と、 10〜49重量％の、アルキレン部分に２乃至３個の炭素原
子を有するポリアルキレングリコール（成分Ｂ１）、ま
たは２つもしくは３つのヒドロキシル基を有するＣ
２〜８のアルコール（成分Ｂ２）と、 必要に応じて使用される製薬的に許容しうる一つもしく
は複数のキャリヤーまたは希釈剤 とからなっている。
本発明による組成物は、各成分を順序に関係なく混ぜ合
わせ、それを瓶に充填することによって調製される。
本発明によるニトログリセリン組成物は、舌下で使用す
るのが好ましいが、舌を介して、または口腔粘膜を介し
て、あるいはまた経皮的に用いてもよい。
本発明による組成物は、0.５〜2.０重量％、より好まし
くは0.８〜1.０重量％のニトログリセリンを含んでい
る。
組成物中の成分Ａ含量は、55〜85重量％とするのが好ま
しい。組成物は、15〜45重量％の成分Ｂ１、または成分
Ｂ２を含むのが好ましい。
本発明による組成物は、成分Ａとして、エチルアルコー
ル、n-プロピルアルコール、i-プロピルアルコール、ま
たは直鎖もしくは分岐のブチルアルコールを含んでい
る。特に、エチルアルコールが好ましい。
組成物は、成分Ｂ１として、平均分子量が200〜4000の
ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコー
ル、またはそれらの混合物を含む。ポリエチレングリコ
ールは、市販のカルボワックス（Carbowax、商標名）、
特に、分子量300のcarbowax 300を用いるのが好まし
い。
本発明による組成物は、成分Ｂ２として、２つもしくは
３つのヒドロキシル基を有するＣ２〜８のアルコール
類、好ましくはグリセロール、プロピレングリコール、
またはブチレングリコールを含む。
ニトログリセリン及び成分Ａのほかに、本発明による組
成物は、成分Ｂ１もしくは成分Ｂ２、あるいは成分Ｂ１
及びＢ２を含む。
本発明による好適な組成物は、0.８〜1.０重量％のニト
ログリセリン、55〜85重量％のエチルアルコール、およ
び15〜45重量％の、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコールまたはブチレングリコールからなってい
る。
本発明による組成物には、通常の添加物を加えることが
できる。例えば、香味剤（例えば、ソルビトール、サッ
カリン、サッカリンナトリウムなどのような甘味剤）、
または芳香物質（例えば、メントール、ペパーミント
油、バニリン、アニス油、カンキツ油など）、または酸
化防止剤もしくは遮光剤（例えば、透明なエアロゾル瓶
の場合）、または被膜用ポリマーを使用することができ
る。
被膜用ポリマーは、製薬を経皮的に使用する場合、製薬
を皮膚に対して定着させる役目を果たすとともに、皮膚
での製剤の溶融軟化を抑制したり、少なくさせたりする
役目を果たす。また、口腔に投与される製剤の場合に
は、被膜用ポリマーは、スプレー液の細度を下げ、スプ
レー角度を狭めさせ、かつ製剤の粘度増大によって生ず
る広まりの度合を小さくさせる。従って、被膜用ポリマ
ーは、製剤の嚥下を抑制する。
被膜用ポリマーとして、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギ
ン酸、プロピレングリコールエステル、ポリビニルアル
コール、カルボキシビニルポリマーなどを使用しうる。
組成物は、通常の製薬工業において用いられている方法
で調製できる。
好適実施例によれば、ニトログリセリンを、成分Ａに溶
解する。この操作は、20℃か、あるいはそれより若干低
い温度で行なう。次に、成分Ｂ１またはＢ２を加え、引
き続いて、添加物を混合する。
そのようして得られた溶液を過し（例えば、サック(s
ack)フィルター、フィルターシート、ガラスフィルタ
ー、または過筒を用いる）、エアロゾル瓶に詰める。
瓶は、金属、ガラス、コートガラス、または適当なプラ
スチックからなるものがよい。
また、ニトログリセリンを、成分Ｂ１またはＢ２の中に
溶解し、得られた溶液を、アルコール成分と混ぜ合わせ
ることもできる。
本発明による方法の別の実施例によれば、成分Ａを、成
分Ｂ１またはＢ２と混ぜ合わせ、得られた混合物の中に
ニトログリセリンを溶解する。溶液の過と充填は、上
で述べた要領で行なう。
本発明による方法の更に別の実施例によれば、ニトログ
リセリンを、適当な比表面積を有する製薬的に許容しう
る物質（例えばラクトース）に吸着させ、そのような状
態でニトログリセリンを使用できる。
この場合、溶液を調製するために使用する成分と共に、
ニトログリセリンをキャリヤーから溶出させ、キャリヤ
ーの不溶性部分（例えばラクトース）は、過をして溶
液から取り除く。
本発明による組成物は、適量を分配しうる装置（例え
ば、バルブとか膨脹器）が取り付けられた瓶に充填され
る。１回の分割用量は、20〜300mg、好ましくは40〜100
mgである。１回分には、概ね0.１〜12mg、好ましくは0.
3〜0.6mgのニトログリセリンが含まれている。
経皮的もしくは口腔的投与に適し、かつ噴射ガスを使用
しない本発明による薬剤の利点は、次の通りである。
・噴射ガスを使用しないため、環境に対する有害性が全
くない。
・（脂肪油キャリヤーとは対照的に）高濃度のアルコー
ルを有するアルコール性溶液が、唾液と直接混和するた
め、有効成分の吸収作用が、迅速にかつよりよく行なわ
れる。
・高濃度のアルコールが、局所的充血をもたらし、それ
はまた、迅速でよりよい吸収に直結する。
・本薬剤は、簡単に矯味・矯臭を施すことができ、かつ
正確に分割投与することができる。
本発明による薬剤の好ましい性質は、臨床試験により、
また、臨床試験の結果に基づいて行なわれる血中濃度試
験によって実証できる。
1.血中濃度試験 １回の分割用量を投与してから、１分、２分、５分、10
分および15分後に、患者から採取した血液試料の血漿中
濃度を調べる。
内部標準としてイソソルビド・硝酸を用い、高・速液体
クロマトグラフィー(HPLC)により、血漿中のニトログリ
セリン含量を調べる。
テストには、次に挙げる組成物を用いる。
(A)本発明の実施例１による溶液 (B)西ドイツ国特許公開公報第3,246,081号に記載の実施
例１により調製したニトログリセリン・スプレー (C)0.9重量％のニトログリセリン、27重量％のニュート
ラルオイル、12.4重量％の流量パラフィン、2.2重量％
のエーテル、0.5重量％の香味剤、および57.0重量％の
噴射ガスからなる市販のニトログリセリン製剤。
結果を表Ｉに示す。
上の結果をプロットした添付の図面から明らかなよう
に、本発明による薬剤は、20乃至30秒以内に、アンギナ
性痙攣の有効排除に必要な1ng/mlという濃度を確実に達
成しうる。噴射ガスからなる組成物(B)を用いて、この
濃度を達成するには、2.5〜３分を要する。
所望の血漿中濃度に限らず、更に高い値の血漿中濃度
も、可成り短い時間で達成される。
2.臨床試験 ハンガリー国の８つの病院や研究所で、臨床試験を行な
った。試験の評価については、心臓学的測定による他覚
的評価を、また患者の観察に基づいて自覚的評価を用い
て行なった。
本発明の実施例１に記載の要領で調製される噴射ガス不
使用のニトログリセリン・スプレーの作用により、ａ／
Ｈ比（即ち、左心室における推定最終拡張期圧）は、30
秒以内に、最初の値から17.83％の正常の値か、更には
その10％以下の値にまでも減少する。
テストの開始時点で危機的に高くなっているａ／Ｄ比
は、30秒後には相当に低下している。
心拡張期振幅指数(DATI)は、30秒後には相当に増大す
る。
本発明によるスプレーを施与してから１分後、左心室の
駆出時間(LVET)は、相当に減少し始める。
特定の心室機能テストを通じて、算定された左心室のLD
Tと、充満圧との相当の低下が、１分以内にもたらされ
る。
心臓学的試験に基づいて要約できることは、本発明によ
るニトログリセリン・スプレーにより、左心室充満圧お
よび収縮期圧を、急速に、殆んどの場合１分以内で低下
させることができるということである。
この薬剤は、30秒以内でその作用を発揮し、かつ、望ま
しい血流力学的作用は、少なくとも10分間持続する。
比較のため、狭心症の患者173人の臨床試験を行なっ
た。実施例１に記載の噴射ガス不使用のスプレー、およ
び舌下用ニトログリセリン錠を患者に投与した。
本発明による薬剤は、極めて短い時間でその作用を発揮
し、作用の持続時間は、錠剤の場合とほぼ同じであり、
かつ、副作用の頻度は、錠剤の回数と対応した。
実験によれば、スプレーの効果は、平均で１分24秒後に
発現する。最も早いもので、36秒、最も遅いもので３分
２秒であった。しかし、ニトログリセリン錠剤は、平均
で４分２秒後に、その作用を発揮した。最も早いもので
１分32秒、最も遅いもので４分57秒であった。
殆んどの患者が、本発明による噴射ガス不使用のニトロ
グリセリン製剤のほうを、錠剤よりも優れているもので
あると見做し、また患者は、錠剤よりも、前記ニトログ
リセリン薬剤のほうを好んだ。
〔実施例〕
以下、本発明を、好適実施例に基づき詳細に説明する。
ただし、これらの実施例は、本発明を制約するものでは
ない。
実施例１ 次のような組成からなる充填溶液を調製する。
製薬学的品質のニトログリセリンを、20℃の温度にて、
エチルアルコール中に溶解し、その溶液を、プロピレン
グリコールと混ぜ合わせる。できた溶液を、真空下で、
0.22μｍのフィルターシートを用いた金属ミリポアフィ
ルターにより過した後、瓶に詰める。
実施例２ 次の組成からなる充填溶液を調製する。
製薬学的品質のニトログリセリンを、20℃の温度にて、
Carbowax 300中に溶解させ、その溶液を、エチルアルコ
ール及びポリビニルピロリドンからなる溶液と混合す
る。そのようにして得られた溶液を、0.22μｍのフィル
ターシート（ミリポア）を用いて過してから、エアロ
ゾル瓶に充填する。
実施例３ 次の組成からなる充填溶液を調製する。
次のようにして、薬剤を調製する。
ニトログリセリンを、エチルアルコール中に溶解し、そ
の溶液を、ブチレングリコールと混合してから、その溶
液の中に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解
させる。そのようにして得られた溶液を、実施例１また
は２に記載の要領で過する。
それとは別に、芳香物質を、少量のエチルアルコールに
溶解させ、この溶液を、過しておいた溶液に加える。
瓶への充填および密栓を、実施例１または２に記載の要
領で行なう。
実施例４ 次の組成からなる充填溶液を調製する。
ニトログリセリンのエチルアルコール溶液を、グリセロ
ールおよびCarbowax 300と混ぜ合わせる。芳香物質を、
少量のエチルアルコールに溶解させ、過した溶液に加
える。過、充填および密栓を、上で述べた要領で行な
う。
実施例５ 次の組成からなる充填溶液を、実施例１に記載の要領で
調製する。
実施例６ 次の組成からなる充填溶液を、実施例１に記載の要領で
調製する。
実施例７ 次の組成からなる充填溶液を、実施例１に記載の要領で
調製する。
【図面の簡単な説明】 図は、本発明による組成物の時間（分）に対する血漿中
濃度(ng/ml)をプロットしたグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルジト チェルゲー ハンガリー国 1174 ブダペスト ブヨフ スキー ウッツァ ９ (72)発明者 リディア フェディナ ハンガリー国 1201 ブダペスト ナジ ジェーリ イ ウッツア ２ (72)発明者 アンタル モショニュイ ハンガリー国 9900 ケルメンド メゼー ウッツァ 52 (72)発明者 シャーンドル ヴァヤシュ ハンガリー国 9900 ケルメンド バルト ーク ベー ウッツァ ７ (72)発明者 アッティラ マーンディ ハンガリー国 1022 ブダペスト エンド レーディ エシュ ウッツァ ７／ア (56)参考文献 特公 昭41−10718（ＪＰ，Ｂ１) 特表 昭58−500327（ＪＰ，Ａ)

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】0.１〜４重量％のニトログリセリンと、 51〜90重量％のＣ２〜４脂肪族アルコール（成分Ａ）
    と、 アルキレン部分に２〜３個の炭素原子を有する10〜49重
    量％のポリアルキレングリコール（成分Ｂ１）、若しく
    は２或いは３のヒドロキシル基を有する10〜49重量％の
    Ｃ２〜８のアルコール（成分Ｂ２）と、 必要により使用される製薬的に使用できる１以上の担体
    或いは希釈剤を含有する、有効成分としてニトログリセ
    リンを含み、噴射ガス不使用のエアロゾル組成物。
  2. 【請求項２】成分Ａとして、エチルアルコールを含有す
    る請求項１記載のエアロゾル組成物。
  3. 【請求項３】成分Ｂ１として、ポリエチレングリコール
    またはポリプロピレングリコールを含む請求項１又は２
    記載のエアロゾル組成物。
  4. 【請求項４】成分Ｂ２として、グリセロール、プロピレ
    ングリコールまたはブチレングリコールを含む請求項１
    〜３のいずれかに記載のエアロゾル組成物。
  5. 【請求項５】0.８〜1.０重量％のニトログリセリンと、 55〜85重量％のエチルアルコールと、 15〜45重量％のポリエチレングリコール、プロピレング
    リコール、またはブチレングリコールを含有する請求項
    １記載のエアロゾル組成物。
  6. 【請求項６】0.１〜４重量％のニトログリセリンと、 51〜90重量％のＣ２〜４脂肪族アルコール（成分Ａ）
    と、 アルキレン部分に２〜３個の炭素原子を有する10〜49重
    量％のポリアルキレングリコール（成分Ｂ１）、若しく
    は２或いは３のヒドロキシル基を有する10〜49重量％の
    Ｃ２〜８のアルコール（成分Ｂ２）と、 必要により使用される製薬的に使用できる１以上の担体
    或いは希釈剤とを、順序に関係なく混合し、得られた混
    合溶液を瓶に詰めることによる、有効成分としてニトロ
    グリセリンを含む、噴射ガス不使用のエアロゾル組成物
    の製造方法。
  7. 【請求項７】成分Ａとして、エチルアルコールを用いる
    請求項６記載のエアロゾル組成物の製造方法。
  8. 【請求項８】成分Ｂ１として、ポリエチレングリコール
    またはポリプロピレングリコールを使用する、請求項６
    又は７記載のエアロゾル組成物の製造方法。
  9. 【請求項９】成分Ｂ２として、グリセロール、プロピレ
    ングリコール、またはブチレングリコールを使用する請
    求項６〜８のいずれかに記載のエアロゾル組成物の製造
    方法。
  10. 【請求項１０】0.８〜1.０重量％のニトログリセリン
    と、 55〜85重量％のエチルアルコールと、 15〜45重量％のポリエチレングリコール、プロピレング
    リコール、またはブチレングリコールを含有する請求項
    ６記載のエアロゾル組成物の製造方法。
  11. 【請求項１１】成分Ａ中にニトログリセリンを溶解し、
    得られた溶液を成分Ｂ１或いはＢ２と混合することを特
    徴とする請求項６〜９のいずれかに記載のエアロゾル組
    成物の製造方法。
  12. 【請求項１２】成分Ｂ１或いはＢ２中にニトログリセリ
    ンを溶解し、得られた溶液を成分Ａと混合することを特
    徴とする請求項６〜９のいずれかに記載のエアロゾル組
    成物の製造方法。
  13. 【請求項１３】成分Ａ及び成分Ｂ１或いはＢ２の溶液中
    にニトログリセリンを溶解することを特徴とする請求項
    ６〜９のいずれかに記載のエアロゾル組成物の製造方
    法。
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